Prvi lijek iz ove grupe, koji je sintetiziran 1952. godine, nazvan je eritromicin. Sada su mnoge bakterije neosjetljive na njega, pa ga nije preporučljivo uzimati u obliku tableta oralno. Međutim, on pruža dobar efekat kada se primjenjuje lokalno, na primjer, eritromicinska mast.

Najčešće korišteni makrolidni lijekovi uključuju:

• Klaritromicin (Fromilid, Claromin, Clarobact, itd.)
• Azitromicin (Sumamed, Sumametsin, Z-faktor, Azitromicin-Sandoz, itd.)
• jozamicin (vilprofen)
• Midekamicin (Macropen, Myokamycin, itd.)

Opseg i nuspojave

Makrolidni antibiotici se koriste za liječenje bakterijskih infekcija respiratornog trakta, ORL organa, kože i mekih tkiva, bubrega i urinarnog sistema, seksualna sfera. Jednostavno rečeno, indikacije za upotrebu ovih antibiotika su iste kao i za antibakterijski lijekovi grupe penicilina. Stoga se najčešće koriste kod onih pacijenata koji se iz ovih ili onih razloga ne mogu liječiti potonjim (najčešće zbog alergijskih reakcija). Makrolidi mnogo manje je vjerovatno da će uzrokovati netoleranciju od drugih antibiotici. Oni ne obezbeđuju štetno djelovanje na jetri, bubrezima, nervnom sistemu, ne izazivaju fotosenzitivnost. Međutim, kao i svi antibakterijski agensi, mogu utjecati na mikrofloru, uzrokujući razne dispeptične poremećaje i kandidijazu. Vrijedi napomenuti i rast novije vrijeme otpornost na antibiotike ove grupe u Rusiji. To se može objasniti širokom primjenom ovih lijekova, također u obliku samoliječenja.

Upotreba makrolidnih antibiotika tokom trudnoće i dojenja

Važna stvar je da su lijekovi ove grupe kontraindicirani za upotrebu kod trudnica i dojilja. Izuzetak je azitromicin, njegova upotreba je moguća ako je rizik za majku veći od moguće štete za fetus. Ali s obzirom na slične indikacije za upotrebu makrolida i penicilina, a potonji su dozvoljeni u ovoj kategoriji osoba, bolje je pribjeći liječenju potonjima.

Antibiotik treba propisati samo ljekar nakon pregleda i dijagnoze. Samoliječenje je neprihvatljivo. Prije prve upotrebe lijekova, pažljivo pročitajte upute za medicinsku upotrebu lijekova (umetnuti unutar pakovanja). Ukoliko primetite bilo kakve neželjene efekte tokom lečenja, prestanite da uzimate lek i odmah se obratite lekaru.

Kod teške pneumonije koriste se i makrolidi, čija je lista lijekova navedena u standardnim protokolima liječenja. Međutim, oni sadrže informacije o potrebi kombinovanja sa drugima, a najčešće se koriste zajedno sa cefalosporinima. Ova kombinacija vam omogućava da međusobno povećate učinkovitost oba lijeka bez povećanja njihove toksičnosti.

Klasifikacija makrolida

Najkompetentnija i najprikladnija klasifikacija ove grupe lijekova je kemijska. Odražava razlike u strukturi i porijeklu s nazivom "Makrolidi". U nastavku će biti navedena lista lijekova, a same supstance se razlikuju po:

1. 14-mer makrolidi:

• prirodnog porijekla - eritromicin i oleandomicin;
• polusintetički - klaritromicin i roksitromicin, diritromicin i fluritromicin, telitromicin.

2. Azalidni (15-mer) makrolidi: azitromicin.

3. 16-mer makrolidi:

• prirodnog porijekla - midekamicin, spiramicin i josamicin;
• polusintetički - midekamicin acetat.

Ova klasifikacija odražava samo strukturne karakteristike lijekova te klase. Spisak trgovačkih naziva je predstavljen u nastavku.

Lista droga

Makrolidi su lijekovi čija je lista vrlo široka. Ukupno, od 2015. godine postoji 12 ljekovitih supstanci ove klase. I broj preparata koji sadrže podatke aktivne supstance, mnogo više. Mnogi od njih se mogu naći u apotekarska mreža i uzimaju se za liječenje brojnih bolesti. Štaviše, neki lijekovi nisu dostupni u ZND, jer nisu registrirani u farmakopeji. Primjeri trgovačkih naziva za preparate koji sadrže makrolide su sljedeći:

• Eritromicin se često proizvodi u istoimenim preparatima, a takođe je uključen u kompleksne lekove "Zinerit" i "Izotreksin".
• oleandomicin - lekovita supstanca lijek "Oletetrin".
• Klaritromicin: "Klabaks" i "Clarikar", "Clerimed" i "Klacid", "Cleron" i "Lekoklar", "Pylobact" i "Fromilid", "Ekozitrin" i "Erasid", "Zimbaktar" i "Arvitsin", "Kispar" i "Clarbakt", "Claritrosin" i "Claricin", "Klasine" i "Coater", "Clerimed" i "Romiclar", "Seidon" i "SR-Claren".
• Roksitromicin se često nalazi kao generički trgovačko ime, a također je dio sljedećih lijekova: "Xitrocin" i "Romik", "Elroks" i "Rulitsin", "Esparoxy".
• Azitromicin: Azivok i Azidrop, Azimycin i Azitral, Azitrox i Azitrus, Zetamax i Zi-Factor, Zitnob i Zitrolid, Zitracin i Sumaklid", "Sumamed" i "Sumamoks", "Sumatrolid" i "Tremax-Sanovel", "Hemomycin" i "Ecomed", "Safocid".
• Midekamicin je dostupan u obliku lijeka "Macropen".
• Spiramicin je dostupan kao Rovamycin i Spiramycin-Vero.
• Diritromicin, fluritromicin, kao ni telitromicin i josamicin nisu dostupni u CIS-u.

Mehanizam djelovanja makrolida

Ova specifična farmakološka grupa - makrolidi - ima bakteriostatski učinak na osjetljivu ćeliju patogena. zarazne bolesti. Samo u visokim koncentracijama moguće je postići baktericidni učinak, iako je to dokazano samo u laboratorijskim studijama. Jedini mehanizam djelovanja makrolida je inhibicija sinteza proteina mikrobna ćelija. To remeti sve vitalne procese virulentnog mikroorganizma, zbog čega on nakon nekog vremena umire.

Mehanizam inhibicije sinteze proteina povezan je sa vezivanjem bakterijskih ribozoma za 50S podjedinicu. Oni su odgovorni za izgradnju polipeptidnog lanca tokom sinteze DNK. Dakle, sinteza je poremećena. strukturnih proteina i faktori virulencije bakterije. Istovremeno, visoka specifičnost za bakterijski ribosom određuje relativnu sigurnost makrolida za ljudski organizam.

Poređenje makrolida i antibiotika drugih klasa

Makrolidi su slični po svojstvima tetraciklinima, ali su sigurniji. Ne ometaju razvoj skeleta u djetinjstvo. Poput tetraciklina s fluorokinolonima, makrolidi (lista lijekova je prikazana gore) mogu prodrijeti u ćeliju i stvoriti terapeutske koncentracije u tri dijela tijela. Ovo je važno u liječenju mikoplazmalne pneumonije, legioneloze, kampilobakterioze, a istovremeno su makrolidi sigurniji od fluorokinolona, ​​iako su manje efikasni.

Svi makrolidi su toksičniji od penicilina, ali najsigurniji u smislu vjerovatnoće razvoja alergija. U isto vrijeme, oni su šampioni u sigurnosti, ali imaju tendenciju da izazovu alergije. Dakle, imajući sličan spektar antimikrobnog djelovanja, makrolidi mogu zamijeniti aminopeniciline u infekcijama respiratornog sistema. I laboratorijska istraživanja pokazuju da makrolidi smanjuju efikasnost penicilina kada se uzimaju zajedno, iako savremeni protokoli lečenja dozvoljavaju njihovu kombinaciju.

Makrolidi tokom trudnoće i u pedijatrijskoj terapiji

Makrolidi su sigurni lijekovi zajedno sa cefalosporinima i penicilinima. To im omogućava da se koriste tokom trudnoće i u liječenju djece. Ne remete razvoj skeleta kostiju i hrskavice, nemaju teratogena svojstva. Samo azitromicin treba ograničiti na upotrebu u trećem trimestru trudnoće. U pedijatrijskoj terapiji bez rizika se mogu koristiti i penicilini, i cefalosporini, i makrolidi, čija je lista navedena u standardnim protokolima za liječenje bolesti. toksične lezije organizam.

Opis nekih makrolida

Makrolidi (preparati koje smo naveli gore) u kliničku praksu u širokoj upotrebi, uključujući iu ZND. Najčešće se koriste 4 njihova predstavnika: klaritromicin i azitromicin, midekamicin i eritromicin. Spiramicin se koristi mnogo rjeđe. Efikasnost makrolida je približno ista, iako se postiže na različite načine. Konkretno, klaritromicin i midekamicin za postizanje klinički efekat mora se uzimati dva puta dnevno, dok azitromicin djeluje 24 sata. Jedna doza dnevno dovoljna je za liječenje zaraznih bolesti.

Eritromicin je najkraći od svih makrolida. Treba ga uzimati 4-6 puta dnevno. Stoga se najčešće koristi u obliku lokalnih oblika za liječenje. akne i kožne infekcije. Važno je napomenuti da su makrolidi za djecu sigurni, iako mogu uzrokovati proljev.

Makrolidi su grupa antibakterijskih lijekova čija je struktura zasnovana na makrocikličnom laktonskom prstenu. Zbog sposobnosti da poremete stvaranje bakterijskih proteina, makrolidni antibiotici zaustavljaju svoju vitalnu aktivnost. AT visoke doze preparati potpuno uništavaju mikroorganizme.

Makrolidni antibiotici su aktivni protiv:

• gram-pozitivne bakterije (streptokoke, stafilokoke, mikobakterije itd.);
• Gram-negativne štapiće (Enterobacteriaceae, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, itd.);
• intracelularni mikroorganizmi (moraksela, legionela, mikoplazma, klamidija itd.).

Djelovanje makrolida je uglavnom usmjereno na liječenje infektivnih bolesti respiratornog trakta uzrokovanih atipičnim i gram-pozitivnim patogenima.

Popularne droge

Na listi antibiotika grupe makrolida postoje dvije supstance koje se najčešće koriste u ovom trenutku:

• klaritromicin;
• azitromicin.

To su predstavnici dvije različite generacije makrolidnih lijekova. Od njih je kasnije dobijen azitromicin. Unatoč činjenici da su ujedinjeni mehanizmom djelovanja na mikrobe i pripadaju istoj grupi, postoje značajne razlike:

Dakle, prednosti azitromicina uključuju manju količinu neželjene reakcije u vidu teških stanja opasnih po život.

Za klaritromicin, prednosti upotrebe su širi spektar djelovanja i brzo postizanje stabilne razine u krvi pacijenta.

Glavni nedostatak oba makrolidna antibiotika je nepoželjna primjena kod trudnica, što otežava izbor lijeka u ovoj populaciji.

Klasifikacija makrolida

Sve generacije makrolida koje su se pojavile napredovanjem naučnih istraživanja dijele se prema porijeklu na prirodne i polusintetičke. Prvi su derivati ​​prirodnih sirovina, drugi su umjetno dobivene ljekovite tvari.

Također je važno podijeliti lijekove prema njihovim strukturnim karakteristikama. Ovisno o tome koliko atoma ugljika sadrži makrolidni prsten neke tvari, oni se dijele u 3 velike generacije:

14 članova

15 članova

16 članova

Lista 14-članih makrolida odlikuje se razvojem izražene otpornosti mikroorganizama na njihovo djelovanje. Zato se prva podgrupa makrolidnih antibiotika ne propisuje odmah, već samo kada su drugi antibakterijski agensi neefikasni.

Ovo su rezervni lijekovi. Oleandomicin i eritromicin su nisko toksični, gotovo nikada ne izazivaju ozbiljne nuspojave. Češće se mogu susresti mučnina, povraćanje, opšta slabost, alergije (urtikarija itd.). Prvu generaciju makrolida ne treba davati trudnicama i dojiljama.

Na listi 14-članih lijekova, klaritromicin je najaktivniji protiv Helicobacter pylori, što je omogućilo uključivanje u jedan od režima liječenja. hronični gastritis kod ljudi zaraženih ovim mikroorganizmom. Kod koknih infekcija je tri puta aktivniji od eritromicina i traje dvostruko duže. Oleandomicin se, naprotiv, trenutno gotovo nikada ne koristi, jer je zastario i ne pokazuje visoku antimikrobnu aktivnost.

Makrolidi najnovije generacije- najmoderniji predstavnici klase. Posebno, josamicin, uz rijetke izuzetke, nema utjecaja na bakterije koje su razvile otpornost. Ovo je efikasan i siguran lijek koji je dozvoljen u periodu rađanja djeteta i dojenja. Spiramicin je takođe prihvatljiv tokom trudnoće, ali je zabranjen za dojilje, jer prodire u majčino mleko. Lijek midekamicin je rezervni makrolid, koji se ne preporučuje trudnicama i dojiljama.

Primjena u djetinjstvu

Primjena makrolida za djecu je poseban odjeljak: lijekovi iz ove grupe nisu uvijek dozvoljeni za upotrebu bez ograničenja. Osim toga, preporučene doze lijekova su niže od onih za odraslu populaciju i gotovo uvijek se računaju na tjelesnu težinu bebe.

Otopina eritromicina za intravensku primjenu rijetko može uzrokovati akutni toksični hepatitis kod djeteta. Supstanca se propisuje u količini od 30-40 mg po kilogramu mase, ova dnevna doza je podijeljena u 2-4 doze. Trajanje kursa je nepromijenjeno (7-10 dana).

Preparati, uključujući makrolid klaritromicin, ograničeni su na imenovanje novorođenčadi i dojenčadi do 6 mjeseci. Za djecu stariju od 12 godina propisuje se 250 mg dva puta dnevno.

Azitromicin se ne koristi kod dece:

• do 16 godina (za infuzijske oblike);
• do 12 godina težine manje od 45 kg (za tablete i kapsule);
• do šest mjeseci (za suspenziju).

Istovremeno, doza za djecu stariju od 12 godina s tjelesnom težinom većom od 45 kg ista je doza za odrasle. A djetetu od 3-12 godina s težinom manjom od 45 kg propisuje se antibiotik u dozi od 10 mg po kilogramu jednom dnevno.

Doza josamicina je 40-50 mikrona/kg. Ravnomjerno se dijeli na 2-3 doze dnevno. Preporučljivo je propisati 1-2 grama. Spiramicin tablete od 1,5 miliona IU se ne daju deci mlađoj od 3 godine, 3 miliona IU tableta se ne daju deci mlađoj od 18 godina. Maksimalna doza je 300 IU po kilogramu dnevno.

Otpornost na bakterije

Bakterijski mikroorganizmi mogu razviti otpornost (imunitet) na djelovanje antibiotika. Makrolidi nisu izuzetak. Bakterije uključene u spektar delovanja makrolida „izbegavaju“ njihov uticaj na tri načina:

• Modifikacija ćelijskih komponenti.
• inaktivacija antibiotika.
• Aktivno "izbacivanje" antibiotika iz ćelije.

Poslednjih godina naučnici su primetili porast otpornosti bakterijskih organizama na niz makrolida širom sveta. U SAD, kao iu srednjoj i južnoj Evropi otpornost dostiže 15-40%. Prema portalu Consilium Medicum, pored rezistencije na makrolide, postoji i nedovoljna efikasnost aminoglikozida i meticilina (do 30% slučajeva). Za Tursku, Italiju i japanske zemlje, imunitet bakterija kreće se od 30-50%.

I u Rusiji se situacija vremenom pogoršava. Rezultati istraživanja pod nadzorom Istraživačko-kliničkog instituta za otorinolaringologiju im. L.I. Sverzhevsky navodi: otpornost Staphylococcus pneumoniae (pneumokoka) u moskovskih pacijenata na 15-člani azitromicin porasla je za 12,9% (sa 8,4% na 21,3%) u periodu 2009-2016. U Jaroslavlju postoji niska rezistencija S. pyogenes na eritromicin (7,5-8,4%). Ali za Tomsk i Irkutsk ova brojka je bila veća - 15,5% i 28,3%, respektivno.

Grupa makrolida- jedan od najsigurnijih trenutno. Širok spektar djelovanja lijekova omogućava im da se uspješno koriste u liječenju infekcija različite težine, uključujući i kao "rezervni" lijekovi. Ali kako biste spriječili razvoj mikrobne rezistencije, ne biste trebali sami piti ove lijekove bez prethodnog savjetovanja sa specijalistom.

makrolidnih antibiotika

Kraj tabele 6

* Klatritromicin SR(clacid SR) je dostupan u matriks tabletama sa odloženim oslobađanjem antibiotika, propisuje se 1 put dnevno.

Makrolidi, ovisno o vrsti mikroorganizama i dozi, imaju bakteriostatski ili baktericidni učinak. Oni suzbijaju gram-pozitivne bakterije koje proizvode β-laktamazu, kao i intracelularno lokalizovane mikroorganizme - listerije, kampilobakterije, atipične mikobakterije, legionele, spirohete, mikoplazme, ureaplazme. Klaritromicin je superiorniji od ostalih makrolida u djelovanju protiv Helicobacter pylori i atipične mikobakterije, azitromicin ima jači efekat na Haemophilus influenzae. Roksitromicin, azitromicin i spiromicin potiskuju protozoe - toksoplazmu i kriptosporidijum.

Antimikrobni spektar makrolida: Staphylococcus aureus (osetljiv na meticilin), hemolitički streptokoki, pneumokoki, viridescentni streptokoki, meningokoki, gonokoki, moraksela, corynebacterium diphtheria, listeria, agens hafigan klorida i klorida Helicobacter pylori, uzročnik velikog kašlja, atipične mikrobakterije (osim Mycobacterium fortuitum), bakteroidi ( Bacteroides melaninogenicus, B. oralis), legionela, mikoplazma, ureaplazma, klamidija, spirohete.

Prirodna rezistencija na makrolide karakteristična je za enterokoke, crijevnu mikrofloru, Pseudomonas aeruginosa, niz anaerobnih patogena koji uzrokuju teške pioinflamatorne procese. Makrolidi, bez ometanja kolonizatorske aktivnosti crijevnih bakterija, ne dovode do razvoja disbakterioze.

Sekundarna rezistencija mikroorganizama na makrolide brzo se razvija, pa bi tok liječenja trebao biti kratak (do 7 dana), u suprotnom se moraju kombinirati s drugim antibioticima. Treba naglasiti da se u slučaju sekundarne rezistencije na neki od makrolida primjenjuje na sve ostale antibiotike ove grupe, pa čak i na lijekove iz drugih grupa: linkomicin i peniciline.

Farmakokinetika. Neki makrolidi se mogu davati intravenozno (eritromicin fosfat, spiramicin). Subkutani i intramuskularni putevi se ne koriste jer su injekcije bolne i primjećuje se lokalno oštećenje tkiva.

Svi makrolidi se mogu davati oralno. Otporniji na kiseline su oleandomicin i antibiotici II i III generacije, pa se mogu uzimati bez obzira na obrok.

Bez obzira na njihovu antimikrobnu aktivnost, makrolidi imaju sledeći efekti:

Sprječavaju hipersekreciju bronhijalne sluzi, djelujući mukoregulatorno (kod suhog neproduktivnog kašlja preporučuje se dodatno uzimanje mukolitika);

Oslabi upalni odgovor kao rezultat antioksidativnog učinka i inhibicije sinteze prostaglandina, leukotriena i interleukina (koriste se za liječenje panbronhitisa i steroida ovisnih bronhijalna astma);

Pokažite imunomodulatorna svojstva.

Jedinstvena karakteristika klaritromicina je njegova antitumorska aktivnost.

Makrolidi se apsorbiraju u krv od dvanaest duodenalni ulkus. Baza eritromicina je u velikoj mjeri uništena želudačni sok, stoga se koristi u obliku estera, kao i enterički obloženih tableta i kapsula. Novi makrolidi su otporni na kiseline, brzo se i potpuno apsorbiraju, iako se mnogi lijekovi podvrgavaju presistemskoj eliminaciji. Hrana smanjuje bioraspoloživost makrolida za 40-50% (osim josamicina i spiramicina).

Odnos makrolida sa proteinima krvi varira od 7 do 95%. Slabo prodiru u krvno-moždanu i krvno-oftalmičku barijeru, akumuliraju se u sekretu prostate (40% koncentracije u krvi), eksudatu srednjeg uha (50%), krajnicima, plućima, slezeni, jetri, bubrezi, kosti, prevazilaze placentnu barijeru (5-20%), prelaze u majčino mleko (50%). Sadržaj antibiotika je mnogo veći unutar ćelija nego u krvi. Neutrofili obogaćeni makrolidima isporučuju ove antibiotike na mjesta infekcije.

Makrolidi se koriste za infekcije respiratornog trakta, kože i mekih tkiva, usne šupljine, genitourinarnog sistema uzrokovane intracelularnim patogenima i gram-pozitivnim bakterijama otpornim na peniciline i cefalosporine. Glavne indikacije za njihovo imenovanje su sljedeće:

Infekcije gornjih disajnih puteva - streptokokni tonzilofaringitis, akutni sinusitis;

Infekcije donjeg respiratornog trakta - pogoršanje kroničnog bronhitisa, pneumonije stečene u zajednici, uključujući atipičnu upalu pluća (u 20-25% pacijenata pneumonija je uzrokovana mikoplazmom ili klamidijskom infekcijom);

Difterija (eritromicin u kombinaciji sa serumom protiv difterije);

Infekcije kože i mekih tkiva;

Oralne infekcije - parodontitis, periostitis;

Gastroenteritis uzrokovan kampilobakterom (eritromicin);

iskorjenjivanje Helicobacter pylori at peptički ulkus(klaritromicin, azitromicin);

Trahom (azitromicin);

Polno prenosive infekcije - klamidija, venerični limfogranulom, sifilis bez oštećenja nervnog sistema, meki šankr;

Lajmska bolest (azitromicin);

Infekcije uzrokovane atipičnim mikrobakterijama kod pacijenata sa AIDS-om (klaritromicin, azitromicin);

Prevencija velikog kašlja kod osoba koje su bile u kontaktu sa pacijentima (eritromicin);

Sanacija nosilaca meningokoka (spiramicin);

Cjelogodišnja prevencija reumatizma u slučaju alergije na benzilpenicilin (eritromicin);

Prevencija endokarditisa u stomatologiji (klaritromicin, azitromicin).

Makrolidi će u budućnosti naći primenu u lečenju ateroskleroze, jer je etiološki faktor ove bolesti u 55% slučajeva Chlamydia pneumoniae.

Makrolidi su ocijenjeni kao niskotoksični antimikrobna sredstva. Povremeno zovu alergijske reakcije u obliku groznice, kodnog osipa, urtikarije, eozinofilije.

Eritromicin i, u manjoj mjeri, josamicin i spiramicin uzrokuju dispeptične poremećaje. Nakon 10-20 dana liječenja eritromicinom i klaritromicinom može se razviti holestatski hepatitis s mučninom, povraćanjem, spastičnim bolom u trbuhu, groznicom, žuticom i povećanjem aktivnosti aminotransferaza u krvi. Biopsija jetre pokazuje holestazu, parenhimsku nekrozu i periportalnu ćelijsku infiltraciju. Kod intravenske infuzije makrolida može doći do tromboflebitisa, reverzibilnog gubitka sluha, produljenja intervala. Q-T i drugi oblici aritmija.

Eritromicin i klaritromicin, inhibiranjem citokroma R-450 jetre, produžavaju i pojačavaju djelovanje lijekovi sa metaboličkim klirensom (trankvilizatori, karbamazepin, valproati, teofilin, dizopiramid, ergometrin, kortikosteroidi, astemizol, terfenadin, ciklosporin). Novi makrolidi samo neznatno mijenjaju metabolizam ksenobiotika.

Makrolidi su kontraindicirani kod preosjetljivosti, trudnoće i dojenja. Kod pacijenata otkazivanja bubrega doza klaritromicina se smanjuje prema klirensu kreatinina. At ozbiljne bolesti jetra zahtijeva prilagođavanje doze svih makrolida. U vrijeme terapije antibioticima treba prestati piti alkoholna pića.

AMINOGLIKOZIDI

Aminoglikozidni antibiotici su amino šećeri povezani glikozidnom vezom za heksozu (aminociklitolni prsten). Koriste se samo parenteralno, ne prodiru dobro u ćelije i cerebrospinalnu tečnost izlučuju se bubrezi nepromijenjeni. Aminoglikozidi se smatraju lijekovima izbora za infekcije uzrokovane anaerobnim gram-negativnim bakterijama (tuberkuloza, bolničke infekcije, septički endokarditis). Njih široku upotrebu interferira izražena oto-, vestibulo- i nefrotoksičnost.

Istorija kliničke upotrebe aminoglikozida seže oko 60 godina unazad. Početkom 1940-ih, američki mikrobiolog, budući laureat nobelova nagrada Zelman Waksman, impresioniran otkrićem benzilpenicilina, koji suzbija piogenu mikrofloru, odlučio je da stvori antibiotik efikasan protiv tuberkuloze. Da bi to učinio, istražio je antimikrobni učinak veliki broj gljive tla. 1943. iz tečnosti kulture Streptomyces griseus Izoliran je streptomicin koji je štetan za bakterije tuberkuloze, mnoge anaerobne gram-pozitivne i gram-negativne bakterije. Od 1946. streptomicin se široko koristi u kliničkoj praksi.

Godine 1949. Z. Waksman i njegovi saradnici primili su neomicin iz kulture Streptomyces fradie. 1957. naučnici iz Japana nacionalni centar zdravlje izolovao kanamicin iz Streptomyces kanamyceticus.

Gentamicin (opisan 1963.) i netilmicin proizvode aktinomicete Microspora.

Tobramicin i amikacin su poznati od ranih 1970-ih. Tobramicin je dio proizvedenog aminoglikozida nebramicina Streptomyces tenebrarius. Amikacin je polusintetski acilirani derivat kanamicina. Potraga za novim aminoglikozidnim antibioticima obustavljena je zbog pojave manje toksičnih β-laktama i fluorokinolona s istim antimikrobnim djelovanjem kao aminoglikozidi.

Postoje 3 generacije aminoglikozidnih antibiotika:

I generacija - streptomicin, kanamicin, neomicin (koristi se samo u svrhu lokalna akcija);

II generacija - gentamicin, tobramicin, amikacin;

III generacija - netilmicin (ima manju oto- i vestibulotoksičnost).

Streptomicin i kanamicin suzbijaju mikobakteriju tuberkuloze, streptomicin je aktivan protiv uzročnika brucele, kuge i tularemije. E. coli, Klebsiella, Enterococcus vrste, Proteus i Enterobacter su najosjetljiviji na neomicin. Antibiotici II - III generacije su toksični za coli, Klebsiella, nazubljeni, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vrste, Enterobacter i Acinetobacter. Svi aminoglikozidi inhibiraju 90% sojeva Staphylococcus aureus. Karakteristična je rezistencija na aminoglikozide anaerobne bakterije, hemolitičke streptokoke i pneumokoke.

Baktericidno djelovanje aminoglikozidi zbog stvaranja abnormalnih proteina i deterdžentnog djelovanja na lipoproteinsku citoplazmatsku membranu mikroorganizama.

Antibiotici β-laktamske grupe, inhibirajući sintezu ćelijskog zida, potenciraju antimikrobni efekat aminoglikozida. Naprotiv, hloramfenikol, blokira transportne sisteme u citoplazmatska membrana slabi njihov efekat.

Mehanizmi stečene rezistencije mikroorganizama na aminoglikozide su sljedeći:

Sintetizirani enzimi koji inaktiviraju antibiotike;

Smanjuje se propusnost porinskih kanala ćelijskog zida gram-negativnih bakterija;

Vezanje aminoglikozida za ribozome je poremećeno;

Oslobađanje aminoglikozida iz bakterijske ćelije je ubrzano.

Streptomicin i gentamicin gube svoju aktivnost pod uticajem različitih enzima, pa na gentamicin mogu reagovati sojevi mikroorganizama otporne na streptomicin. Kanamicin, gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin inaktiviraju se polifunkcionalnim enzimima, što rezultira unakrsnom rezistencijom između njih.

1% doze aminoglikozida se apsorbira iz crijeva, ostatak se izlučuje nepromijenjen fecesom. Apsorpcija gentamicina je povećana kod peptičkog ulkusa i ulceroznog kolitisa. Aminoglikozidi mogu stvoriti toksične koncentracije u krvi kada dugotrajna upotreba unutra na pozadini zatajenja bubrega, unošenje u tjelesne šupljine, primjena na opsežnim površinama opekotina i rana. Kada se ubrizgavaju u mišiće, imaju visoku bioraspoloživost, stvarajući maksimalan nivo u krvi nakon 60-90 minuta.

Aminoglikozidi se distribuiraju u ekstracelularnoj tečnosti, vezuju se za albumin krvi u maloj meri (10%), slabo prodiru u ćelije, cerebrospinalnu tečnost, očne medije, respiratornu sluznicu, polako ulaze u pleuralnu i sinovijalnu tečnost, akumuliraju se u kortikalnom sloju bubrezi, endolimfa i perilimfa unutrašnjeg uha. Kod meningitisa i kod novorođenčadi, nivo aminoglikozida u mozgu dostiže 25% sadržaja u krvi (normalno 10%). Njihova koncentracija u žuči je 30% koncentracije u krvi. To je zbog aktivnog lučenja antibiotika u žučnim kanalima jetre.

Uzimanje aminoglikozida kod žena u kasnoj trudnoći je praćeno intenzivnim unosom lijeka u krv fetusa, što može uzrokovati senzorneuralni gubitak sluha kod djeteta. Aminoglikozidi prelaze u majčino mlijeko.

Aminoglikozidi se izlučuju nepromijenjeni filtracijom u glomerulima bubrega, stvarajući visoku koncentraciju u urinu (sa hiperosmotskim urinom gubi se antimikrobna aktivnost).

Farmakokinetika aminoglikozida se mijenja sa patološka stanja. Kod bubrežne insuficijencije poluživot se produžava za 20 do 40 puta. Nasuprot tome, s fibrozom mjehura, eliminacija se ubrzava. Aminoglikozidi se dobro uklanjaju iz organizma hemodijalizom.

Trenutno se aminoglikozidne antibiotike preporučuje davanje jednom dnevno u dozi izračunatoj po kilogramu tjelesne težine. Imenovanje lijekova jednom dnevno, bez utjecaja na terapijsku učinkovitost, može značajno smanjiti nefrotoksičnost. Kod meningitisa, sepse, upale pluća i drugih teške infekcije propisati maksimalnu dozu, s bolestima urinarnog trakta - srednje ili minimalno. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom smanjiti dozu aminoglikozida i produžiti intervale između njihove primjene.

Glavni načini primjene: intramuskularno, ako pacijent nema ozbiljne hemodinamske poremećaje; intravenozno polako ili kap po kap; lokalno (u obliku masti i linimenata); endotrahealne instilacije i iznutra.

Lijekovi ne prodiru u ćelije. Lako prolaze kroz placentu, ulaze u tkiva unutrašnjeg uha i kortikalni sloj bubrega.

Aminoglikozidi se ne biološki transformišu, skoro u potpunosti se izlučuju bubrezima nepromenjeni. Efikasan u alkalnom okruženju.

Glavni nedostatak ove grupe je prilično visoka toksičnost, posebno je izražen njihov neurotoksični, prvenstveno ototoksični učinak koji se očituje u razvoju neuritisa. slušni nerv kao i neravnoteža. Teški poremećaji sluha i ravnoteže često dovode do potpunog invaliditeta, a mala djeca, nakon gubitka sluha, često zaboravljaju govor i postaju gluvonijema. Aminoglikozidni antibiotici također mogu imati nefrotoksični učinak. Istovremeno se razvija nekroza u epitelu bubrežnih tubula, koja završava smrću pacijenta.

Prilikom uzimanja ovih antibiotika unutra, dispeptički poremećaji nisu neuobičajeni. Anafilaktički šok je uzrokovan uglavnom streptomicin sulfatom, koji je po tom pitanju na drugom mjestu nakon penicilinskih preparata.

Aminoglikozidi mogu poremetiti sluh, ravnotežu (kod 10-25% pacijenata), funkciju bubrega i uzrokovati neuromuskularnu blokadu. Na početku terapije aminoglikozidima javlja se tinitus, pogoršava se percepcija visokih zvukova iznad frekvencija kolokvijalnog govora, kako lezija napreduje od bazalne zavojnice pužnice, gdje se percipiraju zvukovi visoke frekvencije, do apikalnog dijela koji reagira na niske zvukove. Aminoglikozidi se akumuliraju u većoj mjeri u dobro vaskulariziranoj bazi pužnice. U teškim slučajevima, razumljivost govora je narušena, posebno šaptanje visoke frekvencije.

Vestibularni poremećaji u roku od 1 - 2 dana prethode glavobolja. U akutnoj fazi javljaju se mučnina, povraćanje, vrtoglavica, nistagmus, nestabilnost držanja. Nakon 1 - 2 sedmice. akutna faza prelazi u hronični labirintitis (nestabilan hod, poteškoće u obavljanju posla). Nakon još 2 mjeseca. dolazi faza kompenzacije. Funkcije oštećenog vestibularnog analizatora preuzimaju vid i duboka proprioceptivna osjetljivost. Poremećaji u motoričkoj sferi nastaju samo sa zatvorenim očima.

Kao rezultat toga, aminoglikozidi uzrokuju degeneraciju slušnog živca, odumiranje dlačnih stanica u spiralnom (Corti) organu pužnice i ampule. polukružnih kanala. Poremećaji sluha i vestibule u kasnijim fazama su ireverzibilni, jer se osjetljive ćelije unutrašnjeg uha ne regeneriraju.

Toksični učinak aminoglikozida na unutrasnje uho izraženiji kod starijih osoba, pojačan diureticima - etakrinskom kiselinom i furosemidom. Streptomicin i gentamicin često uzrokuju vestibularne poremećaje, neomicin, kanamicin i amikacin pretežno oštećuju sluh (kod 25% pacijenata). Tobramicin oštećuje sluh i vestibularni analizatori jednako. Manje opasan je netilmicin, koji uzrokuje ototoksične komplikacije u samo 10% pacijenata.

U 8-26% pacijenata aminoglikozidi uzrokuju blagu bubrežnu disfunkciju nakon nekoliko dana terapije. Kako se antibiotici akumuliraju u kortikalnom sloju bubrega, filtracija i reapsorpcija se pogoršavaju, javlja se proteinurija, a enzimi četkice pojavljuju se u urinu. Povremeno se razvija akutna nekroza proksimalnih bubrežnih tubula. Oštećenje bubrega može biti reverzibilno, jer su nefroni sposobni za regeneraciju.

Manje opasno je uvođenje antibiotika jednom dnevno u prekidima. Neomicin ima visoku nefrotoksičnost (primjenjuje se isključivo lokalno), u opadajućem nizu patogenog djelovanja na bubrege, slijede tobramicin, gentamicin i streptomicin. Nefrotoksičnost aminoglikozida pojačavaju amfotericin B, vankomicin, ciklosporin, cisplatin, moćni diuretici, oslabljeni jonima kalcija. U pozadini oštećenja bubrega, izlučivanje aminoglikozida se smanjuje, što pojačava njihovu oto- i vestibulotoksičnost.

U pozadini anestezije uz upotrebu antidepolarizirajućih mišićnih relaksansa, aminoglikozidi, neovisno uzrokujući neuromuskularnu blokadu, mogu produžiti paralizu respiratornih mišića. Najopasnije u tom smislu su injekcije antibiotika u pleuralnu i peritonealnu šupljinu, iako se komplikacija razvija i pri ubrizgavanju u venu i mišiće. Izraženu neuromišićnu blokadu izazivaju neomicin, kanamicin, amikacin, gentamicin, tobramicin i streptomicin su manje toksični. Rizična grupa su pacijenti sa miastenijom gravis i parkinsonizmom.

AT neuromuskularne sinapse aminoglikozidi slabe stimulativni učinak kalcijevih jona na oslobađanje acetilholina kroz presinaptičku membranu, smanjuju osjetljivost na nikotin osjetljivih holinergičkih receptora postsinaptičke membrane. Kao antagonisti, kalcijum hlorid i antiholinesterazni agensi se infundiraju u venu.

Streptomicin može oštetiti optički nerv i uskih vidnih polja, kao i izazivaju parestezije i periferni neuritis. Aminoglikozidi imaju nisku alergenost, samo povremeno, kada se daju, groznica, eozinofilija, osip, razvija se angioedem, eksfolijativni dermatitis, stomatitis, anafilaktički šok.

Aminoglikozidi su kontraindicirani kod preosjetljivosti, botulizma, mijastenije gravis, Parkinsonove bolesti, parkinsonizma lijekova, poremećaja sluha i ravnoteže, teških bolesti bubrega. Njihova upotreba tokom trudnoće dozvoljena je samo iz zdravstvenih razloga. U vrijeme liječenja prekinite dojenje.