Opći stadiji karcinogeneze. Karcinogeneza - proces karcinogeneze

Teorije karcinogeneze

Proučavanje mehanizama transformacije tumorskih ćelija ima dugu istoriju. Do sada su predloženi mnogi koncepti koji pokušavaju da objasne karcinogenezu i mehanizme transformacije normalne ćelije u kancerogenu. Većina ovih teorija su samo od istorijskog interesa ili su uključene kao sastavni dio univerzalne teorije karcinogeneze koju trenutno prihvaća većina patologa – teorije onkogena. Onkogena teorija karcinogeneze omogućila je da se približimo razumijevanju zašto različiti etiološki faktori uzrokuju u suštini jednu bolest. Bila je to prva objedinjena teorija o poreklu tumora, koja je uključivala napredak u oblasti hemijske, radijacijske i virusne karcinogeneze.

Glavne odredbe teorije onkogena formulirane su početkom 1970-ih. R. Huebner i G. Todaro, koji su sugerirali da genetski aparat svake normalne ćelije sadrži gene, koji, ako se nepravovremeno aktiviraju ili oslabe u funkciji, mogu normalnu ćeliju pretvoriti u kancerogenu.

U proteklih deset godina onkogena teorija kancerogeneze i raka dobila je moderan oblik i može se svesti na nekoliko temeljnih postulata:

• onkogeni - geni koji se aktiviraju u tumorima, uzrokujući povećanu proliferaciju i reprodukciju i suzbijanje stanične smrti; onkogeni pokazuju transformirajuća svojstva u eksperimentima transfekcije;
• nemutirani onkogeni djeluju u ključnim fazama procesa proliferacije, diferencijacije i programirane smrti stanice, pod kontrolom sistemi signalizacije tijelo;
• genetska oštećenja (mutacije) u onkogenima dovode do oslobađanja ćelije od vanjskih regulatornih utjecaja, što je u osnovi njezine nekontrolirane diobe;
• mutacija u jednom onkogenu je gotovo uvijek kompenzirana, tako da proces maligne transformacije zahtijeva kombinovane poremećaje u više onkogena.

Karcinogeneza ima i drugu stranu problema, koja se tiče mehanizama obuzdavanja maligne transformacije i povezana je sa funkcijom takozvanih antionkogena (supresorskih gena), koji inače imaju inaktivirajući učinak na proliferaciju i pogoduju indukciji apoptoze. Antionkogeni su u stanju da izazovu reverziju malignog fenotipa u eksperimentima transfekcije. Gotovo svaki tumor sadrži mutacije u antionkogenima, kako u obliku delecija tako i mikromutacija, a inaktivirajuća oštećenja supresorskih gena su mnogo češća od aktiviranja mutacija u onkogenima.

Karcinogeneza ima molekularne genetske promjene koje čine sljedeće tri glavne komponente: aktivirajuće mutacije u onkogenima, inaktivirajuće mutacije u antionkogenima i genetska nestabilnost.

IN uopšteno govoreći Karcinogeneza se na savremenom nivou posmatra kao posledica narušavanja normalne ćelijske homeostaze, koja se izražava u gubitku kontrole nad reprodukcijom i jačanju mehanizama zaštite ćelija od dejstva signala apoptoze, odnosno programirane ćelijske smrti. Kao rezultat aktivacije onkogena i isključivanja funkcije supresorskih gena, stanica raka dobiva neobična svojstva koja se očituju u imortalizaciji (besmrtnosti) i sposobnosti prevladavanja tzv. replikativnog starenja. Mutacijski poremećaji u ćeliji raka tiču ​​se grupa gena odgovornih za kontrolu proliferacije, apoptoze, angiogeneze, adhezije, transmembranskih signala, popravke DNK i stabilnosti genoma.

Koje su faze karcinogeneze?

Karcinogeneza, odnosno razvoj karcinoma odvija se u nekoliko faza.

Karcinogeneza prve faze - faza transformacije (inicijacije) - proces transformacije normalne ćelije u tumorsku (kancerogenu). Transformacija je rezultat interakcije normalne ćelije sa transformatorskim agensom (kancerogenom). U stadijumu I karcinogeneze dolazi do nepovratnog oštećenja genotipa normalne ćelije, usled čega ona prelazi u stanje predisponirano za transformaciju (latentna ćelija). Tokom početne faze, kancerogen ili njegov aktivni metabolit stupa u interakciju s nukleinskim kiselinama (DNK i RNK) i proteinima. Oštećenje ćelije može biti genetske ili epigenetske prirode. Genetske promjene se odnose na bilo kakve modifikacije u sekvencama DNK ili broju hromozoma. To uključuje oštećenje ili preuređenje primarne strukture DNK (npr. mutacije gena ili hromozomske aberacije), ili promjene u broju kopija gena ili integritetu hromozoma.

Karcinogeneza druge faze je faza aktivacije, odnosno promocije, čija je suština umnožavanje transformirane ćelije, formiranje klona ćelija raka i tumora. Ova faza kancerogeneze, za razliku od početne faze, je reverzibilna, barem u ranoj fazi neoplastičnog procesa. Tokom promocije, inicirana ćelija dobija fenotipska svojstva transformisane ćelije kao rezultat izmenjene ekspresije gena (epigenetski mehanizam). Izgled u tijelu ćelija raka ne dovodi neminovno do razvoja tumorske bolesti i smrti organizma. Indukcija tumora zahtijeva dugotrajno i relativno kontinuirano izlaganje promotoru.

Promotori imaju različite efekte na ćelije. Utječu na stanje ćelijskih membrana koje imaju specifične receptore za promotore, posebno aktiviraju membransku protein kinazu, utiču na diferencijaciju ćelija i blokiraju međućelijske komunikacije.

Rastući tumor nije zamrznuta, stacionarna formacija sa nepromijenjenim svojstvima. Tokom procesa rasta, njegova svojstva se stalno mijenjaju: neke karakteristike se gube, druge se pojavljuju. Ova evolucija tumorskih svojstava naziva se "progresija tumora". Progresija je treća faza rast tumora. Konačno, četvrta faza je ishod tumorskog procesa.

Karcinogeneza ne samo da uzrokuje trajne promjene genotipa ćelije, već ima i raznovrstan utjecaj na nivou tkiva, organa i organizma, stvarajući u nekim slučajevima uslove koji pospješuju preživljavanje transformirane stanice, kao i kasniji rast i napredovanje tumora. . Prema nekim naučnicima, ova stanja nastaju kao rezultat duboka kršenja funkcije neuroendokrinog i imunološkog sistema. Neki od ovih pomaka mogu varirati ovisno o karakteristikama kancerogenih agenasa, što može biti posljedica, posebno, razlika u njihovim farmakološka svojstva. Većina opšte reakcije na karcinogenezu, bitne za nastanak i razvoj tumora, su promjene u nivou i omjeru biogenih amina u centralnom nervni sistem, posebno u hipotalamusu, utičući, između ostalog, na hormonski posredovano povećanje ćelijske proliferacije, kao i na poremećaje u metabolizmu ugljikohidrata i masti, promjene u funkciji različitih dijelova imunološkog sistema.

5607 0

Koncept da maligni tumori nastaju kao rezultat stadijumskih promjena zasniva se na epidemiološkim, eksperimentalnim i molekularno biološkim studijama.

Prije mnogo godina, prije otkrića onkogena i antionkogena, onkoepidemiologija je sugerirala da se učestalost karcinoma, koja raste kako osoba stari, objašnjava činjenicom da kancerogeneza prolazi kroz brojne neovisne faze, a budući da je mutacija nesreća , proces obično traje mnogo godina.

Više nema sumnje da latentni period raka (od početnih promjena u ćeliji do prvih kliničkih manifestacija) može trajati i do 10-20 godina.

Kasnije razvijena doktrina o onkogenima i antionkogenima je to potvrdila i postavila čvrste temelje za koncept stadijumske, ili etapne, ili višestepene karcinogeneze.

Prema ovom konceptu, nastanak malignog tumora nije jednokratni događaj, već lanac uzastopnih međusobno povezanih događaja, od kojih je svaki uzrokovan utjecajem određenih faktora, vanjskih i unutrašnjih. Tokom ovih događaja dolazi do konzistentnog nagomilavanja oštećenja genoma ćelije, što dovodi do kvalitativnih promena u njihovoj strukturi i funkciji itd. u konačnici, do poremećene diferencijacije i sticanja svojstava specifičnih za tumor.

Trenutno je karcinogeneza podijeljena u tri faze, koje se često preklapaju. Prva, ireverzibilna faza naziva se inicijacija, a karcinogeni koji je uzrokuju nazivaju se inicijatori. Druga, reverzibilna faza nazvana je promocija, a odgovarajući agenti nazivani su promotori. Treća faza je formiranje malignog tumora sa svim njegovim svojstvima - progresija (slika 3.22).

Rice. 3.22. Faze karcinogeneze.

U svakoj fazi djeluju određeni etiološki faktori, svaki od njih ima specifične morfološke manifestacije i karakteriziraju ga posebne promjene u genomu.

Inicijacija (ili transformacija tumora) je prvi korak čija je suština brza (minuti, sati), nepovratna i nesmrtonosna promjena genoma somatskih stanica u obliku mutacija.

U tom slučaju dolazi do aktivacije onkogena ili supresije antionkogena i, shodno tome, do povećane reprodukcije onkogenih proteina i gubitka regulatornih genskih proteina (antionkogena). Međutim, ovako transformisane ćelije ostaju neaktivne bez dodatnog stimulansa za proliferaciju. Vjeruje se da se u ovoj fazi može prekinuti dalji proces karcinogeneze.

Promocija je sljedeći korak, koji se sastoji od interakcije između transformirane ćelije i niza promotorskih faktora. Kao rezultat, odabiru se stanice s visokom reproduktivnom aktivnošću i formira se prilično opsežan klon izmijenjenih stanica, obdaren osnovnim svojstvima maligniteta, odnosno pojavljuju se glavne fenotipske karakteristike tumora.

Drugim riječima, formira se primarni tumorski čvor. Međutim, općenito je prihvaćeno da tumor formiran u ovoj fazi nije sposoban infiltrirati rast i metastaze.

Progresija se sastoji u nastanku dodatnih promjena u strukturi genoma, kada mutacije i selektivna selekcija ćelijskih klonova (podklonova), najprilagođenijih promjenjivim uvjetima postojanja i najagresivnijih prema organizmu domaćina, dovode do pojave morfološki detektabilnog tumor, već obdaren istinski malignim svojstvima - infiltrirajući (invazivni) rast i sposobnost da metastazira. Ispod je detaljniji opis pojedinačnih faza karcinogeneze.

Faza inicijacije

Karcinogen nije specifičan mutagen, tj. stupa u interakciju sa DNK različitih gena, ali samo aktivacija onkogena i/ili inaktivacija supresorskih gena može pokrenuti naknadnu transformaciju normalne ćelije u tumorsku.

Međutim, kao što je već spomenuto, mutacije uzrokovane kancerogenom ne dovode uvijek do inicijacije, budući da se oštećenje DNK može popraviti. A u isto vrijeme, čak i jednokratno izlaganje inicijatoru može dovesti do kancerogeneze.

U konačnici, pod utjecajem kancerogena dolazi do nepovratnog oštećenja genotipa normalne stanice i pojavljuje se predtumorska (transformirana) stanica s nasljedno fiksiranim svojstvima koja je razlikuju od normalne na više načina.

Tako se transformirane ćelije razlikuju od normalnih po svom društvenom ponašanju i biohemijskim svojstvima. Društveno ponašanje ćelija je njihov odnos prema matrici na kojoj rastu i međusobno. Osobine društvenog ponašanja transformiranih ćelija povezane su prvenstveno s kršenjem njihove morfologije i kretanja. Transformirane ćelije su u stanju da proizvode faktore rasta koji stimulišu sopstvenu (autokrinu) reprodukciju.

U transformisanim ćelijama pojačan je aktivni transport šećera, anaerobna glikoliza, mijenja se sastav površinskih glikoproteina i lipida. Najvažnije svojstvo transformiranih ćelija je njihova besmrtnost bez ovog svojstva ne bi mogle formirati tumor.

Konačno, potomstvo transformisane ćelije je sposobno za promociju, tokom koje se podvrgava odgovarajućoj selekciji za sposobnost savladavanja antitumorske odbrane i sticanja novih svojstava (na primer, metastaza), koja ne mogu zavisiti od kancerogena koji je izazvao pojavu tumora. originalne tumorske ćelije,

Dakle, koncepti “transformiranih” i “tumorskih” ćelija nisu striktno identični. Transformirane ćelije ne pokazuju znakove maligniteta kao što su invazivni rast i metastaze.

Istovremeno, za nastanak „prave“ maligne ćelije nije dovoljna samo inicijacija, dodatni stimulans (promotori), što se dešava u sledećoj fazi karcinogeneze.

Faza promocije

Stoga, da bi osigurala inicijaciju, stanica modificirana kancerogenom mora završiti najmanje jedan ciklus proliferacije. Upravo stimulacija proliferacije započetih ćelija i konsolidacija postojećih i naglo rastućih novih mutacija u procesu diobe u narednim generacijama čini suštinu faze promocije.

Jasno je da se brzom diobom stanica naglo povećava vjerovatnoća oštećenja gena, što znači da je populacija takvih stanica u stanju brzo akumulirati sve veći broj novih mutacija iz kojih mogu nastati njihove maligne varijante.

Faktori i supstance koje određuju prelazak u fazu promocije i stimulišu proliferaciju iniciranih ćelija nazivaju se promotori. Pošto je funkcija promotora da stimuliše deobu iniciranih ćelija, oni se nazivaju i mitogenima.

Većina promotora imaju slaba kancerogena svojstva ili ih čak i ne pokazuju. Hemijska jedinjenja egzo- i endogene prirode mogu djelovati kao promotori (neki lijekovi, pouzdana so, hormoni, žučne kiseline, faktori rasta, itd.).

Promotori mogu biti i inicijatori ako se koriste u visokim dozama i dovoljno dugo, a većina „jakih“ kancerogena ima i inicijatorna i promotorska svojstva. Međutim, rezultat kombinacije "inicijator-promotor" je desetine i stotine puta veći od kancerogenih efekata svakog od faktora uzetih zasebno.

Djelovanje kancerogena-mutagena se ponekad naziva inicijalnim, a promotorima - aktivirajućim. Početni efekat je nepovratan i povezan je sa mutacijom DNK. Promotorski efekat je reverzibilan. Za razliku od inicijacije, kada se djelovanje promotora prekine, karcinogeneza se može dalje razvijati, barem u ranoj fazi, i može doći do regresije tumora.

Uočena je određena organotropija promotora, na primjer, specifični promotor raka dojke i materice su estrogeni itd. IN kasni period promocije kao aktivnih agenasa, pored promotora, mogu postojati i drugi mehanizmi za regulaciju proliferacije ćelija, kao što su imunološki nadzor, agensi koji stimulišu napredovanje itd.

Dakle, ako izlaganje inicijatoru uzrokuje mutacijsku aktivaciju onkogena i/ili inaktivaciju antionkogena, onda naknadni učinak promotora dovodi do povećane proliferacije i klonalnog razmnožavanja takvih mutantnih stanica. To dovodi do formiranja kritične mase iniciranih ćelija, njihovog oslobađanja od kontrole tkiva i klonske selekcije živih ćelija, što stvara velike mogućnosti za inicirane ćelije da ostvare potencijal malignih.

Ali to zahtijeva dugotrajno i relativno kontinuirano izlaganje promotorima i to samo u striktno sekvencijalnoj kombinaciji – prvo inicirajući, a zatim promotivni faktori (slika 3.23).

Rice. 3.23. Šema slijeda izloženosti kancerogenim faktorima u karcinogenezi. I – inicirajući i P – promotivni faktori

Ako se promotor koristi prije inicijacije ili kada je pauza između utjecaja inicijatora i promotora preduga, tumor ne nastaje.

Krajnji rezultat faze promocije je završetak procesa maligne transformacije (malignizacije), sticanje od strane ćelije glavnih karakteristika malignog fenotipa i formiranje prepoznatljivog tumora.

Treba napomenuti da se pojmovi „inicijacija“ i „promocija“ odnose samo na događaje u ovim fazama, a ne na mehanizme karcinogeneze. Svaka od ovih faza uključuje mnoge veze koje vode do aktivacije protoonkogena i/ili inaktivacije supresorskih gena i sinteze onkoproteina. U ovom slučaju se odvija čitava panorama događaja u kojoj sudjeluju kaskade najrazličitijih molekularnih procesa.

Faza progresije

Na osnovu principa monoklonalnog karcinoma, koji postulira nastanak svih tumorskih ćelija iz jedne transformisane matične ćelije, logično je pretpostaviti da tumor treba da bude homogen po svojoj strukturi, tj. moraju se sastojati od ćelija sa istim morfološkim i funkcionalnim karakteristikama. Međutim, u stvarnosti to je daleko od slučaja.

Početna monoklonalnost tumora ne znači da su njegove ćelije standardne. Tipično, tumorske ćelije se međusobno razlikuju mnogo više od diferenciranih ćelija odgovarajućeg normalnog tkiva, što daje osnovu da se govori o polimorfizmu kod većine neoplazmi. Poznato je da u toku svog razvoja mnogi tumori postaju agresivniji i povećavaju potencijal za malignitet.

Drugim riječima, tokom evolucije neoplazmi uočava se kompleks naglih kvalitativnih promjena koje se obično karakteriziraju kao njihova progresija. Doktrina progresije tumora, koju je formulisao I. Foulds (1976), pokazala se kao jedan od najdubljih koncepata koje je razvila moderna onkologija.

Pokazalo se da se tokom rasta neopastične ćelije, s jedne strane, osamostaljuju od organizma, ali su s druge strane pod stalnim pritiskom. razni faktori selekcija, tj. evoluiraju kao jednoćelijski organizam. Upravo je evolucija klonova, koja dovodi do njihove raznolikosti i povećanja prilagodljivosti, a ne samo rasta i širenja, ono što čini suštinu koncepta "progresije tumora".

Progresija tumora nije samo povećanje veličine tumora, to je kvalitativna promjena sa pojavom suštinski novog tumora različitih svojstava, uprkos njegovom monoklonskom porijeklu.

Trenutno se pod progresijom podrazumijeva promjena ukupnosti tumorskih karakteristika (kario-, geno- i fenotip, diferencijacija ćelija) u pravcu sve konzistentnijeg porasta maligniteta.

Progresija podrazumijeva da, kao rezultat različitih utjecaja, primarni klon tumorskih stanica nastaje mnogo subklonova koji se od njega značajno razlikuju u morfofunkcionalnom smislu. Opšti pravac ovih razlika izražava se u neverovatnoj prilagodljivosti promenljivim uslovima života i davanju prednosti tumoru u nadmetanju sa telom za preživljavanje.

Uz to, rastući tumor ima tendenciju da bude obogaćen takvim subklonovima koji „nokautira suvišne“ u konkurentskim međućelijskim odnosima. U tom smislu, intratumoralna selekcija ima usmjereni, adaptivni karakter, jer očituje se u odabiru stanica koje su najprilagođenije daljem preživljavanju, rastu, invaziji i metastaziranju.

Vjeruje se da je progresija posljedica višestrukih akumuliranih mutacija u tumorskim stanicama. Štoviše, neki od njih mogu biti smrtonosni i dovesti do “gubljenja” subklona, ​​drugi mu mogu dati dominantnu ulogu, ali tumor uvijek ima dovoljno materijala za selekciju, posebno ako se uzme u obzir mutagena priroda subklona. terapeutski efekti na njega.

Proces nastanka i razvoja strukturnih i funkcionalnih razlika kada se originalni klon podijeli na subklonove naziva se divergencija tumorskih stanica (lat. divergens - divergensa u različitim smjerovima). Štoviše, stopa formiranja mutantnih subklonova za različite tumore je vrlo različita.

Tako, kao rezultat višegodišnje struke, neoplastični proces iz početne monoklonske faze prelazi u kasnu, poliklonsku fazu, a tumorske ćelije do trenutka kada se kliničko otkrivanje razlikuju se po izraženoj heterogenosti, tj. geno- i fenotipska heterogenost. Heterogenost je u osnovi progresije, usmjerene ka povećanju malignih svojstava tumora „od lošeg ka gorem“.

Odabir najzloćudnijih ćelija koje su sposobnije za preživljavanje nije put napretka, već put antievolucije i destrukcije organizma, u kojem se vrlo složena stanica može degradirati do primitivno jednostavne, osiguravajući samo sebe, ali ne i za organizam.

Dakle. Odabirom staničnih populacija i njihovim kontinuiranim razvojem u pravcu povećanja autonomije, formiraju se subklonovi koji su sposobni da izbjegnu imunološki odgovor, bolje su prilagođeni nepovoljnim uvjetima (nedostatak kisika i sl.), sposobni za infiltriranje u rast i metastaze, otporni na zračenje i lijekove. terapija i sl. (Sl. 3.24).

Rice. 3.24. Shema tumorske profesije [Moiseenko V.I. et al. 2004].

Primjer rezistencije na lijekove je stvaranje tumorskih stanica sa genom MDR1, koji je jedan od najjačih složeni problemi liječenje lijekovima.

Osim toga, može postojati varijabilnost u odgovoru tumora na faktore koji inhibiraju (ili stimulišu) njegov rast.

Na primjer, tokom progresije, sposobnost tumorskih ćelija da reaguju na hormonski uticaji a često tumori osjetljivi na hormone postaju hormonski rezistentni zbog gubitka specifičnih hormonskih receptora.

Progresiju tumora karakteriziraju kvalitativne promjene u tumorskom tkivu, koje obično dovode do povećanja razlika između njega i originalnog normalnog tkiva.

Glavni morfološki znaci progresije su gubitak organo- i histotipske strukture tumora, smanjena diferencijacija (anaplazija), citogenetske promjene, pojednostavljenje njegovog enzimskog spektra. molekularnom nivou progresija se manifestuje višestrukim nezavisnim mutacijama u ćelijama.

Kao rezultat toga, do trenutka kada se tumor klinički otkrije, njegove stanice karakterizira izražena heterogenost, što stvara ozbiljne poteškoće za kliničku i patomorfološku dijagnozu. Dobro je poznato koliko teško može biti otkriti neupadljiv primarni tumor u prisustvu nesumnjivog udaljene metastaze, posebno one nediferencirane.

Faktori selektivne mutacijske selekcije tumorskih ćelija su: izražena genetska nestabilnost; imunološki mehanizmi; hormonalni faktori; infekcija (obično virusna); izlaganje kancerogenim ili toksične supstance; terapijski (zračenje i terapija lijekovima) aktivnosti itd. Najčešće su mutacije u malignim ćelijama predisponirane njihovom genetskom nestabilnošću, tj. visok stepen podložnost sekundarnim (slučajnim, spontanim) mutacijama tokom rasta subklona.

Važan faktor progresija je imunološka kontrola, jer se uništavaju ćelije s posebno visokom koncentracijom tumorskih antigena imuni mehanizmi, dok je rast agresivnih (anaplastičnih) klonova praćen antigenskim pojednostavljenjem i oni uspješno prolaze selekciju.

Pod bilo kakvim uticajem, učestalost mutacija se značajno povećava ako tumorske ćelije izgube mehanizme njihove eliminacije ili korekcije, koje obezbeđuje uglavnom supresorski gen p53, koji apoptozom kontroliše postojanost genoma. Stoga, inaktivacija p53 i blokiranje apoptoze u različitim fazama karcinogeneze u velikoj mjeri određuje daljnju progresiju tumora.

Dakle, rak se razvija iz jedne ćelije, ali do trenutka kliničke manifestacije tumor je populacija heterogenih ćelija, što mu stvara individualni „genetski” portret.

Sposobnost malignih ćelija da mutiraju i formiraju ćelijske varijante je jedno od najpodmuklijih svojstava tumora. Primarna ili “inherentna” karakteristika tumora je neregulisani rast, a ostalo su “sekundarna” svojstva ili karakteristike koje se mijenjaju tokom progresije.

Stoga se maligne ćelije čak i istog tumora razlikuju po metastatskom potencijalu, radiorezistencije, osjetljivosti na antitumorski lijekovi itd., što ih čini relativno neranjivim na efekte specijalnih metoda tretmana. Posljedično, progresija tumora određuje ne samo tijek, već i prognozu bolesti.

Jasno je da se genetska nestabilnost, heterogenost i selekcija javljaju mnogo prije kliničkog otkrivanja tumora. Razvoj tumora kao monoklona i princip progresije tumora su u skladu s kliničkim dokazima da je potreban dugi latentni period da bi neoplazma dosegla klinički prepoznatljiv stadijum.

Sposobnost tumora da regresira, a tumorske ćelije da normalizuju fenotip, otvara nove mogućnosti za terapiju koja nije usmerena na uništavanje tumorske ćelije, već na smanjenje malignih svojstava i povećanje njene diferencijacije).

Takođe treba istaći da monoklonska priroda raka i koncept progresije tumora ne negiraju određeni značaj ideje terenske teorije onkogeneze.

U tkivu, pod uticajem kancerogena, može se pojaviti nekoliko transformisanih ćelija koje mogu dovesti do razvoja više tumorskih klonova. Nakon toga se takmiče međusobno i sa imunološkim sistemom, što može dovesti do smrti nekih od njih.

Ili se može dogoditi da u ravnopravnoj borbi nekoliko klonova preživi i da nastane multicentrični razvoj raka, što se više puta uočava u eksperimentalnim i kliničkim uslovima. U ovom slučaju, svaki tumorski centar može biti predstavljen monoklonom.

U zaključku ovog poglavlja može se reći da. uprkos onome što je postignuto u poslednjih godina Iako je postignut značajan napredak u razumijevanju osnovnih mehanizama karcinogeneze, mnoga pitanja ostaju nejasna. Prvobitna euforija, kada se otkrićem onkogena i gena supresora činilo da je problem raka u potpunosti riješen, sada je prošla. Pokazalo se da je obim problema nesrazmjerno veći od očekivanog.

Mnoštvo molekularnih događaja i dvosmislenost interakcije genetskih mehanizama tokom rasta tumora su zadivljujući. U isto vrijeme, uspjesi koje je postigla molekularna biologija omogućavaju nam da izvučemo niz konceptualnih zaključaka.

Bez obzira etiološki faktori neoplastična transformacija je konzistentan, višestepeni proces akumulacije mutacija i drugih genetskih promjena, rezultat složene kaskade molekularnih transformacija i interakcija u koje je uključen “koherentan” ansambl onkogena i supresorskih gena, kao i rezultat neefikasnog funkcionisanja mehanizama urođenog i stečenog antitumorskog imuniteta.

Ključni momenti kancerogeneze su aktivacija onkogena i inaktivacija gena supresora, koji se javljaju pod uticajem različitih kancerogenih faktora. ćelija.

Skup genetskih promjena, zauzvrat, osigurava da, kao rezultat prilično duge evolucije, tumorska stanica i njeni potomci steknu niz specifičnih svojstava. Sa ovih pozicija, rak nesumnjivo treba posmatrati kao genetsku bolest koja se razvija kao rezultat mutacija koje nastaju tokom života pojedinca ili su naslijeđene od potomaka.

Velika raznolikost onkogena i antionkogena i različite frekvencije njihovih mutacija očito dopuštaju mogućnost njihove kombinacije u etiologiji tumora. Ovo stvara izuzetno složenu i zbunjujuću sliku kada je u pitanju analiza mehanizma nastanka bilo kojeg specifičnog tumora.

Upravo ta raznolikost i heterogenost umnogome ograničavaju mogućnosti razvoja terapije tumora na osnovu poznavanja genetskih promjena koje su se kod njih dogodile. Vrlo je važno naglasiti da je ukupan broj ovakvih genetskih oštećenja najmanje 5-7 po tumorskoj ćeliji.

Očigledno, najčešće se takve mutacije javljaju uzastopno i neovisno jedna o drugoj. Međutim, istovremeno pojavljivanje genetski poremećaji takođe moguće.

Uglyanitsa K.N., Lud N.G., Uglyanitsa N.K.

Karcinogeneza je dugotrajan proces nagomilavanja genetskih oštećenja. Latentni period(vrijeme od početnih promjena u ćeliji do prvih kliničkih manifestacija) može trajati i do 10-20 godina. Pojava tumora je proces u više faza, uključujući 3 faze (faze):

Faza I - iniciranje (transformacija) - stjecanje od strane izvorne normalne ćelije sposobnosti beskonačnog množenja. Sve teorije koje su istorijski pripremile osnovu za otkriće molekularnih mehanizama karcinogeneze zasnivale su se na opštoj premisi da je transformacija normalne ćelije u tumorsku (transformacija, ili inicijacija) rezultat upornih promena u ćelijskom genomu - mutacija jednog od gena koji reguliraju reprodukciju stanica. Kao rezultat, ćelija postaje inicirana (potencijalno sposobna za neograničenu reprodukciju), ali zahtijeva niz dodatnih uslova za ispoljavanje ove sposobnosti. Početni faktori su različiti karcinogeni koji uzrokuju oštećenje DNK.

Kakvo je trenutno razumijevanje molekularnih mehanizama karcinogeneze? Danas je ustanovljeno da u normalnim ćelijama u DNK postoji regija homologna po sastavu nukleotida onkogenu virusa, tačnije, za svaki od 20 poznatih retrovirusnih onkogena u genomu normalnih i tumorskih ćelija različitih životinjskih vrsta. je ćelijski analog. U normalnim ćelijama, ćelijski analog virusnog onkogena je neaktivan i naziva se proto-onkogen. Aktivan je u tumorskim stanicama i tzv ćelijskog onkogena.

Prelazak neaktivnog ćelijskog onkogena (protoonkogena) u aktivni ćelijski onkogen događa se pod uticajem hemijskih, fizičkih i bioloških kancerogena. Postoje 4 glavna mehanizma aktivacije protoonkogena:

1. Uključivanje (umetanje) promotera. Promotor je regija DNK za koju se vezuje RNA polimeraza, inicirajući transkripciju onkogena. Manifestacija aktivacionog efekta promotora je olakšana njegovom lokacijom pored protoonkogena („u neposrednoj blizini“). DNK kopije određenih dijelova onkornavirusa, kao i "geni za skakanje", koji su pokretni segmenti DNK koji se mogu kretati i integrirati u različite dijelove ćelijskog genoma, mogu djelovati kao promotori za protoonkogene.

2. Amplifikacija, tj. povećanje broja (kopija) protoonkogena, koji obično imaju malo aktivnosti. Kao rezultat toga, ukupna aktivnost protoonkogena značajno se povećava, što u konačnici može dovesti do tumorske transformacije ćelije.

3. Translokacija protoonkogena. Utvrđeno je da kretanje protoonkogena u lokus sa funkcionalnim promotorom pretvara ga u ćelijski onkogen.

4. Mutacije protoonkogena. Uvođenje najmanje jedne kopije ćelijskog onkogena u ćelijski genom (mutacija) je praćeno aktivacijom protoonkogena.

Nakon konverzije protoonkogena u aktivne stanične onkogene, počinje ekspresija aktivnih ćelijskih onkogena. Manifestira se povećanjem sinteze onkoproteina ili sintezom strukturno izmijenjenih onkoproteina. Tada počinje transformacija (transformacija) normalne stanice u tumorsku zahvaljujući sljedećim mehanizmima:

a) onkoproteini se kombinuju sa receptorima za faktore rasta i formiraju komplekse koji konstantno generišu signale za deobu ćelija;

b) onkoproteini povećavaju osjetljivost receptora na faktore rasta ili smanjuju osjetljivost na inhibitore rasta;

c) sami onkoproteini mogu djelovati kao faktori rasta.

Govoreći o transformaciji netumorskih ćelija u tumorske, treba se zadržati na tome Hughesova hipoteza što u određenoj mjeri odgovara na pitanje kako tumorska ćelija postaje „besmrtna“, tj. gubi Hayflickovu granicu i stječe sposobnost stalnog dijeljenja. Prema ovoj hipotezi, regulaciju diobe u svakoj ćeliji vrši sistem koji se sastoji od tri regulatorna gena:

1. Inicijatorski gen ćelijska dioba, koji kodira sintezu proteina koji pokreće diobu ćelije.

2. Gen represor I, koji kodira sintezu proteina - represor I. Represor I isključuje funkcionisanje gena koji inicira ćelijsku deobu.

3. Gen represor II, koji kodira sintezu proteina - represor II. Represor II isključuje funkcionisanje gena represora I.

Kada se aktivira gen represor I, sintetiše se represor I koji isključuje gen koji inicira ćelijsku deobu, usled čega se zaustavlja sinteza proteina koji inicira ćelijsku deobu, a prestaje i deoba ćelije. Zauzvrat, represorski gen I je pod kontrolom represorskog gena II, koji kodira sintezu represora II, i on inhibira represorski gen I. I dalje, komponente proteina inicijatora ćelijske diobe mogu se isključiti (represirati ) represorski gen II.

Dakle, sistem za regulisanje deobe ćelija funkcioniše na principu povratne sprege, što mu obezbeđuje autonomiju i određeni intenzitet deobe ćelije. „Povratna informacija“ u radu sistema gena koji regulišu ćelijsku deobu se sastoji u potiskivanju represorskog gena II komponentama inicijatora ćelijske deobe.

Kada je gen represor I oštećen (izloženost zračenju ili hemijskim kancerogenima), protein represor I se ne sintetiše, što znači da gen koji pokreće ćelijsku deobu konstantno proizvodi inicijator deobe ćelije - kao rezultat, stalna beskonačna deoba tumora ćelije se posmatra. Ovo je tzv mutaciona karcinogeneza .

Neki karcinogeni faktori, na primjer virusi, mogu stvoriti uporni poremećaj normalne regulacije genoma somatske ćelije domaćina integracijom sa represorskim II genom ove ćelije. Kao rezultat toga, inicijator ćelijske diobe može isključiti samo gen represor II domaćina, a na virusnom genu, integriranom pored gena represora II u ćeliji domaćina, nastavit će se sinteza represora II - kao rezultat , doći će do nekontrolirane diobe stanica (tumorske ćelije). Ova vrsta karcinogeneze se zove epigenomski (genom ćelije domaćina ne podleže mutaciji!).

II faza - promocija, ili aktivacija tumorskih ćelija. Transformisane ćelije dugo vrijeme mogu ostati u tkivu u neaktivnom obliku, a dodatno izlaganje ko-kancerogenim faktorima pokreće amplifikaciju onkogena, aktivira nove protoonkogene, uzrokuje dodatne genske i hromozomske aberacije i određuje uključivanje promotora. Promoteri - mnoge hemikalije koje same po sebi ne uzrokuju oštećenje DNK i nisu karcinogene, ali njihova stalna izloženost iniciranim stanicama dovodi do stvaranja tumora. Kao rezultat toga, tumorske stanice, koje su prethodno bile u latentnom stanju, počinju se intenzivno razmnožavati, formirajući primarni tumorski čvor. Glavna stvar u promociji je stimulacija diobe stanica, uslijed čega se stvara kritična masa iniciranih stanica, što uzrokuje oslobađanje iniciranih stanica iz kontrole tkiva i doprinosi procesu mutacije.

III faza - progresija tumora, ili trajne kvalitativne promjene u svojstvima tumora prema malignomu koje se javljaju kako raste. Progresija tumora nije samo povećanje veličine tumora, to je kvalitativna promjena u njegovom dijelu sa pojavom suštinski novog tumora sa prethodno odsutnim svojstvima, što može biti povezano sa selekcijom klonova ćelija, kao i mutacijom tumora. ćelije. Progresija tumora se odvija selekcijom ćelijskih populacija sa njihovim kontinuiranim razvojem u pravcu sve veće autonomije, destruktivnog rasta, invazivnosti, sposobnosti formiranja metastaza i zadivljujuće prilagodljivosti promenljivim uslovima postojanja.

Progresija tumora, za razliku od diferencijacije normalnih tkiva, odvija se nezavisno i nepovezano (V.S. Shabad, 1980), pa se razvoj tumora nikada ne može smatrati potpunim. Progresija se tiče i primarnog i sekundarni znakovi. Primarna ili “inherentna” karakteristika tumora je neregulisani rast, a preostala svojstva: brzina rasta, invazivnost tumora, metastaza, itd., su “sekundarna” svojstva ili karakteristike koje se mijenjaju tokom progresije.

Transformaciju normalnih ćelija u tumorske ćelije, promociju i progresiju tumora olakšava niz faktora: smanjenje otpornosti na blastome i antitumorskog imuniteta (imunosupresija, imunodeficijencija), slabljenje „ključnog nadzora“ tumora, endokrini neravnoteža, hormonsko-metabolički poremećaji itd.

Tumorska atipija

Tipično za tumore atipizam - razlike između tumorskih ćelija i normalnih ćelija. Ona se manifestuje u relativnoj autonomiji rasta, karakteristikama reprodukcije, diferencijaciji, metabolizmu, strukturi, funkciji i antigenskom skupu tumorskih ćelija.

1. Jedan od razloga relativno autonomija rast tumora, povećanje njegove mase je zbog povećane ekspresije kancerogena niza protoonkogeni(homologi retrovirusnih onkogena), koji kodiraju sintezu od strane tumorske ćelije onkoloških produkata, koji su često homologni faktorima rasta, njihovim receptorima i proteinima uključenim u postreceptorski prijenos mitogenog signala. Tumorske ćelije imaju sposobnost da proizvode sopstvene faktore rasta kroz takozvanu autokrinu sekreciju. To su α- i β-transformirajući faktori, epidermalni faktor rasta, faktori rasta I i II slični insulinu.

Ovi faktori ili regulatorni peptidi, koje proizvodi sama tumorska ćelija, osiguravaju korištenje energije i plastičnih supstrata iz okruženje i uključiti mehanizme diobe tumorskih stanica. Faktori rasta koje tumor proizvodi stimuliraju naknadni rast tumorske mase i smanjuju potrebu tumora za egzogenim faktorima rasta. Smatra se da je autokrino lučenje faktora rasta ono što je u osnovi relativne autonomije tumora, njegove nezavisnosti od regulatornih vanjskih faktora.

2. Metabolička i energetska atipija. Do danas nije bilo moguće identificirati kvalitativne promjene u metabolizmu tumorskih stanica koje bi ih razlikovale od normalnih. Sve otkrivene promjene na tumorskim stanicama su kvantitativne prirode a odnose se na promjene koncentracije spojeva, aktivnosti enzima, veličine transporta metabolita i drugih količina. Ove promene u metabolizmu tumorskih ćelija posledica su poremećaja regulacionih procesa u njima, a veličina promena u metabolizmu direktno je povezana sa brzinom rasta tumora.

Osobine metabolizma ugljikohidrata. Tipična za tumorske ćelije je anaerobna glikoliza - razlaganje glukoze u laktat u prisustvu kiseonika. Razlog aktivacije anaerobne glikolize smatra se nedostatak koenzima, posebno NAD, CoA-SH i tiamin pirofosfata, koji sprečavaju aerobnu razgradnju glukoze u tumorskoj stanici. Vrlo je karakteristično da se razgradnja ugljikohidrata do piruvata i njegovo pretvaranje u laktat događa u prisustvu kisika (ovaj fenomen se naziva negativni Pasteurov efekat). Ukoliko postoji nedostatak glukoze (glavnog energetskog supstrata tumorskih ćelija), o čemu svjedoči hipoglikemija, koji se nalaze u različitim tumorima, sposobni su oksidirati druge supstrate.

Najčešće je hipoglikemija posljedica proizvodnje faktora rasta sličnih insulinu (IGF-1 i IGF-II) od strane samog tumora. Inzulinski geni kodiraju proizvodnju proinzulina (neaktivnog prekursora inzulina), čija je struktura slična dva faktora rasta slična inzulinu koji se proizvode u jetri. Najveće koncentracije IGF-1 pronađene su u jetri, nervnom sistemu, oku, plućima, srcu, skeletnih mišića, testisi, timus, limfni čvorovi, masno tkivo, pankreas.

Osim toga, uzroci paraneoplastične hipoglikemije mogu biti: povećana proizvodnja somatostatina i inhibitora insulinaze, inhibicija glikogenolize u jetri, blokiranje glukoneogeneze i povećana potrošnja glukoze od strane tumora.

Tipičan je za tumorske ćelije nizak sadržaj mitohondrije, što smanjuje intenzitet tkivnog disanja i mijenja način resinteze ATP-a, odnosno: povećava se udio ATP-a koji nastaje tokom glikolize, a smanjuje se udio ATP-a koji se sintetiše tokom tkivnog disanja. Ukupna proizvodnja ATP-a u tumorskoj ćeliji je smanjena u odnosu na normalnu.

Povećana glikoliza u tumorskim ćelijama određuje njihovu visoku stopu preživljavanja u hipoksičnim uslovima.

Kako se veličina tumora povećava, njegova vaskularizacija se progresivno pogoršava, što također pojačava anaerobnu glikolizu. U tumorskim ćelijama metabolizam glukoze se aktivira duž pentozofosfatnog šanta kroz aerobnu (uz učešće glukoza-6-fosfat degilrogenaze) i anaerobnu (uz učešće transaldolaze i transketolaze) grane ovog procesa, čime se obezbeđuje povećana proizvodnja riboze. -5-fosfat kao glavni proizvod za sintezu nukleotida i nukleinskih kiselina

U tumorskim ćelijama se aktivnost heksokinaze, fosfofruktokinaze i piruvat kinaze - glikolitičkih enzima - povećava nekoliko puta (kao rezultat toga akumuliraju se nedovoljno oksidirani produkti), a aktivnost enzima glukoneogeneze (glukoza-6-fosfataza, fruktoza-1,6 -bifosfataza, fosfoenolniruvat karboksilaza i piruvat karboksilaza) je blago smanjena. Ipak, glukoneogeneza u tumorskim ćelijama se odvija brže nego u normalnim ćelijama. Supstrat za ovaj proces su aminokiseline. Treba napomenuti da enzimi glukoneogeneze imaju visok afinitet prema supstratima i manje su podložni hormonskoj regulaciji.

Za maligni rast tipičan je smanjen glikemijski odgovor na inzulin i shodno tome smanjena tolerancija na glukozu. S obzirom da se sinteza i oslobađanje insulina iz ćelija pankreasa ne menja tokom rasta tumora, poremećaj treba tražiti na nivou receptora ćelijske membrane.

Osobine metabolizma proteina. Metabolizam proteina je poremećen ne samo u tumorskim ćelijama, već iu organizmu zahvaćenom malignim rastom. Na nivou tumorskih ćelija, sinteza se intenzivira onkoproteini(“tumorski” ili “tumorski” proteini), koji uzrokuju pojavu karakterističnih tumorskih ćelija biološka svojstva: nekontrolirana podjela, gubitak Hayflickove granice, imortalizacija (besmrtnost) itd.

Sintezu onkoproteina programiraju aktivni ćelijski onkogeni i, u vrlo malim količinama, njihovi neaktivni prekursori, tzv. protoonkogeni. Aktivni onkogeni se detektuju samo u tumorskim ćelijama, a protoonkogeni u svim normalnim ćelijama. U tumorskim ćelijama dolazi do smanjenja sinteze i sadržaja histona, proteina koji potiskuju sintezu DNK.

Za povećanje brzine sinteza proteina tumorske ćelije su pogođene povećanom permeabilnosti citoplazmatskih membrana za neke ključne supstrate ovog procesa. Pojavljuju se tumorske ćelije "otvorena usta za vjeverice." Oni oduzimaju neophodno esencijalne aminokiseline iz krvi bez ikakve regulacije ovog procesa, čime se utiče na stanje zdravih ćelija. Rezultat toga nije samo brz rast tumorskih stanica, već i negativna ravnoteža dušika u tijelu, što je obično praćeno naglim smanjenjem tjelesne težine i razvojem kaheksije. Osim toga, procesi deaminacije i transaminacije su inhibirani.

Promjene sastav proteina u krvi kod osoba sa tumorskim procesom mogu se podijeliti na 2 grupe:

1. Promjena kvantitativnog omjera prirodnih proteina krvne plazme.

2. Pojava novih vrsta proteina povezana sa pojavom ili tokom rasta tumora.

Sinteza i koncentracija serumskog albumina se smanjuje, a sinteza α1, α2 i β-globulina se povećava. Prije svega, to se odnosi na α 1 - glikoprotein, α 1 - antitripsin, ceruloplazmin i transferin, u čijem povećanju sadržaja u krvnom serumu značajnu ulogu imaju intracelularne hidrolaze koje se oslobađaju pri razgradnji tumorskih i netumorskih stanica. uloga.

Razvoj malignog rasta u nekim organima praćen je pojavom proteina, čija se sinteza odvijala tek u embrionalnom periodu: alfa-fetoproteina, karcinoembrionalnog antigena i korionskog gonadotropina. Alfa-fetoprotein sintetiziraju fetalni hepatociti i nalazi se u fetalnom serumu. U krvnom serumu odrasle osobe ovaj protein se nalazi u hepatocelularnom karcinomu jetre, teratoblastomu testisa i jajnika. Sposoban je specifično vezati steroidne hormone i jedan od izoenzima alkalne fosfataze.

Povišeni nivoi korionskog gonadotropina se primećuju tokom trudnoće, ali ako se njegovi nivoi povećaju bez trudnoće, tada treba tražiti trofoblastne tumore.

Najviše proučavana karcinogeneza i razvoj tumora metabolizam nukleotida i nukleinskih kiselina. Utvrđeno je da je jedna od prvih manifestacija maligne transformacije ekspresija gena odgovornih za kodiranje ključnih enzima anaboličkih i kataboličkih procesa. Istovremeno, u početku se značajno povećava aktivnost enzima uključenih u anaboličke procese, pa se povećava sinteza nukleinskih kiselina u tumorskim stanicama, a uočava se njihovo prekomjerno nakupljanje, što je karakteristično za maligni rast. Aktivnost enzima uključenih u kataboličke procese smanjuje se na početku rasta tumora (i povećava se u tijelu, a katabolički procesi se intenziviraju), a zatim raste.

Osobine metabolizma lipida. U organizmu zahvaćenom malignim rastom, lipidi djeluju kao izvor energije i supstrati za stvaranje kompleksnih lipida uključenih u izgradnju i metabolizam fosfolipida citoplazmatskih membrana. U prvom slučaju se ne uočavaju abnormalnosti u metabolizmu: lipoliza se odvija na uobičajene načine i regulirana je hormonima, ali postupno zalihe neutralne masti presušuju. Budući da u ovom slučaju obično nema povećanja krvi ketonska tijela, možemo pretpostaviti da je proces njihovog propadanja aeroban.

Strukturni lipidi, fosfolipidi koji formiraju citoplazmatske membrane u tumorskim ćelijama, na svoj način kvalitetan sastav se suštinski ne razlikuju od onih u normalnim ćelijama. Postoji samo malo pojednostavljenja njihove polisaharidne komponente. Kvantitativne razlike nalaze se iu zastupljenosti pojedinih tipova fosfolipida uključenih u membrane različitih tumorskih ćelija.

Ukupan sadržaj fosfolipida u tumorskim ćelijama je povećan, a njihov metabolički obrt je ubrzan. To je zbog brze sinteze i diobe stanica, za što je neophodan uvjet brza sinteza lipidnih komponenti membrana. Otuda ubrzan metabolizam lipida u mikrosomalnoj frakciji, gdje nastaju njihovi molekuli. Sinteza holesterola se menja na sličan način.

Vrlo karakteristična pojava za tumore "zamke supstrata". Sastoji se u pojačanom hvatanju i korišćenju supstrata za proizvodnju energije (glukoze), za izgradnju citoplazme (aminokiseline – dakle „zamka dušika“) ćelijskih membrana (holesterola), za zaštitu od slobodni radikali i stabilizacija membrane (antioksidans α-tokoferol). Ova karakteristika povećava preživljavanje tumorskih ćelija kada dođu u kontakt sa normalnim ćelijama u uslovima invazivnog rasta i metastaza.

3. Fizičko-hemijska atipija manifestira se povećanjem sadržaja vode i nekih elektrolita u tumorskim stanicama. Povećanje sadržaja vode olakšava difuziju metaboličkih supstrata u ćeliju i njenih produkata van. Dalje, kod tumora, u smislu suhe mase ili proteinskog azota, povećava se sadržaj jona natrijuma i kalcijuma (u tumorskoj ćeliji), au manjoj meri - kalijuma, a koncentracija magnezijuma značajno opada.

Povećanje sadržaja kalija u tumorskoj ćeliji u određenoj mjeri sprječava razvoj intracelularne acidoze zbog pojačane glikolize i nakupljanja mliječne kiseline. Koncentracija vodikovih jona raste u perifernoj, rastućoj zoni tumora zbog intenzivne glikolize i opada u zoni nekrotiziranja, koja se obično nalazi centralno, zbog oslobađanja velikih količina kalija i proteina iz raspadajućih struktura tumorskih stanica.

U organizmu koji nosi tumor postoji tendencija razvoja alkaloze. Vjeruje se da je mehanizam njegovog razvoja povezan s kompenzatornom preraspodjelom (kao odgovor na resorpciju laktata iz tumora u krv) alkalnih kationa iz tkiva u krv.

U nekrotiziranom tumoru, oni se oslobađaju masna kiselina, koji se vežu za jone kalcija, formirajući soli (sapune) i na taj način doprinose povećanju jona kalcija u tumorskom tkivu. Smanjenje jona kalija tipično je za tumore koje karakterizira visoka proizvodnja mucina (na primjer, adenokarcinom jajnika), koji vežu kalijeve ione. S brzim gubitkom tjelesne težine i razvojem kaheksije zbog uništenja velikog broja ćelijskih struktura, puno kalija se izlučuje urinom.

Promjene u koncentraciji kalcija su obično sekundarne i prate tumore endokrinih žlijezda ili metastaze u kostima. Često se uočava nedostatak gvožđa, što igra važnu ulogu u nastanku anemije usled nedostatka gvožđa.

Veličina negativnog naboja na površini tumorskih ćelija se povećava zbog akumulacije anjona neuraminske kiseline na njoj, što povećava njihovo međusobno odbijanje i prodiranje kroz međustanične praznine u normalna tkiva. Električna provodljivost se također povećava, a viskoznost ćelijskih koloida se smanjuje.

Poslednjih godina ustanovljeno je da ćelije tumora emituju mitogenetski zraci- ultraljubičaste zrake talasne dužine 190-325 nm. Generiraju ih sve ćelije, ali najintenzivnije dijele se ćelije. Ove zrake su u stanju da stimulišu deobu susednih ćelija. Otkrio ih je A.G. Gurvič i nazvani su Gurvičevi mitogenetski zraci. U krvi životinja oboljelih od tumora nalaze se tvari koje inhibiraju mitogenetsko zračenje tumorskih stanica. Zvali su se gasitelji mitogenetskih zraka.

4. Morfološka atipija dijelimo na tkivne i ćelijske. Atipija tkiva sam po sebi, bez stanične atipije, karakterističan je samo za benigne tumore i sastoji se u narušavanju normalnog omjera tkivnih struktura, u neravnomjernosti fibroznih ili mišićnih snopova, u formiranju nepravilnih i neravnih žljezdanih kanala, u odsustvu izlučivanja. kanali kod tumora žljezdane prirode.

Ćelijska atipija. Sama tumorska ćelija nema specifičnosti, ali se po ukupnosti strukturnih i funkcionalnih kvaliteta razlikuje od normalne ćelije organizma, tj. ona atipično. Morfološka atipija tumora može se izraziti u kršenju organotipske, histotipske i citotipske diferencijacije.

Benigni tumori karakteriziraju prva dva znaka; Maligne tumore karakteriše prvenstveno poremećena citotipska diferencijacija, što odražava pojavu rasta tumora na nivou ćelije i njenih organela. Na svjetlosno-optičkom nivou izraženi su morfološki znaci ćelijske atipije polimorfizam ili monomorfizam. Polimorfizam se odnosi na jezgre i jezgre. Otkrivaju se nuklearna hiperkromatoza, "grudasti" kromatin, poliploidija, poremećaj nuklearno-citoplazmatskog indeksa (zbog povećanja jezgre) i obilje mitoza s prevlašću patoloških.

Uz atipiju, koja se manifestuje dediferencijacijom, anaplazijom, kataplazijom, javljaju se znaci diferencijacije tumorskih ćelija sa formiranjem specifičnih struktura u njima. Diferencijacija tumorskih ćelija uvijek nekompletan, atipičan i nefunkcionalan, ali proizvodi diferencijacije omogućavaju utvrđivanje tkivnog identiteta tumora, a često - I njegova histogeneza.

Diferencijacija se ne izražava samo u izgledu struktura karakterističnih za normalne ćelije datog tkiva i organa. Prate ga promjene u funkciji stanica i manifestira se u obliku proizvodnje specifičnih strukturnih proteina(kolagen, miozin), sekrecije (sluz), hormoni (paratiroidni hormon, glukagon), promjene u aktivnosti enzima (fosforilaza) itd.

Ultrastruktura tumorske ćelije. Nisu otkrivene specifične elektronsko mikroskopske promjene karakteristične za tumorske stanice. Obično opisana dezorganizacija citoplazme, prevlast slobodnih ribozoma u njoj, povećanje jezgra, invaginacija nuklearne membrane i promjene u mitohondrijima ne nalaze se kod svih tumora, a ako se otkriju, onda ne u svim stanicama dati tumor. Sve ovo ukazuje, prema riječima akademika D.S. Sarkisova, da tumorska ćelija ne čini „korak unazad“, već „korak u stranu“, što je R. Vepeke nazvao "kataplazija".

Kataplazija(prefiks "kata" znači kretanje prema dolje) - pojava slabo diferenciranih ili nediferenciranih ćelija sličnih embrionalnim. Tumor može djelomično ili potpuno izgubiti karakteristike specifične za tkivo.

Bila bi fundamentalna greška pokušati opisati ultrastrukturnu organizaciju tumorske ćelije općenito, tj. neka prosječna ćelija, zajednička za sve tumore. Ipak, razlikuju se dvije karakteristike tumorskih stanica: ultrastrukturna specifičnost organa i ultrastrukturni polimorfizam. Izuzetno je rijetko da tumori imaju monomorfnu ultrastrukturu. Oni su veoma raznoliki - u istom tumoru nalaze se ćelije različitim nivoima diferencijacija i funkcionalno sazrijevanje. Zbog toga se u tumorima mogu identificirati dvije grupe ćelija:

5. Antigeni atipizam tumor se sastoji u višesmjernim promjenama u antigenskom sastavu njegovih stanica: pojednostavljenju antigenom i izgledu novih antigena. Antigensko pojednostavljenje se odnosi na gubitak antigena prisutnih u prvobitno normalnim ćelijama od strane tumorskih ćelija. Novi antigeni se pojavljuju u tumorskim ćelijama kojih nije bilo u normalnim ćelijama. Postoje dvije hipoteze koje objašnjavaju pojavu novih antigena u tumorskim stanicama:

a) novi antigeni (neoantigeni) nastaju kao rezultat somatske mutacije genoma ćelije;

b) novi antigeni su rezultat reaktivacije heks regiona genoma koji su inhibirani tokom razvoja (diferencijacija).

Kao što je poznato, većina ćelijskih antigena je lokalizovana u citoplazmatskoj membrani i prirode su integralnih proteina. Obično su to glikoproteini koji prodiru u cijelu debljinu membrane, a na površini završavaju lancem ili lancima oligosaharida. Upravo ovi oligosaharidi učestvuju u obezbeđivanju vitalnih funkcija kao što su adhezija, inicijacija kontakta i razlikovanje sopstvenih proteina od stranih.

Prilikom maligne transformacije antigenske strukture koje vire iznad površine tumorske ćelije mogu se oljuštiti pod uticajem proteaza, a zatim na površinu izlaze determinantne grupe koje su dublje lokalizovane - kriptoantigeni. Osim toga, otkriva se iscrpljivanje površinskih struktura ugljikohidrata transformiranih stanica. Ova pojednostavljena površinska struktura najmanje je sposobna da razlikuje druge slične osiromašene strukture. To dovodi do gubitka kontaktne inhibicije (inhibicije), čija je suština u tome. da kada ćelije dođu u kontakt sa ćelijama iste vrste, one prestaju da se dele.

U zoni maligne degeneracije ne pojavljuju se samo novi antigeni na površini ćelija; ali istovremeno dolazi do procesa nestajanja nekih ranije prisutnih površinskih antigena. Mogu ući u krv, a to će biti od velike važnosti za dijagnozu tumora. Od tipičnih tumorskih antigena koji se oslobađaju sa površine ćelije i oslobađaju u krv, sljedeći antigeni se mogu koristiti u dijagnostičke svrhe:

- α 1-fetoprotein. Ovo je glikoprotein (mw oko 70 kDa) formiran u jetri embrija. Njegova sinteza prestaje nakon rođenja, a sadržaj u krvi je na tako niskom nivou da se može otkriti samo radioimunotestom. Povećanje njegovog sadržaja karakteristično je za rak jetre, kao i za teratome. različite prirode i lokalizacija;

Karcinoembrionalni antigen. Takođe je glikoprotein (mw 180-200 kDa); Identificirana su 3 različita tipa ovog antigena. U fiziološkim uslovima prisutan je u ćelijama sluzokože digestivnog trakta i stalno se oslobađa sa njihove površine u lumen creva. Ima ga vrlo malo u krvi (u tragovima) i detektuje se imunohemijski. Koncentracija ovog antigena u krvi raste kod raka rektuma, debelog crijeva, jetre, bronha, benignih crijevnih polipa i ulceroznog kolitisa. Sadržaj ovog antigena može biti povećan i u svim stanjima koja su praćena pojačanim lučenjem sluzi: hronični bronhitis, pušenje.

Gubitak nekih antigena (specifičnih za organ) od strane tumorskih ćelija i pojava embrionalnih antigena u njima (na koja se ne stvaraju antitela, jer ih imunološki sistem percipira kao svoje) doprinosi „antigenskom maskiranju“ tumora. ćelije i njihova “neprepoznatljivost” od strane imunološkog sistema.

Osim toga, tumorske ćelije nose na svojoj površini transplantacijske antigene povezane s tumorom - TATA. Upravo ti antigeni izazivaju kaskadu reakcija imunološkog sistema, što rezultira inhibicijom rasta tumora ili citolizom transformiranih stanica.

Predavanje iz patološke fiziologije

tema Karcinogeneza.

Karcinogeneza je proces razvoja tumora bilo koje vrste. Poslednja faza rast tumora, sa vidljivim manifestacijama, manifestacija se naziva malignitet (malignosti). Opšti znaci maligniteta:

1. Ćelija stiče sposobnost nekontrolisane, nesputane reprodukcije i diobe

2. Hiperplazija paralelno s nekontroliranom diobom stanica, uočava se kršenje diferencijacije, ostaje nezrelo, mlado (ovo svojstvo se naziva anaplazija).

3. Autonomija (nezavisna od tela), od nadražaja koji kontrolišu i regulišu vitalne procese. Što tumor brže raste, ćelije su u pravilu manje diferencirane, a autonomija tumora je izraženija.

4. Dobroćudni tumor karakterizira kršenje proliferacije, nema kršenja diferencijacije s rastom benignog tumora, ćelije se jednostavno povećavaju, guraju se ili stiskaju okolna tkiva; A maligne tumore karakteriše takozvani infiltrativni rast, tumorske ćelije klijaju (kao ćelije raka) uništavajući okolna tkiva.

5. Sposobnost metastaziranja. Metastaze su ćelije koje se hematogenim, limfogenim putevima mogu širiti po cijelom tijelu i formirati žarišta tumorskog procesa. Metastaze su znak malignog tumora.

6. Tumorsko tkivo ima negativan učinak na organizam u cjelini: intoksikacija uzrokovana produktima metabolizma tumora i propadanjem tumora. Osim toga, tumor lišava tijelo potrebnih hranjivih tvari, energetskih supstrata i plastičnih komponenti. Kombinacija ovih faktora se naziva kaheksija raka(iscrpljenje svih sistema za održavanje života). Tumorski proces karakterizira patološka proliferacija (nekontrolirana dioba stanica), poremećena diferencijacija ćelija i morfološka, ​​biohemijska i funkcionalna atipija.

Atipija tumorskih ćelija karakteriše se kao povratak u prošlost, odnosno prelazak na drevnije, jednostavnije metaboličke puteve. Postoje mnoge karakteristike koje razlikuju normalne ćelije od tumorskih:

1. Morfološka atipija. Glavna stvar je promjena u ćelijskoj membrani:

U tumorskim ćelijama smanjuje se površina kontakta, smanjuje se broj neksusa - kontakata koji osiguravaju adhezivnost staničnih membrana, mijenja se sastav membranskih glikoproteina - skraćuju se lanci ugljikohidrata. Embrionalni proteini koji su neuobičajeni za zrele stanice počinju se sintetizirati u ćeliji, a količina fosfotirozina se povećava. Sve to dovodi do kršenja svojstava inhibicije kontakta, povećavajući labilnost i fluidnost membrane. Normalno, ćelije koje dođu u kontakt jedna s drugom prestaju da se dijele (dolazi do samoregulacije procesa diobe). U tumorskim ćelijama nedostatak kontaktne inhibicije dovodi do nekontrolirane proliferacije.

Biohemijska atipija. Atipija energetskog metabolizma se očituje u prevladavanju glikolize, starijeg metaboličkog puta. U tumorskim ćelijama uočava se negativan Pasteurov efekat, odnosno intenzivna anaerobna glikoliza pri promjeni anaerobnih u aerobne uvjete ne opada, već ostaje (pojačana glikoliza u tumorskim stanicama određuje njihovu visoku stopu preživljavanja u hipoksičnim uvjetima). Tumor aktivno apsorbira hranjive tvari. Uočen je fenomen supstratnih zamki, koji se sastoji u povećanju afiniteta enzima za supstrat (glukozu), u ćelijama tumora aktivnost heksokinaza se povećava 1000 puta. Tumorske ćelije su takođe proteinske zamke, što takođe dovodi do kaheksije.

Prevladavanje glikolize dovodi do povećanja koncentracije mliječne kiseline u tumorskim stanicama karakteristična je acidoza, što dovodi do poremećaja vitalnih funkcija same stanice (zona nekroze se obično nalazi u središtu tumora).

Atipija u regulaciji rasta i diferencijacije tumorskih stanica. Procesi rasta i diferencijacije dioba normalno su pod kontrolom centralne endokrine regulacije koju provode somatotropni hormon, tiroidni hormoni i inzulin. Pored ovih opštih faktora, svako tkivo ima svoje faktore rasta i diferencijacije (epidermalni faktor rasta, trombocitni faktor, interleukin). Indukcija rasta i diferencijacija počinje interakcijom faktora rasta sa receptorom faktora rasta na ćelijskoj membrani (ova faza može biti poremećena u tumorskoj ćeliji). U sljedećoj fazi formiraju se sekundarni glasnici - ciklički adenozin i gvanozin monofosfat, a normalan rast i diferencijaciju karakterizira dominacija cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). Formiranje cikličkog gvanozin monofosfata je kombinovano sa povećanom proliferacijom. U tumorskim ćelijama jeste tipičan znak. U sljedećoj fazi formiraju se aktivne protein kinaze, čija je funkcija fosforilacija ćelijskih proteina. Normalno, protein kinaze fosforiliraju proteine ​​u serin, treonin i histidin. U tumorskom tkivu protein kinaze su zavisne od tirozina, odnosno fosforilacija proteina se dešava na tirozinu. Stimulacija proliferacije povezana je sa stvaranjem proteina fosforiliranih u tirozinu.

Regulacija rasta i diferencijacije tumorskih stanica također je povezana s protein kinazom ovisnom o kalciju. Normalno, protein kinaza zavisna od kalcijuma funkcioniše kao modulator i balansira procese rasta i diferencijacije. Tumorska stanica je uvijek karakterizirana hiperreaktivnošću kalcij-zavisne protein kinaze, dok djeluje kao induktor proliferacije, stimulira stvaranje fosfotirozina i pojačava nekontrolisanu ćelijsku proliferaciju.

Teorije razvoja tumorskog procesa.

Engleski naučnici su 1755. objavili studiju “O raku kože skrotuma kod odžačara”. Rak je u ovom radu razmatran kao profesionalna bolest koja pogađa dimnjačare u dobi od 30-35 godina (pitanje lokalizacije tumora u skrotumu i dalje ostaje nejasno). a nakon 10-15 godina razvili su rak kože. Objašnjenje mehanizama razvoja ovog oblika raka bio je početak nova era u proučavanju tumorskog procesa. Identifikovana su 2 glavna faktora izaziva razvoj rak - stalna iritacija, oštećenja; efekat određenih supstanci (čađi) koje se nazivaju kancerogenima. Danas su poznate mnoge kancerogene supstance. Ovaj model bolesti reproducirali su japanski naučnici koji su godinu dana trljali čađ u zečje uho i dobili prvo benigni (papilom), a potom i maligni tumor.

Kancerogene supstance koje se nalaze u spoljašnjoj sredini nazivaju se egzogenim kancerogenima: benzopiren, fenantren, policiklični ugljovodonici, aminoazo jedinjenja, anilinske boje, aromatična jedinjenja, azbest, hemijska bojna sredstva i mnogi drugi. Postoji grupa endogenih karcinogena tvari koje obavljaju određenu funkciju u tijelu korisna funkcija, ali pod određenim uslovima može izazvati rak. To su steroidni hormoni (posebno estrogeni), holesterol, vitamin D i proizvodi konverzije triptofana. Rak je čak nastao davanjem supstanci kao što su glukoza i destilovana voda pod određenim uslovima. Tumorski procesi spadaju u grupu polietiloloških bolesti, odnosno ne postoji jedan glavni faktor koji bi doprineo nastanku tumora. Javlja se kombinacijom više stanja i faktora, uključujući nasljednu predispoziciju ili prirodnu otpornost. Uzgajane su linije nuler životinja koje nikada ne obolijevaju od raka.

Dejstvo kancerogenih supstanci se vrlo često kombinuje sa dejstvom fizičkih faktora - mehaničke iritacije, temperaturnih faktora (u Indiji rak kože kod nosača bačvi užarenog uglja, kod severnih naroda veća je incidencija raka jednjaka zbog konzumiranja veoma vruće hrane: topla riba Kod pušača nastanku raka pluća doprinose sledeći faktori -. toplota koji se stvara prilikom pušenja, hronični bronhitis- izaziva aktivnu proliferaciju, a duvan sadrži metilholantrene - jake karcinogene. Kod pomoraca profesionalna bolest je karcinom kože lica (izloženost vjetru, vodi, ultraljubičastom zračenju sunca), a među radiolozima je povećana incidencija leukemije.

Treća etiološka grupa su virusi. Jedna od glavnih potvrda virusne teorije raka je inokulacija nećelijskog filtrata životinje s tumorom u zdravu. Nećelijski filtrat je sadržavao virus i zdrava životinja se razboljela. Leukemija se sa bolesnih pilića prenijela na zdrave kokoške, a bilo je moguće izazvati leukemiju kod skoro 100% pilića. Opisano je preko 20% različitih virusa koji su u stanju da izazovu različite oblike tumorskih procesa kod gotovo svih eksperimentalnih životinja. Otkriven je prijenos virusa koji izazivaju rak putem mlijeka. Potomci miševa s niskim kancerom stavljeni su na ženku visokog karcinoma (miševi su pripadali linijama niskog i visokog kancera. Linije niskog karcinoma nisu spontano razvile rak, dok su visoko kancerogene linije razvile rak u skoro 100% slučajeva). tako je otkriven virusni faktor mlijeka, otkriven je virus izazivaju bolesti a kod ljudi - Epstein-Barr virus (uzrokuje limfom).

Dakle, formulirane su 3 glavne teorije karcinogeneze, koje odgovaraju trima glavnim etiološkim grupama:

1. kancerogene supstance

2. fizički faktori

3. biološki faktori - virusi.

Glavne teorije koje objašnjavaju patogenezu raka su:

· mutaciona teorija karcinogeneze, koja objašnjava razvoj tumorskog procesa kao posljedicu mutacije. Kancerogene supstance i zračenje izazivaju proces mutacije – menja se genom, menja se struktura ćelija i dolazi do maligniteta.

· Epigenomska teorija karcinogeneze. Nasljedne strukture se ne mijenjaju, funkcija genoma je poremećena. Epigenomski mehanizam se zasniva na derepresiji normalno neaktivnih gena i depresiji aktivnih gena. Osnova tumorskog procesa, prema ovoj teoriji, je derepresija drevnih gena.

· Teorija virusa. Virusi mogu dugo postojati u ćelijama, u latentnom stanju, aktiviraju se pod uticajem kancerogena i fizičkih faktora. Virus se integriše u ćelijski genom, uvodeći Dodatne informacije u ćeliju, uzrokujući poremećaj genoma i poremećaj vitalnih funkcija stanice.

Sve ove teorije činile su osnovu modernog koncepta onkogena. Ovo je teorija ekspresije onkogena. Onkogeni su geni koji doprinose razvoju tumorskog procesa. Onkogeni su otkriveni u virusima - virusni onkogeni, a slični otkriveni u ćelijama - ćelijski onkogeni (src, myc, sis, ha-ras). Onkogeni su strukturni geni koji kodiraju proteine. Obično su neaktivni i potisnuti, zbog čega se nazivaju protonkogeni. Pod određenim uslovima dolazi do aktivacije ili ekspresije onkogena, sintetiziraju se onkoproteini koji provode proces transformacije normalne ćelije u tumorsku (malignizacija). Onkogeni su označeni slovom P, nakon čega slijedi naziv gena, recimo ras, i broj - molekularna težina proteina u mikrodaltonima (na primjer Pras21).

Predavanje iz patološke fiziologije.

Tema predavanja: karcinogeneza (2. dio).

Klasifikacija onkoproteina.

Onkoproteini se po lokalizaciji klasifikuju u sledeće grupe: 1. Nuklearni, 2. Membranski, 3. Citoplazmatski proteini.

Stabilna lokalizacija samo nuklearnih onkoproteina, dok se membranski i citoplazmatski mogu mijenjati: membranski prelaze u citoplazmu i obrnuto. Na osnovu funkcije, postoji 5 grupa onkoproteina:

1. Nuklearni DNK-vezujući proteini - mitogeni. Obavljaju funkciju stimulacije diobe stanica. Ova grupa uključuje produkte onkogena myc, myt.

2. Onkoproteini koji vezuju gvanozin trifosfat. Ova grupa uključuje proizvode ras porodice onkogena. Onkoproteini koji vezuju gvanozin fosfat potiču nakupljanje cikličkog gvanozin monofosfata u ćeliji, što doprinosi orijentaciji ćelije prema rastu tumora.

3. Protein kinaze zavisne od tirozina. Pospješuju tirozinsku fosforilaciju proteina, povećavaju sadržaj fosfotirozina u ćeliji. Mete za onkoproteine ​​su vinkulin i fibrinogen. Kada onkoprotein djeluje na ove mete, sadržaj fosfotirozina u njima se povećava za 6-8 puta. Sa povećanjem fosfotirozina u ovim membranskim proteinima, svojstva ćelijske membrane se mijenjaju. Prije svega, smanjuje se adhezivna svojstva i smanjuje se inhibicija kontakta.

4. Homolozi faktora rasta i receptora faktora rasta. Faktori rasta se formiraju izvan ćelije, prenose se hematogenim putem i stupaju u interakciju sa specifičnim receptorima. Ako se formira onkoprotein koji obavlja funkciju faktora rasta, on se formira u samoj stanici kao rezultat ekspresije onkogena, zatim stupa u interakciju s receptorima, što dovodi do stimulacije rasta (mehanizam autokrine stimulacije rasta). Primjer takvog onkoproteina je proizvod sis onkogena. Onkoprotein P28sis nije ništa drugo do faktor rasta koji potiče od trombocita, tj. normalna tkiva stimulira stvaranje trombocita i cilja stanice prekursora trombocita. U ovom slučaju, gen sis je slabo izražen, ali ako dođe do ekspresije onkogena, faktor rasta koji potiče od trombocita počinje da se formira unutar ćelija i stimuliše rast ćelije.

Onkoproteini mogu funkcionirati kao receptori rasta, oni se također formiraju u ćeliji kao rezultat ekspresije onkogena i lokalizirani su u ćelijskoj membrani, ali za razliku od normalnog receptora. Onkoproteinski receptor počinje da stupa u interakciju sa bilo kojim faktorom rasta, gubi specifičnost i stimuliše proliferaciju ćelija.

5. Modifikovani membranski receptori (pseudoreceptori). Ova grupa sadrži proteine ​​koji pripadaju grupi protein kinaza zavisnih o tirozinu, ali postoje i druge. Pseudoreceptor kombinuje dvije funkcije - funkciju faktora rasta i receptor faktora rasta. Da bi proteini počeli da obavljaju svoju funkciju neophodna je ekspresija protoonkogena u onkogene.

Mehanizam ekspresije protoonkogena.

Ekspresija protoonkogena povezana je sa djelovanjem različitih kancerogenih faktora - jonizujućeg zračenja, hemijskih karcinogena, virusa. Postoje 2 vrste uticaja virusa:

1. U strukturi virusa, onkogen obično ne obavlja nikakvu funkciju. Kada se virusni onkogen unese u ćelijski genom, on se aktivira (mehanizam umetanja sam aktivira onkogen) i onkoprotein se sintetiše.

2. Virus može u ćeliju uneti ne onkogen, već promotorski gen. Promotor je faktor koji nema kancerogeno dejstvo, ali pod određenim uslovima može pojačati ovaj proces. U ovom slučaju, promotor mora biti ugrađen blizu ćelijskog protoonkogena.

Hemijski i fizički karcinogeni faktori stimulišu mutacijski mehanizam ekspresije onkogena. Mehanizam mutacije zasniva se na somatskim mutacijama, odnosno mutacijama koje se javljaju u tkivima i organima koji nisu nasljedni. Po svojoj prirodi mogu biti hromozomski ili genetski. Mutacije hromozoma uključuju hromozomske aberacije, delecije, translokacije, inverzije – sve opcije kada dođe do prekida hromozoma, što dovodi do ekspresije onkogena na mestu loma pošto se onkogen oslobađa od kompenzacionog uticaja genoma. U procesu hromozomskih aberacija može se otkriti uticaj promotorskog gena, koji se prenosi sa jednog hromozoma na drugi, na drugi deo hromozoma. Kod kronične mijeloične leukemije, izmijenjeni Philadelphia hromozom 22 nalazi se s velikom postojanošću u leukocitima. Karakterizira ga gubitak dijela ramena. Utvrđeno je da je ova mutacija posljedica međusobne translokacije hromozoma 9 i 22, pri čemu 9. hromozom dobija višak materijala, a 22. gubi dio kraka. Tokom procesa međusobne translokacije sa hromozoma 9 na 22, prenosi se promotor koji se ubacuje pored onkogena. Posljedica je stimulacija onkogena myc, koji proizvodi onkoprotein koji se vezuje za DNK - mitogen.

Tačkaste mutacije takođe mogu dovesti do ekspresije onkogena, a tačkaste mutacije su tipične za neke onkogene (onkogene porodice ras). Može doći do mutacije u samom onkogenu ili u regulatornom genu sa promjenom represora, koji reguliše aktivnost onkogena, i onkogen se aktivira. Sljedeći mehanizam ekspresije onkogena povezan je s djelovanjem transpozona. Transpozoni su geni koji se kreću, lutaju ili skaču. Kreću se duž DNK i mogu se umetnuti na bilo koje mjesto. Njihova fiziološka funkcija je da pojačaju aktivnost određenog gena. Transpozoni mogu funkcionirati i izražavati onkogene služeći kao promotori. Uočeno je da se tokom karcinogeneze, aktivnost procesa mutacije, aktivnost transpozona naglo povećava, a mehanizmi popravke naglo smanjuju.

Amplifikacija je takođe fiziološki mehanizam za regulaciju aktivnosti genoma. Ovo je povećanje genskih kopija dobijenih za povećanje aktivnosti gena, do 5, do maksimalno 10 kopija. U kancerogenim uslovima, broj kopija onkogena dostiže stotine (500-700 ili više; ovo je epigenomski mehanizam ekspresije onkogena.

Drugi epigenomski mehanizam je demetilacija DNK. Pod uticajem hemijskih kancerogena i aktivnih radikala dolazi do procesa demetilacije DNK. demetilirano mjesto postaje aktivno.

Da bi se normalna ćelija transformisala u tumorsku, mora se aktivirati grupa onkogena (od 2 do 6-8 ili više onkogena. Trenutno se proučavaju mehanizmi interakcije onkogena. Poznato je da međusobna aktivacija onkogeni je lančana reakcija, odnosno proizvod jednog onkogena aktivira novi onkogen itd.

Faze karcinogeneze:

1. Inicijacija

2. Transformacija

3. Agresija tumora

Pod uticajem kancerogena u ćeliji se aktivira određena grupa onkogena. U fazi inicijacije najčešće se uočava ekspresija onkogena myc i mut (proizvodi ovih onkogena su mitogeni koji se vezuju za DNK), a stimuliše se nekontrolisana proliferacija. diferencijacija ne dolazi, funkcija je očuvana. Ovo je dugo skrivena - latentna faza. Trajanje faze inicijacije je otprilike 5% životnog vijeka vrste (kod ljudi, ovisno o vrsti tumora - 5, 10, 12 godina, ponekad i mnogo kraće). U početnoj fazi, Hayflickova granica je uklonjena. Tipično je za ćeliju koja se normalno razvija da ne izvede više od 30-50 mitoza, zatim se dioba zaustavlja i stanica umire. Ovo ograničenje broja mitoza naziva se Hayflickova granica. To nije slučaj u tumorskoj ćeliji, stanica se dijeli kontinuirano i nekontrolirano. Ćelija u fazi inicijacije naziva se besmrtna (besmrtna) jer se kontinuirano razmnožava, faza inicijacije se naziva faza imortalizacije. Ćelija u ovoj fazi može se vratiti na svoju putanju normalan razvoj, ili može preći u sljedeću fazu razvoja – fazu transformacije.

Transformacija se dešava ako na započetu ćeliju nastavi da utiče kancerogen faktor i dođe do ekspresije nove grupe onkogena. U ćelijskoj kulturi, ekspresija onkogena iz porodice ras karakteristična za ovu fazu je uočena sa najvećom konstantnošću, proizvodi ovih onkogena vezuju guanozin trifosfat. ekspresija onkogena sis se takođe dešava tokom ove faze. Ekspresija ovih onkogena dovodi do konačnog maligniteta ćelije – diferencijacija i proliferacija su poremećeni. Formiranje pojedinačnih tumorskih ćelija još ne dovodi do tumorskog procesa. Tumorske ćelije imaju svojstvo da budu strane (antigeni) telu. Smatra se da se tumorske ćelije stalno formiraju, ali se uz dovoljnu imunološku kontrolu uništavaju. Prelazak u stadijum progresije tumora zavisi od stanja imunološke reaktivnosti.

Antigena svojstva tumorske ćelije manifestuju se kroz nekoliko mehanizama:

1. antigensko pojednostavljenje. Posebno je važna kvalitativna promjena glikoproteina – skraćuju se lanci ugljikohidrata.

2. Antigenska komplikacija - pojava neobičnih komponenti - povećanje fosfotirozina.

3. Reverzija (povratak u prošlost) – pojava embrionalnih proteina u membrani tumorske ćelije. Embrionalni proteini - alfa-ketoprotein itd.

4. Divergencija.

Antigene komponente se pojavljuju u tkivima koja su neuobičajena za tkivo. Divergencija je kao razmjena antigenskih fragmenata. Dakle, ne postoji apsolutno strani antigen, svi antigeni su modifikacije sopstvenog tkiva;

Postoji nekoliko nivoa zaštite od tumorskog antigena:

1. funkcija prirodnih ćelija ubica (prirodne ćelije ubice) - one stvaraju glavnu antitumornu zaštitu. Prepoznaju tumorsku ćeliju po negativnim informacijama - odsustvu dugih glikoproteina itd. ubica dolazi u kontakt sa tumorskom ćelijom i uništava je.

2. Senzibilizirane T ćelije ubice također uništavaju strane ćelije. Uloga humoralni imunitet kontroverzno. Vjeruje se da kompleks antitijela na površini tumorskih stanica sprječava ubojiti učinak.

Pokazalo se da se kod imunodeficijencija rizik od razvoja tumora povećava 1000 puta, a ponekad i 10 000 puta, kao i kod dugotrajne primjene imunosupresiva, gliokortikoida.

Fazu progresije tumora već karakteriziraju kliničke manifestacije - povećava se masa tumora, uočava se infiltrativni rast i metastaze, a završava se kaheksijom raka.

Proces vaskularnog razvoja u tumoru kontrolira onkoprotein angiogenin (sada pokušavaju koristiti blokatore ovog proteina za liječenje tumora).

Stalni znak rasta tumora je povećanje broja T-supresora u odnosu na T-pomoćnike (nije jasno da li je to primarni ili sekundarni mehanizam).

Poznato je da su tumori sposobni za ponovni rast. Kod guštera i tritona tumori se često formiraju u zoni aktivne regeneracije (rep), koji se mogu sami riješiti. Opisani su slučajevi resorpcije tumora kod ljudi, ali mehanizam ove pojave još nije proučavan.

TEORIJE KOJE OBJAŠNJAVAJU MEHANIZME KARCINOGEZE

1. Teorija mutacija (G. Boveri), Prema tome, transformacija normalne ćelije u tumorsku se zasniva na mutaciji.

2. Epigenomska teorija (K. Heidelberg et al.). U skladu sa ovom teorijom, transformacija normalne ćelije u tumorsku nije povezana sa mutacijama gena, tj. promjene ili oštećenja njihove strukture, ali je uzrokovana istovremenom koegzistirajućom represijom gena koji inhibiraju diobu stanica i derepresijom gena koji stimuliraju njihovu diobu. To dovodi do nekontrolirane diobe stanica i prijenosa njihovih epigenomskih promjena na naslijeđe.

Pored strukturnih gena, postoje i regulatorni geni: geni aktivatori povećavaju broj kopija gena, geni represori smanjuju broj kopija gena.

Prema ovoj hipotezi, aktivirajući gen završava u dijelu DNK koji je odgovoran za ekspresiju određenog gena, na primjer, kod plazmacitoma to se manifestira povećanom sintezom imunoglobulina. U isto vrijeme, aktivirajući gen može biti blizak genu koji kontrolira proliferaciju i diferencijaciju normalne stanice. Tada oba ova procesa mogu izmaći kontroli. Rezultat će biti formiranje tumora. Obično se takva aktivacija događa kada je potrebno vratiti izgubljenu ćelijsku populaciju, ali je kontrolirana.

Tumorski supresivni geni su takođe pronađeni u genima. potiskuju ekspresiju onkogena. na primjer, kod retinoblastoma, tumora retine, utvrđeno je odsustvo gena koji potiskuju ekspresiju onkogena, ovaj nasljedni tumor se otkriva kod djece najčešće u dobi od dvije godine. Gen za retinoblastom se prenosi preko oca u 90% slučajeva.

3. Virusno-genetička teorija (L.A. Zilber et al.), prema kojem je transformacija tumora povezana sa uvođenjem virusne DNK (ili DNK kopija virusne RNK) u ćelijski genom. Mehanizam transformacije tumora može se predstaviti na sljedeći način: komad virusne DNK postaje dio genoma ćelije domaćina. DNK gen postaje onkogen. RNK virusi, koristeći reverznu transkriptazu na RNK šablonu, sintetiziraju DNK, koja je također ugrađena u genom ćelije domaćina.

4. Teorija endogenih virusa (R. Huebner, G. Todaro). Prema ovoj teoriji, virusni geni, ili onkogeni, ostaju u ćelijskom genomu ljudi i životinja u potisnutom stanju tokom cijelog života organizma i nasljeđuju se kao i obični ćelijski geni. Virusni onkogeni se mogu aktivirati izlaganjem bilo kojem karcinogenu, što može rezultirati transformacijom normalne stanice u tumorsku. Vjeruje se da su ovi endogeni virusi bivši onkornavirusi koji su napali ranim fazama evolucija u ćelijski genom svih višećelijskih organizama. Nakon što je inficirala ćelije, virusna RNK je sintetizirala DNK putem vlastite transkriptaze - kopije koje su završile u genomu i ovdje zauvijek ostale u latentnom stanju.

5. Teorija nastanka tumorskih gena - protovirusa (N. Temin, D. Baltimore). Prema ovoj hipotezi, u normalnim normalnim uvjetima, kopije DNK potrebne za poboljšanje funkcija normalnih gena sintetiziraju se na RNA šablonima uz pomoć ćelijske reverzibilnosti. Izloženost kancerogenima dovodi do poremećaja i promjena u strukturi RNA šablona, ​​što dovodi do njihove sinteze mutacijskih kopija DNK. Ove mutantne kopije DNK potencijalno mogu postati šablon za formiranje endogenog RNK virusa, koji je uključen u ćelijski genom i uzrokovati tumorsku transformaciju ćelije.

6. Teorija nedostatka popravke DNK (M.M. Vilenchik). Prema ovoj teoriji, ćelijska DNK je, čak iu normalnim uslovima, stalno izložena agresivnim uticajima egzogenih i endogenih mutagena, uklj. tumorskih gena. U velikoj većini slučajeva tumorska transformacija ćelija ne dolazi zbog funkcionisanja sistema popravke DNK, koji eliminiše oštećene delove nukleotida. Faktori koji smanjuju aktivnost sistema popravke DNK olakšavaju razvoj indukovanih ili spontanih mutacija, uklj. i tumor, koji potiče tumorsku transformaciju ćelija.

7. Teorija insuficijencije imunološkog nadzora normalnog antigenskog sastava unutrašnje sredine organizma (F. Burnet). Prema ovoj teoriji, spontane mutacije se stalno javljaju u tijelu, što rezultira stvaranjem mutantnih stanica, uključujući tumorske ćelije, koje sadrže antigene koji nose znakove genetski stranih informacija. Ćelije sa takvim antigenima su podložne uništavanju efektorskih mehanizama imunog sistema. U uslovima imunosupresije, takve spontano nastale tumorske ćelije se ne uništavaju i nastavljaju da se razmnožavaju da bi formirale tumor. Imunosupresija može biti uzrokovana raznim faktorima, uključujući: i kancerogeni.

8. Teorija dvostepene karcinogeneze (I. Berenblum). Prema ovoj teoriji, postoje dvije faze:

1) indukcija (inicijacija) - stanje najvjerovatnije povezano s mutacijom jednog od gena koji reguliraju reprodukciju stanica, što dovodi do stvaranja latentne, uspavane tumorske ćelije. Malo je vjerojatna reverzna transformacija tumorskih stanica u zdrave. Ali sve to ne znači da nakon pojave tumorskih ćelija u tijelu odmah dolazi do tumorskog procesa. Prethodi mu latentni period koji traje mjesecima, godinama, ponekad i decenijama. One. u ovoj fazi ćelija postaje inicirana, tj. potencijalno sposoban za neograničeno dijeljenje, ali zahtijeva niz dodatnih uslova za ispoljavanje ove sposobnosti.

2) promocije - aktivacija i proliferacija prethodno latentne tumorske ćelije koja rezultira nastankom tumora. One. Utjecaj dodatnih faktora promotora dovodi do podjele tumorskih stanica, uslijed čega se stvara kritična masa iniciranih stanica. Ovo zauzvrat doprinosi:

a) prvo, oslobađanje iniciranih ćelija iz kontrole tkiva,

b) drugo, proces mutacije

Jedno izlaganje životinja hemijskim kancerogenima u eksperimentu može transformisati normalnu ćeliju u ćeliju tumora, ali tada je potrebno delovanje promotora. Ljudsko tijelo sintetizira djelovanje promotora: steroidne hormone, neke inflamatorne medijatore i faktore rasta. Mnogi od njih se oslobađaju tijekom upale (posebno kronične upale), osiguravajući zamjensku proliferaciju stanica.

U početnoj fazi igraju važnu ulogu farmakokinetika kancerogena, njegov metabolizam, vezivanje za DNK, aktivnost replikacije DNK i procesi popravke. Dalji razvoj - progresija tumorskih ćelija će biti određena modifikujućim faktorima. Uglavnom imaju promotorski efekat. Modificirajući faktori uključuju spol, godine, hormonske i imunološke faktore, način života i ishranu ljudi.

9. Teorija onkogena virusne i druge prirode (D. Baltimore, M. Bardatsid). Sedamdesetih godina otkriveno je da se genom retrovirusa (na primjer, Rous virus) sastoji od 4 gena (ljudski ćelijski genom uključuje 50-100 hiljada gena). Svaki gen kodira sintezu specifičnih proteina. Pokazalo se da je jedan od ova četiri virusna gena onkogen koji kodira sintezu onkoproteina "sarkoma" koji uzrokuje transformaciju normalne ćelije u tumorsku (src-onkogen). Ako se src onkogen ukloni iz Rous virusa, virus gubi sposobnost induciranja rasta tumora. Do danas je otkriveno oko 30 onkogena u 20 proučavanih onkornavirusa. Svi virusni onkogeni obično se označavaju sa tri slova: na primjer, V-src (V-virus, src-Rouse sarkom).

Utvrđeno je da DNK somatskih ćelija sisara sadrži regije homologne po nukleotidnom sastavu onkogenu src Rous sarkoma virusa. U normalnim ćelijama, analog virusnog onkogena je neaktivan. Nazvan je proto-onkogen, za razliku od tumorske ćelije u kojoj je aktivan - nazvan ćelijski onkogen. Osim toga, u tumorima je otkriven niz ćelijskih onkogena koji se ne nalaze u virusima.

Izvori ćelijskih onkogena su ćelijski protoonkogeni - prekursori onkogena. Vjeruje se da ćelijski onkogeni i njihovi prekursori nisu izvedeni iz virusnih onkogena, već su virusni onkogeni nastali iz ćelijskih onkogena.

Dakle, onkogeni u onkornavirusima nisu izvorno inherentni virusima, već ih oni "ukradu" iz genoma stanica koje su posjetili. Postoji razlog za vjerovanje da su ćelijski protoonkogeni, iz kojih se direktno formiraju ćelijski onkogeni, normalni geni koji programiraju diobu i sazrijevanje ćelija tokom embrionalnog razvoja ljudskog fetusa. Kada se njihova struktura ili aktivnost promijeni pod utjecajem kancerogena, oni se pretvaraju u aktivne stanične onkogene, uzrokujući tumorsku transformaciju stanica.

Savremeni model karcinogeneze (onkogeno-antionkogena teorija) je integralna, kombinujući gore opisane etiološke faktore i mehanizme, odnosno maligne neoplazme se trenutno smatraju polietiološkim. Međutim, sve neoplazme se razvijaju prema općim zakonima.

FAZE KARCINOGEZE

Bez obzira na specifičan uzrok tumorske transformacije ćelije, histološku strukturu i lokalizaciju tumora, u procesu onkogeneze razlikuju se tri faze: inicijacije, promocije i napredovanja(Sl. 2). Karcinogeni faktori, u zavisnosti od toga da li deluju u fazi inicijacije ili promocije, dele se na inicijatore, promotere i pune karcinogene (deluju u obe faze).

Rice. 2 Faze karcinogeneze

Faza inicijacije

U fazi inicijacije, konačni kancerogen stupa u interakciju s DNK lokusima koji sadrže gene koji kontroliraju diobu i sazrijevanje stanica. Onkogeni se aktiviraju, a antionkogeni suprimirani. Onkoproteini ostvaruju svoje efekte. Proces inicijacije se dešava u roku od nekoliko minuta ili sati. I iako inicirana ćelija još nema tumorski fenotip, njen genotip je već transformisan u tumorski. Proces inicijacije je nepovratan. Međutim, transformirane stanice ostaju neaktivne bez dodatnog stimulansa za proliferaciju.

Faza promocije

Pod uticajem niza promotorskih faktora, transformisana ćelija dobija tumorski fenotip i postaje besmrtna (od engl. immortality, eternity, immortality). Ona je lišena takozvanog Highflick limita: strogo ograničen broj divizije (u kulturi ćelija sisara obično ih ima oko 50). Formira se primarni tumorski čvor. Međutim, u ovoj fazi tumor još nije sposoban infiltrirati rast i metastaze. Faza promocije je reverzibilna.

Faza progresije

Progresija se sastoji od dodatnih promjena u strukturi genoma koje se konstantno događaju zbog stečene genetske nestabilnosti. Kao rezultat, formiraju se subklonovi koji su najprilagođeniji promjenjivim životnim uvjetima i agresivni prema organizmu domaćina. Njihovom selekcijom povećava se malignitet tumora, koji dobija sposobnost invazivnog rasta i metastaziranja.