Brugen af ​​dabigatran til behandling af akut venøs trombose. Kontraindikationer til brug

Pradaxa
Køb Pradax på apoteket
Pradaxa i medicinguiden

DOSERINGSFORMER
kapsler 110mg

PRODUCENTER
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG (Tyskland)

GRUPPE
trombinhæmmer direkte

FORBINDELSE
Aktiv ingrediens: dabigatran etexilatmesilat.

INTERNATIONALT IKKE-PROPRIETÆR NAVN
Dabigatran etexilat

FARMAKOLOGISK VIRKNING
Dabigatran etexilat er en farmakologisk inaktiv precursor med lav molekylvægt aktiv form dabigatran. Efter oral administration absorberes dabigatran etexilat hurtigt i mavetarmkanalen(GIT) og, ved hydrolyse katalyseret af esteraser, i leveren og blodplasma bliver til dabigatran. Dabigatran er en potent kompetitiv reversibel direkte thrombinhæmmer og den vigtigste aktivt stof i blodplasma. Da thrombin (serinprotease) omdanner fibrinogen til fibrin under koagulation, forhindrer hæmning af thrombinaktivitet dannelsen af ​​en trombe. Dabigatran har en hæmmende effekt på frit trombin, fibrinkoagel-bundet trombin og trombin-induceret trombocytaggregation. I eksperimentelle undersøgelser af forskellige modeller for trombose in vivo og ex vivo blev den antitrombotiske virkning og antikoagulerende aktivitet af dabigatran bekræftet efter intravenøs administration og dabigatran etexilat efter oral administration. Der er etableret en direkte sammenhæng mellem koncentrationen af ​​dabigatran i blodplasma og sværhedsgraden af ​​den antikoagulerende virkning. Dabigatran forlænger aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), ecarin-koagulationstid (ECT) og trombintid (TT). Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) efter artroplastik store led. Resultaterne af kliniske undersøgelser med patienter, der gennemgår ortopædkirurgi - knæ- og hoftearthroplastik - bekræftede bevarelsen af ​​hæmostaseparametre og ækvivalensen af ​​at bruge 75 mg eller 110 mg dabigatran etexilat 1-4 timer efter operationen og en efterfølgende vedligeholdelsesdosis på 150 eller 220 mg én gang dagligt i 6-10 dage (til knæoperationer) og 28-35 dage (til hofteleddet) sammenlignet med enoxaparin i en dosis på 40 mg 1 gang dagligt, som blev brugt før og efter operationen. Den antitrombotiske virkning af dabigatran etexilat 150 mg eller 220 mg blev vist at svare til virkningen af ​​enoxaparin 40 mg dagligt i det primære endepunkt, som inkluderer alle venøse tromboemboliske hændelser og dødelighed af alle årsager. Forebyggelse af slagtilfælde og systemisk tromboemboli hos patienter med atrieflimren. Ved langvarig, i gennemsnit omkring 20 måneder, brug hos patienter med atrieflimren og med moderat eller høj risiko slagtilfælde eller systemisk tromboemboli, dabigatran etexilat 110 mg to gange dagligt viste sig at være non-inferior i forhold til warfarin til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk tromboemboli hos patienter med atrieflimren; også i dabigatran-gruppen var der et fald i risikoen for intrakraniel blødning og den samlede blødningshyppighed. Brugen af ​​en højere dosis af lægemidlet (150 mg 2 gange dagligt) reducerede signifikant risikoen for iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde, kardiovaskulær død, intrakraniel blødning og generel blødning sammenlignet med warfarin. Den lavere dosis af dabigatran var forbundet med en signifikant lavere risiko for større blødninger sammenlignet med warfarin. Ren klinisk effekt blev vurderet ved at bestemme det kombinerede endepunkt, som omfattede hyppigheden af ​​slagtilfælde, systemisk tromboemboli, pulmonal tromboemboli, akut infarkt myokardieinfarkt, kardiovaskulær dødelighed og større blødninger. Den årlige forekomst af disse hændelser hos patienter behandlet med dabigatran etexilat var lavere end hos patienter behandlet med warfarin. Ændringer i laboratorieindikatorer leverfunktion hos patienter behandlet med dabigatran etexilat blev observeret med en sammenlignelig eller lavere frekvens sammenlignet med patienter behandlet med warfarin. Farmakokinetik. Efter oral administration dabigatran etexilat viste en hurtig dosisafhængig stigning i dets plasmakoncentration og areal under koncentration-tidskurven (AUC). Maksimal koncentration dabigatran etexilat (Cmax) nås inden for 0,5-2 timer Efter at have nået Cmax falder plasmakoncentrationerne af dabigatran bieksponentielt, den terminale halveringstid (T1/2) er i gennemsnit omkring 11 timer (hos ældre). Den endelige T1/2 efter gentagen brug af lægemidlet var omkring 12-14 timer.T1/2 afhænger ikke af dosis. Men ved nedsat nyrefunktion forlænges T1/2. Den absolutte biotilgængelighed af dabigatran efter oral administration af dabigatran etexilat i hypromellose-overtrukne kapsler er ca. 6,5 %. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af ​​dabigatran etexilat, dog øges tiden til at nå Cmax med 2 timer Ved brug af dabigatran etexilat uden en speciel kapselskal lavet af hypromellose kan den orale biotilgængelighed øges med omkring 1,8 gange (75 %) ift. med en doseringsform i kapsler. Derfor bør integriteten af ​​kapsler fremstillet af hypromellose opretholdes på grund af risikoen for at øge biotilgængeligheden af ​​dabigatran etexilat, og det anbefales ikke at åbne kapslerne og bruge deres indhold i ren form. Ved brug af dabigatran etexilat efter 1-3 timer hos patienter efter kirurgisk behandling der er et fald i absorptionshastigheden af ​​lægemidlet sammenlignet med raske frivillige. AUC er karakteriseret ved en gradvis stigning i amplitude uden forekomsten af ​​en høj maksimal plasmakoncentration. Cmax i blodplasma observeres 6 timer efter brug af dabigatran etexilat eller 7-9 timer efter operation. Det skal bemærkes, at faktorer som anæstesi, pareser i mave-tarmkanalen og kirurgi kan spille en rolle i at forsinke absorption, uanset doseringsform medicin. Et fald i absorptionshastigheden af ​​lægemidlet noteres normalt kun på operationsdagen. I de følgende dage er absorptionen af ​​dabigatran hurtig og når Cmax 2 timer efter oral administration. Metabolisme. Efter indtagelse omdannes dabigatran etexilat hurtigt og fuldstændigt til dabigatran, som er den vigtigste aktive metabolit i blodplasma, i hydrolyseprocessen under påvirkning af esterase. Når dabigatran konjugeres, dannes 4 isomerer af farmakologisk aktive acylglucuronider: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, som hver er mindre end 10 % af generelt indhold dabigatran i plasma. Spor af andre metabolitter påvises kun ved hjælp af meget følsomme analysemetoder. Fordeling. Fordelingsvolumen af ​​dabigatran er 60-70 L og overstiger volumen af ​​det samlede kropsvand, hvilket indikerer en moderat fordeling af dabigatran i væv. Tilbagetrækning. Dabigatran udskilles uændret, hovedsageligt af nyrerne (85%), og kun 6% - gennem mave-tarmkanalen. Det er blevet fastslået, at 168 timer efter indgivelsen af ​​det mærkede radioaktive præparat udskilles 88-94% af dets dosis fra kroppen. Dabigatran har en lav evne til at binde til plasmaproteiner (34-35%), den afhænger ikke af koncentrationen af ​​lægemidlet. Særlige grupper af patienter. Ældre patienter. Hos ældre er AUC-værdien 1,4-1,6 gange højere end hos unge (med 40-60 %), og Cmax er mere end 1,25 gange (med 25 %). De observerede ændringer korrelerede med et aldersrelateret fald i kreatininclearance (CC). Hos ældre kvinder (over 65 år) var AUC,ss og Cmax,ss værdierne ca. 1,9 gange og 1,6 gange højere end hos kvinder. ung alder(18-40 år), og hos ældre mænd - 2,2 og 2,0 gange højere end hos unge mænd. I en undersøgelse med patienter med atrieflimren blev virkningen af ​​alder på dabigatran eksponering bekræftet: baseline koncentrationer af dabigatran hos patienter i alderen 75 år var ca. 1,3 gange (31 %) højere, og hos patienter på 100 kg var ca. 20 % lavere end hos patienter, der vejer 50-100 kg. Kropsvægten hos størstedelen (80,8%) af patienterne var 50 -

INDIKATIONER FOR BRUG
Forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædiske operationer. Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren.

KONTRAINDIKATIONER
Kendt overfølsomhed over for dabigatran, dabigatran etexilat eller nogen af ​​de hjælpestoffer; alvorlig grad af nyresvigt (CC mindre end 30 ml/min); aktiv klinisk signifikant blødning, hæmoragisk diatese, spontan eller farmakologisk induceret krænkelse af hæmostase; organbeskadigelse som følge af klinisk signifikant blødning, herunder hæmoragisk slagtilfælde inden for 6 måneder før starten af ​​behandlingen; samtidig udnævnelse af ketoconazol til systemisk brug; leverdysfunktion og leversygdom, som kan påvirke overlevelse; alder op til 18 år (kliniske data er ikke tilgængelige). Bruges under graviditet og under amning. Der er ingen data om brugen af ​​dabigatran etexilat under graviditet. Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt. I eksperimentelle undersøgelser er der ikke påvist skadelige virkninger på fertilitet eller postnatal udvikling hos nyfødte. Kvinder reproduktive alder pålidelige præventionsmetoder bør anvendes for at udelukke muligheden for graviditet under behandling med lægemidlet. Hvis der opstår graviditet, anbefales brugen af ​​lægemidlet ikke, undtagen i tilfælde, hvor den forventede fordel overstiger mulig risiko. Hvis det er nødvendigt at bruge lægemidlet under amning, på grund af mangel på kliniske data, amning afbrydes (som en sikkerhedsforanstaltning).

SIDE EFFEKT
Bivirkninger identificeret ved brug af lægemidlet for at forhindre VTE efter ortopædkirurgi og for at forhindre slagtilfælde og systemisk tromboemboli hos patienter med atrieflimren. Hæmatopoietiske lidelser og Lymfesystem: anæmi, trombocytopeni. Overtrædelser af immunsystem: overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, udslæt og kløe, bronkospasme. Overtrædelser af nervesystem: intrakraniel blødning. Karsygdomme: hæmatom, blødning. Luftvejsforstyrrelser, bryst og mediastinum: næseblod, hæmoptyse. Mave-tarm-sygdomme: gastrointestinal blødning, rektal blødning, hæmoride blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi, kvalme, ulceration af mave-tarmslimhinden, gastroøsofagitis, gastroøsofageal reflukssygdom, opkastning, dysfagi. På den del af hepatobiliærsystemet: øget aktivitet af "lever"-transaminaser, nedsat leverfunktion, hyperbilirubinæmi. Ændringer i huden og subkutane væv: hud hæmoragisk syndrom. Muskuloskeletale lidelser, muskuloskeletale lidelser bindevæv og knogler: hæmartrose. forandringer i nyrerne og Urinrør: urogenital blødning, hæmaturi. Overtrædelser generel og ændringer på injektionsstedet: blødning fra injektionsstedet, blødning fra kateterstedet. Skader, toksicitet og komplikationer fra procedurer: posttraumatisk hæmatom, blødning fra stedet for kirurgisk adgang. Yderligere specifik bivirkninger, identificeret under forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter, der gennemgik ortopædkirurgi: Vaskulære lidelser: blødning fra operationssår. Generelle lidelser og lidelser på injektionsstedet: blodige problemer. Skader, toksicitet og komplikationer ved postoperativ behandling: hæmatom efter sårdebridering, blødning efter debridement, anæmi i postoperativ periode, udledning fra såret efter procedurer, sekretion fra såret. Kirurgiske og terapeutiske procedurer: sårdrænage, dræning efter sårbehandling.

INTERAKTION
Samtidig administration af lægemidlet med lægemidler som påvirker hæmostasen eller koagulationssystemet, herunder vitamin K-antagonister, kan øge risikoen for blødning betydeligt. Farmakokinetiske interaktioner. In vitro undersøgelser har ikke påvist en inducerende eller hæmmende effekt af dabigatran på cytokrom P450. In vivo undersøgelser med raske frivillige viste ingen interaktion mellem dabigatran etexilat og atorvastatin (CYP3A4 substrat) og diclofenac (CYP2C9 substrat). Interaktioner med inhibitorer/inducere af P-glycoprotein. Substratet for P-glycoprotein transportmolekylet er dabigatran etexilat. Den samtidige brug af P-glycoproteinhæmmere (amiodaron, verapamil, quinidin, ketoconazol til systemisk brug eller clarithromycin) fører til en stigning i koncentrationen af ​​dabigatran i blodplasmaet. Samtidig brug med P-glykoproteinhæmmere. Dosisvalg i tilfælde af brug af de anførte P-glykoproteinhæmmere til forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboembolisme og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren er ikke påkrævet. I tilfælde af anvendelse til forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædkirurgi. Amiodaron. Samtidig administration af dabigatran etexilat med en enkelt oral dosis amiodaron (600 mg) ændrede ikke omfanget og absorptionshastigheden af ​​amiodaron og dets aktive metabolit, deethylamiodaron. AUC- og Cmax-værdierne for dabigatran steg ca. 1,6 og 1,5 gange (med henholdsvis 60 % og 50 %). I en undersøgelse med patienter med atrieflimren steg koncentrationen af ​​dabigatran med højst 14 %, en stigning i risikoen for blødning blev ikke registreret. Dronedarone. Efter samtidig brug af dabigatran etexilat og dronedaron i en dosis på 400 mg én gang steg AUC og Cmax for dabigatran med 2,1 og 1,9 gange (med henholdsvis 114 % og 87 %) og efter gentagen brug af dronedaron i en dosis på 400 mg pr. dag med henholdsvis 2,4 og 2,3 (med 136 % og 125 %). Efter enkelt- og multiple doser af dronedaron, 2 timer efter indtagelse af dabigatran etexilat, steg AUC med henholdsvis 1,3 og 1,6 gange. Dronedarone påvirkede ikke den endelige T1/2 og renal clearance dabigatran. Verapamil. Når dabigatran etexilat blev administreret sammen med oral verapamil, steg Cmax og AUC for dabigatran afhængigt af administrationstidspunktet og dosisformen af ​​verapamil. Den største stigning i virkningen af ​​dabigatran blev observeret med den første dosis verapamil i doseringsformen med øjeblikkelig frigivelse, som blev brugt 1 time før indtagelse af dabigatran etexilat (Cmax steg med 180 % og AUC med 150 %). Ved brug af verapamil-formuleringen med langvarig frigivelse faldt denne effekt gradvist (Cmax steg med 90 % og AUC med 70 %), såvel som ved brug af flere doser verapamil (Cmax steg med 60 % og AUC med 50 %), hvilket kan skyldes induktion af P-glykoprotein i mave-tarmkanalen ved længere tids brug af verapamil. Ved brug af verapamil 2 timer efter indtagelse af dabigatran etexilat blev der ikke observeret nogen klinisk signifikante interaktioner (Cmax steg med 10% og AUC med 20%), da dabigatran efter 2 timer er fuldstændig absorberet. I en undersøgelse med patienter med atrieflimren steg koncentrationen af ​​dabigatran med højst 21 %, en stigning i risikoen for blødning blev ikke registreret. Data om interaktionen mellem dabigatran etexilat og parenteral verapamil er ikke tilgængelige; der forventes ingen klinisk signifikant interaktion. Ketoconazol. Systemisk ketoconazol efter en enkelt dosis på 400 mg øger AUC og Cmax for dabigatran med ca. 2,4 gange (med henholdsvis 138 % og 135 %) og efter gentagen administration af ketoconazol i en dosis på 400 mg dagligt med ca. 2,5 gange (med henholdsvis 153 % og 149 %). Ketoconazol påvirkede ikke Tmax og endelig T1/2. Samtidig brug af lægemidlet PRADAXA og ketoconazol til systemisk brug er kontraindiceret. Clarithromycin. Ved samtidig brug af clarithromycin i en dosis på 500 mg 2 gange dagligt med dabigatran etexilat blev der ikke observeret nogen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion (Cmax steg med 15 % og AUC med 19 %). Quinidin. Værdierne for AUC,ss og Cmax,ss for dabigatran, når det bruges to gange dagligt i tilfælde af samtidig administration med quinidin i en dosis på 200 mg hver 2. time, indtil en total dosis på 1000 mg blev øget med gennemsnitligt 53 hhv. % og 56 %. Samtidig brug med substrater for P-glykoprotein: Digoxin. Ved samtidig brug af dabigatran etexilat med digoxin, som er et substrat for P-glycoprotein, blev der ikke observeret nogen farmakokinetisk interaktion. Hverken dabigatran eller prodruget dabigatran etexilat er klinisk relevante P-glykoproteinhæmmere. Samtidig brug med P-glycoprotein-inducere: Samtidig administration af PRADAXA og P-glycoprotein-inducere bør undgås, da den kombinerede brug fører til et fald i virkningerne af dabigatran (se afsnittet " specielle instruktioner"). Rifampicin. Foreløbig brug af testinduceren rifampicin i en dosis på 600 mg dagligt i 7 dage resulterede i et fald i eksponeringen for dabigatran. Efter seponering af rifampicin faldt denne induktive effekt; på dag 7 var virkningen af ​​dabigatran tæt på baseline. I løbet af de næste 7 dage blev der ikke observeret yderligere stigning i biotilgængeligheden af ​​dabigatran. Det forventes, at andre P-glykoproteininducere, såsom perikon eller carbamazepin, også kan reducere plasmakoncentrationerne af dabigatran og bør anvendes med forsigtighed. Samtidig brug med blodpladehæmmende midler. Acetylsalicylsyre (ASA). Ved undersøgelse af samtidig brug af dabigatran etexilat i en dosis på 150 mg 2 gange dagligt og acetylsalicylsyre(ASA) hos patienter med atrieflimren fandt, at risikoen for blødning kan stige fra 12 % til 18 % (ved brug af ASA i en dosis på 81 mg) og op til 24 % (ved brug af ASA i en dosis på 325 mg). ASA eller clopidogrel administreret sammen med dabigatran etexilat 110 mg eller 150 mg to gange dagligt har vist sig at øge risikoen for større blødninger. Blødning observeres oftere også ved samtidig brug af warfarin med ASA eller clopidogrel. NSAID'er. Brugen af ​​NSAID (non-steroide antiinflammatoriske lægemidler) til kortvarig analgesi efter operation øgede ikke risikoen for blødning under samtidig brug med dabigatran etexilat. Erfaring langvarig brug NSAID'er, hvoraf T1 / 2 er mindre end 12 timer, med dabigatran etexilat er begrænset, er der ingen tegn på en yderligere stigning i risikoen for blødning. Clopidogrel. Det er blevet fastslået, at samtidig brug af dabigatran etexilat og clopidogrel ikke fører til en yderligere stigning i kapillærblødningstiden sammenlignet med clopidogrel monoterapi. Derudover blev det vist, at dabigatrans AUC,ss og Cmax,ss værdier samt blodkoagulationsparametre, der blev overvåget for at vurdere effekten af ​​dabigatran (APTT, ecarin-koagulationstid eller thrombintid (anti-FIIa) , samt graden af ​​hæmning af blodpladeaggregation (grundlæggende indikator for virkningen af ​​clopidogrel) under kombinationsterapiændrede sig ikke sammenlignet med de tilsvarende indikatorer i monoterapi. Ved brug af en "belastende" dosis af clopidogrel (300 eller 600 mg), steg AUCt,ss og Cmax,ss værdierne for dabigatran med 30-40%. Samtidig brug med lægemidler, der øger pH i mavesækkens indhold. Pantoprazol. På fælles ansøgning dabigatran etexilat og pantoprazol, blev der observeret et 30 % fald i dabigatran AUC. Pantoprazol og andre protonpumpehæmmere er blevet administreret sammen med dabigatran etexilat i kliniske undersøgelser, uden at der er observeret nogen effekt på blødningsrisiko eller effekt. Ranitidin. Ranitidin, når det blev brugt sammen med dabigatran etexilat, gjorde det ikke betydelig indflydelse på graden af ​​absorption af dabigatran. Ændringerne i de farmakokinetiske parametre for dabigatran afsløret under populationsanalysen under påvirkning af protonpumpehæmmere og antacida var klinisk ubetydelige, da sværhedsgraden af ​​disse ændringer var lille (faldet i biotilgængelighed var ikke signifikant for antacida og for protonpumpehæmmere det var 14,6 pct. Det er blevet fastslået, at den samtidige brug af protonpumpehæmmere ikke er ledsaget af et fald i koncentrationen af ​​dabigatran og i gennemsnit kun en smule reducerer koncentrationen af ​​lægemidlet i blodplasmaet (med 11%). Derfor ser den samtidige brug af protonpumpehæmmere ikke ud til at føre til en stigning i forekomsten af ​​slagtilfælde eller systemisk tromboemboli, især sammenlignet med warfarin, og derfor er faldet i biotilgængeligheden af ​​dabigatran forårsaget af samtidig brug af pantoprazol. sandsynligvis ikke af klinisk betydning.

ANVENDELSESMÅDE OG DOSERING
Kapslerne skal tages oralt, 1 eller 2 gange dagligt, uanset spisetid, med vand. Åbn ikke kapslen. Anvendelse hos voksne. Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos patienter efter ortopædkirurgi: den anbefalede dosis er 220 mg 1 gang dagligt (2 kapsler á 110 mg). Hos patienter med moderat svækkelse nyrefunktion på grund af risiko for blødning, er den anbefalede dosis 150 mg 1 gang dagligt (2 kapsler á 75 mg). Forebyggelse af VTE efter artroplastik knæleddet: brugen af ​​lægemidlet bør begynde 1-4 timer efter afslutningen af ​​operationen med 1 kapsel (110 mg) efterfulgt af en stigning i dosis til 2 kapsler (220 mg) en gang dagligt i de næste 10 dage. Hvis hæmostase ikke opnås, bør behandlingen udsættes. Hvis behandlingen ikke påbegyndes på operationsdagen, skal behandlingen startes med 2 kapsler (220 mg) én gang dagligt. Forebyggelse af VTE efter artroplastik hofteled: brugen af ​​lægemidlet bør startes 1-4 timer efter afslutningen af ​​operationen med 1 kapsel (110 mg) efterfulgt af en stigning i dosis til 2 kapsler (220 mg) en gang dagligt i de næste 28-35 dage. Hvis hæmostase ikke opnås, bør behandlingen udsættes. Hvis behandlingen ikke påbegyndes på operationsdagen, skal behandlingen startes med 2 kapsler (220 mg) én gang dagligt. Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren: Brug af PRADAXA i en daglig dosis på 300 mg (1 kapsel á 150 mg 2 gange dagligt) anbefales. Terapi skal fortsætte hele livet. Ansøgning i særlige grupper ah patienter. Anvendelse hos børn. Hos patienter under 18 år er virkningen og sikkerheden af ​​lægemidlet ikke blevet undersøgt, så brug til børn anbefales ikke. Nedsat nyrefunktion. Før behandling, for at undgå at ordinere lægemidlet til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min), er det nødvendigt først at evaluere kreatininclearance. På grund af manglen på data om brugen af ​​lægemidlet hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min), anbefales brugen af ​​lægemidlet ikke. Nyrefunktionen bør vurderes under behandlingen, når der er mistanke om mulig reduktion eller forværret nyrefunktion (f.eks. hypovolæmi, dehydrering, samtidig brug af visse lægemidler og så videre.). Ved brug af lægemidlet til forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædisk kirurgi med moderat nyreinsufficiens (CC 30-50 ml/min), skal den daglige dosis af lægemidlet reduceres til 150 mg (2 kapsler á 75 mg 1 gang dagligt) . Når lægemidlet bruges til at forhindre slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reducere kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren med moderat nyreinsufficiens (CC 30-50 ml/min), er dosisjustering ikke nødvendig. Det anbefales at bruge lægemidlet i en daglig dosis på 300 mg (1 kapsel 150 mg 2 gange om dagen). Nyrefunktionen bør vurderes mindst én gang om året. Dabigatran udskilles ved hæmodialyse; imidlertid klinisk erfaring brug hos patienter, der gennemgår hæmodialyse, er begrænset. Anvendes til ældre patienter. På grund af det faktum, at en stigning i lægemiddeleksponeringen hos ældre patienter (over 75 år) ofte skyldes et fald i nyrefunktionen, er det nødvendigt at evaluere nyrefunktionen, før lægemidlet ordineres. Nyrefunktionen bør vurderes mindst én gang om året eller oftere afhængigt af den kliniske situation. Justering af dosis af lægemidlet bør udføres afhængigt af sværhedsgraden af ​​nedsat nyrefunktion. Forebyggelse af venøs tromboemboli hos ældre patienter (over 75 år) efter ortopædkirurgi: erfaring er begrænset. Den anbefalede dosis er 150 mg (2 kapsler á 75 mg én gang). Når lægemidlet bruges til ældre patienter over 80 år, bør PRADAXA tages i en daglig dosis på 220 mg (1 kapsel á 110 mg 2 gange for at forhindre slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reducere kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren). en dag). Indflydelse af kropsvægt. Dosisjustering er ikke nødvendig afhængig af kropsvægt. Samtidig brug af lægemidlet med aktive hæmmere af P-glycoprotein (amiodaron, quinidin, verapamil) for at forhindre venøs tromboembolisme hos patienter efter ortopædisk kirurgi. Når det bruges samtidigt med amiodaron, quinidin eller verapamil, skal dosis af lægemidlet reduceres til 150 mg 1 gang dagligt (2 kapsler á 75 mg). Patienter, der tager lægemidlet efter ortopædisk kirurgi, anbefales ikke samtidig at starte brugen af ​​verapamil og forbinde det til terapi i fremtiden. Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren. Dosisjustering er ikke nødvendig, patienter anbefales at bruge lægemidlet i en daglig dosis på 300 mg (1 kapsel på 150 mg 2 gange om dagen). Anvendelse til patienter med øget risiko for blødning Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren. Tilstedeværelsen af ​​faktorer såsom alder 75 år eller ældre, et moderat fald i nyrefunktionen (CC 30-50 ml/min), samtidig brug af P-glykoproteinhæmmere eller en indikation af gastrointestinal blødning historie kan øge risikoen for blødning. Hos patienter med en eller flere af disse risikofaktorer, efter lægens skøn, et fald i daglig dosis lægemidlet op til 220 mg (tager 1 kapsel 110 mg 2 gange dagligt). Overgangen fra brugen af ​​lægemidlet til parenteral brug af antikoagulantia. Forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædkirurgi: parenteral administration antikoagulantia bør startes 24 timer efter den sidste dosis af lægemidlet. Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren: parenterale antikoagulantia bør påbegyndes 12 timer efter den sidste dosis af lægemidlet. Overgangen fra parenteral brug af antikoagulantia til brug af lægemidlet. Den første dosis af lægemidlet ordineres i stedet for det annullerede antikoagulant i intervallet 0-2 timer før næste injektion. alternativ terapi eller samtidig med at standse den kontinuerlige infusion (f.eks. intravenøs brug ufraktioneret heparin, UFH). Skift fra brugen af ​​vitamin K-antagonister til brugen af ​​lægemidlet. Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren. Brugen af ​​vitamin K-antagonister stoppes, brugen af ​​lægemidlet er mulig med INR

OVERDOSIS
Overdosering ved brug af lægemidlet kan være ledsaget af hæmoragiske komplikationer på grund af lægemidlets farmakodynamiske egenskaber. Hvis der opstår blødning, stoppes brugen af ​​lægemidlet. vist symptomatisk behandling. Der er ingen specifik modgift. I betragtning af den vigtigste eliminationsvej for dabigatran (via nyrerne), anbefales det at sikre tilstrækkelig diurese. Kirurgisk hæmostase og genopfyldning af cirkulerende blodvolumen (BCV) udføres. Det er muligt at bruge frisk Helblod eller transfusion frisk frosset plasma. Da dabigatran har en lav evne til at binde til plasmaproteiner, kan lægemidlet udskilles ved hæmodialyse, men klinisk erfaring med brug af dialyse i disse situationer er begrænset. I tilfælde af en overdosis af lægemidlet er det muligt at anvende koncentrater af det aktiverede prothrombinkompleks eller rekombinant faktor VIIa eller koncentrater af II, IX eller X koagulationsfaktorer. Der er eksperimentel dokumentation for at understøtte effektiviteten af ​​disse midler til at modvirke den antikoagulerende virkning af dabigatran, men specifikke kliniske undersøgelser er ikke blevet udført. Hvis der udvikles trombocytopeni, eller hvis der anvendes trombocythæmmende midler langtidsvirkende, kan brug af blodplademasse overvejes.

Pradaxa
Køb Pradax på apoteket
Pradaxa i medicinguiden

DOSERINGSFORMER
kapsler 110mg

PRODUCENTER
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG (Tyskland)

GRUPPE
trombinhæmmer direkte

FORBINDELSE
Aktiv ingrediens: dabigatran etexilatmesilat.

INTERNATIONALT IKKE-PROPRIETÆR NAVN
Dabigatran etexilat

FARMAKOLOGISK VIRKNING
Dabigatran etexilat er en farmakologisk inaktiv forløber for den aktive form af dabigatran med lav molekylvægt. Efter oral administration absorberes dabigatran etexilat hurtigt fra mave-tarmkanalen (GIT) og omdannes til dabigatran i leveren og plasmaet ved esterasekatalyseret hydrolyse. Dabigatran er en potent kompetitiv reversibel direkte thrombinhæmmer og det vigtigste aktive stof i plasma. Da thrombin (serinprotease) omdanner fibrinogen til fibrin under koagulation, forhindrer hæmning af thrombinaktivitet dannelsen af ​​en trombe. Dabigatran har en hæmmende effekt på frit trombin, fibrinkoagel-bundet trombin og trombin-induceret trombocytaggregation. I eksperimentelle undersøgelser af forskellige modeller for trombose in vivo og ex vivo blev den antitrombotiske virkning og antikoagulerende aktivitet af dabigatran efter intravenøs administration og dabigatran etexilat efter oral administration bekræftet. Der er etableret en direkte sammenhæng mellem koncentrationen af ​​dabigatran i blodplasma og sværhedsgraden af ​​den antikoagulerende virkning. Dabigatran forlænger aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), ecarin-koagulationstid (ECT) og trombintid (TT). Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) efter artroplastik af store led. Resultaterne af kliniske undersøgelser med patienter, der gennemgår ortopædkirurgi - knæ- og hoftearthroplastik - bekræftede bevarelsen af ​​hæmostaseparametre og ækvivalensen af ​​at bruge 75 mg eller 110 mg dabigatran etexilat 1-4 timer efter operationen og en efterfølgende vedligeholdelsesdosis på 150 eller 220 mg én gang dagligt i 6-10 dage (til knæoperationer) og 28-35 dage (til hofteleddet) sammenlignet med enoxaparin i en dosis på 40 mg 1 gang dagligt, som blev brugt før og efter operationen. Den antitrombotiske virkning af dabigatran etexilat 150 mg eller 220 mg blev vist at svare til virkningen af ​​enoxaparin 40 mg dagligt i det primære endepunkt, som inkluderer alle venøse tromboemboliske hændelser og dødelighed af alle årsager. Forebyggelse af slagtilfælde og systemisk tromboemboli hos patienter med atrieflimren. Ved langtidsbrug, i gennemsnit omkring 20 måneder, hos patienter med atrieflimren og med moderat eller høj risiko for slagtilfælde eller systemisk tromboemboli, har dabigatran etexilat 110 mg givet to gange dagligt vist sig at være non-inferior i forhold til warfarin i forebyggelse af slagtilfælde og systemisk tromboembolisme hos patienter med atrieflimren; også i dabigatran-gruppen var der et fald i risikoen for intrakraniel blødning og den samlede blødningshyppighed. Brugen af ​​en højere dosis af lægemidlet (150 mg 2 gange dagligt) reducerede signifikant risikoen for iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde, kardiovaskulær død, intrakraniel blødning og generel blødning sammenlignet med warfarin. Den lavere dosis af dabigatran var forbundet med en signifikant lavere risiko for større blødninger sammenlignet med warfarin. Den kliniske nettoeffekt blev vurderet ved at bestemme et sammensat endepunkt, der omfattede forekomsten af ​​slagtilfælde, systemisk tromboemboli, pulmonal tromboemboli, akut myokardieinfarkt, kardiovaskulær mortalitet og større blødninger. Den årlige forekomst af disse hændelser hos patienter behandlet med dabigatran etexilat var lavere end hos patienter behandlet med warfarin. Ændringer i laboratorieparametre for leverfunktion hos patienter behandlet med dabigatran etexilat blev observeret med en sammenlignelig eller lavere frekvens sammenlignet med patienter behandlet med warfarin. Farmakokinetik. Efter oral administration af dabigatran etexilat er der en hurtig dosisafhængig stigning i dets plasmakoncentration og areal under koncentration-tidskurven (AUC). Den maksimale koncentration af dabigatran etexilat (Cmax) nås inden for 0,5-2 timer Efter at have nået Cmax falder plasmakoncentrationerne af dabigatran bieksponentielt, den endelige eliminationshalveringstid (T1/2) er i gennemsnit omkring 11 timer (hos ældre). Den endelige T1/2 efter gentagen brug af lægemidlet var omkring 12-14 timer.T1/2 afhænger ikke af dosis. Men ved nedsat nyrefunktion forlænges T1/2. Den absolutte biotilgængelighed af dabigatran efter oral administration af dabigatran etexilat i hypromellose-overtrukne kapsler er ca. 6,5 %. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af ​​dabigatran etexilat, dog øges tiden til at nå Cmax med 2 timer Ved brug af dabigatran etexilat uden en speciel kapselskal lavet af hypromellose kan den orale biotilgængelighed øges med omkring 1,8 gange (75 %) ift. med en doseringsform i kapsler. Derfor bør integriteten af ​​kapsler fremstillet af hypromellose opretholdes i betragtning af risikoen for at øge biotilgængeligheden af ​​dabigatran etexilat, og det anbefales ikke at åbne kapslerne og bruge deres indhold i ren form. Ved brug af dabigatran etexilat efter 1-3 timer hos patienter efter kirurgisk behandling er der et fald i absorptionshastigheden af ​​lægemidlet sammenlignet med raske frivillige. AUC er karakteriseret ved en gradvis stigning i amplitude uden forekomsten af ​​en høj maksimal plasmakoncentration. Cmax i blodplasma observeres 6 timer efter brug af dabigatran etexilat eller 7-9 timer efter operation. Det skal bemærkes, at faktorer som anæstesi, parese i mave-tarmkanalen og kirurgi kan spille en rolle i at bremse absorptionen, uanset lægemidlets doseringsform. Et fald i absorptionshastigheden af ​​lægemidlet noteres normalt kun på operationsdagen. I de følgende dage er absorptionen af ​​dabigatran hurtig og når Cmax 2 timer efter oral administration. Metabolisme. Efter indtagelse omdannes dabigatran etexilat hurtigt og fuldstændigt til dabigatran, som er den vigtigste aktive metabolit i blodplasma, i hydrolyseprocessen under påvirkning af esterase. Når dabigatran konjugeres, dannes 4 isomerer af farmakologisk aktive acylglucuronider: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, som hver er mindre end 10 % af det totale dabigatranindhold i blodplasma. Spor af andre metabolitter påvises kun ved hjælp af meget følsomme analysemetoder. Fordeling. Fordelingsvolumen af ​​dabigatran er 60-70 L og overstiger volumen af ​​det samlede kropsvand, hvilket indikerer en moderat fordeling af dabigatran i væv. Tilbagetrækning. Dabigatran udskilles uændret, hovedsageligt af nyrerne (85%), og kun 6% - gennem mave-tarmkanalen. Det er blevet fastslået, at 168 timer efter indgivelsen af ​​det mærkede radioaktive præparat udskilles 88-94% af dets dosis fra kroppen. Dabigatran har en lav evne til at binde til plasmaproteiner (34-35%), den afhænger ikke af koncentrationen af ​​lægemidlet. Særlige grupper af patienter. Ældre patienter. Hos ældre er AUC-værdien 1,4-1,6 gange højere end hos unge (med 40-60 %), og Cmax er mere end 1,25 gange (med 25 %). De observerede ændringer korrelerede med et aldersrelateret fald i kreatininclearance (CC). Hos ældre kvinder (over 65 år) var AUC,ss og Cmax,ss værdierne ca. 1,9 gange og 1,6 gange højere end hos unge kvinder (18-40 år) og hos ældre mænd - 2,2 og 2,0 gange højere end hos unge mænd. I en undersøgelse med patienter med atrieflimren blev virkningen af ​​alder på dabigatran eksponering bekræftet: baseline koncentrationer af dabigatran hos patienter i alderen 75 år var ca. 1,3 gange (31 %) højere, og hos patienter på 100 kg var ca. 20 % lavere end hos patienter, der vejer 50-100 kg. Kropsvægten hos størstedelen (80,8%) af patienterne var 50 -

INDIKATIONER FOR BRUG
Forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædkirurgi. Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren.

KONTRAINDIKATIONER
Kendt overfølsomhed over for dabigatran, dabigatran etexilat eller et eller flere af hjælpestofferne; alvorlig grad af nyresvigt (CC mindre end 30 ml/min); aktiv klinisk signifikant blødning, hæmoragisk diatese, spontan eller farmakologisk induceret krænkelse af hæmostase; organbeskadigelse som følge af klinisk signifikant blødning, herunder hæmoragisk slagtilfælde inden for 6 måneder før starten af ​​behandlingen; samtidig udnævnelse af ketoconazol til systemisk brug; leverdysfunktion og leversygdom, som kan påvirke overlevelse; alder op til 18 år (kliniske data er ikke tilgængelige). Bruges under graviditet og under amning. Der er ingen data om brugen af ​​dabigatran etexilat under graviditet. Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt. I eksperimentelle undersøgelser er der ikke påvist skadelige virkninger på fertilitet eller postnatal udvikling hos nyfødte. Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende pålidelige præventionsmetoder for at udelukke muligheden for graviditet under behandling med lægemidlet. Når graviditet opstår, anbefales brugen af ​​lægemidlet ikke, medmindre den forventede fordel opvejer den mulige risiko. Hvis det er nødvendigt at bruge lægemidlet under amning, på grund af manglende kliniske data, anbefales det at stoppe amningen (som en sikkerhedsforanstaltning).

SIDE EFFEKT
Bivirkninger identificeret ved brug af lægemidlet for at forhindre VTE efter ortopædkirurgi og for at forhindre slagtilfælde og systemisk tromboemboli hos patienter med atrieflimren. Hæmatopoietiske og lymfatiske systemsygdomme: anæmi, trombocytopeni. Immunsystemet: overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, udslæt og kløe, bronkospasme. Sygdomme i nervesystemet: intrakraniel blødning. Karsygdomme: hæmatom, blødning. Åndedræts-, thorax- og mediastinumsygdomme: næseblødning, hæmoptyse. Gastrointestinale lidelser: gastrointestinal blødning, rektal blødning, hæmoride blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi, kvalme, mave-tarmslimhindesår, gastroøsofagitis, gastroøsofageal reflukssygdom, opkastning, dysfagi. På den del af hepatobiliærsystemet: øget aktivitet af "lever"-transaminaser, nedsat leverfunktion, hyperbilirubinæmi. Hud- og subkutane vævsforandringer: kutant hæmoragisk syndrom. Sygdomme i bevægeapparatet, bindevæv og knoglelidelser: hæmartrose. Ændringer i nyrerne og urinvejene: urogenital blødning, hæmaturi. Generelle lidelser og ændringer på injektionsstedet: blødning fra injektionsstedet, blødning fra kateterindføringsstedet. Skader, toksicitet og komplikationer fra procedurer: posttraumatisk hæmatom, blødning fra stedet for kirurgisk adgang. Yderligere specifikke bivirkninger identificeret til forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter, der gennemgår ortopædkirurgi: Vaskulære lidelser: blødning fra operationssåret. Generelle lidelser og lidelser på injektionsstedet: pletblødning. Skader, toksicitet og komplikationer ved postoperativ behandling: hæmatom efter sårbehandling, blødning efter sårbehandling, anæmi i den postoperative periode, udflåd fra såret efter procedurer, sekretion fra såret. Kirurgiske og terapeutiske procedurer: sårdrænage, dræning efter sårbehandling.

INTERAKTION
Den kombinerede brug af lægemidlet med lægemidler, der påvirker hæmostasen eller koagulationssystemet, herunder vitamin K-antagonister, kan øge risikoen for blødning betydeligt. Farmakokinetiske interaktioner. In vitro undersøgelser har ikke påvist en inducerende eller hæmmende effekt af dabigatran på cytokrom P450. In vivo undersøgelser med raske frivillige viste ingen interaktion mellem dabigatran etexilat og atorvastatin (CYP3A4 substrat) og diclofenac (CYP2C9 substrat). Interaktioner med inhibitorer/inducere af P-glycoprotein. Substratet for P-glycoprotein transportmolekylet er dabigatran etexilat. Den samtidige brug af P-glycoproteinhæmmere (amiodaron, verapamil, quinidin, ketoconazol til systemisk brug eller clarithromycin) fører til en stigning i koncentrationen af ​​dabigatran i blodplasmaet. Samtidig brug med P-glykoproteinhæmmere. Dosisvalg i tilfælde af brug af de anførte P-glykoproteinhæmmere til forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboembolisme og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren er ikke påkrævet. I tilfælde af anvendelse til forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædkirurgi. Amiodaron. Samtidig administration af dabigatran etexilat med en enkelt oral dosis amiodaron (600 mg) ændrede ikke omfanget og absorptionshastigheden af ​​amiodaron og dets aktive metabolit, deethylamiodaron. AUC- og Cmax-værdierne for dabigatran steg ca. 1,6 og 1,5 gange (med henholdsvis 60 % og 50 %). I en undersøgelse med patienter med atrieflimren steg koncentrationen af ​​dabigatran med højst 14 %, en stigning i risikoen for blødning blev ikke registreret. Dronedarone. Efter samtidig brug af dabigatran etexilat og dronedaron i en dosis på 400 mg én gang steg AUC og Cmax for dabigatran med 2,1 og 1,9 gange (med henholdsvis 114 % og 87 %) og efter gentagen brug af dronedaron i en dosis på 400 mg pr. dag med henholdsvis 2,4 og 2,3 (med 136 % og 125 %). Efter enkelt- og multiple doser af dronedaron, 2 timer efter indtagelse af dabigatran etexilat, steg AUC med henholdsvis 1,3 og 1,6 gange. Dronedaron påvirkede ikke den endelige T1/2 og renal clearance af dabigatran. Verapamil. Når dabigatran etexilat blev administreret sammen med oral verapamil, steg Cmax og AUC for dabigatran afhængigt af administrationstidspunktet og dosisformen af ​​verapamil. Den største stigning i virkningen af ​​dabigatran blev observeret med den første dosis verapamil i doseringsformen med øjeblikkelig frigivelse, som blev brugt 1 time før indtagelse af dabigatran etexilat (Cmax steg med 180 % og AUC med 150 %). Ved brug af verapamil-formuleringen med langvarig frigivelse faldt denne effekt gradvist (Cmax steg med 90 % og AUC med 70 %), såvel som ved brug af flere doser verapamil (Cmax steg med 60 % og AUC med 50 %), hvilket kan skyldes induktion af P-glykoprotein i mave-tarmkanalen ved længere tids brug af verapamil. Ved brug af verapamil 2 timer efter indtagelse af dabigatran etexilat blev der ikke observeret nogen klinisk signifikante interaktioner (Cmax steg med 10% og AUC med 20%), da dabigatran efter 2 timer er fuldstændig absorberet. I en undersøgelse med patienter med atrieflimren steg koncentrationen af ​​dabigatran med højst 21 %, en stigning i risikoen for blødning blev ikke registreret. Data om interaktionen mellem dabigatran etexilat og parenteral verapamil er ikke tilgængelige; der forventes ingen klinisk signifikant interaktion. Ketoconazol. Systemisk ketoconazol efter en enkelt dosis på 400 mg øger AUC og Cmax for dabigatran med ca. 2,4 gange (med henholdsvis 138 % og 135 %) og efter gentagen administration af ketoconazol i en dosis på 400 mg dagligt med ca. 2,5 gange (med henholdsvis 153 % og 149 %). Ketoconazol påvirkede ikke Tmax og endelig T1/2. Samtidig brug af lægemidlet PRADAXA og ketoconazol til systemisk brug er kontraindiceret. Clarithromycin. Ved samtidig brug af clarithromycin i en dosis på 500 mg 2 gange dagligt med dabigatran etexilat blev der ikke observeret nogen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion (Cmax steg med 15 % og AUC med 19 %). Quinidin. Værdierne for AUC,ss og Cmax,ss for dabigatran, når det bruges to gange dagligt i tilfælde af samtidig administration med quinidin i en dosis på 200 mg hver 2. time, indtil en total dosis på 1000 mg blev øget med gennemsnitligt 53 hhv. % og 56 %. Samtidig brug med substrater for P-glykoprotein: Digoxin. Ved samtidig brug af dabigatran etexilat med digoxin, som er et substrat for P-glycoprotein, blev der ikke observeret nogen farmakokinetisk interaktion. Hverken dabigatran eller prodruget dabigatran etexilat er klinisk relevante P-glykoproteinhæmmere. Samtidig administration med P-glycoprotein-inducere: Samtidig administration af PRADAXA og P-glycoprotein-inducere bør undgås, da samtidig administration resulterer i reduceret eksponering for dabigatran (se pkt. 4.4). afsnittet "Særlige instruktioner"). Rifampicin. Foreløbig brug af testinduceren rifampicin i en dosis på 600 mg dagligt i 7 dage resulterede i et fald i eksponeringen for dabigatran. Efter seponering af rifampicin faldt denne induktive effekt; på dag 7 var virkningen af ​​dabigatran tæt på baseline. I løbet af de næste 7 dage blev der ikke observeret yderligere stigning i biotilgængeligheden af ​​dabigatran. Det forventes, at andre P-glykoproteininducere, såsom perikon eller carbamazepin, også kan reducere plasmakoncentrationerne af dabigatran og bør anvendes med forsigtighed. Samtidig brug med blodpladehæmmende midler. Acetylsalicylsyre (ASA). Ved undersøgelse af den samtidige brug af dabigatran etexilat i en dosis på 150 mg 2 gange dagligt og acetylsalicylsyre (ASA) hos patienter med atrieflimren, blev det fundet, at risikoen for blødning kan stige fra 12 % til 18 % (ved brug af ASA) ved en dosis på 81 mg) og op til 24 % (ved brug af ASA i en dosis på 325 mg). ASA eller clopidogrel administreret sammen med dabigatran etexilat 110 mg eller 150 mg to gange dagligt har vist sig at øge risikoen for større blødninger. Blødning observeres oftere også ved samtidig brug af warfarin med ASA eller clopidogrel. NSAID'er. Brugen af ​​NSAID'er (non-steroide antiinflammatoriske lægemidler) til kortvarig analgesi efter operation øgede ikke risikoen for blødning, når det blev brugt sammen med dabigatran etexilat. Erfaringen med langvarig brug af NSAID'er, hvoraf T1/2 er mindre end 12 timer, med dabigatran etexilat er begrænset, der er ingen tegn på en yderligere stigning i risikoen for blødning. Clopidogrel. Det er blevet fastslået, at samtidig brug af dabigatran etexilat og clopidogrel ikke fører til en yderligere stigning i kapillærblødningstiden sammenlignet med clopidogrel monoterapi. Derudover blev det vist, at dabigatrans AUC,ss og Cmax,ss værdier, såvel som blodkoagulationsparametre, der blev overvåget for at vurdere effekten af ​​dabigatran (APTT, ecarin-koagulationstid eller thrombintid (anti-FIIa) , samt graden af ​​hæmning af trombocytaggregation (grundlæggende indikator for virkningen af ​​clopidogrel) under kombinationsbehandling ændrede sig ikke sammenlignet med de tilsvarende indikatorer ved monoterapi Ved anvendelse af en "belastende" dosis af clopidogrel (300 eller 600 mg) AUCt,ss og Cmax,ss værdierne af dabigatran steg med 30-40% Samtidig brug med lægemidler, der øger pH i maveindholdet. Pantoprazol. Samtidig administration af dabigatran etexilat og pantoprazol resulterede i et 30 % fald i dabigatran AUC. Pantoprazol og andre protonpumpehæmmere er blevet administreret sammen med dabigatran etexilat i kliniske undersøgelser, uden at der er observeret nogen effekt på blødningsrisiko eller effekt. Ranitidin. Ranitidin, når det blev administreret sammen med dabigatran etexilat, påvirkede ikke omfanget af absorption af dabigatran signifikant. Ændringerne i de farmakokinetiske parametre for dabigatran afsløret under populationsanalysen under påvirkning af protonpumpehæmmere og antacida var klinisk ubetydelige, da sværhedsgraden af ​​disse ændringer var lille (faldet i biotilgængelighed var ikke signifikant for antacida og for protonpumpehæmmere det var 14,6 pct. Det er blevet fastslået, at den samtidige brug af protonpumpehæmmere ikke er ledsaget af et fald i koncentrationen af ​​dabigatran og i gennemsnit kun en smule reducerer koncentrationen af ​​lægemidlet i blodplasmaet (med 11%). Derfor ser den samtidige brug af protonpumpehæmmere ikke ud til at føre til en stigning i forekomsten af ​​slagtilfælde eller systemisk tromboemboli, især sammenlignet med warfarin, og derfor er faldet i biotilgængeligheden af ​​dabigatran forårsaget af samtidig brug af pantoprazol. sandsynligvis ikke af klinisk betydning.

ANVENDELSESMÅDE OG DOSERING
Kapslerne skal tages oralt, 1 eller 2 gange dagligt, uanset spisetid, med vand. Åbn ikke kapslen. Anvendelse hos voksne. Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos patienter efter ortopædkirurgi: den anbefalede dosis er 220 mg 1 gang dagligt (2 kapsler á 110 mg). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion på grund af blødningsrisiko er den anbefalede dosis 150 mg 1 gang dagligt (2 kapsler á 75 mg). Forebyggelse af VTE efter knæarthroplastik: Lægemidlet bør startes 1-4 timer efter afslutningen af ​​operationen med 1 kapsel (110 mg) efterfulgt af en stigning i dosis til 2 kapsler (220 mg) en gang dagligt i de næste 10 dage . Hvis hæmostase ikke opnås, bør behandlingen udsættes. Hvis behandlingen ikke påbegyndes på operationsdagen, skal behandlingen startes med 2 kapsler (220 mg) én gang dagligt. Forebyggelse af VTE efter hoftearthroplastik: Lægemidlet bør startes 1-4 timer efter operationens afslutning med 1 kapsel (110 mg) efterfulgt af en stigning i dosis til 2 kapsler (220 mg) en gang dagligt i de næste 28- 35 dage. Hvis hæmostase ikke opnås, bør behandlingen udsættes. Hvis behandlingen ikke påbegyndes på operationsdagen, skal behandlingen startes med 2 kapsler (220 mg) én gang dagligt. Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren: Brug af PRADAXA i en daglig dosis på 300 mg (1 kapsel á 150 mg 2 gange dagligt) anbefales. Terapi skal fortsætte hele livet. Anvendelse i særlige grupper af patienter. Anvendelse hos børn. Hos patienter under 18 år er virkningen og sikkerheden af ​​lægemidlet ikke blevet undersøgt, så brug til børn anbefales ikke. Nedsat nyrefunktion. Før behandling, for at undgå at ordinere lægemidlet til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min), er det nødvendigt først at evaluere kreatininclearance. På grund af manglen på data om brugen af ​​lægemidlet hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min), anbefales brugen af ​​lægemidlet ikke. Nyrefunktionen bør vurderes under behandlingen, når der er mistanke om et muligt fald eller forværring af nyrefunktionen (f.eks. ved hypovolæmi, dehydrering, samtidig brug af visse lægemidler osv.). Ved brug af lægemidlet til forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædisk kirurgi med moderat nyreinsufficiens (CC 30-50 ml/min), skal den daglige dosis af lægemidlet reduceres til 150 mg (2 kapsler á 75 mg 1 gang dagligt) . Når lægemidlet bruges til at forhindre slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reducere kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren med moderat nyreinsufficiens (CC 30-50 ml/min), er dosisjustering ikke nødvendig. Det anbefales at bruge lægemidlet i en daglig dosis på 300 mg (1 kapsel 150 mg 2 gange om dagen). Nyrefunktionen bør vurderes mindst én gang om året. Dabigatran udskilles ved hæmodialyse; dog er klinisk erfaring med patienter, der gennemgår hæmodialyse, begrænset. Anvendes til ældre patienter. På grund af det faktum, at en stigning i lægemiddeleksponeringen hos ældre patienter (over 75 år) ofte skyldes et fald i nyrefunktionen, er det nødvendigt at evaluere nyrefunktionen, før lægemidlet ordineres. Nyrefunktionen bør vurderes mindst én gang om året eller oftere afhængigt af den kliniske situation. Justering af dosis af lægemidlet bør udføres afhængigt af sværhedsgraden af ​​nedsat nyrefunktion. Forebyggelse af venøs tromboemboli hos ældre patienter (over 75 år) efter ortopædkirurgi: erfaring er begrænset. Den anbefalede dosis er 150 mg (2 kapsler á 75 mg én gang). Når lægemidlet bruges til ældre patienter over 80 år, bør PRADAXA tages i en daglig dosis på 220 mg (1 kapsel á 110 mg 2 gange for at forhindre slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reducere kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren). en dag). Indflydelse af kropsvægt. Dosisjustering er ikke nødvendig afhængig af kropsvægt. Samtidig brug af lægemidlet med aktive hæmmere af P-glycoprotein (amiodaron, quinidin, verapamil) for at forhindre venøs tromboembolisme hos patienter efter ortopædisk kirurgi. Når det bruges samtidigt med amiodaron, quinidin eller verapamil, skal dosis af lægemidlet reduceres til 150 mg 1 gang dagligt (2 kapsler á 75 mg). Patienter, der tager lægemidlet efter ortopædisk kirurgi, anbefales ikke samtidig at starte brugen af ​​verapamil og forbinde det til terapi i fremtiden. Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren. Dosisjustering er ikke nødvendig, patienter anbefales at bruge lægemidlet i en daglig dosis på 300 mg (1 kapsel på 150 mg 2 gange om dagen). Anvendelse til patienter med øget risiko for blødning Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren. Tilstedeværelsen af ​​faktorer såsom alder 75 år eller ældre, et moderat fald i nyrefunktionen (CC 30-50 ml/min), samtidig brug af P-glykoproteinhæmmere eller en historie med gastrointestinal blødning kan øge risikoen for blødning. Hos patienter med en eller flere af disse risikofaktorer er det efter lægens skøn muligt at reducere den daglige dosis af lægemidlet til 220 mg (tager 1 kapsel á 110 mg 2 gange dagligt). Overgangen fra brugen af ​​lægemidlet til parenteral brug af antikoagulantia. Forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædisk kirurgi: parenteral administration af antikoagulantia bør begynde 24 timer efter den sidste dosis af lægemidlet. Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren: parenterale antikoagulantia bør påbegyndes 12 timer efter den sidste dosis af lægemidlet. Overgangen fra parenteral brug af antikoagulantia til brug af lægemidlet. Den første dosis af lægemidlet ordineres i stedet for at antikoagulanten trækkes tilbage i intervallet 0-2 timer før den næste injektion af alternativ terapi eller samtidig med ophør af en kontinuerlig infusion (for eksempel intravenøs brug af ufraktioneret heparin, UFH). Skift fra brugen af ​​vitamin K-antagonister til brugen af ​​lægemidlet. Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren. Brugen af ​​vitamin K-antagonister stoppes, brugen af ​​lægemidlet er mulig med INR

OVERDOSIS
Overdosering ved brug af lægemidlet kan være ledsaget af hæmoragiske komplikationer på grund af lægemidlets farmakodynamiske egenskaber. Hvis der opstår blødning, stoppes brugen af ​​lægemidlet. Symptomatisk behandling er vist. Der er ingen specifik modgift. I betragtning af den vigtigste eliminationsvej for dabigatran (via nyrerne), anbefales det at sikre tilstrækkelig diurese. Kirurgisk hæmostase og genopfyldning af cirkulerende blodvolumen (BCV) udføres. Frisk fuldblod eller transfusion af frisk frosset plasma kan anvendes. Da dabigatran har en lav evne til at binde til plasmaproteiner, kan lægemidlet udskilles ved hæmodialyse, men klinisk erfaring med brug af dialyse i disse situationer er begrænset. I tilfælde af en overdosis af lægemidlet er det muligt at anvende koncentrater af det aktiverede prothrombinkompleks eller rekombinant faktor VIIa eller koncentrater af II, IX eller X koagulationsfaktorer. Der er eksperimentel dokumentation for at understøtte effektiviteten af ​​disse midler til at modvirke den antikoagulerende virkning af dabigatran, men specifikke kliniske undersøgelser er ikke blevet udført. I tilfælde af trombocytopeni, eller ved brug af langtidsvirkende trombocythæmmende midler, kan brug af trombocytmasse overvejes.

Forbindelse

Hver kapsel indeholder 86,48 mg eller 126,83 mg dabigatranetexilatmesylat, hvilket svarer til 75 mg eller 110 mg dabigatranetexilat.

Hjælpestoffer:

Kapselindhold: akaciegummi, grov vinsyre, vinsyrepulver, krystallinsk vinsyre, hypromellose, dimethicon, talkum, hyprolose (hydroxypropylcellulose).

Kapselsammensætning: hypromellosekapsel overtrykt med sort blæk Colorcon S-1-27797. Kapslen består af: carrageenan (E407), kaliumchlorid, titaniumdioxid (E171), indigokarmin (E132), sunset yellow farvestof (E110), hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), renset vand.

Sammensætning af sort blæk Colorcon S-1-27797: shellak, industriel denatureret sprit, butanol, isopropanol, sort jernoxid (E172), renset vand, propylglycol.

Beskrivelse

Kapsler 75 mg

Hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose) aflange kapsler. Låg - uigennemsigtig, lyseblå, krop - næsten hvid farve med en gullig-lyserød farvetone. Boehringer Ingelheim-symbolet er trykt på låget og "R 75" på kroppen. Farven på overtrykket er sort.

Kapsler 110 mg

Hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose) aflange kapsler. Låget er en uigennemsigtig lyseblå farve, kroppen er næsten hvid med en gullig-pink nuance. Boehringer Ingelheim-symbolet er trykt på låget og "R 110" på kroppen. Farven på overtrykket er sort.

Indholdet af kapslerne i begge doser er gullige pellets.

farmakologisk effekt"type="checkbox">

farmakologisk effekt

Dabigatran etexilat er et lavmolekylært prodrug uden farmakologisk aktivitet.

Da koagulering af fibrin6gen i thrombinaktivitet forhindrer dannelsen af ​​en trombe. Dabigatran hæmmer frit trombin, fibrinbindende trombin og trombin-induceret trombocytaggregation.

I dyreforsøg in vivo og ex vivo vha forskellige modeller trombose viste antitrombotisk effekt og antikoagulerende aktivitet af dabigatran efter intravenøs brug og dabigatran etexilat efter oral administration.

Der blev fundet en tæt sammenhæng mellem koncentrationen af ​​dabigatran i blodplasma og sværhedsgraden af ​​den antikoagulerende virkning. Dabigatran forlænger APTT, EVS og TT. Klinisk bekræftelse af effektiviteten af ​​dabigatran etexilat blev opnået i RE-LY-studiet (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy), et multicenter, multinationalt, randomiseret, parallelgruppestudie af to doser dabigatran etexilat (110 mg to gange dagligt og 150 mg to gange dagligt) sammenlignet med warfarin hos patienter med atrieflimren og med moderat til høj risiko for slagtilfælde eller systemisk emboli.

RE-LY-undersøgelsen omfattede 18.113 patienter, gennemsnitsalder var 71,5 år. Deltagerne var: 64 % mænd, 70 % europæiske og 16 % asiatiske. Den gennemsnitlige varighed af behandling med dabigatran etexilat i RE-LY var 20 måneder. Dabigatran etexilat blev administreret som en fast dosis uden koagulationskontrol.

Denne undersøgelse viste, at dabigatran etexilat 110 mg to gange dagligt ikke var ringere end warfarin til at forebygge slagtilfælde og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren, med risiko for intrakraniel blødning og generel blødning Med nederste sammenlignet med warfarin. Mere høj dosis 150 mg to gange dagligt reducerer risikoen for iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde markant, død pga. kardiovaskulær sygdom, intrakraniel blødning og generel blødning sammenlignet med warfarin. ;

I klinisk forsøg Fase II, som omfattede i alt 252 patienter, undersøgte brugen af ​​dabigatran etexilat og warfarin hos patienter, der for nylig havde gennemgået en kirurgisk operation for at erstatte en hjerteklap med en mekanisk (som er indlagt efter operationen), og hos patienter, som lignende operation blev afholdt for over tre måneder siden. I gruppen af ​​patienter, der tog dabigatran etexilat, var der flere tilfælde af tromboemboliske komplikationer (hovedsageligt slagtilfælde og protese-hjerteklapstrombose, ledsaget og uledsaget kliniske symptomer) og blødning sammenlignet med gruppen af ​​patienter, der tager warfarin. Hos nyligt opererede patienter har større blødninger hovedsageligt manifesteret sig som postoperativ hæmoragisk perikardiel effusion, især hos de patienter, der efter udskiftningskirurgi, hjerteklap begyndte at tage dabigatran etexilat tidligt (dvs. på dag 3) efter proteser.

Farmakokinetik

Sugning

Efter oralt indtag dabigatran etexilat viste en hurtig dosisafhængig stigning i dets plasmakoncentration og AUC. Cmax for dabigatran etexilat opnås inden for 0,5-2 timer.

Efter at have nået Cmax falder plasmakoncentrationerne af dabigatran bieksponentielt, den endelige T1/2 er i gennemsnit omkring 11 timer (hos ældre). Den endelige T1/2 efter gentagen brug af lægemidlet var omkring 12-14 timer.T1/2 afhænger ikke af dosis. Men ved nedsat nyrefunktion forlænges T1/2.

Den absolutte biotilgængelighed af dabigatran efter oral administration af dabigatran etexilat i hypromellose-overtrukne kapsler er ca. 6,5 %.

Spisning påvirker ikke biotilgængeligheden af ​​dabigatran etexilat, men tiden til at nå Cmax øges med 2 timer.

Ved brug af dabigatran etexilat uden en speciel kapselskal fremstillet af hypromellose, kan oral biotilgængelighed øges med omkring 1,8 gange (75%) sammenlignet med doseringsformen i kapsler. Derfor bør integriteten af ​​kapsler fremstillet af hypromellose bevares på grund af risikoen for at øge biotilgængeligheden af ​​dabigatran etexilat, og det anbefales ikke at åbne kapslerne og bruge deres indhold i deres rene form (f.eks. tilsætning til mad eller drikkevarer ).

Ved brug af dabigatran etexilat efter 1-3 timer hos patienter efter kirurgisk behandling er der et fald i absorptionshastigheden af ​​lægemidlet sammenlignet med raske frivillige. AUC er karakteriseret ved en gradvis stigning i amplitude uden forekomsten af ​​en høj maksimal plasmakoncentration. Cmax i blodplasma observeres 6 timer efter brug af dabigatran etexilat eller 7-9 timer efter operation.

Det skal bemærkes, at faktorer som anæstesi, parese i mave-tarmkanalen og kirurgi kan spille en rolle i at bremse absorptionen, uanset lægemidlets doseringsform. Et fald i absorptionshastigheden af ​​lægemidlet noteres normalt kun på operationsdagen. I de følgende dage er absorptionen af ​​dabigatran hurtig og når Cmax 2 timer efter oral administration.

Fordeling

Vd af dabigatran er 60-70 L og overstiger volumen af ​​det samlede kropsvand, hvilket indikerer en moderat fordeling af dabigatran i væv.

Metabolisme

Efter indtagelse omdannes dabigatran etexilat hurtigt og fuldstændigt til dabigatran, som er den vigtigste aktive metabolit i blodplasma, i hydrolyseprocessen under påvirkning af esterase. Når dabigatran konjugeres, dannes 4 isomerer af farmakologisk aktive acylglucuronider: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, som hver er mindre end 10 % af det totale dabigatranindhold i blodplasma. Spor af andre metabolitter påvises kun ved hjælp af meget følsomme analysemetoder.

avl

Dabigatran udskilles uændret, hovedsageligt af nyrerne (85%), og kun 6% - gennem mave-tarmkanalen. Det er blevet fastslået, at 168 timer efter indgivelsen af ​​det mærkede radioaktive præparat udskilles 88-94% af dets dosis fra kroppen.

Dabigatran har en lav evne til at binde til plasmaproteiner (34-35%), den afhænger ikke af koncentrationen af ​​lægemidlet.

Farmakokinetik i særlige patientgrupper

Ældre patienter

Hos ældre er AUC-værdien 1,4-1,6 gange højere end hos unge (med 40-60 %), og Cmax er mere end 1,25 gange (med 25 %).

De observerede ændringer korrelerede med det aldersrelaterede fald i CC.

Hos ældre kvinder (over 65 år) var AUCt,ss og Cmax,ss værdierne ca. 1/9 gange og 1/6 gange højere end hos unge kvinder (18-40 år) og hos ældre mænd - 2,2 og 2,0 gange højere end hos unge mænd. I en undersøgelse med patienter med atrieflimren blev virkningen af ​​alder på dabigatran-eksponering bekræftet: dabigatran-koncentrationer i baseline hos patienter i alderen >75 år var ca. 1,3 gange (31 %) højere, og hos patienter i alderen<65 лет - примерно на 22% ниже, чем у пациентов возрасте 65-75 лет.

Nedsat nyrefunktion

Hos frivillige med moderat nedsat nyrefunktion (CC 30-50 ml/min) var AUC-værdien af ​​dabigatran efter oral administration ca. 3 gange større end hos forsøgspersoner med uændret nyrefunktion.

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CC 10-30 ml/min) steg AUC-værdierne for dabigatran etexilat og T1/2 henholdsvis 6 og 2 gange sammenlignet med dem hos personer uden nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med atrieflimren og moderat nyreinsufficiens (CC 30-50 ml/min) var dabigatrankoncentrationerne før og efter lægemidlet i gennemsnit 2,29 og 1,81 gange højere end hos patienter uden nedsat nyrefunktion.

Ved brug af hæmodialyse hos patienter uden atrieflimren blev det fundet, at mængden af ​​udskilt lægemiddel er proportional med blodgennemstrømningshastigheden. Varigheden af ​​dialysen med en dialysatflowhastighed på 700 ml/min var 4 timer, og blodgennemstrømningshastigheden var 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Dette resulterede i fjernelse af henholdsvis 50 % og 60 % af frie og totale dabigatran-koncentrationer. Den antikoagulerende aktivitet af dabigatran faldt med faldende plasmakoncentrationer, forholdet mellem farmakokinetik og farmakologisk virkning ændrede sig ikke.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score 7-9) var der ingen ændringer i plasmakoncentrationer af dabigatran sammenlignet med patienter uden nedsat leverfunktion.

Kropsmasse

I studier var dabigatran basalkoncentrationer hos patienter, der vejede >100 kg, ca. 20 % lavere end hos patienter, der vejede 50-100 kg. Kropsvægten hos størstedelen (80,8%) af patienterne var ≥50-<100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Данные в отношении пациентов с массой тела ≤50 кг ограничены.

I hovedundersøgelserne om forebyggelse af VTE blev det fundet, at virkningen af ​​lægemidlet hos kvindelige patienter var cirka 1,4-1,5 gange (40-50 %) højere. Hos patienter med atrieflimren var basale koncentrationer og koncentrationer efter brug af lægemidlet i gennemsnit 1,3 (30 %) højere. De konstaterede forskelle havde ingen klinisk betydning.

etniske grupper

I en sammenlignende undersøgelse af dabigatrans farmakokinetik hos europæere og japanere efter en enkelt og gentagen administration af lægemidlet i de undersøgte etniske grupper blev der ikke fundet nogen klinisk signifikante forskelle. Farmakokinetiske undersøgelser af sorte patienter er begrænsede, men tilgængelige data indikerer ingen signifikante forskelle.

Indikationer for brug

Primær forebyggelse af venøs tromboemboli hos voksne patienter efter total hofte- eller total knæarthroplastik.

PRADAXA kapsler 110 mg:

Forebyggelse af slagtilfælde og systemisk emboli hos voksne patienter med ikke-valvulær atrieflimren med en eller flere af følgende risikofaktorer:

Tidligere slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller systemisk emboli

Ejektionsfraktion af venstre ventrikel<40%

Symptomatisk hjertesvigt, > NYHA klasse 2

Alder >75 år

Alder > 65 med en af ​​følgende tilstande: diabetes, iskæmisk sygdom hjerte eller hypertension.

Kontraindikationer

— nyresvigt alvorlig (CC mindre end 30 ml/min);

Aktiv klinisk signifikant blødning, hæmoragisk diatese, spontan eller farmakologisk induceret krænkelse af hæmostase;

Organskade som følge af klinisk signifikant blødning, herunder hæmoragisk slagtilfælde i løbet af de foregående 6 måneder før behandlingens start;

Samtidig administration af ketoconazol til systemisk brug;

Leverdysfunktion og leversygdom, som kan påvirke overlevelse;

Alder op til 18 år (ingen kliniske data);

Kendt overfølsomhed over for dabigatran eller dabigatran etexilat eller over for et af hjælpestofferne.

Graviditet og amning

Der er ingen data om brugen af ​​dabigatran etexilat under graviditet. Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt.

I eksperimentelle undersøgelser er der ikke påvist skadelige virkninger på fertilitet eller postnatal udvikling hos nyfødte.

Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende pålidelige præventionsmetoder for at udelukke muligheden for graviditet under behandling med Pradaxa. Når graviditet opstår, anbefales brugen af ​​lægemidlet ikke, medmindre den forventede fordel opvejer den mulige risiko.

Hvis det er nødvendigt at bruge lægemidlet under amning, på grund af manglende kliniske data, anbefales det at stoppe amningen (som en sikkerhedsforanstaltning).

Dosering og administration

Kapslerne skal tages oralt, 1 eller 2 gange om dagen, uanset spisetid, med vand. Åbn ikke kapslen.

Brug hos voksne

Til forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos patienter efter ortopædkirurgi er den anbefalede dosis 220 mg 1 gang/dag (2 kapsler, 110 mg hver).

Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion på grund af blødningsrisiko er den anbefalede dosis 150 mg 1 gang/dag (2 kapsler, 75 mg hver).

Til forebyggelse af VTE efter knæarthroplastik bør brugen af ​​Pradaxa påbegyndes 1-4 timer efter afslutningen af ​​operationen med indtagelse af 1 caps. (110 mg) efterfulgt af en stigning i dosis til 2 kapsler. (220 mg) / dag én gang i de næste 10 dage. Hvis hæmostase ikke opnås, bør behandlingen udsættes. Hvis behandlingen ikke påbegyndes på operationsdagen, bør behandlingen begynde med 2 kapsler. (220 mg) / dag én gang.

Forebyggelse af VTE efter hoftearthroplastik Pradaxa bør påbegyndes 1-4 timer efter afslutningen af ​​operationen med en dosis på 1 caps. (110 mg) efterfulgt af en stigning i dosis til 2 kapsler. (220 mg) / dag én gang i de næste 28-35 dage. Hvis hæmostase ikke opnås, bør behandlingen udsættes. Hvis behandlingen ikke påbegyndes på operationsdagen, bør behandlingen startes med 2 kapsler. (220 mg) / dag én gang.

For at forebygge slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reducere kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren anbefales brugen af ​​Pradaxa i en daglig dosis på 300 mg (1 kap. 150 mg 2 gange om dagen). Terapi skal fortsætte hele livet.

Brug til børn

Hos patienter under 18 år er virkningen og sikkerheden af ​​Pradaxane blevet undersøgt, så brug til børn frarådes.

Anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion

Før behandling, for at undgå at ordinere lægemidlet til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min), er det nødvendigt først at evaluere CC. På grund af manglen på data om brugen af ​​lægemidlet hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min), anbefales brugen af ​​Pradaxa ikke.

Dabigatran udskilles ved hæmodialyse; dog er klinisk erfaring med patienter, der gennemgår hæmodialyse, begrænset.

Anvendes til ældre patienter

På grund af det faktum, at en stigning i lægemiddeleksponeringen hos ældre patienter (over 75 år) ofte skyldes et fald i nyrefunktionen, er det nødvendigt at evaluere nyrefunktionen, før lægemidlet ordineres. Nyrefunktionen bør vurderes mindst én gang om året eller oftere afhængigt af den kliniske situation. Justering af dosis af lægemidlet bør udføres afhængigt af sværhedsgraden af ​​nedsat nyrefunktion.

Forebyggelse af venøs tromboemboli efter ortopædisk kirurgi hos ældre patienter (over 75 år): erfaringen er begrænset. Den anbefalede dosis er 150 mg (2 kapsler á 75 mg én gang).

Når Pradaxa anvendes til ældre patienter over 80 år for at forebygge slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reducere kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren, bør Pradaxa tages i en daglig dosis på 220 mg (1 kap. 110 mg 2 gange dagligt).

Påvirkning af kropsvægt

Dosisjustering er ikke nødvendig afhængig af kropsvægt.

Samtidig brug af Pradaxa med aktive P-glykoproteinhæmmere (amiodaron, quinidin, verapamil) for at forhindre venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædkirurgi:

Når det bruges samtidigt med amiodaron, quinidin eller verapamil, bør dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg 1 gang/dag (2 kapsler, 75 mg hver). Patienter, der tager Pradaxa efter ortopædisk kirurgi, anbefales ikke samtidig at starte brugen af ​​verapamil og forbinde det med terapi i fremtiden.

Anvendes til patienter med øget risiko for blødning

Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren:

Tilstedeværelsen af ​​faktorer såsom alder 75 år eller ældre, et moderat fald i nyrefunktionen (CC 30-50 ml/min), samtidig brug af P-glykoproteinhæmmere eller en historie med gastrointestinal blødning kan øge risikoen for blødning. Hos patienter med en eller flere af disse risikofaktorer er det efter lægens skøn muligt at reducere den daglige dosis af Pradaxa til 220 mg (ved at tage 1 kap. 110 mg 2 gange om dagen).

Skift fra brug af Pradaxa til parenteral brug af antikoagulantia.

Forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædisk kirurgi: parenteral administration af antikoagulantia bør begynde 24 timer efter den sidste dosis Pradaxa.

Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær mortalitet hos patienter med atrieflimren: parenterale antikoagulantia bør påbegyndes 12 timer efter den sidste dosis Pradaxa.

Skift fra parenterale antikoagulantia til Pradaxa

Den første dosis Pradaxan gives i stedet for, at antikoagulanten udtages 0-2 timer før næste injektion af den alternative behandling, eller samtidig med at den kontinuerlige infusion (f.eks. intravenøs ufraktioneret heparin, UFH) afbrydes.

Skift fra vitamin K-antagonister til Pradaxa

Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren:

Brugen af ​​vitamin K-antagonister stoppes, brugen af ​​Pradaxa er mulig med MHO<2.0.

Skift fra Pradaxa til vitamin K-antagonister

Med CC ≥50 ml/min er brugen af ​​vitamin K-antagonister mulig i 3 dage, og med en kreatininclearance på 30-50 ml/min, 2 dage før Pradaxa seponeres.

kardioversion

Elektiv eller akut elkonvertering kræver ikke seponering af Pradaxa-behandling.

Glemt dosis

Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren:

Den glemte dosis af Pradaxa kan tages, hvis der er 6 timer eller mere tilbage før den næste dosis af lægemidlet; hvis perioden var mindre end 6 timer, bør den glemte dosis ikke tages. I tilfælde af manglende individuelle doser, tag ikke en dobbeltdosis af lægemidlet.

Side effekt

Bivirkninger identificeret ved brug af lægemidlet for at forhindre VTE efter ortopædkirurgi og for at forhindre slagtilfælde og systemisk tromboemboli hos patienter med atrieflimren.

Fra det hæmatopoietiske og lymfatiske system: anæmi, trombocytopeni.

Fra immunsystemet: overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, udslæt og kløe, bronkospasme.

Fra nervesystemet: intrakraniel blødning.

Fra siden af ​​karrene: hæmatom, blødning.

Fra åndedrætssystemet: epistaxis, hæmoptyse.

Fra fordøjelsessystemet: gastrointestinal blødning, rektal blødning, hæmorrhoidal blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi, kvalme, sårdannelse i mave-tarmslimhinden, gastroøsofagitis, gastroøsofageal reflukssygdom, opkastning, dysfagi, øget aktivitet af hepatitis levermi, imppatict, hepatic-hypermise .

Fra huden og subkutane væv: hudhæmoragisk syndrom.

Fra bevægeapparatet: hæmartrose.

Fra siden af ​​nyrerne og urinvejene: urogenital blødning, hæmaturi.

Generelle lidelser og ændringer på injektionsstedet: blødning fra injektionsstedet, blødning fra kateterindføringsstedet.

Skader, toksicitet og komplikationer fra procedurer: posttraumatisk hæmatom, blødning fra stedet for kirurgisk adgang.

Yderligere specifikke bivirkninger identificeret i forebyggelsen af ​​venøs tromboemboli hos patienter, der gennemgår ortopædkirurgi:

Karsygdomme: blødning fra operationssåret.

Generelle lidelser og lidelser på injektionsstedet: pletblødning.

Skader, toksicitet og komplikationer ved postoperativ behandling: hæmatom efter sårbehandling, blødning efter sårbehandling, anæmi i den postoperative periode, udflåd fra såret efter procedurer, sekretion fra såret.

Kirurgiske og terapeutiske procedurer: sårdrænage, dræning efter sårbehandling.

Overdosis

Symptomer

Overdosering ved brug af Pradaxa kan være ledsaget af hæmoragiske komplikationer på grund af lægemidlets farmakodynamiske egenskaber.

Hvis der opstår blødning, stoppes brugen af ​​lægemidlet. Symptomatisk behandling er vist. Der er ingen specifik modgift.

Behandling

I betragtning af den vigtigste eliminationsvej for dabigatran (via nyrerne), anbefales det at sikre tilstrækkelig diurese. Kirurgisk hæmostase og BCC-genopfyldning udføres. Frisk fuldblod eller transfusion af frisk frosset plasma kan anvendes. Da dabigatran har en lav evne til at binde til plasmaproteiner, kan lægemidlet udskilles ved hæmodialyse, men klinisk erfaring med brug af dialyse i disse situationer er begrænset.

I tilfælde af en overdosis af Pradaxa er det muligt at anvende aktiverede protrombinkomplekskoncentrater eller rekombinant faktor VIIa eller koncentrater af koagulationsfaktorer II, IX eller X. Der er eksperimentel dokumentation for at understøtte effektiviteten af ​​disse midler til at modvirke den antikoagulerende virkning af dabigatran, men specifikke kliniske undersøgelser er ikke blevet udført.

I tilfælde af trombocytopeni, eller ved brug af langtidsvirkende trombocythæmmende midler, kan brug af trombocytmasse overvejes.

Interaktion med andre lægemidler

Samtidig administration med lægemidler, der påvirker hæmostase eller koagulationsprocesser, herunder vitamin K-antagonister, kan øge risikoen for blødning betydeligt.

Farmakokinetiske interaktioner

In vitro undersøgelser har ikke påvist en inducerende eller hæmmende effekt af dabigatran på cytokrom P450. In vivo undersøgelser med raske frivillige viste ingen interaktion mellem dabigatran etexilat og atorvastatin (CYP3A4 substrat) og diclofenac (CYP2C9 substrat).

Interaktion med P-glykoproteinhæmmere/inducere:

Substratet for P-glycoprotein transportmolekylet er dabigatran etexilat. Den samtidige brug af P-glycoproteinhæmmere (amiodaron, verapamil, quinidin, ketoconazol til systemisk brug eller clarithromycin) fører til en stigning i koncentrationen af ​​dabigatran i blodplasmaet.

Samtidig brug med P-glykoproteinhæmmere:

Dosisvalg i tilfælde af brug af de anførte P-glykoproteinhæmmere til forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboembolisme og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren er ikke påkrævet. I tilfælde af anvendelse til forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædkirurgi - se afsnittene "Dosisregime" og Lægemiddelinteraktioner ".

Amiodaron. Samtidig administration af dabigatran etexilat med en enkelt oral dosis amiodaron (600 mg) ændrede ikke omfanget og absorptionshastigheden af ​​amiodaron og dets aktive metabolit, deethylamiodaron. AUC- og Cmax-værdierne for dabigatran steg ca. 1,6 og 1,5 gange (med henholdsvis 60 % og 50 %). I en undersøgelse med patienter med atrieflimren steg koncentrationen af ​​dabigatran med højst 14 %, en stigning i risikoen for blødning blev ikke registreret.

Dronedarone. Efter samtidig brug af dabigatran etexilat og dronedaron i en dosis på 400 mg én gang steg AUC0-∞ og Cmax for dabigatran med 2,1 og 1,9 gange (med henholdsvis 114 % og 87 %) og efter gentagen brug af dronedaron i en dosis på 400 mg/dag med henholdsvis 2,4 og 2,3 (med 136 % og 125 %). Efter enkelt- og multiple doser af dronedaron, 2 timer efter indtagelse af dabigatran etexilat, steg AUC0-∞ med henholdsvis 1,3 og 1,6 gange. Dronedaron påvirkede ikke den terminale halveringstid og renale clearance af dabigatran.

Verapamil. Når dabigatran etexilat blev administreret sammen med oral verapamil, steg Cmax og AUC for dabigatran afhængigt af administrationstidspunktet og dosisformen af ​​verapamil. Den største stigning i virkningen af ​​dabigatran blev observeret ved anvendelse af den første dosis verapamil i doseringsformen med øjeblikkelig frigivelse, som blev brugt 1 time før indtagelse af dabigatran etexilat (Cmax steg med 180% og AUC - med 150%). Ved brug af doseringsformen for langvarig frigivelse af verapamil faldt denne effekt progressivt (Cmax steg med 90 % og AUC - med 70 %), såvel som ved brug af flere doser verapamil (Cmax steg med 60 % og AUC - med 50 %), hvilket kan skyldes induktion af P-glykoprotein i mave-tarmkanalen ved længere tids brug af verapamil. Ved brug af verapamil 2 timer efter indtagelse af dabigatran etexilat blev der ikke observeret nogen klinisk signifikante interaktioner (Cmax steg med 10% og AUC med 20%), da dabigatran efter 2 timer er fuldstændig absorberet. I en undersøgelse med patienter med atrieflimren steg koncentrationen af ​​dabigatran med højst 21 %, en stigning i risikoen for blødning blev ikke registreret. Data om interaktionen mellem dabigatran etexilat og parenteral verapamil er ikke tilgængelige; der forventes ingen klinisk signifikant interaktion.

Ketoconazol. Systemisk ketoconazol efter en enkelt dosis på 400 mg øger AUC0-∞ og Cmax for dabigatran med ca. 2,4 gange (med henholdsvis 138 % og 135 %) og efter gentagen administration af ketoconazol i en dosis på 400 mg/dag med ca. 2,5 gange (med henholdsvis 153 % og 149 %). Ketoconazol påvirkede ikke Tmax og endelig T1/2. Samtidig brug af lægemidlet Pradaxa og ketoconazol til systemisk brug er kontraindiceret.

Clarithromycin. Ved samtidig brug af clarithromycin i en dosis på 500 mg 2 gange dagligt med dabigatran etexilat blev der ikke observeret nogen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion (Cmax steg med 15% og AUC - med 19%).

Quinidin. Værdierne af AUCt,ss og Cmax,ss for dabigatran, når det anvendes 2 gange om dagen i tilfælde af samtidig administration med quinidin i en dosis på 200 mg hver 2. time, indtil en total dosis på 1000 mg blev øget med et gennemsnit på henholdsvis 53 % og 56 %.

Samtidig brug med P-glycoprotein-substrater:

Digoxin. Ved samtidig brug af dabigatran etexilat med digoxin, som er et substrat for P-glycoprotein, blev der ikke observeret nogen farmakokinetisk interaktion. Hverken dabigatran eller prodruget dabigatran etexilat er klinisk relevante P-glykoproteinhæmmere.

Samtidig brug med P-glykoproteininducere:

Samtidig administration af Pradaxa og P-glycoprotein-induktorer bør undgås, da samtidig brug fører til et fald i virkningen af ​​dabigatran.

Rifampicin. Foreløbig brug af testinduceren rifampicin i en dosis på 600 mg/dag i 7 dage resulterede i et fald i eksponeringen for dabigatran. Efter seponering af rifampicin faldt denne induktive effekt; på dag 7 var virkningen af ​​dabigatran tæt på baseline. I løbet af de næste 7 dage blev der ikke observeret yderligere stigning i biotilgængeligheden af ​​dabigatran.

Det forventes, at andre P-glykoproteininducere, såsom perikon eller carbamazepin, også kan reducere plasmakoncentrationerne af dabigatran og bør anvendes med forsigtighed.

Samtidig brug med blodpladehæmmende midler

Acetylsalicylsyre (ASA). Ved undersøgelse af samtidig brug af dabigatran etexilat i en dosis på 150 mg 2 gange/dag og ASA hos patienter med atrieflimren, blev det fundet, at risikoen for blødning kan stige fra 12 % til 18 % (ved anvendelse af ASA i en dosis på 81 mg) og op til 24 % (ved brug af ASA i en dosis på 325 mg). Det er vist, at ASA eller clopidogrel, der anvendes samtidig med dabigatran etexilat i en dosis på 110 mg eller 150 mg 2 gange dagligt, kan øge risikoen for større blødninger. Blødning observeres oftere også ved samtidig brug af warfarin med ASA eller clopidogrel.

NSAID'er. NSAID'er anvendt til kortvarig analgesi efter operation øgede ikke risikoen for blødning, når de blev brugt sammen med dabigatran etexilat. Erfaringen med langvarig brug af NSAID'er, hvoraf T1/2 er mindre end 12 timer, med dabigatran etexilat er begrænset, der er ingen tegn på en yderligere stigning i risikoen for blødning.

Clopidogrel. Det er blevet fastslået, at samtidig brug af dabigatran etexilat og clopidogrel ikke fører til en yderligere stigning i kapillærblødningstiden sammenlignet med clopidogrel monoterapi. Derudover blev det vist, at AUCt,ss og Cmax,ss værdierne for dabigatran, samt blodkoagulationsparametrene, der blev overvåget for at vurdere effekten af ​​dabigatran (APTT, ecarin størkningstid eller thrombintid (anti Flla) , såvel som graden af ​​hæmning af trombocytaggregation (grundlæggende virkning af clopidogrel) under kombinationsbehandling ændrede sig ikke sammenlignet med de tilsvarende indikatorer i monoterapi Ved anvendelse af en "loading" dosis af clopidogrel (300 eller 600 mg), er AUCt ,ss og Cmax,ss værdier for dabigatran steg med 30-40%.

Samtidig brug med lægemidler, der øger pH i mavesækkens indhold

Pantoprazol. Samtidig administration af dabigatran etexilat og pantoprazol resulterede i et 30 % fald i dabigatran AUC. Pantoprazol og andre protonpumpehæmmere er blevet administreret sammen med dabigatran etexilat i kliniske undersøgelser, uden at der er observeret nogen effekt på blødningsrisiko eller effekt.

Ranitidin. Ranitidin, når det blev administreret sammen med dabigatran etexilat, påvirkede ikke omfanget af absorption af dabigatran signifikant. Ændringerne i de farmakokinetiske parametre for dabigatran afsløret under populationsanalysen under påvirkning af protonpumpehæmmere og antacida var klinisk ubetydelige, da sværhedsgraden af ​​disse ændringer var lille (faldet i biotilgængelighed var ikke signifikant for antacida og for protonpumpehæmmere det var 14,6 pct. Det er blevet fastslået, at den samtidige brug af protonpumpehæmmere ikke er ledsaget af et fald i koncentrationen af ​​dabigatran og i gennemsnit kun en smule reducerer koncentrationen af ​​lægemidlet i blodplasmaet (med 11%). Derfor ser den samtidige brug af protonpumpehæmmere ikke ud til at føre til en stigning i forekomsten af ​​slagtilfælde eller systemisk tromboemboli, især sammenlignet med warfarin, og derfor er faldet i biotilgængeligheden af ​​dabigatran forårsaget af samtidig brug af pantoprazol. sandsynligvis ikke af klinisk betydning.

Applikationsfunktioner

Risiko for blødning

Brug af Pradaxa samt andre antikoagulantia anbefales med forsigtighed ved tilstande karakteriseret ved øget risiko for blødning. Under behandling med Pradaxa kan der udvikles blødninger af forskellige lokaliseringer. Et fald i koncentrationen af ​​hæmoglobin og/eller hæmatokrit i blodet, ledsaget af et fald i blodtrykket, er grundlaget for at søge efter en kilde til blødning.

Behandling med Pradaxa kræver ikke monitorering af antikoagulerende aktivitet. MHO-testen bør ikke bruges, fordi der er tegn på falsk høje MHO-niveauer.

Trombin- eller ecarin-koagulationstidstest bør anvendes til at påvise overdreven antikoagulerende aktivitet af dabigatran. Når disse tests ikke er tilgængelige, bør en APTT-test anvendes.

I en undersøgelse med patienter med atrieflimren var et aPTT-niveau, der oversteg 2-3 gange den normale grænse før indtagelse af den næste dosis af lægemidlet, forbundet med en øget risiko for blødning.

I farmakokinetiske undersøgelser af Pradax er det vist, at der er en stigning i lægemiddeleksponeringen hos patienter med nedsat nyrefunktion (inklusive ældre patienter). Brugen af ​​Pradaxa er kontraindiceret i tilfælde af alvorlig nyreinsufficiens (CC<30 мл/мин).

I tilfælde af akut nyresvigt bør Pradaxa seponeres.

Følgende faktorer kan føre til en stigning i koncentrationen af ​​dagibatran i plasma: nedsat nyrefunktion (CC 30-50 ml/min), alder ≥75 år, samtidig brug af en P-glykoproteinhæmmer. Tilstedeværelsen af ​​en eller flere af disse faktorer kan øge risikoen for blødning.

Samtidig administration af Pradaxa med følgende lægemidler er ikke blevet undersøgt, men kan øge risikoen for blødning: ufraktioneret heparin (eksklusive doser, der kræves for at bevare venøs eller arteriel kateter åbenhed) og heparinderivater, lavmolekylære hepariner (LMWH'er), fondaparinux natrium , trombolytiske lægemidler, glykoproteinblokkere Blodplade GP IIb/IIIa-receptorer, ticlopidin, dextran, rivaroxaban, ticagrelor, vitamin K-antagonister og P-glycoproteinhæmmere (itraconazol, tacrolimus, cyclosporin, ritonavir, nequinavir og saquinavir). Risikoen for blødning er øget hos patienter, der samtidig tager selektive serotoningenoptagelseshæmmere. Risikoen for blødning kan også øges ved samtidig brug af blodpladehæmmende midler og andre antikoagulantia.

Samtidig administration af dronedaron og dabigatran anbefales ikke.

Med en øget risiko for blødning (for eksempel med en nylig biopsi eller omfattende traume, bakteriel endocarditis), er det nødvendigt at patientens tilstand overvåges for rettidigt at opdage tegn på blødning.

Forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter efter ortopædkirurgi

Det er blevet fastslået, at brugen af ​​NSAID til kortvarig anæstesi i kirurgiske indgreb samtidig med Pradaxa ikke er ledsaget af en øget risiko for blødning. Der er begrænsede data om regelmæssig brug af NSAID'er (med T1/2 mindre end 12 timer) under behandling med Pradaxa, data om øget risiko for blødning er ikke modtaget.

Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren

Samtidig brug af Pradaxa, trombocythæmmende midler (inklusive ASA og clopidogrel) og NSAID øger risikoen for blødning.

Brug af fibrinolytiske lægemidler bør kun overvejes, hvis patientens TT-, EVS- eller APTT-værdier ikke overstiger den øvre grænse for normal i det lokale referenceområde.

Interaktion med P-glycoprotein-inducere

Oral administration af P-glycoprotein-induceren rifampicin med Pradaxa reducerede plasmakoncentrationer af dabigatran. Det forventes, at andre P-glykoproteininducere, såsom perikon eller carbamazepin, også kan reducere plasmakoncentrationerne af dabigatran og bør anvendes med forsigtighed.

Kirurgiske operationer og indgreb

Patienter, der bruger Pradaxa under operation eller invasive procedurer, har en øget risiko for blødning. Derfor bør Pradaxa seponeres under kirurgiske indgreb.

Præoperativ periode

Før der udføres invasive procedurer eller kirurgiske operationer, annulleres lægemidlet Pradaxa mindst 24 timer før de udføres. Hos patienter med øget risiko for blødning eller før større operationer. kræver fuldstændig hæmostase, bør Pradaxa seponeres 2-4 dage før operationen. Hos patienter med nyreinsufficiens kan clearance af dabigatran være forlænget.

Dette bør tages i betragtning, før der udføres nogen procedurer.

Pradaxa er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CK<30 мл/мин), но если препарат все же применяют, отменять его следует не менее чем за 5 дней до операции.

Hvis akut operation er påkrævet, bør Pradaxa seponeres midlertidigt. Kirurgisk indgreb bør om muligt ikke udføres tidligere end 12 timer efter den sidste dosis Pradax. Hvis operationen ikke kan udskydes, kan risikoen for blødning øges (i tilfælde af kardioversion, se "Dosering og administration"). I dette tilfælde bør forholdet mellem risikoen for blødning og behovet for akut indgreb vurderes.

Spinal anæstesi / epidural anæstesi / lumbalpunktur

Procedurer såsom spinal anæstesi kan kræve fuldstændig genopretning af hæmostase. I tilfælde af traumatisk eller gentagen lumbalpunktur og langvarig brug af epiduralkateter kan risikoen for spinalblødning eller epiduralt hæmatom øges. Den første dosis Pradaxa bør tages tidligst 2 timer efter kateterfjernelse. Det er nødvendigt at overvåge patienternes tilstand for at udelukke neurologiske symptomer, der kan skyldes spinal blødning eller epiduralt hæmatom.

Perioden efter proceduren

Brugen af ​​Pradaxa kan fortsættes, når fuldstændig hæmostase er opnået.

Indflydelse på evnen til at føre køretøjer og styremekanismer

Virkningen af ​​Pradaxa på evnen til at føre køretøjer og deltage i andre potentielt farlige aktiviteter, der kræver øget koncentration og hastighed af psykomotoriske reaktioner, er ikke blevet undersøgt, men i betragtning af at brugen af ​​Pradaxa kan være ledsaget af en øget risiko for blødning, bør forsigtighed tages ved udførelse af sådanne aktiviteter.

Anvendes ved nedsat nyrefunktion

Før behandling, for at undgå at ordinere lægemidlet til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min), er det nødvendigt først at evaluere CC. På grund af manglen på data om brugen af ​​lægemidlet hos patienter med svær nyreinsufficiens (CC mindre end 30 ml / min), anbefales brugen af ​​Pradaxa ikke.

Nyrefunktionen bør vurderes under behandlingen, når der er mistanke om et muligt fald eller forværring af nyrefunktionen (f.eks. ved hypovolæmi, dehydrering, samtidig brug af visse lægemidler osv.).

Ved brug af Pradaxa til forebyggelse af venøs tromboembolisme hos patienter efter ortopædkirurgi med moderat nyreinsufficiens (CC 30-50 ml/min), bør den daglige dosis af lægemidlet reduceres til 150 mg (2 kapsler. 75 mg 1 gang/dag).

Ved brug af Pradaxa for at forhindre slagtilfælde, systemisk tromboemboli og reducere kardiovaskulær mortalitet hos patienter med atrieflimren med moderat nyreinsufficiens (CC 30-50 ml/min), er dosisjustering ikke nødvendig. Det anbefales at bruge lægemidlet i en daglig dosis på 300 mg (1 kapsel 150 mg 2 gange om dagen). Nyrefunktionen bør vurderes mindst én gang om året.

Dabigatran udskilles ved hæmodialyse; dog er klinisk erfaring med patienter, der gennemgår hæmodialyse, begrænset.

Brug i strid med leverfunktionen

Patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B og C) eller med leversygdom, der kunne påvirke overlevelsen, eller med mere end 2 gange stigning i ULN i leverenzymer, blev udelukket fra kliniske undersøgelser. I denne forbindelse frarådes brugen af ​​Pradaxa til disse patienter.

Bedst før dato

Aktivt stof

ATX

Farmakologisk gruppe

Nosologisk klassificering (ICD-10)

Indikationer

Kontraindikationer

Brug under graviditet og amning

Bivirkninger