Glavni farmakokinetički parametri. Farmakokinetika

KLINIČKA FARMAKOLOŠKA ŠKOLA

FARMAKOKINETIČKE STUDIJE I PRAKTIČNA MEDICINA

V.G. Belolipetskaya, Ya.V. Sukhanov

Farmakokinetička istraživanja i praktična medicina

V.G. Belolipetskaya, Ya.V. Sukhanov

Državni istraživački centar za preventivnu medicinu Roszdrava, Moskva

U članku su, u pristupačnoj formi za praktičare, dati osnovni pojmovi farmakokinetike kao nauke o obrascima ponašanja supstanci u unutrašnjem okruženju organizma, kao i glavni parametri farmakokinetičkih studija. Članak daje ilustrativne i vrlo uvjerljive primjere velikog praktičnog značaja ove nauke kako za stvaranje novih doznih oblika lijekova tako i za izbor optimalnog režima terapije.

Ključne riječi: farmakokinetika, klirens, površina ispod krivulje.

RFC 2005; 2:43-47.

Farmakokinetička istraživanja i praktična medicina

V.G. Belolipetskaya, YV. Sukhanov

Državni istraživački centar za preventivnu medicinu Roszdrava, Moskva

Članak na sveobuhvatan način daje osnovnu ideju farmakokinetike, kao nauke o pravilima ponašanja supstanci u unutrašnjem okruženju organizma, kao i o glavnim parametrima farmakokinetičkih istraživanja. Članak daje živopisne i vrlo uvjerljive primjere velike praktične važnosti ove nauke kako za stvaranje novih medicinskih oblika lijekova tako i za izbor optimalnog terapijskog režima.

Ključne riječi: farmakokinetika, klirens, površina ispod krivulje

Rational Pharmacother. cardiol. 2005; 2:43-47.

Svaki praktičar će se vjerovatno bez poteškoća sjetiti nekoliko slučajeva iz svoje profesionalne prakse, kada propisana, naizgled optimalna, terapija nije dala očekivani rezultat ili je, naprotiv, dala abnormalne reakcije. Morao sam požaliti što sam prepisao drugi, manje efikasan lijek. U međuvremenu, možda nije vrijedilo napustiti prvu, najbolju opciju liječenja, bilo je potrebno samo promijeniti režim korištenja lijeka. Ovaj i drugi važni praktični problemi mogu se riješiti uz pomoć farmakokinetičkih studija.

Farmakokinetika je nauka o kinetičkim obrascima ponašanja stranih supstanci u unutrašnjem okruženju organizma. On ne analizira mehanizam interakcije između hemijske supstance i supstrata koji je na nju osetljiv, već omogućava proučavanje uslova za najbolje obezbeđenje takve interakcije ili, naprotiv, za njeno sprečavanje. Farmakokinetika je mlada nauka, koja ima tek oko pola veka, ali je već zauzela mesto koje joj pripada među zdravstvenim naukama. Do danas je obavezno provođenje farmakokinetičkih studija prilikom kreiranja novih lijekova i novih lijekova.

dozni oblici. U razvijenim zemljama, pri propisivanju većeg broja lijekova koji imaju uski terapijski raspon i/ili opasne nuspojave (npr. pri propisivanju srčanih glikozida, citostatika, antikonvulziva i dr.), obavezno je terapijsko praćenje koncentracije djelatne tvari. i ako je potrebno, njegove metabolite. Farmakokinetičke studije su neophodne u razjašnjavanju pitanja prave refraktornosti pacijenta na lek ili pogrešnom sistemu doziranja, u proučavanju problema tolerancije na lekove i rešavanju drugih naučnih i praktičnih problema.

Svrha farmakokinetičke studije je određivanje farmakokinetičkih parametara koji daju kvantitativnu procjenu procesa koji se odvijaju u tijelu s medicinskom supstancom. Prva faza farmakokinetičke studije je prikupljanje bioloških uzoraka (najčešće krvi ili urina) u određenim vremenskim trenucima i određivanje koncentracije lijeka koji se proučava u njima. Kao rezultat, istraživač dobija tzv. farmakokinetička krivulja (graf "koncentracija-vrijeme") Za izračunavanje farmakokinetike

makrokinetičkih parametara prema eksperimentalnim podacima trenutno postoje dva pristupa: metoda matematičkog modeliranja i metoda van modela. U prvom slučaju, organizam se smatra kao nekoliko homogenih komora ili odjeljaka (najčešće jedna ili dvije). Model sa jednim pregradom smatra tijelo kao jedinstvenu homogenu komoru u koju lijek ulazi, ravnomjerno se raspoređuje i izlučuje. Dvokompartiment - kao dva: centralni, koji po pravilu uključuje krv i aktivno perfuzirane organe, i periferni, uključujući sva ostala tkiva. Lijek ulazi u centralni odjeljak, iz njega u periferni, i između njih se uspostavlja ravnoteža. Eliminacija se vrši iz centralnog odjeljka. Ponekad pribjegavaju pomoći složenijim, fiziološki zasnovanim modelima, tzv. perfuziju. Međutim, upotreba složenih modela zahtijeva uključivanje vrlo ozbiljnog matematičkog aparata, što je daleko od uvijek izvodljivo, pa se stoga koristi samo pri rješavanju posebnih problema. Metoda matematičkog modeliranja omogućava izračunavanje farmakokinetičkih parametara nakon preliminarne konstrukcije teorijske krive "koncentracija - vrijeme", koja manje-više zadovoljavajuće opisuje eksperimentalne tačke. Prilikom izračunavanja metodom van modela, glatka kriva se ne gradi, već se kroz eksperimentalne tačke povlači isprekidana linija.

Najvažniji i najinformativniji za kliničare su sljedeći farmakokinetički parametri.

Površina ispod farmakokinetičke krive (AUC – površina ispod krive) je integralni parametar proporcionalan ukupnoj količini ljekovite supstance u sistemskoj cirkulaciji.

Maksimalna koncentracija (Cmax) karakterizira učinkovitost i sigurnost lijeka, njegove vrijednosti ne bi smjele prelaziti terapijski raspon.

Vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije (Tmax) s linearnom ovisnošću "koncentracija - učinak" omogućava vam da procijenite vrijeme početka maksimalnog učinka lijeka.

Volumen distribucije (Vd) je uslovni parametar koji karakterizira stupanj preuzimanja lijeka tkivima iz plazme ili krvnog seruma, slikovito rečeno, to je volumen u kojem je potrebno otopiti cjelokupnu dozu lijeka koja ima ušao u tijelo kako bi dobio koncentraciju jednaku njegovoj koncentraciji u plazmi. On nije ekvivalentan volumenu cirkulirajuće krvi i može biti mnogo veći: tako za jake

ali lipofilni propranolol (Obzidan, Inderal, Anaprilin) ​​je u prosjeku 100 puta veći od volumena cirkulirajuće krvi zbog značajne distribucije u masno i druga slabo vaskularizirana tkiva.

Klirens (C1) karakterizira brzinu "čišćenja" tijela od lijeka (uslovno, njegovo značenje se može predstaviti kao dio prividnog volumena distribucije, koji se "očisti" iz lijeka u jedinici vremena).

Konstanta apsorpcije (kab) karakterizira brzinu ulaska lijeka u sistemsku cirkulaciju tokom ekstravaskularne primjene.

Konstanta eliminacije (ke|) karakterizira brzinu cjelokupnog skupa procesa koji dovode do eliminacije lijeka iz tijela (izlučivanje i metabolizam).

Poluvrijeme (T1/2) obrnuto je proporcionalno KE1_, pokazuje koliko dugo je koncentracija lijeka u tijelu prepolovljena.

Bioraspoloživost (“0” označava koji dio doze lijeka kada se primjenjuje ekstravaskularno dospijeva u sistemsku cirkulaciju.

Ilustrujmo važnost proučavanja farmakokinetike lijekova i potrebu uzimanja u obzir njihovih farmakokinetičkih parametara radi optimizacije terapije. Za sve ljekovite tvari važna je takva karakteristika kao što je terapijski raspon koncentracija, pod kojim se podrazumijeva područje koncentracije ljekovite tvari u serumu ili plazmi, koje je odozdo ograničeno minimalnom vrijednošću na kojoj se postiže terapijski učinak. se posmatra, a odozgo prema minimalnoj vrijednosti pri kojoj se uočavaju toksični efekti. Naravno, ovo je neka vrsta generalizirane karakteristike, koja ipak omogućava procjenu razine učinkovitosti i sigurnosti u korištenju određenog lijeka. Terapeutski raspon za različite lijekove može biti vrlo različit: na primjer, vrlo je uzak, na primjer, za srčane glikozide (za digoksin je gornja granica samo 1,5-2 puta veća od donje granice), a za većinu β- blokatora, terapijski raspon je širok (za propranolol gornja granica prelazi donju otprilike 10-20 puta). Jasno je da što je širi terapijski raspon neke ljekovite supstance, to je manji rizik od „izlaska“ iz nje i dobijanja neželjenih nuspojava. Najveći problemi za lijekove sa uskim terapijskim okvirom nastaju ako se simptomi predoziranja lijekom poklope sa simptomima nedostignutog terapijskog nivoa, tj. sa simptomima bolesti. Odlučite hoćete li povećati ili smanjiti dozu

U ovom slučaju, to je moguće samo uz pomoć farmakokinetičke studije. Na sl. 1 prikazuje farmakokinetičke profile lidokaina. Jedna od njih je dobivena intravenskom primjenom prema shemi koju je predložio programer i koja se sastoji od 2 faze: bolus od 80 mg bolusom (3-4 minute, kako se ne bi prekoračio terapeutski raspon), zatim stalna infuzija brzinom od 2 mg/min. Međutim, jasno se vidi da kod takve šeme do oko 20. minute koncentracija pada ispod terapijskog nivoa i tako ostaje oko pola sata (a kod nekih pacijenata i nekoliko sati). Bez poznavanja toka farmakokinetičke krivulje, bilo bi nemoguće reći šta se dešava u ovom vremenskom periodu: na primer, da li je ventrikularna tahikardija posledica prekoračenja terapijske koncentracije ili pada ispod terapijskog nivoa. Na osnovu dobijenih podataka bilo je moguće predložiti racionalniju šemu intravenske primjene lidokaina: bolus od 80 mg (bolus 3-4 minute), zatim stalna infuzija brzinom od 2 mg/min i protiv pozadina ove infuzije na 10. minuti injekcije - ponovljeni bolus od 40 mg (struja 3-4 minute). Takva shema vam omogućava da zadržite koncentraciju lijeka približno u sredini terapijskog raspona tijekom cijelog intervala promatranja. Želim da istaknem koliko je za neke lijekove potrebno terapijsko praćenje. U zemljama koje sebi dopuštaju da zaista brinu o zdravlju stanovništva, određivanje koncentracije mnogih lijekova u krvi je obavezno. I to se odražava čak iu letcima.

Apsolutno je potrebno proučiti farmakokinetiku prilikom kreiranja novih lijekova, uklj. novi oblici doziranja i generici. Zadatak farmakokinetičkog istraživanja u ovom slučaju je spriječiti ulazak nekvalitetnih lijekova na farmaceutsko tržište i otvoriti put za dostojne i često pristupačnije, u smislu

Farmakokinetički parametri sumatriptana u zdravih dobrovoljaca nakon jedne primjene supozitorija i tableta

farmakoekonomija, lijekovi. Primjer takve studije može biti uporedna studija 2 preparata sumatriptana koje je izvršila laboratorija za farmakokinetičke studije Federalne državne institucije "GNITs PM Roszdrav": tablete strane kompanije registrovane u Rusiji i domaće supozitorije ponuđene za registraciju na teritoriji Ruske Federacije. Relevantnost pojavljivanja rektalnog doznog oblika sumatriptana na domaćem farmaceutskom tržištu s jedne strane je posljedica njegove visoke kliničke djelotvornosti, as druge strane, nedostataka drugih doznih oblika registrovanih u Rusiji. Dakle, kod značajnog dijela pacijenata koji pate od migrene tokom napada se primjećuju mučnina i povraćanje, što čini oralnu primjenu nezadovoljavajućom. Upotreba injekcija je neprihvatljiva za mnoge pacijente zbog ozbiljnosti negativnih nuspojava ili straha od injekcije, osim toga, sistemi za potkožno davanje su prilično skupi. Veoma efikasna intranazalna primena sumatriptana karakteriše značajna varijabilnost u farmakokinetičkim parametrima i neprijatna organoleptička svojstva (loš ukus). Zadatak našeg istraživanja bio je utvrditi mjesto novih domaćih čepića među postojećim pripravcima sumatriptana, upoređujući ih s najpopularnijim oblikom doziranja - tabletama za oralnu primjenu. Na sl. 2 prikazuje prosječne farmakokinetičke profile kod 18 zdravih dobrovoljaca s jednom upotrebom tableta i supozitorija. Primjetna razlika između vrijednosti prosječnih koncentracija uočena je samo tokom prvog sata nakon primjene lijeka na "uzlaznoj" grani farmakokinetičke krivulje, razlika je bila maksimalna (do 9 ng/ml) i značajna nakon 15 i 30 minuta; značajna razlika između vrijednosti prosječnih koncentracija uočena je u još 3 točke na "silaznoj" grani, međutim, nije bila toliko značajna - manje od 1 - 4 ng/ml. Ovaj rezultat ukazuje na brži ulazak sumatriptana u sistemsku cirkulaciju pri upotrebi supozitorija u odnosu na tablete. Isti zaključak slijedi iz analize farmakokinetičkih parametara sumatriptana (vidjeti tabelu). Vrijednosti Tmax bile su značajno i značajno niže pri korištenju supozitorija. Prosječne vrijednosti Cmax također su se značajno razlikovale, ali razlika između njih nije bila toliko izražena (oko 4 ng/ml). Dakle, po brzini dostizanja maksimalne (i shodno tome terapijske) koncentracije domaći lijek bio je najbliži parenteralnom lijeku.

Parametar supozitorije tablete

T L se O< 71,0 ± 12,7 75,4 ± 16,2

Tmax (h) 0,57 ± 0,29** 1,36 ± 0,45

Stach (ng/ml) 26,1 ± 4,74* 22,2 ± 5,5

T1/2 (h) 1,83 ± 0,52 2,05 ± 0,40

C1 (l/h) 680±108 640±150

V, (l) 1811 ±662 1914±705

* R< 0.005; ** р < 0.000005

Slika 1. Srednji farmakokinetički profili lidokaina kod pacijenata nakon intravenske primjene u različitim režimima doziranja (isprekidana linija označava granice terapijskog raspona).

koncentracija,

Vrijeme nakon primjene lijeka, sat

Slika 2. Prosječni farmakokinetički profili sumatriptana kod zdravih dobrovoljaca nakon jedne primjene tableta i supozitorija (*p<0,05, ** р<0,005, *** р<0,001, **** р<0,00005)

Noah i intranazalni oblici doziranja koji pružaju najbrže moguće olakšanje glavobolje i povezanih simptoma migrene. Istovremeno, za razliku od spreja za nos, varijabilnost farmakokinetičkih parametara pri korištenju supozitorija nije bila toliko značajna i nije bilo problema s negativnim organoleptičkim svojstvima. Brzi porast do vrlo visokih vrijednosti (preko 70 ng/ml) koncentracije sumatriptana pri korištenju sistema za potkožno ubrizgavanje praćen je značajnim brojem nuspojava. Osim toga, ovaj oblik doze je neprihvatljiv za značajne

tijelo pacijenata zbog straha od injekcije i/ili prilično visokih troškova. Pri korištenju čepića, maksimalna koncentracija se brzo povećavala, ali nije dostigla vrijednosti koje karakterizira visoka učestalost i ozbiljnost nuspojava; njegova upotreba nije izazivala poteškoće za ispitanike. Glavni nedostaci oralnih tableta su nemogućnost njihove upotrebe u slučajevima kada je napad migrene praćen mučninom i povraćanjem, kao i polagano povećanje koncentracije sumatriptana u krvnoj plazmi, a samim tim i sporije olakšanje pacijenata od simptomi migrene. U slucaju da

Prilikom mijenjanja supozitorija koncentracija sumatriptana porasla je otprilike tri puta brže nego kod uzimanja tableta, a upotreba čepića je moguća uz bilo koju simptomatologiju. Osim toga, domaći lijek karakterizira bolja podnošljivost (2 slučaja neželjenih nuspojava u odnosu na 4 pri uzimanju tableta). Dobiveni rezultati su omogućili da se zaključi da su čepići bolji od tableta i da ih treba koristiti u kliničkoj praksi.

Ovdje smo se zaustavili na najopštijim konceptima farmakokinetike, a da nismo ni spomenuli tako važne.

i njegove zanimljive sekcije, kao što su stereofarmakokinetika, farmakogenetika, proučavanje odnosa "farmakokinetički parametri - terapeutski učinak" i još mnogo toga. Naš cilj je bio da skrenemo pažnju najširem krugu praktičara na važnost informacija o farmakokinetičkim svojstvima lekova koje prepisuju, kako bi se ove informacije uvele u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Samo uzimajući u obzir sve karakteristike lijeka, savremeni kliničar će moći napraviti pravi izbor među stotinama hiljada lijekova koje nudi globalno farmaceutsko tržište.

Književnost

1. Solovjev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Pharmacokinetics, 1980; M.: Medicina

2. Piotrovsky V.K., Smirnova E.B., Metelitsa V.I., Mazur N.A. Farmakokinetika lidokaina i obrazloženje novog režima njegove primjene u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. kardiologija. 1979; 8:23-27.

3. Martsevich S.Yu., Sukhanov Ya.V., Belolipetskaya V.P., Kutishenko N.P. Studije bioekvivalencije kao način dokazivanja identiteta originalnog lijeka i generičkog lijeka. Ruski kardiološki časopis. 2005;2(52):S. 76-78.

4. Bertin L., Brion N., Farkkila M., Gobel H., Wessely P. Studija o dozi sumatriptan supozitorija u akutnom liječenju migrene. Int.J. Clin.Pract. 1999;v.53(8):593-598.

5. Dahlof C.G. Sumatriptan: farmakološka osnova i klinički rezultati. Curr. Med Res. Opin 2001;117, Suppl.1:35-45.

6. Duquesnoy C., Mamet J.P, Summer D., Fuseau E. Komparativna klinička farmakonetika pojedinačnih doza sumatriptana nakon subkutane, oralne, rektalne i intranazalne primjene. EUR. J.Pharm.Sci. 1998;6(2):99-104.

7. Fowler P.A., Lacey L.F., Thomas M., Keen O.N., Tanner R.J.N., Bader N.S. Klinička farmakologija, farmakokinetika i metabolizam sumatriptana. EUR. Neurol 1991;31:291-294.

8. Kunka R.L., Hussey E.K., Shaw S., Warner P, Aubert B. et al. Sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika sumatriptan čepića nakon pojedinačnih i višestrukih doza kod zdravih dobrovoljaca. Chephalalgia 1997;17(4):532-540.

MOXYFLOXACIN

FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetička svojstva moksifloksacina su detaljno proučavana i opisana u brojnim publikacijama Stassa H.H. sa koautorima (1996-2001). Farmakokinetika moksifloksacina je pregledana u brojnim recenzijama.

Usisavanje. Koncentracije u krvi

Moksifloksacin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Nakon oralnog uzimanja lijeka u dozi od 400 mg, maksimalne koncentracije u plazmi (1,6 - 3,8 mg / l, u prosjeku - 2,5 mg / l) postižu se nakon 0,5 - 6 sati (u prosjeku nakon 2 sata). Nakon oralne primjene, 86% uzete doze se apsorbira. Kinetika koncentracija moksifloksacina u plazmi nakon oralne primjene prikazana je na Sl. 9, a farmakokinetički parametri - u tabeli. 29.

Rice. 9.
Koncentracije moksifloksacina u plazmi kod zdravih osoba nakon jedne oralne (V) ili intravenske infuzije ( ) 400 mg

Nakon pojedinačne doze moksifloksacina u dozama od 50, 100, 200, 400, 600 ili 800 mg, maksimalne koncentracije u plazmi i AUC su se povećavale proporcionalno uzimanoj dozi i određivale su se nakon 0,75-3 sata, bez obzira na dozu; ostali farmakokinetički parametri moksifloksacina (T)/2, ukupni i bubrežni klirens, volumen distribucije) nisu ovisili o dozi (Tabela 30). Farmakokinetika moksifloksacina je linearna nakon pojedinačne doze od 50 do 800 mg.

Apsolutna bioraspoloživost moksifloksacina nakon oralne primjene je gotovo potpuna (86-89%) i ne ovisi o dozi: kada se uzima 100 mg iznosi 92%, kada se uzima 400 mg - 86%.

Tabela 29
Farmakokinetički parametri moksifloksacina (geometrijska sredina) u 12 zdravih mladih ljudi nakon jedne oralne ili intravenske 1-satne infuzije od 400 mg / 57, modificirano]

Oznake:
C max - maksimalne koncentracije u plazmi;
T max - vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi;
T 1/2 - vrijeme za smanjenje koncentracije u plazmi za 2 puta;
MRT - srednje vrijeme zadržavanja;
AUC - površina ispod farmakokinetičke krive.

Tabela 30
Farmakokinetički parametri moksifloksacina nakon jednokratne oralne ili intravenske primjene

Oznake:
C max - maksimalna koncentracija u krvi;
T max - vrijeme do dostizanja C max;
T 1/2 - period poluživota;
MRT - vrijeme zadržavanja;
OK - totalni klirens;
PC - bubrežni klirens;
VM - izlučivanje urinom;
RR - volumen distribucije.
* Na kraju intravenske infuzije.

Uzimanje visokokalorijskog doručka bogatog mastima uzrokuje usporavanje apsorpcije moksifloksacina (slika 10): Cmax se smanjuje za oko 16% (sa 1,22 na 1,04 mg/l), a T max se produžava (sa 1,4 - 1,5 do 3,5 - 3,6 sati), ali se vrijednost bioraspoloživosti ne mijenja. Jogurt ima mali učinak na apsorpciju moksifloksacina: relativna bioraspoloživost (apsorpcija nakon uzimanja jogurta u poređenju sa apsorpcijom na prazan želudac) pri procjeni AUC je 85%, a kada se uporedi Cmax - 85%; T max pri uzimanju jogurta se produžava sa 0,88 na 2,75 sati.

Rice. 10.
Utjecaj visokokalorične hrane bogate mastima na apsorpciju moksifloksacina 163]

Nakon ponovljene primjene moksifloksacina, stacionarne koncentracije u plazmi su stvorene u roku od 2-3 dana.

Nakon više dana (5-10 dana) primjene moksifloksacina u različitim dozama, nije uočeno nakupljanje lijeka u krvi. Nakon 5-10 dana primjene moksifloksacina u dozama od 400 i 600 mg 1 put dnevno, postoji tendencija povećanja Cmax ili AUC. Nakon ponovljene upotrebe moksifloksacina 400 mg 1 put dnevno, indikator AUC se u nekim slučajevima povećao za 31%, a nakon primjene 600 mg 1 put dnevno - za 20%; kada se primjenjuje u dozi od 100 ili 200 mg 2 puta dnevno, indikator AUC se nije značajno promijenio. Ovi podaci ukazuju na odsustvo klinički značajne akumulacije lijeka u plazmi pri različitim načinima oralne primjene lijeka (Tabela 31).

Nakon jedne 30-minutne intravenske infuzije moksifloksacina u dozama od 100, 200 i 400 mg, koncentracije u plazmi su stvorene proporcionalno primijenjenoj dozi. Koncentracije lijeka u plazmi su se linearno smanjivale bez obzira na dozu. Kinetika koncentracija moksifloksacina u plazmi dobro je opisana modelom s tri komore: brzo početno smanjenje koncentracija (T 1/2 u alfa fazi od oko 10-15 minuta) praćeno dvofaznim smanjenjem koncentracija (T 1/2 u beta fazi oko 4-5 sati, u gama fazi - oko 20 sati). Većina farmakokinetičkih parametara moksifloksacina (T 1/2, volumen distribucije, ukupni i bubrežni klirens i neki drugi) nije ovisila o primijenjenoj dozi.

Tabela 31
Farmakokinetički parametri moksifloksacina u zdravih ljudi nakon ponovljene oralne primjene u različitim dozama

Oznake: Vidi tab. 29;
C min - minimalna koncentracija koja se može detektovati u krvi.

Nakon intravenske primjene 400 mg Cmax moksifloksacina u krvi zdravih ljudi je u prosjeku iznosio 4,48 mg/l, AUC - 34 MHz/l, stacionarni volumen distribucije - 1,9 l/kg, T 1/2 - 11,9 h, ukupni klirens 11,8 l/h. Nakon intravenske primjene, maksimalne koncentracije moksifloksacina u plazmi bile su veće (za 31%) nego nakon oralne primjene, a vrijednost AUC za oba načina primjene bila je ista.

Distribucija

Moksifloksacin se veže za proteine ​​u serumu (uglavnom albumin) za 39%, dok količina vezivanja ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu od 0,07 - 3,3 mg/l (tabela 32); shodno tome, slobodna (frakcija koja nije vezana za proteine) je oko 60%.

Brzo smanjenje koncentracije moksifloksacina u plazmi nakon završetka intravenske infuzije ukazuje na njegovu brzu distribuciju u tijelu. Visok pokazatelj volumena distribucije lijeka (vidi tabele 29, 30) ukazuje na njegovu dobru penetraciju u organe, tkiva i ćelije.

Moksifloksacin nakon jednokratne oralne ili intravenske injekcije od 400 mg brzo prodire u intersticijsku tečnost: nakon intravenske primjene, Cmax u intersticijskoj tekućini u potkožnom tkivu bio je 0,47 mg/l, u mišićnom tkivu - 0,62 mg/l; vrijednost T 1 / 2 u intersticijskoj tekućini iu plazmi bila je ista i iznosila je približno 14 sati Nakon 24 sata koncentracije lijeka u intersticijskoj tekućini bile su približno 2 puta veće nego u plazmi.

Tabela 32
Vezivanje (%) moksifloksacina i njegovih metabolita za proteine ​​ljudske plazme

* Dati su podaci dva određivanja.

Moksifloksacin brzo prodire u zapaljensku tečnost kožnog plikova koji se dobija nanošenjem kantaridinskog flastera na kožu. Nakon oralne primjene 400 mg lijeka, maksimalna koncentracija u tekućini blistera (2,8 mg/l) bila je niža nego u plazmi (4,9 mg/l) i postignuta je kasnije (T max 3,1 odnosno 1 h) ; T 1/2 u tečnosti blistera bio je nešto veći (10 h) nego u plazmi (8,3 h), a AUC je bio niži (32,5 i 39 mg h/l, respektivno). Približno isti trendovi uočeni su kod intravenske primjene lijeka. Stopa penetracije moksifloksacina u inflamatornu tekućinu nakon oralne primjene bila je 83,5%, a nakon intravenske primjene - 93,7%.

Nakon intravenske primjene 400 mg moksifloksacina, Cmax u pljuvački je u prosjeku iznosio 4,95 mg/l, au plazmi - 4,19 mg/l. S povećanjem doze moksifloksacina povećava se njegova koncentracija u pljuvački. Farmakokinetički parametri lijeka u pljuvački općenito su bili bliski onima utvrđenim za plazmu - nakon intravenske primjene u dozama od 100, 200 i 400 mg, Cmax je bio 1,09; 2,88 i 6,3 mg/l, AUC - 6,6; 15,8 i 40,9 mg-h/l, T 1/2 - 16,9; 12,3 i 12,6 h, MRT - 17,4; 14,6 i 14,5 sati, stacionarni volumen distribucije - 3,1; 2,0 i 1,6 l/kg, ukupni klirens -254, 210 i 163 ml/min.

Kod 18 pacijenata koji su bili podvrgnuti dijagnostičkoj bronhoskopiji, koncentracije moksifloksacina u plazmi nakon 3, 12 i 24 sata nakon pojedinačne doze od 400 mg bile su 3,28; 1,27 i 0,5 mg/l, u bronhijalnoj sluzokoži - 5,5; 2,2 i 1 mg/kg, u tečnosti epitelne sluznice - 24,4; 8,4 i 3,5 mg/l. Koncentracije moksifloksacina u bronhijalnoj sluznici (5,5 mg/kg nakon uzimanja 400 mg) bile su iste kao i nakon uzimanja 600 mg grepafloksacina (5,3 mg/kg), premašile su koncentracije trovafloksacina (1,5 mg/kg nakon uzimanja 200 mg) , sparfloksacin (1,3 mg/kg nakon 400 mg) i bili su nešto niži od levofloksacina (8,3 mg/kg) nakon 500 mg.

Tabela 33
Koncentracije moksifloksacina (mg/l, mg/kg) u različitim ljudskim tkivima nakon jedne oralne doze od 400 mg

* - podaci 10 sati nakon primjene;
** - koncentracije nevezanog lijeka;
*** - koncentracije nakon 3 - 36 sati.

Zbirni podaci o sadržaju moksifloksacina u različitim ljudskim tečnostima i tkivima prikazani su u tabeli. 33.

Penetracija u ćelije makroorganizma

Moksifloksacin dobro prodire i nalazi se u velikim količinama u ćelijama makroorganizma. U eksperimentima s humanim polimorfonuklearnim neutrofilima, pokazano je da moksifloksacin brzo prodire u ćelije, stvarajući koncentracije skoro 10 puta veće nego u ekstracelularnom mediju (slika 11). Na prodiranje fluorokinolona u neutrofile utiču temperatura i pH inkubacionog medijuma, prisustvo metaboličkih inhibitora (natrijum fluorid, natrijum cijanid, karbonil-cijanid-m-hlorofenilhidrazon i 2,4-dinitrofenol) i membranskih aktivatora; apsorpcija moksifloksacina od strane ubijenih ćelija bila je ista kao kod živih ćelija (tabela 34). Nakon što se neutrofili isperu iz lijeka, on brzo napušta ćelije (slika 10). Slični rezultati su dobijeni sa kultivisanim epitelnim ćelijama (McCoy). U terapijskim ekstracelularnim koncentracijama, moksifloksacin je pokazao izraženu intracelularnu aktivnost protiv S. aureus u ljudskim neutrofilima. Moksifloksacin je inhibirao intracelularnu reprodukciju L.maltophila u ljudskim monocitima THP-1 linije i alveolarnim epitelnim ćelijama linije A549 u koncentraciji od 0,008 mg/l; ciprofloksacin je inhibirao intracelularnu legionelu u ovim ćelijama u koncentracijama od 0,016 i 0,064 mg/l, respektivno.

Bibliografija

MOXYFLOXACIN
Novi antimikrobni lijek iz grupe fluorokinolona
| dalje -

Uvod

Jedno od najvažnijih pretkliničkih ispitivanja novih lijekova je proučavanje njihovih farmakokinetičkih svojstava. Ove studije nam omogućavaju da proučavamo procese apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja lijekova. Poznavanje procesa distribucije omogućava da se identifikuju organi i tkiva u koje najintenzivnije prodiru i/ili u kojima se najduže zadržavaju, što može doprinijeti detaljnijem proučavanju mehanizama djelovanja ljekovitih supstanci.

Svrha ove studije bila je studija o distribuciji u organizmu i tkivu bioraspoloživosti novog derivata GABA - citrokarda, koji ima kardio- i cerebroprotektivna svojstva. Pretkliničko istraživanje farmakoloških svojstava i sigurnosti lijeka provedeno je na Katedri za farmakologiju i biofarmaciju Federalnog farmaceutskog univerziteta i u Laboratoriji za farmakologiju kardiovaskularnih lijekova Volg State Medical University.

Metode istraživanja

Eksperimenti su izvedeni na 150 rasnih mužjaka pacova težine 180-220 g, koji su držani u uslovima vivarijuma na standardnoj ishrani u skladu sa svim pravilima i međunarodnim preporukama Evropske konvencije za zaštitu kralježnjaka korištenih u eksperimentalnim istraživanjima (1997. ).

Za kvantitativno određivanje jedinjenja razvili smo HPLC metodu za određivanje fenibuta i njegovih derivata. Korišten je Shimadzu tekući hromatograf (Japan) sa detektorom diodnog niza i kolonom C18 4,6 × 100 mm, 5 μm. Mobilna faza je pripremljena korišćenjem acetonitrila (UV 210) (Rusija) i puferskog sistema koji se sastoji od monosupstituisanog kalijum fosfata 50 mM, pH 2,7 (Rusija) i natrijumove soli heptansulfonske kiseline (0,12%). Odnos vodene i organske faze 88:12% v/v. Supstanca citokarda fiksirana je na talasnoj dužini od 205 nm. Osetljivost metode je 1 mg/ml. Ekstrakcija citokarda, kao i istovremena precipitacija proteina iz bioloških uzoraka, vršena je iz plazme pacova sa 10% TCA u omjeru 1:0,5.

Proučavana je distribucija spojeva u tijelu štakora u organima potencijalnog djelovanja: srcu i mozgu; u tkivima sa jakom vaskularizacijom - pluća i slezena; sa umjerenom vaskularizacijom - mišić (musculus quadriceps femoris) i slabom vaskularizacijom - omentum, kao i u organima koji obezbjeđuju eliminaciju - jetri i bubrezima. Organi su pripremani u 20% homogenata u destilovanoj vodi.

Citrocard je davan pacovima intravenozno i ​​oralno u terapijskoj dozi od 50 mg/kg. Uzimanje uzoraka krvi i organa tokom intravenske primjene vrši se nakon 5, 10, 20, 40 minuta i nakon 1, 2, 4, 8 i 12 sati, a nakon oralne primjene - nakon 15, 30 minuta i nakon 1, 2, 4. 8 i 12 sati nakon primjene.

Za procjenu intenziteta prodiranja lijeka u tkiva korišten je indeks dostupnosti tkiva (ft), koji je određen omjerom AUC vrijednosti (površine ispod farmakokinetičke krive) u tkivu prema odgovarajućoj AUC vrijednosti u krvi. Procijenjen je i prividni koeficijent distribucije (Kd) lijeka između krvi i tkiva, određen omjerom odgovarajućih koncentracija u istoj vremenskoj tački u konačnim (monoeksponencijalnim) odsjecima krive.

Proračuni su rađeni nemodelskom metodom, statistička obrada je izvršena u programu Excel.

Rezultati istraživanja

Kao rezultat istraživanja, dobijeni su prosječni farmakokinetički profili ovisnosti koncentracije spoja u krvnoj plazmi pacova o vremenu. Kao što se vidi iz prikazanih podataka, maksimalna koncentracija citrokarda (134,01 μg/ml) se uočava u petoj minuti nakon injekcije. Zatim dolazi do brzog smanjenja koncentracije i nakon 12 sati studije, sadržaj spoja u plazmi postaje ispod praga detekcije. Pad je bi-eksponencijalan, što ukazuje na brzu prvu fazu distribucije nakon koje slijedi sporija faza eliminacije. Za dva sata studije, koncentracija citrokarda se smanjuje za gotovo 10 puta (u drugom satu određuje se 14,8 μg / ml krvne plazme). To ukazuje da se citrokard intenzivno eliminira u tijelu pacova.

Glavni farmakokinetički parametri (Tabela 1) pokazuju niske vrijednosti za poluživot (T1/2 = 1,85 sati) i prosječno vrijeme zadržavanja u tijelu jednog molekula lijeka (MRT = 2,36 sati). Prosječna stopa smanjenja koncentracije citrokarda u krvnoj plazmi uzrokuje malu površinu ispod farmakokinetičke krivulje (AUC = 134,018 μg * sat / ml). Vrijednost stacionarnog volumena distribucije (Vss) je 0,88 l/kg, indikator neznatno premašuje volumen ekstracelularne tekućine u tijelu štakora, što ukazuje na nisku sposobnost lijeka da se distribuira i akumulira u tkivima. Ovo je, očigledno, povezano s niskom vrijednošću indeksa sistemskog klirensa (Sl = 0,37 l / h * kg), uprkos ozbiljnosti procesa eliminacije spoja.

Pri oralnoj primjeni, citrokard se nalazi u organima i tkivima 15 minuta nakon primjene, dostiže maksimum nakon 2 sata i nakon 12 sati nivo koncentracije pada na prag za određivanje ovog lijeka. Farmakokinetički parametri prikazani su u tabeli. jedan.

sto 1. Farmakokinetički parametri spoja citrokarda u krvnoj plazmi štakora nakon intravenske i oralne primjene u dozi od 50 mg/kg

Uz oralnu primjenu citrocarda, obrazac distribucije postaje drugačiji. Značajno povećava poluživot i volumen distribucije ispitivane supstance.

U srcu, organu potencijalnog djelovanja nakon intravenske primjene, spoj se detektuje u maksimalnoj koncentraciji (24,69 μg/g) 5 minuta nakon primjene, indikator se održava na istom nivou 20 minuta, a zatim se lagano smanjuje za 40 minuta, određuju se do 8 sati. Farmakokinetički profil citrokarda u srcu poklapa se sa profilom u krvnoj plazmi. Dostupnost tkiva je 0,671; koeficijent raspodjele - 1 (tabela 2). Uz oralnu primjenu, bioraspoloživost tkiva se povećava za 30% i iznosi 0,978, koeficijent distribucije ostaje na istom nivou kao kod intravenske primjene (Tabela 3).

Lijek u niskim koncentracijama prodire kroz krvno-moždanu barijeru u mozak. Maksimalna količina (6,31 μg/g) citrokardije u mozgu utvrđuje se u petoj minuti i ostaje iznad praga detekcije 4 sata. Dostupnost tkiva je 0,089; koeficijent raspodjele - 0,134. Kada se daje oralno, nivo citrokardije u mozgu je ispod praga za određivanje tabele. 2 i 3).

U slezeni i plućima, sličan trend je zabilježen za oba načina primjene. Dostupnost tkiva je 0,75 za pluća i 1,09 za slezinu; koeficijent distribucije - 1,097 i 1,493, respektivno, uz intravensku primjenu (Tabela 2). Bioraspoloživost tkiva nakon oralnog miješanja u ovim organima je ista (1,35 i 1,37), koeficijent raspodjele je 0,759 za slezinu i 0,885 za pluća (tabela 3).

U mišićnom tkivu, citrokard se određuje na nivou organa sa visokim stepenom vaskularizacije u oba načina primene. Maksimalna koncentracija (58,1 μg/g) je uočena za 10 minuta, dostupnost tkiva je 1,143 koeficijent distribucije - 1,755 kod intravenske primjene (Tabela 2) i kod oralne primjene dostupnost tkiva - 0,943, koeficijent distribucije - 0,677 (Tabela 3).

U omentumu, citrokard se nalazi u prilično visokim koncentracijama kada se daje intravenozno (52,7 μg/g) i u vrlo niskim koncentracijama kada se daje oralno (6 μg/g). Dostupnost tkiva je 0,43 intravenozno i ​​0,86 oralno; koeficijent raspodele - 0,664 i 0,621, respektivno (tabele 2 i 3).

Dostupnost tkiva citrokarda za jetru i bubrege je 1,341 i 4,053, koeficijent distribucije je 1,041 i 4,486, respektivno (tabela 2). Ove vrijednosti se zapravo ne razlikuju od onih nakon oralne primjene (Tablica 3), što ukazuje na prisutnost visokih koncentracija lijeka u organima eliminacije. Smanjenje količine tvari u jetri i bubrezima događa se slično kao u krvnoj plazmi.

Tabela 2. Farmakokinetički parametri distribucije jedinjenja citrokarda u organima i tkivima kada se štakorima daje intravenozno u dozi od 50 mg/kg

Tabela 3Farmakokinetički parametri distribucije jedinjenja citrokarda u organima i tkivima kada se štakorima daje oralno u dozi od 50 mg/kg

Na ovaj način distribucija citrokarda u organima i tkivima vrši se prema sljedećoj shemi: najveći sadržaj je uočen u bubrezima, kako za oralnu tako i za intravensku primjenu. To potvrđuju visoke vrijednosti bubrežnog klirensa, koji iznosi 80% za intravensku primjenu, a 60% za oralnu primjenu od ukupnog klirensa. Citrocard je dobro raspoređen u organima sa visokim stepenom vaskularizacije, gde je njegova dostupnost tkiva veća od jedan. Sadržaj citrokarda u srcu je uporediv sa njegovim sadržajem u krvi, dok je bioraspoloživost tkiva za srce približno 1,5 puta veća kada se daje oralno u odnosu na intravensku. Sadržaj citrokarda u omentumu takođe zavisi od načina primene. Uz oralnu primjenu, bioraspoloživost tkiva je 2 puta veća nego kod intravenske primjene i iznosi 86 odnosno 43% sadržaja u krvi. Najmanji sadržaj citrokarda uočen je u mozgu. Bioraspoloživost tkiva kada se daje intravenozno iznosi 8,9% njegovog sadržaja u krvotoku. Kada se daje oralno, koncentracija spoja u mozgu je ispod praga detekcije. Dok u analogu citrokarda - fenibutu, koncentracija u mozgu kada se daje intravenozno iznosi 9%, kada se daje oralno - 100%.

Glavni zaključci

1. Kao rezultat istraživanja, ustanovljeno je da je distribucija citrokarda u organima i tkivima heterogena. Proučavano jedinjenje ima najveći afinitet za organe sa visokim stepenom vaskularizacije i organe eliminacije.
2. U mozgu pacova, spoj se određuje u niskim koncentracijama, što je najvjerovatnije povezano s transportom kroz krvno-moždanu barijeru i nije povezano s lipofilnošću citokarda i visokim stupnjem vaskularizacije mozga.

Književnost

1. Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmakokinetika. Feniks, Rostov na Donu; 2001.
2. Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Eksperimentalna farmakokinetika lijeka dilept. Eksperimentalna i klinička farmakologija. 2009. V.72, br. 3, S. 16-21.
3. Spasov A.A., Smirnova L.A., Iezhitsa I.N. i sl. Farmakokinetika derivata benzimidazola. Pitanja medicinske hemije. 2002. V. 48, br. 3, S. 233-258.
4. Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.i sl. Eksperimentalna studija farmakokinetike dipeptida GB-115 koji sadrži triptofan. Bilten eksperimentalne biologije i medicine. 2007. V. 144, br. 9, S. 285-287.
5. Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Kolyvanov G.B. i sl. Farmakokinetika spoja M-11 kod pacova. Eksperimentalna i klinička farmakologija. 2010. V. 74, br. 7, S. 22-26.
6. Tjurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grečko O.Yu., Kovtun V.V. Kardio- i cerebroprotektivno djelovanje novih strukturnih analoga GABA. Bilten Volgogradske medicinske akademije. 2000, br. 6, str. 52-56.
7. Perfilova V.N., Tjurenkov I.N., Pisarev V.B. i sl. Morfofunkcionalna procjena kardioprotektivnog djelovanja derivata GABA u stanjima hronične intoksikacije alkoholom. Bik. VNTs RAMN i AVO. 2008, br. 1, str. 16-21.
8. Borodkina L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. i sl. Uticaj novih derivata fenibuta na mnestičku funkciju i orijentaciono-istraživačko ponašanje životinja u uslovima hronične alkoholizacije. Bilten Volgogradske medicinske akademije. 200, broj 39. str. 46-49.
9. Tjurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. i sl. Razvoj hromatografske metode za kvantitativno određivanje fenibuta u biološkim uzorcima. Chemical Pharmaceutical Journal. 2010. V. 44, br. 12, S. 68-70.
10. Tjurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. i sl. Farmakokinetička svojstva fenibuta za intravensku i oralnu primjenu. Pitanja biološke, medicinske i farmaceutske hemije. 2010. br. 9, str. 22-25.

Da bi se opisali procesi koji se dešavaju kod farmakoloških lijekova nakon što su uneseni u organizam, usvojen je niz posebnih parametara:

1) konstanta (konstanta) brzine apsorpcije (K a) je indikator koji karakteriše brzinu ulaska lekovite supstance sa mesta ubrizgavanja u кровь!} ;

2) konstanta brzine eliminacije (Ket) – odražava brzinu nestanka određenog lijeka iz organizma kroz njegovu biotransformaciju i izlučivanje;

3) konstanta brzine izlučivanja (K ex) je indikator koji određuje brzinu izlučivanja farmakološkog lijeka sekretima (urinom, fecesom, pljuvačkom), kao i na druge načine;

4) poluvrijeme (7/2) je vrijeme potrebno da se smanjenje koncentracije neke supstance u krvi pacijenta smanji za 2 puta; ovaj indikator direktno zavisi od navedene konstante brzine eliminacije (Ti/2 = 0,693/Ke i);

5) period poluapsorpcije (Ti/2a) je vreme potrebno za apsorpciju 1/2 doze određenog farmakološkog leka sa mesta ubrizgavanja u krv; ovaj indikator je proporcionalan konstanti brzine apsorpcije (P/2a = 0,6Q3/K a);

6) prividna početna koncentracija (Co) je koncentracija supstance koja se može postići (u krvnoj plazmi) intravenskim putem davanja i trenutnom distribucijom leka po različitim tkivima i organima;

7) ravnotežna koncentracija (C S 3) - ovaj indikator odražava koncentraciju supstance koja se uspostavlja u krvnoj plazmi, pod uslovom da određenom brzinom ulazi u organizam. Ako se povremena primjena (ili primjena) farmakološkog lijeka provodi u istim vremenskim intervalima i u istim
doze, uobičajeno je razlikovati maksimalnu ravnotežnu koncentraciju (C asm ax) i minimalnu ravnotežnu koncentraciju (C ssmin);

8) volumen distribucije lijeka (Vd) određuje stepen hvatanja određene tvari različitim tkivima tijela iz krvne plazme. V d (Yd \u003d D / Co) je određena uslovna zapremina tečnosti koja je neophodna da bi se rastvorila celokupna doza farmakološkog leka (D) koja je ušla u organizam da bi se postigla koncentracija jednaka (Co), tj. , prividna početna koncentracija u krvnom serumu;

9) ukupni klirens lijeka (Ck) je pokazatelj koji karakterizira brzinu potpunog oslobađanja tijela od određenog lijeka. Uobičajeno je uzeti u obzir renalni klirens (C1 G) i ekstrarenalni klirens (C1 er). Ova dva pokazatelja odražavaju izlučivanje farmakološkog lijeka, odnosno urinom i drugim putevima (uglavnom žuči). Dakle, ukupni klirens je zbir bubrežnog i ekstrarenalnog klirensa;

10) površina ispod krivulje "koncentracija - vrijeme" (AUC) je površina uvjetne figure, koja je, kada je konstruirana, ograničena farmakokinetičkom krivuljom i koordinatnim osama (AUC = Co / K e ( ). Vrijednost (AUC) je direktno povezana s takvim farmakokinetičkim parametrima kao što su volumen distribucije i ukupni klirens lijeka. Uz linearnost kinetike određene tvari u tijelu, ova vrijednost (AUC) je proporcionalna ukupnoj količini (doza) lijeka koji je ušao u krvožilni sistem. Često se određuje površina figure ispod posebnog dijela krivulje (od nule do određenog vremena t); ovaj parametar se obično označava kao AUCu tako, na primjer, AUC 4 - površina ispod krive od 0 do 4 h;

11) apsolutna bioraspoloživost (/) - ovaj izraz označava dio ukupne zapremine (doze) supstance (u%) koja ulazi u sistemsku cirkulaciju tokom ekstravaskularne primjene; ova vrijednost je jednaka omjeru AUC nakon primjene određenom metodom prema AUC nakon primjene u venu;

12) relativna bioraspoloživost je parametar koji je neophodan za poređenje bioraspoloživosti dva različita lijeka (doznih oblika) namijenjenih za ekstravaskularnu primjenu. Relativna bioraspoloživost jednaka je omjeru (AUC/AUC) j (£>/£>");

13) ukupna bioraspoloživost - to je dio doze farmakološkog lijeka uzetog oralno, koji je u sistemsku cirkulaciju ušao u nepromijenjenom obliku, kao iu obliku različitih metabolita. U ovom slučaju to znači

AUC- engleska skraćenica A rea U ispod C urve(područje ispod krive). U medicini i farmaciji obično se koristi bez prijevoda.

AUC u farmakokinetici

Ispod je primjer grafika ovisnosti AUC esomeprazola i omeprazola o dozi (prema Lapina T.L., 2002).

AUC T- površina ispod dijela farmakokinetičke krive, od početka studije (t = 0) do nekog vremena t = T (obično se daje u satima). Na primjer, AUC24 jednak površini ispod farmakokinetičke krive tokom prva 24 sata studije.

AUC u proučavanju kiselosti gastrointestinalnog trakta