Sibri Breezhaler analozi i cijene. Koristiti za oštećenu funkciju bubrega

NOVARTIS PHARMA, AG (Švicarska)

aktivna supstanca: glikopironijum baza - 50 mcg (ekvivalentno 0,063 mg glikopironijum bromida);

Pomoćne tvari: laktoza monohidrat - 24,9 mg, magnezijum stearat - 0,037 mg.

Oklop kapsule: hipromeloza - 45,59 mg, voda - 2,70 mg, karagenan - 0,42 mg, natrijum hlorid - 0,18 mg, boja za zalazak žute boje (El 10) - 0,12 mg.

Sastav crne tinte uključuje: šelak, željeznu boju crni oksid, propilen glikol, natrijum hidroksid.

Kapsule 50 mcg: br. 3 tvrde kapsule sa prozirnim poklopcem i narandžastim tijelom, sa oznakom "" ispod crne trake na poklopcu i ispisanom"GPL50" crnom tintom preko crne trake na kućištu.

Sibri Breezhaler je lijek za inhalaciju dugog djelovanja. - (m- antiholinergik), čiji se mehanizam djelovanja zasniva na blokiranju bronhokonstriktornog djelovanja acetilholina na glatke mišićne stanice respiratornog trakta, što dovodi do bronhodilatatornog efekta. U ljudskom tijelu je identificirano pet podtipova muskarinskih receptora (M1-5).

Poznato je da su samo M1-3 podtipovi uključeni u fiziološku funkciju respiratornog sistema. , kao antagonist muskarinskih receptora, ima

visokog afiniteta specifično za receptore M1-3 podtipa. Istovremeno, ima 4-5 puta veću selektivnost za podtipove M1 i M3 receptora u odnosu na podtip M2 receptora. To dovodi do brzog početka terapijskog učinka nakon udisanja lijeka, što je potvrđeno kliničkim studijama. Trajanje djelovanja lijeka nakon inhalacije uzrokovano je dugotrajnim održavanjem terapijske koncentracije lijeka u plućima, o čemu svjedoči duži poluvijek lijeka nakon inhalacije, u usporedbi s intravenskom primjenom. Brojne kliničke studije su pokazale da upotreba glikopironijum bromida kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) značajno poboljšava funkciju pluća (procenjeno na osnovu promene zapremine forsiranog izdisaja u 1 min (FEV1)): terapeutski efekat se javlja tokom prvih 5 minuta nakon inhalacije, sa značajnim povećanjem FEV1 od početne vrijednosti u rasponu od 0,091 l do 0,094 l, bronhodilatacijski efekat glikopironijum bromida nakon inhalacije traje duže od 24 sata. Prema kliničkim studijama, nema dokaza o razvoju tahifilaksije na bronhodilatacijski učinak lijeka u pozadini redovite primjene do 52 tjedna.

Nije bilo promjena u otkucaju srca (HR) i trajanju QTc intervala na pozadini primjene lijeka Sibri® Breezhaler® u dozi od 200 mcg kod pacijenata s KOPB.

Apsorpcija

Nakon inhalacije, brzo se apsorbira u sistemsku cirkulaciju i postiže svoju maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) nakon 5 minuta. Apsolutna bioraspoloživost glikopironijum bromida nakon inhalacije je približno 40%. Oko 90% sistemske izloženosti glikopironijum bromidu je posledica apsorpcije u plućima, a 10% apsorpcije u gastrointestinalnom traktu (GIT). Apsolutna bioraspoloživost nakon oralne primjene gliropironijum bromida procjenjuje se na 5%. Na pozadini redovnih inhalacija (1 put dnevno), ravnotežno stanje glikopironijum bromida postiže se u roku od 1 nedelje. Maksimalna koncentracija glikopironijum bromida u ravnotežnom stanju (inhalacija 50 mcg 1 put dnevno) i koncentracija glikopironijum bromida u krvnoj plazmi neposredno pre uzimanja sledeće doze su 166 pg/ml i 8 pg/ml, respektivno. Izlučivanje urina u stanju dinamičke ravnoteže u poređenju s prvom primjenom sugerira da je sistemska akumulacija neovisna o dozi u rasponu doza od 25-200 μg.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) glikopironijum bromida bio je 83 L, a volumen distribucije u terminalnoj fazi (Vz) bio je 376 L. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije (Vz/F) bio je 7310 L, što odražava sporiju eliminaciju lijeka nakon inhalacije. In vitro, odnos glikopironijum bromida sa proteinima ljudske plazme bio je 38-41% pri koncentraciji od 1-10 ng/ml. Ove koncentracije su najmanje 6 puta veće od onih u stanju ravnoteže koje se postižu u plazmi primjenom lijeka u dozi od 50 mcg 1 put dnevno.

Metabolizam

Zapaženo je da hidroksilacija glikopironijum bromida dovodi do stvaranja. raznih mono- i bis-hidroksiliranih metabolita, a direktna hidroliza dovodi do stvaranja derivata karboksilne kiseline (M9). In vitro studije su pokazale da izoenzimi CYP doprinose oksidativnoj biotransformaciji glikopironijum bromida. Čini se da hidrolizu do M9 kataliziraju enzimi iz porodice holinesteraze. Budući da in vitro studije nisu otkrile metabolizam aktivne supstance u plućima, a M9 daje neznatan doprinos cirkulaciji (4% Cmax i AUC glikopironijum bromida pronađeno je u ljudskom urinu nakon ponovljenih inhalacija u količini od približno 3% In vitro studije inhibicije su pokazale , koje nisu značajno učestvovale u inhibiciji CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4 / 5 izoenzima, MDR2 ili ODB1, transport izoenzima MDR2 ili OB1P, , OAT1, OAT3, OST1 ili OST2 transporteri.

In vitro studije indukcije enzima nisu otkrile značajnu indukciju glikopironijum bromida za bilo koji od testiranih izoenzima citokroma P450, niti za UGT1A1 i MDR1 i MRP2 transportere.

uzgoj

Izlučivanje glikopironijum bromida putem bubrega dostiže 60-70% ukupnog klirensa plazme, 30-40% se izlučuje na druge načine - žuči ili zbog metabolizma. Nakon pojedinačnih i ponovljenih inhalacija glikopironijum bromida u rasponu od 50 do 200 mcg jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa HOBP, prosječni bubrežni klirens je bio u rasponu od 17,4-24,4 l/h. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnom izlučivanju glikopironijum bromida. Do 20% uzete doze nalazi se u urinu nepromijenjeno. Koncentracija glikopironijum bromida u plazmi opada na višefazni način. Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije duže je nakon inhalacijskog načina primjene (33-57 sati) nego nakon intravenske primjene (6,2 sata) i oralne primjene (2,8 sati). Priroda eliminacije ukazuje na produženu apsorpciju u plućima i/ili prodiranje glikopironijum bromida u sistemsku cirkulaciju tokom i nakon 24 sata nakon inhalacije.

Kod pacijenata sa HOBP-om, sistemska izloženost, kao i ukupno izlučivanje glikopironijum bromida u ravnotežnom stanju, povećana je proporcionalno dozi u rasponu od 50 µg do 200 µg.

Upotreba u posebnim grupama pacijenata. Populaciona farmakokinetička analiza podataka kod pacijenata sa HOBP-om otkrila je da su tjelesna težina i starost faktori koji utiču na međuindividualne razlike u sistemskoj izloženosti lijekovima. Lijek Sibri * Breezhaler® u dozi od 50 mcg 1 put dnevno može

siguran za upotrebu u bilo kojoj starosnoj grupi i pri bilo kojoj tjelesnoj težini.

Čini se da spol, pušenje i početni FEV1 ne utiču na sistemsku izloženost glikopironijum bromidu.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Kliničke studije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu sprovedene.

Izlučivanje glikopironijum bromida nastaje uglavnom zbog

izlučivanje putem bubrega. Očekuje se da oštećenje metabolizma glikopironijum bromida u jetri neće dovesti do klinički značajnog povećanja sistemske izloženosti.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Sistemska izloženost glikopironijum bromidu zavisi od stanja bubrežne funkcije. Umjereno povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUC) do 1,4 puta uočeno je kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega i do 2,2 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili terminalnom bubrežnom bolešću. Upotreba populacijske farmakokinetičke analize dovela je do zaključka da kod pacijenata s KOPB i blagim do umjerenim oštećenjem bubrega GFR >30 ml/min/1,73 m2) Sibri® preparatBreezhaler® se može koristiti u preporučenim dozama.

Terapija održavanja poremećaja bronhijalne provodljivosti u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću.

• Preosjetljivost na glikopironijum bromid ili bilo koje druge komponente koje čine lijek.

Starost do 18 godina.

Istovremena primjena s inhalacijskim lijekovima koji sadrže druge m-antiholinergike.

Intolerancija na galaktozu, nedostatak laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktoze (ovaj proizvod sadrži laktozu).

Glaukom zatvorenog ugla, bolesti praćene zadržavanjem mokraće, teško zatajenje bubrega (GFR ispod 30 ml/min/1,73 m2), uključujući završnu bubrežnu bolest koja zahtijeva hemodijalizu (Sibri® Breezhaler® treba koristiti samo ako je očekivana korist veća od potencijalne rizik). nestabilna koronarna arterijska bolest (CHD), anamneza infarkta miokarda, srčane aritmije, produženje QTc intervala (korigovani QT > 0,44 s).

U pretkliničkim studijama pokazano je odsustvo teratogenog efekta lijeka nakon inhalacijske primjene. Zbog nedostatka kliničkih podataka o primjeni lijeka Sibri® Breezhaler® u trudnica, lijek se može koristiti tijekom trudnoće samo ako je očekivana korist za bolesnicu veća od potencijalnog rizika za fetus. Nije poznato da li prelazi u majčino mleko kod ljudi. Upotreba Sibri® Breezhaler® tokom dojenja treba uzeti u obzir samo ako je korist za majku veća od potencijalnog rizika za novorođenče. Ni studije reproduktivne toksičnosti niti druge studije na životinjama ne ukazuju na to da lijek može utjecati na plodnost kod muškaraca ili žena.

Samo za inhalaciju!

Lijek je kapsula sa praškom za inhalaciju, koju treba koristiti samo za inhalaciju kroz usta pomoću posebnog uređaja za inhalaciju Breezhaler®, koji je uključen u pakiranje. Lijek se ne smije uzimati oralno. Kapsule sa prahom za inhalaciju treba čuvati u blisteru i izvaditi iz njega neposredno prije upotrebe. Preporučena doza Sibri® Breezhaler® je 50 mcg (sadržaj 1 kapsule) 1 put dnevno. Inhalacija lijeka se provodi dnevno 1 put dnevno u isto vrijeme. Ako se propusti inhalacija, sljedeću dozu treba uzeti što je prije moguće. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju više od 1 doze (50 mikrograma) dnevno.

Prije upotrebe Sibri® Breezhaler®, pacijente treba poučiti o pravilnoj upotrebi inhalatora.

Ako nema poboljšanja respiratorne funkcije, uvjerite seda li pacijent pravilno koristi lijek. Lijek treba udahnuti, a ne progutati.

Primjena kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega može se koristiti preporučena doza Sibri® Breezhaler®. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili završnom bubrežnom bolešću koja zahtijeva hemodijalizu, Sibri® Breezhaler® treba koristiti u preporučenoj dozi samo ako je predviđena korist veća od potencijalnog rizika.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Nisu sprovedene posebne kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Lijek Sibri® Breezhaler® se izlučuje uglavnom putem bubrega, stoga se ne očekuje značajno povećanje izloženosti kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre može se koristiti preporučena doza Sibri® Breezhaler®.

Upotreba kod starijih pacijenata

Sibri® Brizhalerv se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata starijih od 75 godina.

Sigurnosni profil Sibrija Breezhaler karakteriziraju simptomi,povezan s m-antiholinergikomdjelovanje, uključujući suhoću sluznicemembrane usne duplje (2,2%), dokdrugi gastrointestinalni efekti i znakoviretencija urina je bila rijetka.

Neželjene reakcije na lijekove (ADR) u vezi sa lokalnom tolerancijomlijek, uključujući iritaciju ždrijela,nazofaringitis, rinitis i sinusitis. ATpreporučene doze SibrijaBreezhaler nema efekta nakrvni pritisak (BP) i broj otkucaja srca.

Sigurnost i podnošljivost lijeka Sibri Breezhaler je proučavan na upotreba kod 1353 pacijenata sa HOBP u preporučena doza od 50 mcg jednom dnevno, od čega842 pacijenta su liječena tokom nemanje od 26 sedmica i 351 - najmanje 52 sedmice.

Neželjene reakcije na lijekove grupisane su prema MedDRA klasifikaciji organa i organskih sistema, poredane po opadajućoj učestalosti pojavljivanja.

Za procjenu incidencije neželjenih reakcija korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često ( > 1/10); često ( > 1/100. <1/10): нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, 1/1000); vrlo rijetko (< 1 /10000).

Metabolički i nutritivni poremećaji: rijetko - hiperglikemija.

Mentalni poremećaji: često- nesanica.

Poremećaji nervnog sistema: često - glavobolja; rijetko - hipoestezija.

Srčani poremećaji: rijetko - atrijalna fibrilacija, palpitacije.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: Manje često- kongestija u paranazalnim sinusima, produktivan kašalj, iritacija grla, epistaksa.

Gastrointestinalni poremećaji: često - suhoća oralne sluznice, gastroenteritis; retko- dispepsija, zubni karijes.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Manje često osip.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: Manje često- bol u ekstremitetima, mišićno-koštani bol u predelu grudnog koša.

Poremećaji bubrega iurinarni trakt: često- infekcije urinarnog trakta; retko- disurija, retencija urina.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu injekcije: rijetko- umor, astenija.

U kliničkoj studiji koja je trajala 12 meseci, identifikovane su sledeće dodatne neželjene reakcije, koje su se češće javljale kod Sibri Breezhalera u poređenju sa placebom: nazofaringitis (9,0% naspram 5,6%). povraćanje (1,3% prema 0,7%), bol u mišićima (1,1% prema 0,7%), bol u vratu (1,3% naspram 0,7%), dijabetes melitus (0,8% prema 0%).

U nastavku su navedeni neželjeni efekti identifikovani u studijama nakon registracije i u literaturi. Budući da se podaci dobrovoljno prijavljuju iz populacije nesigurne veličine, nije moguće odrediti učestalost ( frekvencija nepoznata).

Nuspojave su grupisane prema MedDRA klasifikaciji organa i organskih sistema, poređane po opadajućem redosledu važnosti.

Imunološki poremećajisistemi: angioedem, preosjetljivost.

Poremećaji grudnog koša i medijastinuma: paradoksalni bronhospazam.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: svrab kože.

Posebne grupe pacijenata Kod starijih pacijenata starijih od 75 godina, incidencija infekcija urinarnog trakta i glavobolje pri korišćenju Sibri Breezhalera bila je veća nego u placebo grupi (3,0% prema 1,5% i 2,3% prema 0%, respektivno).

Ako se bilo koja od nuspojava navedenih u uputama pogorša, ili Vinije primijetio nikakve druge nuspojavenavedeno u uputstvu, obavijestite svog ljekara o tome.

Upotreba visokih doza glikopirona može dovesti do razvoja simptoma povezanih s m-antikolinergikom djelovanje i zahtijevaju odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Kod pacijenata sa HOBP-om, redovna inhalaciona primena Sibri Breezhalera* u ukupnoj dozi od 100 i 200 mcg jednom dnevno tokom 28 dana dobro se podnosila.

Akutna intoksikacija u slučaju slučajnog gutanja kapsule Sibri Breezhalera je malo vjerojatna zbog niske oralne bioraspoloživosti glikopiroičnog bromida (oko 5%). Maksimalna koncentracija u plazmi i ukupna sistemska izloženost nakon intravenske primjene 150 µg glikopiroijum bromida (ekvivalentno 120 µg glikopiroijuma) kod zdravih dobrovoljaca bile su približno 50 odnosno 6 puta veće od maksimalne koncentracije u plazmi i ukupne sistemske izloženosti, postignute sa stea upotreba lijeka Sibri Breezhaler inhalacijom u preporučenim dozama (50 mcg 1 put dnevno). Nije bilo znakova predoziranja.

Istovremena primjena lijeka s drugim lijekovima za inhalaciju koji sadrže m-antikolinergike nije proučavana, pa je istovremena primjena gore navedenih lijekova kontraindicirana.

Istovremena inhalaciona upotreba glikopironijum bromida i indakaterola, agonista beta2-adrenergičkih receptora, ne utiče na farmakokinetiku oba leka. Uprkos činjenici da nisu provedene kliničke studije za proučavanje interakcija lijekova, u kliničkoj praksi nije bilo kliničkih manifestacija interakcija lijekova uz istovremenu primjenu Sibri Breezhalera sa drugim lijekovima koji se široko koriste u liječenju HOBP, u h.h. beta-adrenergički agensi, osvećeni ksantinima, glukokortikosteroidi za inhalaciju i oralnu primjenu.

U kliničkim studijama na zdravim dobrovoljcima, inhibitor transportera organskih katjona koji utiču na renalni klirens glikopironijum bromida povećao je ukupnu izloženost (AUC) glikopironijum bromidu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu ovih pokazatelja, ne očekuje se klinički značajna interakcija uz istovremenu primjenu Sibri Breezhalera sa cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta kationa.

In vitro studije su pokazale da Sibri Breezhaler vjerovatno ne utiče na metabolizam drugih lijekova. Inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironijum bromida ne dovodi do značajnih promena u sistemskoj izloženosti leku.

Reakcije preosjetljivosti Prijavljene su reakcije preosjetljivost neposrednog tipa nakon upotrebe lijeka Sibri® Breezhaler®. Ako postoje znakovi koji ukazuju na razvoj alergijske reakcije, uključujući angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikariju ili osip na koži, lijek treba prekinuti i odabrati alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Kao iu slučajevima druge inhalacijske terapije, primjena lijeka Sibri® Breezhaler® može dovesti do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan po život. U slučaju paradoksalnog bronhospazma, primjenu Sibri® Breezhaler® treba odmah prekinuti i primijeniti alternativnu terapiju.

M-antiholinergički efekat

Kao i drugi m-antiholinergici lijekove Sibri® Breezhaler® treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla ili retencijom urina.

Pacijenti bi trebali biti informirani o znacima i simptomima akutnog napadaglaukom zatvorenog ugla i potreba za prekidom upotrebe lijek Sibri® Breezhaler®, i odmah obavijestite svog ljekara ako se kod Vas pojave neki od ovih znakova ili simptoma.

teško zatajenje bubrega

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega (GFR manji od 30 ml/min/1,73m), uključujućipacijenti u završnoj fazibolesti koje zahtijevaju hemodijalizu treba pažljivo pratiti radi razvoja mogućih neželjenih reakcija na lijek.

Sibri® Breezhaler® je namenjen za lečenje pacijenata sa HOBP. S obzirom na činjenicu da pacijenti stariji od 40 godina značajno prevladavaju u općoj populaciji HOBP, prilikom primjene lijeka kod pacijenata mlađih od 40 godina potrebna je spirometrijska potvrda dijagnoze HOBP.

Lijek Sibri® Breezhaler® ne utječe negativno na sposobnost upravljanja vozilima, mehanizama.

Kapsule sa prahom za inhalaciju, 50 mcg.

6 kapsula po blisteru u PA/Al/PVC i aluminijskoj foliji.

1, 2, 4 ili 5 blistera, zajedno sa uputstvom za medicinsku upotrebu i uređajem za inhalaciju (oddušnik) u kartonskoj kutiji.

Multipack. 3 pakovanja po 5 blistera sa uređajem za inhalaciju (breezhaler), 4 pakovanja po 4 blistera sa uređajem za inhalaciju (breezhaler) ili 25 pakovanja po 1 blister sa uređajem za inhalaciju (breezhaler).

Na suvom mestu na temperaturi ne višoj od 25°C.

Čuvati van domašaja djece.

Aktivna supstanca:
Glikopironijum bromid (Glycopyronii bromidum)

ATX
A03AB02 Glikopironijum bromid

Farmakološka grupa
m-antiholinergici [m-antiholinergici]

Nozološka klasifikacija (ICD-10)
J44 Hronična opstruktivna plućna bolest drugo

Compound
Kapsule sa prahom za inhalaciju 1 kap.
aktivna supstanca: glikopironijum baza 50 mcg (ekvivalentno 63 mcg glikopironijum bromida)$
Pomoćne tvari: laktoza monohidrat - 24,9 mg; magnezijum stearat - 0,037 mg $
ljuska kapsule: hipromeloza - 45,59 mg; voda - 2,7 mg; karagenan - 0,42 mg; natrijum hlorid - 0,18 mg; boja "Sunset" žuta (E110) - 0,12 mg; crno mastilo (šelak, željezna boja crni oksid, propilen glikol, natrijum hidroksid)/

Opis doznog oblika
Kapsule: tvrde br. 3 sa prozirnim poklopcem i narandžastim tijelom, sa oznakom "?" ispod crne trake na poklopcu i "GPL50" ispisano crnom tintom iznad crne trake na tijelu. Sadržaj kapsula je bijeli ili gotovo bijeli prah.

farmakološki efekat
Farmakološko djelovanje - bronhodilatirajuće, m-antiholinergično.

Farmakodinamika
Sibri® Breezhaler® je inhalacijski lijek dugog djelovanja. Mehanizam djelovanja glikopironij bromida (m-antiholinergičkog blokatora) zasniva se na blokiranju bronhokonstriktornog djelovanja acetilholina na glatke mišićne stanice respiratornog trakta, što dovodi do bronhodilatacijskog efekta. U ljudskom tijelu je identificirano pet podtipova muskarinskih receptora (M1–5). Poznato je da su samo M1-3 podtipovi uključeni u fiziološku funkciju respiratornog sistema. Glikopironijum bromid, kao antagonist muskarinskih receptora, ima visok afinitet specifično za M1-3 podtip receptora. Istovremeno, glikopironijum bromid je 4-5 puta selektivniji za podtipove M1 i M3 receptora u odnosu na podtip M2 receptora. To dovodi do brzog početka terapijskog učinka nakon udisanja lijeka, što je potvrđeno kliničkim studijama. Trajanje djelovanja lijeka nakon inhalacije uzrokovano je dugotrajnim održavanjem terapijske koncentracije lijeka u plućima, što potvrđuje duži T1/2 lijeka nakon inhalacijske primjene u odnosu na intravensku primjenu. Brojne kliničke studije su pokazale da se na pozadini primjene glikopironij bromida kod pacijenata s KOPB-om značajno poboljšava funkcija pluća (procjena je izvršena na temelju promjena volumena forsiranog izdisaja u 1 min (FEV1): terapijski učinak se javlja unutar prvih 5 min nakon inhalacije, uz značajno povećanje FEV1 od početne vrijednosti u rasponu od 0,091 do 0,094 l, bronhodilatacijski efekat glikopironijum bromida nakon inhalacije traje više od 24 sata.Prema kliničkim studijama, nema dokaza o razvoju tahifilakse na bronhodilatatorni učinak lijeka na pozadini redovite upotrebe do 52 tjedna.
Nije bilo promjena u srčanom ritmu i trajanju QTc intervala na pozadini primjene lijeka Sibri® Breezhaler® u dozi od 200 mcg kod pacijenata s KOPB.

Farmakokinetika
Apsorpcija. Nakon inhalacije, glikopironijum bromid se brzo apsorbuje u sistemsku cirkulaciju i dostiže Cmax u krvnoj plazmi nakon 5 minuta. Apsolutna bioraspoloživost glikopironijum bromida nakon inhalacije je približno 40%. Oko 90% sistemske izloženosti glikopironijum bromidu je posledica apsorpcije u plućima, a 10% apsorpcije u gastrointestinalnom traktu. Apsolutna bioraspoloživost nakon oralne primjene glikopironijum bromida procjenjuje se na 5%. Na pozadini redovnih inhalacija (1 put dnevno), ravnotežno stanje glikopironijum bromida postiže se u roku od 1 nedelje. Cmax glikopironijum bromida u ravnotežnom stanju (inhalacija 50 mcg 1 put dnevno) i koncentracija glikopironijum bromida u krvnoj plazmi neposredno pre uzimanja sledeće doze su 166 i 8 pg/ml, respektivno. Izlučivanje urina u stanju dinamičke ravnoteže u poređenju s prvom primjenom sugerira da je sistemska akumulacija neovisna o dozi u rasponu doza od 25-200 μg.
Distribucija. Nakon intravenske primjene, Vss glikopironijum bromida bio je 83 litara, a Vd u terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni Vd u terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je 7310 l, što odražava sporiju eliminaciju lijeka nakon inhalacije. In vitro, vezivanje glikopironijum bromida za proteine ​​ljudske plazme bilo je 38-41% pri koncentraciji od 1-10 ng/mL. Ove koncentracije su najmanje 6 puta veće od onih u stanju ravnoteže koje se postižu u plazmi primjenom lijeka u dozi od 50 mcg 1 put dnevno.
Metabolizam. Uočeno je da hidroksilacija glikopironijum bromida dovodi do stvaranja različitih mono- i bis-hidroksiliranih metabolita, a direktna hidroliza dovodi do stvaranja derivata karboksilne kiseline (M9). In vitro studije su pokazale da izoenzimi CYP doprinose oksidativnoj biotransformaciji glikopironijum bromida. Čini se da hidrolizu do M9 kataliziraju enzimi iz porodice holinesteraze. Budući da in vitro studije nisu otkrile metabolizam aktivne tvari u plućima, a M9 daje beznačajan doprinos cirkulaciji (4% Cmax i AUC glikopironij bromida) nakon IV primjene, pretpostavlja se da se M9 formira iz frakcije aktivne supstance apsorbovane iz gastrointestinalnog trakta (nakon udisanja) supstance presistemskom hidrolizom i/ili tokom primarnog prolaska kroz jetru. Nakon inhalacije ili IV primjene, u urinu je otkrivena samo minimalna količina M9 (≤0,5% primijenjene doze). Glukuronski konjugati i/ili sulfati glikopironijum bromida otkriveni su u ljudskom urinu nakon ponovljenih inhalacija pri približno 3% doze. In vitro studije inhibicije pokazale su da glikopironijum bromid nije bio značajno uključen u inhibiciju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5 izoenzima, transporta MDR1B3, MDR1B, MDR1BP, MDR1BP, , OAT1 transporteri OST1 ili OST2. In vitro studije indukcije enzima nisu otkrile značajnu indukciju glikopironijum bromida za bilo koji od testiranih izoenzima citokroma P450, niti za UGT1A1 i MDR1 i MRP2 transportere.
Povlačenje. Izlučivanje glikopironijum bromida putem bubrega dostiže 60-70% ukupnog klirensa plazme, 30-40% se izlučuje na druge načine - žuči ili zbog metabolizma. Nakon pojedinačnih i ponovljenih inhalacija glikopironijum bromida u rasponu od 50 do 200 mcg jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa HOBP, prosječni bubrežni klirens je bio u rasponu od 17,4-24,4 l/h. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnom izlučivanju glikopironijum bromida. Do 20% uzete doze nalazi se u urinu nepromijenjeno. Koncentracija glikopironijum bromida u plazmi opada na višefazni način. Srednji terminalni T1/2 je duži nakon inhalacionog puta primjene (33-57 sati) nego nakon intravenske primjene (6,2 sata) i oralne primjene (2,8 sati). Priroda eliminacije ukazuje na produženu apsorpciju u plućima i/ili prodiranje glikopironijum bromida u sistemsku cirkulaciju tokom i 24 sata nakon inhalacije. Kod pacijenata sa HOBP sistemska izloženost, kao i ukupno izlučivanje glikopironijum bromida u ravnotežnom stanju, povećana je proporcionalno dozi u rasponu od 50 do 200 mcg.

Posebne grupe pacijenata
Populaciona farmakokinetička analiza podataka kod pacijenata sa HOBP-om otkrila je da tjelesna težina i starost nisu faktori koji utiču na međuindividualne razlike u sistemskoj izloženosti lijekovima. Sibri® Breezhaler® u dozi od 50 mcg jednom dnevno može se bezbedno koristiti u bilo kojoj starosnoj grupi i bilo kojoj tjelesnoj težini.
Pol, pušenje i početni FEV1 nemaju vidljiv uticaj na sistemsku izloženost glikopironijum bromidu.
Oštećena funkcija jetre. Kliničke studije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu sprovedene. Izlučivanje glikopironijum bromida nastaje uglavnom zbog izlučivanja putem bubrega. Očekuje se da oštećenje metabolizma glikopironijum bromida u jetri neće dovesti do klinički značajnog povećanja sistemske izloženosti.
Oštećena funkcija bubrega. Sistemska izloženost glikopironijum bromidu zavisi od stanja bubrežne funkcije. Umjereno povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUC) do 1,4 puta uočeno je kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega i do 2,2 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili završnom stadijumom bubrežne bolesti. Upotreba populacijske farmakokinetičke analize dovela je do zaključka da se kod pacijenata sa KOPB-om i oštećenom funkcijom bubrega blage do umjerene težine (procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2) može koristiti Sibri® Breezhaler® u preporučenim dozama.

Indikacije za Sibri® Breezhaler®
Terapija održavanja poremećaja bronhijalne provodljivosti u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću.

Kontraindikacije
preosjetljivost na glikopironij bromid ili bilo koje druge komponente koje čine lijek;
istovremeni prijem s inhalacijskim lijekovima koji sadrže druge m-antikolinergike;
netolerancija galaktoze, nedostatak laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktoze (proizvod sadrži laktozu);
starosti do 18 godina.
Pažljivo: glaukom zatvorenog ugla; bolesti praćene zadržavanjem urina; teško zatajenje bubrega (GFR ispod 30 ml/min/1,73 m2), uključujući završnu bubrežnu bolest koja zahtijeva hemodijalizu (Sibri® Breezhaler® treba koristiti samo ako je očekivana korist veća od potencijalnog rizika); nestabilna koronarna bolest srca; anamneza infarkta miokarda; poremećaji srčanog ritma; produženje QTc intervala (korigovani QT >0,44 s).

Upotreba tokom trudnoće i dojenja
U pretkliničkim studijama pokazano je odsustvo teratogenog efekta lijeka nakon inhalacijske primjene. Zbog nedostatka kliničkih podataka o primjeni Sibri® Breezhaler® u trudnica, lijek se može koristiti u trudnoći samo ako je namjeravana korist za pacijentkinju veća od potencijalnog rizika za fetus.
Nije poznato da li glikopironijum bromid prelazi u majčino mleko. Primjenu Sibri® Breezhaler® tijekom dojenja treba razmotriti samo ako je korist za majku veća od potencijalnog rizika za novorođenče.
Ni studije reproduktivne toksičnosti niti druge studije na životinjama ne ukazuju na to da lijek može utjecati na plodnost kod muškaraca ili žena.

Interakcija
Istovremena upotreba glikopironijum bromida i indakaterola u inhalaciji, beta2-adrenergičkog agonista, ne utiče na farmakokinetiku oba leka.
U kliničkim studijama na zdravim dobrovoljcima, cimetidin, inhibitor transportera organskih katjona koji utiču na bubrežni klirens glikopironijum bromida, povećao je ukupnu izloženost (AUC) glikopironijum bromidu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu ovih pokazatelja, ne očekuje se klinički značajna interakcija uz istovremenu primjenu Sibri® Breezhaler® sa cimetidinom ili drugim inhibitorima kationskih transportera.
In vitro studije su pokazale da Sibri® Breezhaler® vjerovatno ne utiče na metabolizam drugih lijekova.
Inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironijum bromida ne dovodi do značajnih promena u sistemskoj izloženosti leku.

Doziranje i primjena
Udisanje.
Lijek je kapsula sa praškom za inhalaciju, koju treba koristiti samo za inhalaciju kroz usta pomoću posebnog uređaja za inhalaciju Breezhaler®, koji je uključen u pakiranje. Lijek se ne smije uzimati oralno. Kapsule sa prahom za inhalaciju treba čuvati u blisteru i izvaditi iz njega neposredno pre upotrebe.
Preporučena doza Sibri® Breezhaler® je 50 mcg (sadržaj 1 kapsule) 1 put dnevno. Inhalacija lijeka se provodi dnevno 1 put dnevno u isto vrijeme. Ako se propusti inhalacija, sljedeću dozu treba uzeti što je prije moguće. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju više od 1 doze (50 mcg) dnevno.
Prije početka primjene Sibri® Breezhaler®, pacijente treba poučiti o pravilnoj upotrebi inhalatora.
Ako ne dođe do poboljšanja respiratorne funkcije, trebate se uvjeriti da pacijent pravilno koristi lijek. Lijek treba udahnuti, a ne progutati.

Posebne grupe pacijenata
Zatajenje bubrega. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega može se koristiti preporučena doza Sibri® Breezhaler®. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili završnom bubrežnom bolešću koja zahtijeva hemodijalizu, Sibri® Breezhaler® treba koristiti u preporučenoj dozi samo ako je predviđena korist veća od potencijalnog rizika.
Otkazivanje jetre. Posebne kliničke studije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu sprovedene. Lijek Sibri® Breezhaler® se izlučuje uglavnom putem bubrega, stoga se ne očekuje značajno povećanje izloženosti kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre može se koristiti preporučena doza Sibri® Breezhaler®.
Stariji pacijenti. Sibri® Breezhaler® se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata starijih od 75 godina.
Upute za upotrebu Breezhaler® uređaja za inhalaciju
Svako pakovanje Sibri® Breezhaler® sadrži:
- 1 Breezhaler® uređaj za inhalaciju;
- blisteri sa kapsulama sa prahom za inhalaciju.
Kapsule sa praškom za inhalaciju ne treba uzimati oralno.
Uređaj za inhalaciju Breezhaler®, koji se nalazi u pakovanju, namenjen je za upotrebu samo sa kapsulama leka.
Za inhalaciju kapsula u pakovanju koristi se samo Breezhaler® uređaj za inhalaciju.
Nemojte koristiti kapsule lijeka s bilo kojim drugim uređajem za inhalaciju i, zauzvrat, nemojte koristiti Breezhaler® za inhalaciju drugih lijekova.
Nakon 30 dana upotrebe, Breezhaler® treba baciti.

Upotreba inhalatora
1. Uklonite poklopac.
2. Otvorite Breezhaler®: Da biste otvorili inhalator, čvrsto ga držite za bazu i nagnite nastavak za usta.
3. Pripremite kapsulu: odvojite 1 bl. iz blister pakovanja, otkinuvši ga duž perforacije; uzmite jedan blister i uklonite zaštitnu foliju s njega kako biste oslobodili kapsulu; ne istiskivati ​​kapsulu kroz zaštitni film.
4. Izvadite kapsulu: kapsule treba čuvati u blisteru i izvaditi ih tek neposredno prije upotrebe; obrišite ruke i izvadite kapsulu iz blistera; nemojte progutati kapsulu.
5. Umetnite kapsulu u Breezhaler®: stavite kapsulu u komoru za kapsulu; nikada ne stavljajte kapsulu direktno u nastavak za usta.
6. Zatvorite Breezhaler®: čvrsto zatvorite inhalator; kada se zatvori do kraja, trebalo bi da čujete klik.
7. Probušite kapsulu: držite Breezhaler® u vertikalnom položaju tako da usnik bude okrenut prema gore; istovremeno pritisnite do kraja na oba dugmeta; prilikom bušenja kapsule treba čuti klik; nemojte pritiskati dugmad da biste probušili kapsulu više od jednom.
8. Potpuno otpustite dugmad Breezhaler® inhalatora sa obe strane.
9. Izdahnite; prije nego što umetnete usnik u usta, potpuno izdahnite; nikada ne duvajte u nastavak za usta.
10. Udahnite lijek: držite Breezhaler® u ruci tako da dugmad budu lijevo i desno (a ne gore i dolje); stavite nastavak za usta Breezhaler® inhalatora u usta i čvrsto stisnite usne oko njega; udahnite brzo, ravnomjerno, duboko; ne pritiskajte dugmad na lancetaru.
11. Obratite pažnju. Kada se udahne kroz inhalator, trebalo bi da se čuje karakterističan zvuk zveckanja, nastao rotacijom kapsule u komori i prskanjem praha. Pacijent može osjetiti slatkast okus lijeka u ustima. Ako se ne čuje zveckanje, to može značiti da se kapsula zaglavila u komori inhalatora. U tom slučaju otvorite inhalator i pažljivo otpustite kapsulu kuckanjem po dnu uređaja. Da biste otpustili kapsulu, nemojte pritiskati dugmad da biste probušili kapsulu. Ponovite korake 9 i 10 ako je potrebno.
12. Zadržite dah: ako se tokom udisanja čuje karakterističan zvuk, zadržite dah što je duže moguće (kako ne biste osjetili nelagodu), a istovremeno izvadite usnik iz usta; zatim izdahnite. Otvorite Breezhaler® i pogledajte ima li praha u kapsuli. Ako prah ostane u kapsuli, zatvorite Breezhaler® i ponovite korake 9-12. Većina ljudi može isprazniti kapsulu u 1 ili 2 inhalacije. Neki ljudi imaju kašalj kratko vrijeme nakon udisanja lijeka, ali ne biste trebali brinuti o tome. Ako u kapsuli nema praška, onda je pacijent primio punu dozu lijeka.
13. Uklonite kapsulu: nakon uzimanja dnevne doze Sibri® Breezhaler®, nagnite nastavak za usta, izvadite praznu kapsulu tapkanjem po inhalatoru i bacite je. Zatvorite nastavak za usta Breezhaler® inhalatora i zatvorite Breezhaler® poklopac. Nemojte čuvati kapsule u inhalatoru Breezhaler®.
Treba zapamtiti sljedeće:
Nemojte gutati kapsule u prahu za inhalaciju.
Koristite samo Breezhaler®, koji se nalazi u pakovanju.
Kapsule treba čuvati u blisteru i izvaditi ih neposredno prije upotrebe.
Nikada nemojte umetati kapsulu u nastavak za usta Breezhaler® inhalatora.
Nemojte pritiskati lancetar više od jednom.
Nikada nemojte duvati u nastavak za usta Breezhaler® inhalatora.
Uvek probušite kapsulu pre udisanja.
Nemojte prati Breezhaler®. Održavajte ga suvim (pogledajte Kako očistiti Breezhaler®).
Nemojte rastavljati Breezhaler®.
Prilikom pokretanja novog pakovanja lijeka uvijek koristite novi Breezhaler®, koji se nalazi u pakovanju, za inhalaciju kapsula.
Nemojte čuvati kapsule u inhalatoru Breezhaler®.
Uvek čuvajte blistere kapsula i Breezhaler® na suvom mestu.
Dodatne informacije
U vrlo rijetkim slučajevima, mala količina sadržaja kapsula može ući u usta.
Ne brinite kada udišete ili progutate lijek.
Kada više puta probušite kapsulu, povećava se rizik od njenog lomljenja.
Kako očistiti Breezhaler®
Očistite Breezhaler® jednom sedmično. Obrišite usnik iznutra i izvana čistom, suhom krpom. Nikada nemojte koristiti vodu za čišćenje Breezhaler® inhalatora. Držite ga suvim.

Predoziranje
Nema podataka o predoziranju Sibri® Breezhaler®.
Kod pacijenata sa HOBP-om, redovna inhalaciona primena Sibri® Breezhaler® u ukupnoj dozi od 100 i 200 mcg jednom dnevno tokom 28 dana se dobro podnosi.
Akutna intoksikacija u slučaju slučajnog gutanja kapsule Sibri® Breezhaler® nije vjerovatna zbog niske oralne bioraspoloživosti glikopironij bromida (oko 5%).
Cmax u plazmi i ukupna sistemska izloženost nakon intravenske primjene 150 μg glikopironijum bromida (ekvivalentno 120 μg glikopironijuma) kod zdravih dobrovoljaca bili su približno 50 odnosno 6 puta veći od Cmax u plazmi i ukupna sistemska izloženost Sibr koji se postižu pri korišćenju lijeka. ® Breezhaler® inhalacija u preporučenim dozama (50 mcg 1 put dnevno). Znakovi predoziranja nisu otkriveni.

specialne instrukcije
Lijek Sibri® Breezhaler® se ne preporučuje za ublažavanje akutnih epizoda bronhospazma.
Reakcije preosjetljivosti
Prijavljeni su slučajevi razvoja reakcija preosjetljivosti neposrednog tipa nakon primjene Sibri® Breezhaler®. Ako postoje znakovi koji ukazuju na razvoj alergijske reakcije, uklj. angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikariju ili kožni osip, lijek treba prekinuti i odabrati alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
Kao iu slučajevima druge inhalacijske terapije, primjena lijeka Sibri® Breezhaler® može dovesti do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan po život. U slučaju paradoksalnog bronhospazma, primjenu Sibri® Breezhaler® treba odmah prekinuti i primijeniti alternativnu terapiju.
M-antiholinergički efekat
Kao i drugi m-antiholinergici, Sibri® Breezhaler® treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla ili retencijom urina.
Pacijente treba obavijestiti o znakovima i simptomima akutnog napada glaukoma zatvorenog ugla i potrebi da prestanu koristiti Sibri® Breezhaler®, te odmah obavijestiti svog liječnika ako se pojavi bilo koji od ovih znakova ili simptoma.
teško zatajenje bubrega
Bolesnike sa oštećenom funkcijom bubrega (GFR manji od 30 ml/min/1,73 m2), uključujući pacijente sa završnom stadijumom bolesti koja zahteva hemodijalizu, treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija na lek. Sibri® Breezhaler® je namenjen za lečenje pacijenata sa HOBP. S obzirom na činjenicu da pacijenti stariji od 40 godina značajno prevladavaju u općoj populaciji HOBP, prilikom primjene lijeka kod pacijenata mlađih od 40 godina potrebna je spirometrijska potvrda dijagnoze HOBP.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mehanizmima
Lijek Sibri® Breezhaler® ne utječe negativno na sposobnost upravljanja vozilima, mehanizama.

Obrazac za oslobađanje
Kapsule sa prahom za inhalaciju, 50 mcg. U blister pakovanju od poliamid/aluminijum/PVC i aluminijumske folije, 6 kom. 1, 2, 4 ili 5 bl. zajedno sa uređajem za inhalaciju (Breezhaler®) u kartonskoj kutiji.
Multipack. 3 pakovanja po 5 bl. zajedno sa aparatom za inhalaciju (Breezhaler®), 4 pakovanja po 4 bl. zajedno sa uređajem za inhalaciju (Breezhaler®) ili 25 pakovanja od 1 bl. c zajedno sa uređajem za inhalaciju (Breezhaler®).

Proizvođač
Novartis Pharma AG, Švicarska.
Proizvođač: Novartis Pharma Stein AG. Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Švicarska.
Adresa proizvođača: Novartis Pharma Stein AG. Švicarska, 4332 Stein, Schaffhauserstrasse.

Uslovi izdavanja iz apoteka
Na recept.

Uslovi skladištenja Sibri® Breezhaler®
Na suvom mestu, na temperaturi ne višoj od 25 °C.
Čuvati van domašaja djece.

Rok trajanja Sibri® Breezhaler®
2 godine.
Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.