Redoslijed stvaranja i uvođenja lijekova. Izvori lijekova

Uvod

Unatoč dostignućima moderne anestezije, nastavlja se potraga za manje opasnim lijekovima za anesteziju, razvojem različitih opcija za višekomponentnu selektivnu anesteziju, koja može značajno smanjiti njihovu toksičnost i negativne nuspojave.

Kreiranje novog lekovite supstance uključuje 6 faza:

Stvaranje ljekovite supstance korištenjem kompjuterskog modeliranja.

Laboratorijska sinteza.

Bioscreening i pretklinička ispitivanja.

Kliničkim ispitivanjima.

Industrijska proizvodnja.

IN U poslednje vreme Kompjutersko modeliranje sve više ulazi u tehnologiju stvaranja novih sintetičkih medicinskih supstanci. Prethodno sprovedeni kompjuterski skrining štedi vreme, materijale i trud tokom otkrivanja analognih lekova. Za predmet istraživanja odabran je lokalni anestetik Dicain, koji ima veći stupanj toksičnosti od svojih analoga, ali nije zamjenjiv u oftalmološkoj i otorinolaringološkoj praksi. Kako bi se smanjio i održao ili pojačao lokalni anestetički učinak, razvijaju se kompozicije koje dodatno sadrže antihistaminike, amino blokatore i adrenalin.

Dikain pripada klasi estera P-aminobenzojeva kiselina (β-dimetilaminoetil ester P-butilaminobenzojeva kiselina hidrohlorid). C-N udaljenost u 2-aminoetanolnoj grupi određuje kontakt molekula dikaina u dvije tačke sa receptorom kroz dipol-dipol i jonske interakcije.

Osnova za modifikaciju molekule dikaina za stvaranje novih anestetika je princip uvođenja hemijskih grupa i fragmenata u postojeći anesteziofor, koji pojačavaju interakciju supstance sa bioreceptorom, smanjuju toksičnost i proizvode metabolite sa pozitivnim farmakološkim dejstvom.

Na osnovu toga, predložili smo sljedeće opcije za nove molekularne strukture:

„Oplemenjujuća“ karboksilna grupa je uvedena u benzenski prsten, a dimetilamino grupa je zamenjena farmakoaktivnijom dietilamino grupom.

Alifatični n-butil radikal je zamijenjen fragmentom adrenalina.

Aromatična baza P-aminobenzojeva kiselina je zamenjena nikotinskom kiselinom.

Benzenski prsten je zamijenjen piperidinskim prstenom, koji je karakterističan za djelotvoran anestetik promedol.

U radu je izvršeno kompjutersko modeliranje svih ovih struktura pomoću programa HyperChem. U kasnijim fazama kompjuterskog dizajna, biološka aktivnost novih anestetika proučavana je pomoću PASS programa.

1. Pregled literature

1.1 Lijekovi

Unatoč ogromnom arsenalu dostupnih lijekova, problem pronalaženja novih visoko učinkovitih lijekovi ostaje relevantno. To je zbog nedostatka ili nedovoljne efikasnosti lijekova za liječenje određenih bolesti; prisustvo nuspojava određenih lijekova; ograničenja roka trajanja lijekova; dugi rok trajanja lijekova ili njihovih doznih oblika.

Stvaranje svake nove originalne lekovite supstance rezultat je razvoja fundamentalnih znanja i dostignuća medicinskih, bioloških, hemijskih i drugih nauka, intenzivnih eksperimentalnih istraživanja i ulaganja velikih materijalnih troškova. Uspjesi moderne farmakoterapije rezultat su dubokih teorijskih proučavanja primarnih mehanizama homeostaze, molekularne osnove patoloških procesa, otkrivanja i proučavanja fiziološki aktivnih spojeva (hormona, medijatora, prostaglandina itd.). Razvoj novih hemoterapeutskih sredstava olakšan je napretkom u proučavanju primarnih mehanizama infektivnih procesa i biohemije mikroorganizama.

Lijek je jednokomponentni ili složeni sastav koji ima preventivnu i terapijsku djelotvornost. Ljekovita supstanca je pojedinačni hemijski spoj koji se koristi kao lijek.

Oblik doziranja – fizičko stanje lijek, pogodan za upotrebu.

Lijek je dozirani lijek u doznom obliku primjerenom za individualnu upotrebu i u optimalnom dizajnu sa napomenom o njegovim svojstvima i upotrebi.

Trenutno, svaka potencijalna ljekovita supstanca prolazi kroz 3 faze proučavanja: farmaceutsku, farmakokinetičku i farmakodinamičku.

U farmaceutskoj fazi utvrđuje se blagotvorno djelovanje ljekovite supstance, nakon čega se podvrgava pretkliničkom proučavanju drugih pokazatelja. Prije svega, utvrđuje se akutna toksičnost, tj. smrtonosna doza za 50% eksperimentalnih životinja. Subhronična toksičnost se zatim utvrđuje u uslovima dugotrajne (nekoliko meseci) primene leka u terapijskim dozama. Istovremeno se uočavaju moguće nuspojave i patološke promjene u svim sistemima organizma: teratogenost, efekti na reprodukciju i imunološki sistem, embriotoksičnost, mutagenost, kancerogenost, alergenost i druge štetne nuspojave. Nakon ove faze, lijek može biti primljen u klinička ispitivanja.

U drugoj fazi – farmakokinetičkoj – proučava se sudbina lijeka u tijelu: putevi njegove primjene i apsorpcije, distribucija u biološkim tekućinama, prodiranje kroz zaštitne barijere, pristup ciljnom organu, putevi i brzina biotransformacije, putevi izlučivanja iz organizma (sa urinom, izmetom, znojem i disanjem).

U trećoj - farmakodinamičkoj - fazi, proučavaju se problemi prepoznavanja ljekovite supstance (ili njenih metabolita) od strane mete i njihove naknadne interakcije. Mete mogu biti organi, tkiva, ćelije, ćelijske membrane, enzimi, nukleinske kiseline, regulatorni molekuli (hormoni, vitamini, neurotransmiteri itd.), kao i bioreceptori. Razmatraju se pitanja strukturne i stereospecifične komplementarnosti interakcionih struktura, funkcionalne i hemijske korespondencije lekovite supstance ili metabolita sa njenim receptorom. Interakcija između ljekovite supstance i receptora ili akceptora, koja dovodi do aktivacije (stimulacije) ili deaktivacije (inhibicije) biocilja i praćena odgovorom tijela u cjelini, uglavnom je osigurana slabim vezama - vodikovim, elektrostatičkim, van der Waals, hidrofobna.

1.2 Kreiranje i istraživanje novih lijekova. Glavni smjer pretraživanja

Stvaranje novih ljekovitih supstanci pokazalo se mogućim na osnovu napretka u oblasti organske i farmaceutske hemije, primjene fizičko-hemijskih metoda, te tehnoloških, biotehnoloških i drugih proučavanja sintetičkih i prirodnih spojeva.

Općeprihvaćena osnova za stvaranje teorije ciljanih pretraga određenih grupa droga je uspostavljanje veza između farmakološko djelovanje i fizičke karakteristike.

Trenutno se potraga za novim lijekovima odvija u sljedećim glavnim područjima.

1. Empirijsko proučavanje jedne ili druge vrste farmakološke aktivnosti različitih supstanci dobijenih hemijskim putem. Ova studija je zasnovana na metodi „pokušaja i greške“, u kojoj farmakolozi uzimaju postojeće supstance i, koristeći niz farmakoloških tehnika, utvrđuju njihovu pripadnost jednoj ili drugoj farmakološka grupa. Zatim se među njima biraju najaktivnije supstance i utvrđuje stepen njihove farmakološke aktivnosti i toksičnosti u poređenju sa postojećim lekovima koji se koriste kao standard.

2. Drugi pravac je odabir jedinjenja sa jednom specifičnom vrstom farmakološke aktivnosti. Ovaj pravac se naziva usmjereno otkrivanje lijekova.

Prednost ovog sistema je brža farmakološka selekcija aktivne supstance, a nedostatak je nedostatak identifikacije drugih, što može biti vrlo vrijedne vrste farmakološka aktivnost.

3. Sljedeći pravac traženja je modifikacija strukture postojećih lijekova. Ovaj put do pronalaženja novih lijekova sada je vrlo čest. Sintetički kemičari zamjenjuju jedan radikal drugim u postojećem spoju i uvode druge u sastav originalne molekule hemijski elementi ili napravite druge modifikacije. Ovaj put vam omogućava da povećate aktivnost lijeka, učinite njegovo djelovanje selektivnijim, a također i smanjite neželjene aspekte djelovanja i njegovu toksičnost.

Ciljana sinteza medicinskih supstanci podrazumeva traženje supstanci sa unapred određenim farmakološkim svojstvima. Sinteza novih struktura sa navodnim djelovanjem najčešće se provodi u onoj klasi kemijskih spojeva u kojima su već pronađene tvari koje imaju određeni smjer djelovanja na ovo tijelo ili tkanina.

Za osnovni kostur željene supstance mogu se odabrati i one klase hemijskih jedinjenja koje uključuju prirodne supstance uključene u obavljanje telesnih funkcija. Ciljana sinteza farmakoloških supstanci je teže izvodljiva u novim kemijskim klasama spojeva zbog nedostatka potrebnih početnih informacija o odnosu između farmakološke aktivnosti i strukture tvari. U tom slučaju su potrebni podaci o prednostima supstance ili elementa.

Zatim se odabranom osnovnom skeletu supstance dodaju različiti radikali, koji će pospješiti otapanje tvari u lipidima i vodi. Preporučljivo je sintetiziranu strukturu učiniti topljivom i u vodi i u mastima kako bi se apsorbirala u krv, iz nje prošla kroz krvno-tkivne barijere u tkiva i stanice, a zatim stupila u kontakt sa ćelijske membrane ili prodre kroz njih u ćeliju i povežu se s molekulima jezgra i citosola.

Ciljana sinteza ljekovitih supstanci postaje uspješna kada je moguće pronaći strukturu koja će po veličini, obliku, prostornom položaju, elektron-protonskim svojstvima i nizu drugih fizičko-hemijskih parametara odgovarati živoj strukturi koju treba regulirati.

Ciljana sinteza supstanci ima ne samo praktičan cilj - dobijanje novih medicinskih supstanci sa potrebnim farmakološkim i biološka svojstva, ali je i jedna od metoda razumijevanja općih i posebnih obrazaca životnih procesa. Za izgradnju teorijskih generalizacija potrebno je dalje proučavati sve fizičko-hemijske karakteristike molekule i razjasniti odlučujuće promjene u njegovoj strukturi koje određuju prijelaz s jedne vrste aktivnosti na drugu.

Sastav kombiniranih lijekova jedan je od najzastupljenijih efikasne načine traženje novih lijekova. Principi na osnovu kojih se formuliraju višekomponentni lijekovi mogu biti različiti i mijenjati se zajedno sa metodologijom farmakologije. Razvijeni su osnovni principi i pravila za pripremu kombinovanih proizvoda.

Najčešće kombinirani lijekovi uključuju ljekovite tvari koje utječu na etiologiju bolesti i glavne karike u patogenezi bolesti. Kombinirani lijek obično uključuje ljekovite tvari u malim ili srednjim dozama ako između njih postoje pojave međusobnog pojačavanja djelovanja (potenciranje ili sumiranje).

Kombinirani lijekovi, formulirani uzimajući u obzir ove racionalne principe, odlikuju se činjenicom da uzrokuju značajan terapeutski učinak u nedostatku ili minimalnom broju negativnih učinaka. Njihovo posljednje svojstvo je zbog uvođenja malih doza pojedinačnih sastojaka. Značajna prednost malih doza je da ne remete prirodne zaštitne ili kompenzacijske mehanizme tijela.

Kombinovani preparati su takođe formulisani na principu uključivanja dodatnih sastojaka koji eliminišu negativne efekte glavne supstance.

Kombinovani preparati su formulisani sa uključivanjem različitih korektivnih sredstava koja eliminišu neželjena svojstva glavnih lekovitih supstanci (miris, ukus, nadražaj) ili regulišu brzinu oslobađanja lekovite supstance iz doznog oblika ili brzinu njene apsorpcije u krv.

Racionalna formulacija kombiniranih lijekova omogućava namjensko povećanje farmakoterapijskog učinka i uklanjanje ili smanjenje mogućih negativnih aspekata djelovanja lijekova na tijelo.

Prilikom kombinovanja lijekova, pojedinačne komponente moraju biti međusobno kompatibilne u fizičko-hemijskom, farmakodinamičkom i farmakokinetičkom smislu.

OPŠTI RECEPT."

1. Definicija predmeta farmakologije i njenih zadataka.

2. Faze razvoja farmakologije.

3. Metode izučavanja farmakologije u Rusiji.

4. Načini pronalaženja lijekova.

5. Perspektive razvoja farmakologije.

7. Pojam lekova, lekovitih supstanci i dozni oblici.

8. Klasifikacija lijekova prema sila akcije,

po doslednosti i primeni.

9. Pojam galenskih i novogalenskih preparata.

10. Koncept državne farmakologije.

Farmakologija proučava djelovanje lijekova na organizam.

1. Pronalaženje novih lijekova i njihovo dovođenje u praktičnu medicinu.

2.Poboljšanje postojeće droge(primanje lijekova sa manje izraženim nuspojavama)

3.Tražite lijekove s novim terapijskim efektima.

4. Studij tradicionalne medicine.

Lijek mora biti: efikasan, bezopasan i imati prednost u odnosu na lijekove ove grupe.

FAZE RAZVOJA FARMAKOLOGIJE.

Faza 1- empirijski (primitivno komunalni)

Slučajna otkrića su slučajna otkrića.

2. faza- emperiko-mistični (robovlasnički)

Pojava prvih oblika doziranja

(mirisne vode,)

Hipokrat, Paracelzus, Galen.

3. faza- religiozno - sholastičko ili feudalno.

4. faza- naučna farmakologija, kraj U111 početak 1. stoljeća.

Faza 1- predpetrin

Godine 1672. otvorena je druga apoteka u kojoj je postojao porez (naplata se naplaćivala).

Pod Petrom 1 otvoreno je 8 apoteka.

2. faza- predrevolucionarni

3. faza- moderno

Formira se naučna farmakologija. Kraj 16. vijeka i ova faza vezuju se za otvaranje medicinskih fakulteta na univerzitetima.

METODE STUDIJA.

1.Descriptive. Nestor Maksimovich

2. Eksperimentalno: otvorena je prva laboratorija u Tartuu.

Osnivači: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3. Eksperimentalno-klinički. Pojavljuju se prve klinike.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Eksperimentalno - klinički.Na patološki izmijenjenim organima.

Akademik Pavlov i Kravkov, oni su i osnivači

Ruska farmakologija.

Akademik Pavlov - studija varenja, ANS, CVS.

Kravkov - (Pavlov učenik) - objavio prvi udžbenik farmakologije,

koji je preštampan 14 puta.

5. Eksperimentalno - kliničko na patološki promijenjenim organima

uzimajući u obzir dozu.

Nikolajev i Lihačov - uveli su koncept doze.

1920. godine otvoren je VNIHFI.

1930. godine otvoren je VILR.

Godine 1954. otvoren je Istraživački institut za farmakologiju i hemiju terapije pri Akademiji medicinskih nauka.

“Zlatno doba” farmakologije počelo je 1954.

1978. godine u našoj fabrici Medpreparatov - NIIA. (biosinteza)

PRINCIPI KREIRANJA NOVIH LIJEKOVA.

Nastali lijekovi slični su onima koji postoje u životu

tijelo (na primjer, adrenalin).

2.Kreiranje novih lijekova na osnovu poznatih biološki

aktivne supstance.

3.Imperijalni put. Slučajna otkrića, nalazi.

4. Dobivanje lijekova iz produkata gljivica i mikroorganizama

(antibiotici).

5. Dobijanje lijekova od ljekovitog bilja.

PERSPEKTIVE RAZVOJA FARMAKOLOGIJE.

1. Povećati nivo i efikasnost kliničkog pregleda.

2.Podići nivo i kvalitet medicinske zaštite.

3. Stvoriti i povećati proizvodnju novih lijekova za liječenje oboljelih od raka, pacijenata dijabetes melitus, SSS.

4. Poboljšati kvalitet obuke za osoblje srednjeg i višeg nivoa.

Opšti recept -

Ovo je grana farmakologije koja proučava pravila za propisivanje, pripremu i izdavanje lijekova pacijentima.

RECEPT- ovo je pismeni zahtjev ljekara sa zahtjevom za pripremu

i izdavanje lijekova pacijentu.

Prema Naredbi br. 110 Ministarstva zdravlja Rusije iz 2007. br. 148-1 U/-88, postoje tri oblika formulara za recept.

OBRAZAC 107/U- Možete propisati: jednu otrovnu ili ne više od dva jednostavna ili potentna.

Za jednostavne i jake recept vrijedi dva mjeseca, a za jake i one koje sadrže alkohol - 10 dana.

OBRAZAC 148/U- Ispisuje se u dva primjerka uz obavezno popunjavanje kao kopija, za izdavanje lijekova besplatno ili po povlaštenim uvjetima.

Razlika između obrasca br. 2 i obrasca br

OBRAZAC br.1. 1. Pečat ili šifra klinike.

2. Datum izdavanja recepta.

3.F.I.O. pacijent, godine.

4.F.I.O. doktore

5. Lijek je propisan.

6.Pečat i potpis.

Recept je pravni dokument

OBRAZAC br. 2. 1. Pečat i kod.

2. Indicirano: besplatno.

3.Ovi recepti imaju svoj broj.

4.Navesti broj penzijskog uvjerenja.

5. Propisuje se samo jedan lijek.

OBRAZAC br.3. Recept je ispisan na posebnim formularima od moire papira, roze boje, na svjetlu se vide valovi, tj. Ovaj obrazac se ne može lažirati.

Ovo je poseban obračunski obrazac, ima ružičastu boju, vodene žigove i seriju

Razlika od obrasca br. 3 od ostalih obrazaca odgovarajućih obrazaca.

1.Svaki obrazac ima svoju seriju i broj (npr. HG - br. 5030)

2. Broj anamneze ili ambulantne anamneze je naveden na formularu recepta

3. Obrasci se čuvaju u sefovima, zatvaraju se i žigosaju, tj. su zapečaćene. Evidencija o receptarnim formularima vodi se u posebnom dnevniku, koji je numerisan, vezan i zapečaćen.

4. Osoba odgovorna za skladištenje se po nalogu odvodi u bolnicu ili kliniku.

5. Za lijekove je propisana samo jedna supstanca, koju propisuje samo ljekar i ovjerava glavni ljekar ili menadžer. odjelu.

PRAVILA ZA PISANJE RECEPTA:

Recept je samo napisan hemijska olovka, ispravke i precrtavanja nisu dozvoljeni. Izdaje se samo na latinici.

Čvrste ljekovite supstance se propisuju u gramima (na primjer: 15,0),

tečne supstance su naznačene u ml.,

· etil alkohol u čista forma puštaju se iz skladišta ljekarne angro tj. po težini. te se stoga za potrebe računovodstva ispisuje u receptima po težini, odnosno u gramima

Uobičajene skraćenice su dozvoljene. (vidi narudžbu)

Potpis je napisan na ruskom ili nacionalni jezik. Način primjene je naznačen.

ZABRANJENO JE: u potpis napišite izraze kao što su:

interno

ili je upotreba poznata.

Svaka ljekarna ima dnevnik neispravnih recepata.

DRUG SUBSTANCE je supstanca koja se koristi za liječenje,

prevenciju i dijagnostiku bolesti.

LIJEK je lijek (l.f.) koji sadrži jednu ili više ljekovitih supstanci i proizvodi se u specifičnom doznom obliku.

DOZNI OBLIK - Ovo je oblik lijeka koji ga čini pogodnim za upotrebu.

Tema: KLASIFIKACIJA LEKOVA PO

MOĆ DJELOVANJA.

1. Otrovno i narkotično. (list A. prahova)

Označeni su (Venena “A”), pohranjeni su u staklenim naočalama, etiketa je crna,

Naziv lijeka ispisan je bijelim slovima. Skladišteno u skladu sa Naredbom br. 328 od 23.08.1999. godine u sefovima, zaključano, opremljeno zvučnim ili svjetlosnim alarmima, zapečaćeno noću. Ključ drži osoba odgovorna za registraciju opojnih supstanci.

Na unutrašnjoj strani sefovih vrata nalazi se spisak A – otrovnih lijekova, koji označava najveću pojedinačnu dozu i najveću dnevna doza.. Unutar sefa postoji posebno mjesto gdje se čuvaju posebno otrovne tvari (sublimat, arsen).

2.Potentan

(Heroika "B")

Etiketa na štapovima je bijela, nazivi supstanci su ispisani crvenim slovima i pohranjeni su u običnim ormarićima.

3. Lijekovi općeg djelovanja.

Mogu se postaviti i u obične ormare.

Etiketa je bijela, ispisana crnim slovima.

KLASIFIKACIJA PO KONZISTENTNOSTI.

dijele se na:

1.Solidan.

KLASIFIKACIJA PREMA NAČINU PRIMJENE:

1.Za vanjsku upotrebu.

2.Za internu upotrebu.

3.Za injekcije.

Prema načinu proizvodnje tečnih doznih oblika dodijeljeno posebna grupa lijekovi koji se zovu galenski

GALENSKI PREPARATI- to su alkoholni ekstrakti iz ljekovitih sirovina, koji zajedno sa aktivnim sastojcima sadrže balastne tvari. - (supstance nemaju terapeutski efekat a takođe nije štetan za organizam)

NOVI GALENSKI PREPARATI:- ovi lijekovi su što je moguće više pročišćeni

od balastnih materija. Uglavnom sadrže čiste aktivne sastojke.

AKTIVNE SUPSTANCE- to su hemijski čiste supstance sa specifičnim terapeutskim dejstvom.

BALASTNE SUPSTANCE- smanjiti ili povećati učinak terapijskog djelovanja bez nanošenja štete zdravlju

DRŽAVNA FARMAKOPEJA je skup opštih državnih standarda koji određuju kvalitet, efikasnost i bezbednost lekova. Sadrži članke o određivanju kvalitativnog i kvantitativnog sadržaja tvari u doznim oblicima.

Stvaranje lijeka je dug proces, koji uključuje nekoliko glavnih faza – od predviđanja do prodaje u ljekarni (slika 2.1).

Dobra obrazovna praksa (GEP) - dobra obrazovna praksa

Rice. 2.1. Periodi „života“ droge

Osnova za predviđanje biološke aktivnosti medicinske supstance je uspostavljanje veze između farmakološkog dejstva (biološke aktivnosti) i strukture, uzimajući u obzir fizička i hemijska svojstva lekovita supstanca i biološki medij (slika 2.2).

Kao što se vidi sa slike, da bi ispoljio biološku aktivnost, hemijsko jedinjenje mora imati određeni broj fizičko-hemijskih parametara koji odgovaraju sličnim karakteristikama bioloških medija. Samo u slučaju optimalne kombinacije ovakvih svojstava, hemijsko jedinjenje može se smatrati „kandidatom“ za učešće u farmakološkom skriningu.

Navedeni fizičko-hemijski parametri medicinske supstance su funkcija njene strukture. Kvantitativna procena biološke aktivnosti organskih jedinjenja omogućava nam da sprovedemo prethodno pomenutu Q S AR (QSAR) metodu.

Pogledajmo nekoliko primjera koji pokazuju glavne načine stvaranja lijekova.

Modifikacija strukture poznatih lijekova. Jasan primjer je proizvodnja sintetičkih anestetika - novokain (prokain), dikain (tetrakain), koji su strukturni analozi prirodnog alkaloida kokaina. Kokain je diciklično jedinjenje koje sadrži pirolidinske i piperidinske prstenove. Sve tri supstance pripadaju farmakološkoj grupi lokalnih anestetika koji reverzibilno blokiraju provođenje nervnih impulsa.

U formulama kokaina, novokaina i dikaina mogu se razlikovati slične grupe: aromatični prsten (lipofilna grupa), povezan preko eterske grupe sa jonizabilnom grupom - tercijarni amin (hidrofilna grupa):

Drugi primjer stvaranja lijekova modifikacijom poznatih lijekova je proizvodnja novih lijekova iz grupe penicilina, cefalosporina, sulfonamida (vidi odgovarajući pododjeljak, dio 2).

Kopiranje poznatih fiziološki aktivnih supstanci. Kao primjer, razmotrimo razvoj potpune kemijske sinteze antibiotika hloramfenikola. Prvo, hloramfenikol (kloramfenikol)

Kao što slijedi iz navedenih primjera, oba razmatrana pristupa su u suštini slična. Međutim, treba naglasiti da, za razliku od lokalnih anestetika, kod kopiranja prirodnog kloramfenikola male promjene u njegovoj strukturi dovode do smanjenja ili potpuni gubitak aktivnost ovog antibiotika (vidjeti dio III).

Potražite antimetabolite (antagoniste prirodnih metabolita). In vitro testovi antibakterijska svojstva crvena boja Prontosil pokazala je svoju neefikasnost. Međutim, in vivo, Prontosil je pokazao visoku aktivnost protiv hemolitičkog streptokoka. Ispostavilo se da se prontosil u tijelu pretvara u aktivni lijek - sulfonamid. Tokom čitave istorije razvoja sulfonamida, na farmaceutskom tržištu pojavilo se oko 150 različitih modifikacija.

Sulfonamidi su strukturni geometrijski analozi n-aminobenzojeve kiseline i ometaju sintezu folne kiseline: enzim odgovoran za sintezu potonje ne koristi samu aminobenzojevu kiselinu, već njen simulator - sulfonamid. Folna kiselina neophodan za sintezu purinskih baza i kasniju sintezu nukleinskih kiselina. Pojava derivata sulfanilne kiseline u okolini dovodi do prestanka rasta bakterijskih ćelija.

g/COOH

CH2CH2COOH.

Fragment glutaminske kiseline

Fragment pteroinske kiseline

Folna kiselina

Studija metabolizma lijekova. Neki lijekovi imaju sposobnost da se metaboliziraju u ljudskom tijelu i formiraju više aktivnih tvari. Široko se koristi za liječenje hipertenzija lijek iz grupe inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima Prestarium (perindopril) je prekursor lijeka. U tijelu se metabolizira u aktivniji metabolit - perindoprilat.

Neki lijekovi, na primjer, antidepresiv imipramin, pretvaraju se u tijelu u aktivniji antidepresiv desipramin, koji se također koristi kao lijek.

Narkotični analgetik kodein i polusintetska droga heroin se metaboliziraju u morfin, prirodni opijumski alkaloid.

Upotreba novih svojstava već poznatih lijekova u terapiji. Utvrđeno je da β-blokatori, adrenomimetske supstance, imaju hipotenzivna svojstva. Široko korišten aspirin ( acetilsalicilna kiselina) može imati ne samo protuupalno, analgetsko, antipiretičko, već i antiagregacijsko djelovanje i propisuje se za koronarna bolest srca i prisustvo niza faktora ishemijske bolesti srca.

Kreacija kombinovani lekovi. Istovremeno djelovanje komponenti biseptola (bactrima) - trimetoprima i sulfametoksazola karakterizira sinergija, tj. pojačano djelovanje u kombinaciji. To omogućava korištenje lijekova u nižim dozama i time smanjuje njihovu toksičnost. Kombinacija ovih lijekova osigurava visoku baktericidnu aktivnost protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama, uključujući bakterije otporne na sulfonamidne lijekove.

Kopiranje poznatih lijekova. Potraga za originalnim lekovitim supstancama nije uvek isplativa, jer zahteva velike ekonomske troškove i čini ih nedostupnim potrošaču. Stoga mnoge farmaceutske kompanije za proizvodnju lijekova koriste supstance za koje je istekao period zaštite patenta. Ovi lijekovi se nazivaju generici (vidjeti dio 2.6).

Rice. 3.1 Proces razvoja i evaluacije lijeka za uvođenje na tržište SAD-a.

Između trenutaka stvaranja novog lijeka i njegovog demonstriranja kliničku efikasnost i adekvatne sigurnosti, može se razlikovati nekoliko faza (slika 3.1). Početna faza razvoja obično se sastoji od identifikacije terapeutskog cilja (bolesti ili stanja) ili ciljnog molekula, kao što je receptor, enzim, itd., a zatim otkrivanje osnovnog hemijskog jedinjenja, tj. supstance sa karakterističnim dejstvom potrebnim za novi lek. U modernim programima razvoja lijekova, češće se identificira ciljni molekul koji je ključna karika patološki proces, a vrši se potraga za sintetičkim i prirodnim spojevima koji djeluju na ovaj molekul. U budućnosti se ulažu napori da se razviju prikladnija jedinjenja. Priprema takvih jedinjenja je višestruki proces koji uključuje sintezu sličnih hemijskih derivata glavnog jedinjenja. Prilikom razvoja novih analoga, koristi se analiza odnosa strukture i aktivnosti (SAR ili QSAR ako je kvantitativna) da bi se dobila potrebna potencija.

Opis za sl. 3.1 Proces razvoja i evaluacije lijeka za uvođenje na tržište SAD-a. Neki zahtjevi za lijekove koji se koriste za liječenje bolesti opasnih po život mogu varirati

Neki analozi lijekova su predmet velikih farmakoloških i toksikoloških studija za karakterizaciju lijekova koji mogu biti odobreni za klinička ispitivanja na pacijentima. Nakon niza kliničkih opservacija, dobijeni podaci se dostavljaju regulatornom tijelu radi dobivanja dozvole za stavljanje novog lijeka na tržište. Nakon ovoga, korištenjem razne metode prikupiti rezultate kliničke upotrebe lijeka. Ovaj proces se naziva postmarketinški nadzor (pogledajte Farmakoterapijsko donošenje odluka), koji je manje striktno reguliran od postupaka potrebnih prije odobrenja.

Eksperimenti na životinjama daju osnovu za klinička posmatranja

Informacije o farmakološkim efektima lijeka in vitro i in vivo koriste se za donošenje preliminarnog zaključka o njegovoj terapijskoj vrijednosti. Ovi podaci su potrebni za podršku studijama na ljudima jer bez njih neće biti osnova za procjenu očekivanih koristi i prihvatljivih rizika od štetnih efekata. Pretklinička istraživanja se odnose na in vitro i eksperimente na životinjama koji se koriste za određivanje djelovanja lijeka na nivou molekula, ćelije, specifičnog tkiva ili organa, evaluacija farmakološka svojstva i istraživanje potencijala terapeutski efekti na životinjskim modelima ljudskih bolesti. Studije na životinjama također pomažu u proučavanju metabolizma i distribucije lijeka u tijelu i razvijanju ključnih indikacija. Klinička ispitivanja se ne mogu nastaviti osim ako se ne dokaže da je lijek siguran. Da bi se procijenila moguća toksičnost novog lijeka, potrebne su sljedeće studije na životinjama:

• in vitro toksikološke studije za procjenu genetske i biohemijske toksičnosti;

• procjena akutne toksičnosti sa studijom fiziološki sistemi(kardiovaskularni, centralni nervni, gastrointestinalni trakt), koža i sluzokože (akutna iritacija i uzbuđenje);

• procjena subakutne i kronične toksičnosti;

• procjena kancerogenosti;

• procjena reproduktivne toksičnosti;

• procjena genetske toksičnosti.

Studije akutne toksičnosti procjenjuju efekte koji se javljaju nekoliko sati ili dana nakon jedne doze. Studije hronične toksičnosti razmatraju efekte nakon ponovljenih doza tokom nekoliko sedmica ili mjeseci.

Međutim, pouzdanost podataka o životinjama za predviđanje klinički rezultati zavisi od nivoa kliničke važnosti modela. Na primjer, model upale pluća uzrokovane Staphylococcus aureus, dobro predvidljivo. Infekcija tijela ista je i kod ljudi i kod životinja. Imunološki odgovor na bakterije i plućna patologija vrlo su slični kod životinja i ljudi. Nasuprot tome, životinjski modeli drugih bolesti samo indirektno oponašaju ljudske bolesti i manje su predvidljivi. Obično je sposobnost razvoja životinjskog modela povezana sa razumijevanjem patofiziologije određene bolesti. IN gornji primjer Neposredni uzrok upale pluća je dobro poznat, dok je tačna etiologija mnogih bolesti neizvjesna.

Studiranje medicine na klinici sastoji se od nekoliko faza

Kliničke studije počinju nakon prikupljanja dovoljna količina podaci iz studija na životinjama koji će podržati procjenu novog lijeka u klinici i dobiti potrebno regulatorno odobrenje. Faze razvoja lijeka se nazivaju faza I, faza II i faza III. Faza IV je faza postmarketinškog nadzora i drugih postmarketinških kliničkih studija (vidjeti sliku 3.1).

Faza I uključuje prve kliničke studije na ljudima. Ove studije se provode pod vrlo strogim nadzorom, obično su otvorene ili jednostruko slijepe (tabela 3.2) i određuju najnižu prihvatljivu dozu za toksičnost. Dalja istraživanja se provode sa nižim dozama. Obično takve studije uključuju mlade ljude. zdravi muškarci. U budućnosti ih zamjenjuje grupa pacijenata. Takođe tokom ove faze dobijaju se primarni farmakokinetički podaci.

Faza II počinje nakon što je određen raspon podnošljivih doza i smatra se dokazom koncepta. Ova faza se odvija uz učešće pacijenata kod kojih bi novi lijek trebao pokazati svoje potencijalno djelovanje. Glavni cilj je da se pribave dokazi da je novi lijek efikasan, tj. ima efekte dobijene u pretkliničkim studijama. Ponekad je krajnja tačka kliničkih ispitivanja faze II sama terapija; u drugim slučajevima se koriste surogat krajnje tačke studije. Surogatna krajnja tačka predviđa ili se pretpostavlja da predviđa pravu krajnju tačku. Na primjer, studija lijeka za srčanu insuficijenciju može imati istinsku krajnju tačku povećanja kapaciteta vježbanja ili preživljavanja. Surogatna krajnja tačka za isti lijek može biti smanjenje periferni otpor krvnih sudova i poboljšanja minutni volumen srca. Za lijek koji može spriječiti stvaranje tromba tokom angioplastike, surogat krajnja tačka može biti inhibicija agregacije trombocita, a prava krajnja tačka može biti smanjenje restenoze.

Surogatna krajnja tačka je najkorisnija kada je usko povezana sa pravom krajnjom točkom. Na primjer, zamjenska krajnja točka je redukcija krvni pritisak. Cilj liječenja hipertenzije je smanjenje štetnih kardiovaskularnih reakcija u tijelu i zatajenje bubrega kao posledica hipertenzije. Stoga je smanjenje krvnog tlaka zamjenska krajnja točka za smanjenje učinaka hipertenzije.

Drugi ciljevi faze II su utvrđivanje farmakokinetike lijeka i odnosa između učinka i koncentracije lijeka u plazmi, ako je moguće. Proučava se i utjecaj bolesti jetre i bubrega na izlučivanje lijekova iz organizma, farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije novog lijeka s drugim lijekovima s kojima se mogu propisivati ​​zajedno.

Studije faze II mogu biti jednostruko ili dvostruko slijepe, paralelne ili ukrštene, koristeći nasumične uzorke pacijenata. U etnički različitim populacijama, kao što su Sjedinjene Države, farmakokinetičke studije ponekad ispituju obrasce metabolizma lijekova u različitim etničkim grupama. Etnička homogenost je grub prosek genetska klasifikacija. Možda će u budućnosti precizniji pristup procjeni metaboličkih puteva i kliničkih ishoda biti klasificiranje pacijenata prema njihovim genetska predispozicija na metabolizam lijekova. Tada će biti moguće predvidjeti za koji genotip će lijek biti korisniji, a za koji će biti toksičan. Ova grana farmakologije naziva se farmakogenetika.

Faza III utvrđuje efikasnost i sigurnost novog lijeka. Ako je moguće, provode se kontrolisane, randomizirane, dvostruko slijepe studije, koje su uvijek paralelne. Dizajn i veličina svih kliničkih opservacija, posebno faze III, oslanjaju se na statističke korake, kao što je randomizacija procedura, kako bi se pružio snažan zaključak na kraju studije. Osim toga, studije faze III zasnovane na populaciji trebale bi u prosjeku za ciljnu populaciju ovog lijeka. Studija mora uključiti pacijente sa razne manifestacije bolest koja se proučava. Distribucija po etničke grupe a rod bi to trebao odražavati u populaciji. Najveći naglasak se stavlja na proučavanje djece, osim kada to nije praktično, kao na primjer kada se proučavaju lijekovi za liječenje bolesti kod starijih osoba kao što je Alchajmerova bolest.

Razvoj lijekova je dug proces

• Vrijeme od podnošenja zahtjeva za registraciju do prijema iste kreće se od 6 mjeseci do nekoliko godina, češće 1-2 godine

• Proces razvoja lijeka prije registracije obično traje 6-10 godina

Tabela 3.2 Klinička ispitivanja, terminologija

Razvoj novih lijekova zajednički sprovode mnoge grane nauke, pri čemu glavnu ulogu imaju stručnjaci iz oblasti hemije, farmakologije i farmacije. Stvaranje novog lijeka je niz uzastopnih faza, od kojih svaka mora ispunjavati određene odredbe i standarde koje su odobrile vladine agencije - Farmakopejski komitet, Farmakološki komitet, Odjeljenje Ministarstva zdravlja Ruske Federacije za uvođenje New Medicines.
Proces stvaranja novih lijekova odvija se u skladu sa međunarodnim standardima - GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Quality

industrijska praksa) i GCP (Dobra klinička praksa).
Znak usklađenosti novog lijeka koji se razvija sa ovim standardima je službeno odobrenje procesa daljnjeg istraživanja - IND (Investigation New Drug).
Dobijanje nove aktivne supstance ( aktivna supstanca ili kompleks supstanci) teče u tri glavna pravca.
Hemijska sinteza ljekovitih supstanci

• Empirijski put: skrining, slučajni nalazi;
• Usmjerena sinteza: reprodukcija strukture endogenih supstanci, hemijska modifikacija poznatih molekula;
• Ciljana sinteza (racionalni dizajn hemijskog jedinjenja), zasnovana na razumijevanju odnosa “hemijska struktura – farmakološko djelovanje”.

1. faza kliničkog ispitivanja se izvodi uz učešće malog broja volontera (od 4 do 24 osobe). Svaka studija se izvodi u jednom centru i traje od nekoliko dana do nekoliko sedmica.

• farmakodinamika i farmakokinetika jedne doze i više doza pod različitim načinima primjene;
• bioraspoloživost;
• metabolizam aktivne tvari;
• utjecaj dobi, spola, hrane, funkcije jetre i bubrega na farmakokinetiku i farmakodinamiku djelatne tvari;
• interakcije aktivne tvari s drugim lijekovima.

1. faza kliničkog ispitivanja namijenjena je procjeni djelotvornosti aktivne tvari (lijekove supstance) kod pacijenata sa profilom bolesti, kao i identifikaciji negativnih nuspojave povezane s upotrebom lijeka. Studije faze II provode se pod vrlo strogom kontrolom i posmatranjem pacijenata u grupi od 100-200 ljudi.
2. faza kliničkog ispitivanja je multicentrična proširena studija. Izvode se nakon dobijanja preliminarnih rezultata koji ukazuju na djelotvornost ljekovite supstance, a njihov glavni zadatak je da dobiju dodatne informacije o djelotvornosti i sigurnosti različitih doznih oblika lijeka, koje su neophodne za procjenu ukupnog balansa koristi i rizika. od njegove upotrebe, kao i za dobijanje Dodatne informacije za sastavljanje medicinske etikete. Napravljeno je poređenje sa drugim lekovima iz ove grupe. Ove studije obično uključuju nekoliko stotina do nekoliko hiljada ljudi (u prosjeku 1000-3000). Nedavno se pojavio termin “mega-studije” u kojima može učestvovati više od 10.000 pacijenata. Tokom faze III određuju se optimalne doze i raspored primjene, priroda najčešćih nuspojava, klinički značajna interakcije lijekova, uticaj starosti, prateća stanja, itd. Uslovi istraživanja su što je moguće bliži stvarnim uslovima upotrebe leka. Takve studije se prvo provode pomoću otvorena metoda(otvoreno) (liječnik i pacijent znaju koji lijek se koristi – novi, kontrolni ili placebo). Dalja istraživanja se provode jednoslijepom metodom (pacijent ne zna koji lijek koristi - novi, kontrolni ili placebo), dvostruko slijepom (dvostruko slijepom) metodom, u kojoj ni ljekar ni

pacijent ne zna koji se lijek koristi - novi, kontrolni ili placebo, i trostruko slijepa metoda, kada ni ljekar, ni pacijent, ni organizatori i statističari ne znaju prepisanu terapiju za određenog pacijenta. Ovu fazu se preporučuje provoditi u specijaliziranim kliničkim centrima.
Podaci dobijeni u III fazi kliničkih ispitivanja su osnova za izradu uputstva za upotrebu leka i važan faktor za zvanično donošenje odluke o njegovoj registraciji i mogućnosti medicinske upotrebe.
Studije bioekvivalencije lijekova
Procjena bioekvivalencije lijekova je glavni vid kontrole kvaliteta reproduciranih (generičkih) lijekova – lijekova koji sadrže istu ljekovitu supstancu u istoj dozi i doznom obliku kao i originalni lijek.
Dva lijeka (u istom doznom obliku) su bioekvivalentna ako pružaju istu bioraspoloživost ljekovite supstance i istu stopu postizanja maksimalna koncentracija supstance u krvi.
Studije bioekvivalencije omogućavaju da se donesu utemeljeni zaključci o kvaliteti lijekova koji se upoređuju koristeći relativno manju količinu primarnih informacija iu kraćem vremenskom periodu nego tokom kliničkih ispitivanja. IN Ruska Federacija studije bioekvivalencije su regulisane “ Metodološke preporuke o provođenju visokokvalitetnih kliničkih studija bioekvivalencije lijekova."
Registracija lijeka
Podaci dobijeni tokom istraživanja se formalizuju u obliku relevantnih dokumenata, koji se šalju državne organizacije, registracija ovu drogu i davanje dozvole za to medicinska upotreba. U Ruskoj Federaciji registraciju lijekova vrši Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije.
Postmarketinško testiranje
Registracija lijeka ne znači da je obustavljeno istraživanje njegovih farmakoloških svojstava. Postoje klinička ispitivanja faze IV, koja se nazivaju “postmarketinške studije”, tj. Klinička ispitivanja faze IV provode se nakon početka prodaje lijekova kako bi se dobilo više detaljne informacije o sigurnosti i djelotvornosti lijeka u različitim doznim oblicima i dozama, s dugotrajna upotreba at razne grupe pacijenata, što omogućava potpuniju procjenu strategije korištenja lijeka i utvrđivanje dugoročnih rezultata liječenja. Učestvuje u istraživanju veliki broj pacijenata, što omogućava identifikaciju ranije nepoznatih i rijetkih neželjeni efekti. Studije faze IV takođe imaju za cilj evaluaciju komparativna efikasnost i sigurnost lijekova. Dobiveni podaci se sastavljaju u obliku izvještaja, koji se šalje organizaciji koja je dala dozvolu za puštanje i upotrebu lijeka.
Ako se nakon registracije lijeka provode klinička ispitivanja čija je svrha proučavanje novih, neregistriranih svojstava, indikacija, načina primjene ili kombinacije ljekovitih supstanci, tada se takva klinička ispitivanja smatraju ispitivanjem novog lijeka, tj. smatraju se studijama u ranoj fazi.