Transport i distribucija droga u organizmu. Vezivanje lijekova za proteine ​​plazme

GLAVNI MEHANIZMI APSORPCIJE LIJEKA

Usisavanje- je proces prijema lijeka sa mjesta ubrizgavanja u krv. Apsorpcija lekovite supstance zavisi od puta njenog unošenja u organizam, doznog oblika, fizičko-hemijskih svojstava (topljivost u lipidima ili hidrofilnost supstance), kao i od intenziteta krvotoka na mestu ubrizgavanja.

Oralno primijenjeni lijekovi se apsorbuju kroz sluznicu gastrointestinalnog trakta, što je određeno njihovom rastvorljivošću u lipidima i stepenom jonizacije. Postoje 4 glavna mehanizma apsorpcije: difuzija, filtracija, aktivni transport, pinocitoza.

Pasivna difuzija se javlja kroz ćelijsku membranu. Apsorpcija se događa sve dok koncentracija lijeka na obje strane biomembrane nije jednaka. Lipofilne supstance (na primjer, barbiturati, benzodiazepini, metoprolol itd.) apsorbiraju se na sličan način, a što je njihova lipofilnost veća, to je aktivnije njihovo prodiranje kroz staničnu membranu. Pasivna difuzija tvari odvija se bez utroška energije duž gradijenta koncentracije.

Olakšana difuzija je transport lijekova kroz biološke membrane uz učešće specifičnih molekula nosača. U ovom slučaju, prijenos lijeka se također vrši duž gradijenta koncentracije, ali je brzina prijenosa mnogo veća. Na primjer, cijanokobalamin se apsorbira na ovaj način. U provedbi njegove difuzije uključen je specifičan protein - gastromukoprotein (unutrašnji Castle faktor), koji se formira u želucu. Ako je proizvodnja ovog spoja poremećena, tada se smanjuje apsorpcija cijanokobalamina i, kao rezultat, razvija se perniciozna anemija.

Filtracija se vrši kroz pore ćelijskih membrana. Ovaj mehanizam pasivne apsorpcije odvija se bez utroška energije i odvija se duž gradijenta koncentracije. Tipično je za hidrofilne supstance (na primjer, atenolol, lizinopril, itd.), kao i za jonizirana jedinjenja.

Aktivni transport se odvija uz učešće specifičnih transportnih sistema ćelijskih membrana. Za razliku od pasivne difuzije i filtracije, aktivni transport je proces koji troši energiju i može se provoditi protiv gradijenta koncentracije. U ovom slučaju, nekoliko supstanci se može nadmetati za isti transportni mehanizam. Metode aktivnog transporta su veoma specifične, jer su nastale tokom dugog evolucije organizma da bi zadovoljile njegove fiziološke potrebe. Upravo su ti mehanizmi glavni za isporuku nutrijenata u ćelije i uklanjanje metaboličkih produkata.

Pinocitoza (korpuskularna apsorpcija ili pensorpcija) je također vrsta apsorpcije sa utroškom energije, čija je implementacija moguća uz gradijent koncentracije. U ovom slučaju, lijek se hvata i ćelijska membrana se invaginira sa stvaranjem vakuole, koja se šalje na suprotnu stranu ćelije, gdje dolazi do egzocitoze sa oslobađanjem lijeka.

DISTRIBUCIJA LEKOVA U ORGANIZMU: BIOLOŠKE BARIJERE

Jednom u sistemskoj cirkulaciji, lijekovi se počinju distribuirati u različite organe i tkiva tijela. Većina lijekova se neravnomjerno raspoređuje po tijelu. Prirodu distribucije određuju mnogi uvjeti: topljivost, formiranje kompleksa s proteinima krvne plazme, intenzitet protoka krvi u pojedinim organima itd. Imajući to na umu, najveće koncentracije lijeka u prvim minutama nakon apsorpcije stvaraju se u organima s najaktivnijim opskrbom krvlju, kao što su srce, jetra i bubrezi. Sporije lijekovi prodiru u mišiće, kožu, masno tkivo. Međutim, učinak ljekovitih tvari na određeni organ ili tkivo nije određen uglavnom njegovom koncentracijom, već osjetljivošću ovih formacija na njih. Afinitet ljekovitih tvari prema biološkim supstratima određuje specifičnost njihovog djelovanja.

Postoje određene poteškoće za prodiranje ljekovitih spojeva kroz krvno-moždanu barijeru (BBB), što je povezano sa specifičnom strukturom kapilara mozga. Lipofilna jedinjenja dobro prodiru kroz BBB, ali hidrofilna jedinjenja nisu u stanju da ga savladaju. Kod nekih bolesti mozga (meningitis, traume i sl.) povećava se propusnost BBB, te kroz njega mogu prodrijeti mnogo veće količine lijekova.

Prodiranje lijekova u mozak također je olakšano povećanjem razine zaostalog dušika u krvi, tk. istovremeno se povećava permeabilnost BBB-a i povećava slobodna frakcija lijeka istisnute iz kompleksa s proteinom. Kod novorođenčadi i dojenčadi propusnost BBB je mnogo veća nego kod odraslih, pa kod njih čak i slabo topljive tvari u lipidima brže i lakše prevladavaju „graničnu barijeru“ i nalaze se u većim koncentracijama u moždanim tkivima. Još veća permeabilnost BBB je karakteristična za fetus, pa koncentracija nekih lijekova u fetalnoj likvoru može dostići iste vrijednosti kao u krvi majke, što može dovesti do patologije djetetovog mozga.

Selektivna permeabilnost je također karakteristična za placentnu barijeru. Lipofilne supstance lako prolaze kroz njega. Jedinjenja složene strukture, velike molekularne težine, proteinske supstance ne prodiru kroz placentnu barijeru. Istovremeno, njegova se propusnost značajno mijenja s povećanjem gestacijske dobi.

Neki lijekovi imaju povećan afinitet za određena tkiva u tijelu, pa se stoga akumuliraju i čak dugo fiksiraju. Na primjer, tetraciklini se akumuliraju u koštanom tkivu i zubnoj caklini i tamo ostaju dugo vremena. Lipofilna jedinjenja stvaraju visoke nivoe koncentracije u masnom tkivu i mogu se tamo zadržati.

VEZIVANJE LIJEKOVA ZA PROTEINE KRVI I TKIVA

Jednom u sistemskoj cirkulaciji, lijekovi su prisutni u dvije frakcije - slobodne i vezane. Lijekovi mogu stupiti u interakciju i formirati komplekse s albuminima, u manjoj mjeri - s kiselim alfa1-glikoproteinima, lipoproteinima, gama globulinima i krvnim stanicama (eritrociti i trombociti).

Povezanost ljekovite tvari s proteinima plazme dovodi do činjenice da je njeno prodiranje u različite organe i tkiva naglo smanjeno, jer samo slobodni lijek prolazi kroz ćelijske membrane. Ksenobiotici vezani za proteine ​​ne stupaju u interakciju s receptorima, enzimima i ne prodiru kroz ćelijske barijere. Slobodne i vezane frakcije lijeka su u stanju dinamičke ravnoteže - kako se udio slobodne tvari smanjuje, lijek se oslobađa od povezanosti s proteinom, zbog čega se koncentracija supstance smanjuje.

Vezanje lijekova za proteine ​​plazme utiče na njihovu distribuciju u tijelu, brzinu i trajanje djelovanja. Ako lijek ima nisku sposobnost kompleksiranja s proteinima plazme (? 50%), brzo se distribuira u tijelu, stiže do organa ili sistema na koji bi trebao djelovati i izaziva prilično brz terapeutski učinak. Međutim, takvi se lijekovi brzo uklanjaju iz organizma, što je razlog njihovog kratkotrajnog djelovanja. Naprotiv, supstance sa visokim afinitetom za proteine ​​plazme (≥ 90%) dugo kruže krvotokom, slabo i sporo prodiru i akumuliraju se u tkivima, pa se njihov terapeutski nivo u tkivima stvara sporo i efekat se razvija postepeno. . Ali takve tvari se polako eliminiraju iz tijela, čime se osigurava dugotrajan terapeutski učinak. To se, na primjer, zasniva na proizvodnji sulfa lijekova s ​​produženim djelovanjem.

POVLAČENJE LS. BIOTRANSFORMACIJA

Izlučivanje (eliminacija) lijekova je složen proces uklanjanja lijeka iz tijela, uključujući njegovu neutralizaciju (biotransformaciju ili metabolizam) i samo izlučivanje.

Kada se karakteriše eliminacija, pravi se razlika između predsistemske eliminacije i sistemske eliminacije. Kao što smo već istakli („RA“, 2006, br. 8), metabolizam prvog prolaza, ili efekat primarnog prolaza, je biotransformacija lijeka tokom primarnog prolaska kroz jetru nakon njegove apsorpcije. Sistemska eliminacija je uklanjanje ksenobiotika nakon što uđe u sistemsku cirkulaciju.

Biotransformacija (metabolizam) je kompleks fizičko-hemijskih i bioloških transformacija lijekova, uslijed kojih nastaju hidrofilna jedinjenja koja se lakše izlučuju iz organizma i, u pravilu, pokazuju manje izražen farmakološki učinak (ili su potpuno lišena). od toga). Stoga, u procesu metabolizma, ljekovite tvari obično gube svoju aktivnost, ali postaju pogodnije za uklanjanje iz tijela putem bubrega. Neki visoko hidrofilni jonizovani spojevi (na primjer, hondroitin, glukozamin, itd.) možda neće biti podvrgnuti biotransformaciji u tijelu i izlučiti se nepromijenjeni.

Istovremeno, postoji mali broj lijekova čija biotransformacija dovodi do stvaranja aktivnijih metabolita od matičnog spoja. Djelovanje prolijekova zasniva se na dejstvu primarnog prolaza (npr. desloratadin, famciklovir, perindopril, itd.), tj. tvari koje se pretvaraju u farmakološki aktivne lijekove tek nakon prvog prolaska metabolizma. Biotransformacija lijekova može se provesti u jetri, crijevnom zidu, bubrezima i drugim organima.

Postoje dvije vrste metaboličkih reakcija ljekovitih supstanci - nesintetičke i sintetičke.

Zauzvrat, nesintetičke reakcije su:

Mikrosomalni - kataliziraju enzimi endoplazmatskog retikuluma;
- nemikrozomski - kataliziraju enzimi različite lokalizacije (oksidacijske, redukcijske i hidrolizne reakcije).

Sintetičke reakcije se zasnivaju na konjugaciji ljekovitih supstanci sa endogenim spojevima ili hemijskim grupama (glukuronska kiselina, glutation, sulfati, glicin, metilne grupe itd.). U procesu konjugacije dolazi, na primjer, metilacija histamina i kateholamina, acetilacija sulfonamida, kompleksiranje sa morfijum glukuronskom kiselinom, interakcija sa glutationom paracetamola itd. Kao rezultat sintetičkih metaboličkih reakcija, molekul lijeka postaje polarniji i lakše se izlučuje iz organizma.

GLAVNI PUTEVI ELIMINACIJE

Ljekovite tvari i njihovi metaboliti napuštaju tijelo na različite načine, od kojih su glavni bubrezi i gastrointestinalni trakt (sa izmetom). Manju ulogu ima izlučivanje sa izdahnutim vazduhom, znojem, pljuvačkom, suznom tečnošću.

Bubrezi izlučuju lijekove glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom, iako je od velike važnosti i proces reapsorpcije tvari u bubrežnim tubulima.

Kod zatajenja bubrega, glomerularna filtracija je značajno smanjena, što dovodi do usporavanja izlučivanja lijekova iz tijela i povećanja njihove koncentracije u krvi. S tim u vezi, s progresivnom uremijom, dozu takvih tvari treba smanjiti kako bi se izbjegao razvoj toksičnih učinaka. Izlučivanje lijekova putem bubrega ovisi o pH vrijednosti urina. Dakle, pri alkalnoj reakciji urina brže se izlučuju tvari blago kiselog svojstva, a kod kisele reakcije urina, s baznim.

Brojni lijekovi (penicilini, tetraciklini, difenin itd.) u nepromijenjenom obliku ili u obliku metabolita ulaze u žuč, a zatim se, kao dio žuči, izlučuju u duodenum. Dio lijeka sa sadržajem crijeva se izlučuje, a dio se reapsorbuje i ponovo ulazi u krv i jetru, zatim u žuč i ponovo u crijevo. Ovaj ciklus se naziva enterohepatična cirkulacija.

Pluća mogu izlučiti plinovite i isparljive tvari. Ovaj način izlučivanja je tipičan, na primjer, za inhalirane narkotičke supstance.

Lijekove mogu izlučiti iz tijela pljuvačne žlijezde (jodidi), znojne žlijezde (ditofal), želučane žlijezde (kinin), suzne žlijezde (rifamicin).

Od velikog značaja je i sposobnost nekih lekova da se izluče u mleko dojilja. Obično je koncentracija lijeka u mlijeku nedovoljna da ima neželjeni učinak na novorođenče. Ali postoje i takvi lijekovi koji stvaraju dovoljno visoke koncentracije u mlijeku, što može biti opasno za dijete. Podaci o izlučivanju različitih lijekova mlijekom su vrlo oskudni, stoga je potrebno lijekove dojiljama propisivati ​​s velikim oprezom.

Na kraju, treba istaći da se intenzitet izlučivanja lijeka iz organizma može opisati kvantitativnim parametrima, koji služe kao važan element u ocjeni efikasnosti lijekova. Ove opcije uključuju:

a) poluživot (T1/2) - vrijeme potrebno za smanjenje koncentracije lijeka u krvnoj plazmi za 2 puta. Ovaj indikator direktno zavisi od konstante stope eliminacije;

b) ukupni klirens lijeka (Clt) - volumen krvne plazme očišćene od lijeka u jedinici vremena (ml/min.) zbog izlučivanja putem bubrega, jetre itd. Ukupni klirens jednak je zbiru klirensa iz bubrega i jetre;

c) bubrežni klirens (Clr) - izlučivanje lijeka urinom;
d) ekstrarenalni klirens (Cler) - izlučivanje lijeka na druge načine (prvenstveno žuči).

FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetički procesi - apsorpcija, distribucija, depozicija, biotransformacija i izlučivanje - povezani su s prodiranjem lijekova kroz biološke membrane (uglavnom kroz citoplazmatske membrane stanica). Postoje sljedeći načini prodiranja tvari kroz biološke membrane: pasivna difuzija, filtracija, aktivni transport, olakšana difuzija, pinocitoza (slika 1.1).

^ pasivna difuzija. Pasivnom difuzijom tvari prodiru kroz membranu duž koncentracijskog gradijenta (ako je koncentracija tvari na jednoj strani membrane veća nego na drugoj, tvar se kreće kroz membranu od veće koncentracije do niže). Ovaj proces ne zahtijeva energiju. Budući da se biološke membrane uglavnom sastoje od lipida, kroz njih na ovaj način lako prodiru tvari koje su topljive u lipidima i nemaju naboj, tj. l i -filne nepolarne supstance. Suprotno tome, hidrofilna polarna jedinjenja praktično ne prodiru direktno kroz membranske lipide.

Ako su LV slabi elektroliti - slabe kiseline ili slabe baze, onda prodiranje takvih tvari kroz membrane ovisi o stupnju njihove ionizacije, jer samo nejonizirane (nenabijene) molekule tvari lako prolaze kroz dvostruki lipidni sloj membrane. membrane pasivnom difuzijom.

Stepen jonizacije slabih kiselina i slabih baza određuje se:

1. 
   pH vrijednosti medija;
2. 
   konstanta jonizacije (K a) supstanci.

UKLJUČENO ^ H + + A~

Alkalna sredina

Ionizacija slabih baza

BH + ^ B + H +

Konstanta ionizacije karakterizira sposobnost tvari da ionizira pri određenoj pH vrijednosti medija. U praksi se za karakterizaciju sposobnosti supstanci za jonizaciju koristi indeks pK a, koji je negativni logaritam od K a (-lg K a). Indeks pKa numerički je jednak pH vrijednosti medija pri kojoj je polovina molekula date supstance jonizovana. Vrijednosti pKa slabih kiselina, kao i slabih baza, uvelike variraju. Što je niži pKa slabe kiseline, to je lakše ionizirati čak i pri relativno niskim pH vrijednostima. Tako je acetilsalicilna kiselina (rKa = 3,5) pri pH 4,5 jonizovana za više od 90%, dok je stepen jonizacije askorbinske kiseline (rKa = 11,5) pri istoj pH vrednosti u delovima % (sl. 1.2). Za slabe baze postoji inverzna veza. Što je veći pKa slabe baze, ona je više jonizovana čak i pri relativno visokim pH vrednostima.

Stupanj ionizacije slabe kiseline ili slabe baze može se izračunati korištenjem Henderson-Hasselbalch formule:

Ova formula vam omogućava da odredite koliki će biti stepen prodiranja lijekova (slabe kiseline ili slabe baze) kroz membrane koje odvajaju tjelesne medije s različitim pH vrijednostima, na primjer, kada se lijekovi iz želuca (pH 2) apsorbiraju u krvnu plazmu. (pH 7,4).

Pasivna difuzija hidrofilnih polarnih supstanci je moguća kroz vodene pore (vidi sliku 1.1). To su proteinski molekuli u ćelijskoj membrani, propusni za vodu i tvari otopljene u njoj. Međutim, promjer pora vode je mali (oko 0,4 nm) i samo mali hidrofilni molekuli (na primjer, urea) mogu prodrijeti kroz njih. Većina hidrofilnih lijekova s ​​molekularnim promjerom većim od 1 nm ne prolazi kroz vodene pore u ćelijskoj membrani. Stoga većina hidrofilnih lijekova ne prodire u ćelije.

Filtracija- ovaj termin se koristi kako u odnosu na prodor hidrofilnih supstanci kroz vodene pore u ćelijskoj membrani, tako i u odnosu na njihov prodor kroz međućelijske prostore. Filtracija hidrofilnih supstanci kroz međućelijske prostore odvija se pod hidrostatskim ili osmotskim pritiskom. Ovaj proces je neophodan za apsorpciju, distribuciju i izlučivanje hidrofilnih lekova i zavisi od veličine međućelijskih prostora.

Pošto međućelijske praznine u različitim tkivima nisu iste veličine, hidrofilni lekovi se apsorbuju u nejednakom stepenu različitim putevima primene i neravnomerno se raspoređuju u telu. Na primjer, pro-

Praznine između epitelnih ćelija crijevne sluznice su male, što otežava apsorpciju hidrofilnog LB iz crijeva u krv.

Praznine između endotelnih ćelija žila perifernih tkiva (skeletni mišići, potkožno tkivo, unutrašnji organi) su prilično velike (oko 2 nm) i omogućavaju prolaz većini hidrofilnih lijekova, što osigurava prilično brz prodor lijekova iz tkiva u krvi i iz krvi u tkiva. Istovremeno, u endotelu cerebralnih sudova nema međućelijskih praznina. Endotelne ćelije čvrsto prijanjaju jedna za drugu, formirajući barijeru (krvno-moždanu barijeru) koja sprečava prodor hidrofilnih polarnih supstanci iz krvi u mozak (slika 1.3).

^ aktivni transport izvode se uz pomoć specijalnih transportnih sistema. Obično su to proteinski molekuli koji prodiru kroz ćelijsku membranu (vidi sliku 1.1). Supstanca se veže za protein nosač na vanjskoj strani membrane. Pod utjecajem energije ATP-a mijenja se konformacija proteinske molekule, što dovodi do smanjenja sile vezivanja između nosača i transportirane tvari i oslobađanja tvari iz unutrašnjosti membrane. Tako neke hidrofilne polarne supstance mogu ući u ćeliju.

Aktivni transport tvari kroz membranu ima sljedeće karakteristike: specifičnost (transportni proteini se selektivno vezuju i

Samo određene supstance se prenose kroz membranu), zasićenje (kada su svi proteini nosači vezani, količina supstance transportovane kroz membranu se ne povećava), javlja se protiv gradijenta koncentracije, zahteva energiju (dakle, inhibiraju ga metabolički otrovi ).

Aktivni transport je uključen u prijenos kroz ćelijske membrane tvari neophodnih za život stanica, kao što su aminokiseline, šećeri, pirimidinske i purinske baze, željezo i vitamini. Neki hidrofilni lijekovi prolaze kroz ćelijske membrane aktivnim transportom. Ovi LV se vezuju za iste transportne sisteme koji transportuju gornja jedinjenja kroz membrane.

^ Olakšana difuzija - prijenos tvari kroz membrane pomoću transportnih sistema, koji se odvija uz gradijent koncentracije i ne zahtijeva energiju. Poput aktivnog transporta, olakšana difuzija je proces specifičan za supstancu i koji se može zasititi. Ovaj transport olakšava ulazak hidrofilnih polarnih supstanci u ćeliju. Dakle, glukoza se može transportovati kroz ćelijsku membranu.

Pored proteina nosača koji vrše transmembranski transport supstanci u ćeliju, mnoge ćelijske membrane sadrže transportne proteine ​​- P-glikoproteini, doprinose uklanjanju stranih jedinjenja iz ćelija. P-glikoproteinska pumpa se nalazi u epitelnim stanicama crijeva, u endotelnim stanicama moždanih žila koje čine krvno-moždanu barijeru, u posteljici, jetri, bubrezima i drugim tkivima. Ovi transportni proteini sprečavaju apsorpciju određenih supstanci, njihov prodor kroz histohematološke barijere i utiču na izlučivanje supstanci iz organizma.

pinocitoza(iz grčkog. pino - piće). Veliki molekuli ili agregati molekula dolaze u dodir sa vanjskom površinom membrane i njome se okružuju formiranjem mjehurića (vakuole), koji se odvaja od membrane i uroni u ćeliju. Nadalje, sadržaj vezikule može se osloboditi unutar ćelije ili s druge strane ćelije prema van putem egzocitoze.

^ 1.1. APSORPCIJA LIJEKA

Usisavanje(apsorpcija, od lat. absorbeo - apsorbirati) - proces kojim supstanca ulazi u krv i/ili limfni sistem sa mjesta primjene. Apsorpcija LB počinje odmah nakon unošenja LB u organizam. Način na koji se lijek unosi u organizam ovisi o brzini i obimu njegove apsorpcije, a na kraju i o brzini početka djelovanja, njegovoj veličini i trajanju.

^ Putevi primjene lijeka

Razlikovati enteralni(kroz probavni trakt) i parenteralno(zaobilazeći probavni trakt) putevi primjene lijeka.

A. Enteralni putevi primjene

Enteral (od grč. ento - unutra i enteron - crijeva) načini primjene uključuju:

• 
  sublingvalno (ispod jezika);
• 
  transbukalni (za obraz);

• 
  oralno (na usta, per os)\
• 
  rektalno (kroz rektum, per rektum).

Sublingvalni i bukalni načini primjene imaju niz pozitivnih karakteristika:

• 
  jednostavni su i praktični za pacijenta;

• 
  na supstance koje se daju sublingvalno ili bukalno ne utiče hlorovodonična kiselina;
• 
  supstance ulaze u opštu cirkulaciju, zaobilazeći jetru, čime se sprečava njihovo prerano uništavanje i izlučivanje žuči, odnosno eliminiše se takozvani efekat prvog prolaska kroz jetru (vidi stranu 32);
• 
  zbog dobrog snabdijevanja oralne sluznice krvlju, apsorpcija LB se odvija prilično brzo, što osigurava brzi razvoj efekta. Ovo omogućava upotrebu ovakvih puteva davanja u hitnim uslovima.

Oralna primjena. Kada se lijekovi daju oralno, glavni mehanizam apsorpcije lijeka je pasivna difuzija – tako se nepolarne tvari lako apsorbiraju. Apsorpcija hidrofilnih polarnih supstanci je ograničena zbog male veličine međućelijskih prostora u epitelu gastrointestinalnog trakta. Nekoliko hidrofilnih LB (levodopa, derivat pirimidina - fluorouracil) se apsorbira u crijevima aktivnim transportom.

Apsorpcija slabo kiselih spojeva (acetilsalicilna kiselina, barbiturati, itd.) počinje već u želucu, u kiseloj sredini u kojoj je većina tvari nejonizirana. Ali u osnovi, apsorpcija svih lijekova, uključujući i slabe kiseline, događa se u crijevima. Tome doprinosi velika usisna površina crijevne sluznice (200 m 2) i njena intenzivna opskrba krvlju. Slabe baze se bolje apsorbuju u crijevima od slabih kiselina, jer su u alkalnoj sredini crijeva slabe baze uglavnom u nejoniziranom obliku, što olakšava njihov prodor kroz membrane epitelnih stanica.

Na apsorpciju ljekovitih supstanci utječe i njihova sposobnost rastvaranja u vodi (da bi došle do mjesta apsorpcije, tvari se moraju otopiti u sadržaju crijeva), veličina čestica tvari i dozni oblik u kojem je propisana. . Kada se koriste čvrsti oblici doziranja (tablete, kapsule), od velike je važnosti brzina kojom se oni raspadaju u crijevima. Brza dezintegracija tableta (ili kapsula) pomaže u postizanju veće koncentracije tvari na mjestu apsorpcije. Za usporavanje apsorpcije i stvaranje konstantnije koncentracije lijekova koriste se dozni oblici sa odgođenim (kontrolisanim) oslobađanjem lijekova.Na taj način se mogu dobiti lijekovi tzv. produženog djelovanja, koji za razliku od konvencionalnih lijekova, trajati mnogo duže

(blokator kalcijumskih kanala nifedipin u konvencionalnim oblicima doziranja propisuje se 3 puta dnevno, a njegovi produženi oblici 1-2 puta dnevno).

Unesene ljekovite tvari izložene su hlorovodoničkoj kiselini i probavnim enzimima gastrointestinalnog trakta. Tako, na primjer, benzilpenicilin uništava klorovodična kiselina želučanog soka, a inzulin i druge tvari polipeptidne strukture uništavaju proteolitički enzimi. Kako bi se izbjeglo uništavanje nekih tvari pod djelovanjem klorovodične kiseline želučanog soka, propisuju se u posebnim oblicima doziranja, odnosno u obliku tableta ili kapsula s premazom otpornim na kiseline. Takvi oblici doziranja prolaze kroz želudac bez promjena i raspadaju se samo u tankom crijevu (crijevni oblici doziranja).

Na apsorpciju LB u gastrointestinalnom traktu mogu uticati i drugi faktori. Posebno ovisi o pokretljivosti gastrointestinalnog trakta. Dakle, apsorpcija mnogih lijekova, posebno slabih baza (propranolol, kodein, itd.), koji su pretežno u nejoniziranom obliku u alkalnoj sredini crijeva, intenzivnije se dešava kada se ubrzano pražnjenje želuca (npr. upotrebom gastrokinetičkog metoklopramida). Suprotan efekat se primećuje kod uvođenja supstanci koje usporavaju pražnjenje želuca, kao što su M-holinoblokatori (na primer, atropin). Istovremeno, povećanje crijevne pokretljivosti i, posljedično, ubrzanje kretanja sadržaja kroz crijeva može poremetiti apsorpciju sporo apsorbiranih tvari.

Količina i kvalitativni sastav crijevnog sadržaja također utiču na apsorpciju lijekova u gastrointestinalnom traktu. Sastojci hrane mogu ometati apsorpciju lijekova. Dakle, kalcij, koji se u velikim količinama nalazi u mliječnim proizvodima, formira slabo apsorbirane komplekse s tetraciklinskim antibioticima. Tanin sadržan u čaju stvara nerastvorljive tanate sa preparatima gvožđa. Neki lijekovi značajno utiču na apsorpciju drugih lijekova koji se primjenjuju u isto vrijeme. Dakle, točak-tiramin (koristi se kod ateroskleroze za smanjenje nivoa aterogenih lipoproteina) veže žučne kiseline u crijevima i na taj način sprječava apsorpciju jedinjenja rastvorljivih u mastima, posebno vitamina K, A, E, D. Osim toga, sprečava apsorpcija tiroksina, varfarina i nekih drugih LV.

Iz tankog crijeva tvari se apsorbiraju u portalnu venu i protokom krvi prvo ulaze u jetru, a tek onda u sistemsku cirkulaciju (slika 1.4). U jetri se većina lijekova djelimično biotransformiše (i istovremeno inaktivira) i/ili izlučuje žučom, pa samo dio apsorbovane supstance ulazi u sistemsku cirkulaciju. Ovaj proces se naziva efekat prvog prolaska jetre ili eliminacija prvog prolaza jetre (eliminacija uključuje biotransformaciju i izlučivanje).

Zbog činjenice da lekovite supstance imaju resorptivni efekat tek nakon što dospeju u sistemsku cirkulaciju (a zatim se distribuiraju po organima i tkivima), koncept bioraspoloživost.

Bioraspoloživost- dio primijenjene doze ljekovite supstance, koji je nepromijenjen dospio u sistemsku cirkulaciju. Bioraspoloživost se obično izražava u postocima. Pretpostavlja se da je bioraspoloživost supstance kada se daje intravenozno 100%. Kada se daje oralno, bioraspoloživost je općenito manja. U referentnoj literaturi se obično navode vrijednosti bioraspoloživosti lijekova za oralnu primjenu.

Kada se daju oralno, bioraspoloživost lijekova može se smanjiti iz različitih razloga. Neke tvari se djelimično uništavaju hlorovodoničnom kiselinom i/ili digestivnim enzimima gastrointestinalnog trakta. Neki lijekovi se ne apsorbiraju dobro u crijevima (na primjer, hidrofilna polarna jedinjenja) ili se ne oslobađaju u potpunosti iz doznih oblika tableta, što također može biti razlog njihove niske bioraspoloživosti. Poznate supstance koje se metaboliziraju u crijevnom zidu.

Osim toga, mnoge supstance prije ulaska u sistemsku cirkulaciju prolaze kroz vrlo intenzivnu eliminaciju pri prvom prolasku kroz jetru i zbog toga imaju nisku bioraspoloživost. Shodno tome, oralne doze takvih lijekova obično premašuju doze potrebne za postizanje istog učinka kada se daju parenteralno ili sublingvalno. Dakle, nitroglicerin, koji se gotovo potpuno apsorbira iz crijeva, ali se eliminira za više od 90% pri prvom prolasku kroz jetru, propisuje se sublingvalno u dozi od 0,5 mg, a oralno u dozi od 6,4 mg.

Za uporedne karakteristike lijekova, posebno lijekova koje proizvode različite farmaceutske kompanije i koji sadrže istu supstancu u istoj dozi, koristite koncept "bioekvivalencija". Dva lijeka se smatraju bioekvivalentnima ako imaju isti

Konstanta bioraspoloživosti i brzine apsorpcije (karakteriše brzinu ulaska lijeka u sistemsku cirkulaciju sa mjesta injekcije). U isto vrijeme, bioekvivalentni lijekovi bi trebali osigurati istu brzinu postizanja maksimalne koncentracije tvari u krvi.

Oralni put primjene, kao i sublingvalni, ima neke prednosti u odnosu na parenteralne načine primjene, naime, najjednostavniji je i najpogodniji za pacijenta, ne zahtijeva sterilnost preparata i posebno obučeno osoblje. Međutim, samo one supstance koje nisu uništene u gastrointestinalnom traktu mogu se davati oralno, osim toga, na stepen apsorpcije utiče relativna lipofilnost leka. Nedostaci ovog načina primjene uključuju ovisnost apsorpcije ljekovitih tvari o stanju sluznice i crijevne pokretljivosti o pH okoline i sastavu crijevnog sadržaja, posebno o interakciji sa sastojcima hrane i drugim Značajan nedostatak je što se mnogi lijekovi djelimično uništavaju prilikom prvog prolaska kroz jetru.

Osim toga, sami lijekovi mogu utjecati na proces probave i apsorpcije hranjivih tvari, uključujući i apsorpciju vitamina. Tako, na primjer, osmotski laksativi ometaju apsorpciju nutrijenata iz crijeva, a antacidi, neutralizirajući hlorovodoničnu kiselinu želučanog soka, remete proces varenja proteina.

Upotreba oralnog načina davanja ponekad jednostavno nije dostupna kod nekih pacijenata (ako pacijent odbija da uzima lijekove, uz kršenje čina gutanja, uporno povraćanje, u nesvjesnom stanju, u ranom djetinjstvu). U tim slučajevima, lijekovi se mogu davati kroz malu želučanu sondu kroz nazalne prolaze ili kroz usta u želudac i/ili dvanaestopalačno crijevo.

Rektalna primjena. Uvođenje droga u rektum(rektalno) koristi se u slučajevima kada oralni način primjene nije moguć (npr. uz povraćanje) ili je ljekovita tvar neugodnog okusa i mirisa te se uništava u želucu i gornjim crijevima. Vrlo često se u pedijatrijskoj praksi koristi rektalni način primjene.

Rektalno, ljekovite tvari se propisuju u obliku supozitorija ili u medicinskim klistirima zapremine 50 ml. Kada se daju na ovaj način, supstance koje iritiraju sluznicu rektuma se prethodno pomešaju sa sluzi i zagreju na tjelesnu temperaturu radi bolje apsorpcije.

Ljekovite tvari se brzo apsorbiraju iz rektuma i ulaze u opću cirkulaciju, zaobilazeći jetru za 50%. Rektalni put se ne koristi za uvođenje visokomolekularnih lijekova strukture proteina, masti i polisaharida, jer se ove tvari ne apsorbiraju iz debelog crijeva. Neke tvari se daju rektalno za lokalno djelovanje na sluznicu rektuma, na primjer, supozitorije s benzokainom (anestezinom).

B. Parenteralni načini primjene

Parenteralni načini primjene uključuju:

• 
  intravenozno;
• 
  intra-arterijski;
• 
  intrasternalno;
• 
  intramuskularno;
• 
  potkožno;

• 
  intraperitonealno;
• 
  ispod membrane mozga; i neke druge.

Vodeni rastvori lekovitih supstanci se ubrizgavaju u venu. Uvođenje većine lijekova u venu treba vršiti polako (često nakon prethodnog razrjeđivanja lijeka otopinom natrijevog klorida ili glukoze).

Međutim, ako trebate brzo stvoriti visoku koncentraciju ljekovite tvari u krvi, ona se daje brzo, mlazom. Intravenska primjena otopina velikih količina provodi se metodom kapanja (infuzije). U tim slučajevima se koriste posebni sistemi sa kapaljkama za kontrolu brzine primjene. Potonji je obično 20-60 kapi u minuti, što odgovara oko 1-3 ml otopine.

U malim količinama, hipertonični rastvori se mogu davati intravenozno (na primer, 10-20 ml 40% rastvora glukoze). Zbog rizika od začepljenja krvnih sudova (embolije), intravenska primjena uljnih otopina, suspenzija, vodenih otopina s mjehurićima plina je neprihvatljiva. Unošenje iritansa u venu može dovesti do razvoja tromboze.

Intravenski način davanja se obično koristi u pružanju hitne medicinske pomoći, ali se može koristiti i rutinski i za kursno liječenje u bolničkom i ambulantnom okruženju.

Intraarterijska primjena. Unošenje ljekovite tvari u arteriju koja opskrbljuje određeni organ omogućava stvaranje visoke koncentracije aktivne tvari u njoj. Rentgenski kontrast i antitumorski lijekovi se daju intraarterijski. U nekim slučajevima se primjenjuju intraarterijski antibiotici.

Intrasternalna administracija (uvod u prsnu kost). Ovaj način primjene koristi se kada intravenska primjena nije moguća, na primjer, kod djece, starijih osoba.

Intramuskularna primjena. Ljekovite supstance se obično ubrizgavaju u gornji vanjski dio glutealnog mišića. I lipofilni i hidrofilni lijekovi se daju intramuskularno. Apsorpcija hidrofilnog LB kada se daje intramuskularno odvija se uglavnom filtracijom kroz međućelijske prostore u endotelu žila skeletnih mišića. Lipofilni lijekovi se apsorbiraju u krv pasivnom difuzijom. Mišićno tkivo ima dobru opskrbu krvlju i stoga se apsorpcija lijekova u krv odvija prilično brzo, što omogućava stvaranje dovoljno visoke koncentracije lijeka u krvi za 5-10 minuta.

Intramuskularno se ubrizgavaju vodeni rastvori (do 10 ml), a da bi se obezbedio dugotrajan efekat, uljni rastvori i suspenzije, koji odlažu apsorpciju supstance sa mesta ubrizgavanja u krv (slika 1.5). Hipertonične otopine i iritanse ne treba davati intramuskularno.

Subkutana primjena. Kada se daju pod kožu, lekovite supstance (lipofilne i hidrofilne) se apsorbuju na isti način (tj. pasivnom difuzijom i filtracijom) kao i kod intramuskularne injekcije. Međutim, iz potkožnog tkiva ljekovite tvari se apsorbiraju nešto sporije nego iz mišićnog tkiva, budući da je dotok krvi u potkožno tkivo manje intenzivan od dotoka krvi u skeletne mišiće.

Vodeni rastvori se ubrizgavaju subkutano, a uljni rastvori i suspenzije se koriste sa oprezom (vidi sliku 1.5). Silikonski kontejneri se implantiraju u potkožno tkivo; tabletirani sterilni čvrsti dozni oblici se implantiraju u interskapularnu regiju. Subkutano je nemoguće unijeti tvari s nadražujućim djelovanjem i hipertonične otopine.

Intraperitonealna primjena. Supstance se ubrizgavaju u peritonealnu šupljinu između njenog parijetalnog i visceralnog sloja. Ovaj put se koristi, na primjer, za davanje antibiotika tokom abdominalne operacije.

Uvod ispod membrana mozga. Lijekovi se mogu davati sub-arahnoidno ili subduralno. Dakle, kod infektivnih lezija tkiva i membrane mozga se ubrizgavaju antibioticima koji slabo prodiru kroz krvno-moždanu barijeru. Subarahnoidna primjena lokalnih anestetika koristi se za spinalnu anesteziju.

Intravenska, intraarterijska, intrasternalna, intramuskularna, potkožna i submenopauzalna primjena zahtijevaju sterilne oblike doziranja i izvodi ih kvalifikovano medicinsko osoblje.

Inhalacija (od lat. inhalare - udahnite). Udisanjem se daju gasovite supstance, pare tečnosti koje se lako isparavaju, aerosoli i vazdušne suspenzije finih čvrstih materija. Apsorpcija lijekova u krv sa velike površine pluća događa se vrlo brzo. Tako se daju sredstva za inhalacionu anesteziju.

Inhalacija (obično u obliku aerosola) se također koristi za djelovanje na sluznicu i glatke mišiće respiratornog trakta. Ovo je jedan od najčešćih načina davanja bronhodilatatora i glukokortikoidnih preparata kod bronhijalne astme. U ovom slučaju, apsorpcija tvari u krv je nepoželjna, jer dovodi do sistemskih nuspojava.

Intranazalna primjena. Supstance se ubrizgavaju u nosnu šupljinu u obliku kapi ili specijalnih intranazalnih sprejeva. Apsorpcija se javlja iz sluzokože nosne šupljine. Na taj način se daju preparati nekih peptidnih hormona koji se propisuju u malim dozama. Na primjer, desmopresin, analog antidiuretičkog hormona stražnje hipofize, koristi se intranazalno za dijabetes insipidus u dozi od 10-20 mcg.

Transdermalna primjena. Neke lipofilne ljekovite tvari u obliku doziranih masti ili flastera (transdermalni terapijski sistemi) se nanose na kožu, apsorbiraju se s njene površine u krv (u ovom slučaju tvari ulaze u sistemsku cirkulaciju, zaobilazeći jetru) i djeluju resorptivno. efekat. Nedavno se ovaj put koristio za davanje nitroglicerina. Uz pomoć transdermalnih oblika doziranja moguće je dugo vremena održavati stalnu terapijsku koncentraciju ljekovite supstance u krvi i na taj način osigurati dugotrajan terapijski učinak. Dakle, flasteri koji sadrže nitroglicerin imaju antianginalni efekat (terapeutski efekat kod angine pektoris) tokom 12 sati.

Moguće je uvođenje jonizovanih medicinskih supstanci jontoforezom (jontoforetsko davanje). Apsorpcija takvih supstanci nakon nanošenja na kožu ili sluznicu događa se pod utjecajem slabog električnog polja.

Osim toga, ljekovite tvari se nanose na kožu ili sluznicu kako bi se postigao lokalni učinak. U takvim slučajevima koriste se posebni oblici doziranja za vanjsku primjenu (masti, kreme, otopine za vanjsku upotrebu itd.). U ovom slučaju, apsorpcija lijekova u krv je nepoželjna.

Ljekovite supstance se mogu ubrizgavati i u pleuralnu šupljinu (lijekovi protiv tuberkuloze), u šupljinu zglobne vrećice (davanje hidrokortizona kod reumatoidnog artritisa), u tijelo i u lumen organa (npr. oxyt-F-cine u cerviks i tijelo materice kako bi se zaustavilo postporođajno krvarenje).

^ 1.2. DISTRIBUCIJA LJEKOVIH SUPSTANCI U TELU

Nakon ulaska u sistemsku cirkulaciju, lijekovi se distribuiraju u različite organe i tkiva. Priroda distribucije lijekova je u velikoj mjeri određena njihovom sposobnošću da se otapa u vodi ili lipidima (tj. njihovom relativnom hidrofilnošću ili lipofilnošću), kao i intenzitetom regionalnog krvotoka.

Hidrofilne polarne supstance su neravnomjerno raspoređene u tijelu. Većina hidrofilnih lijekova ne prodire u ćelije i distribuiraju se uglavnom u krvnoj plazmi i intersticijskoj tekućini. Oni ulaze u intersticijsku tečnost kroz međućelijske prostore u vaskularnom endotelu. U endotelu kapilara mozga nema međućelijskih praznina - endotelne ćelije su usko susjedne jedna uz drugu (postoje tzv. čvrsti spojevi između stanica). Takav kontinuirani sloj endotelnih ćelija formira krvno-moždanu barijeru (BBB), koja sprečava distribuciju hidrofilnih polarnih supstanci (uključujući jonizovane molekule) u moždanom tkivu (vidi sliku 1.3). Očigledno, glijalne ćelije također obavljaju određenu funkciju barijere. Nekoliko hidrofilnih lijekova (na primjer, levodopa) prodire kroz ovu barijeru samo uz pomoć aktivnog transporta.

Međutim, postoje područja mozga koja nisu zaštićena krvno-moždanom barijerom. Zona okidača centra za povraćanje dostupna je supstancama koje ne prodiru u BBB, kao što je antagonist dopaminskih receptora domperidon. Ovo omogućava upotrebu domperidona kao antiemetika koji ne utiče na druge moždane strukture. Osim toga, s upalom moždanih ovojnica, krvno-moždana barijera postaje propusnija za hidrofilni LB (ovo omogućava intravensku primjenu natrijeve soli benzilpenicilina za liječenje bakterijskog meningitisa).

Osim BBB-a, postoje i druge histohematske barijere u tijelu (tj. barijere koje odvajaju krv od tkiva), koje su prepreka distribuciji hidrofilnih LB. i placentnih barijera. Placentarna barijera tokom trudnoće sprečava prodiranje nekih hidrofilnih polarnih lekova iz tela majke u telo fetusa.

Lipofilne nepolarne supstance relativno su ravnomjerno raspoređene u tijelu. Prodiru pasivnom difuzijom kroz ćelijske membrane i distribuiraju se u ekstracelularnim i intracelularnim tjelesnim tekućinama. Lipofilni lijekovi prolaze kroz sve histohematske barijere, a posebno difundiraju direktno kroz membrane kapilarnih endotelnih stanica u moždano tkivo. Lipofilni LB lako prolaze kroz placentnu barijeru. Mnogi lijekovi mogu imati nepoželjan učinak na fetus i zbog toga korištenje lijekova od strane trudnica treba biti pod strogim medicinskim nadzorom.

Na distribuciju lijekova utiče i intenzitet dotoka krvi u organe i tkiva. Lijekovi se brže distribuiraju do dobro prokrvljenih organa, tj. organe sa intenzivnom opskrbom krvlju, kao što su srce, jetra, bubrezi, i prilično sporo - u tkivima sa relativno lošim prokrvljenošću - potkožno tkivo, masno i koštano tkivo.

^ 1.3. DEPOZIRANJE LJEKOVIH SUPSTANCI U TELU

D Kada se distribuira u tijelu, dio LB se može djelomično zadržati i akumulirati u različitim tkivima. To se uglavnom događa zbog reverzibilnog vezivanja lijekova za proteine, fosfolipide i nukleoproteine ​​stanica. Ovaj proces se zove deponovanje. Koncentracija tvari na mjestu njenog taloženja (u depou) može biti prilično visoka. Iz depoa, tvar se postupno oslobađa u krv i distribuira u druge organe i tkiva, uključujući i dolazak do mjesta djelovanja. Taloženje može dovesti do produženja (produženja) djelovanja lijeka ili do pojave naknadnog djelovanja. To se događa uvođenjem intravenoznog sredstva za anesteziju, natrijum tiopentala, visoko lipofilnog spoja koji se akumulira u masnom tkivu. Lijek uzrokuje kratku anesteziju (oko 15 minuta), nakon čijeg prestanka dolazi post-anestezijski san (unutar 2-3 sata), povezan s oslobađanjem tiopentala iz depoa.

Taloženje lijekova u nekim tkivima može dovesti do razvoja nuspojava. Na primjer, tetraciklini se vezuju za kalcij i akumuliraju se u koštanom tkivu. Međutim, mogu poremetiti razvoj skeleta kod male djece. Iz istog razloga, ove lijekove ne treba davati trudnicama.

Mnogi LV se vezuju za proteine ​​plazme. Slabo kisela jedinjenja (nesteroidni antiinflamatorni lekovi, sulfonamidi) vezuju se uglavnom za albumine (najveća frakcija proteina plazme), a slabe baze za α1-kiseli glikoprotein i neke druge proteine ​​plazme. Vezivanje lijekova na proteine ​​plazme je reverzibilan proces koji se može predstaviti na sljedeći način:

LP + proteinski kompleks LP-protein.

Kompleksi supstance-proteini ne prodiru kroz ćelijske membrane i kroz međućelijske prostore u vaskularnom endotelu (ne filtriraju se ni u kapilarama bubrežnih glomerula) i stoga su svojevrsni rezervoar ili depo ove supstance u krvi.

Lijek vezan za proteine ​​ne pokazuje farmakološku aktivnost. Ali budući da je ovo vezivanje reverzibilno, dio tvari se stalno oslobađa iz kompleksa s proteinom (to se događa kada se koncentracija slobodne tvari u krvnoj plazmi smanji) i ima farmakološki učinak.

Vezanje LV za proteine ​​plazme nije specifično. Različiti lijekovi se mogu vezati za iste proteine ​​s dovoljno visokim afinitetom, dok se natječu za mjesta vezivanja na proteinskim molekulima i mogu jedni druge istisnuti. U ovom slučaju je od velikog značaja stepen vezivanja supstanci za proteine ​​u njihovim terapijskim koncentracijama u krvi. Tako je, na primjer, tolbutamid (hipoglikemijski agens koji se koristi kod dijabetes melitusa) oko 96% vezan za proteine ​​krvne plazme (dok je samo oko 5% tvari u slobodnom i stoga aktivnom stanju u krvi). Uz istovremenu primjenu sulfonamida, koji se u terapijskim koncentracijama vezuju za značajan dio proteina plazme, tolbutamid se brzo istiskuje sa mjesta vezivanja. To dovodi do povećanja koncentracije slobodnog tolbutamida tfc u krvi. Rezultat je, u pravilu, pretjeran hipoglikemijski učinak lijeka, kao i brži prestanak njegovog djelovanja, jer se u isto vrijeme ubrzava biotransformacija i izlučivanje tvari koja nije vezana za proteine ​​iz tijela. Posebnu opasnost predstavlja istovremena primjena sulfonamida i antikoagulansa varfarina, koji se veže za proteine ​​plazme 99%. Brzo povećanje koncentracije slobodnog varfarina (lijeka s malom širinom terapijskog djelovanja) dovodi do naglog smanjenja zgrušavanja krvi i krvarenja.

^ 1.4. BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA

Biotransformacija (metabolizam)- promjena hemijske strukture ljekovitih supstanci i njihovih fizičko-hemijskih svojstava pod djelovanjem tjelesnih enzima. Glavni fokus ovog procesa je pretvaranje lipofilnih supstanci, koje se lako reapsorbuju u bubrežnim tubulima, u hidrofilna polarna jedinjenja, koja se brzo izlučuju bubrezima (ne reapsorbuju u bubrežnim tubulima). U procesu biotransformacije, po pravilu, dolazi do smanjenja aktivnosti (toksičnosti) polaznih supstanci.

Biotransformacija lipofilnih lijekova uglavnom se događa pod utjecajem jetrenih enzima lokaliziranih u membrani endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ovi enzimi se nazivaju mikrosomalnim jer

Oni su povezani sa malim subćelijskim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrozomi), koji nastaju tokom homogenizacije tkiva jetre ili tkiva drugih organa i mogu se izolovati centrifugiranjem (taloženi u tzv. "mikrozomalnoj" frakciji).

U krvnoj plazmi, kao iu jetri, crijevima, plućima, koži, sluznicama i drugim tkivima, nalaze se nemikrozomski enzimi lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi mogu biti uključeni u metabolizam hidrofilnih supstanci.

Postoje dvije glavne vrste metabolizma lijekova:

• 
  nesintetičke reakcije (metabolička transformacija);
• 
  sintetičke reakcije (konjugacija).

Metabolička transformacija uključuje sljedeće reakcije: oksidaciju, redukciju, hidrolizu. Mnoga lipofilna jedinjenja oksidiraju se u jetri pomoću mikrosomalnog sistema enzima poznatih kao oksidaze mješovite funkcije ili monooksigenaze. Glavne komponente ovog sistema su citokrom P-450 reduktaza i citokrom P-450, hemoprotein koji vezuje molekule leka i kiseonik u svom aktivnom centru. Reakcija se odvija uz učešće NADPH. Kao rezultat, jedan atom kisika je vezan za supstrat (lijek) sa formiranjem hidroksilne grupe (reakcija hidroksilacije).

RH + 0 2 + NADPH + H + -> ROH + H 2 0 + NADP +, gdje je RH supstanca lijeka, a ROH metabolit.

Oksidaze mješovitih funkcija imaju nisku specifičnost supstrata. Postoje mnoge poznate izoforme citokroma P-450 (Cytochrome P-450, CYP), od kojih svaka može metabolizirati nekoliko lijekova. Dakle, izo-oblika CYP2C9 je uključena u metabolizam varfarina, fenitoina, ibuprofena, CYP2D6 metabolizira imipramin, haloperidol, propranolol i CYP3A4 - karbamazepin, ciklosporin, eritromicin, nifedipin, verapamil i neke druge supstance. Oksidacija nekih ljekovitih supstanci nastaje pod utjecajem nemikrozomalnih enzima koji su lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi se odlikuju specifičnošću supstrata, na primjer, monoamin oksidaza A metabolizira norepinefrin, adrenalin, serotonin, alkohol dehidrogenaza metabolizira etil alkohol u acetaldehid.

Obnavljanje ljekovitih supstanci može se dogoditi uz sudjelovanje mikrosomalnih (kloramfenikol) i nemikrozomalnih enzima (hloralhidrat, nalokson).

Hidrolizu ljekovitih supstanci sprovode uglavnom nemikrozomski enzimi (esteraze, amidaze, fosfataze) u krvnoj plazmi i tkivima. U ovom slučaju, zbog dodavanja vode, esterske, amidne i fosfatne veze pucaju u molekulima ljekovitih tvari. Esteri se podvrgavaju hidrolizi - acetilholin, suksametonijum (hidrolizovan uz učešće holinesteraza), amidi (prokainamid), acetilsalicilna kiselina (vidi tabelu 1.1).

Tabela 1.1. Glavni putevi metabolizma (biotransformacije) ljekovitih supstanci

Kiselina s antibakterijskim i protuupalnim djelovanjem. Mnogi antihipertenzivni agensi, kao što su inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (enalapril), hidroliziraju se u tijelu i formiraju aktivna jedinjenja. Prolijekovi imaju niz prednosti. Vrlo često se uz njihovu pomoć rješavaju problemi s isporukom ljekovite tvari do mjesta njenog djelovanja. Na primjer, levodopa je prekursor dopamina, ali za razliku od dopamina, prodire kroz krvno-moždanu barijeru u centralni nervni sistem, gdje se pod djelovanjem DOPA dekarboksilaze pretvara u aktivnu supstancu dopamin.

Ponekad se ispostavi da su proizvodi metaboličke transformacije toksičniji od matičnih jedinjenja. Dakle, toksični efekti lijekova koji sadrže nitro grupe (metronidazol, nitrofurantoin) određuju se međuproduktima metaboličke redukcije NO 2 -rpynn.

U procesu biosintetskih reakcija (konjugacije), ostaci endogenih jedinjenja (glukuronska kiselina, glutation, glicin, sulfati i dr.) ili visokopolarnih hemijskih grupa (acetil, metil grupe) vezuju se za funkcionalne grupe molekula lekovitih supstanci ili njihovih metabolita. Ove reakcije se odvijaju uz učešće enzima (uglavnom transferaza) jetre, kao i enzima drugih tkiva (pluća, bubrezi). Enzimi su lokalizovani u mikrosomima ili u citosolnoj frakciji (videti tabelu 1.1).

Najčešća reakcija je konjugacija s glukuronskom kiselinom. Vezivanje ostataka glukuronske kiseline (formiranje glukuronida) nastaje uz učešće mikrosomalnog enzima UDP-glukuronil transferaze, koji ima nisku supstratnu specifičnost, zbog čega mnoge lekovite supstance (kao i neka egzogena jedinjenja, kao što su kortikosteroidi i bilirubin) ulaze u reakciju konjugacije s glukuronskom kiselinom. U procesu konjugacije nastaju visoko polarna hidrofilna jedinjenja koja se brzo izlučuju bubrezima (mnogi metaboliti takođe prolaze kroz konjugaciju). Konjugati su općenito manje aktivni i toksični od matičnih lijekova.

Brzina biotransformacije ljekovitih supstanci ovisi o mnogim faktorima. Posebno, aktivnost enzima koji metaboliziraju ljekovite tvari ovisi o spolu, dobi, stanju tijela i istovremenoj primjeni drugih lijekova. Kod muškaraca je aktivnost mikrosomalnih enzima veća nego kod žena, jer sintezu ovih enzima stimulišu muški polni hormoni. Stoga se neke supstance brže metaboliziraju kod muškaraca nego kod žena.

U embrionalnom periodu izostaje većina enzima metabolizma ljekovitih tvari, kod novorođenčadi u prvom mjesecu života aktivnost ovih enzima je smanjena i dostiže dovoljan nivo tek nakon 1-6 mjeseci. Stoga se u prvim sedmicama života ne preporučuje propisivanje takvih ljekovitih tvari kao što je hloramfenikol (zbog nedovoljne aktivnosti enzima, usporavaju se procesi njegove konjugacije i pojavljuju se toksični efekti).

Aktivnost jetrenih enzima se smanjuje u starosti, zbog čega se smanjuje brzina metabolizma mnogih lijekova (za osobe starije od 60 godina, takvi lijekovi se propisuju u manjim dozama). Kod bolesti jetre smanjuje se aktivnost mikrosomalnih enzima, usporava se biotransformacija određenih ljekovitih supstanci, pojačava i produžava njihovo djelovanje. Kod umornih i oslabljenih pacijenata neutralizacija ljekovitih tvari je sporija.

Pod uticajem određenih lekova (fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, grizeofulvin) može doći do indukcije (povećanja brzine sinteze) mikrosomalnih enzima jetre. Kao rezultat toga, uz istovremenu primjenu drugih lijekova (na primjer, glukokortikoida, oralnih kontraceptiva) s induktorima mikrosomalnih enzima, povećava se brzina metabolizma potonjih i smanjuje njihov učinak. U nekim slučajevima može se povećati metabolička brzina samog induktora, zbog čega se smanjuju njegovi farmakološki efekti (karbamazepin).

Neke ljekovite tvari (cimetidin, hloramfenikol, ketokonazol, etanol) smanjuju aktivnost enzima koji metaboliziraju. Na primjer, cimetidin je inhibitor mikrosomalne oksidacije i usporavanjem metabolizma varfarina može povećati njegov antikoagulantni učinak i izazvati krvarenje. Poznate tvari (furanokumarini) sadržane u soku grejpfruta koje inhibiraju metabolizam lijekova kao što su ciklosporin, midazolam, alprazolam i stoga pojačavaju njihovo djelovanje. Uz istovremenu primjenu ljekovitih supstanci sa induktorima ili inhibitorima metabolizma, potrebno je prilagoditi propisane doze ovih supstanci.

Brzina metabolizma nekih lijekova određena je genetskim faktorima. Postojao je dio farmakologije - farmakogenetika,čiji je jedan od zadataka proučavanje patologije enzima metabolizma lijekova. Promjena aktivnosti enzima često je rezultat mutacije gena koji kontrolira sintezu ovog enzima. Povreda strukture i funkcije enzima naziva se enzimopatija (enzimopatija). Kod enzimopatija se može povećati aktivnost enzima, au tom slučaju se ubrzava proces metabolizma ljekovitih tvari i smanjuje njihov učinak. Obrnuto, aktivnost enzima može biti smanjena, zbog čega će se uništavanje ljekovitih tvari odvijati sporije i njihovo djelovanje će se pojačati do pojave toksičnih efekata. Osobine delovanja lekovitih supstanci kod osoba sa genetski modifikovanom enzimskom aktivnošću date su u tabeli. 1.2.

Tabela 1.2. Posebne reakcije organizma na lekovite supstance sa genetskim nedostatkom određenih enzima

Ljekovite supstance i njihovi metaboliti se izlučuju (izlučuju) iz organizma uglavnom urinom (bubrežno izlučivanje), kao i žuči u lumen crijeva.

izlučivanje putem bubrega. Izlučivanje lijekova i njihovih metabolita putem bubrega odvija se uz sudjelovanje tri glavna procesa: glomerularne filtracije, aktivne sekrecije u proksimalnim tubulima i tubularne reapsorpcije.

Glomerularna filtracija. Ljekovite tvari otopljene u krvnoj plazmi (osim supstanci povezanih s proteinima plazme i makromolekularnim spojevima) filtriraju se pod hidrostatskim pritiskom kroz međućelijske prostore u endotelu kapilara bubrežnih glomerula i ulaze u lumen tubula. Ako se ove tvari ne reapsorbiraju u bubrežnim tubulima, izlučuju se urinom.

aktivno lučenje. Aktivnim izlučivanjem većina tvari koje izlučuju bubrezi oslobađa se u lumen tubula. Supstance se luče u proksimalnim tubulima pomoću posebnih transportnih sistema protiv gradijenta koncentracije (ovaj proces zahteva energiju). Postoje odvojeni transportni sistemi za organske kiseline (penicilini, salicilati, sulfonamidi, tiazidni diuretici, furosemid itd.) i organske baze (morfijum, kinin, dopamin, serotonin, amilorid i niz drugih supstanci). U procesu izlučivanja, organske kiseline (kao i organske baze) mogu kompetitivno istisnuti jedna drugu iz povezanosti s transportnim proteinima, zbog čega se izlučivanje istisnute tvari smanjuje.

Reapsorpcija (reapsorpcija). Kroz membrane bubrežnih tubula, lijekovi se reapsorbiraju pasivnom difuzijom duž gradijenta koncentracije. Dakle, lipofilna nepolarna jedinjenja se reapsorbuju, jer lako prodiru u membrane epitelnih ćelija bubrežnih tubula. Hidrofilne polarne supstance (uključujući jonizovana jedinjenja) se praktički ne reapsorbuju i ne izlučuju iz organizma. Dakle, izlučivanje slabih kiselina i slabih baza putem bubrega direktno je proporcionalno njihovom stepenu jonizacije i stoga u velikoj meri zavisi od pH urina.

/Kisela reakcija urina pospješuje izlučivanje slabih baza (npr. alkaloida nikotina, atropina, kinina) i otežava izlučivanje slabih kiselina (barbiturati, acetilsalicilna kiselina). Da biste ubrzali izlučivanje slabih baza putem bubrega, trebali biste promijeniti reakciju urina v kisela strana (niži pH urina). Obično se u takvim slučajevima propisuje amonijev hlorid. Suprotno tome, ako je potrebno pojačati izlučivanje slabih kiselina, propisuju se natrijum bikarbonat i drugi spojevi koji prebacuju reakciju urina na alkalnu stranu (povećavaju pH urina). Intravenska primjena natrijevog bikarbonata posebno se koristi za ubrzavanje eliminacije barbiturata ili acetilsalicilne kiseline u slučaju njihovog predoziranja.

Reapsorpcija nekih endogenih supstanci (aminokiseline, glukoza, mokraćna kiselina) odvija se aktivnim transportom.

Izlučivanje kroz gastrointestinalni trakt. Mnoge ljekovite tvari (digoksin, tetraciklini, penicilini, rifampicin i dr.) izlučuju se žučom u lumen crijeva (u nepromijenjenom obliku ili u obliku metabolita i konjugata) i djelimično se izlučuju iz organizma izlučivanjem. Međutim, neke od supstanci se mogu reapsorbovati i, kada prođu kroz jetru, ponovo

Izlučuje se žuči u lumen crijeva itd. Ovaj ciklični proces se zove enterohepatična (enterohepatična) cirkulacija. Neke supstance (morfijum, hloramfenikol) izlučuju se žučom u obliku konjugata sa glukuronskom kiselinom (glukuronida), koji se hidroliziraju u crevima dajući aktivne supstance koje se ponovo reapsorbuju. Dakle, enterohepatična cirkulacija doprinosi produženju djelovanja lijekova. Neke ljekovite tvari se slabo apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta i potpuno se izlučuju iz organizma kroz crijeva. Takve tvari se uglavnom koriste za liječenje ili prevenciju crijevnih infekcija i disbakterioze (neomicin, nistatin).

Pluća izlučuju plinovite i isparljive tvari. Tako se uklanjaju sredstva za inhalacionu anesteziju. Neke supstance mogu lučiti znoj, pljuvačne žlezde (penicilini, jodidi), želudačne žlezde (kinin) i creva (slabe organske kiseline), suzne žlezde (rifampicin), mlečne žlezde tokom dojenja (hipnotici, etilni alkohol, nikotin itd.). ). Tokom hranjenja, lekovite supstance koje luče mlečne žlezde mogu sa mlekom ući u bebin organizam. Stoga je dojiljama kontraindicirano davanje lijekova (citostatici, narkotički analgetici, hloramfenikol a, izoniazid, diazepam, antitireoidni lijekovi i dr.), koji mogu uzrokovati ozbiljne poremećaje u razvoju i štetno utjecati na dijete.

Da bi se okarakterizirao ukupnost procesa, kao rezultat kojih se aktivna tvar lijeka uklanja iz tijela, uvodi se koncept eliminacija, koji kombinuje dva procesa: biotransformaciju i izlučivanje. Kvantitativno, proces eliminacije karakteriše niz farmakokinetičkih parametara (videti odeljak „Matematičko modeliranje farmakokinetičkih procesa“).

^ 1.6. MATEMATIČKO MODELIRANJE FARMAKOKINETIČKIH PROCESA

Veličina i trajanje farmakološkog efekta je u velikoj mjeri determinisano koncentracijom ljekovite supstance (PM) u onim organima ili tkivima gdje djeluje. Stoga je vrlo važno održavati određenu (terapijsku) koncentraciju lijeka na mjestu njegovog djelovanja. Međutim, u
u većini slučajeva koncentracija tvari u tkivima se može odrediti praktično
nemoguće, stoga, u farmakokinetičkim studijama, kon
koncentracija lijekova u krvnoj plazmi, što za većinu supstanci korelira sa
njihove koncentracije u ciljnim organima.

Kao rezultat apsorpcije, distribucije, taloženja i eliminacije (biotransformacije i izlučivanja) lijeka mijenja se njegova koncentracija u krvnoj plazmi. Ove promjene se mogu prikazati grafički. Da bi se to postiglo, u krvnoj plazmi se odmah iu određenim intervalima nakon primjene mjeri koncentracija ljekovite supstance, a na osnovu dobijenih podataka pravi se krivulja promjene koncentracije lijeka tokom vremena, tj. -nazvana farmakokinetička kriva, gradi se (slika 1.6).

Da bi se kvantificirao učinak apsorpcije, distribucije taloženja i eliminacije na koncentraciju lijeka u krvi, koriste se matematički farmakokinetički modeli. Postoje jednokomorni, dvokomorni i višekomorni farmakokinetički modeli.

Vrijeme

• 
  intravenozno davanje
• 
  oralna primjena (per os)

U jednokomornom modelu, tijelo je konvencionalno predstavljeno kao komora ispunjena tekućinom. Supstanca može ući u komoru postepeno, kao kod oralne primene (ili drugim ekstravaskularnim putevima), ili trenutno, kao kod: brze intravenske primene (slika 1.7).

Nakon što supstanca uđe u komoru u količini D, ona se trenutno i ravnomerno raspoređuje i zauzima zapreminu komore, dok se koncentracija supstance koja se stvara u komori označava kao početna koncentracija - C 0 . Volumen distribucije supstance u komori je V d (volumen distribucije) = D/C 0 .

U kliničkoj praksi koristi se parametar koji se zove prividni volumen distribucije(prividni volumen distribucije, V d).

Prividni volumen distribucije je hipotetski volumen tjelesne tekućine u kojem je ljekovita tvar ravnomjerno raspoređena iu isto vrijeme je u koncentraciji jednakoj koncentraciji ove tvari u krvnoj plazmi (C). U skladu s tim, prividni volumen distribucije V d = Q / C gdje je Q količina tvari u tijelu u koncentraciji C u krvnoj plazmi.

Ako pretpostavimo da je supstanca nakon intravenske primjene u dozi D trenutno i ravnomjerno raspoređena u tijelu, tada je prividni volumen distribucije V d = D/C 0 , gdje je C 0 početna koncentracija supstance u krvi plazma.

Prividni volumen distribucije omogućava procjenu omjera u kojem je supstanca raspoređena između tjelesnih tekućina (krvna plazma, intersticijske, intracelularne tekućine). Dakle, ako vrijednost V d bilo koje supstance ima vrijednost približno jednaku 3 litre (prosječni volumen plazme

Ako je V d jednak 15 l (zbir prosječnih volumena krvne plazme i intersticijske tekućine), supstanca se pretežno nalazi u krvnoj plazmi i intersticijskoj tekućini (ekstracelularnoj tekućini), tj. ne prodire u ćelije. Vjerovatno je ovo hidrofilno jedinjenje koje ne prolazi kroz ćelijske membrane. Ove supstance uključuju aminoglikozidne antibiotike (gentamicin, tobramicin). Stoga ovi antibiotici praktično nemaju efekta na mikroorganizme unutar ćelija, tj. neefikasan protiv intracelularnih infekcija.

Neke lekovite supstance imaju zapreminu distribucije reda veličine 40 litara (prosečan volumen svih telesnih tečnosti). To znači da se nalaze i u ekstracelularnim i unutarćelijskim tečnostima organizma, tj. prodiru kroz ćelijske membrane. U osnovi, ovako se lipofilna nepolarna jedinjenja distribuiraju u tijelu.

Ako vrijednost V d ljekovite supstance značajno premašuje zapreminu tjelesnih tečnosti, ova supstanca se najvjerovatnije deponuje u perifernim tkivima, a njena koncentracija u krvnoj plazmi je izuzetno niska. Velike vrijednosti volumena distribucije karakteristične su za triciklične antidepresive imipramin i amitriptilin (V d - oko 1600 l). Takvi lijekovi se ne mogu efikasno ukloniti iz tijela hemodijalizom.

Nakon trenutne i ravnomerne raspodele supstance u zapremini komore i dostizanja koncentracije C 0, koncentracija supstance u komori se postepeno smanjuje uz učešće dva procesa - biotransformacije i izlučivanja (vidi sliku 1.7). Oba ova procesa su kombinovana terminom eliminacija.

Za većinu lijekova, brzina eliminacije ovisi o koncentraciji tvari (što je niža koncentracija tvari, to je niža brzina eliminacije). U ovom slučaju, kriva promjene koncentracije supstance tokom vremena ima eksponencijalni karakter (slika 1.8). Takva eliminacija odgovara kinetici 1. reda (u jedinici vremena, određeni dio supstance^.

Glavni parametri koji karakterišu proces eliminacije su konstanta brzine eliminacije(k el , k e) i poluživot(t 1/2).

48
Konstanta brzine eliminacije 1. reda pokazuje koji se dio tvari eliminira iz tijela u jedinici vremena (dimenzija min -1, h -1). Na primjer, ako je k eI bilo koje supstance koja je primijenjena intravenozno u dozi od 100 mg 0,1 h ~", tada će nakon 1 h količina tvari u krvi biti 90 mg, a nakon 2 h - 81 mg , itd.

Nekoliko lijekova (etanol, fenitoin) se eliminira prema kinetici nultog reda. Brzina takve eliminacije ne ovisi o koncentraciji tvari i konstantna je vrijednost, tj. eliminisan po jedinici vremena određenu količinu tvari (na primjer, 10 g čistog etanola se eliminira za 1 sat). To je zbog činjenice da su pri terapijskim koncentracijama ovih tvari u krvi zasićeni enzimi koji metaboliziraju ove tvari. Stoga, s povećanjem koncentracije takvih tvari u krvi, brzina njihove eliminacije se ne povećava.

Poluvrijeme (t I / 2, poluvrijeme) je vrijeme tokom kojeg se koncentracija supstance u krvnoj plazmi smanjuje za 50% (slika 1.9). Za većinu lijekova (za one čija je eliminacija podložna kinetici 1. reda), poluvrijeme eliminacije je konstantna vrijednost u određenim granicama i ne ovisi o dozi lijeka. Stoga, ako se 50% intravenozno primijenjenog lijeka ukloni iz krvne plazme u jednom poluživotu, tada se 75% uklanja u 2 perioda, a 90% u 3,3 perioda (ovaj parametar se koristi za odabir intervala između injekcija supstanca neophodna za održavanje konstantne koncentracije u krvi).

Poluvrijeme je povezano sa konstantom brzine eliminacije sljedećim odnosom:

T 1/2 = ln2 / k eI = 0,693 / k el.

Ako se, neposredno nakon intravenske primjene supstance, njena koncentracija u krvnoj plazmi mjeri u kratkim intervalima, tada se može dobiti dvofazni obrazac promjena koncentracije supstance u krvi (vidi sliku 1.11).

Isti karakter krivulje može se dobiti korišćenjem dvokomornog farmakokinetičkog modela (slika 1.10). U ovom modelu tijelo je predstavljeno kao dvije međusobno povezane komore. Jedna od komora ovog modela naziva se centralna i predstavlja krvnu plazmu i dobro prokrvljene organe (srce, jetra, bubrezi, pluća), a druga, nazvana periferna, predstavlja

slabo perfuzirana tkiva (koža, masno tkivo, mišićno tkivo). Supstanca se unosi u centralnu komoru, gde se trenutno i ravnomerno raspoređuje i odatle prodire u perifernu komoru. Ovaj period se naziva faza distribucije ili α-faza. Zatim se tvar preraspoređuje iz periferne komore u središnju i uklanja se iz nje zbog eliminacije. Ova faza (faza eliminacije) se naziva β-faza. α-fazu karakteriše parametar koji se naziva period poludistribucije - t 1/2 (X, a karakteristika β-faze je sam poluživot, označen kao t 1/2 g (slika 1.11) Poluživot je obično kraći od poluživota, pošto se supstanca brže distribuira iz centralne komore u perifernu nego što se eliminiše.

Klirens je farmakokinetički parametar koji karakterizira brzinu oslobađanja tijela iz lijeka.

Budući da do oslobađanja tijela od lijekova dolazi zbog procesa biotransformacije (metabolizma) i izlučivanja, razlikuju se metabolički i ekskretorni klirens. Metabolički klirens (Cl met) i ekskretorni klirens (C excr) u ukupnom iznosu do sistemskog (ukupnog) klirensa (Cl t, ukupni klirens):

Cl met + C excr = Cl t

Sistemski klirens je numerički jednak volumenu distribucije koji se oslobađa iz supstance u jedinici vremena (dimenzija je zapremina u jedinici vremena, na primjer, ml/min, l/h, ponekad uzimajući u obzir tjelesnu težinu, za na primjer, ml / kg / min):

CL t = V d k el

Vrijednosti klirensa su direktno proporcionalne brzini eliminacije tvari i obrnuto proporcionalne njenoj koncentraciji u biološkoj tekućini (krv, plazma, serum):

Gdje je C koncentracija tvari.

U zavisnosti od puteva eliminacije LB, razlikuje se bubrežni klirens (C1 hep), hepatički klirens (Cl hep), kao i klirens koji vrše drugi organi (pluća, pljuvačke, znojne i mlečne žlezde, ekstrahepatički metabolizam). Najvažnije komponente sistemskog klirensa su klirens iz bubrega i jetre.

Bubrežni klirens je numerički jednak volumenu krvne plazme koji se oslobađa iz lijeka u jedinici vremena i ovisi o intenzitetu procesa glomerularne filtracije, tubularne sekrecije i reapsorpcije. Bubrežni klirens se može odrediti pri konstantnoj koncentraciji supstance u krvnoj plazmi:

Gdje je C u koncentracija tvari u urinu, C je koncentracija tvari u krvnoj plazmi, a V u je brzina mokrenja.

Klirens iz jetre zavisi od procesa biotransformacije lijeka i izlučivanja nepromijenjenog lijeka u žuči. Vrijednosti renalnog i hepatičkog klirensa treba uzeti u obzir prilikom propisivanja lijekova pacijentima s bubrežnom, odnosno jetrenom insuficijencijom.

^ Optimizacija doziranja lijekova

Da bi se postigao optimalan terapijski učinak lijeka, potrebno je stalno održavati njegovu terapijsku koncentraciju u krvi. Konstantno održavan nivo supstance u krvnoj plazmi označava se kao stacionarna koncentracija(C ss , C stacionarno stanje). Stacionarna koncentracija se uspostavlja kada se postigne ravnoteža između procesa ulaska supstance u sistemsku cirkulaciju i procesa njene eliminacije (kada je brzina ulaska jednaka brzini eliminacije). Najlakši način za postizanje stacionarne koncentracije je intravenska kap (slika 1.12). Kod intravenskog kapanja, vrijednost C ss ovisi o brzini primjene tvari, koja se može odrediti formulom D / T = C CI.

Lijek se mora primijeniti takvom brzinom da se održi njegova terapeutska koncentracija u krvi. Postoji niz terapijskih koncentracija (slika 1.13). Donja granica ovog opsega je minimalna efektivna koncentracija (C™ p, ispod ove koncentracije supstanca nema potrebno dejstvo), gornja granica je maksimalna sigurna koncentracija (C™ \\ iznad koje je površina ​locirane toksične koncentracije). Obično održavati prosječnu koncentraciju ovog raspona, tj. srednja terapeutska koncentracija supstance u krvi. Vrijednosti prosječnih terapijskih koncentracija ljekovitih supstanci date su u referentnoj literaturi.

Vrijeme do postizanja stacionarne terapeutske koncentracije tvari u krvi ovisi o njenom poluživotu. Kroz period eliminacije dostiže se 50%, nakon 2 perioda eliminacije - 75% i nakon 3,3 perioda - 90% stacionarnog nivoa supstance u krvi. Stoga, ako je potrebno postići brzi terapijski učinak, posebno ako supstanca ima dovoljno dugo poluvrijeme, prvo se primjenjuje velika udarna doza lijeka (da bi se postigla stacionarna terapijska koncentracija), a zatim se tvar primjenjuje. infuzijom određenom brzinom kako bi se održala stacionarna koncentracija. Međutim, najčešće se supstance propisuju u odvojenim dozama u određenim vremenskim intervalima (najčešće se supstance daju oralno). U takvim slučajevima, koncentracija supstance u krvi ne ostaje konstantna, već varira u odnosu na stacionarni nivo, a ove fluktuacije ne bi trebalo da prelaze opseg terapijskih koncentracija. Stoga se nakon imenovanja udarne doze, koja osigurava brzo postizanje stacionarne terapijske koncentracije, daju manje doze održavanja, koje bi trebale osigurati samo male fluktuacije koncentracije tvari u krvi u odnosu na njen stacionarni terapijski nivo (sl. 1.14). Doze punjenja i održavanja lijekova za svakog pojedinačnog pacijenta mogu se izračunati korištenjem formula koje koriste farmakokinetičke parametre predstavljene u ovom dijelu: volumen distribucije, poluvrijeme, itd. Kada se primjenjuje oralno, stepen apsorpcije lijeka iz gastrointestinalnog trakta, koji karakteriše parametar kao što je bioraspoloživost(dio primijenjene doze supstance koja je dospjela u sistemsku cirkulaciju nepromijenjena).

Bioraspoloživost supstanci pri oralnoj primjeni ovisi o mnogim faktorima (vidi stranicu 33) i određuje se na sljedeći način. Supstanca se daje pacijentu interno

rivenno i mjeriti njegovu koncentraciju u krvi u pravilnim intervalima. Na osnovu dobijenih podataka crta se kriva za promenu koncentracije supstance tokom vremena intravenskom primenom. Zatim se istom pacijentu ova supstanca daje oralno u istoj dozi i u određenim vremenskim intervalima utvrđuje se njena koncentracija u krvi. Na osnovu rezultata merenja, gradi se kriva za promenu koncentracije supstance tokom vremena kada se daje oralno (slika 1.15).

Zatim izmjerite površinu ispod krive koncentracija - vrijeme (AUC, Area Under the Curve). Bioraspoloživost supstance određuje se formulom:

gdje je F bioraspoloživost (frakcija); AUC - površina ispod krive koncentracija-vrijeme (Area Under the Curve).

Mehanizmi apsorpcije (mehanizmi transporta lijeka) prikazani su na sl. 2.3.

Najčešći mehanizam transporta lijeka je pasivna difuzija kroz membrane stanica crijevnog zida (enterocita). Brzina apsorpcije u ovom slučaju je proporcionalna koncentracijskom gradijentu tvari i značajno ovisi o njihovoj topljivosti u membrani (najlakše se apsorbira pasivnom difuzijom lipofilne nepolarne supstance ).

Rice. 2.3.

A – difuzija; V - filtracija; WITH – aktivni transport; D – pinocitoza

Difuziju, po pravilu, podvrgavaju elektroliti koji su u nedisociranom stanju. Rastvorljivost i stepen jonizacije lijeka određuju se pH vrijednosti sadržaja želuca i crijeva. Treba naglasiti da se lijekovi također dobro apsorbiraju u rektum pasivnom difuzijom, što služi kao osnova za primjenu lijekova rektalnim putem. Vrste pasivnog transporta prikazane su na sl. 2.4.

Rice. 2.4.

Voda, elektroliti i mali hidrofilni molekuli (kao što je urea) se prenose u krv drugim mehanizmom - filtracija kroz pore u crijevnom epitelu. Filtracija pora je važna za apsorpciju lijekova s ​​molekulskom težinom manjom od 100 Da i provodi se duž gradijenta koncentracije.

Koristi specijalizirane mehanizme staničnih membrana uz utrošak energije za transport određenih jona ili molekula protiv gradijenta koncentracije. Karakterizira ga selektivnost, zasićenost. Sa aktivnim transportom, supstance se natječu za zajednički transportni mehanizam (na primjer, tokom asimilacije određenih vitamina i minerala). Stupanj apsorpcije ovisi o dozi lijeka, jer je moguć fenomen "zasićenja proteina nosača". Karakteristike aktivnog transporta prikazane su na sl. 2.5.

Glavni usisni mehanizam ksenobiotici (sintetizovane lekovite supstance) - pasivna difuzija. Za materije prirodnog porekla, kao što su aminokiseline, vitamini, esencijalni mikroelementi itd., postoje specijalizovani aktivni transportni mehanizmi u telu. U ovom slučaju, glavni put asimilacije je aktivni transport, a pasivna difuzija počinje igrati ulogu tek pri vrlo visokim koncentracijama.

Ljekovite supstance sa velikim molekulima ili kompleksi lekovite supstance sa velikom transportnom molekulom apsorbuju se od strane pinocitoza. U tom slučaju se invaginira membrana ćelijske membrane crijevnog epitela i formira se vezikula (vakuola) ispunjena zarobljenom tekućinom zajedno sa lijekom. Vakuola migrira kroz citoplazmu ćelije na suprotnu stranu i oslobađa sadržaj u unutrašnje okruženje tela. Međutim, pinocitoza nije neophodna za apsorpciju lijeka i koristi se samo

u rijetkim slučajevima (na primjer, pri asimilaciji kompleksa cijanokobalamina s proteinom - unutarnjim faktorom Castle).

Rice. 2.5.

Moderne tehnologije kontroliranog oslobađanja u proizvodnji lijekova koriste tehnološke metode kao što su:

• upotreba pomoćnih tvari;
• granulacija;
• mikrokapsulacija;
• primjena specijalnog presovanja;
• oblaganje itd.

Uz njihovu pomoć možete promijeniti vrijeme raspadanja tablete, brzinu rastvaranja ili oslobađanja ljekovite tvari, mjesto oslobađanja i trajanje boravka u određenom području gastrointestinalnog trakta (iznad apsorpcionog prozora) . A to, zauzvrat, određuje brzinu i potpunost apsorpcije, dinamiku koncentracije lijeka u krvi, tj. bioraspoloživost lijeka. Za neke lijekove se prave mikročestične tablete sa adhezivnim svojstvima koje se "lijepe" za sluznicu, ili tablete koje nabubre u želucu tako da lebde na površini i/ili ne mogu proći kroz pilorični sfinkter u crijeva. Na brzinu raspadanja tableta u želucu utiče način njihove proizvodnje. Dakle, obične (prešane) tablete su jače od trituracije (prešane). Brzina dezintegracije također ovisi o pomoćnim tvarima koje se koriste za davanje potrebnih svojstava smjesi tableta (protočnost, plastičnost, kompresibilnost, sadržaj vlage, itd.).

Enteričke tablete se pripremaju oblaganjem enteričkom prevlakom ili komprimovanjem granula ili mikrokapsula prethodno obloženih takvim premazom. Ako je potrebno, ljuske takođe mogu obezbediti duže odlaganje rastvaranja od 1 sata koliko tableta provede u želucu. Ljuska može biti prilično debela, kao što je šećer, koji ponekad ima veću masu od jezgre tablete koja sadrži ljekovitu supstancu. Tanke filmske ljuske (manje od 10% težine tablete) mogu se napraviti od celuloze, polietilen glikola, želatine, arapske gume itd. Odabirom ljuske i uvođenjem dodatnih supstanci moguće je postići usporavanje povećanja koncentracije aktivne tvari u krvi, što je važno za smanjenje rizika od razvoja nuspojave i (ili) za pomicanje vrijeme da se postigne maksimum za nekoliko sati, ako je potrebno produžiti djelovanje lijeka i time smanjiti učestalost primjene u cilju poboljšanja usklađenosti. Retard tablete, na primjer, obično se pripremaju komprimiranjem mikrozrnaca lijeka u biopolimernu školjku ili dispergiranjem u biopolimernu matricu. Postepenim (sloj po sloj) otapanjem baze ili ljuske, oslobađaju se uzastopni dijelovi ljekovite supstance. Moderne visokotehnološke metode isporuke omogućuju postizanje postupnog ujednačenog oslobađanja ljekovite tvari, na primjer, stvaranjem osmotskog tlaka unutar kapsule s aktivnom tvari. Na osnovu ovog principa, dobili su novi oblici doziranja poznatih lijekova nifedipina (Corinfar Uno), indapamida (Indapamide retard-Teva), piribedila (Pronoran®), tamsulozina (Omnic Okas), glipizida (Glibenez retard), trazodona (Trittico). stvoreno. Kontrolirano (kontrolirano) oslobađanje može se postići korištenjem mikrokapsula s ljekovitom tvari obloženim posebnim polimerom u tabletama. Nakon otapanja vanjskog sloja, tekućina počinje teći u kapsulu, a kako se jezgro rastvara, dolazi do postepenog oslobađanja i difuzije ljekovite tvari kroz membranu kapsule. Glavni faktor koji ograničava proizvodnju i upotrebu takvih doznih oblika ostaje uslov potrebe za oslobađanjem cjelokupnog aktivnog principa za vrijeme prolaska tablete kroz glavna mjesta apsorpcije lijeka u gastrointestinalnom traktu - 4-5 sati.

Poslednjih godina sistemi nanočestica su korišćeni za isporuku lekova. Lipidne nanočestice (liposomi) imaju očigledne prednosti zbog visokog stepena biokompatibilnosti i svestranosti. Ovi sistemi omogućavaju stvaranje farmaceutskih preparata za topikalni, oralni, inhalacioni ili parenteralni način primene. Dokazana sigurnost i djelotvornost lijekova na bazi liposoma učinila ih je privlačnim kandidatima za farmaceutske proizvode, kao i za vakcine, dijagnostiku i nutraceutike. Liposom u ćeliji prikazan je na Sl. 2.6. Liposomi su poput vezikula koje se sastoje od mnogo, nekoliko ili samo jednog fosfolipidnog dvosloja. Polarna priroda jezgra omogućava poboljšanu isporuku polarnih molekula lijeka koji se inkapsuliraju. Lijek inkapsuliran u liposomu prikazan je na Sl. 2.7. Amfifilni i lipofilni molekuli se otapaju u fosfolipidnom dvosloju prema njihovom afinitetu prema fosfolipidima. Formiranje dvoslojnih niosoma moguće je uz učešće nejonskih surfaktanata umjesto fosfolipida.

Rice. 2.6.

Rice. 2.7.

Posebne tehnološke probleme stvaraocima postavljaju kombinovani preparati koji sadrže više aktivnih supstanci koje zahtevaju različite uslove za optimalnu apsorpciju. Naravno, ako su zahtjevi za mjesto i vrijeme asimilacije za komponente isti, smjesu možete jednostavno tabletirati ili, ako je potrebno (na primjer, ograničiti kontakt između komponenti tokom skladištenja), prethodno granulirati i inkapsulirati komponente. Ako komponente zahtijevaju različite dijelove gastrointestinalnog trakta za optimalnu apsorpciju, tada se tablete komprimiraju iz granula s različitim brzinama rastvaranja. U ovom slučaju, također je moguće koristiti višeslojno tabletiranje ili tehnologije kontroliranog oslobađanja. Obično sastav kombinovanog lijeka ne uključuje komponente koje međusobno štetno utječu na sigurnost, apsorpciju ili farmakološko djelovanje.

Ako se komponente kompleksnog preparata moraju apsorbirati u različito vrijeme (ali na istom mjestu u gastrointestinalnom traktu), onda ne postoji alternativa odvojenom unosu.

Sublingvalna administracija koristi se za nitroglicerin, jer lijek odmah ulazi u opću cirkulaciju, zaobilazeći crijevni zid i jetru. Međutim, većinu lijekova ne treba uzimati na ovaj način jer su manje jaki ili iritantni.

Rektalna primjena koristi se u slučajevima kada pacijent ne može uzimati lijek na usta zbog mučnine, nemogućnosti gutanja ili ako ne može jesti (na primjer, nakon operacije). U rektalnim čepićima, lijek se miješa s topljivom tvari koja se otapa nakon injekcije u rektum. Tanka sluzokoža rektuma je dobro opskrbljena krvlju, tako da se lijek brzo apsorbira, zaobilazeći jetru pri prvom prolazu.

put injekcije ( parenteralno davanje ) uključuje subkutane, intramuskularne i intravenske puteve primjene lijeka. Za razliku od oralne primjene, parenteralno primijenjeni lijekovi ulaze u krvotok zaobilazeći crijevni zid i jetru, pa je ova primjena praćena bržim i ponovljivijim odgovorom. Parenteralna primjena se koristi u sljedećim situacijama: pacijent ne može uzimati lijekove oralno, lijek mora brzo i u određenoj dozi ući u organizam, a također se slabo ili nepredvidivo apsorbira.

At potkožne injekcije igla se ubacuje pod kožu, a lijek ulazi u kapilare, a zatim se prenosi krvotokom. Subkutana primjena se koristi za mnoge proteinske preparate, kao što je inzulin, koji se, kada se uzima oralno, probavlja u gastrointestinalnom traktu. Lijekovi za takve injekcije mogu biti suspenzije ili relativno netopivi kompleksi: to je neophodno da bi se usporio njihov ulazak u krv (od nekoliko sati do nekoliko dana ili duže) i smanjila učestalost primjene.

Ako trebate unijeti veliku količinu droge, intramuskularne injekcije poželjnije od potkožnih injekcija. Za takve injekcije koristi se duža igla.

At intravenske injekcije igla se ubacuje direktno u venu. Ovo je tehnički teže izvesti od drugih načina primjene, posebno kod osoba s tankim, pokretnim ili sklerotiziranim venama. Intravenski način primjene kao pojedinačna injekcija ili kontinuirano ukapavanje je najbolji način da se lijek isporuči na željeno odredište brzo i u točnoj dozi.

Transdermalna primjena koristi se za lijekove koji se mogu ubrizgati u tijelo flasterom koji se stavlja na kožu. Takvi lijekovi, ponekad pomiješani s hemikalijama koje olakšavaju prodiranje kroz kožu, ulaze u krvotok bez injekcije polako i neprekidno tokom mnogo sati, dana, pa čak i sedmica. Međutim, neki ljudi osjećaju iritaciju na koži na mjestu kontakta s flasterom. Osim toga, s takvom primjenom, lijek se možda neće dovoljno brzo unijeti kroz kožu. Transdermalno se daju samo lijekovi koji se daju u relativno malim dnevnim dozama, kao što su nitroglicerin (za anginu), nikotin (za prestanak pušenja) i fentanil (za ublažavanje bolova).

Neki lijekovi, kao što su plinovi koji se koriste za opću anesteziju i lijekovi za astmu u obliku aerosola, mogu se ubrizgati u tijelo udisanjem (udisanjem). Oni ulaze u pluća i odatle ulaze u krvotok. Relativno malo lijekova se uzima na ovaj način.

Konstanta brzine apsorpcije (TO a) karakteriše brzinu ulaska sa mesta injekcije u krv.

Šema farmakokinetike lijekova prikazana je na sl. 2.8.

Rice. 2.8. Farmakokinetika lijekova(šema)

Distribucija, metabolizam, izlučivanje lijekova

Distribucija se mijenja s povećanjem permeabilnosti krvno-moždane barijere (meningitis, encefalitis, TBI, šok, kofein, aminofilin) ​​i smanjenjem permeabilnosti krvno-moždane barijere (prednizolon, inzulin).

Hidrofilna jedinjenja lošije prodiru kroz krvno-moždanu barijeru (manja učestalost nuspojava na centralni nervni sistem).

Distribucija se mijenja sa prekomjernim nakupljanjem lijeka u tkivima (lipofilna jedinjenja) u slučajevima gojaznosti. Volumen distribucije lijeka ( V d) karakteriše stepen njegovog preuzimanja u tkivima iz krvne plazme (seruma). V d( V d =D/C 0) – uslovna zapremina tečnosti u kojoj je potrebno rastvoriti celokupnu dozu leka koja je ušla u organizam ( D ) do m u serumu (C0). Raspodjela se mijenja sa hipoproteinemijom (hepatitis, gladovanje, glomerulonefritis, starost), hiperproteinemijom (Crohnova bolest, reumatoidni artritis), hiperbilirubinemijom.

Faze biotransformacije lijeka prikazane su na sl. 2.9. Metabolizam lipofilnih lijekova mijenja se s patologijom jetre (potrebno je smanjiti dozu lijekova ili učestalost doza), istovremenom primjenom nekoliko lijekova. Mnogi vitamini, posebno vitamin B6, su kofaktori enzima koji metaboliziraju lijekove. Dakle, hrana bogata vitaminom B6 povećava brzinu razgradnje levodope. To smanjuje koncentraciju dopamina u krvi. Ozbiljnost efekata antiparkinsonika se smanjuje. S druge strane, nedostatak vitamina B6 može smanjiti brzinu metabolizma lijekova kao što su izoniazid i drugi.

Ukupni klirens lijeka (C1 t) karakteriše brzinu kojom se tijelo čisti od lijeka. Postoje bubrežni (Clr) i ekstrarenalni ( Cl er) klirensi, koji odražavaju izlučivanje ljekovite tvari, odnosno urinom i drugim putevima (prvenstveno žuči). Ukupni klirens je zbir bubrežnog i ekstrarenalnog klirensa. poluživot ( T 1/2) - vrijeme potrebno za prepolovljenje koncentracije lijeka u krvi ovisi o konstanti brzine eliminacije ( T 1/2 = 0,693/K el) . Konstante brzine eliminacije (TO el) i izlučevine (TO ate) karakteriziraju, odnosno, brzinu nestanka lijeka iz tijela biotransformacijom i izlučivanjem, brzinu izlučivanja urinom, fecesom, pljuvačkom itd. Eliminacija hidrofobnih lijekova mijenja se s patologijom jetre (potrebno je smanjiti doza lijekova ili učestalost doza), zatajenje srca.

Eliminacija lijekova se mijenja uz istovremenu primjenu lijekova koji inhibiraju aktivnost mikrosomalnih enzima jetre (cimetidin).Izlučivanje hidrofilnih lijekova mijenja se promjenom pH urina, smanjenjem aktivne tubularne sekrecije (hipoksija, infekcija, intoksikacija). Reapsorpcija i sekrecija elektrolita i neelektrolita u nefronu prikazani su na sl. 2.10.

• Kuznjecova N.V. Klinička farmakologija. M., 2013.
• Katzung B. G. Osnovna i klinička farmakologija. M.: Binom, 1998.

lekovita antiaritmička kontraktilna materica

Mehanizmi apsorpcije lijeka u tijelu.

Apsorpcija je proces kojim lijek ulazi u krvotok sa mjesta ubrizgavanja. Bez obzira na način primjene, brzinu apsorpcije lijeka određuju tri faktora:

• a) oblik doziranja (tablete, supozitorije, aerosoli);
• b) rastvorljivost u tkivima;
• c) protok krvi na mjestu injekcije.

Postoji nekoliko uzastopnih faza u apsorpciji lijekova kroz biološke barijere:

1) pasivna difuzija. Na taj način prodiru lijekovi koji su vrlo topljivi u lipidima. Difuzija se događa direktno kroz ćelijske membrane duž gradijenta koncentracije otapanjem u membranskim lipidima. Ovo je najznačajniji mehanizam, jer većinu lijekova karakteriše znatno veća rastvorljivost u lipidima nego u vodi. Dakle, da bi se izvršila apsorpcija (apsorpcija) duž drugog puta pasivne difuzije, lijek mora biti lipofilan, odnosno mora biti sa slabim stupnjem jonizacije. Drugim riječima, trebao bi biti malo joniziran, nedisocijacijski.

Utvrđeno je da ako je ljekovita tvar pri pH vrijednostima tipičnim za tjelesne medije uglavnom u nejoniziranom obliku (tj. u lipofilnom obliku), bolje je topljiva u lipidima nego u vodi i dobro prodire kroz biološke membrane.

Obrnuto, ako je supstanca jonizovana, ne prodire dobro kroz ćelijske membrane u različite organe i tkiva, ali ima bolju topljivost u vodi.

Dakle, brzina i opseg apsorpcije lijekova, na primjer, u želucu i crijevima, ovise o tome da li je supstanca pretežno topljiva u vodi (jonizirana, disocirana) ili topiva u mastima (nejonizirana), a to je u velikoj mjeri određeno. po tome da li je (lijek) slaba kiselina ili slaba baza.

Poznavajući fizičko-hemijska svojstva lijekova i karakteristike procesa prodiranja ksenobiotika kroz različite tkivne barijere, moguće je predvidjeti kako će se određeni lijek apsorbirati u krv, distribuirati u organima i tkivima i izlučiti iz organizma.

Lijekovi sa jakim kiselinskim ili alkalnim svojstvima su u joniziranom obliku na pH vrijednosti krvi i crijevnog sadržaja i zbog toga se slabo apsorbiraju. Na primjer, streptomicin, kanamicin su lijekovi koji imaju svojstva jakih alkalija, pa je njihova apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta neznatna i nestabilna. Otuda zaključak da takve lijekove treba davati samo parenteralno.

Primjećuje se da se apsorpcija lijekova smanjuje, usporava sa povećanom pokretljivošću crijeva, kao i: dijareja (proljev). Apsorpcija se također mijenja pod utjecajem sredstava koja smanjuju motoričku aktivnost crijeva, na primjer, pod utjecajem antiholinergičkih sredstava (lijekova grupe atropina).

Upalni procesi crijevne sluznice, njen edem također su praćeni inhibicijom apsorpcije lijekova, na primjer, apsorpcija hipotiazida je naglo smanjena kod pacijenata s kongestivnim zatajenjem srca.

Na apsorpciju također utiče hemijska i fizička struktura ljekovite supstance. Na primjer, neka kvaternarna amonijeva jedinjenja (sadrže tetravalentni atom dušika N), a to su kurarepodalni lijekovi (tubokurarin, anatruksonijum, ditilin, itd.) - mišićni relaksanti, uopće ne prodiru u lipidni sloj stanica, pa se stoga moraju davati samo intravenozno.

Veličina njegovih čestica također utiče na apsorpciju lijeka. Tablete koje se sastoje od velikih nakupina aktivne tvari, čak i uz dugi boravak u gastrointestinalnom traktu, ne raspadaju se dobro i stoga se slabo apsorbiraju. Ljekovite tvari u dispergiranom ili emulgiranom obliku se bolje apsorbiraju.

2) aktivni transport. U ovom slučaju, kretanje tvari kroz membrane događa se uz pomoć transportnih sustava sadržanih u samim membranama;

Aktivni transport pretpostavlja da se apsorpcija odvija uz pomoć posebnih nosača (olakšana apsorpcija) – nosača, odnosno podrazumijeva prijenos određenih tvari kroz ćelijske membrane pomoću proteinskih nosača prisutnih u njima (proteini enzima ili transportni proteini). Tako se aminokiseline (šećeri, pirimidinske baze) prenose kroz krvno-moždanu barijeru, placentu, slabe kiseline - u proksimalne tubule bubrega.

Aktivni transport - obavlja se posebnim nosačima uz potrošnju energije i može se odvijati protiv gradijenta koncentracije; ovaj mehanizam karakteriše selektivnost, nadmetanje dve supstance za jedan nosač i "zasićenje", odnosno postizanje maksimalne brzine procesa, ograničene količinom nosača i ne povećavajući se sa daljim povećanjem koncentracije apsorbirana supstanca; na taj način se apsorbuju hidrofilne polarne molekule, određeni broj anorganskih jona, šećera, aminokiselina itd.;

Važno je zapamtiti da na aktivan transport praktično ne možemo utjecati.

• 3) Filtracija(konvekcijski transport) - prolazak molekula ljekovite tvari kroz pore membrane, što je prilično ograničenog značaja zbog male veličine pora (u prosjeku do 1 nm); osim veličine molekula, filtracija ovisi o njihovoj hidrofilnosti, sposobnosti disocijacije, omjeru naboja čestica i pora, kao i o hidrostatskom, osmotskom i onkotskom pritisku; na taj način se apsorbuju voda, neki joni i mali hidrofilni molekuli;
• 4) pinocitoza. Lijekovi molekularne težine veće od 1000 daltona mogu ući u ćeliju samo putem pinocitoze, odnosno apsorpcije ekstracelularnog materijala membranskim vezikulama. Ovaj proces je posebno važan za lijekove sa polipeptidnom strukturom, kao i, po svemu sudeći, kompleks cijanokobalamina (vitamin B-12) sa intrinzičnim Castle faktorom.

Navedeni mehanizmi apsorpcije (apsorpcije) "rade", po pravilu, paralelno, ali preovlađujući doprinos obično daje jedan od njih (pasivna difuzija, aktivni transport, filtracija, pinocitoza). Dakle, u usnoj šupljini i u želucu uglavnom se ostvaruje pasivna difuzija, a u manjoj mjeri filtracija. Ostali mehanizmi praktično nisu uključeni.

U tankom crijevu nema prepreka za implementaciju svih mehanizama apsorpcije; koji dominira zavisi od droge.

U debelom crijevu i rektumu prevladavaju pasivni procesi difuzije i filtracije. Oni su također glavni mehanizmi apsorpcije lijeka kroz kožu.

Upotreba bilo kojeg lijeka u terapeutske ili profilaktičke svrhe počinje njegovim unošenjem u tijelo ili nanošenjem na površinu tijela. Brzina razvoja efekta, njegova težina i trajanje zavise od načina primjene.

Distribucija i transport droga u organizmu

Nakon apsorpcije, ljekovite tvari ulaze, po pravilu, u krv, a zatim se prenose u različite organe i tkiva. Prirodu distribucije lijeka određuju mnogi faktori, ovisno o tome koji će se lijek ravnomjerno ili neravnomjerno distribuirati u tijelu. Treba reći da je većina lijekova raspoređena neravnomjerno, a samo mali dio je relativno ravnomjerno raspoređen (inhalacijski lijekovi za anesteziju). Najvažniji faktori koji utječu na obrazac distribucije lijeka su:

• 1) rastvorljivost u lipidima,
• 2) stepen vezivanja za proteine ​​plazme,
• 3) intenzitet regionalnog krvotoka.

Rastvorljivost lijeka u lipidima određuje njegovu sposobnost da pređe biološke barijere. To je, prije svega, zid kapilara i stanične membrane, koje su glavne strukture različitih histohematskih barijera, posebno krvno-moždane i placentne barijere. Nejonizovani lekovi rastvorljivi u mastima lako prodiru kroz ćelijske membrane i distribuiraju se u svim telesnim tečnostima. Distribucija lijekova koji ne prodiru dobro kroz ćelijske membrane (jonizirani lijekovi) nije tako ujednačena.

Propustljivost BBB-a se povećava sa povećanjem osmotskog pritiska krvne plazme. Razne bolesti mogu promijeniti distribuciju lijekova u tijelu. Dakle, razvoj acidoze može doprinijeti prodiranju lijekova u tkiva - slabih kiselina, koje su u takvim uvjetima manje disocirane.

Ponekad distribucija ljekovite tvari ovisi o afinitetu lijeka za određena tkiva, što dovodi do njihove akumulacije u pojedinim organima i tkivima. Primjer je formiranje depoa tkiva u slučaju primjene lijekova koji sadrže jod (J) u tkivima štitne žlijezde. Kada se koriste tetraciklini, potonji se mogu selektivno akumulirati u koštanom tkivu, posebno u zubima. Zubi u ovom slučaju, posebno kod djece, mogu dobiti žutu boju.

Takva selektivnost djelovanja je posljedica afiniteta tetraciklina za biološke supstrate koštanog tkiva, odnosno stvaranje

tetraciklin-kalcijum kompleksi po vrsti helata (hela - kandža raka). Ove činjenice je važno zapamtiti, posebno za pedijatre i akušere-ginekologe.

Neki lijekovi se mogu akumulirati u velikim količinama unutar ćelija, formirajući ćelijske depoe (Acrichin). To se događa zbog vezivanja ljekovite supstance na intracelularne proteine, nukleoproteine, fosfolipide.

Neki anestetici, zbog svoje lipofilnosti, mogu formirati masne depoe, što takođe treba uzeti u obzir.

Lijekovi se talože, po pravilu, zbog reverzibilnih veza, što u principu određuje trajanje njihovog boravka u depoima tkiva. Međutim, ako se formiraju uporni kompleksi s proteinima krvi (sulfadimetoksin) ili tkivima (soli teških metala), tada se prisutnost ovih sredstava u depou značajno produžava.

Također treba imati na umu da nakon apsorpcije u sistemsku cirkulaciju, većina ljekovite tvari u prvim minutama ulazi u one organe i tkiva koja su najaktivnije prokrvljena krvlju (srce, jetra, bubrezi). Zasićenje mišića, sluzokože, kože i masnog tkiva lijekom se odvija sporije. Za postizanje terapijskih koncentracija lijekova u ovim tkivima potrebno je vrijeme od nekoliko minuta do nekoliko sati.

Način primjene lijeka u velikoj mjeri određuje da li može doći do mjesta djelovanja (u biofazu) (na primjer, u žarište upale) i imati terapeutski učinak.

Prolazak lijekova kroz probavni trakt povezana sa njihovom rastvorljivošću u lipidima i jonizacijom. Utvrđeno je da kada se lekovite supstance uzimaju oralno, brzina njihove apsorpcije u različitim delovima gastrointestinalnog trakta nije ista. Nakon prolaska kroz mukoznu membranu želuca i crijeva, tvar ulazi u jetru, gdje se podvrgava značajnim promjenama pod djelovanjem jetrenih enzima. Na proces apsorpcije lijeka u želucu i crijevima utiče pH. Dakle, u želucu pH 1-3, što doprinosi lakšoj apsorpciji kiselina, te povećanju pH u tankom i debelom crijevu do 8 baza. U isto vrijeme, u kiseloj sredini želuca, neki lijekovi se mogu uništiti, na primjer, benzilpenicilin. Enzimi gastrointestinalnog trakta inaktiviraju proteine ​​i polipeptide, a žučne soli mogu ubrzati ili usporiti apsorpciju lijekova, stvarajući netopiva jedinjenja. Na brzinu apsorpcije u želucu utiču sastav hrane, pokretljivost želuca, vremenski interval između obroka i uzimanja lijekova. Nakon unošenja u krvotok, lijek se distribuira po svim tkivima tijela, a važni su njegova rastvorljivost u lipidima, kvalitet komunikacije sa proteinima krvne plazme, intenzitet regionalnog krvotoka i drugi faktori. Značajan dio lijeka prvi put nakon apsorpcije ulazi u organe i tkiva koja se najaktivnije snabdijevaju krvlju (srce, jetra, pluća, bubrezi), a mišići, sluzokože, masno tkivo i koža polako se zasićuju ljekovitim tvarima. . Lijekovi rastvorljivi u vodi koji se slabo apsorbuju u probavnom sistemu daju se samo parenteralno (na primjer, streptomicin). Lijekovi topivi u mastima (gasoviti anestetici) brzo se distribuiraju po tijelu.

Većina životnih procesa, kao što su apsorpcija, izlučivanje, provođenje nervnog impulsa, kontrakcija mišića, sinteza ATP-a, održavanje konstantnog ionskog sastava i sadržaja vode, povezani su s prijenosom tvari kroz membrane. Ovaj proces u biološkim sistemima se naziva transport . Razmjena supstanci između ćelije i njene okoline odvija se stalno. Mehanizmi transporta supstanci u ćeliju i van nje zavise od veličine transportovanih čestica. Male molekule i ione prenosi stanica direktno preko membrane u obliku pasivnog i aktivnog transporta.

Pasivni transport izvodi se bez utroška energije, duž gradijenta koncentracije jednostavnom difuzijom, filtracijom, osmozom ili olakšanom difuzijom.

Difuzija – prodiranje supstanci kroz membranu duž gradijenta koncentracije (od područja gdje je njihova koncentracija veća do područja gdje je njihova koncentracija niža); ovaj proces se odvija bez utroška energije zbog haotičnog kretanja molekula. Difuzni transport supstanci (voda, joni) odvija se uz učešće integralnih proteina membrane, u kojima se nalaze molekularne pore (kanali kroz koje prolaze otopljene molekule i ioni), ili uz učešće lipidne faze (za masti -topive supstance). Uz pomoć difuzije u ćeliju ulaze otopljeni molekuli kisika i ugljičnog dioksida, kao i otrovi i lijekovi.

Rice. Vrste transporta kroz membranu.1 - jednostavna difuzija; 2 - difuzija kroz membranske kanale; 3 - olakšana difuzija uz pomoć proteina nosača; 4 - aktivni transport.

Olakšana difuzija. Transport tvari kroz lipidni dvosloj jednostavnom difuzijom odvija se malom brzinom, posebno u slučaju nabijenih čestica, i gotovo je nekontrolisan. Stoga su se u procesu evolucije za neke tvari pojavili specifični membranski kanali i membranski nosači, koji doprinose povećanju brzine prijenosa i, osim toga, vrše selektivno transport. Pasivni transport supstanci pomoću nosača naziva se olakšanu difuziju. Posebni proteini nosači (permeaza) su ugrađeni u membranu. Permeaze se selektivno vezuju za jedan ili drugi ion ili molekul i prenose ih preko membrane. U ovom slučaju, čestice se kreću brže nego kod konvencionalne difuzije.

Osmoza – ulazak vode u ćelije iz hipotonične otopine.

Filtracija - infiltracija pornih tvari prema nižim vrijednostima tlaka. Primjer filtracije u tijelu je prijenos vode kroz zidove krvnih žila, istiskivanje krvne plazme u bubrežne tubule.

Rice. Kretanje kationa duž elektrohemijskog gradijenta.

aktivni transport. Kada bi u ćelijama postojao samo pasivni transport, tada bi koncentracije, pritisci i druge količine izvan i unutar ćelije bile jednake. Stoga postoji još jedan mehanizam koji radi u smjeru protiv elektrohemijskog gradijenta i javlja se uz trošenje energije ćelije. Prenos molekula i jona naspram elektrohemijskog gradijenta, koji vrši ćelija zahvaljujući energiji metaboličkih procesa, naziva se aktivnim transportom.On je svojstven samo biološkim membranama. Aktivni prijenos tvari kroz membranu nastaje zbog slobodne energije koja se oslobađa tijekom kemijskih reakcija unutar ćelije. Aktivni transport u tijelu stvara gradijente koncentracije, električne potencijale, pritiske, tj. održava život u tijelu.

Aktivni transport se sastoji u kretanju tvari protiv gradijenta koncentracije uz pomoć transportnih proteina (porini, ATPaze, itd.), koji formiraju membranske pumpe, trošenjem ATP energije (kalijum-natrijum pumpa, regulacija koncentracije jona kalcijuma i magnezijuma u ćelijama, unos monosaharida, nukleotida, aminokiselina). Proučavana su tri glavna aktivna transportna sistema koji obezbeđuju prenos Na, K, Ca, H jona kroz membranu.

Mehanizam. Ioni K+ i Na+ su neravnomjerno raspoređeni na različitim stranama membrane: koncentracija Na+ izvan > K+ jona, a unutar ćelije K+ > Na+. Ovi ioni difundiraju kroz membranu u smjeru elektrohemijskog gradijenta, što dovodi do njenog poravnanja. Na-K pumpe su dio citoplazmatskih membrana i rade zahvaljujući energiji hidrolize molekula ATP-a sa stvaranjem ADP molekula i anorganskog fosfata F n: ATP \u003d ADP + P n. Pumpa radi reverzibilno: gradijenti koncentracije jona pospješuju sintezu molekula ATP-a iz mol-l ADP-a i F n: ADP + F n \u003d ATP.

Na + /K + -pumpa je transmembranski protein sposoban za konformacijske promjene, zbog čega može vezati i "K +" i "Na +". U jednom ciklusu rada, pumpa uklanja tri "Na +" iz ćelije i pokreće dva "K +" zbog energije molekula ATP. Natrijum-kalijum pumpa troši skoro trećinu sve energije neophodne za život ćelije.

Kroz membranu se mogu transportovati ne samo pojedinačni molekuli, već i čvrste materije ( fagocitoza), rješenja ( pinocitoza). Fagocitoza – hvatanje i apsorpcija velikih čestica(ćelije, ćelijski dijelovi, makromolekule) i pinocitoza – hvatanje i upijanje tečnog materijala(rastvor, koloidni rastvor, suspenzija). Rezultirajuće pinocitne vakuole su veličine od 0,01 do 1-2 mikrona. Zatim vakuola uranja u citoplazmu i odvaja se. Istovremeno, zid pinocitne vakuole u potpunosti zadržava strukturu plazma membrane koja je dovela do toga.

Ako se supstanca transportuje u ćeliju, onda se ovaj način transporta naziva endocitoza ( prijenos u ćeliju direktnim pino ili fagocitozom), ako je izvan, onda - egzocitoza ( transport iz ćelije reverznom pino- ili fagocitozom). U prvom slučaju na vanjskoj strani membrane se formira invaginacija koja se postupno pretvara u mjehur. Mjehurić se odvaja od membrane unutar ćelije. Takva vezikula sadrži transportiranu supstancu okruženu bilipidnom membranom (vezikulom). Nakon toga, vezikula se spaja s nekom ćelijskom organelom i u nju ispušta svoj sadržaj. U slučaju egzocitoze, proces se odvija obrnutim redoslijedom: vezikula se približava membrani iz unutrašnjosti ćelije, spaja se s njom i izbacuje svoj sadržaj u međućelijski prostor.

Pinocitoza i fagocitoza su u osnovi slični procesi u kojima se mogu razlikovati četiri faze: unos supstanci pino- ili fagocitozom, njihovo cijepanje pod djelovanjem enzima koje luče lizozomi, prijenos produkata cijepanja u citoplazmu (zbog promjena u permeabilnost vakuolnih membrana) i oslobađanje metaboličkih produkata. Mnoge protozoe i neki leukociti su sposobni za fagocitozu. Pinocitoza se opaža u epitelnim stanicama crijeva, u endotelu krvnih kapilara.