Ne-narkotični analgetici(antalgici), za razliku od opojnih droga, ne utiču na višu nervnu aktivnost osobe, ne izazivaju ovisnost o drogama. Analgetski učinak lijekova je manje intenzivan od morfijuma, u literaturi se nazivaju umjereni (blagi) analgetici. Ovi lijekovi su efikasni kod bolova upalnog porijekla, uključujući glavobolju, zubobolju, bol u mišićima, zglobovima, neuralgični bol. Osim analgetskog djelovanja, nenarkotični analgetici imaju antipiretičko i protuupalno djelovanje.

Nenarkotični analgetici uključuju sintetičke droge iz salicilnih derivata kiseline (acetilsalicilna kiselina, metil salicilat), derivati pirazolon(analgin, butadion), derivati anilin(fenacetin, paracetamol) i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) su grupa lekova koji imaju izraženo antiinflamatorno, antipiretičko i analgetsko dejstvo. Djelovanje NVPS-a je blokiranje određenih enzima koji potiču stvaranje biološki aktivnih supstanci koje pokreću upalnu reakciju. Glavne indikacije za primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova su bolesti mišića i zglobova, povišena temperatura, glavobolja, smanjeno zgrušavanje krvi. Najopasnije nuspojave NVPS-a su pogoršanje peptičkog čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, kao i alergije. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) su grupa lekova koji ne spadaju u grupu steroidnih hormona i imaju izraženo antiinflamatorno dejstvo.

Bol, upala i groznica stalni su znakovi gotovo svih bolesti. U ljudskom organizmu sve ove tri pojave karakteristične za bolest kontroliše grupa biološki aktivnih supstanci (prostaglandina) koje se proizvode u tkivima zahvaćenim bolešću. Utječući na žile i živce na mjestu rane ili u bolesnom organu, prostaglandini izazivaju oticanje, crvenilo i bol. U ljudskom mozgu prostaglandini aktiviraju centar odgovoran za podizanje tjelesne temperature i izazivaju groznicu (temperaturu).

Djelovanje nesteroidnih protuupalnih lijekova je da inhibiraju stvaranje prostaglandina, što će zauzvrat eliminirati bol, upalu i temperaturu. Zaista, većina protuupalnih lijekova ima izražen analgetski i antipiretski učinak.

Osim što uklanjaju temperaturu i upalu, protuupalni lijekovi utiču na zgrušavanje krvi i čine je tečnijom, te se stoga široko koriste u liječenju niza kardiovaskularnih bolesti (ateroskleroza, angina pektoris, zatajenje srca i dr.).

Za naše tijelo, svi nesteroidni protuupalni lijekovi su strane tvari. Ljudsko tijelo ima svoj protuupalni sistem, koji se aktivira u slučaju teške ozljede ili stresa. Glavni protuupalni učinak u ljudskom tijelu provode brojni steroidni hormoni nadbubrežnih žlijezda (glukortikoidi), čiji se sintetički analozi koriste u proizvodnji hormonskih protuupalnih lijekova.

Pojam "nesteroidni" znači da lijekovi iz grupe NSAID ne pripadaju grupi steroidnih hormona i da su lišeni niza nuspojava specifičnih za lijekove iz ove grupe.

Koriste se nesteroidni protuupalni lijekovi:

Kao antipiretik za: liječenje groznice, u pozadini raznih bolesti kod djece i odraslih

Kao protuupalni lijekovi, NSAIL se koriste za liječenje: bolesti mišićno-koštanog sistema (artritis, osteohondroza, hernija diska, miozitis, sa modricama i uganućama)

Kao anestetik, nesteroidni protuupalni lijekovi se koriste u liječenju: migrene i drugih glavobolja, bolova tokom menstruacije i nekih ginekoloških oboljenja, u liječenju žučnih ili bubrežnih kolika i dr.

Kao angiotrombociti, nesteroidni protuupalni lijekovi se koriste za liječenje:

Ishemijska bolest srca, prevencija srčanog i moždanog udara.

38. Psihotropni lekovi sa sedativnim dejstvom: antipsihotici (neuroleptici) - derivati ​​fenotiazina, butirofenona i dr.), sredstva za smirenje (anksiolitici), sedativi (bromidi, biljni preparati itd.), antidepresivi (timoleptici).

39. Neuroleptanalgezija, ataralgezija.

Iz istorije nastanka Katadolona (flupirtina)

Katadolon (flupirtin) sintetizirao je 1970-ih njemački farmaceut W. von Bebenburg. 1986. godine ovaj lijek je odobren za liječenje u Saveznoj Republici Njemačkoj. Od tada se slobodno koristi u kliničkoj praksi, a nove informacije dobijene u ovom slučaju o njegovom terapeutskom djelovanju i posebnim svojstvima doprinijele su njegovoj širokoj upotrebi.

Opće karakteristike Katadolona (flupirtina)

Katadolon (flupirtin) je prototip nove klase supstanci - selektivnih aktivatora neuronskih kalijumskih kanala. Odnosi se na neopioidne analgetike centralnog djelovanja koji ne izazivaju ovisnost i ovisnost.

U eksperimentima na životinjama ustanovljeno je da se katadolon (flupirtin) po jačini analgetskog dejstva može smjestiti između paracetamola, kodeina i tramadola, s jedne strane, morfija i metadona, s druge strane. U eksperimentima na životinjama, Katadolon (flupirtin) uzrokuje smanjenje bihevioralnog odgovora (let) kao odgovor na izlaganje boli. Nakon primjene intratekalno ili u područje periakveduktalne sive tvari, Katadolon (flupirtin) uzrokuje supresiju nociceptivne ekscitacije u aferentnim putevima kičmene moždine i talamičkih neurona.

Rezultati eksperimentalnih istraživanja ukazuju da analgetski efekat Katadolona (flupirtina) nije povezan sa interakcijom sa sistemom opijata i benzodiazepina, kao ni sa metabolizmom arahidonske kiseline i supresijom sinteze prostaglandina.

Čini se da je odsustvo supresije sinteze prostaglandina izuzetno važno svojstvo Katadolona, ​​jer to znači odsustvo ulcerogenog dejstva na sluzokožu gastrointestinalnog trakta. Shodno tome, upotreba Katadolona također nije povezana s takvim komplikacijama primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova, kao što su Lyellov sindrom, pancitopenija, agranulocitoza.

Katadolon (flupirtin) se ne vezuje za NMDA (N-metil-D-aspartat) receptore, ali se zbog selektivne aktivacije kalijumovih kanala stabilizuje membrana i smanjuje se NMDA zavisna struja jona kalcijuma u ćeliju, neuronska ekscitacija je inhibiran kao odgovor na nociceptivne stimuluse.

U kliničkim ispitivanjima uočeno je dejstvo katadolona (flupirtina) na relaksaciju mišića, što je potvrđeno nizom testova na životinjama. Objašnjava se inhibicijom polisinaptičkih refleksa u leđnoj moždini, dok monosinaptički H-refleks nije zahvaćen.

P. Hlavica i G. Niebch predstavili su izvještaj o proučavanju farmakokinetike i biotransformacije katadolona (flupirtina) kod zdravih dobrovoljaca nakon intravenske, oralne i rektalne primjene. Pokazalo se da se nakon oralne primjene lijek gotovo u potpunosti (do 90%) i brzo apsorbira u gastrointestinalnom traktu, zatim se metabolizira u jetri (do 75% doze) sa stvaranjem aktivnog metabolita M1. , koji nastaje kao rezultat hidrolize uretanske strukture (1 -I faza reakcije) i naknadne acetilacije (2. faza reakcije).
Ovaj metabolit obezbeđuje u proseku 25% analgetske aktivnosti Katadolona (flupirtina). Drugi metabolit (M2) je biološki neaktivan, formiran je kao rezultat reakcije oksidacije (1. faza) para-fluorobenzila nakon čega slijedi konjugacija (2. faza) para-fluorobenzojeve kiseline sa glicinom. Poluvrijeme eliminacije lijeka iz plazme je oko 7 sati (10 sati za glavnu supstancu i metabolit M1). To je dovoljno za održavanje koncentracije aktivne tvari u krvnoj plazmi u proporcionalnoj dozi i pružanje analgetskog učinka.

Kod starijih osoba (preko 65 godina starosti), u poređenju sa mladim pacijentima, dolazi do povećanja poluživota lijeka (do 14 sati s jednom dozom i do 18,6 sati kada se uzima 12 dana) i maksimalna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi, odnosno 2-2,5 puta veća.

Katadolon (flupirtin) se izlučuje uglavnom (69%) putem bubrega: 27% se izlučuje nepromijenjeno, 28% - kao M1 metabolit (acetil metabolit), 12% - kao drugi metabolit M2 (p-fluorohipurna kiselina), a ostatak se trećina sastoji od nekoliko metabolita neobjašnjive strukture. Mali dio doze se izlučuje iz tijela zajedno sa žuči i izmetom.

Efekti se zasnivaju na indirektnom antagonizmu Katadolona (flupirtina) u odnosu na NMDA receptore, na aktivaciji silaznoga mehanizma modulacije bola i GABAergičnih procesa. U terapijskim koncentracijama, Katadolon (flupirtin) se ne vezuje za alfa1-, alfa2-, 5-HT1-, 5-HT2-, dopamin, benzodiazepine, opijate, centralne muskarinergičke ili nikotinergičke receptore.

Farmakološko djelovanje Katadolona (flupirtina)

Katadolon ima analgetsko, miorelaksantno, neuroprotektivno djelovanje, pomaže u prevenciji kronične boli.

Analgetsko djelovanje

Ovo svojstvo Katadolona (flupirtina) je uglavnom zbog njegovog indirektnog antagonizma sa NMDA receptorima. U terapijskim dozama, lijek potiče otvaranje naponsko neovisnih kalijevih kanala, što dovodi do stabilizacije membranskog potencijala nervnih ćelija. Utvrđeno je da je efekat na struju jona kalijuma posredovan dejstvom leka na regulatorni G-proteinski sistem. To uzrokuje inhibiciju aktivnosti NMDA receptora i, kao rezultat, blokadu neuronskih kanala kalcijevih jona, smanjenje intracelularne struje kalcijevih jona i inhibiciju neuronske ekscitacije kao odgovor na nociceptivne stimuluse. Kao rezultat toga, poremećeno je formiranje nociceptivne senzibilizacije (osjetljivost na bol) i fenomen "namotavanja" - povećanje neuronskog odgovora na ponovljene podražaje boli. Time se, pak, sprječava pojačavanje boli i njen prelazak u kronični oblik, a uz već postojeći sindrom kronične boli pomaže u smanjenju. Takođe je utvrđen modulirajući efekat Katadolona (flupirtina) na percepciju bola kroz silazni noradrenergički sistem.

Mišićno relaksirajuće djelovanje

Antispastičko dejstvo Katadolona je posledica dejstva na poprečno-prugaste mišiće. Ovaj efekat se ostvaruje blokiranjem prenosa ekscitacije na motorne neurone i srednje neurone kičmene moždine. U velikoj mjeri, opuštanje mišića Katadolona može biti posredovano stimulacijom GABA receptora.

Katadolon (flupirtin) ublažava regionalni mišićni spazam povezan s bolom, dok ne utječe na ukupni mišićni tonus. Tonus mišića se normalizuje bez uticaja na ukupnu snagu mišića. Mišićni relaksirajući efekat Katadolona je vrijedan dodatak analgetskom učinku lijeka, budući da je većina sindroma boli praćena mišićnim spazmom.

Neuroprotektivno djelovanje

Od velikog interesa su neuroprotektivna svojstva Katadolona, ​​zbog postojanja antagonizma prema NMDA receptorima i blokiranja „glutamat-kalcijum kaskade“, inhibicije apoptoznih procesa, što je ubedljivo pokazano u eksperimentu na kulturi nervnog tkiva. Postoje dokazi o upotrebi neuroprotektivnog efekta Katadolona u stanjima cerebralne ishemije, njegovog toksičnog oštećenja. Takođe se veruje da katadolon (flupirtin) takođe ima antioksidativno dejstvo.

Sprečiti hroničnu bol

Karakteristika mnogih bolnih sindroma je njihova kombinacija s promjenama u emocionalnoj sferi, što doprinosi kroničnosti stanja. Analgetski efekat Katadolona zasniva se na aktivaciji naponsko nezavisnih kalijumskih kanala, što dovodi do stabilizacije membranskog potencijala nervnih ćelija i inhibicije ekscitacije neurona kao odgovora na nociceptivne stimuluse.

Obuzdavanjem formiranja nociceptivne sentinizacije i fenomenom "namotavanja" se sprečava intenziviranje bola, njegov prelazak u hroničnu formu, a u slučaju već postojećeg sindroma hronične boli, dovodi do smanjenja njegovog intenziteta.

Nema opasnosti od zloupotrebe

S obzirom na centralni – spinalni i supraspinalni – nivo izloženosti drogama, važna prednost Katadolona je odsustvo zavisnosti ili zavisnosti. U eksperimentima na životinjama (koristeći različite istraživačke metode) nisu dobiveni dokazi o razvoju ovisnosti ili ovisnosti, čak ni uz produženu primjenu lijeka.

O odsustvu razvoja zavisnosti od droge svedoče sledeći podaci: u periodu 1986-1990, kada je katadolon (flupirtin) dozvoljeno izdavanje bez recepta u Nemačkoj, nije registrovan ni jedan slučaj zloupotrebe droga, ne identifikovani su problemi povezani sa zavisnošću; promjene raspoloženja, a posebno euforični efekti nisu zabilježeni. Nakon prestanka uzimanja Katadolona (flupirtina) kod pacijenata koji su ga primali oko godinu dana, simptomi ustezanja nisu utvrđeni.

Indikacije za upotrebu Katadolona (flupirtina)

Katadolon se koristi za liječenje:

akutna i kronična bol uzrokovana spazmom mišića,

sa malignim neoplazmama,

nakon traumatoloških ili ortopedskih operacija i intervencija,

posttraumatski bol, itd.

glavobolja,

Katadolon (flupirtin) dolazi u obliku kapsula. Lijek treba uzimati oralno, bez žvakanja i sa malom količinom tekućine (100 ml). Početna doza je 200 mg noću

Odrasli: 1 kapsula 3-4 puta dnevno oralno u pravilnim intervalima. Kod jakih bolova - 2 kapsule 3 puta dnevno. Maksimalna dnevna doza ne smije prelaziti 600 mg (Dodatak 1).

Pacijenti stariji od 65 godina: na početku lečenja propisuje se Katadolon (flupirtin) po 1 kapsula ujutru i uveče. Doza se može povećati na 300 mg ovisno o intenzitetu boli i podnošljivosti lijeka.

Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom jetre dnevna doza ne smije prelaziti 200 mg (2 kapsule).

Kod pacijenata sa teškim znacima zatajenja bubrega ili u slučaju hipoalbuminemije, dnevna doza ne bi trebala prelaziti 300 mg (3 kapsule).

Trajanje terapije određuje ljekar u zavisnosti od dinamike sindroma boli. Prosječan tok liječenja Katadolonom je 2 sedmice. Ako je potrebno, moguć je dugotrajan prijem - 6 mjeseci ili više.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na flupirtin i druge komponente lijeka, zatajenje jetre sa simptomima encefalopatije, kolestaza, mijastenija gravis, kronični alkoholizam, trudnoća, djeca i adolescenti mlađi od 18 godina.

Pažljivo Katadolon (flupirtin) treba propisati za oštećenu funkciju jetre i/ili bubrega kod pacijenata starijih od 65 godina.

Trudnoća i dojenje

Lijek je kontraindiciran u trudnoći. Ukoliko je neophodno prepisati lek u toku dojenja, treba rešiti pitanje prekida dojenja za vreme lečenja, jer je pokazano da se mala količina Katadolona (flupirtina) izlučuje u majčino mleko.

Nuspojava

Nuspojave i nuspojave koje se javljaju na početku liječenja i prolazne su prirode:

• česte(od 1 do 10%): vrtoglavica, žgaravica, mučnina, povraćanje, zatvor ili proljev, nadutost, bol u trbuhu, suha usta, gubitak apetita, depresija, poremećaji spavanja, znojenje, anksioznost, nervoza, tremor, glavobolja;

  rijetko(0,1-1%): zbunjenost, oštećenje vida i alergijske reakcije (groznica, urtikarija i svrab);

  veoma rijetko(manje od 0,1%): povećana aktivnost jetrenih transaminaza (vraća se u normalu nakon prestanka uzimanja lijeka), hepatitis (akutni ili kronični, koji se javlja sa ili bez žutice, sa ili bez elemenata kolestaze).

Nuspojave uglavnom zavise od neadekvatno odabrane doze lijeka. U mnogim slučajevima nestaju sami od sebe kako terapija napreduje ili nakon završetka liječenja.

Predoziranje.

Simptomi: mučnina, tahikardija, stanje prostracije, plačljivost, zbunjenost, suha usta.

Tretman: ispiranje želuca, forsirana diureza, primjena aktivnog uglja i elektrolita. Sprovođenje simptomatske terapije. Specifični antidot je nepoznat.

Interakcija s drugim lijekovima

Katadolon (flupirtin) pojačava dejstvo sedativa, mišićnih relaksansa i etanola. Zbog činjenice da se lijek veže za proteine ​​plazme, treba razmotriti mogućnost njegovog zamjenjivanja drugim, istovremeno uzimanim lijekovima. Tako je ustanovljeno da Katadolon istiskuje varfarin i diazepam iz vezivanja za proteine. U tom smislu, uz istovremenu primjenu, može doći do povećanja njihove aktivnosti.

Uz istovremenu primjenu Katadolona (flupirtina) i derivata kumarina, preporučuje se redovno praćenje Quick indikatora (protrombinski indeks) kako bi se isključila moguća interakcija ili smanjila doza kumarina. Podaci o interakcijama s drugim antikoagulansima i antitrombocitnim lijekovima (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) nisu dostupni.

Uz istovremenu primjenu Katadolona (flupirtina) s lijekovima koji se također metaboliziraju u jetri, potrebno je redovno praćenje aktivnosti jetrenih enzima.

Kombinovanu upotrebu Katadolona (flupirtina) i lijekova koji sadrže paracetamol i karbamazepin treba izbjegavati.

specialne instrukcije

Kod pacijenata starijih od 65 godina ili s teškom bubrežnom i/ili jetrenom insuficijencijom ili hipoalbuminemijom, potrebno je prilagoditi dozu lijeka.

Tokom liječenja Katadolonom mogući su lažno pozitivni rezultati testova sa dijagnostičkim trakama za bilirubin, urobilinogen i proteine ​​u urinu. Slična reakcija je moguća i kod kvantitativnog određivanja nivoa bilirubina u krvnoj plazmi.

Prilikom primjene lijeka u visokim dozama, u nekim slučajevima, urin može biti obojen zelenom bojom, što nije klinički znak bilo koje patologije.

Kontrola laboratorijskih parametara. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega potrebno je pratiti aktivnost jetrenih enzima i sadržaj kreatinina u urinu.

Upravljanje motornim transportom. S obzirom na to da katadolon (flupirtin) može oslabiti pažnju i usporiti reakcije, preporučuje se za vrijeme liječenja suzdržati se od upravljanja vozilima i/ili sudjelovanja u potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija.

Katadolon (flupirtin) u liječenju glavobolje

Glavobolja je najčešća tegoba ne samo u neurološkoj, već i u općoj medicinskoj praksi. Glavobolja se odnosi na bilo koji neugodan osjećaj u području od obrva do potiljka.

Tenzijska glavobolja (THT) je najčešća u kliničkoj praksi. Prema različitim autorima, prevalencija HDN u populaciji kreće se od 41 do 87,4%. Posljednjih godina došlo je do porasta incidencije HDN-a. Prema A.C. Lyngberg i B.K. Rasmussen, prevalencija epizodnog TTH 1989. godine iznosila je 79%, a 2001. godine već 87%, prevalencija učestalog epizodnog TTH je posebno porasla - 29 odnosno 37%. Prevalencija hroničnog TTH je takođe porasla sa 2% u 1989. na 5% u 2001. godini. U isto vrijeme, pristupi liječenju ovog stanja su još uvijek ograničeni.

Dugo se vjerovalo da je početak TTH uzrokovan nevoljnim, dugotrajnim povećanjem mišićnog tonusa kao odgovorom na izlaganje akutnom ili kroničnom emocionalnom stresu. Istraživanja poslednje decenije su utvrdila da u implementaciju sindroma boli kod TTH nisu uključeni samo periferni mehanizmi, već i centralni mehanizmi povezani sa razvojem centralne senzibilizacije na nivou jezgara zadnjih rogova gornjih cervikalnih segmenata. kičmene moždine i trigeminalnog kompleksa zbog produžene i pretjerane nociceptivne stimulacije s periferije od intenzivnih perikranijalnih mišića.

Dakle, Katadolon (flupirtin) je lijek za patogenetski tretman HDN.

Migrena je drugi najčešći tip cefalalgije nakon HDN-a. Migrena pogađa 12% odrasle populacije (18% žena i 6% muškaraca). Međutim, migrena je češća od HDN-a među pacijentima koji posjećuju liječnika, jer migrenu karakteriziraju izraženije kliničke manifestacije u odnosu na HDN.

Nedavno je došlo do širenja nove vrste glavobolje - glavobolje zlostavljanja. Nasilna glavobolja je rezultat prekomjerne upotrebe lijekova namijenjenih za liječenje boli (najčešće kombinirani analgetici i drugi lijekovi za liječenje boli). Prevalencija zlostavljane glavobolje u populaciji iznosi 2–3%, a među pacijentima specijalizovanih centara za glavobolju, prema stranim istraživačima, dostiže 30–70%. U prvoj epidemiološkoj studiji sprovedenoj u gradu Rostovu na Donu, učestalost zlostavljanja glavobolje bila je 6,4%, a kod pacijenata neurološke bolnice - 20,5%. Liječenje glavobolje zbog zlostavljanja je težak zadatak i zahtijeva strpljenje liječnika i pacijenta.

Efikasnost Katadolona (flupirtina) u liječenju tenzione glavobolje procijenjena je u studijama sprovedenim u Njemačkoj i Rusiji.

Multicentrična dvostruko slijepa studija o efikasnosti i podnošljivosti Katadolona kod pacijenata s kroničnom glavoboljom tenzijskog tipa (Wörz R. et al., 1995.)

R. Wörz i koautori objavili su rezultate multicentrične dvostruko slepe studije u kojoj se procenjuje efikasnost Katadolona u poređenju sa placebom kod pacijenata sa hroničnom tenzionom glavoboljom.
U studiji je procijenjena osjetljivost na pritisak na stražnjoj površini trapeznog mišića (bezbolna, umjerena bol, jaka bol) i utvrđen stepen napetosti mišića u vratu i ramenom pojasu (bez bola, umjeren bol, jak bol). Od pacijenata je zatraženo da ocijene svoje vlastito stanje (veoma dobro, dobro, pošteno, loše, vrlo loše) i prosječan intenzitet glavobolje tokom posljednje 2 sedmice studije, na verbalnoj skali od 5 tačaka (bez bola, blagi bol , umjeren bol, jak bol, vrlo jak bol).

Nakon dvonedeljnog uvodnog perioda, pacijenti su primali 100 mg Katadolona (flupirtina) ili placebo 3 puta dnevno tokom 3 nedelje. Od 143 pacijenta uključena u studiju, 53 su ispunila sve kriterijume protokola studije (flupirtin grupa n=30, placebo n=23). Od cijele grupe, 4 pacijenta su prekinula učešće u studiji prije njenog završetka (od toga 3 - zbog neuspjeha liječenja, svi su primili placebo). Katadolon (flupirtin) se pokazao efikasnijim analgetikom od placeba (u smislu: ukupnog intenziteta glavobolje, p=0,013; trajanja bola (dani), p=0,019; srednjeg intenziteta bola, p=0,030). Uzimajući u obzir druge parametre (kao što su osjećaj napetosti, osjetljivost na pritisak na napete mišiće, ograničenje uobičajene aktivnosti, poremećaj sna), rezultati psihološkog testiranja, katadolon (flupirtin) je kvantitativno bio superiorniji od placeba, ali nije bilo statistički značajnih razlika. dobijeno. Nuspojave su uočene kod 17,6% pacijenata u aktivnoj terapijskoj grupi i 16,6% u kontrolnoj grupi, ali su bile podnošljive, a ni u jednom slučaju pacijenti nisu odustali od studije zbog težine nuspojava.

Efikasnost ljekara ocjenjivala je na kraju terapije u grupama katadolon (flupirtin) i placebo. "Vrlo dobro" i "dobro" je dobilo 33 i 13%, "zadovoljavajuće" - 23 i 22%, "nezadovoljavajuće" - 40 i 65%, respektivno. Rezultati ove studije ukazuju na efikasnost Katadolona (flupirtina) u lečenju hronične tenzione glavobolje.

Otvorena studija o efikasnosti i podnošljivosti katadolona (flupirtina) kod hronične tenzione glavobolje (Naprienko M.V. i Filatova E.G., 2006.)

Studija je obuhvatila 30 pacijenata koji su se prijavili u specijalizovanu kliniku za glavobolju u Moskvi sa prosečnim trajanjem hroničnog TTH od 10,5 godina. Dijagnoza CTHN je odgovarala kriterijumima Međunarodne klasifikacije glavobolja II Revizija 2004; konvulzije kod pacijenata su opažene u periodu od najmanje 6 mjeseci, najmanje 15 dana mjesečno, najmanje 4 sata dnevno. Pregled i ispitivanje pacijenata obavljen je prije liječenja, 7 dana nakon početka primjene lijeka i nakon liječenja. Sprovedena monoterapija Katadolonom u dozi od 300 mg dnevno tokom 8 nedelja.

Prosječna starost pacijenata bila je 39±5 godina, u studijskoj grupi bilo je 28 žena i 2 muškarca. Pacijenti su imali 21,6±6,3 napada HA mjesečno, u prosjeku 5,4±6,3 napada sedmično, napadi su trajali 5,3±3,7 sati dnevno, intenzitet bola prema VAS bio je 6,47±0,89 bodova, svi pacijenti su imali značajnu napetost perikranijalnih mišića - 23,4±4,9 bodova, dok je 28 pacijenata koristilo analgetike, čiji je prosječan broj bio 18,6±10,3. Bolest je prije liječenja tekla prilično teško - došlo je do značajnog smanjenja kvalitete života, povećanja razine anksioznosti i depresije.

Nakon završetka tretmana svi klinički pokazatelji su bili značajni (str<0,05) улучшились, а именно снижалось количество приступов в месяц, уменьшалось количество принимаемых анальгетических препаратов, снижалась интенсивность боли по ВАШ, снижалось напряжение перикраниальных и шейных мышц.

Pacijenti su lijek dobro podnosili. Prema subjektivnoj proceni, 80% pacijenata je pokazalo dobru podnošljivost i efikasnost leka, 20% - zadovoljavajuću.

Kao rezultat liječenja Katadolonom, dokazano je mišićno relaksantno djelovanje lijeka: napetost perikranijalnih i cervikalnih mišića značajno je smanjena, što je, po svemu sudeći, doprinijelo smanjenju senzibilizacije perifernih nociceptora u bolesnika s HDN nakon tretmana. Dobijeno je povećanje praga osjetljivosti na bol sa 5,3±2,3 prije tretmana na 6,9±2 nakon tretmana i praga refleksa do 8,3±1,7 (prije tretmana 6,3±2,5), što, prema autorima, ukazuje na smanjenje centralnog senzibilizacija nociceptivnih neurona, stabilizacija membrane aferentnih nociceptivnih neurona i smanjenje prijenosa nociceptivnih nadražaja, koji imaju vodeću ulogu u patogenezi CHTH.

Studija je pokazala prisustvo analgetskog i miorelaksantnog efekta Katadolona kod pacijenata sa CHTH.

Procjena analgetskog i relaksantnog dejstva katadolona (flupirtina) kod pacijenata sa tenzionom glavoboljom (Rybak V.A., Karpova O.V., 2006.)

Na bazi neurološkog odjela Volgogradske kliničke bolnice provedena je klinička studija, čija je svrha bila procijeniti miorelaksantno i analgetičko djelovanje flupirtina kod pacijenata s tenzionom glavoboljom. U studiji je učestvovalo 20 pacijenata, uključujući 15 žena i 5 muškaraca. Prosječna starost je bila 45 godina. U 50% bolova je bila subakutna, u 50% hronična.

Procjena djelotvornosti i podnošljivosti flupirtina provedena je pomoću vizualne analogne skale bola, detekcije ograničenja u svakodnevnim aktivnostima, uključujući intelektualne i fizičke, kao i korištenjem podataka fizikalnog i neurološkog pregleda. U obzir je uzeto prisustvo boli, stepen napetosti perikranijalnih mišića, lokalni hipertonus i miofascijalne triger tačke, te fokalni neurološki simptomi (uglađenost nazolabijalnog nabora, različite širine palpebralnih fisura, Khvostekov simptom).

Flupirtin je pokazao visoku efikasnost i dobru podnošljivost tokom 4-nedeljne terapije u dnevnoj dozi od 400 mg.

Neželjena dejstva su registrovana kod 3 pacijenta (15%): slabost - 2 slučaja, vrtoglavica - 1 slučaj.
Nisu otkrivene teške nuspojave, uključujući i gastrointestinalni trakt, koje su tipične za NSAIL. Kao rezultat 4-nedeljnog tretmana, 90% pacijenata je poboljšalo dnevnu aktivnost; intenzitet sindroma boli, stepen mišićne napetosti i bolnosti značajno su se smanjili. Do kraja 4. sedmice nije bilo hipertonusa i miofascijalnih triger tačaka, kao ni fokalnih neuroloških simptoma. Prijem drugih analgetika postao je rjeđi: 1-2 puta sedmično, jednom. Ova klinička studija karakteriše flupirtin kao efikasnu, bezbednu alternativu za lečenje TTH, koja nije praćena prekidom i ne izaziva zavisnost.

Studija efikasnosti i podnošljivosti Katadolona je takođe sprovedena za migrenu. Ova bolest se manifestuje paroksizmalnim napadima pulsirajuće jednostrane glavobolje u trajanju od 4-72 sata, praćene povećanom osetljivošću na svetlost, zvuk, mučninom i povraćanjem. Prema različitim autorima, prevalencija migrene među populacijom kreće se od 5 do 25%.

Dvostruko slijepa, randomizirana komparativna studija katadolona (flupirtina) i paracetamola u liječenju akutnih napada migrene (Million R. et al., 1984.)

R. Million i koautori na osnovu dvije klinike sproveli su dvostruko slijepu, randomiziranu studiju paralelnih grupa kako bi proučili mogućnosti liječenja akutnih napada migrene lijekovima. U istraživanju su učestvovali pacijenti oba pola starosti od 18 do 69 godina. U prvoj grupi, koju je činilo 20 pacijenata, korišćen je katadolon (flupirtin) oralno u dozi od 100 mg, u drugoj grupi, takođe od 20 pacijenata, korišćen je paracetamol u dozi od 1 g (2 tablete od 0,5 g). ). Dozvoljene su do 4 doze dnevno tokom 5 dana. Pacijentima je objašnjeno da lijek treba uzeti kako bi se zaustavio napad migrene. Protokol studije nije dopuštao upotrebu drugih lijekova u tu svrhu. Istovremeno, nisu utvrđena ograničenja u pogledu redovne upotrebe drugih lijekova za druge bolesti. Ukupna potrošnja analgetika bila je uporediva u obe grupe i iznosila je 6,65±1,14 doza Katadolona (flupirtina) i 6,85±1,05 doza paracetamola. Učestalost epizoda mučnine i/ili povraćanja svakog dana napada migrene je također bila uporediva.

Prvog dana istraživanja, kada su svi pacijenti iskusili bol ovog ili onog intenziteta, njegova srednja vrijednost bila je statistički značajno viša (p<0,02) среди пациентов, случайно отобранных в группу флупиртина (62,5±4,9), от группы участников, принимавших парацетамол (45,9±4,5). В течение последующих дней исследования средние значения интенсивности боли были ниже среди пациентов, получавших флупиртин, но статистической значимости по сравнению с показателями 2-й группы эти различия не достигали.

Ipak, važno je napomenuti da je početni nivo (1. dan) intenziteta bola u grupi koja je primala katadolon (flupirtin) bio statistički značajno veći nego u grupi koja je primala paracetamol, ali se tokom studije postepeno smanjivao na nivo niži nego u grupi koja je primala paracetamol. grupa paracetamola.

Nuspojave su bile rijetke u obje grupe, a njihova težina je bila zanemarljiva. Iz grupe koja je primala katadolon (flupirtin) 4 pacijenta su se žalila na 4 nuspojave tokom studije, a iz grupe koja je primala paracetamol, 5 pacijenata je prijavilo 7 epizoda nuspojava. Svi ovi događaji su bili blagi i mogli su biti simptomi migrene, a ne nuspojave tekućeg liječenja.

Liječenje glavobolje zlostavljanja je složen terapijski zadatak. Postojeći režimi liječenja uključuju ukidanje analgetika koji su izazvali zlouporabu i imenovanje simptomatske terapije, u kojoj je isključena upotreba bilo kakvih NSAIL ili jednostavnih analgetika.

Upotreba katadolona (flupirtina) u liječenju nasilne glavobolje (Naprienko M.V. i Filatova E.G., 2006.)

U Rusiji postoji iskustvo u proceni efikasnosti Katadolona kod nasilne glavobolje. M.V. Naprienko i E.G. Filatov je sproveo studiju na osnovu Klinike za glavobolju akademika A.M. Wayne (Moskva). Promatrali smo 16 pacijenata (15 žena i 1 muškarac) sa glavoboljom preopterećenja u dobi od 38±6 godina. Trajanje bolesti je 10,5 godina. Pacijenti su pregledani prije liječenja, 7 dana nakon početka primjene lijeka i nakon 28 dana liječenja. Sprovedena monoterapija Katadolonom 100 mg 3 puta dnevno, tj. 300 mg dnevno. Dodatni analgetici su dozvoljeni u slučaju nedovoljnog djelovanja lijeka (ovo je zabilježeno u dnevniku). Kod pregledanih pacijenata, učestalost napadaja glavobolje mjesečno iznosila je 24,4±6,3 (prosječno 7±4,2 napada sedmično), trajanje napada 7,25±4 sata dnevno, intenzitet bola prema VAS-u bio je 6,5±0,7 bodova. . Svi su imali značajnu napetost perikranijalnih mišića (24,37±5,4 poena). Prosječno, broj dana kada se analgetik uzimao bio je 21,25±4 dana mjesečno (8,1±3,2 tablete sedmično). Najčešće su pacijenti koristili kombinirani analgetik (pentalgin, sedalgin).

Prije liječenja zabilježeno je značajno smanjenje kvaliteta života (50,7±13,3 boda), izraženi vegetativni poremećaji (30,6±13,46 bodova; kod zdravih osoba broj SVD bodova obično ne prelazi 25). Samoprocjena anksioznosti i depresije na interaktivnoj bolničkoj skali anksioznosti i depresije (Hospital Anxiety and Depression Scale; HADS) iznosila je 16,7 ± 5,9 bodova, što odgovara jakoj anksioznosti i depresiji, bilo je značajnih poremećaja spavanja (18,9 ± 2 boda) . Intenzitet bola prema Comprehensive Pain Questionnaire (CBO) bio je 5,2 ± 1,7 poena, interferencija bola - 3,5 ± 0,6 poena, podrška voljenoj osobi - 5,3 ± 0,88 poena, kontrola života - 3,4 ± 0,8 poena, stepen emocionalne patnje - 3,55±1 bod.

Svi pokazatelji nociceptivnog fleksornog refleksa prije tretmana su značajno smanjeni: prag bola 5,6±1, prag refleksa 6,5±1,6, odnos prag bola/prag refleksa - 0,86±0,19.

Za 7 dana liječenja Katadolonom kod pacijenata je registrovano 3,6 ± 1,54 napada glavobolje - značajno manje (p<0,05), чем до лечения (7±4,2), значимых различий в длительности приступа и интенсивности боли по ВАШ отмечено не было. Пациенты принимали достоверно меньшее количество анальгетических препаратов в неделю - 3,5±1,6, чем до лечения - 8,1±3,2 (p<0,05).

Tako je već u 1. sedmici uzimanja Katadolona bilo moguće značajno smanjiti broj napadaja glavobolje, kao i broj analgetika koji se koriste za zaustavljanje napada.

Na kraju tretmana svi klinički pokazatelji su se značajno poboljšali: smanjio se broj napadaja mjesečno (24,4±6,3 i 9,0±5,7, respektivno), broj uzetih analgetika (8,1±3,2 i 2,0±1,2, respektivno) , smanjena napetost u perikranijalnim i cervikalnim mišićima (24,37±5,4 i 12,25±4,4 poena, respektivno). Nije bilo značajnih promjena u efektu na trajanje napada i intenzitet bola prema VAS. Prema psihometrijskom i upitnom testiranju, u liječenju Katadolonom značajno (str<0,05) улучшились показатели качества жизни, жизненного контроля и снизилась выраженность синдрома вегетативной дисфункции.

Prag osetljivosti na bol se povećao sa 5,6±1 na 6,7±1,8 poena, prag refleksa - sa 6,5±1,6 na 7,9±0,95 poena, što ukazuje na povećanje aktivnosti antinociceptivnog sistema koji igra glavnu ulogu u patogenezi zlostavljanja. glavobolja. Pacijenti su lijek dobro podnosili. Samo 2 pacijenta su primijetila pojavu takvih nuspojava kao što je blaga prolazna slabost u roku od 1 dana nakon uzimanja lijeka, jedan pacijent je imao poremećaj stolice (također 1. dana uzimanja lijeka).

Dakle, dobijeni rezultati još jednom svjedoče o analgetskom i miorelaksirajućem dejstvu lijeka Katadolon, kao i o izraženoj efikasnosti njegove primjene u ukidanju zlouporabe droga, što olakšava period ukidanja analgetika i omogućava kako bi se njihov broj postepeno smanjivao.

Učestalost dorzalgije (bola u leđima) u populaciji je vrlo visoka i iznosi 58-84%, pa se govori o neinfektivnoj epidemiji bolova u leđima, čija je pojava povezana sa sve većim stresom na osobu. Socio-ekonomski gubici su ogromni. Prema WHO-u, ova brojka je 2000. godine bila 25-85 milijardi dolara u SAD-u i 6 milijardi funti u Velikoj Britaniji, što je čini jednom od najskupljih bolesti.

U SAD-u su posjete bolovima u leđima druge po učestalosti (poslije bolesti gornjih disajnih puteva). Bolovi u leđima su najčešći uzrok invaliditeta u populaciji, a u dobi preko 45 godina zauzimaju 3. mjesto po važnosti (poslije kardiovaskularnih bolesti i artritisa).

Prilikom analize primarnih upućivanja ljekarima opće prakse zbog akutnog bola u lumbosakralnoj regiji, vertebrogeni uzroci (direktno ili indirektno povezani s promjenama na kralježnici i paravertebralnim strukturama) otkrivaju se kod 97% pacijenata. Istovremeno, kompresijska radikulopatija lumbosakralnih korijena otkriva se u 4%, a neurološke komplikacije lumbalne stenoze - u 3% slučajeva. Često se nalaze kompresioni prijelomi tijela kralježaka povezani s osteoporozom (4%) i spondilolistezom (2%). Bez obzira na prirodu i uzrok primarne lezije, sindrom boli je praćen stvaranjem upornog lokalnog mišićnog spazma. S tim u vezi, važan zadatak u liječenju nespecifičnog bola u leđima (pored direktnih analgetskih efekata) je i normalizacija povišenog mišićnog tonusa. Kombinacija analgetskog i relaksantnog dejstva Katadolona čini njegovu upotrebu kod bolova u leđima opravdanom.

Multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa komparativna studija Katadolona (flupirtina) sa centralno djelujućim mišićnim relaksantom hlormezanonom (Wörz R. et al., 1996.) Od velikog interesa sa stanovišta medicine zasnovane na dokazima su rezultati multicentrične , randomizirana, dvostruko slijepa studija provedena u Njemačkoj na studiji Katadolona (flupirtina) u poređenju sa miorelaksantom centralnog djelovanja hlormezanonom (trancopal; registrovan u Ruskoj Federaciji kao metsapal. - ed.) i placebo za liječenje kronične miofascijalne boli u donjem dijelu leđa.

Studija je obuhvatila 184 pacijenta sa hroničnim bolom u donjem delu leđa. Od ovih pacijenata, odabrano je 140 pacijenata koji su se u potpunosti pridržavali protokola studije. Terapijski odgovor je određen na 5-stepenoj skali subjektivne procjene simptoma („veoma jak“, „teški“, „umjeren“, „blag“, „odsutan“), zabilježen 7. dana liječenja. Na kraju faze tretmana, doktor studije je procijenio ishod tretmana koristeći skalu ocjenjivanja učinka od 5 tačaka („odličan“, „dobar“, „zadovoljavajući“, „nedovoljan“, „ne može se procijeniti“) i izveo konačnu procenu podnošljivosti. Neželjene nuspojave su zabilježene i, ako su se javile tokom perioda liječenja, pripisane su djelovanju lijeka. Pacijenti su primali postepeno rastuće količine Katadolona (flupirtina) do 400 mg dnevno, hlormezanona (trancopal) do 800 mg dnevno ili placeba. U skladu sa planom randomizacije, 1. i 2. dana lečenja pacijenti su uzimali 1 kapsulu leka (flupirtin 100 mg, hlormezanon 200 mg ili placebo) 2 puta dnevno (uveče i pred spavanje), 3. i 4. dana - 1 kapsula 3 puta dnevno (dodatno 1 kapsula ujutru), a od 5. dana - 1 kapsula 4 puta dnevno.

Utvrđeno je da je 60,9% pacijenata pozitivno odgovorilo na terapiju flupirtinom, 47,8% pacijenata je pozitivno odgovorilo na terapiju hlormezanonom (trancopal), a primenom placeba pozitivan efekat je postignut kod 43,8% pacijenata. Rezultat liječenja flupirtinom ocijenjen je kao "veoma dobar" ili "dobar" kod 47,8% pacijenata, "zadovoljavajući" - kod 37% pacijenata. Prilikom uzimanja hlormezanona (trancopala) kod 45,6% pacijenata, rezultat liječenja je ocijenjen kao "veoma dobar" ili "dobar", "zadovoljavajući" - kod 17,8% pacijenata. U placebo grupi „veoma dobar“ ili „dobar“ zabeležen je u 33,4%, a „zadovoljavajući“ – u 20,8% slučajeva.

Tako je u konačnoj proceni, u poređenju sa placebom, efikasnost Katadolona (flupirtina) bila veća. Analizom bezbednosti lekova u upoređenim grupama utvrđeno je prisustvo nuspojava kod 14,8% pacijenata koji su uzimali Katadolon (flupirtin), kod 19,3% pacijenata koji su uzimali hlormezanon, u placebo grupi neželjene efekte je zabeležilo 7,3% pacijenata. pacijenata. Istraživači su naveli da Katadolon (flupirtin) ima adekvatnu efikasnost i sigurnosni profil kod pacijenata koji pate od kroničnog bola u donjem dijelu leđa.

Otvorena randomizirana multicentrična komparativna studija 30-dnevnog toka terapije katadolonom (flupirtinom) (300 mg/dan) i diklofenakom (150 mg/dan) kod pacijenata s kroničnim bolom u donjem dijelu leđa (Erdes Sh., 2007.)

Još jedno otvoreno, randomizirano, multicentrično istraživanje o efikasnosti Katadolona kod hroničnog bola u donjem dijelu leđa sprovedeno je u Moskvi, Sankt Peterburgu, Krasnojarsku i Uljanovsku. Klinička studija je obuhvatila 120 pacijenata sa hroničnim bolom u donjem delu leđa: 60 pacijenata je u početku primalo Katadolon (flupirtin) 300 mg dnevno (Grupa 1), a 60 pacijenata je primalo diklofenak 150 mg dnevno (Grupa 2). Muškarca je bilo 36, a žena 84. Prosječna starost uključenih u istraživanje bila je 44,2 ± 8,2 godine (od 25 do 55 godina): u 1. grupi - 45,0 ± 7,9 godina, u 2. - 43,4 ± 8,5 godina. Do prve posjete, trajanje posljednje egzacerbacije je u prosjeku iznosilo 40,9 dana. U prosjeku su zabilježene 4 egzacerbacije, a trajanje pritužbi na bol u donjem dijelu leđa bilo je 8,3 godine. Kod 58 (48%) pacijenata (u grupi 1 - u 50%, u grupi 2 - u 47%) bol se javljao tokom pokreta i noću, kod 44 (37%) - i tokom kretanja i u mirovanju, a ostali - samo tokom fizičkog napora. U 59% pacijenata bol je neznatno ograničavala motoričke sposobnosti, a u ostatku - značajno.

Za procenu kliničke efikasnosti terapije korišćene su standardne metode za procenu intenziteta bolnog sindroma: rang skala bola u 5 gradacija, procena bola po VAS, kao i opšte zdravstveno stanje pacijenta i lekara. Uticaj sindroma boli na svakodnevni život procijenjen je pomoću Oswestry upitnika.

Na pozadini terapije koja je u toku, postignut je dobar analgetski efekat kod većine pacijenata obe grupe. Maksimalni analgetski učinak pri uzimanju oba lijeka primijećen je u prvim danima liječenja, u periodu najveće težine sindroma boli; zatim se dinamika postepeno smanjivala. To potvrđuje i činjenica da se tokom 1. sedmice uzimanja upoređenih lijekova intenzitet bola smanjio u prosjeku za 40%, a u naredne 3 sedmice (2-4 sedmice studije) - za samo 45%, tj. otprilike 15% sedmično. Smanjenje intenziteta bola u 1. nedelji je nešto izraženije u 1. grupi (za 40,6 i 38,2%, respektivno, p = 0,06), au periodu između 2. i 3. posete - tokom 2. (39,1 i 51,9%, respektivno). p=0,007). Stoga je efikasnost upotrebe Katadolona veća kada se propisuje od prvih dana sindroma boli.

U 1. grupi, nuspojave na uzimanje Katadolona javile su se tokom 1. nedelje kod 17 (28,3%) pacijenata, a do 3. posete su zabeležene samo kod 3 (5%); u 2. grupi - kod 12 (20%) i 6 (10%) pacijenata. Među nuspojavama u 1. grupi, 3 pacijenta su zabilježila manji bol ili težinu u epigastričnoj regiji, rijetku stolicu - 5, pospanost - 5, glavobolju ili vrtoglavicu - 3, blagu utrnulost u ekstremitetima - 1, u 2. grupi bol u epigastrična regija zabilježena je kod 10 pacijenata, žgaravica - 1, mučnina - 1.

Zbog nuspojava, 8 pacijenata je bilo prisiljeno da prestane sa uzimanjem lijeka (4 pacijenta u svakoj grupi), međutim, u 1. grupi, otkazivanje je u 2 slučaja povezano sa teškom dijarejom (bol u epigastričnoj regiji - 1, razvoj teška pospanost - 1), dok su u 2. grupi svi pacijenti prestali uzimati lijek zbog razvoja jakog bola u epigastričnoj regiji.

Tokom mjesečnog toka liječenja, funkcionalne sposobnosti pacijenata su značajno poboljšane: u 1. grupi - 2,3 puta, u 2. grupi - 2,9 puta.

Autori su zaključili da je analgetska efikasnost Katadolona (flupirtina) u srednjim terapijskim dozama za hronični bol u donjem delu leđa uporediva sa onom diklofenak natrijuma. Istovremeno, spektar nuspojava pri korišćenju upoređenih lekova značajno se razlikuje: pri upotrebi diklofenaka najpre se javljaju komplikacije iz gornjeg gastrointestinalnog trakta, dok kod upotrebe Katadolona (flupirtina) njihova učestalost ne prelazi 20% svih nuspojava. . Efikasnost analgetske terapije za bol u donjem delu leđa je izraženija što se ranije započne. Katadolon (flupirtin) je dobra alternativa NSAIL u liječenju kroničnog bola u leđima.

Klinička i neurofiziološka studija efikasnosti Katadolona (flupirtina) kod pacijenata sa radikulomijeloishemijom (Gribova N.P. et al., 2005)

U studiji sprovedenoj u Rusiji na bazi Odeljenja za neurologiju i psihijatriju Smolenske medicinske akademije, Katadolon (flupirtin) je prepisan pacijentima sa hroničnim lumbalnim bolom i kliničkim znacima radikulomijeloihemije. Elektroneuromiografski pregled pacijenata uključenih u studiju otkrio je znakove senzomotorne radikulopatije u L5–S1 segmentima (blokovi antidromne stimulacije iz L5–S1 segmenta – više od 80%, smanjenje brzine nervnog provođenja duž korijena – više od 50% norme), znakovi piramidalnog sindroma s pojačanim interneuronskim inhibitornim mehanizmima (N/M-koeficijent iz mišića soleusa - više od 70%).

Nakon kursa primjene Katadolona (300 mg dnevno) u trajanju od najmanje 10 dana, svi pacijenti su primijetili kliničko poboljšanje, prvenstveno zbog smanjenja spastičnosti, dok je značajno smanjenje intenziteta sindroma bola, što općenito osigurala dobru motoričku funkciju pacijenata. Kontrolni elektroneuromiografski pregled pokazao je dovoljnost eferentnih odnosa na nivou lumbalnih segmenata zbog promjene presinaptičke inhibicije 1A aferenata. Klinički se kod pacijenata smanjio intenzitet boli i formirala se jaka tendencija normalizacije mišićnog tonusa.

Otvorena studija o efikasnosti i sigurnosti 14-dnevnog kursa terapije Katadolonom kod 40 pacijenata sa subakutnim bolom u leđima (Levin Ya.I. et al., 2007.)

Klinička studija je obuhvatila 40 pacijenata starosti od 30 do 75 godina (srednja starost 53 godine) sa bolovima u leđima koji su trajali duže od 7 dana i intenzitetom 4-8 poena na vizuelnoj analognoj skali (VAS). Kod 77,5% bolesnika sindrom boli bio je lokalizovan na lumbosakralnom nivou, kod 15% - na cervikotorakalnom nivou, a kod 7,5% bol je bio široko rasprostranjen. Doza lijeka bila je 300 mg dnevno (100 mg 3 puta dnevno) s mogućim povećanjem do 600 mg dnevno, pod uslovom da se bol ne smanji 4. dana uzimanja lijeka. Tok tretmana je 14 dana.

Tokom terapije intenzitet sindroma boli prema VAS značajno se smanjio sa 68,7 na 38,8 bodova (p<0,05); отмечено достоверное снижение уровня сонливости, тревоги и некоторое снижение уровня депрессии. В ходе лечения 50% пациентов оценили эффективность терапии Катадолоном как хорошую и 42,5% - как удовлетворительную.

3-4 dana nakon početka uzimanja lijeka, 2 pacijenta su primijetila nelagodu i nelagodu u desnom hipohondrijumu, koji su sami nestali nakon 2-3 dana. Nakon toga je dnevna doza lijeka kod oba pacijenta povećana na 400 mg, dok su podnošljivost lijeka ocijenili dobrom. Prema ljekarima, veza ovih neželjenih efekata sa uzimanjem Katadolona (flupirtina) je sumnjiva. Podnošljivost lijeka nakon 14 dana terapije pacijenti su u 87,5% slučajeva ocijenili kao dobru, a u 12,5% kao zadovoljavajuću. Procjena podnošljivosti lijeka od strane ljekara odgovarala je procjeni pacijenata.

Otvorena neuporedna studija 14-dnevnog kursa Katadolona kod 90 pacijenata sa spondilogenom dorzalgijom (Kamchatnov P.R. et al., 2006.)

U otvorenoj neuporednoj studiji u Moskvi na bazi 5 okružnih ambulantnih neuroloških odjeljenja, procijenjena je efikasnost Katadolona (100 mg 3 puta dnevno tokom 2 sedmice) kod 90 pacijenata sa spondilogenom dorzalgijom. Dobar efekat u vidu potpunog otklanjanja sindroma boli, vraćanja sposobnosti samopomoći i regresije neuroloških simptoma uočen je kod 59 (65,6%) pacijenata, a zadovoljavajući efekat - potpuno eliminisanje sindroma boli uz održavanje elementi ograničenja dnevne aktivnosti i simptomi radikulopatije - javili su se kod 24 (26,7%) pacijenata. Umjereni efekat - prisustvo sindroma rezidualnog bola, ograničenje dnevnih aktivnosti i prisustvo simptoma radikulopatije - registrovan je kod 7 (7,8%) pacijenata. Kao rezultat terapije, jačina bola u grupi u cjelini smanjena je za četiri puta (sa 69,7±4,3 poena na 17,6±0,11 bodova na numeričkoj skali za procjenu bola, p<0,01) и в 2,5 раза в соответствии с вербальной ранговой шкалой (от 2,51±0,27 балла до 1,04±0,09 балла; p<0,0001). Терапия Катадолоном повысила способность больных к самообслуживанию в 3 раза по шкале оценки повседневной активности (2,6±0,28 балла, p<0,0001). Авторы исследования отметили хорошую переносимость препарата и минимальное количество побочных эффектов.

Podaci ovih studija još jednom pokazuju da je Katadolon (flupirtin) efikasan tretman za pacijente sa vertebrogenim algičnim sindromima.

Ananyeva L.P.

Bolesti mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva (XIII klasa bolesti) najčešći su uzrok bola i tjelesnog invaliditeta koji pogađa sve slojeve društva. U pogledu privremene invalidnosti, XIII klasa bolesti zauzima 2-3 mjesto među svim ostalim bolestima. Na primjer, bol u leđima je drugi uzrok invaliditeta među svim uzrocima vezanim za bolest. U toku reumatskih bolesti uočava se niz akutnih i kroničnih bolnih sindroma, od kojih mnoge karakterizira valovit tok s naizmjeničnim egzacerbacijama i periodima stabilizacije ili remisije.

Ponekad bol ima karakter akutnog napada (artritis sa reumatskom groznicom, akutni gihtni artritis, infektivni artritis), ali češće (kod reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, spondilitisa) je hroničan i zahteva kontinuiranu višemesečnu i višegodišnju terapiju. 98% pacijenata se žali na bol, bol ih ne napušta veći dio dana, a kod polovine pacijenata nije dovoljno zaustavljen. Dobro je poznato da je funkcionalno stanje mišićno-koštanog sistema direktno proporcionalno stepenu anestezije. U tom smislu, pacijenti koji doživljavaju bol imaju značajna ograničenja u profesionalnoj, socijalnoj i psihoemocionalnoj sferi, njihov kvalitet života je značajno smanjen. Stoga su stručnjaci za bol koji zauzimaju aktivnu medicinsku poziciju u odnosu na osobe koje boluju od nje potpuno u pravu. „Zapovest svakog lekara treba da bude ideja o neophodnom i pravovremenom ublažavanju boli, za šta mora da utvrdi prirodu, sprovede neophodna istraživanja, odabere adekvatnu terapiju, ublaži stanje pacijenta“ (Sindromi bola u neurološkoj praksi. Ed. AM Wein, M., 2001).

Reumatske bolesti odlikuju se različitim patofiziološkim mehanizmima bola, pa se za njegovo suzbijanje koristi širok spektar terapijskih intervencija (tekst u okviru). Temeljna osnova za liječenje RD je sistemska farmakoterapija lijekovima koji moduliraju tok osnovne bolesti. Takvi lijekovi potiskuju aktivnost procesa i inhibiraju njegovo napredovanje, što je popraćeno postupnim potiskivanjem glavnih manifestacija bolesti, uključujući bol. Sve druge vrste tretmana, posebno one koje se koriste u kombinaciji, imaju izražen analgetski učinak.

Glavna grupa lijekova koji se koriste za suzbijanje upalnog bola su nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), čiji je univerzalni mehanizam djelovanja blokada sinteze ciklooksigenaze. Imaju različit omjer protuupalnih, antipiretičkih i analgetskih svojstava, što daje široke mogućnosti za individualni odabir lijekova. Zbog izraženog analgetskog efekta, NSAIL se dugo uspješno koriste u liječenju boli različitog porijekla.

U kliničkoj praksi često je potrebno pojačati analgetski učinak terapije. U tu svrhu koriste se različiti pristupi.

Treba napomenuti da je osjetljivost pacijenata na analgetsku terapiju vrlo individualna. Analgezija iz jedne klase analgetika nije uvijek u korelaciji sa analgezijom iz druge klase. Stoga, liječenje boli kod zglobnih sindroma ostaje vrlo težak zadatak za reumatologa. Najveće poteškoće nastaju u razvoju teške kronične boli, budući da je izbor tretmana za nekancerogenu bol trenutno vrlo ograničen. Pored NSAIL, koji ne daju uvijek adekvatnu analgeziju za jak bol, koriste se analgetici centralnog djelovanja, jer je centralna regulacija prepoznata kao najspecifičnija i najpouzdanija opcija za liječenje boli. Opioidi su najčešće korišteni analgetici centralnog djelovanja, ali se uglavnom koriste za bolove od raka. Za liječenje kronične reumatske boli umjerenog do jakog intenziteta, opioidni analgetici srednje jačine u malim i srednjim dozama koriste se s izvjesnim uspjehom u razvijenim zemljama, gdje je očekivani životni vijek dug, stariji ljudi teže održavaju funkcionalne sposobnosti duže i općenito , zahtjevnije su u pogledu kvaliteta života. Uz dugotrajnu upotrebu, takav tradicionalni opioid kao što je kodein kod pacijenata s reumatskim bolestima ima dobar analgetski učinak čak i u malim dozama, dobro se podnosi, a ovisnost se razvija vrlo rijetko. Istovremeno, ublažavanje boli na bazi tradicionalnih opioida povezano je s brojnim nuspojavama: mučninom, povraćanjem, zatvorom, depresijom disanja, sedacijom i razvojem ovisnosti o lijekovima. Opioidi su društveno opasni, pa među ljekarima postoji otpor prema upotrebi opioida u liječenju kronične nekancerozne boli, čak i značajnog intenziteta. U Rusiji opioidi nisu dostupni za pacijente s neonkološkim kroničnim bolnim sindromima, čak ni u slučajevima kada je antireumatska terapija iscrpila svoje mogućnosti, a pacijent postaje suštinski neizlječiv.

Tramadol hidroklorid

Posljednjih godina u liječenju umjerenih i jakih bolova različitog porijekla uveliko se koristi sintetički analgetik centralnog djelovanja najnovije generacije, tramadol hidrohlorid.

Ovaj lijek je registriran u više od 100 zemalja, a iskustvo njegove upotrebe je više od 20 godina. Danas je to vodeći svjetski analgetik centralnog djelovanja i koristi ga više od 100 miliona pacijenata za liječenje kako raka tako i bolova koji nisu od raka. Trenutno je akumulirana velika baza podataka o njegovoj sigurnosti, čija analiza daje razlog da se praktičarima koji se bave akutnim i kroničnim bolnim sindromima visokog intenziteta skrene pažnja na osnovne principe primjene tramadol hidrohlorida u reumatologiji. Ovo izvješće nema za cilj preporučiti široku i aktivnu primjenu tramadol hidroklorida, već je usmjereno na detaljnije upoznavanje s karakteristikama njegovog djelovanja, iskustvom primjene za ispravan i uravnotežen imenovanje u skladu s indikacijama.

Lijekovi koji imaju analgetski učinak u liječenju reumatskih bolesti

Sistemska farmakoterapija lijekovima koji moduliraju tok osnovne bolesti.

Analgetska terapija:

• Sistemska farmakoterapija nesteroidnim protuupalnim lijekovima, analgeticima i lijekovima

sa analgetskim efektom

• Lokalni analgetici (intraartikularna primjena lijekova,

lokalne masti, kreme, gelovi, flasteri)

• Fizioterapija i rehabilitacija
• Liječenje psihičkog stresa

(antidepresivi, sredstva za smirenje, neuroleptici)

Jačanje analgetskog učinka farmakoterapije:

• Odabir lijeka s visokim analgetskim potencijalom
• Kombinacija različitih oblika doziranja
• Sinhronizacija unosa NSAIL sa ritmom kliničkih manifestacija
• Namjena produženih formi
• Uravnotežena analgezija zasnovana na kombinovanoj upotrebi NSAIL i analgetika centralnog delovanja

Doziranje tramadola

Fig.1. Retardni oblici - sistem produženog oslobađanja Lijek se stavlja unutar rastvorljive polimerne ljuske, rastvarajući se, formira gel iz kojeg se oslobađa tramadol

Fig.2. Farmakokinetika retardnog oblika tramadola. Srednje serumske koncentracije tramadola nakon višestrukih doza retardiranja 100, 150 i 200 svakih 12 sati (dnevne doze od 200, 300 i 400 mg tramadol hidroklorida)

Indikacije za primjenu tramadola kod reumatskih bolesti

Analgetska terapija tramadolom može biti korisna kod pacijenata sa umjerenim do jakim bolom, kada antireumatska terapija nema analgetski učinak, u sljedećim situacijama:

• s pogoršanjem boli tijekom uzimanja nesteroidnih protuupalnih lijekova, kada je povećanje doze potonjih nepoželjno (gastropatija, peptički čir na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu)
• za poboljšanje analgezije kod pacijenata koji primaju glukokortikosteroide, budući da upotreba tramadola ne povećava rizik od razvoja ozbiljnih gastrointestinalnih poremećaja
• s komplikacijama specifičnog liječenja - prijelomi kostiju na pozadini osteoporoze, s razvojem aseptične nekroze kosti
• s pojačanim bolom na pozadini razvoja sistemskih manifestacija - polineuropatija, vaskulitis i drugi vaskularni poremećaji praćeni "ishemijskim" bolom
• uz dodatak popratnih bolesti s jakim bolnim sindromom (na primjer, herpes zoster)
• s netolerancijom na NSAIL (na primjer, s bronhijalnom astmom)
• pacijenata kod kojih su NSAIL kontraindicirani
• ako je to privremeno potrebno, pojačati analgetsku terapiju, na primjer, pri odabiru ili otkazivanju osnovne terapije za reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis itd.

Tramadol je klasifikovan kao analgetik srednje jačine zbog slabih opijatnih i izrazitih neopijatnih efekata. Neobičan dvostruki mehanizam djelovanja tramadola je zbog činjenice da neki od njegovih molekula aktiviraju m-opijatne receptore za bol. Istovremeno, afinitet tramadola prema ovim receptorima je 6.000 puta slabiji od morfijuma, pa je narkotički potencijal ovog lijeka vrlo slab. Drugi dio molekula tramadola istovremeno aktivira neopioidne analgetičke sisteme – inhibira ponovni unos serotonina ili noradrenalina u nervnim sinapsama. Zbog aktivacije neopioidnih noradrenergičkih i serotonergičkih sistema, tramadol inhibira prijenos impulsa boli na nivou kičme. Učinak svakog mehanizma djelovanja je prilično slab, ali općenito se ne događa samo sumiranje, već značajno povećanje ukupnog analgetskog efekta. Upravo je sinergizam dva mehanizma djelovanja tramadola ono što određuje njegovu visoku efikasnost. Nizak afinitet tramadola prema opijatskim receptorima objašnjava činjenicu da u preporučenim dozama tramadol ne izaziva depresiju disanja i cirkulacije, poremećaje motiliteta gastrointestinalnog trakta (zatvor) i urinarnog trakta, a pri dugotrajnoj primjeni ne dovodi do razvoja ovisnosti o lijeku. - tu je tramadol u odnosu na tradicionalne opioide. Tramadol kada se uzima oralno karakterizira visoka bioraspoloživost, što je važno u dugotrajnom liječenju kronične boli. Lijek se brzo i 90% apsorbira s maksimalnom koncentracijom u krvi 2 sata nakon primjene. Za praktičnu upotrebu važno je da je tramadol dostupan u različitim oblicima - kapsule, kapi, retard tablete, čepići i ampule. Dnevne doze tramadola kreću se od 50 do 300 mg u težim slučajevima, obično je 100-200 mg dovoljno za postizanje dobrog ublažavanja bolova. U liječenju boli koja nije kancerogena, dnevna doza ne smije prelaziti 400 mg.

U liječenju sindroma kronične boli, retardni oblici se široko koriste. Upotreba retard tableta (100 mg 1-2 puta dnevno) ima istu efikasnost kao i drugi oblici u ekvivalentnim dozama. Retardni oblik je pogodan za upotrebu zbog odgođenog oslobađanja aktivne tvari - oko dva puta u odnosu na konvencionalni tramadol (slika 1). Retard tablete od 100 mg pružaju kontinuiranu kontrolu boli do 12 sati zahvaljujući ravnomjernom otpuštanju tramadola. Održavanjem stabilnog nivoa leka u plazmi, održava se njegova visoka efikasnost (slika 2).

Zbog odsustva vršnih koncentracija u plazmi, postoji povoljniji profil nuspojava.

Tramadol hidrohlorid je proučavan u različitim RD-ovima koristeći kontrolisane (uključujući dvostruko slijepe) randomizirane studije. Pokazalo se da ublažava jake i umjerene bolove u liječenju osteoartritisa velikih zglobova u istoj mjeri kao diklofenak i movalis, bez izazivanja nuspojava svojstvenih NSAIL. Lijek se pokazao vrlo djelotvornim kod bolova u donjem dijelu leđa, značajno smanjenih bolova kod RA i drugih artritisa, kao i kod nekih sistemskih oboljenja vezivnog tkiva. Posebno je djelotvorno bilo dugotrajno (4-6 mjeseci) liječenje fibromialgije u dozama od 100-200 mg, što je omogućilo ne samo potpuno ublažavanje ili smanjenje sindroma boli na minimum, već i nestanak funkcionalnih poremećaja, poboljšati psihičko stanje pacijenta i vratiti radnu sposobnost. Podaci dostupni u literaturi omogućavaju da se tramadol prepozna kao pogodan analgetik za korekciju različitih manifestacija akutne i kronične boli umjerenog i jakog intenziteta. Nedavno je tramadol hidrohlorid prepoznat kao alternativa u liječenju mišićno-koštanog bola, posebno kod pacijenata sa umjerenim do jakim bolovima koji se ne ublažavaju ili imaju kontraindikacije za acetaminofen (paracetamol), NSAIL ili blage opioide. U septembru 2000. godine Američki koledž za reumatologiju izdao je preporuke za liječenje OA koljena i kuka, prema kojima se posebno propisuju acetaminofen i NSAIL za blagu do umjerenu bol, a tramadol za umjerenu i jaku bol.

Dakle, glavni princip upotrebe tramadol hidrohlorida je da se koristi kao dodatni agens kako bi se povećala efikasnost ublažavanja boli i sigurnost tekuće antireumatske terapije.

Od posebnog interesa su rezultati uspješnih kombinovana upotreba tramadol i NSAIL, što omogućava ne samo postizanje adekvatnog analgetskog učinka uz minimalne nuspojave, već i smanjenje doze NSAIL. Dodavanje tramadola dobro pomaže kod neefikasnosti perifernih analgetika. Kod RA, dodatna terapija tramadolom uz nedovoljan analgetski učinak NSAIL-a značajno smanjuje sindrom boli i funkcionalnu insuficijenciju. Važno je da se tramadol može kombinovati sa paracetamolom, konvencionalnim NSAIL i specifičnim inhibitorima COX-2. Lijek nema nuspojave karakteristične za NSAIL, a može se koristiti kod pacijenata sa medikamentoznom gastropatijom, čirom na želucu, kao i zatajenjem jetre, srca i bubrega.

Najčešće se terapija tramadolom propisuje na relativno kratak vremenski period (od nekoliko sedmica do nekoliko mjeseci) ili kursevima za periode pojačane boli. Dulje vrijeme tramadol se koristi u slučajevima kada su drugi lijekovi neučinkoviti, a kirurško liječenje je kontraindicirano, na primjer, kod aseptične nekroze ili ireverzibilnih deformiteta kod osteoartritisa. Treba napomenuti da se u onkološkoj praksi lijek koristi dugo, 2-3 godine, bez razvoja ovisnosti (tj. zadržava svoj analgetski učinak).

Važna prednost tramadola u odnosu na sve prave opijate i većinu sintetičkih opioida je njegov minimalni narkotički potencijal. Eksperimentalne i kliničke studije su pokazale da je sposobnost izazivanja mentalne i fizičke ovisnosti kod tramadola minimalna. U praksi evropskih kliničara koji su koristili ovaj lek od kasnih 70-ih godina 20. veka, zloupotreba tramadola bila je veoma retka. Tako je za prvih 14 godina njegove upotrebe broj prijava zloupotrebe tramadola (prema milion propisanih konvencionalnih doza) bio 0,23 i bio je 40 i 30 puta manji nego kod upotrebe dihidrokodeina i kodein fosfata u ekvivalentne doze. S tim u vezi, tramadol nije uključen u Konvenciju o drogama pod međunarodnom kontrolom i ne podliježe posebnoj registraciji kao lijek. Zbog svog minimalnog narkotičkog potencijala, tramadol nije pod međunarodnom kontrolom. Stalni komitet za kontrolu droga Ruske Federacije (br. KN-357 od 10. aprila 2001.) ne klasifikuje tramadol kao lek kao lek. Istovremeno, farmakokinetika tramadol hidrohlorida poslužila je kao osnova za njegovo uvrštavanje na listu moćnih lijekova Stalnog komiteta za kontrolu narkotika.

Tramadol je relativno siguran lijek, jer njegove analgetske doze ne dovode do poremećaja vitalnih funkcija. U otprilike polovini slučajeva tramadol ne izaziva nikakve nuspojave. U isto vrijeme, nuspojave različite težine: sedacija, vrtoglavica, mučnina i povraćanje, gubitak apetita, suha usta, zatvor - prilično često potiču pacijente da prekinu liječenje. Prema različitim autorima koji su koristili tramadol u reumatologiji, apstinencija se javlja u 10-25% slučajeva. Glavni razlog je jaka vrtoglavica. Često nuspojave tramadola postepeno nestaju tokom prvih dana terapije. Polagano, u roku od 2-3 dana, povećanje doze na početku terapije pomaže u izbjegavanju neugodnih posljedica pri uzimanju ovog lijeka. Mučnina i povraćanje, ako je potrebno, mogu se zaustaviti antiemeticima (metoklopramid).

Vrlo rijetko, prilikom propisivanja visokih doza lijeka ili tijekom uzimanja antidepresiva ili antipsihotika, mogu se razviti konvulzije. Uz oprez, lijek se koristi uz rizik od razvoja napadaja, s epilepsijom - samo iz zdravstvenih razloga. Kontraindikacije za imenovanje tramadola su preosjetljivost na opijate, akutno trovanje alkoholom, hipnotici, analgetici i psihotropni lijekovi (tj. lijekovi koji djeluju na nervni sistem). Ne možete prepisivati ​​tramadol istovremeno sa MAO inhibitorima iu roku od 2 nedelje nakon njihovog otkazivanja.

Zanimljivo iskustvo sa upotrebom tramadola stečeno je u SAD 1995-1999. (Cicero et al., 1999). Zbirni podaci o niskom riziku od razvoja ovisnosti o drogama omogućili su ulazak lijeka na tržište kao neregistrovanog. Preporuke da se lijek ne daje status registracije pripremio je Specijalni komitet za kontrolu ovisnosti o drogama nakon pregleda kliničkih i epidemioloških podataka dobijenih nakon 20 godina korištenja ovog lijeka u Evropi. Prema ovim podacima, ovisnost je bila rijetka, uprkos činjenici da lijek ima afinitet prema m-receptorima. U 70 zemalja, na svakih 20 miliona pacijenata kojima je prepisan tramadol, identifikovano je 200-300 osoba sa zavisnošću, tj. 1,0-1,5 slučajeva na 100.000 liječenih. U SAD-u postoji “nedozvoljeno liječenje bola” u populaciji, tj. kao iu drugim zemljama, veliki broj pacijenata navodi da njihov bol nije adekvatno kontrolisan. U isto vrijeme, postoji široko rasprostranjeno oklijevanje među praktičarima da propisuju odgovorne analgetike zbog teškog prijavljivanja i straha od ovisnosti. U takvoj situaciji, efikasan analgetik sa slabim opioidnim efektom i niskim rizikom od ovisnosti mogao bi biti vrlo koristan. Istovremeno, priznavanje neregistrovanog statusa tramadola bilo je predviđeno izradom posebnog računovodstvenog programa i provjerom učestalosti razvoja ovisnosti o drogama od strane nezavisne komisije za skrining, koja je trebala identificirati sve slučajeve zloupotrebe ovog lijeka. . Program postmarketinškog istraživanja sastojao se od sistematskog prikupljanja i naučnog istraživanja slučajeva za koje se sumnja da su razvili ovisnost o drogama u populacijama s visokim rizikom od razvoja. Aktivna potraga za ovakvim slučajevima je vršena putem posebnog kompjuterskog programa preko ljekara koji rade sa pacijentima s ovisnošću o drogama, te prikupljanjem spontanih slučajeva ovisnosti o drogama putem FDA MedWatch sistema. Istovremeno, razvijene su metode za obračun broja pacijenata kojima je lijek propisan. Stepen razvoja zavisnosti određivan je mjesečno izračunavanjem omjera rizika i koristi, tj. ovisnosti na 100.000 pacijenata koji su primili lijek. Rezultati dobijeni za 3 godine praćenja lijeka nakon njegovog uvođenja na tržište ukazuju da je stepen razvoja ovisnosti o drogama bio nizak. Tokom perioda upoznavanja lekara sa lekom tokom prvih 18 meseci, incidencija zavisnosti bila je najveća i dostigla maksimum – oko 2 slučaja na 100.000 pacijenata koji su uzimali lek, međutim, u naredne 2 godine došlo je do značajnog smanjenje incidencije ovisnosti, dostižući pokazatelj manji od 1 slučaja na 100.000 pacijenata u posljednjih 18 mjeseci Velika većina slučajeva ovisnosti o drogama (97%) pronađena je među osobama koje su imale povijest ovisnosti o drogama od drugih supstanci. Rezultati pokazuju da je odluka da se tramadol hidrohlorid ne uvrsti u SAD bila ispravna i da je uspostavljeni postmarketinški istraživački program bio efikasan u otkrivanju ovisnosti. Analizirajući iskustvo upotrebe tramadola u SAD-u, moguće je utvrditi takvu kontraindikaciju za njegov recept kao povijest ovisnosti o drogama. Uz izuzetan oprez, lijek treba propisivati ​​rizičnim grupama za ovisnost o drogama, liječenje treba provoditi kratko vrijeme pod stalnim medicinskim nadzorom.

Budući da je snažan lijek sa opioidnim djelovanjem, lijek zahtijeva odgovoran stav od strane ljekara u liječenju bola koji nije kancer. U isto vrijeme, lijek koji se razmatra proširuje arsenal lijekova protiv bolova u liječenju umjerenih i teških kroničnih bolnih sindroma u bolestima mišićno-koštanog sustava. Kada se koristi prema strogim indikacijama, može smanjiti patnju pacijenta i pružiti mu pristojan kvalitet života.

POGLAVLJE 8 LIJEKOVI ZA SMANJENJE BOLA (ANALGETIČKI).

POGLAVLJE 8 LIJEKOVI ZA SMANJENJE BOLA (ANALGETIČKI).

Uzrok akutne i kronične boli mogu biti i organski i psihogeni poremećaji. Bol se javlja kod štetnog djelovanja na kožu, sluzokožu, ligamente, mišiće, zglobove, unutrašnje organe. Često je bol uzrokovan disfunkcijom samog nervnog sistema. To su takozvani neuropatski bolovi povezani sa direktnom traumom perifernih nerava ili moždanog tkiva, sa ishemijom, infekcijom, rastom tumora itd.

S obzirom na vrlo visoku učestalost patoloških procesa praćenih bolom 1 , koji može trajati mjesecima i godinama, teško se može precijeniti značaj lijekova protiv bolova. Uklanjanje ili ublažavanje bolova analgeticima poboljšava fizičko i psihičko stanje pacijenta, što pozitivno utiče na njegov profesionalni i društveni život.

Osjete bola percipiraju posebni receptori, koji se nazivaju "nociceptori" 2. Nalaze se na krajevima dendritskih aferentnih vlakana koja se nalaze u koži, mišićima, zglobnim kapsulama, periostu, unutrašnjim organima itd. Oštećeni (nociceptivni) podražaji mogu biti mehanički, termički i hemijski efekti. Uzrok boli često je patološki proces (na primjer, upala). Poznate endogene supstance koje delujući na nociceptore mogu izazvati bol (bradikinin, histamin, serotonin, joni kalijuma itd.). Prostaglandini (na primjer, E 2) povećavaju osjetljivost nociceptora na hemijsku (i termičku) iritaciju.

Impulsi izazvani stimulacijom bola šire se duž C- i A δ - vlakana i ulaze u zadnje rogove kičmene moždine (slika 8.1). Ovdje dolazi do prvog prebacivanja s aferentnih vlakana na interkalarne neurone. Odavde se uzbuđenje širi na više načina. Jedan od njih je ascendentni aferentni trakt. Oni provode ekscitaciju u gornjim dijelovima - retikularnoj formaciji, talamusu, hipotalamusu, bazalnim ganglijama, limbičkom sistemu i moždanoj kori. Kombinovana interakcija ovih struktura dovodi do percepcije i evaluacije bola, praćenog bihevioralnim i autonomnim odgovorima. Drugi način je prijenos impulsa na motorne neurone kičmene moždine, što se manifestira motoričkim refleksom. Treći način se provodi zbog ekscitacije neurona bočnih rogova, zbog čega se aktivira adrenergička (simpatička) inervacija.

Funkcionisanje neurona dorzalnih rogova kičmene moždine regulisano je supraspinalnim antinociceptivnim sistemom. Potonji je predstavljen kompleksom struktura 3 koje imaju inhibicijski učinak na dolje na prijenos stimulusa boli od primarnih aferentnih vlakana do interkalarnih neurona. Na primjer, pokazalo se da električna stimulacija periakveduktalne sive tvari ili retikularnog jezgra paragigantske stanice ili mikroinjekcija u

1 Hronični bol pogađa 8-30% odrasle populacije.

2 Od lat. noceo- šteta.

3 To uključuje jezgra srednjeg mozga (periakveduktalna siva tvar - periakveduktalno siva), oblongata medulla (veliko jezgro raphe - nucleus raphe magnus; velike ćelije, gigantske ćelije, paragiantske ćelije i lateralna retikularna jezgra - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis; plava mrlja - locus coeruleus) i sl.

Rice. 8.1.Načini provođenja bola. NR - nociceptivna iritacija; Serot. - serotonergička vlakna; Noradr. - noradrenergička vlakna; Enk. - enkefalinergička vlakna; minus - efekat kočenja.1 - periakveduktalna siva tvar;2 - veliko jezgro šava;3 - plava mrlja 4 - retikularno jezgro velikih ćelija;5 - retikularno jezgro gigantske ćelije;6 - jezgro paragigantske ćelije.

enkefalini uzrokuju smanjenje osjetljivosti na bol. Do dole inhibicije dolazi zbog serotonergičkih, noradrenergičkih i, očigledno, peptidergičkih (enkefalinergičkih, itd.) neurona.

Prisustvo značajnog broja različitih endogenih peptida, uključujući i one s analgetskim djelovanjem, također treba uzeti u obzir. (enkefalini, β-endorfini, dinorfini, endomorfini), kao i algetička svojstva 1 (na primjer, supstanca P). Potonji uzrokuju ili povećavaju bol. Osim toga, nedavno je izolovan endogeni peptid, nazvan nociceptin. On specifično stupa u interakciju sa posebnim receptorima koji se razlikuju od opioidnih receptora 2 i učestvuje u regulaciji nocicepcije (smanjuje prag boli). Još jedan peptid - nocistatin ima antinociceptivno djelovanje. U tkivima mozga formiraju se i mnoge druge biološki aktivne supstance koje mogu imati ulogu ne samo medijatora, već i modulatora prenošenja bolnih podražaja 3 . Neki neurohormoni također djeluju kao potonji.

Peptidi s analgetskim djelovanjem (opioidi) stupaju u interakciju sa specifičnim opioidnim receptorima, koji se nalaze u većini formacija uključenih u provođenje i percepciju bola. Identificirano je nekoliko tipova opioidnih receptora, koji se razlikuju po osjetljivosti na endogene i egzogene opioide.

Određeni fiziološki efekti povezani su sa ekscitacijom svakog tipa receptora (Tabela 8.1).

Tabela 8.1.Vrste opioidnih receptora: endogeni ligandi, lokalizacija, efekti

Sinonimi su dati u zagradama.

Identifikovan je i niz podtipova opioidnih receptora sa određenim funkcionalnim značajem. Dakle, supraspinalna analgezija je povezana sa μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - i δ 2 -podtipovima, a spinalna - sa μ 2 -, δ 2 - i k 1 -podtipovima.

1 Algesis(grčki) - osjećaj bola.

2 ORL1 - receptor sličan opioidima (protein poput opioidnog receptora). Takođe se naziva N/OFQ (nociceptin/orfanin FQ) receptor, OP 4 ili NOP.

3 Za vaniloidne (kapsaicin) receptore i njihove ligande, vidi str. 165.

Dakle, u organizmu funkcioniše složen neurohumoralni antinociceptivni sistem. U slučaju njegove insuficijencije (sa preterano izraženim ili produženim štetnim dejstvom), senzacije bola moraju se suzbiti uz pomoć lekova protiv bolova.

Analgetici 1- lijekovi koji resorptivnim djelovanjem selektivno potiskuju osjetljivost na bol. Ne isključuju svijest i ne potiskuju druge vrste osjetljivosti. Na osnovu farmakodinamike odgovarajućih lijekova, oni su podijeljeni u sljedeće grupe.

I. Sredstva pretežno centralnog djelovanja A. Opioidni (narkotički) analgetici

1. Agonisti

2. Agonisti-antagonisti i parcijalni agonisti

B. Neopioidni lijekovi s analgetskim djelovanjem

1. Neopioidni (nenarkotični) analgetici (derivati ​​para-aminofenola)

2. Lijekovi različitih farmakoloških grupa sa analgetskom komponentom djelovanja

II. Sredstva pretežno perifernog djelovanja

Neopioidni (nenarkotični) analgetici (derivati ​​salicilne kiseline, pirazolona itd.; vidi poglavlje 24 u odeljku "Nesteroidni antiinflamatorni lekovi"). Ovo poglavlje govori o analgeticima koji prvenstveno djeluju na centralni nervni sistem.

8.1. OPIOIDNI (NARKOTIČKI) ANALGETICI I NJIHOVI ANTAGONISTI

Farmakološki efekti opioidnih analgetika i njihovih antagonista su posljedica interakcije sa opioidnim receptorima, koji se nalaze i u centralnom nervnom sistemu i u perifernim tkivima.

Na osnovu principa interakcije analgetika ove grupe sa opioidnim receptorima, mogu se predstaviti kao sledeće grupe.

Agonisti

Morfin Promedol Fentanil Sufentanil Antagonist i djelomični agonisti agonisti Pentazocine Nalbuphine Butorphanol Buprenorphine

Mnogi opioidni analgetici pripadaju prvoj grupi supstanci. Međutim, u ovom svojstvu mogu se koristiti i agonisti-antagonisti, ako u njima dominiraju svojstva agonista (na primjer, pentazocin), kao i parcijalnih agonista. Budući da ovi analgetici stupaju u interakciju s opioidnim receptorima, nazivaju se opioidi.

Opioidni analgetici imaju izražen inhibitorni efekat na centralni nervni sistem. Manifestuje se analgetskim, hipnotičkim, antitusivnim djelovanjem. Osim toga, većina njih mijenja raspoloženje (javlja se euforija) i uzrokuje ovisnost o drogama (mentalnu i fizičku).

Grupa opioidnih analgetika uključuje niz lijekova dobivenih kako iz biljnog materijala tako i sintetički.

1 Za porijeklo izraza "analgetik" pogledajte Poglavlje 5.

Agonisti opioidnih receptora

Alkaloid 1 morfin se široko koristi u medicinskoj praksi. Izolovan je iz opijuma 2, koji je smrznuti mliječni sok koji teče iz rezova na glavicama uspavanog maka - Papaversomniferum(Sl. 8.2). Opijum namijenjen za medicinske svrhe mora sadržavati najmanje 10% morfija. Opijum ukupno sadrži više od 20 alkaloida.

Prema hemijskoj strukturi, neki alkaloidi opijuma pripadaju derivatima fenantrena, dok drugi pripadaju derivatima izohinolina.

Derivati ​​fenantrena (morfijum, kodein itd.) karakteriše uglavnom depresivno dejstvo na centralni nervni sistem (analgetik, antitusik), a za alkaloide izohinolinskog niza (papaverin i dr.) - direktni antispazmodični efekat na glatke mišiće.

U ovom dijelu, od opijumskih alkaloida, samo će morfij biti razmatran kao tipičan predstavnik opioidnih (narkotičkih) analgetika.

Glavna stvar za morfijum je analgetski efekat. Morfin ima prilično izraženu selektivnost analgetskog djelovanja. Druge vrste osjetljivosti (taktilna, temperaturna osjetljivost, slušna, vizualna

nie) u terapijskim dozama ne potiskuje.

Mehanizam analgetskog djelovanja morfija nije u potpunosti shvaćen. Ipak, ima razloga vjerovati da se sastoji od sljedećih glavnih komponenti: 1) inhibicije procesa interneuronskog prijenosa bolnih impulsa u centralnom dijelu aferentnog puta i 2) poremećaja subjektivno-emocionalne percepcije, procjene bola. i reakcija na to 3.

Mehanizam analgetskog djelovanja morfina je posljedica njegove interakcije sa opioidnim receptorima (μ > κ ≈ δ), čiji je agonist. Stimulacija opioidnih receptora morfijumom se manifestuje aktivacijom endogenog antinociceptivnog sistema i poremećenom interneuronskom transmisijom bolnih stimulusa na različitim nivoima CNS-a. Dakle, direktno

Rice. osam.2. Uspavani mak - Papaver somniferum L. (sadrži alkaloide morfin, kodein, papaverin, itd.).

1 Za značenje pojma "alkaloid", vidjeti dio 1.3.

2 Od grčkog. opos- sok. Opijum se dobija ručnim rezanjem nezrelih glavica maka, a zatim sakupljanjem mlečnog soka osušenog na vazduhu.

3 Posljednjih godina pojavili su se podaci o prisutnosti periferne komponente analgetičkog djelovanja u opioidima. Tako se pokazalo da u eksperimentu u uslovima upale, opioidi smanjuju osetljivost na bol na mehanički uticaj. Očigledno, opioidergički procesi su uključeni u modulaciju bola u upaljenim tkivima.

V.A. SERTURNER (1783-1841). Godine 1806. izolovao je alkaloid morfijum iz uspavanog maka. Bio je to prvi alkaloid dobijen u prečišćenom obliku.

inhibitorni efekat morfijuma na spinalne neurone. U ovom slučaju dolazi do kršenja interneuronskog prijenosa ekscitacije na razini stražnjih rogova kičmene moždine. Takođe je važan efekat morfijuma na supraspinalna jezgra uključena u kontrolu aktivnosti neurona na zadnjim rogovima kičmene moždine. Eksperimentalno je pokazano da uvođenje morfija u neke od ovih jezgara (npr. u periakveduktalnu sivu tvar, u retikularnu paragiantnu ćeliju i jezgra gigantskih stanica) uzrokuje analgeziju. Važnost descendentnog sistema dokazuje i činjenica da uništavanje velikog nukleusa šava značajno smanjuje analgetski efekat morfijuma. Dakle, inhibitorni efekat morfijuma na prenošenje impulsa bola u kičmenoj moždini sa primarnih aferentnih vlakana na interneurone sastoji se od povećanja silaznih inhibitornih efekata i direktnog inhibitornog efekta na interneuronski prenos u kičmenoj moždini. Ove vrste djelovanja su lokalizirane i na postsinaptičkim neuronima i na razini presinaptičkih završetaka. U potonjem slučaju, morfij, stimulirajući presinaptičke opioidne receptore na završecima primarnih aferenata, smanjuje oslobađanje medijatora (npr. glutamata, supstance P) uključenih u prijenos nociceptivnih stimulusa. Inhibicija postsinaptičkih neurona je zbog njihove hiperpolarizacije (zbog aktivacije postsinaptičkih K+ kanala). Poremećaj interneuronske transmisije u kičmenoj moždini morfijumom smanjuje intenzitet impulsa koji ulaze u ascendentne aferentne puteve, a takođe smanjuje motoričke i autonomne reakcije (slika 8.3).

Promjena percepcije bola očigledno je povezana ne samo sa smanjenjem protoka bolnih impulsa u preliježe regije, već i sa umirujućim djelovanjem morfija. Ovo posljednje očito utiče na procjenu bola i njegovu emocionalnu obojenost, što je važno za motoričke i autonomne manifestacije bola. Uloga mentalnog stanja za procjenu boli je vrlo velika. Dovoljno je reći da pozitivni placebo efekat za neke bolove dostiže 35-40%.

Sedativni efekat morfijuma može biti posledica njegovog dejstva na neurone moždane kore, na aktiviranje ascendentne retikularne formacije moždanog stabla, kao i na limbički sistem i hipotalamus. Na primjer, poznato je da morfin inhibira aktivacijski odgovor moždane kore (suzbija desinhronizaciju EEG-a na vanjske podražaje), kao i odgovor limbičkog sistema i hipotalamusa na aferentne impulse.

Jedna od tipičnih manifestacija psihotropnog djelovanja morfija je stanje koje uzrokuje. euforija 1, koji je dobro raspoložen,

1 Od grčkog. EU- U redu, fero- Izdržaću.

Rice. 8.3.Moguće tačke primene dejstva morfijuma.

Analgetski efekat morfijuma je zbog njegovog stimulativnog dejstva na opioidne receptore na različitim nivoima centralnog nervnog sistema.

1 - utjecaj na presinaptičke receptore primarnih aferenata (dovodi do smanjenja oslobađanja medijatora, kao što su supstanca P, glutamat);2 - uticaj na postsinaptičke receptore neurona zadnjeg roga kičmene moždine, što dovodi do inhibicije njihove aktivnosti;3, 4 - aktivacija antinociceptivnog sistema srednje i produžene moždine (centralna siva tvar, raphe nuclei) pojačava silazni inhibitorni efekat na provođenje impulsa bola u zadnjim rogovima kičmene moždine;5 - inhibicija interneuronske transmisije bolnih impulsa na nivou talamusa;6 - kod upale, smanjenje osjetljivosti završetaka aferentnih živaca. PAG - periakveduktalna siva tvar; LC - plava mrlja; NRM - veliko jezgro šava; HA - adrenergička vlakna; Enk. - enkefalinergička vlakna; Serot. - serotonergička vlakna; minus - inhibitorni efekat.

osjećaj duhovne udobnosti, pozitivna percepcija okoline i životnih perspektiva, bez obzira na stvarnost. Euforija je posebno izražena kod višekratne upotrebe morfijuma. Međutim, neki ljudi imaju suprotan fenomen: loše osjećanje, negativne emocije (disforija 1).

U terapijskim dozama morfin izaziva pospanost, a pod povoljnim uslovima podstiče razvoj sna 2 . San izazvan morfijumom je obično površan i lako ga prekidaju spoljni podražaji.

Jedna od manifestacija centralnog djelovanja morfija je smanjenje tjelesne temperature povezano s inhibicijom termoregulatornog centra smještenog u hipotalamusu. Međutim, izrazita hipotermija se opaža samo uz uvođenje velikih doza morfija. Međutim, morfin može imati stimulativni učinak na određene centre hipotalamusa. To posebno dovodi do povećanja lučenja antidiuretskog hormona (vazopresina) i smanjenja diureze.

Promatrano uvođenjem morfija (posebno u toksičnim dozama), suženje zenica (mioza) također ima centralno porijeklo i povezano je s ekscitacijom centara okulomotornog živca. Ovo poslednje je očigledno sekundarno i javlja se kao rezultat dejstva morfijuma na prekrivene delove centralnog nervnog sistema. Ova pretpostavka se temelji na činjenici da morfij ne uzrokuje miozu kod dekoriranih pasa.

Važno mjesto u farmakodinamici morfija zauzima njegovo djelovanje na produženu moždinu, a prvenstveno na centar disanja. Morfin (počevši od terapijskih doza) depresira respiratorni centar, smanjujući njegovu ekscitabilnost na ugljični dioksid i refleksno djelovanje. Prvo, dolazi do smanjenja učestalosti disanja, što se kompenzira povećanjem njihove amplitude. Kada se doza poveća do subtoksične, respiratorni ritam se još više smanjuje, amplituda pojedinačnih udisaja i minutni volumen pada. Često se bilježi nepravilan respiratorni ritam, moguće je periodično disanje (pri toksičnim dozama tvari). Kod trovanja morfijumom, smrt nastupa od paralize respiratornog centra.

Morfin inhibira centralne karike refleksa kašlja i ima izraženo antitusivno djelovanje.

Na centar za povraćanje morfij, u pravilu, djeluje depresivno. Međutim, u nekim slučajevima može uzrokovati mučninu i povraćanje. Ovo se pripisuje ekscitatornom efektu morfija na hemoreceptore triger zone. (zona okidača), koji se nalazi na dnu IV ventrikula i aktivira centar za povraćanje (vidi sliku 15.3). Središte vagusnih nerava, morfin uzbuđuje, posebno u velikim dozama. Postoji bradikardija. Praktično ne utječe na vazomotorni centar. Spinalni refleksi s uvođenjem morfija u terapijskim dozama obično se ne mijenjaju, u velikim dozama su potisnuti.

Dakle, efekat morfijuma na centralni nervni sistem je prilično raznolik (tabela 8.2).

Morfin ima izražen učinak na mnoge organe glatkih mišića koji sadrže opioidne receptore. Za razliku od opijumskih alkaloida izohinolinske serije (na primjer, papaverin), morfin stimulira glatke mišiće, povećavajući njihov tonus.

1 Od grčkog. dys- poricanje, fero- Izdržaću.

2 Morfin je dobio ime po hipnotičkom dejstvu (u čast grčkog boga snova, Morfeja).

Tabela 8.2.Glavni efekti morfijuma

Na dijelu gastrointestinalnog trakta dolazi do povećanja tonusa sfinktera i crijeva, smanjenja motiliteta crijeva, što doprinosi promociji njegovog sadržaja, te povećanja intestinalne segmentacije. Osim toga, smanjeno je lučenje pankreasa i lučenje žuči. Sve to usporava kretanje himusa kroz crijeva. Tome također doprinosi intenzivnija apsorpcija vode iz crijeva i zbijanje njenog sadržaja. Kao rezultat, razvija se zatvor (opstipacija).

Morfin može značajno povećati tonus Oddijevog sfinktera (sfinktera jetreno-pankreasne ampule) i žučnih kanala, što remeti protok žuči u crijeva. Smanjuje se i lučenje pankreasnog soka.

Morfin povećava tonus i kontraktilnu aktivnost uretera. Takođe tonizira sfinkter mokraćne bešike, što otežava mokrenje.

Pod uticajem morfijuma povećava se tonus bronhijalnih mišića, što može biti povezano i sa njegovim delovanjem na mišićne opioidne receptore i sa oslobađanjem histamina.

Morfijum praktično nema uticaja na krvne sudove.

U terapijskim dozama obično ne mijenja nivo krvnog pritiska. Sa povećanjem doze može izazvati blagu hipotenziju, koja se pripisuje blagoj inhibiciji vazomotornog centra i oslobađanju histamina. U pozadini djelovanja morfija može se razviti ortostatska hipotenzija.

Morfijum se ne apsorbuje dobro iz gastrointestinalnog trakta. Osim toga, značajan dio se inaktivira u jetri tokom prve pro-

šetajući kroz njega. S tim u vezi, za brži i izraženiji učinak, lijek se obično primjenjuje parenteralno. Trajanje analgetičkog dejstva morfijuma je 4-6 sati.Određeno je prilično brzom biotransformacijom morfijuma u jetri i njegovim izlučivanjem iz organizma 1 . Morfin slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru (oko 1% primijenjene doze ulazi u moždano tkivo). Morfijum u nepromenjenom obliku (10%) i njegovi konjugati (90%) izlučuju se uglavnom bubrezima i u maloj količini (7-10%) gastrointestinalnim traktom, gde ulaze sa žuči.

Kao jedna od zamjena za morfij, ponekad se koristi omnopon (pantopon), koji je mješavina hidrohlorida 5 opijumskih alkaloida iz serije fenantrena (morfij, kodein, tebain) i izohinolina (papaverin, narkotin). Farmakodinamika omnopona općenito je slična onoj morfija. Jedna razlika je u tome što omnopon, u manjoj mjeri od morfija, povećava tonus glatkih mišića.

Osim morfija, u medicinskoj praksi se koriste i mnogi sintetički i polusintetički lijekovi. Strukture nekih od njih prikazane su u nastavku.

Ovi analgetici uključuju derivate piperidina koji imaju spektar receptorskog djelovanja sličan onom morfina (μ > κ ≈ δ; Tabela 8.3). Jedan od široko korišćenih lekova u ovoj seriji je promedol (trimeperidin hidrohlorid). Što se tiče analgetičke aktivnosti, 2-4 puta je inferioran u odnosu na morfij 2 . Trajanje djelovanja je 3-4 sata.Mučnina i povraćanje su rjeđi od morfija. Nešto manje deprimira centar za disanje.

Promedol (i analgetik meperidin, koji je sličan po strukturi i djelovanju) podliježe biotransformaciji u tijelu stvaranjem neurotoksičnog N-demetiliranog metabolita. Potonji stimulira centralni nervni sistem (mogući su tremor, trzaji mišića, hiperrefleksija, konvulzije). Metabolit ima dug "poluživot" (t 1/2 = 15-20 sati). Stoga se promedol (i meperidin) preporučuje samo za kratkotrajnu upotrebu (do 48 sati).

1 Izoliran je metabolit morfin-6-glukuronid. Aktivniji je od morfija i djeluje nešto duže.

2 Za postizanje željenog efekta, Promedol se koristi u većim dozama od morfija.

Tabela 8.3.Učinak opioida na različite vrste receptora

1 Podaci različitih autora o ovoj grupi opioida su kontradiktorni.

Bilješka. Plus - agonisti; plus u zagradama - djelomični agonisti; minus - antagonisti.

Tonus glatkih mišićnih organa se smanjuje (ureteri, bronhi) ili povećava (creva, bilijarni trakt), ali je inferiorniji u spazmogenom dejstvu od morfijuma. U maloj mjeri povećava kontraktilnu aktivnost miometrija. Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta.

Još jedan predstavnik derivata piperidina - fentanil (sentonil) - ima vrlo visoku analgetsku aktivnost. Prema eksperimentalnim podacima dobijenim različitim istraživačkim metodama, on je 100-400 puta aktivniji od morfija 1 . Posebnost fentanila je kratkotrajno ublažavanje boli koje uzrokuje (20-30 minuta kada se primjenjuje intravenozno). Efekat se razvija za 1-3 minuta. Fentanil izaziva izraženu (do zastoja disanja), ali kratkotrajnu depresiju respiratornog centra.

Povećava tonus skeletnih mišića, uključujući mišiće prsa. Ovo posljednje otežava plućnu ventilaciju i otežava umjetno ili potpomognuto disanje. Za smanjenje mišićnog tonusa obično se koriste antidepolarizirajuća sredstva nalik kurareu. Često postoji bradikardija (eliminisana atropinom). Metabolizira se u jetri. Međutim, prestanak djelovanja je uglavnom zbog preraspodjele fentanila u tijelu (dolazi do smanjenja koncentracije fentanila u centralnom nervnom sistemu zbog povećanja njegovog sadržaja u perifernim tkivima).

Sintetizirani su još aktivniji analozi fentanila - sufentanil citrat i alfentanil. U pogledu farmakoloških svojstava, uključujući nuspojave, oba lijeka su u osnovi slična fentanilu. Međutim, kada se daju parenteralno, njihovo djelovanje se događa čak i brže od fentanila. Prema trajanju analgezije i "poluživota" (t 1/2), mogu se rasporediti sljedećim redoslijedom: fentanil (t 1/2 = 3,6 h) > sufentanil (t 1/2 = 2,7 h) > alfentanil (t 1/2 = 1,3 h). Prestanak dejstva je takođe brži kod sufentanila i alfentanila. Za razliku od fentanila i sufentanila, alfentanil ima tipičnije hipotenzivno djelovanje.

Treba imati na umu da trajanje djelovanja fentanila i njegovih analoga ovisi o dobi pacijenta (duže je kod starijih osoba) i o funkciji jetre (učinak se značajno povećava s cirozom jetre).

Svi agonisti opioidnih receptora razvijaju ovisnost (uključujući crossover) i ovisnost o drogama (mentalnu i fizičku).

Opioidni analgetici se koriste za uporne bolove povezane sa traumom, operacijom, infarktom miokarda, malignim tumorima itd. Mnogi od ovih lijekova imaju izraženo antitusivno djelovanje.

Fentanil se prvenstveno koristi u kombinaciji s antipsihotikom droperidolom (oba su dio lijeka thalamonal; sinonim za innovar) za neuroleptanalgeziju 2 .

1 Dodijelite fentanil u dozama koje su 100 puta ili više manje od doze morfija.

2 Neuroleptanalgezija je posebna vrsta opće anestezije. Postiže se kombinovanom upotrebom antipsihotika (neuroleptika), kao što je droperidol (videti Poglavlje 11; 11.1) i aktivni opioidni analgetik (fentanil grupa).U ovom slučaju se antipsihotički (neuroleptički) efekat kombinuje sa izraženom analgezijom. Svest je očuvana. Oba lijeka djeluju brzo i kratko. Ovo olakšava ulazak i izlazak iz neuroleptanalgezije. Ako se sredstvima za neuroleptanalgeziju dodaje dušikov oksid, ova metoda opće anestezije naziva se neuroleptanestezija. Osim toga, jedna od vrsta opšte anestezije koja se koristi prilikom hirurških operacija je tzv balansirana anestezija. Ovo se odnosi na kombiniranu upotrebu barbiturata ultrakratkog djelovanja, opioidnog analgetika, antidepolarizirajućeg relaksansa mišića i dušikovog oksida.

Opioidni analgetici se široko koriste za premedikaciju prije hirurških intervencija. Morfin se također primjenjuje uz lokalnu anesteziju, jer pojačava učinak lokalnih anestetika.

Poslednjih godina, transdermalni sistem fentanila uspešno se koristi za lečenje hronične boli (fentanil flasteri se stavljaju na kožu svaka 72 sata).

Kada koristite opioidne analgetike (na primjer, promedol) za ublažavanje porođajnih bolova, treba imati na umu da svi oni prodiru kroz placentnu barijeru i uzrokuju depresiju fetalnog respiratornog centra. Ako, uprkos merama opreza, novorođenče razvije asfiksiju, antagonist opioidnog analgetika nalokson se ubrizgava u pupčanu venu.

Kod bolova uzrokovanih grčevima žučnih puteva ili mokraćovoda, kao i peptičkog ulkusa želuca i dvanaestopalačnog crijeva, crijevnih kolika, indikovanija je primjena promedola i omnopona, jer manje povećavaju tonus glatkih mišića od morfija. Međutim, ove lijekove u ovim slučajevima savjetuje se davati u kombinaciji s m-antikolinergicima (na primjer, s atropinom) ili miotropnim antispazmodicima (kao što je papaverin). Ponekad su opioidni analgetici propisani za jak kašalj, kao i za nedostatak daha povezanu sa zatajenjem lijeve komore.

Nuspojave mogu uključivati ​​mučninu, povraćanje, bradikardiju, zatvor, itd. Lijekove treba oprezno koristiti kod pacijenata sa respiratornom insuficijencijom, sa oštećenom funkcijom jetre. Kontraindicirani su kod djece mlađe od 3 godine i starije dobi (zbog inhibitornog djelovanja na respiratorni centar).

Agonisti-antagonisti i parcijalni agonisti opioidnih receptora

Agonisti-antagonisti različito djeluju na različite vrste opioidnih receptora: neki tipovi receptora stimuliraju (agonističko djelovanje), drugi blokiraju (antagonističko djelovanje). Ovi lijekovi uključuju pentazocin, butorfanol, nalbufin (vidjeti tabele 8.3 i 8.4).

Tabela 8.4.Komparativne karakteristike opioidnih analgetika

Bilješka. Broj pluseva ukazuje na ozbiljnost efekta; ? - manji efekat.

Prvi lijek ove vrste uveden u medicinsku praksu bio je pentazocin (Lexir, Fortral). U poređenju sa derivatima fenantrena, jedan od ciklusa je odsutan u strukturi pentazocina. Lijek je agonist δ- i κ-receptora i antagonist μ-receptora. Inferioran je u odnosu na morfij u analgetskom djelovanju i trajanju djelovanja. Pentazocin je privukao pažnju zbog relativno niskog (u poređenju s analgeticima opioidnih agonista) rizika od ovisnosti o lijekovima (ne izaziva euforiju; može uzrokovati disforiju). Nešto je manje od morfija, deprimira disanje, a zatvor se rjeđe razvija kada se koristi. Pentazocin izaziva povećanje pritiska u plućnoj arteriji; povećava centralni venski pritisak, što dovodi do povećanja predopterećenja srca. Povećava rad srca. Zbog ovih hemodinamskih efekata, pentazocin se ne sme koristiti kod infarkta miokarda. Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Pentazocin je također antagonist analgetika opioidnih agonista, ali je to djelovanje slabo izraženo. Antagonizam se očituje, posebno, u činjenici da kada se pentazocin daje osobama s ovisnošću o opioidnim analgeticima, agonistima, razvijaju apstinencijski sindrom.

Agonisti-antagonisti također uključuju butorfanol (moradol, stadol) i nalbufin (nubain).

Butorfanol je po farmakološkim svojstvima sličan pentazocinu. To je agonist κ-receptora i slab antagonist μ-receptora. Aktivniji od morfija 3-5 puta. Slično kao i pentazocin, povećava pritisak u plućnoj arteriji i pojačava rad srca, pa se stoga ne preporučuje za upotrebu kod infarkta miokarda. Disanje je manje depresivno od morfijuma. Manje je vjerovatno da će morfij uzrokovati ovisnost o drogama. Unosi se intravenozno ili intramuskularno, ponekad intranazalno (nakon 3-4 sata).

Nalbufin je agonist κ-receptora i slab antagonist μ-receptora. Po aktivnosti približno odgovara morfiju. Farmakokinetika je slična onoj morfija. Praktično nema uticaja na hemodinamiku. Rijetko uzrokuje ovisnost o lijekovima (otprilike ista učestalost kao i pentazocin). Uvesti parenteralno nakon 3-6 sati.

Buprenorfin (buprenex) je djelomični agonist mu-receptora. Po analgetskom djelovanju nadmašuje morfij 20-60 puta i djeluje duže (polako se odvaja od veze s opioidnim receptorima). Efekat se razvija sporije od morfijuma. Manje od morfijuma utiče na gastrointestinalni trakt. Ne povećava pritisak u žučnoj kesi i kanalu pankreasa. U manjoj mjeri odlaže napredovanje himusa kroz crijeva. Relativno dobro se apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta (videti tabelu 8.5). Glavni dio nepromijenjenog lijeka izlučuje se crijevima, metaboliti - bubrezima. Potencijal lijeka je relativno nizak. Odvikavanje se odvija manje bolno od morfijuma.

Unosi se parenteralno i sublingvalno (nakon 6 sati). Kod sublingvalnog načina primjene, bioraspoloživost odgovara približno 50%.

1 Razlike u analgetskom djelovanju manifestiraju se različitim dozama lijekova. Međutim, za praksu je važnija analgetska efikasnost supstanci kada se koriste u terapijskim dozama. Pokazalo se da je potonje praktično isto za sve opioidne analgetike navedene u tabeli. 8.4.

Slučajno ili namjerno predoziranje opioidnim analgeticima dovodi do akutnog trovanja. Manifestuje se omamljivanjem, gubitkom svesti, komom. Disanje je depresivno. Minutni volumen daha progresivno opada. Pojavljuje se abnormalno i periodično disanje. Koža je bleda, hladna, sluzokože su cijanotične. Jedan od dijagnostičkih znakova akutnog trovanja morfijumom i sličnim tvarima je oštra mioza (međutim, kod teške hipoksije zjenice se šire). Cirkulacija je poremećena. Temperatura tijela se smanjuje. Smrt nastupa od paralize respiratornog centra.

Tabela 8.5.Farmakokinetika nekih analgetika centralnog djelovanja

Napomena: i / n - intranazalno, i / v - intravenozno, i / m - intramuskularno, s / c - subkutano, vn - iznutra

Liječenje akutnog trovanja opioidnim analgeticima je kako slijedi. Prije svega, potrebno je napraviti ispiranje želuca, kao i uvesti adsorbente i slane laksative. Ovo je posebno važno u slučaju enteralne primjene supstanci i njihove nepotpune apsorpcije.

Sa razvijenim toksičnim efektom, specifičan antagonist opioidnih analgetika nalokson (narcan), koji blokira sve vrste opioidnih receptora. Nalokson nema svojstva agonista opioidnih receptora. Eliminira ne samo respiratornu depresiju, već i većinu drugih efekata opioidnih analgetika, uključujući agoniste-antagoniste. Predoziranje buprenorfin naloksonom značajno je manje efikasno. Kada se daje oralno, lijek se apsorbira, ali većina se uništava kada prođe kroz jetru. Nalokson se primjenjuje intravenozno i ​​intramuskularno. Djelovanje nastupa brzo (nakon otprilike 1 minute) i traje do 2-4 sata.

Za intravensku primjenu, također je razvijen antagonist dugog djelovanja (10 h) nalmefen.

Kod akutnog trovanja opioidnim analgeticima može biti potrebno umjetno disanje. Zbog sniženja tjelesne temperature takve bolesnike treba držati na toplom. Ako smrt zbog trovanja opioidima, koji se uglavnom metaboliziraju u tijelu, kao što je morfij, nije

Započeta u prvih 6-12 sati, prognoza se smatra povoljnom, jer je za to vrijeme većina primijenjenog lijeka inaktivirana.

Naltrekson je također svestrani antagonist opioidnih analgetika. Otprilike 2 puta je aktivniji od naloksona i djeluje mnogo duže (24-48 sati). Od nuspojava može izazvati nesanicu, mučninu, spastične bolove u trbuhu, bolove u zglobovima. Namijenjeno samo za enteralnu upotrebu. Uglavnom se koristi u liječenju ovisnosti o opioidima.

Kao što je već napomenuto, dugotrajnom upotrebom opioidnih analgetika razvija se ovisnost o lijekovima (mentalna i fizička 1), što je najčešće uzrok kroničnog trovanja ovim lijekovima.

Pojava ovisnosti o drogama je u velikoj mjeri posljedica sposobnosti opioidnih analgetika da izazovu euforiju. Istovremeno se uklanjaju neugodne emocije, umor, javlja se dobro raspoloženje, samopouzdanje, a radna sposobnost se djelomično obnavlja. Euforiju obično zamjenjuje osjetljiv san koji se lako prekida.

Uz višekratnu upotrebu opioidnih analgetika, razvija se ovisnost. Stoga su ovisnicima o drogama potrebne sve veće doze odgovarajućih supstanci za postizanje euforije.

Nagli prekid uzimanja lijeka koji je izazvao ovisnost o lijeku dovodi do fenomen deprivacije (povlačenja). Pojavljuju se strah, anksioznost, čežnja, nesanica. Može doći do nemira, agresivnosti i drugih simptoma. Mnoge fiziološke funkcije su oštećene. Ponekad dođe do kolapsa. U teškim slučajevima, apstinencija može biti fatalna. Uvođenje opioidnog analgetika ublažava pojavu deprivacije. Apstinencija se javlja i ako se, u pozadini postojeće ovisnosti o lijekovima, pacijentu daje nalokson (kao i pentazocin).

Postupno se povećava kronično trovanje. Smanjuje se psihička i fizička sposobnost, osjetljivost kože, mršavljenje, žeđ, zatvor, opadanje kose itd.

Liječenje ovisnosti o drogama opioidnim analgeticima je vrlo težak zadatak. Potrebna je dugotrajna hospitalizacija. Postupno smanjivati ​​dozu i učestalost primjene opioidnog analgetika. Opioidni analgetici dugog djelovanja daju se sa sporijim prestankom djelovanja (za više detalja vidjeti udžbenike i priručnike o narkologiji i psihijatriji). Međutim, u relativno malom procentu slučajeva primećuje se radikalno izlečenje. Većina pacijenata ima recidiv. U tom smislu su veoma važne preventivne mjere: stroga kontrola skladištenja, propisivanja i distribucije opioidnih analgetika.

8.2. NEOPIOIDNI LIJEKOVI CENTRALNOG DJELOVANJA SA ANALGETIKOM AKTIVNOSTI

Interes za neopioidne analgetike uglavnom je povezan s potragom za učinkovitim lijekovima protiv bolova koji ne izazivaju ovisnost. U ovom dijelu razlikuju se 2 grupe tvari. Prvi su neopioidni lijekovi, koji se uglavnom koriste kao lijekovi protiv bolova (ne-opojne droge).

1 Ovisnost o drogama o morfiju se zove morfinizam.

analgetici centralnog djelovanja). Drugu grupu predstavljaju različiti lijekovi, koji, uz glavno djelovanje (psihotropno, hipotenzivno, antialergijsko, itd.), imaju i prilično izraženu analgetičku aktivnost.

I. Neopioidni (nenarkotični) analgetici centralnog djelovanja (derivati ​​para-aminofenola)

U ovom dijelu, derivat para-aminofenola, paracetamol, bit će predstavljen kao neopioidni analgetik centralnog djelovanja.

Paracetamol (acetaminophen, panadol, tylenol, efferalgan) 1, koji je aktivni metabolit fenacetina, ima široku primjenu u medicinskoj praksi.

Ranije korišteni fenacetin propisuje se izuzetno rijetko, jer izaziva niz neželjenih nuspojava i relativno je toksičan. Dakle, pri dugotrajnoj primjeni, a posebno uz predoziranje fenacetinom, mogu nastati male koncentracije methemoglobina i sulfhemoglobina. Zabilježen je negativan učinak fenacetina na bubrege (razvija se tzv. "fenacetin nefritis"). Toksični učinak fenacetina može se manifestirati hemolitičkom anemijom, žuticom, kožnim osipom, hipotenzijom i drugim efektima.

Paracetamol je aktivni neopioidni (nenarkotični) analgetik. Ima analgetsko i antipiretičko dejstvo. Pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja povezan s njegovim inhibitornim djelovanjem na tip 3 ciklooksigenazu (COX-3) u centralnom nervnom sistemu, gdje dolazi do smanjenja sinteze prostaglandina. Istovremeno, u perifernim tkivima, sinteza prostaglandina praktički nije poremećena, što objašnjava odsustvo protuupalnog učinka lijeka.

Međutim, ovo gledište, uprkos svojoj atraktivnosti, nije općenito prihvaćeno. Podaci koji su bili osnova za ovu hipotezu dobijeni su u eksperimentima na COX kod pasa. Stoga nije poznato da li su ovi nalazi validni kod ljudi i da li imaju klinički značaj. Za razumniji zaključak potrebne su opsežnije studije i direktni dokazi o postojanju kod ljudi posebnog enzima COX-3 uključenog u biosintezu prostaglandina u centralnom nervnom sistemu i mogućnosti njegove selektivne inhibicije paracetamolom. Trenutno, pitanje mehanizma djelovanja paracetamola ostaje otvoreno.

U smislu analgetske i antipiretičke efikasnosti, paracetamol približno odgovara acetilsalicilnoj kiselini (aspirin). Brzo i potpuno se apsorbira iz probavnog trakta. Maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi se utvrđuje nakon 30-60 minuta. t 1 / 2 = 1-3 sata Veže se za proteine ​​plazme u maloj mjeri. Metabolizira se u jetri. Nastali konjugati (glukuronidi i sulfati) i nepromijenjeni paracetamol se izlučuju putem bubrega.

Lijek se koristi kod glavobolje, mijalgije, neuralgije, artralgije, kod bolova u postoperativnom periodu, kod bolova uzrokovanih malignim tumorima, za snižavanje temperature tokom groznice. Dobro se podnosi. U terapijskim dozama rijetko izaziva nuspojave. Moguća koža

1 Paracetamol je deo mnogih kombinovanih preparata (Coldrex, Solpadein, Panadein, Citramon-P, itd.).

alergijske reakcije. Za razliku od acetilsalicilne kiseline, nema štetno dejstvo na želučanu sluznicu i ne utiče na agregaciju trombocita (pošto ne inhibira COX-1). Glavni nedostatak paracetamola je mala terapijska širina. Toksične doze premašuju maksimalne terapeutske doze samo 2-3 puta. Kod akutnog trovanja paracetamolom moguća su ozbiljna oštećenja jetre i bubrega. Oni su povezani sa akumulacijom toksičnog metabolita, N-acetil-p-benzohinonimina (Shema 8.1). U terapijskim dozama, ovaj metabolit se inaktivira konjugacijom s glutationom. Pri toksičnim dozama ne dolazi do potpune inaktivacije metabolita. Ostatak aktivnog metabolita stupa u interakciju sa stanicama i uzrokuje njihovu smrt. To dovodi do nekroze ćelija jetre i bubrežnih tubula (24-48 sati nakon trovanja). Liječenje akutnog trovanja paracetamolom uključuje ispiranje želuca, upotrebu aktivnog uglja, kao i uvođenje acetilcisteina (povećava stvaranje glutationa u jetri) i metionina (stimulira proces konjugacije). Uvođenje acetilcisteina i metionina djelotvorno je u prvih 12 sati nakon trovanja, sve dok ne dođe do nepovratnih promjena stanica.

Nociceptori n percipiraju bol n su pobuđeni - jakim mehaničkim i - termičkim podražajima; - hemikalije - histamin, serotonin, acetilholin, prostaglandini gr. E, leukotrieni, citokini, bradikinin, K i H joni.

Nociceptivni sistem n Impulsi iz nociceptora kroz Aδ ili C vlakna ulaze u zadnje rogove kičmene moždine i kroz spinotalamičke, spinoretikularne i spinomesencefalične traktove do struktura mozga.

Nociceptivni sistem n Talamus djeluje kao sakupljač u kojem se prikupljaju i analiziraju senzorne informacije;

Medijatori bola u centralnom nervnom sistemu: n polipeptidi - tahikinini (supstanca P, neurokinin A) n neurotenzini n holecistokinin n somatostatin n glutaminska kiselina

Antinociceptivni sistem predstavljaju neuroni u centralnoj sivoj materiji mozga, čiji aksoni formiraju puteve do moždane kore, limbičkog sistema, strijatum, talamus, hipotalamus, RF, produženu moždinu i kičmenu moždinu.

Antinociceptivni sistem Bolni impulsi pobuđuju neurone antinociceptivnog sistema, što dovodi do inhibicije prenosa impulsa bola.

Opijatni receptori n n djeluju s opioidnim peptidima i narkotičkim analgeticima. Vrste: – µ – mu – κ – kapa – δ – delta

Opijatni receptori U sinapsama koje prenose impulse bola, opijatni receptori su lokalizovani na presinaptičkoj i postsinaptičkoj membrani. n Ekscitacija presinaptičkih receptora dovodi do smanjenja oslobađanja medijatora nociceptivnih signala. n Postsinaptički receptori izazivaju hiperpolarizaciju neurona, što blokira provođenje impulsa u nociceptivnom sistemu.

Analgetici - n ljekovite tvari koje resorptivnim djelovanjem selektivno uklanjaju osjetljivost na bol, ne narušavaju svijest, refleksnu ekscitabilnost i motoričku aktivnost.

Klasifikacija lijekova protiv bolova: I. Analgetici pretežno centralnog djelovanja 1. Narkotički (opioidni) analgetici 2. Neopioidni lijekovi s analgetskim djelovanjem 3. Lijekovi mješovitog djelovanja (opioidni i neopioidni)

Narkotični analgetici Narkotični analgetici su lijekovi koji blokiraju ili oslabljuju prijenos impulsa boli na različitim nivoima centralnog nervnog sistema, uključujući i koru velikog mozga, mijenjaju emocionalnu boju boli i reakcije na nju, ne remete svijest, refleksnu ekscitabilnost i motoriku. aktivnost.

Istorija n Friedrich-Wilhelm Serturner (1783-1841) izolovao je alkaloid morfijum iz uspavanog maka 1804. Bio je to prvi alkaloid izolovan u svom čistom obliku.

Narkotični analgetici Prirodni izvor - opijum - osušeni mliječni sok uspavajućeg maka. Sastav opijuma uključuje: n Alkaloide - derivate fenantrena (morfijum, kodein) i izohinolona (papaverin). n Balastne materije

Klasifikacija Opioidi se dijele u tri grupe prema njihovom djelovanju na opijatske receptore: agonisti (morfij, kodein, fentanil); n parcijalni agonisti (buprenorfin); n agonisti-antagonisti (nalbufin, pentazocin, butorfanol). n puna

Mehanizam djelovanja narkotičnih analgetika inhibira provođenje impulsa bola i remeti percepciju bola, djelujući na centralne karike nociceptivnog sistema 2. pobuđuju opijatne receptore poput endogenih opioida, potencirajući funkcionalnu aktivnost antinociceptivnog sistema 1.

Mehanizam djelovanja narkotičnih analgetika 3. remeti prijenos impulsa bola sa aksona prvog neurona na drugi na dorzalnim rogovima kičmene moždine, pojačava inhibicionu kontrolu aktivnosti kičmene moždine naniže, koja se ostvaruje kroz sistem interkalarnih neurona (medijatori: norepinefrin, serotonin, glicin)

Mehanizam djelovanja narkotičkih analgetika 4. potiskuju zbrajanje impulsa bola u talamusu, smanjuju aktivaciju emocionalnih i autonomnih centara hipotalamusa, limbičkog sistema, kore velikog mozga, slabe negativnu emocionalnu i mentalnu procjenu bola.

Farmakološki efekti NA EFEKAT NA SPAVANJE Morfin i drugi narkotički analgetici izazivaju hipnotičke efekte u visokim dozama. (Ovo je posebno vidljivo kod pacijenata iscrpljenih bolom). n Istovremeni san, po pravilu, nije dubok, osetljiv na spoljašnje uticaje. n n Narkotični analgetici inhibiraju paradoksalni san i povećavaju latentni period njegovog nastanka. n Male do umjerene doze morfija, ako se koriste bez bolova, mogu ne samo izazvati san, već i uzrokovati nesanicu.

Utjecaj na disanje n Svi narkotički analgetici u određenoj mjeri smanjuju disanje. n Stepen ove inhibicije zavisi od doze leka, načina i brzine primene. Djelomični agonisti u manjoj mjeri inhibiraju disanje. n Respiracija možda neće biti potisnuta kod pacijenata sa bolom, međutim, nakon ublažavanja bola i uspavljivanja, stepen respiratorne depresije može dramatično porasti. n Antagonist opioidnih receptora – nalokson otklanja efekat smanjenja osetljivosti respiratornog centra na ugljen-dioksid.

Antitusivno dejstvo n Morfin i srodni opijati imaju izražen antitusivan efekat. n Posebno u tu svrhu kod suvog kašlja se koriste kodein i etilmorfin. n Djelovanje je posljedica specifičnog djelovanja na centar za kašalj duguljaste moždine. . Učinak je uglavnom usmjeren na smanjenje težine napada kašlja.

Utjecaj na CCC n Morfijum i većina narkotičkih analgetika proširuju rezistivne i kapacitivne sudove, što može uzrokovati razvoj ortostatskih reakcija. n Najizraženija vazodilatacija kože, koja izaziva subjektivni osjećaj topline. Ovo posljednje je povezano s oslobađanjem histamina. n Kontraktilnost miokarda uz adekvatnu ventilaciju, čak i pri visokim dozama, nije inhibirana. Morfijum, koji stimuliše centar vagusnog nerva, izaziva bradikardiju. Promedol izaziva tahikardiju.

Utjecaj na gastrointestinalni trakt U gastrointestinalnom traktu je značajan dio opioidnih receptora. Sposobnost opijuma da izazove zatvor je odavno poznata. Ovo je jedna od najčešćih komplikacija.

Efekat povraćanja n Opioidi direktno utiču na hemoreceptornu zonu centra za povraćanje u produženoj moždini. Morfijum aktivira zonu okidača centra za povraćanje (40% - mučnina, 15% - povraćanje). Drugi NA imaju slabiji efekat. n Istovremeno, antiemetici ne deluju, što ukazuje na kompetitivnu interakciju sa receptorima centra za povraćanje sa visokim afinitetom za morfijum.

Miotički efekat n Mioza - suženje zenice - je konstantna karakteristika većine narkotičkih analgetika, što je povezano sa njihovim stimulativnim dejstvom na autonomni segment jezgra okulomotornog nerva.

Hormonski efekti Antidiuretski efekat je povezan sa povećanjem tonusa sfinktera mokraćne bešike i pojačanim lučenjem antidiuretičkog hormona. n Pod uticajem morfijuma povećava se nivo prolaktina i somatotropnog hormona, a pri dužem korišćenju smanjuje se lučenje testosterona, što je kod muškaraca praćeno regresijom sekundarnih polnih karakteristika. n

Utjecaj na centralni nervni sistem Morfin - - izaziva euforiju lagani sedativni efekat sna povećava oslobađanje dopamina u korteksu, strijatumu, limbičkom sistemu, hipotalamusu Pentazocin, nalorfin - smanjuje oslobađanje dopamina uz razvoj disforije Butorfanol, manje vjerovatno nalbufin - da izazove disforiju

Glatki mišići Morfin - bronhospazam, grč sfinktera želuca (usporava evakuaciju od 3-4 do 12-20 sati), crijeva, žuči i mokraćnih puteva; crijeva - opstipacija. Ostali analgetici: promedol i pentazocin imaju slabiji efekat na sfinktere § § § Mehanizam djelovanja: aktiviraju M 2 receptore potiskuju refleks na defecaciju i mokrenje

Farmakokinetika NA: Morfijum - dobro se apsorbuje s/c i/m primenom, gutanjem - bioraspoloživost 25%; ⅓ se vezuje za proteine ​​plazme, polako prodire kroz BBB, učestvuje u enterohepatičkoj cirkulaciji n Promedol - oralna bioraspoloživost 40-60%, efekat je 2 puta slabiji od morfijuma, 60% se vezuje za protein n Fentanil - efekat je jak, ali kratak , jer se redistribuira u depoe masti i brzo se metabolizira n

Farmakokinetika NA: n n Buprenorfin se dobro apsorbira na bilo koji način primjene (oralno, s/i, s/c,/m); veza sa proteinima 96%, metabolizam u jetri se odvija u 2 faze (alkilacija, konjugacija sa glukuronskom kiselinom) Pentazocin - dobro se apsorbuje, ali bioraspoloživost 20% (podložno prvoj eliminaciji) NA se izlučuje žučom i urinom, kumulira u slučaju jetre i bolesti bubrega. T½: morfijum: 3-6 sati, fentanil 30-40 minuta, buprenorfin 6-8 sati.

Analgetici mješovitog djelovanja (opioidni + neopioidni): Tramadol: Mehanizam djelovanja: n Slab agonist μ-opijatnih receptora i djeluje na silazni monoaminergički sistem uključen u regulaciju provođenja nadražaja boli. Neopioidna komponenta analgezije povezana je sa smanjenjem neuronskog preuzimanja serotonina i noradrenalina, što pojačava spinalnu inhibiciju interneuronskog prijenosa nociceptivnih impulsa.

Tramadol slabo utiče na disanje i funkciju gastrointestinalnog trakta, slabije narkogeni efekat n Dobro se apsorbuje iz creva, bioraspoloživost 68%, pri intravenskoj primeni dejstvo je nakon 5-10 minuta, ingestija posle 30-40 minuta, trajanje dejstva je 3-5 sati, metabolizira se preko bubrega nn. Primjena: - kod umjerenih i jakih bolova kronične prirode - oralno, rektalno, intravenozno do 4 puta dnevno

Tramadol n Nuspojave: - - - glavobolja vrtoglavica letargija smanjena motorička aktivnost hipotenzija znojenje tahikardija suha usta konstipacija konvulzije (u visokim dozama) kožni osip

Nalokson Budući da je specifičan antagonist narkotičnih analgetika, istiskujući ih iz njihove povezanosti sa opijatnim receptorima, nalokson eliminiše skoro sve njihove efekte.

Indikacije za primjenu NA: 1. Akutna bol (za prevenciju bolnog šoka): - - - ozljede, opekotine, infarkt miokarda, peritonitis (nakon dijagnoze i odluke o operaciji) bubrežna kolika (češće promedol) hepatična kolika ( buprenorfin, pentazocin) prije operacije (premedikacija) nakon operacije, ublažavanje porođajnih bolova (promedol, pentazocin)

Indikacije za upotrebu NA: 2. Hronični bol u uznapredovalim oblicima malignih tumora (buprenorfin, butorfanol, nalbufin, pentazocin - retko zavisnost)

Indikacije za upotrebu NA: 3. Neuroleptanalgezija - fentanil sa droperidolom (1:50); ataralgezija - fentanil sa sibazonom 4. Za suzbijanje kašlja uz opasnost od krvarenja, za otklanjanje kratkoće daha sa plućnim edemom (ALN)

Kontraindikacije: 1. 2. Apsolutne: - - djeca do 1 godine sa respiratornom depresijom kraniocerebralnom traumom "akutni abdomen" prije dijagnoze Relativna: - - - pothranjene bolesne dojilje starije od 60 godina bolesti jetre i bubrega djeca do 7 -10 godina

Akutno trovanje: simptomi Kada se daje intravenozno, prosječna terapijska doza je 10 mg; prosječna toksična doza - 30 mg; smrtonosna doza - 120 mg n n n koma suženje zenica (mioza) retko disanje (4-6 u minuti) tetivni refleksi očuvano mokrenje i defekacija

Akutno trovanje: pomoć Ispiranje želuca (aktivni ugalj ili 0,05% rastvor kalij-permanganata) 2. Fiziološki antagonisti: 1. nekonkurentni - atropin (M-CB) 2. kompetitivni - nalorfin, nalokson, 3. mjehur, kateterizacija kisikom, zagrijavanje , ventilator, SS sredstva

Hronična trovanja n Ovisnost o drogama – psihička, fizička ovisnost, ovisnost. n Fizička ovisnost - kada se otkaže - simptomi ustezanja nakon 5-7 dana. n Ovisnost (tolerancija) bez znakova trovanja podnosi dozu od 0,25 -0,5 morfija.

Koanalgetici n Pojam “koanalgetici” objedinjuje grupu lijekova koji pored glavnog djelovanja imaju efekte zbog kojih mogu smanjiti bol: n triciklički antidepresivi, n kortikosteroidi, n difenhidramin, n antiepileptički lijekovi. n Ove lijekove treba koristiti u svakoj fazi liječenja.

Kortikosteroidi se široko koriste u liječenju pacijenata sa rakom. Uključeni su u gotovo sve kemoterapeutske protokole zbog njihovog karcinostatskog učinka. Kortikosteroidi se češće koriste za simptomatsko liječenje zbog snažnog protuupalnog, snižajućeg i antiedematoznog djelovanja. n Nuspojave se javljaju pri produženoj upotrebi, tako da treba stalno nastojati da koristite minimalnu dozu. Apsolutne kontraindikacije - akutni čir, nekontrolirana arterijska hipertenzija, dekompenzirani dijabetes, akutni mentalni poremećaji, nekontrolirane infekcije. n

Antidepresivi n Antidepresivi (amitriptilin) ​​se vrlo često koriste u liječenju neurogenog bola. Postoje tri mehanizma djelovanja: potenciranje djelovanja opioida, direktno analgetsko djelovanje, poboljšanje raspoloženja, bez obzira na analgetsko djelovanje.

Antiepileptički lijekovi se uglavnom koriste za jake neurogene bolove (pucanje, kao što su električna pražnjenja), posebno za neuralgiju trigeminusa. n Lijek izbora je karbamazepin. n U kombinaciji sa antidepresivima se dobro podnosi, efekat se obično javlja nakon 1-3 dana. S prijevremenim otkazivanjem (lijek se propisuje duže vrijeme), bol se nastavlja. Početna doza je 1 tableta 2 puta dnevno, postepeno se povećava na 6 tableta dnevno. Reverzibilna hematološka toksičnost zahtijeva oprez kada se kombinira s drugim lijekovima slične toksičnosti. Nuspojave (pospanost, suha usta, hipotenzija, zatvor) zavise su od doze. n