Antifosfolipidni sindrom - dijagnoza (koje testove poduzeti), liječenje (režimi lijekova), prognoza. Kojem lekaru da se obratim sa APS? Antifosfolipidni sindrom - šta je to

Antifosfolipidni sindrom(APS) - klinički i laboratorijski kompleks simptoma, uključujući vensku i/ili arterijsku trombozu, različite oblike akušerske patologije (prvenstveno ponovljeni pobačaji), trombocitopeniju, kao i razne druge neurološke, kožne, kardiovaskularne i hematološke poremećaje. Karakterističan imunološki znak APS - antitela na fosfolipide - heterogena grupa antitela koja reaguju sa širok raspon fosfolipidi i proteini koji vežu fosfolipide. APS se najčešće razvija u SLE (sekundarni APS) ili u odsustvu druge osnovne bolesti (primarni APS).

Prava prevalencija APS-a u populaciji još uvijek nije poznata. Učestalost otkrivanja antitijela na fosfolipide u serumu zdravi ljudi varira od 0 do 14%, u prosjeku 2-4% (u visokom titru manje od 0,2%). Bolest se često razvija u mladoj dobi, može se javiti kod djece, pa čak i kod novorođenčadi. Kod starijih osoba razvoj APS može biti povezan sa malignim neoplazmama. U općoj populaciji, APS se češće otkriva kod žena. Međutim, među pacijentima s primarnim APS-om primjećuje se porast udjela muškaraca.

ETIOLOGIJA

Uzroci APS-a nisu poznati. Uočava se povećanje razine (obično prolaznog) antitijela na fosfolipide u pozadini širokog spektra bakterijskih i virusnih infekcija. Međutim, trombotičke komplikacije kod pacijenata s infekcijama razvijaju se rjeđe nego što se otkrivaju antitijela na fosfolipide. Postoje dokazi o imunogenetskoj sklonosti hiperprodukciji antitijela na fosfolipide. Uočeno je povećanje učestalosti detekcije antitela na fosfolipide u porodicama pacijenata sa APS; opisali slučajeve APS-a (često primarnog) kod članova iste porodice.

PATOGENEZA

ABS protiv fosfolipida vezuju se za fosfolipide u prisustvu kofaktora, a to je β2-glikoprotein I, protein koji se vezuje za fosfolipide i ima antikoagulantno djelovanje. Abs protiv fosfolipida prisutnih u serumu pacijenata sa APS reaguju sa antigenima nastalim tokom interakcije fosfolipidnih komponenti membrana endotelnih i drugih ćelija (trombociti, neutrofili) i β2-glikoproteina I. Kao rezultat ove interakcije dolazi do sinteze antikoagulansa. lijekove (prostaciklin, antitrombin III, aneksin V itd.) i pojačano stvaranje medijatora prokoagulanata (tromboksan, tkivni faktor, faktor aktiviranja trombocita itd.), inducira se aktivacija endotela (ekspresija adhezionih molekula) i trombocita, degranulacija javljaju se neutrofili.

Abs protiv fosfolipida otkriven u serumu pacijenata sa infektivnim bolestima obično reaguju sa fosfolipidima u odsustvu β2-glikoproteina I i nemaju svojstva opisana gore.

KLASIFIKACIJA

Razlikuju se sljedeće kliničke i laboratorijske varijante APS-a.

Primary APS.

Sekundarni APS.

"Katastrofalni" AFS.

Kod nekih pacijenata APS se manifestuje uglavnom venskom trombozom, kod drugih moždanim udarom, u trećima akušerskom patologijom ili trombocitopenijom. Razvoj APS-a nije u korelaciji sa aktivnošću osnovne bolesti. Otprilike polovina pacijenata sa APS pati od primarnog oblika bolesti. Međutim, pitanje nozološke nezavisnosti primarnog APS nije potpuno jasno. Primarni APS ponekad može biti opcija za početak SLE. Naprotiv, kod nekih pacijenata sa klasičnim SLE na početku, znaci APS mogu doći do izražaja u budućnosti.

Neki pacijenti sa APS mogu imati akutnu rekurentnu koagulopatiju i vaskulopatiju koja zahvata vitalne organe i nalikuje na DIC ili hemolitičko-uremijski sindrom. Ovo stanje je nazvano "katastrofalni" APS.

KLINIČKA SLIKA

Budući da se APS zasniva na neupalnim trombotičkim lezijama krvnih žila bilo kojeg kalibra i lokalizacije, spektar kliničke manifestacije izuzetno raznolika.

Venska tromboza je najčešća manifestacija APS-a. Trombi su obično lokalizirani u dubokim venama donjih ekstremiteta, ali se često javljaju u jetrenim, portalnim venama, površinskim venama itd. Karakteristična je ponovljena plućna embolija iz dubokih vena donjih ekstremiteta, koja ponekad dovodi do plućne hipertenzije. APS (češće primarni nego sekundarni) je drugi najčešći uzrok Budd-Chiari sindroma. Tromboza centralna vena nadbubrežne žlijezde mogu dovesti do adrenalne insuficijencije.

arterijska tromboza. Tromboza intracerebralnih arterija koja dovodi do moždanog udara i tranzitornih ishemijskih napada je najčešća lokalizacija arterijske tromboze kod APS. Rekurentni ishemijski moždani udari uzrokovani oštećenjem malih krvnih žila ponekad se javljaju bez očiglednih neuroloških poremećaja i mogu se manifestirati kao konvulzivni sindrom, multiinfarktna demencija (koja podsjeća na Alchajmerovu bolest) i mentalni poremećaji.

Varijanta APS - Sneddonov sindrom, koji se manifestuje rekurentnom trombozom cerebralnih sudova, livedo reticularis, hipertenzije i razvoja kod ljudi mladih i srednjih godina. Ostali neurološki poremećaji uključuju migrenske glavobolje, epileptiformne napade, koreju i transverzalni mijelitis. Ponekad neurološki deficiti u APS oponašaju one kod multiple skleroze.

Bolest srčanih zalistaka jedna je od najčešćih srčanih manifestacija APS-a. Kreće se od minimalnih abnormalnosti koje se vide samo na ehokardiografiji ( mala regurgitacija, zadebljanje zalistaka) do teških srčanih mana (stenoza ili insuficijencija mitralnih, rjeđe aortnih i trikuspidalnih zalistaka). Neki pacijenti brzo razviju tešku valvularnu bolest s vegetacijom zbog trombotičkih naslaga, slično valvularnoj bolesti kod infektivnog endokarditisa. Identifikacija vegetacija na zalistcima, posebno ako su u kombinaciji s krvarenjima u nokatnom ležištu i prstima u obliku „bubaka“, diktira potrebu za diferencijalnom dijagnozom sa infektivnim endokarditisom. Opisan je razvoj tromba u srčanoj šupljini, koji imitira miksom srca. Jedna od mogućih lokalizacija arterijske tromboze povezane sa sintezom antitijela na fosfolipide su koronarne arterije (kod muškaraca sa SLE, to je najčešća lokalizacija).

To česte komplikacije APS uključuje AG. Može biti labilan, često povezan sa livedo reticularis i oštećenje cerebralnih arterija kao dio Sneddonovog sindroma, ili stabilne, maligne, simptomatske hipertenzivne encefalopatije. Razvoj hipertenzije u APS može biti povezan s mnogim uzrocima, uključujući trombozu bubrežnih krvnih žila, infarkt bubrega, trombozu abdominalne aorte (pseudokoarktacija) i intraglomerularnu trombozu. Uočena je veza između hiperprodukcije antitijela na fosfolipide i razvoja fibromuskularne displazije bubrežnih arterija. Rijetka komplikacija APS-a je trombotična plućna hipertenzija, koja je povezana i s rekurentnom PE i lokalnom ( in situ) plućna tromboza.

Oštećenje bubrega kod APS-a povezano je s intraglomerularnom mikrotrombozom i naziva se bubrežna trombotička mikroangiopatija. Mikrotromboza glomerula bubrega smatra se uzrokom kasnijeg razvoja glomeruloskleroze, što dovodi do disfunkcije organa.

Akušerska patologija je jedan od najkarakterističnijih znakova APS-a: ponavljani pobačaji, ponavljajući spontani pobačaji, intrauterina smrt fetusa, preeklampsija. Gubitak fetusa može se dogoditi u bilo kojoj fazi trudnoće, ali češće u II i III trimestru.

Kožne lezije kod APS-a karakteriziraju različite kliničke manifestacije (češće livedo reticularis). Manje česti su čirevi na koži, pseudovaskularne lezije (purpura, palmarni i plantarni eritem, pustule, gangrena prstiju).

Trombocitopenija je tipičan hematološki znak APS-a. Razvoj hemoragijskih komplikacija je rijedak i obično je povezan s pratećim defektom faktora zgrušavanja krvi, patologijom bubrega ili predoziranjem antikoagulansa. Često posmatrano hemolitička anemija s pozitivnom Coombsovom reakcijom, Evansov sindrom (kombinacija trombocitopenije i hemolitičke anemije) je rjeđi.

LABORATORIJSKA ISTRAŽIVANJA

Laboratorijska dijagnoza APS-a zasniva se na određivanju lupus antikoagulansa funkcionalni testovi i AT na kardiolipin pomoću ELISA. Općenito, lupus antikoagulant ima veću specifičnost, a antikardiolipinska antitijela su osjetljivija za dijagnozu APS-a. Lupusni antikoagulant i antitela na kardiolipin detektuju se kod 30-40% i 40-50% pacijenata sa SLE. U prisustvu antitela na fosfolipide rizik od tromboze je 40%, dok u odsustvu antitela nije veći od 15%. Razvijena je metoda za određivanje antitijela koja reaguju sa β2-glikoproteinom I, čije povećanje korelira bolje s nastankom tromboze nego povećanje nivoa antitijela na fosfolipide. Tijek APS-a, težina i prevalencija trombotičkih komplikacija u većini slučajeva ne ovise o koncentraciji antitijela na fosfolipide.

Definitivna dijagnoza APS-a zahtijeva kombinaciju najmanje jednog kliničkog i jednog laboratorijskog kriterija.

Na APS treba posumnjati u slučajevima trombotičkih poremećaja (posebno višestrukih, rekurentnih, sa neuobičajenom lokalizacijom), trombocitopenije, akušerske patologije kod mladih i srednjih osoba, kao i neobjašnjive tromboze kod novorođenčadi, u slučaju nekroze kože tokom liječenja indirektnim antikoagulansi i kod pacijenata sa produženim APTT tokom skrining studije. Kod APS-a se uočava veliki broj pseudosindroma koji mogu imitirati vaskulitis, infektivni endokarditis, tumore srca, multiplu sklerozu, hepatitis, nefritis itd.

LIJEČENJE

Prevencija i APS tretman- težak zadatak (Tabela 46-2). To je zbog heterogenosti patogenetskih mehanizama u osnovi APS-a, polimorfizma kliničkih manifestacija i nedostatka pouzdanih kliničkih i laboratorijskih parametara za predviđanje recidiva trombotičkih poremećaja. Rizik od ponovne tromboze je posebno visok kod mladih pacijenata sa uporno visokim nivoom antitela na kardiolipin, lupus antikoagulans i uz istovremeno otkrivanje antitela na kardiolipin i lupus antikoagulans, kao i u prisustvu rekurentne tromboze i/ili akušerske patologije u anamnezi. , u prisustvu drugih faktora rizika za trombotičke poremećaje (hipertenzija, hiperlipidemija, pušenje, uzimanje oralnih kontraceptiva), sa visokom aktivnošću SLE, sa brzim ukidanjem indirektnih antikoagulansa, uz kombinaciju visokih titara antitela na fosfolipide sa drugim poremećajima koagulacije.

Osim toga, postoji niz karakteristika u liječenju APS-a.

Kod pacijenata sa visokim nivoom antitijela na fosfolipide u serumu, ali bez kliničkih znakova APS (uključujući trudnice bez anamneze akušerske patologije), ograničeni su na propisivanje malih doza acetilsalicilne kiseline (75 mg/dan). Ove osobe zahtijevaju pažljivo dinamičko praćenje, jer je rizik od trombotičnih komplikacija vrlo visok. Umjerena trombocitopenija obično ne zahtijeva liječenje ili se kontrolira malim dozama GC.

Liječenje pacijenata sa značajnim APS temelji se na primjeni antagonista vitamina K (varfarin) i antitrombocitnih agenasa (niske doze acetilsalicilne kiseline), koji se široko koriste za prevenciju tromboze koja nije povezana s APS. Kod pacijenata sa sekundarnim i primarnim bolesnicima sa APS-om, liječenje varfarinom, koji održava INR na nivou od 2-3 (ili više), dovodi do značajnog smanjenja učestalosti ponavljajućih trombotičkih komplikacija. Međutim, upotreba varfarina povezana je s visokim rizikom od krvarenja. Preporučljivo je propisivanje antimalarijskih lijekova koji uz protuupalno djelovanje imaju antitrombotičku (suzbijaju agregaciju i adheziju trombocita, smanjuju veličinu krvnog ugruška) i snižavaju lipide.

Primjena varfarina tijekom trudnoće je kontraindicirana, jer dovodi do razvoja varfarinske embriopatije, koju karakterizira kršenje rasta epifiza kostiju i hipoplazija nosnog septuma, kao i neurološki poremećaji. Liječenje heparinom (posebno niskomolekularnim heparinima u standardnim dozama) u kombinaciji s niskim dozama acetilsalicilne kiseline kod žena s rekurentnim pobačajem može povećati stopu uspješnog porođaja za oko 2-3 puta i značajno premašuje terapiju glukokortikoidima po djelotvornosti.

Hvala

Antifosfolipidni sindrom (APS), ili sindrom antifosfolipidnih antitela (SAFA), je klinički i laboratorijski sindrom čije su glavne manifestacije stvaranje krvnih ugrušaka (tromboza) u venama i arterijama različitih organa i tkiva, kao i patologija trudnoće. Specifične kliničke manifestacije antifosfolipidnog sindroma zavise od toga da su krvne žile određenog organa bile začepljene krvnim ugrušcima. U organu zahvaćenom trombozom mogu se razviti srčani udari, moždani udari, nekroza tkiva, gangrena itd. Nažalost, danas ne postoje jedinstveni standardi za prevenciju i liječenje antifosfolipidnog sindroma zbog činjenice da ne postoji jasno razumijevanje uzroka bolesti, a ne postoje ni laboratorijski i klinički znakovi koji bi omogućili visok stepen pouzdanost za procjenu rizika od recidiva. Zbog toga je trenutno liječenje antifosfolipidnog sindroma usmjereno na smanjenje aktivnosti sistema zgrušavanja krvi kako bi se smanjio rizik od ponovljene tromboze organa i tkiva. Takav tretman se temelji na upotrebi lijekova grupe antikoagulansa (Heparini, Varfarin) i antiagreganata (Aspirin, itd.), Koji omogućavaju sprječavanje ponovljene tromboze različitih organa i tkiva u pozadini bolesti. Antikoagulansi i antitrombocitni agensi se obično uzimaju doživotno, jer takva terapija samo sprječava trombozu, ali ne liječi bolest, čime se produžava život i održava njegov kvalitet na prihvatljivom nivou.

Antifosfolipidni sindrom - šta je to?

Antifosfolipidni sindrom je neupalne autoimune bolesti sa posebnim kompleksom kliničkih i laboratorijskih znakova, koji se zasniva na stvaranju antitijela na određene vrste fosfolipida, koji se strukturne komponente membrane trombocita, ćelije krvni sudovi i nervne ćelije. Takva antitela se nazivaju antifosfolipidima, a proizvodi ih sopstveni imuni sistem tela, koji greškom uzima sopstvene strukture tela kao strane i nastoji da ih uništi. Upravo zato što se patogeneza antifosfolipidnog sindroma zasniva na proizvodnji antitela od strane imunog sistema na strukture sopstvenih ćelija tela, bolest pripada autoimunoj grupi.

Imuni sistem može proizvoditi antitela na različite fosfolipide, kao što su fosfatidiletanolamin (PE), fosfatidilholin (PC), fosfatidilserin (PS), fosfatidilinozitol (PI), kardiolipin (difosfatidilglicerol), koji su deo fosfatidilglicerola, fosfatidil-12 membrane trombocita, ćelije nervni sistem i krvnim sudovima. Antifosfolipidna antitijela "prepoznaju" fosfolipide protiv kojih su nastala, vežu se za njih, formirajući velike komplekse na ćelijskim membranama koji aktiviraju sistem koagulacije krvi. Antitela vezana za ćelijske membrane deluju kao neka vrsta iritansa za koagulacioni sistem, jer imitiraju smetnje u vaskularnom zidu ili na površini trombocita, što izaziva aktivaciju procesa koagulacije krvi ili trombocita, jer telo nastoji da eliminiše kvar na posudi, "popravi" ga. Takva aktivacija koagulacionog sistema ili trombocita dovodi do stvaranja brojnih krvnih ugrušaka u žilama različitih organa i sistema. Daljnje kliničke manifestacije antifosfolipidnog sindroma zavise od toga da su krvne žile određenog organa bile začepljene krvnim ugrušcima.

Antifosfolipidna antitijela kod antifosfolipidnog sindroma su laboratorijski znak bolesti i određuju se, odnosno laboratorijskim metodama u krvnom serumu. Neka antitijela određuju se kvalitativno (odnosno utvrđuju samo činjenicu da li su prisutna u krvi ili ne), druga kvantitativno (određuje njihovu koncentraciju u krvi).

Antifosfolipidna antitijela, koja se otkrivaju laboratorijskim testovima u krvnom serumu, uključuju sljedeće:

• Lupus antikoagulant. Ovaj laboratorijski pokazatelj je kvantitativan, odnosno određuje se koncentracija lupus antikoagulansa u krvi. Normalno, kod zdravih ljudi, lupus antikoagulant može biti prisutan u krvi u koncentraciji od 0,8 - 1,2 c.u. Povećanje indikatora iznad 2,0 c.u. je znak antifosfolipidnog sindroma. Sam lupus antikoagulant nije zasebna supstanca, već je kombinacija antifosfolipidnih antitijela IgG i IgM klase na različite fosfolipide vaskularnih stanica.
• Antitela na kardiolipin (IgA, IgM, IgG). Ovaj indikator je kvantitativan. Kod antifosfolipidnog sindroma, nivo antitijela na kardiolipin u krvnom serumu je veći od 12 U/ml, a normalno kod zdrave osobe ova antitijela mogu biti prisutna u koncentraciji manjoj od 12 U/ml.
• Antitijela na beta-2-glikoprotein (IgA, IgM, IgG). Ovaj indikator je kvantitativan. Kod antifosfolipidnog sindroma nivo antitijela na beta-2-glikoprotein raste za više od 10 U/ml, a normalno kod zdrave osobe ova antitijela mogu biti prisutna u koncentraciji manjoj od 10 U/ml.
• Antitijela na različite fosfolipide(kardiolipin, holesterol, fosfatidilholin). Ovaj pokazatelj je kvalitativan i određen je pomoću Wassermanove reakcije. Ako Wassermannova reakcija daje pozitivan rezultat u odsustvu sifilisa, onda je to dijagnostički znak antifosfolipidni sindrom.

Ipak, unatoč širokom spektru kliničkih znakova antifosfolipidnog sindroma, liječnici identificiraju vodeće simptome bolesti, koji su uvijek prisutni kod svake osobe koja pati od ove patologije. Vodeći simptomi antifosfolipidnog sindroma uključuju venski ili arterijske tromboze, patologija trudnoće(pobačaj, uobičajeni pobačaji, abrupcija placente, intrauterina smrt fetusa, itd.) i trombocitopenija (nizak broj trombocita u krvi). Sve ostale manifestacije antifosfolipidnog sindroma kombinuju se u lokalne sindrome (neurološke, hematološke, kožne, kardiovaskularne itd.) u zavisnosti od zahvaćenog organa.

Najčešći su duboka venska tromboza potkoljenice, plućna embolija, moždani udar (tromboza cerebralnih žila) i infarkt miokarda (tromboza žila srčanog mišića). Tromboza vena ekstremiteta manifestuje se bolom, otokom, crvenilom kože, čirevima na koži, kao i gangrenom u predjelu začepljenih žila. Plućna embolija, srčani i moždani udar su po život opasna stanja koja se manifestuju oštro pogoršanje države.

Osim toga, tromboza se može razviti u svim venama i arterijama, zbog čega osobe koje pate od antifosfolipidnog sindroma često imaju kožne lezije (trofične čireve, osip koji izgledaju kao osip, kao i plavo-ljubičastu neujednačenu boju kože) i oštećenje kože. cerebralnu cirkulaciju(pogoršava se pamćenje, pojavljuju se glavobolje, razvija se demencija). Ako žena koja pati od antifosfolipidnog sindroma ima trudnoću, tada se u 90% slučajeva prekida zbog tromboze krvnih žila posteljice. Kod antifosfolipidnog sindroma uočavaju se sljedeće komplikacije trudnoće: spontani pobačaj, intrauterina smrt fetusa, prijevremena abrupcija placente, prijevremeni porođaj, HELLP sindrom, preeklampsija i eklampsija.

Postoje dvije glavne vrste antifosfolipidnog sindroma - primarni i sekundarni. Sekundarni antifosfolipidni sindrom se uvijek razvija u pozadini nekih drugih autoimunih (npr. sistemski eritematozni lupus, skleroderma), reumatskih ( reumatoidni artritis itd.), onkološki ( malignih tumora bilo koje lokalizacije) ili zarazne bolesti (AIDS, sifilis, hepatitis C itd.), ili nakon uzimanja lijekova (oralni kontraceptivi, psihotropni lijekovi, izoniazid itd.). Primarni antifosfolipidni sindrom nastaje u odsustvu drugih bolesti, a njegovi točni uzroci još nisu utvrđeni. Međutim, pretpostavlja se da nasljedna predispozicija, teške kronične dugotrajne infekcije (AIDS, hepatitis i dr.) i uzimanje određenih lijekova (fenitoin, hidralazin i dr.) igraju ulogu u nastanku primarnog antifosfolipidnog sindroma.

Shodno tome, uzrok sekundarnog antifosfolipidnog sindroma je bolest koju osoba ima, koja je izazvala povećanje koncentracije antifosfolipidnih antitijela u krvi, praćeno razvojem patologije. A uzroci primarnog antifosfolipidnog sindroma su nepoznati.

Uprkos nedostatku znanja o tačnim uzrocima antifosfolipidnog sindroma, doktori i naučnici su identifikovali niz faktora koji se mogu pripisati predispoziciji za razvoj APS. Odnosno, uslovno, ovi predisponirajući faktori mogu se smatrati uzrocima antifosfolipidnog sindroma.

Trenutno se među predisponirajućim faktorima za antifosfolipidni sindrom ubrajaju:

• genetska predispozicija;
• Bakterijske ili virusne infekcije (stafilokokne i streptokokne infekcije, tuberkuloza, AIDS, infekcija citomegalovirusom, Epstein-Barr virusi, hepatitis B i C, infektivna mononukleoza itd.);
• Autoimune bolesti (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma, periarteritis nodosa, autoimuna trombocitopenična purpura, itd.);
• Reumatske bolesti (reumatoidni artritis, itd.);
• Onkološke bolesti (maligni tumori bilo koje lokalizacije);
• Neke bolesti centralnog nervnog sistema;
• Dugotrajna upotreba određenih lijekova (oralni kontraceptivi, psihotropni lijekovi, interferoni, hidralazin, izoniazid).

Antifosfolipidni sindrom - znaci (simptomi, klinika)

Ako tromboza zahvati male žile, onda to dovodi do blagog poremećaja funkcije organa u kojem se nalaze začepljene vene i arterije. Na primjer, prilikom blokiranja mala plovila miokarda, pojedini mali dijelovi srčanog mišića gube sposobnost kontrakcije, što uzrokuje njihovu distrofiju, ali ne izaziva srčani udar ili druga teška oštećenja. Ali ako tromboza zahvati lumen glavnih debla koronarne žile tada će doći do srčanog udara.

Kod tromboze malih krvnih žila simptomi se javljaju sporo, ali stupanj disfunkcije zahvaćenog organa stalno napreduje. U ovom slučaju simptomi obično podsjećaju na neku vrstu kronične bolesti, na primjer, cirozu jetre, Alchajmerovu bolest itd. Ovo je tok uobičajenih tipova antifosfolipidnog sindroma. Ali sa trombozom velika plovila dolazi do oštrog poremećaja rada organa, što uzrokuje katastrofalan tok antifosfolipidnog sindroma sa višestrukim zatajenjem organa, DIC-om i drugim ozbiljnim životno opasnim stanjima.

Budući da tromboza može zahvatiti sudove bilo kojeg organa i tkiva, manifestacije antifosfolipidnog sindroma sa strane centralnog nervnog sistema, kardiovaskularnog sistema, jetre, bubrega, gastrointestinalnog trakta, koža itd. Tromboza krvnih žila posteljice u trudnoći izaziva akušersku patologiju (pobačaj, prijevremeni porođaj, abrupcija posteljice itd.). Razmotrite simptome antifosfolipidnog sindroma iz različitih organa.

Prvo, morate to znati tromboza kod APS može biti venska i arterijska. Kod venske tromboze trombi su lokalizirani u venama, a kod arterijske tromboze u arterijama. karakteristična karakteristika antifosfolipidni sindrom su rekurentne tromboze. Odnosno, ako se liječenje ne provodi, tada će se epizode tromboze različitih organa ponavljati iznova i iznova, sve dok ne dođe do insuficijencije bilo kojeg organa koji je nespojiv sa životom. Također, APS ima još jednu osobinu - ako je prva tromboza bila venska, onda su i sve naredne epizode tromboze također, po pravilu, venske. U skladu s tim, ako je prva tromboza bila arterijska, onda će sve sljedeće također zahvatiti arterije.

APS najčešće razvija vensku trombozu različitih organa. U ovom slučaju, najčešće se krvni ugrušci lokaliziraju u dubokim venama donjih ekstremiteta, a nešto rjeđe u venama bubrega i jetre. Duboka venska tromboza nogu manifestuje se bolom, otokom, crvenilom, gangrenom ili čirevima na zahvaćenom ekstremitetu. Krvni ugrušci iz vena donjih ekstremiteta mogu se odvojiti od zidova krvnih žila i protokom krvi doći do plućne arterije, izazivajući komplikacije opasne po život - plućnu emboliju, plućnu hipertenziju, krvarenja u plućima. Kod tromboze donje ili gornje šuplje vene razvija se sindrom odgovarajuće vene. Tromboza nadbubrežne vene dovodi do krvarenja i nekroze tkiva nadbubrežnih žlijezda i razvoja njihove naknadne insuficijencije.

Tromboza vena bubrega i jetre dovodi do razvoja nefrotskog sindroma i Budd-Chiari sindroma. Nefrotski sindrom se manifestuje prisustvom proteina u urinu, edemom i poremećenim metabolizmom lipida i proteina. Budd-Chiarijev sindrom se manifestuje obliterirajućim flebitisom i tromboflebitisom vena jetre, kao i izraženim povećanjem veličine jetre i slezene, ascitesom, koji se vremenom povećava, hepatocelularnom insuficijencijom i ponekad hipokalemijom (nizak kalij u krvi) i hipoholesterolemijom ( nizak holesterol u krvi).

Kod APS-a, tromboza ne pogađa samo vene, već i arterije. Štoviše, arterijska tromboza se razvija otprilike dva puta češće od venske. Takve arterijske tromboze su nizvodno teže u odnosu na venske, jer se manifestuju srčanim udarima ili hipoksijom mozga ili srca, kao i poremećajima perifernog krvotoka (cirkulacija krvi u koži, udovima). Najčešća je tromboza intracerebralne arterije koja rezultira moždanim udarom, srčanim udarima, hipoksijom i drugim oštećenjima CNS-a. Tromboza arterija ekstremiteta dovodi do gangrene, aseptične nekroze glave femura. Tromboza je relativno rijetka. velike arterije- abdominalna aorta, ascendentna aorta itd.

Oštećenje nervnog sistema je jedna od najtežih manifestacija antifosfolipidnog sindroma. Uzrokuje tromboza cerebralnih arterija. Manifestuje se kao prolazno ishemijski napadi, ishemijski moždani udar, ishemijska encefalopatija, napadi, migrena, koreja, transverzalni mijelitis, senzorneuralni gubitak sluha i niz drugih neuroloških ili psihijatrijskih simptoma. Ponekad neurološki simptomi kod cerebralne vaskularne tromboze kod APS-a liče na kliničku sliku multiple skleroze. U nekim slučajevima cerebralna tromboza uzrokuje privremeno sljepilo ili optičku neuropatiju.

Tranzitorni ishemijski napadi manifestuju se gubitkom vida, parestezijom (osećaj trčanja „naježene kože“, ukočenost), motoričkom slabošću, vrtoglavicom i opštom amnezijom. Često prolazni ishemijski napadi prethode moždanom udaru, koji se pojavljuju nedeljama ili mesecima pre njega. Česti ishemijski napadi dovode do razvoja demencije, gubitka pamćenja, smanjene pažnje i drugih mentalnih poremećaja koji su slični Alchajmerovoj bolesti ili toksičnosti mozga.

Ponavljajući mikroudari kod APS-a često se javljaju bez jasnih i uočljivih simptoma, a mogu se manifestirati nakon nekog vremena konvulzijama i razvojem demencije.

Glavobolje su također jedna od najčešćih manifestacija antifosfolipidnog sindroma u lokalizaciji tromboze u intracerebralnim arterijama. Istovremeno, glavobolje mogu imati različit karakter - od migrene do trajne.

Osim toga, varijanta oštećenja CNS-a kod APS-a je Sneddonov sindrom, koji se manifestira kombinacijom arterijske hipertenzije, livedo reticularis (plavo-ljubičasta mreža na koži) i cerebralne vaskularne tromboze.

Zatajenje srca kod antifosfolipidnog sindroma predstavlja širok raspon različitih nozologija, uključujući infarkt, valvularnu bolest, kroničnu ishemijsku kardiomiopatiju, intrakardijalnu trombozu, visoki krvni tlak i plućnu hipertenziju. U rijetkim slučajevima, tromboza kod APS-a uzrokuje manifestacije slične miksomu (tumor srca). Infarkt miokarda se razvija kod oko 5% pacijenata sa antifosfolipidnim sindromom, i to u pravilu kod muškaraca mlađih od 50 godina. Najčešće kod APS-a dolazi do oštećenja srčanih zalistaka čija težina varira od minimalnih poremećaja (zadebljanje zalistaka, refluks dijela krvi natrag) do defekata (stenoza, insuficijencija srčanih zalistaka).

Iako je kardiovaskularna bolest česta kod APS-a, ona rijetko dovodi do zatajenja srca i teške posledice zahtijevaju operaciju.

Tromboza bubrežnih sudova dovodi do raznih disfunkcija ovo tijelo. Dakle, najčešće se kod APS-a bilježi proteinurija (protein u urinu), koja nije praćena nikakvim drugim simptomima. Također, kod APS-a je moguć razvoj zatajenja bubrega s arterijskom hipertenzijom. Poremećaji u radu bubrega kod APS-a su posljedica mikrotromboze glomerularnih žila, što uzrokuje glomerulosklerozu (zamjena bubrežnog tkiva ožiljkom). Mikrotromboza glomerularnih sudova bubrega naziva se terminom "renalna trombotička mikroangiopatija".

Tromboza žila jetre u APS dovodi do razvoja Budd-Chiari sindroma, infarkta jetre, ascitesa (izljev tečnosti u trbušne duplje), povećanje aktivnosti AST i ALT u krvi, kao i povećanje veličine jetre zbog njene hiperplazije i portalne hipertenzije (povećan pritisak u portalnoj veni jetre).

U APS-u u oko 20% slučajeva postoji specifične lezije kože zbog tromboze malih žila i periferna cirkulacija. Na koži se pojavljuje livedo reticularis (plavo-ljubičasta vaskularna mreža lokalizovana na potkoljenicama, stopalima, rukama, butinama i jasno je vidljiva kada se ohladi), razvijaju se čirevi, gangrena prstiju na rukama i nogama, kao i višestruka krvarenja u krevet za nokte, koji po spoljašnosti izgledaju kao "iver". Također, ponekad se na koži pojavi osip u obliku šiljastih krvarenja, koji izgledom podsjećaju na vaskulitis.

Takođe je česta manifestacija antifosfolipidnog sindroma akušerske patologije, koji se javlja kod 80% trudnica koje pate od APS-a. APS u pravilu uzrokuje gubitak trudnoće (pobačaj, pobačaj, prijevremeni porođaj), intrauterinu retardaciju rasta, kao i preeklampsiju, preeklampsiju i eklampsiju.

Relativno rijetke manifestacije APS-a su plućne komplikacije kao što su trombotična plućna hipertenzija (visok krvni pritisak u plućima), krvarenja u plućima i kapilaritis. Tromboza plućnih vena i arterija može dovesti do "šok" pluća - životno kritičnog stanja koje zahtijeva hitnu medicinsku pomoć.

Gastrointestinalno krvarenje, infarkt slezene, tromboza mezenteričnih žila crijeva i aseptična nekroza glave femura također se rijetko razvijaju uz APS.

Kod APS-a gotovo uvijek postoji trombocitopenija (broj trombocita u krvi je ispod normalnog), u kojoj se broj trombocita kreće od 70 do 100 g/l. Ova trombocitopenija ne zahtijeva liječenje. Otprilike 10% slučajeva APS-a razvije Coombs-pozitivnu hemolitičku anemiju ili Evansov sindrom (kombinacija hemolitičke anemije i trombocitopenije).

Simptomi katastrofalnog antifosfolipidnog sindroma

Antifosfolipidni sindrom kod muškaraca, žena i djece

Antifosfolipidni sindrom i trudnoća

Šta uzrokuje APS tokom trudnoće?

Sada je dokazano da antifosfolipidni sindrom može uzrokovati sljedeće opstetričke komplikacije:

• Neplodnost nepoznatog porijekla;
• neuspjesi IVF;
• Pobačaji u ranoj i kasnoj trudnoći;
• Smrznuta trudnoća;
• Intrauterina smrt fetusa;
• prijevremeno rođenje;
• mrtvorođenost;
• Malformacije fetusa;
• Zakašnjeli razvoj fetusa;
• Gestoza;
• Eklampsija i preeklampsija;
• Prerana abrupcija placente;
• Tromboza i tromboembolija.

Nakon početka trudnoće, doktor bira jednu od preporučenih taktika na osnovu koncentracije antifosfolipidnih antitijela u krvi i prisutnosti tromboze ili komplikacija trudnoće u prošlosti. Generalno, zlatnim standardom vođenja trudnoće kod žena sa APS-om smatra se upotreba heparina niske molekularne težine (Clexane, Fraxiparin, Fragmin), kao i aspirina u malim dozama. Glukokortikoidni hormoni (deksametazon, metipred) se trenutno ne preporučuju za vođenje trudnoće sa APS, jer imaju neznatan terapeutski učinak, ali značajno povećavaju rizik od komplikacija i za ženu i za fetus. Jedine situacije u kojima je upotreba glukokortikoidnih hormona opravdana je prisustvo neke druge autoimune bolesti (npr. sistemski eritematozni lupus), čija se aktivnost mora stalno suzbijati.

• Antifosfolipidni sindrom, kod kojeg žena ima povišene razine antifosfolipidnih antitijela i lupus antikoagulansa u krvi, ali u prošlosti nije bilo tromboza i epizoda ranog gubitka trudnoće (npr. spontani pobačaji, pobačaji prije 10-12 sedmica). U tom slučaju, tokom cijele trudnoće (do porođaja) preporučuje se uzimanje samo Aspirina u dozi od 75 mg dnevno.
• Antifosfolipidni sindrom, kod kojeg žena ima povišen nivo antifosfolipidnih antitela i lupus antikoagulansa u krvi, u prošlosti nije bilo tromboza, ali je bilo epizoda ranog gubitka trudnoće (pobačaji do 10-12 nedelja). U tom slučaju, tokom cijele trudnoće do porođaja, preporučuje se uzimanje Aspirina 75 mg dnevno, odnosno kombinacije Aspirina 75 mg dnevno + niskomolekularnih preparata heparina (Clexane, Fraxiparin, Fragmin). Clexane se ubrizgava pod kožu u dozi od 5000 - 7000 IU svakih 12 sati, a Fraxiparine i Fragmin - 0,4 mg jednom dnevno.
• Antifosfolipidni sindrom, kod kojeg žena ima povišen nivo antifosfolipidnih antitela i lupus antikoagulansa u krvi, u prošlosti nije bilo tromboza, ali je bilo epizoda pobačaja u ranim fazama (pobačaji do 10-12 nedelja) ili intrauterinog fetalnog smrt, ili prijevremeni porođaj zbog gestoze ili placentne insuficijencije. U tom slučaju, tokom cijele trudnoće, do porođaja, treba koristiti niske doze Aspirina (75 mg dnevno) + niskomolekularne preparate heparina (Clexane, Fraxiparin, Fragmin). Clexane se ubrizgava pod kožu u dozi od 5000-7000 IU svakih 12 sati, a Fraxiparine i Fragmin - po 7500-10000 IU svakih 12 sati u prvom tromjesečju (do zaključno 12. sedmice), a zatim 10000 IU svakih 8-12 sati tokom drugog i trećeg trimestra.
• Antifosfolipidni sindrom, kod kojeg žena ima povišene razine antifosfolipidnih antitijela i lupus antikoagulansa u krvi, bilo je tromboza i epizoda gubitka trudnoće u bilo koje vrijeme u prošlosti. U tom slučaju, tokom cijele trudnoće do porođaja, treba koristiti niske doze Aspirina (75 mg dnevno) + niskomolekularne preparate heparina (Clexane, Fraxiparin, Fragmin). Clexane se ubrizgava pod kožu u dozi od 5000-7000 IU svakih 12 sati, a Fraxiparine i Fragmin - u dozi od 7500-10000 IU svakih 8-12 sati.

Tako se svim ženama sa APS-om koje u trudnoći primaju heparine i aspirin preporučuje intravenski profilaktički imunoglobulin u dozi od 0,4 g po 1 kg tjelesne težine pet dana početkom svakog mjeseca, do porođaja. Imunoglobulin sprječava aktivaciju kroničnih i novih infekcija. Također se preporučuje da žene koje primaju heparin uzimaju suplemente kalcija i vitamina D tokom cijele trudnoće kako bi spriječile razvoj osteoporoze.

Upotreba Aspirina se prekida u 37. nedelji trudnoće, a heparini se daju do početka redovnog radna aktivnost ako se porođaj odvija prirodnim putem. Ako je zakazan planirani carski rez, tada se Aspirin otkazuje 10 dana ranije, a heparin dan prije datuma operacije. Ako su heparini korišteni prije početka porođaja, tada takvim ženama ne treba davati epiduralnu anesteziju.

Nakon porođaja, liječenje provedeno tokom trudnoće nastavlja se još 1-1,5 mjeseci.Štaviše, nastavljaju sa upotrebom aspirina i heparina 6-12 sati nakon porođaja. Dodatno, nakon porođaja poduzimaju se mjere za sprječavanje tromboze, zbog čega se preporučuje što ranije ustajanje i aktivno kretanje, kao i zavijanje nogu. elastične zavoje ili nosite kompresijske čarape.

Nakon 6 sedmične primjene heparina i aspirina nakon porođaja, dalje liječenje antifosfolipidnog sindroma provodi reumatolog, čija je nadležnost da identificira i liječi ovu bolest. 6 nedelja nakon porođaja, reumatolog ukida heparine i aspirin i propisuje tretman koji je već neophodan za kasniji život.

U Rusiji, u nekim regijama, raširena je praksa propisivanja Wobenzyma trudnicama s APS.

Sveobuhvatna studija laboratorijskih markera antifosfolipidnog sindroma (antinuklearni faktor, antitijela na kardiolipin i beta-2-glikoprotein) korištena za dijagnosticiranje i procjenu prognoze ovog stanja.

Definisani indikatori:

ruski sinonimi

Serološke pretrage na APS, krvne pretrage na APS.

engleski sinonimi

Laboratorijski panel, Antifosfolipidni sindrom (APS), Laboratorijski kriteriji, APS.

Metoda istraživanja

Reakcija indirektne imunofluorescencije.

Koji se biomaterijal može koristiti za istraživanje?

Venska krv.

Kako se pravilno pripremiti za istraživanje?

• Nemojte pušiti 30 minuta prije studije.

Opće informacije o studiji

Antifosfolipidni sindrom (APS) je stečeni autoimuni hiperkoagulabilni sindrom karakteriziran venskom i/ili arterijskom trombozom i/ili komplikacijama trudnoće i prisustvom antifosfolipidnih antitijela. Antifosfolipidna antitijela (APA) su heterogena grupa autoantitijela usmjerena protiv proteina povezanih s membranskim fosfolipidima. APA grupa uključuje antikardiolipinska antitela (ACA); antitijela na beta-2-glikoprotein; lupus antikoagulant; antitela na aneksin V; antitijela na kompleks fosfatidilserin-protrombin i dr.

Iako uloga APA u patogenezi APS nije potpuno jasna, pretpostavlja se da su oni uzrok ovog sindroma. Dijagnoza APS-a je složena i složena. Laboratorijske studije su sastavni dio dijagnostičkog algoritma. Da bi se izbjegle greške, potrebno je razumjeti ulogu laboratorijskih testova u dijagnozi APS i kako pravilno interpretirati njihove rezultate.

Trenutno se za dijagnosticiranje APS-a najčešće koriste australijski (Sydney) kriteriji iz 2006. Ovi kriteriji uključuju kliničke i laboratorijske znakove. Laboratorijski kriterijumi za APS uključuju:

Dijagnoza APS-a zahtijeva prisustvo kliničkih i 1 ili više ovih laboratorijskih kriterija u dva ili više testova obavljenih u razmaku od najmanje 12 sedmica.

Karakteristike interpretacije rezultata studije

1. Analize za APS karakterizira prilično visok postotak lažno pozitivnih rezultata (3-20%). Iz tog razloga se ne koriste kao skrining kod asimptomatskih pacijenata, uključujući trudnice. Predložen je sljedeći pristup za odabir pacijenata koji se mogu testirati na APS:
   1. Pacijenti prihvatljivi za testiranje na APS su mladi pacijenti (mlađi od 50 godina) s neobjašnjivom i neprovociranom venskom tromboembolijom i/ili arterijskom trombozom, trombozom neobične lokacije, slučajevima kasnog gubitka trudnoće ili bilo kojom trombozom ili komplikacijama u trudnoći kod pacijenata sa autoimune bolesti(SLE, reumatoidni artritis, autoimuna trombocitopenija, autoimuna hemolitička anemija);
   2. Grupa pacijenata koji su manje prikladni za provođenje studije o APS: mladi pacijenti s rekurentnim ranim pobačajem izazvanim venskom tromboembolijom i asimptomatski pacijenti kod kojih je slučajno otkriveno produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTT);
   3. Grupa pacijenata kod kojih je najmanja vjerovatnoća da će biti testirani na APS: stariji pacijenti sa venskom i/ili arterijskom tromboembolijom.

1. Neki lijekovi i zarazne bolesti mogu dovesti do pojave ACA, koja je, međutim, prolazna i nije povezana s povećanim rizikom od tromboze. Iz tog razloga, najmanje 2 testa se rade u razmaku od najmanje 12 sedmica. Pacijentima sa sifilisom, lajmskom bolešću, HIV infekcijom i nekim drugim zaraznim bolestima može se pogrešno dijagnosticirati APS na osnovu pozitivnog APA rezultata i pratećeg moždanog udara ili druge arterijske tromboze.
2. Slabo pozitivan titar AKA i antitijela na beta-2-glikoprotein nema klinički značaj.
3. Iako su kod AKA obično prisutna antitijela na beta-2-glikoprotein, neki pacijenti sa APS-om mogu imati samo antitijela na beta-2-glikoprotein. Treba imati na umu da je osjetljivost analize na antitijela na beta-2-glikoprotein niska (40-50%). Stoga, kako bi se izbjegle dijagnostičke greške, preporučuje se testiranje oba tipa antitijela (AKA i antitijela na beta-2-glikoprotein) plus lupus antikoagulant.
4. U praksi postoje slučajevi koji podsjećaju na kliničku sliku API, ali negativan prema "standardnim" laboratorijskim kriterijima (seronegativni API). Dijagnoza APS-a kod ovih pacijenata je posebno teška. Treba napomenuti da su trenutni APS kriterijumi zasnovani prvenstveno na mišljenju stručnjaka, a ne na istraživačkim dokazima, tako da ih treba kritički tretirati. Da bi se razjasnila situacija sa seronegativnim APS, pomoći će analize za dodatni APS koji nisu uključeni u prihvaćene kriterije:
   1. Antitijela na kompleks fosfatidilserin-protrombin;
   2. APA klasa IgA. Trenutno se u obzir uzimaju samo autoantitijela klase IgG i IgM. Antitijela IgA klase se ne uzimaju u obzir. S druge strane, pokazalo se da APA IgA klase također povećavaju rizik od tromboze.

Pozitivan rezultat na ovim dodatnim testovima može ukazivati ​​na prisustvo APS, uprkos odsustvu "standardnih" kriterijuma za stanje.

APA analiza se koristi ne samo za direktnu dijagnozu APS-a, već i za procjenu rizika od tromboze. Očigledno različite vrste AFA imaju različit trombogeni potencijal. Osim toga, rizik od tromboze ovisi i o kombinaciji APA. Dakle, prisustvo tri glavna tipa APA (AKA, lupus antikoagulant i antitijela na beta-2-glikoprotein), takozvana trostruka seropozitivnost, povezana je s većim rizikom od tromboze nego pozitivnošću samo za jedan od APA. Za precizniju procjenu rizika od tromboze kod pacijenata s potvrđenim APS-om, preporučljivo je isključiti druge poznate faktore rizika za hiperkoagulabilnost:

1. Prisustvo sistemskog eritematoznog lupusa (SLE). Pacijenti sa SLE imaju povećan rizik od tromboze. Ovaj rizik se dodatno povećava kada se SLE kombinuje sa APS. Test antinuklearnog faktora koristi se za skrining na SLE kod pacijenata sa APS. antinuklearni faktor(ANF, antinuklearna antitijela, ANA) je heterogena grupa autoantitijela usmjerena protiv komponenti vlastitih jezgara. ANA je vrlo osjetljiv test za SLE i stoga se koristi kao skrining test. Postoji nekoliko načina za određivanje ANA u krvi. Metoda reakcije indirektne fluorescencije (IRIF) pomoću ljudskih epitelnih stanica HEp-2 omogućava vam da odredite titar i vrstu luminescencije. Za SLE su najkarakterističniji homogeni, periferni (marginalni) i tačkasti (granularni) tipovi luminiscencije.
2. Kongenitalna trombofilija;
3. Trudnoća;
4. Produžena imobilizacija;
5. Hirurška intervencija.

Trenutno sveobuhvatna studija uključili najznačajnija autoantitijela u APS (ACA, antitijela na beta-2-glikoprotein i ANA). Treba još jednom naglasiti da iako laboratorijski testovi igraju veliku ulogu u dijagnozi APS-a, treba ih evaluirati samo u kombinaciji s kliničkim podacima. Ponovljene analize se preporučuju da se rade na istim test sistemima, odnosno u istoj laboratoriji.

Za šta se koristi istraživanje?

• Za dijagnozu antifosfolipidnog sindroma (APS).

Kada je studij na rasporedu?

• Ako postoje simptomi venske ili arterijske tromboze kod mladog (mlađeg od 50 godina) bolesnika ili tromboze neobične lokalizacije;
• pri pregledu pacijentice s uobičajenim pobačajem, odnosno ako žena ima anamnezu tri ili više spontanih pobačaja zaredom u trajanju do 22 sedmice;
• ako ima drugih indirektni znakovi antifosfolipidni sindrom: simptomi oštećenja srčanih zalistaka (vegetacije, zadebljanje, disfunkcija), retikularno livedo, nefropatija, trombocitopenija, preeklampsija, koreja, epilepsija;
• u prisustvu tromboze ili gubitka trudnoće kod pacijenata s autoimunim bolestima (na primjer, SLE);
• zajedno sa lupus antikoagulansom kada primate povećano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT);
• kada dobijete pozitivan rezultat RPR testa za skrining na sifilis.

Šta znače rezultati?

Referentne vrijednosti

Za svaki utvrđeni indikator:

Laboratorijski kriterijumi za APS (Sidney, 2006.):

1. prisustvo lupus koagulansa;
2. prisustvo AKA IgG ili IgM klase u prosječnom ili visokom titru (više od 40 fosfolipidnih jedinica FU ili u titru koji prelazi 99. percentil) kada se koristi metoda enzimski imunotest, ELISA; 1 FU je jednak 1 µg antitijela;
3. prisustvo antitijela na beta-2-glikoprotein klase IgG i/ili IgM u titru koji prelazi 99. percentil kada se koristi ELISA metoda.

Šta može uticati na rezultat?

• Uzimanje određenih lijekova i zarazne bolesti (herpes zoster, HIV) mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata.

Važne napomene

• Pozitivan rezultat ne znači uvijek prisustvo APS: preporučuje se ponavljanje testa u razmaku od najmanje 12 sedmica.
• Negativan rezultat ne isključuje APS - treba biti svjestan prisustva "seronegativnog" APS-a.

Ko naručuje studiju?

Terapeut, doktor opšta praksa, reumatolog.

Književnost

1. Rand JH, Wolgast LR. Što i ne treba u dijagnosticiranju antifosfolipidnog sindroma Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:455-9.
2. Lim W. Antifosfolipidni sindrom. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:675-80. recenzija.

Antifosfolipidni sindrom (APS) jedan je od najčešćih stečenih uzroka hiperkoagulacije. Svaki drugi pacijent sa antifosfolipidnim sindromom pati od sistemskog eritematoznog lupusa. Antifosfolipidni sindrom ima dvije glavne manifestacije: trombozu (vensku ili arterijsku) i spontani pobačaj. Trombocitopenija, koja se nalazi u 20% slučajeva, može biti ključ za dijagnozu.

Prevalencija

Učestalost otkrivanja antifosfolipidnog sindroma u općoj populaciji je 1-6%. Utvrđeni relativni rizik od venske tromboembolije u prisustvu antitela na kardiolipin je 2, u prisustvu lupus antikoagulansa - 10. Antifosfolipidi (APL) takođe povećavaju rizik od infarkta miokarda, moždanog udara, rekurentnog moždanog udara i smrti. Otprilike 30% pacijenata sa dubokom venskom trombozom i 46% pacijenata sa moždanim udarom mlađih od 50 godina ima antifosfolipidni sindrom.

Ako se APS razvije kod pacijenta koji nema lupus ili druge bolesti vezivnog tkiva, smatra se primarnim. Otprilike 8% pacijenata sa primarnim antifosfolipidnim sindromom će kasnije razviti sistemski eritematozni lupus. Oko 30% pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom ima antitela na kardiolipin, 25% - lupus antikoagulant. Termin sekundarni antifosfolipidni sindrom koristi se za pacijente sa SLE koji imaju APS i anamnezu tromboze ili spontanog pobačaja. Rizik od venske tromboze kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom u prisustvu lupus antikoagulansa je 50% 20 godina nakon dijagnoze.

Patogeneza

Patogeneza APS je složena i multifaktorska. Ovo odražava činjenicu da se antifosfolipidi vezuju za proteine ​​plazme i endotelne ćelije uključene u različite faze zgrušavanja krvi. Antifosfolipidi stupaju u interakciju sa aktiviranim kompleksom proteina C i takođe se vezuju za trombocite i endotelne ćelije. Interakcija s ovim posljednjim u konačnici povećava količinu citokina i tkivnog faktora.

Studija abortusa kod eksperimentalnih miševa sa antifosfolipidnim sindromom pokazala je da antifosfolipidi induciraju aktivaciju komplementa. Nedostatak komplementa ili inhibicija njegove aktivacije zaštitili su miševe od pobačaja i tromboze. Štaviše, preparati heparina kod takvih životinja pokazali su se efikasnim zbog antiinflamatornog, a ne antikoagulantnog dejstva.

Simptomi

Najčešća kožna manifestacija antifosfolipidnog sindroma je retikularni livedo, ljubičasti retikularni osip pretežno na ekstremitetima. Ostalo promene na koži uključuju krvarenja u bazi noktiju, površinski tromboflebitis, nekrozu kože, gangrenu prstiju i čireve na donjim ekstremitetima.

Venska tromboza kod APS-a se najčešće manifestira u obliku duboke venske tromboze donjih ekstremiteta. Ostale lezije povezane s venskom trombozom uključuju plućnu emboliju, Budd-Chiari sindrom i trombozu duralnog sinusa.

Najčešća lokalizacija arterijske tromboze je mozak.Iako se moždani udari mogu razviti kao rezultat lokalne tromboze, oko trećine pacijenata sa primarnim antifosfolipidnim sindromom pokazuje zadebljanje zalistaka ili vegetaciju, što može uzrokovati emboliju. U rijetkim slučajevima otkriva se destruktivni valvulitis, što dovodi do potrebe za protetikom. Arterijska tromboza može zahvatiti i arterije miokarda, retine, bubrežne arterije, glomerularne kapilare i uzrokovati gangrenu prstiju. Spontani pobačaj na pozadini antifosfolipidnog sindroma javlja se u 1. trimestru ili dovodi do smrti fetusa u kasnijim fazama. Ponekad APS uzrokuje tešku placentnu insuficijenciju. Opisani su i slučajevi HELLP sindroma (hemoliza, povišeni jetreni enzimi, trombocitopenija) u kombinaciji sa APS, ali tačna povezanost sindroma nije utvrđena.

Neke netrombotičke neurološke manifestacije APS-a uključuju koreju i transverzalni mijelitis. Otprilike 20% pacijenata sa APS ima trombocitopeniju (obično u rasponu od 50-140 x 109/l). Tromboza u APS-u može se razviti čak i na pozadini trombocitopenije. U rijetkim slučajevima, teški APS se manifestira višestrukim krvnim ugrušcima u različitim organima. Okidači za teški APS uključuju infekciju, operaciju, trudnoću, primjenu estrogena i povlačenje antikoagulansa. Prilikom pregleda bolesnika s APS-om potrebno je isključiti moguće nasljedne i stečene uzroke hiperkoagulabilnosti. nasljedni uzroci uključuju mutaciju protrombina G20210A, antitrombin D1, nedostatak proteina C ili S i hiperhomocisteinemiju.

Kriteriji klasifikacije

Klasifikacioni kriterijumi za APS su revidirani mnogo puta, poslednji put 2006. Oni uključuju kliničke kriterijume (tromboza ili abnormalna trudnoća) i postojanost (pozitivan rezultat dobijen u razmaku od 2 puta više od 3 meseca) lupus antikoagulansa, umeren ili visok IgG titar/IgM antikardiolipin ili prosječna ili visokog sadržaja IgG/IgM antitela na?-glikoprotein I.

Laboratorijski znakovi

Lupus antikoagulant

Lupus antikoagulans je dvostruko pogrešan termin, jer samo 50% pacijenata na lupus antikoagulansu ima lupus. Štaviše, lupus antikoagulant se ponaša kao prokoagulant in vivo. Za potvrdu njegovog prisustva potrebna su tri kriterijuma.

Osetljivi skrining test bi trebao pokazati produženje vremena zgrušavanja. Skrining se preporučuje aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim vremenom ili Russellovim testom otrova zmije. Nijedan skrining test ne može otkriti sve komponente lupus antikoagulansa. Produženje vremena stvaranja tromba trebalo bi biti uzrokovano inhibitornim djelovanjem (a ne nedostatkom faktora koagulacije). Potvrda je odsustvo promjene vremena nastanka tromba kada se razrijedi normalnom plazmom u omjeru 1:1 ili 4:1.

Fosfolipidna zavisnost rezultata koagulograma mora biti dokazana. To se postiže na različite načine, uključujući neutralizaciju trombocita.

Antitela na kardiolipin

Antitijela na kardiolipin su usmjerena protiv negativno nabijenih fosfolipida povezanih sa P2-glikoproteinom I. Samo prosječan ili visok titar IgG ili IgM smatra se kriterijem klasifikacije.

Antitela na glikoprotein I

Još uvijek ne postoje međunarodni standardi za određivanje antitijela na glikoprotein I. Međutim, koristi se niz komercijalnih kompleta. Za pacijente sa antifosfolipidnim sindromom, odsustvo lupus antikoagulansa i antitijela na kardiolipin je nekarakteristično. Stoga je potreba za određivanjem antitijela na glikoprotein I za potvrdu dijagnoze APS rijetka.

Trombotski događaji kod APS-a su obično blagi, tako da obično nema znakova vaskulitisa u odsustvu komorbiditeta.

Komplikacije

Komplikacije antifosfolipidnog sindroma razvijaju se kod manjeg broja pacijenata. Neki pokazatelji povećavaju rizik od tromboze: lupus antikoagulant (u kombinaciji sa antikardiolipinom), visoki titri antikardiolipina, perzistencija antifosfolipida duže od 6 mjeseci, prateći faktori kao što su hiperestrogenizam, talidomid, nefrotski sindrom, odmor u krevetu, hirurške intervencije, trudnoća i postporođajni period.

Trudnoća sa antifosfolipidnim sindromom

Preferirani režim za sprečavanje pobačaja - kombinacija profilaktičke doze nefrakcionisani ili niskomolekularni heparin i niske doze acetilsalicilne kiseline. Ova šema smanjuje morbiditet majki ( dijabetes, katarakta) i incidenca patologije trudnoće (, prijevremeni porođaj) je efikasnija od prethodno korištenog režima primjene prednizona i acetilsalicilne kiseline. Nažalost, kombinacija heparina i acetilsalicilne kiseline je efikasna samo u 75% slučajeva. U nedostatku efekta, intravenska primjena se dodaje tokom narednih trudnoća.

Tretman

Upravljanje bolestima

Bolesnice sa antifosfolipidnim sindromom u odsustvu tromboze i spontanog pobačaja u anamnezi trebale bi izbjegavati uzimanje lijekova koji uzrokuju hiperkoagulabilnost, uključujući oralne kontraceptive i hormonske lijekove. Ostale faktore rizika za hiperkoagulaciju treba minimizirati. U profilaktičke svrhe propisuju se niske doze acetilsalicilne kiseline (međutim, efikasnost kliničkih studija nije dokazana).

Hidroksihlorokin se profilaktički dodaje malim dozama acetilsalicilne kiseline u slučajevima sistemskog eritematoznog lupusa. Njegova efikasnost je potvrđena u eksperimentima na životinjama, kao iu nekim kohortnim studijama kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom.

Liječenje akutnih trombotičkih događaja (npr. tromboliza i/ili terapija heparinom) ne ovisi o prisutnosti antifosfolipida kod pacijenta. S obzirom na visok rizik od ponovne tromboze, nakon prvog trombotičkog događaja, ovim pacijentima se propisuje doživotna antikoagulantna terapija. Kada se takvo liječenje prekine nakon 6 mjeseci, stopa recidiva dostiže 20% ili više. Iako je nedavna retrospektivna analiza sugerirala da bi međunarodni normalizirani omjer trebao biti visok (3,0-4,0), dvije naknadne randomizirane kliničke studije pokazale su da je normalna antikoagulantna aktivnost (INR ~ 2,0-3,0) dovoljna i sigurnija na dugi rok.

Posebnu pažnju zahtijevaju pacijenti s antifosfolipidnim sindromom i trombozom na pozadini trombocitopenije. Trombocitopenija ne štiti pacijenta sa APS od tromboze. Trombocitopenija je obično blaga, u rasponu od 90-140 x 109/l. Duboka trombocitopenija, međutim, značajno povećava rizik od krvarenja tokom terapije antikoagulansima: prije početka dugotrajnog liječenja antikoagulansima, broj trombocita se mora stabilizirati na ili iznad 50 x 109/l, a ciljna vrijednost međunarodnog normaliziranog omjera u takvim slučajevima je 2.0.

U jednom kliničkom ispitivanju nije pronađena razlika u ishodima moždanog udara kod pacijenata s antifosfolipidnim sindromom liječenih acetilsalicilnom kiselinom ili varfarinom. Kod pacijenata sa moždanim udarom na inicijalnom pregledu određen je titar antifosfolipida, analiza nije bila konstantno pozitivna (što je neophodno za potvrdu dijagnoze APS).

Mnogi znanstvenici vjeruju da pacijenti s APS-om s arterijskom trombozom trebaju primati i niske doze acetilsalicilne kiseline i varfarina, budući da su trombociti uključeni u patogenezu arterijske tromboze. Međutim, dodavanje acetilsalicilne kiseline povećava rizik od krvarenja.

katastrofalni antifosfolipidni sindrom

Prema analizi veliki broj zapažanja, liječenje katastrofalnog APS-a uključuje heparin, plazmaferezu ili intravenski imunoglobulin i visoke doze metilprednizolona (potonji vjerovatno smanjuje aktivnost citokina koje proizvode aktivirane endotelne stanice). Ciklofosfamid se ne preporučuje kao početna terapija zbog visokog rizika od infekcije. Smrtnost od teškog APS-a, čak i uz intenzivno liječenje u specijalizovanim centrima, ostaje unutar 50%.

Eksperimentalni tretman

U eksperimentima na životinjama, utvrđeno je da su statini efikasni u smanjenju incidencije tromboze u kliničkim ispitivanjima među pacijentima bez APS-a u antifosfolipidnom sindromu. Međutim, ne treba ih koristiti tokom trudnoće i ne postoje kontrolisane studije o njihovim efektima na APS.

Rituksimab smanjuje broj B ćelija, uključujući i one koje proizvode APL. Međutim, period opadanja B ćelija je promjenjiv, a dugovječne plazma stanice koje proizvode APL preživljavaju. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se preporučila upotreba kod sistemskog eritematoznog lupusa.

Antifosfolipidni sindrom (APS) jedan je od najhitnijih multidisciplinarnih problema moderne medicine i smatra se jedinstvenim modelom autoimune trombotičke vaskulopatije.

Početak proučavanja APS-a položen je prije stotinjak godina u radovima A. Wassermanna, posvećenim laboratorijska metoda dijagnoza sifilisa. Tokom skrining studija, postalo je jasno da pozitivna reakcija Wasserman se može naći kod mnogih ljudi bez kliničkih znakova sifilitičke infekcije. Ovaj fenomen se naziva "biološka lažno pozitivna Wassermanova reakcija". Ubrzo je ustanovljeno da je glavna antigenska komponenta u Wassermanovoj reakciji negativno nabijeni fosfolipid nazvan kardiolipin. Uvođenje radioimunog testa, a zatim enzimski imunotest(IPM) određivanje antitijela na kardiolipine (aCL) doprinijelo je dubljem razumijevanju njihove uloge u ljudskim bolestima. Prema modernim konceptima, antifosfolipidna antitijela (aPL) su heterogena populacija autoantitijela koja stupaju u interakciju s negativno nabijenim, rjeđe neutralnim fosfolipidima i/ili serumskim proteinima koji se vezuju za fosfolipide. Ovisno o metodi određivanja, aPL se uslovno dijele u tri grupe: detektiraju se pomoću IFM pomoću kardiolipina, rjeđe drugih fosfolipida; antitijela otkrivena funkcionalnim testovima (lupus antikoagulant); antitijela koja se ne dijagnosticiraju standardnim metodama (antitijela na protein C, S, trombomodulin, heparan sulfat, endotel, itd.).

Veliki interes za proučavanje uloge aPL i unapređenje metoda laboratorijske dijagnostike doveo je do zaključka da su aPL serološki marker specifičnog kompleksa simptoma, uključujući vensku i/ili arterijsku trombozu, različite oblike akušerske patologije, trombocitopeniju, kao i širok spektar neuroloških, kožnih i kardiovaskularnih poremećaja. Od 1986. godine ovaj kompleks simptoma se naziva antifosfolipidni sindrom (APS), a 1994. godine na međunarodnom simpozijumu o aPL predloženo je i korištenje termina “Hughesov sindrom” po engleskom reumatologu koji je dao najveći doprinos u proučavanje ovog problema.

Prava prevalencija APS-a u populaciji je još uvijek nepoznata. Budući da je sinteza aPL moguća i normalna, u krvi zdravih ljudi često se nalaze niske razine antitijela. Prema različitim podacima, učestalost otkrivanja aCL u populaciji varira od 0 do 14%, u prosjeku je 2-4%, dok se visoki titri nalaze prilično rijetko - kod oko 0,2% donora. Nešto češće, aPL se otkrivaju kod starijih osoba. Istovremeno, klinički značaj aPL kod “zdravih” osoba (tj. onih bez očiglednih simptoma bolesti) nije sasvim jasan. Često se ponovljenim analizama normalizuje nivo antitela povišen u prethodnim određivanjima.

Povećanje učestalosti pojave aPL zabilježeno je kod nekih upalnih, autoimunih i zarazne bolesti, maligne neoplazme, tokom uzimanja lijekova (oralnih kontraceptiva, psihotropnih lijekova itd.). Postoje dokazi o imunogenetskoj predispoziciji za povećanu sintezu aPL i njihovo češće otkrivanje kod rođaka pacijenata sa APS.

Dokazano je da aPL nije samo serološki marker, već i važan "patogenetski" medijator koji uzrokuje razvoj glavnih kliničkih manifestacija APS. Antifosfolipidna antitijela imaju sposobnost utjecati na većinu procesa koji čine osnovu regulacije hemostaze, čije kršenje dovodi do hiperkoagulabilnosti. Klinički značaj aPL zavisi od toga da li je njihovo prisustvo u krvnom serumu povezano sa razvojem karakteristični simptomi. Dakle, manifestacije APS-a se uočavaju samo kod 30% pacijenata sa pozitivnim lupusnim antikoagulansom i kod 30-50% pacijenata sa umerenim ili visokim nivoom aCL. Bolest se razvija pretežno u mladoj dobi, dok se APS može dijagnosticirati kod djece, pa čak i kod novorođenčadi. Kao i druge autoimune reumatske bolesti, ovaj kompleks simptoma je češći kod žena nego kod muškaraca (odnos 5:1).

Kliničke manifestacije

Najčešće i karakteristične manifestacije APS-a su venska i/ili arterijska tromboza i opstetrička patologija. Kod APS-a mogu biti zahvaćene žile bilo kojeg kalibra i lokalizacije - od kapilara do velikih venskih i arterijskih debla. Stoga je spektar kliničkih manifestacija izuzetno raznolik i ovisi o lokalizaciji tromboze. Prema modernim konceptima, osnova APS-a je vrsta vaskulopatije uzrokovana neupalnim i/ili trombotičnim vaskularnim lezijama i završava njihovom okluzijom. U okviru APS, patologija centralnog nervnog sistema, kardiovaskularnog sistema, poremećena funkcija bubrega, jetre, endokrinih organa, gastrointestinalni trakt. Tromboza placente obično je povezana s razvojem nekih oblika akušerske patologije ( ).

Venska tromboza, posebno duboka venska tromboza donjih ekstremiteta, najtipičnija je manifestacija APS-a, uključujući i na početku bolesti. Trombi se obično lokaliziraju u dubokim venama donjih ekstremiteta, ali se često mogu javiti i u jetrenim, portalnim, površinskim i drugim venama. Karakteristične su ponovljene plućne embolije koje mogu dovesti do razvoja plućna hipertenzija. Opisani su slučajevi razvoja adrenalne insuficijencije zbog tromboze centralne vene nadbubrežne žlijezde. Generalno, arterijske tromboze se javljaju oko 2 puta rjeđe od venskih. Manifestuju se ishemijom i cerebralnim infarktom, koronarne arterije, poremećaji periferne cirkulacije. Tromboza intracerebralnih arterija je najčešća lokalizacija arterijske tromboze kod APS. Rijetke manifestacije uključuju trombozu velikih arterija, kao i ascendentnu aortu (s razvojem sindroma luka aorte) i abdominalnu aortu. Karakteristika APS-a je visok rizik od ponovne tromboze. Istovremeno, kod pacijenata sa prvom trombozom u arterijskom koritu, ponavljaju se i epizode u arterijama. Ako je prva tromboza bila venska, onda se ponovljene tromboze, u pravilu, bilježe u venskom krevetu.

Oštećenje nervnog sistema je jedna od najtežih (potencijalno fatalnih) manifestacija APS-a i uključuje prolazne ishemijske napade, ishemijski moždani udar, akutnu ishemijsku encefalopatiju, episindrom, migrenu, koreju, transverzalni mijelitis, senzorneuralni gubitak sluha i druge neurološke i psihijatrijskih simptoma. Vodeći uzrok oštećenja CNS-a je cerebralna ishemija zbog tromboze cerebralnih arterija, međutim razlikuje se niz neuroloških i neuropsihičkih manifestacija zbog drugih mehanizama. Prolazni ishemijski napadi (TIA) praćeni su gubitkom vida, parestezijom, motoričkom slabošću, vrtoglavicom, prolaznom opštom amnezijom, a često nedelje ili čak meseci prethode moždanom udaru. Ponavljanje TIA dovodi do multiinfarktne ​​demencije, koja se manifestira kognitivnim oštećenjem, smanjenom sposobnošću koncentracije i pamćenja, te drugim simptomima koji nisu specifični za APS. Stoga je često teško razlikovati od senilne demencije, metaboličkog (ili toksičnog) oštećenja mozga i Alchajmerove bolesti. Ponekad je cerebralna ishemija povezana s tromboembolijom, čiji su izvori zalisci i šupljine srca ili unutarnja karotidna arterija. Općenito, incidencija ishemijskog moždanog udara je veća kod pacijenata sa valvularnom bolešću srca (posebno na lijevoj strani).

Glavobolje se tradicionalno smatraju jednom od najčešćih kliničkih manifestacija APS-a. Priroda glavobolje varira od klasične intermitentne migrene do stalne, nepodnošljive boli. Postoji niz drugih simptoma (Guillain-Barréov sindrom, idiopatska intrakranijalna hipertenzija, transverzalni mijelitis, hipertonus Parkinsonove bolesti), čiji je razvoj također povezan sa sintezom aPL. Pacijenti sa APS često imaju veno-okluzivne bolesti oka. Jedan oblik ove patologije je prolazni gubitak vida (amaurosis fugax). Druga manifestacija, optička neuropatija, je jedna od najčešćih uobičajeni uzroci sljepoća u APS.

Oštećenje srca je predstavljeno širokim spektrom manifestacija, uključujući infarkt miokarda, valvularnu bolest srca, hroničnu ishemijsku kardiomiopatiju, intrakardijalnu trombozu, arterijsku i plućnu hipertenziju. I kod odraslih i kod djece, tromboza koronarne arterije je jedna od glavnih lokalizacija arterijske okluzije u prekomjernoj produkciji aPL. Infarkt miokarda se razvija u približno 5% aPL-pozitivnih pacijenata, a obično se javlja kod muškaraca mlađih od 50 godina. Najčešći srčani znak APS-a je valvularna bolest srca. Varira od minimalnih smetnji koje se otkrivaju samo ehokardiografijom (mala regurgitacija, zadebljanje zalistaka) do srčanih oboljenja (mitralna stenoza ili insuficijencija, rjeđe aortni i trikuspidni zalisci). Unatoč visokoj prevalenci, klinički značajna patologija koja dovodi do zatajenja srca i zahtijeva kirurško liječenje je rijetka (kod 5% pacijenata). Međutim, u nekim slučajevima može se brzo razviti vrlo teška valvularna bolest s vegetacijom zbog trombotičkih naslaga, koja se ne razlikuje od infektivnog endokarditisa. Identifikacija vegetacija na zalistcima, posebno ako su u kombinaciji s krvarenjima u podnožnom krevetu i " bubanj prsti“, stvara složene dijagnostičke probleme i potrebu za diferencijalna dijagnoza sa infektivnim endokarditisom. U okviru APS-a opisan je razvoj srčanih tromba koji oponaša miksom.

Patologija bubrega je vrlo raznolika. Većina pacijenata ima samo asimptomatsku umjerenu proteinuriju (manje od 2 g dnevno), bez poremećene bubrežne funkcije, ali se može razviti akutna bubrežna insuficijencija s teškom proteinurijom (do nefrotskog sindroma), aktivnim sedimentom mokraće i arterijskom hipertenzijom. Oštećenje bubrega povezano je uglavnom s intraglomerularnom mikrotrombozom i definira se kao „renalna trombotička mikroangiopatija“.

Bolesnici sa APS-om imaju svijetlu i specifičnu leziju kože, prvenstveno livedo reticularis (javlja se u više od 20% pacijenata), posttromboflebitske čireve, gangrenu prstiju ruku i nogu, višestruka krvarenja u nokatnom krevetu i druge manifestacije uzrokovane vaskularnim tromboza.

Kod APS-a postoje lezije jetre (Budd-Chiari sindrom, nodularna regenerativna hiperplazija, portalna hipertenzija), gastrointestinalnog trakta ( gastrointestinalno krvarenje, infarkt slezine, tromboza mezenteričnih sudova), muskuloskeletni sistem (aseptična nekroza kostiju).

Na broj karakteristične manifestacije APS je akušerska patologija, čija učestalost može doseći 80%. Gubitak fetusa može nastati u bilo kojoj fazi trudnoće, ali je nešto češći u II i III trimestru. Osim toga, sinteza aPL je povezana s drugim manifestacijama, uključujući kasnu preeklampsiju, preeklampsiju i eklampsiju, odgođenu intrauterini razvoj fetus, prijevremeni porod. Opisan je razvoj trombotičkih komplikacija kod novorođenčadi od majki sa APS, što ukazuje na mogućnost transplacentalnog transfera antitela.

Trombocitopenija je tipična za APS. Obično se broj trombocita kreće od 70 do 100 x109/l i ne zahtijeva poseban tretman. Razvoj hemoragijskih komplikacija je rijedak i obično je povezan s pratećim defektom specifičnih faktora zgrušavanja krvi, patologijom bubrega ili predoziranjem antikoagulansa. Često se opaža Coombs-pozitivna hemolitička anemija (10%), rjeđe je Evansov sindrom (kombinacija trombocitopenije i hemolitičke anemije).

Dijagnostički kriterijumi

Multiorganizam simptoma i potreba za posebnim potvrdnim laboratorijskim testovima u nekim slučajevima uzrokuju poteškoće u postavljanju dijagnoze APS. S tim u vezi, 1999. godine predloženi su preliminarni kriteriji klasifikacije prema kojima se dijagnoza APS-a smatra pouzdanom kada se kombiniraju najmanje jedan klinički i jedan laboratorijski znak.

Klinički kriteriji:

• Vaskularna tromboza: jedna ili više epizoda tromboze (arterijska, venska, tromboza malih krvnih žila). Tromboza se mora potvrditi instrumentalnim metodama ili morfološki (morfologija - bez značajnije upale vaskularnog zida).
• Patologija trudnoće može imati jednu od tri opcije:

  Jedan ili više slučajeva intrauterine smrti morfološki normalnog fetusa nakon 10 sedmica trudnoće;

  Jedna ili više epizoda prijevremenog porođaja morfološki normalnog fetusa prije 34 sedmice trudnoće zbog teške preeklampsije, ili eklampsije, ili teške placentalne insuficijencije;

  Tri ili više uzastopnih slučajeva spontanog pobačaja prije 10. tjedna trudnoće (sa isključenjem anatomskih defekata materice, hormonskih poremećaja, hromozomskih poremećaja majke i oca).

Laboratorijski kriterijumi:

• pozitivan aCL klase IgG ili IgM u serumu u srednjem i visokom titru, određen najmanje dva puta, u intervalu od najmanje 6 sedmica, korištenjem standardiziranog enzimskog imunotesta;
• pozitivan lupus antikoagulant otkriven u plazmi najmanje u intervalima od najmanje 6 sedmica standardiziranom metodom.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza APS se provodi sa širokim spektrom bolesti koje se javljaju sa vaskularni poremećaji. Treba imati na umu da u APS postoji vrlo veliki broj kliničkih manifestacija koje mogu oponašati razne bolesti: infektivni endokarditis, tumori srca, multipla skleroza, hepatitis, nefritis itd. APS se u nekim slučajevima kombinuje sa sistemski vaskulitis. Smatra se da na APS treba posumnjati u nastanku trombotičkih poremećaja (posebno multiplih, rekurentnih, sa neuobičajenom lokalizacijom), trombocitopenije, akušerske patologije kod osoba mladih i srednjih godina u odsustvu faktora rizika za ova patološka stanja. Treba ga isključiti kod neobjašnjive neonatalne tromboze, u slučajevima nekroze kože tokom liječenja indirektnim antikoagulansima i kod pacijenata s produženim aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim vremenom na skriningu.

APS je prvi put opisan kao varijanta sistemskog eritematoznog lupusa (SLE). Međutim, vrlo brzo se pokazalo da se APS može razviti i kod drugih autoimunih reumatskih i nereumatskih bolesti (sekundarni APS). Štaviše, pokazalo se da je povezanost između hiperprodukcije aPL i trombotičkih poremećaja univerzalnija i da se može uočiti u odsustvu značajnih kliničkih i seroloških znakova drugih bolesti. To je bila osnova za uvođenje pojma "primarni APS" (PAPS). Smatra se da otprilike polovina pacijenata sa APS pati od primarnog oblika bolesti. Međutim, da li je PAFS nezavisan nosološki oblik nije potpuno jasno. Skreće se pažnja na visoku učestalost PAPS-a među muškarcima (odnos muškaraca i žena je 2:1), što razlikuje PAPS od drugih autoimunih reumatskih bolesti. Odvojene kliničke manifestacije ili njihove kombinacije javljaju se kod pacijenata sa PAPS sa nejednakom učestalošću, što je vjerovatno zbog heterogenosti samog sindroma. Trenutno se uslovno razlikuju tri grupe pacijenata sa PAPS:

• pacijenti sa idiopatskom dubokom venskom trombozom noge, koja je često komplikovana tromboembolijom, prvenstveno u sistemu plućnih arterija, što dovodi do razvoja plućne hipertenzije;
• mladi pacijenti (do 45 godina) s idiopatskim moždanim udarima, prolaznim ishemijskim napadima, rjeđe okluzijom drugih arterija, uključujući koronarne arterije; najupečatljiviji primjer ove varijante PAPS-a je Sneddonov sindrom;
• žene sa akušerskom patologijom (ponovljeni spontani pobačaji);

Tok APS, težina i prevalencija trombotičkih komplikacija u njemu su nepredvidivi i u većini slučajeva nisu u korelaciji sa promjenama u nivou aPL i aktivnosti bolesti (kod sekundarnog APS). Neki pacijenti sa APS mogu imati akutnu, ponavljajuću koagulopatiju, često udruženu sa vaskulopatijom koja pogađa mnoge vitalne organe i sisteme. To je bila osnova za dodjelu takozvanog "katastrofalnog APS-a" (CAPS). Za utvrđivanje dato stanje predloženi su nazivi "akutna diseminirana koagulopatija-vaskulopatija" ili "destruktivna neinflamatorna vaskulopatija", što također naglašava akutnu, fulminantnu prirodu ove varijante APS-a. Glavni provocirajući faktor CAPS-a je infekcija. Rjeđe je njegov razvoj povezan s ukidanjem antikoagulansa ili uzimanjem određenih lijekova. CAPS se javlja kod otprilike 1% pacijenata sa APS-om, ali uprkos kontinuiranoj terapiji u 50% slučajeva završava smrću.

APS tretman

Prevencija i liječenje APS-a su težak problem. To je zbog heterogenosti patogenetskih mehanizama, polimorfizma kliničkih manifestacija, kao i nedostatka pouzdanih kliničkih i laboratorijskih parametara za predviđanje recidiva trombotičkih poremećaja. Ne postoje univerzalno prihvaćeni međunarodni standardi za liječenje, a predložene preporuke temelje se prvenstveno na otvorenim ispitivanjima lijekova ili retrospektivnoj analizi ishoda bolesti.

Liječenje glukokortikoidima i citotoksičnim lijekovima za APS je obično neučinkovito, osim u situacijama kada je svrsishodnost njihovog propisivanja diktirana aktivnošću osnovne bolesti (na primjer, SLE).

Liječenje bolesnika sa APS (kao i kod drugih trombofilija) zasniva se na imenovanju indirektnih antikoagulansa (varfarin, acenokumarol) i antiagregacijskih sredstava (prvenstveno niske doze acetilsalicilne kiseline - ASK). Ovo je prvenstveno zbog činjenice da APS karakteriše visok rizik od recidivnih tromboza, značajno veći od idiopatske venske tromboze. Smatra se da je većini pacijenata sa APS-om sa trombozom potrebna profilaktička antiagregirana i/ili antikoagulantna terapija dugo vremena, a ponekad i doživotno. Osim toga, treba smanjiti rizik od primarne i rekurentne tromboze kod APS-a utjecanjem na faktore rizika koji se mogu popraviti kao što je hiperlipidemija (statini: simvastin - simvastol, simlo; lovastatin - rovacor, kardiostatin; pravastatin - lipostat; atorvastatin - avas, liprimar; fibrati: bezafibrat - holestenorm; fenofibrat - nofibal, grofibrat; ciprofibrat - lipanor), arterijska hipertenzija (ACE inhibitori - capoten, sinopril, diroton, moex; b-blokatori - atenolol, concor, egilok, betalok ZOK, dilatrends anglista, norcium anglista); , normodipin, lacidipin), hiperhomocisteinemija, sjedilački način života, pušenje, uzimanje oralnih kontraceptiva itd.

Kod pacijenata sa visokim nivoom aPL u serumu, ali bez kliničkih znakova APS (uključujući trudnice bez anamneze akušerske patologije), treba se ograničiti na propisivanje male doze ASK (50-100 mg/dan). Najpoželjniji lijekovi su aspirin kardio, trombo ACC, koji imaju niz prednosti (pogodno doziranje i prisustvo ljuske koja je otporna na djelovanje želudačni sok). Ovaj oblik omogućava ne samo pouzdan antiagregacijski učinak, već i smanjenje štetnog djelovanja na želudac.

Pacijentima s kliničkim znakovima APS-a (prvenstveno onima s trombozom) potrebna je agresivnija antikoagulantna terapija. Liječenje antagonistima vitamina K (varfarin, fenilin, acenokumarol) je nesumnjivo efikasnija, ali manje bezbedna (u poređenju sa ASK) metoda za prevenciju venske i arterijske tromboze. Upotreba antagonista vitamina K zahtijeva pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje. Prvo, ovo je povezano s povećanim rizikom od krvarenja, a rizik od razvoja ove komplikacije zbog njene težine nadmašuje korist prevencije tromboze. Drugo, kod nekih pacijenata, recidiv tromboze se bilježi nakon prekida terapije antikoagulansima (naročito tokom prvih 6 mjeseci nakon prekida). Treće, pacijenti sa APS-om mogu doživjeti izražene spontane fluktuacije međunarodnog normaliziranog omjera (INR), što otežava korištenje ovog indikatora za praćenje liječenja varfarinom. Međutim, sve navedeno ne bi trebalo biti prepreka aktivnoj antikoagulansnoj terapiji kod onih pacijenata kojima je to od vitalnog značaja ( ).

Režim liječenja varfarinom sastoji se od propisivanja udarne doze (5-10 mg lijeka dnevno) prva dva dana, a zatim odabira optimalne doze za održavanje ciljnog INR-a. Preporučljivo je uzeti cijelu dozu jutarnjim satima, prije određivanja INR-a. Kod starijih osoba, da bi se postigao isti nivo antikoagulacije, treba koristiti niže doze varfarina nego kod mlađih. Mora se imati na umu da varfarin stupa u interakciju s brojnim lijekovima koji, kada se kombiniraju, smanjuju (barbiturati, estrogeni, antacidi, antifungalni i antituberkulozni lijekovi) i pojačavaju njegovo antikoagulantno djelovanje (nesteroidni protuupalni lijekovi, antibiotici). , propranolol, ranitidin, itd.). .). Treba dati određene preporuke za ishranu, kao bogat vitaminima K hrana (jetra, zeleni čaj, lisnato povrće - brokoli, spanać, prokulice i kupus, repa, zelena salata) doprinosi razvoju rezistencije na varfarin. Tokom terapije varfarinom, alkohol je isključen.

Uz nedovoljnu efikasnost monoterapije varfarinom, moguća je kombinovana terapija indirektnim antikoagulansima i malim dozama ASA (i/ili dipiridamola). Takav tretman je najopravdaniji kod mladih ljudi bez faktora rizika za krvarenje.

U slučaju prevelike antikoagulacije (INR>4) u odsustvu krvarenja, preporučuje se privremeno obustavljanje varfarina dok se INR ne vrati na ciljni nivo. U slučaju hipokoagulacije, praćene krvarenjem, nije dovoljno propisati samo vitamin K (zbog odgođenog početka djelovanja - 12-24 sata nakon primjene); preporučuje se svježe smrznuta plazma ili (po mogućnosti) koncentrat kompleksa protrombina.

Aminohinolinski lijekovi (hidroksiklorokin - Plaquenil, hlorokin - Delagil) mogu pružiti prilično efikasnu prevenciju tromboze (barem kod sekundarnog APS-a na pozadini SLE). Uz protuupalno djelovanje, hidroksihlorokin ima određene antitrombotičke (suzbija agregaciju i adheziju trombocita, smanjuje veličinu krvnog ugruška) i snižavanje lipida.

Centralno mjesto u liječenju akutnih trombotičkih komplikacija kod APS-a zauzimaju direktni antikoagulansi - heparin i posebno niskomolekularni preparati heparina (fraksiparin, kleksan). Taktika njihove primjene ne razlikuje se od općeprihvaćene.

CAPS koristi čitav arsenal metoda intenzivne i protuupalne terapije koje se koriste u kritičnim uslovima kod pacijenata sa reumatske bolesti. Učinkovitost liječenja u određenoj mjeri ovisi o sposobnosti eliminacije faktora koji provociraju njegov razvoj (infekcija, aktivnost osnovne bolesti). Imenovanje visokih doza glukokortikoida u CAPS nije usmjereno na liječenje trombotičkih poremećaja, već je određeno potrebom liječenja sindroma sistemskog upalnog odgovora (uobičajena nekroza, distres sindrom odraslih, insuficijencija nadbubrežne žlijezde itd.). Obično se pulsna terapija provodi prema standardnoj shemi (1000 mg metilprednizolona intravenozno dnevno 3-5 dana), nakon čega slijedi imenovanje glukokortikoida (prednizolon, metilprednizolon) oralno (1-2 mg/kg/dan). Intravenski imunoglobulin se daje u dozi od 0,4 g/kg tokom 4-5 dana (posebno je efikasan kod trombocitopenije).

CAPS je jedina apsolutna indikacija za sesije plazmafereze, koju treba kombinovati sa maksimalno intenzivnom antikoagulansnom terapijom, upotrebom svježe smrznuta plazma i provođenje pulsne terapije glukokortikoidima i citostaticima. Ciklofosfamid (citoksan, endoksan) (0,5-1 g/dan) je indiciran za razvoj CAPS u pozadini pogoršanja SLE i za prevenciju "rebound sindroma" nakon sesija plazmafereze. Primjena prostaciklina (5 ng/kg/min 7 dana) je opravdana, međutim, zbog mogućnosti razvoja „rebound“ tromboze, liječenje treba provoditi s oprezom.

Imenovanje glukokortikoida ženama sa akušerskom patologijom trenutno nije indicirano, zbog nedostatka podataka o prednostima ove vrste terapije i zbog velike učestalosti nuspojava kod majke (Cushingov sindrom, dijabetes, arterijska hipertenzija) i fetus. Primjena glukokortikoida opravdana je samo kod sekundarnog APS-a na pozadini SLE, jer je usmjerena na liječenje osnovne bolesti. Upotreba indirektnih antikoagulansa tokom trudnoće je općenito kontraindicirana zbog njihovog teratogenog djelovanja.

Standard za prevenciju ponovnog gubitka fetusa je mala doza ASA, koja se preporučuje prije, tokom trudnoće i nakon porođaja (najmanje 6 mjeseci). Tokom trudnoće poželjno je kombinovati male doze ASK sa niskomolekularnim preparatima heparina. Kod porođaja carskim rezom, uvođenje niskomolekularnih heparina se otkazuje 2-3 dana prije i nastavlja u postpartalni period s naknadnim prijelazom na prijem indirektnih antikoagulansa. Dugotrajna terapija heparinom kod trudnica može dovesti do razvoja osteoporoze, pa se kalcij karbonat (1500 mg) u kombinaciji sa vitaminom D preporučuje za smanjenje gubitka koštane mase. Treba imati na umu da liječenje niskomolekularnim heparinom rijetko izaziva osteoporozu. Jedno od ograničenja primjene niskomolekularnih heparina je rizik od razvoja epiduralnog hematoma, stoga, ukoliko postoji mogućnost prijevremenog porođaja, liječenje niskomolekularnim heparinima se prekida najkasnije do 36. tjedna trudnoće. Primena intravenoznog imunoglobulina (0,4 g/kg 5 dana svakog meseca) nema prednost u odnosu na standardnu ​​terapiju ASK i heparinom, i indikovana je samo kada je standardna terapija neefikasna.

Umjerena trombocitopenija kod pacijenata sa APS ne zahtijeva poseban tretman. Kod sekundarnog APS-a, trombocitopenija se dobro kontrolira glukokortikoidima, aminokinolinskim lijekovima i, u nekim slučajevima, niskim dozama ASK. Taktike liječenja rezistentne trombocitopenije, koja stvara opasnost od krvarenja, uključuju upotrebu visokih doza glukokortikoida i intravenoznog imunoglobulina. Ako su visoke doze glukokortikoida neučinkovite, splenektomija je tretman izbora.

Posljednjih godina intenzivno se razvijaju novi antitrombotički agensi koji uključuju heparinoide (heparoid lechiva, emeran, sulodexide - wessel due), inhibitore trombocitnih receptora (tiklopidin, tagren, tiklopidin-ratiopharm, klopidogrel, plavix) i druge lijekove. Preliminarni klinički podaci ukazuju na nesumnjivo obećanje ovih lijekova.

Svi pacijenti sa APS-om bi trebalo da budu dugotrajno pod nadzorom dispanzersko posmatranje, prioritet a to je procjena rizika od ponovnog pojavljivanja tromboze i njihova prevencija. Potrebno je kontrolisati aktivnost osnovne bolesti (sa sekundarnim APS), blagovremeno otkrivanje i liječenje komorbiditeta, uključujući infektivne komplikacije, kao i utjecaj na promjenjive faktore rizika za trombozu. Utvrđeno je da su arterijska tromboza, visoka incidencija trombotičkih komplikacija i trombocitopenija prognostički nepovoljni faktori u odnosu na smrtnost kod APS-a, a prisustvo lupus antikoagulansa je jedan od laboratorijskih markera. Tok APS-a, težina i prevalencija trombotičkih komplikacija su nepredvidivi; nažalost, ne postoje univerzalni režimi liječenja. Navedene činjenice, kao i multiorganizam simptoma, zahtijevaju udruživanje ljekara različitih specijalnosti za rješavanje problema vezanih za zbrinjavanje ove kategorije pacijenata.

N. G. Klyukvina, Kandidat medicinskih nauka, vanredni profesor
MMA ih. I. M. Sečenov, Moskva