Put metabolizma aminokiselina. Metabolizam aminokiselina: dobivanje energije u obliku ATP-a, stvaranje glukoze i ketonskih tijela

Metabolički fond slobodnih aminokiselina važan je pokazatelj metaboličkih procesa. Nastaje usled unosa iz ex-zo- i endogenih izvora, učestvujući u ana- i kataboličkim procesima, odlikuje se relativnom postojanošću u odraslom organizmu.

Početak i tok trudnoće uzrokuje enzimske i hormonalne promjene, dovodi do promjena u svim vrstama metabolizma, a prvenstveno u metabolizmu proteina i aminokiselina. Svaka stabilna promena u metaboličkom fondu slobodnih aminokiselina u majčinom organizmu ogleda se u intenzitetu procesa sinteze proteina fetalnog tkiva, pa je proučavanje karakteristika metabolizma slobodnih aminokiselina u krvi tokom trudnoće naučno, teorijski i praktični interes [112, 113].

U pravilu, uporni i duboki poremećaji metaboličkih procesa nastaju kada trudnice nose mutantne gene koji uzrokuju nasljedne metaboličke poremećaje. Istovremeno se pojavljuju ne samo kod homozigota, već i kod heterozigotnih nosilaca.

Jedan od takvih uobičajenih nasljednih autosomno recesivnih defekata u metabolizmu aminokiselina je fenilketonurija (PKU), koja se javlja u Rusiji sa učestalošću od 1:8-10.000 ljudi. Zasnovan je na genetski uslovljenom kršenju reakcije hidroksilacije fenilalanina (PEN) u tirozin (TIR). Ovu reakciju izvodi fenilalanin hidroksilazni sistem jetre (FAH - sistem), čiji je glavni enzim fenilalanin - 4 - hidroksi-laza (PHA). Gen koji kodira enzim nalazi se na dugom kraku hromozoma 12. Svi razvojni nedostaci kod fenižetonurije nastaju zbog visokih koncentracija aminokiseline fenilalanina i njenih metaboličkih proizvoda.

U savremenoj naučnoj literaturi akumulirana je velika količina činjeničnog materijala o štetnim efektima visokih koncentracija fenilalanina u krvi majke (homozigoti za gen FAG) na fetus sa fenižetonurijom kod majke. Oko 1/3 djece koju su ove žene rodile pati od oligofrenije, u kombinaciji s raznim anomalijama koje nisu povezane s metaboličkim poremećajima. Imaju brojne razvojne nedostatke: do 12% djece pati od urođenih malformacija kardiovaskularnog sistema, do 40% - intrauterinog zastoja u rastu, do 73% - mikrocefalije.

Postoje svi razlozi za vjerovanje da se heterozigotno nošenje mutantnih gena od strane trudnica može smatrati manifestacijom "majčinskog efekta" koji utiče na razvoj fetusa. Postoje izvještaji o oštećenju centralnog nervnog sistema i poremećaju intrauterinog razvoja kod djece koja nemaju mutantne gene sistema fenilalanin hidroksilaze, ali su rođena od majki heterozigotnih za ove gene (Kutter S., 1979).

Dekompenzacija latentnog defekta u metabolizmu fenilalanina kod majke u prvom tromjesečju trudnoće može dovesti do povećanja njegovog nivoa u krvnom serumu iznad 10 mg%. Pretpostavlja se da je upravo ta prolazna hiperfenilalanemija uzrok poremećaja razvoja fetusa.

U dostupnoj naučnoj literaturi nedostaju podaci o promjenama kvantitativnog sadržaja metaboličkog fonda slobodnih aminokiselina u krvnom serumu žena u različitim fazama trudnoće, dobijeni najnovijim metodama biohemijske analize. Pitanja sveobuhvatne procene metaboličkog fonda slobodnih aminokiselina kod heterozigotnih nosilaca FAH gena u trudnoći nisu na odgovarajući način obrađena. To je, kao i naučni i medicinski i društveni značaj problema, potreba za ovom studijom. odlučan

Svrha studije.

Proučiti kvantitativni sadržaj metaboličkog fonda slobodnih aminokiselina u krvnom serumu žena u različitim fazama trudnoće i procijeniti odnos njegove varijabilnosti sa nivoom fenilalanina.

Ciljevi istraživanja.

1. Proučiti kvantitativni sadržaj slobodnih aminokiselina u krvnom serumu netrudnih žena u normi i procijeniti karakteristike njihove međusobne varijabilnosti.

2. Procijeniti uticaj heterozigotnog prijenosa gena sistema fenilalanin hidroksilaze na stanje metaboličkog pula slobodnih aminokiselina.

3. Proučiti varijabilnost sadržaja fenilalanina u organizmu žena u različitim fazama trudnoće u okviru pilot programa skrininga.

4. Procijeniti kvantitativni sadržaj slobodnih aminokiselina u krvnom serumu žena u različitim fazama trudnoće, u zavisnosti od nivoa fenilalanina.

5. Otkriti utjecaj trudnoće na promjene u metaboličkom pulu slobodnih aminokiselina u krvnom serumu kod heterozigotnih nosilaca mutacija gena fenilalanin hidroksilaze.

Naučna novina rada.

Po prvi put, metodom jono-izmjenjivačke hromatografije i multivarijantne analize, proučavan je kvantitativni sadržaj slobodnih aminokiselina u krvnom serumu i njihova međusobna varijacija kod netrudnih i trudnih (u različitim terminima) žena.

U sklopu pilot programa skrininga, po prvi put su dobijene kvantitativne karakteristike sadržaja fenilalanina u krvi žena u različitim fazama trudnoće.

Utvrđene su promjene stanja metaboličkog fonda slobodnih aminokiselina u krvnom serumu uzrokovane trudnoćom u razvoju u prvom i drugom trimestru.

Dokazano je dejstvo heterozigotnog nošenja (za gen fenilalanin hidroksilaze) tokom trudnoće na stanje metaboličkog fonda slobodnih aminokiselina u krvnom serumu.

Praktični značaj.

Po prvi put, metodom jono-izmjenjivačke hromatografije, dobijeni su novi podaci o kvantitativnom sadržaju slobodnih aminokiselina u krvnom serumu netrudnica iu različitim fazama fiziološke trudnoće, što se može smatrati novim standardima za kvantitativni sadržaj slobodnih aminokiselina u krvnom serumu.

Podaci o varijabilnosti spektra aminokiselina krvnog seruma pacijenata sa fenilketonurijom, žena heterozigotnih nosilaca mutacija gena fenilalanin hidroksilaze tokom trudnoće mogu se koristiti u radu medicinsko-genetičkih konsultacija, akušerskih i ginekoloških službi u praćenju toka trudnoće i stanje metaboličkih procesa kod trudnica.

Na osnovu dobijenih rezultata moguće je izraditi naučne i metodološke preporuke za izučavanje predmeta iz biohemije, medicinske, kliničke i biohemijske genetike, akušerstva i ginekologije u visokom obrazovanju.

Glavne odredbe za odbranu:

1. Stanje fiziološke trudnoće kod žena uzrokuje promjene u kvantitativnom sadržaju metaboličkog fonda slobodnih aminokiselina u krvnom serumu, što se manifestuje u smanjenju koncentracija valina, leucina, lizina, glicina u prvom trimestru trudnoće; fenilalanin, histidin, cistein u drugom trimestru.

2. Kod žena, obaveznih heterozigotnih nosilaca mutacije gena fenilalanin hidroksilaze (koje su rodile bolesnice sa PKU), kao rezultat kršenja reakcije hidroksilacije fenilalanina dolazi do promjene u metaboličkom fondu slobodnih aminokiselina povezanih sa povećanje kvantitativnog sadržaja kiselih (glutaminska, asparaginska) i neutralnih (treonin, glicin) aminokiselina u krvnom serumu.

3. Koncentracija fenilalanina u krvi trudnica, koja prelazi 1,2 mg%, može se smatrati osnovom za odabir trudnica u grupu "potencijalnih heterozigota" za mutantni gen fenilalanin hidroksilaze.

4. Pojava i tok trudnoće kod žena heterozigotnih nosilaca mutacije gena fenilalanin hidroksilaze utiče na stanje metaboličkog pula slobodnih aminokiselina. Istovremeno dolazi do smanjenja kvantitativnog sadržaja treonina, glicina, alanina i izoleucina u krvnom serumu.

Provjera rada i objavljivanja.

Materijali rada na disertaciji predstavljeni su na konferencijama mladih naučnika KSMU-a (Kursk, 1998., 1999.) i naučnim konferencijama nastavnog osoblja KSPU-a (Kursk, 1998. i 1999.), Republičkoj konferenciji studenata i mladih naučnika medicinskih univerziteta Rusije (Samara, 1999.), međuresorni sastanci zaposlenih u KSPU i KSMU (Kursk, 1999.). Na osnovu materijala disertacije objavljeno je 9 radova.

Obim i struktura disertacije.

1. Kvantitativni sastav aminokiselinskog spektra krvnog seruma kod žena u većoj mjeri predstavljaju hidrofobne i neutralne aminokiseline. Od hidrofobnih aminokiselina visok sadržaj karakterističan je za alanin (2,56 ± 0,3 mg%), neutralni - treonin (2,47 ± 0,42 mg%), bazičnu - lizin (2,08 ± 0,26 mg%) i arginin (1,93 ± 0,23 mg%). ).

2. Fiziološka trudnoća dovodi do promjena u metaboličkom fondu slobodnih aminokiselina u krvnom serumu: u prvom trimestru trudnoće dolazi do smanjenja kvantitativnog sadržaja valina (0,92 ± 0,12 mg%), leucina (0,70 ± 0,14). mg%), lizin (1,03 ± 0,20 mg%), glicin (0,66 ± 0,12 mg%); u drugom - fenilalanin (0,6 ± 0,04 mg%), histidin (1,65 ± 0,18 mg%) i cistein (0,87 ± 0,09 mg%).

3. Obavezno heterozigotno nošenje mutacije gena fenilalanin hidroksilaze (majke koje su rodile decu sa fenilketonurijom), u poređenju sa ženama sa nepromenjenim genom, dovodi do poremećaja u fondu slobodnih aminokiselina, koji se manifestuje povećanjem kvantitativni sadržaj glutamina (1,34 ± 0,47 mg%) i asparaginske kiseline (0,47 ± 0,04 mg%), treonina (4,59 ± 0,44 mg%), glicina (2,04 ± 0,19 mg%). Istovremeno, povećanje kvantitativnog sadržaja glutaminske kiseline i treonina dovodi do promjena u korelacijskim odnosima između njih.

142 žene u grupi "potencijalnih heterozigota" za mutantni gen fenilalanin hidroksilaze.

5. U slučaju heterozigotnog nošenja mutantnog gena fenilalanin hidroksilaze tokom trudnoće (u poređenju sa trudnicama koje nose normalan gen), dolazi do povećanja kvantitativne reprezentativnosti alanina (2,56 ± 0,18 mg%), valina (1,77 ± 0,16 mg). % ), metionin (0,68 ± 0,16 mg%), tirozin (0,91 ± 0,16 mg%), fenilalanin (1,21 ± 0,24 mg%) i smanjenje treonina (1,81 ± 0,19 mg%) u serumu.

6. Razvoj trudnoće kod heterozigotnih nosilaca mutacije gena fenilalanin hidroksilaze povlači promjene u metaboličkom fondu slobodnih aminokiselina, koje se manifestuju u smanjenju sadržaja treonina (1,81 ± 0,19 mg%), glicina (0,81 ± 0,07 mg%). ), alanin i izoleucin (0,43 ± 0,04 mg%) u krvnom serumu u poređenju sa odgovarajućim indikatorima kod netrudnih heterozigotnih nosilaca mutacije gena fenilalanin hidroksilaze.

ZAKLJUČAK

Veoma važan pokazatelj bež metabolizma je nivo slobodnih aminokiselina u krvi i tkivima, takozvanog metaboličkog fonda organizma. Ova zaliha aminokiselina nastaje kao rezultat asimilacije hrane bež boje, u procesu dezintegracije i obnavljanja proteina organa i tkiva. Slobodne aminokiseline igraju značajnu ulogu u aktivnosti živog organizma. Oni su materijal za sintezu proteina i niza biološki aktivnih supstanci. Neki od njih obavljaju samostalne funkcije u metabolizmu: uključeni su u energetski metabolizam, učestvuju u reakcijama vezivanja i oslobađanja amonijaka, održavaju određeno stanje ćelijskih membrana i regulišu ionsku ravnotežu nervnog tkiva.

Kod niza nasljednih bolesti metabolizma aminokiselina javljaju se duboki poremećaji u toku ana- i kataboličkih procesa, značajno se mijenja kvantitativni sadržaj pojedinih aminokiselina u metaboličkom fondu organizma. Fenižetonurija je najčešća autosomno recesivna bolest uzrokovana nasljednim defektom fenilalanin hidroksilaze, koja u odsustvu pravovremene terapije dovodi do teškog mentalnog invaliditeta, što čini oko 1% kontingenta svih mentalno retardiranih pacijenata. Nalazi se kod jednog od 10.000 novorođenčadi. Sve razvojne anomalije kod fenižetonurije su posljedica visoke koncentracije fenilalanina i nakupljanja njegovih metabolita u tkivima i biološkim tekućinama.

Tijekom trudnoće kod heterozigotnih nositelja fenižetonurije može doći do dekompenzacije latentnog defekta, što uzrokuje trajno povećanje koncentracije aminokiseline u krvi. Stoga je proučavanje karakteristika metabolizma slobodnih aminokiselina u krvnom serumu žena u trudnoći od teorijskog i praktičnog interesa, jer se svaka funkcionalna promjena u metabolizmu proteina majke odražava u toku embriogeneze. Uslovi za sazrijevanje fetusa, biohemijske transformacije u organizmu u razvoju u velikoj mjeri određuju njegovo stanje u narednim periodima života.

U savremenoj naučnoj literaturi akumulirana je velika količina činjeničnog materijala koji ukazuje na patogeni učinak hiperfenilalaninemije majke na fetus u razvoju. O tome svjedoče podaci do kojih je došao Blyumina M.G. (1972), Koch R. et al. (1986), Fish et al. (1993), Hyanek J. et al. (1996) kada proučavaju slučajeve fenilketonurije kod majke. Unatoč prilično opsežnom proučavanju problema, pitanja vezana za proučavanje varijabilnosti sadržaja fenilalanina kod žena u različitim fazama trudnoće i njegove povezanosti s drugim pokazateljima spektra aminokiselina nisu dobila adekvatnu pokrivenost u naučnoj literaturi. ; koji odražava kvantitativni sadržaj slobodnih aminokiselina u krvnom serumu hiperzigotnih nosilaca phe-lowertonurije tokom trudnoće, kao i moguće načine otkrivanja nosivosti mutantnog gena korištenjem savremenih biohemijskih metoda.

Navedene činjenice odredile su svrhu ovog rada: proučavanje kvantitativnog sadržaja metaboličkog fonda slobodnih aminokiselina u krvnom serumu žena u različitim fazama trudnoće i procjena odnosa njegove varijabilnosti sa nivoom fenilalanina u krvi. .

Tokom istraživanja riješeni su sljedeći zadaci:

1. Proučavan je kvantitativni sadržaj slobodnih aminokiselina u krvnom serumu netrudnica i procjenjivane su karakteristike njihove međusobne varijabilnosti.

2. Procijenjen je učinak heterozigotnog prijenosa gena sistema fenilalanin hidroksilaze na stanje metaboličkog pula slobodnih aminokiselina.

3. Proučavana je varijabilnost sadržaja fenilalanina u organizmu žena u različitim fazama trudnoće u okviru pilot programa skrininga.

4. Procijenjen je kvantitativni sadržaj slobodnih aminokiselina u krvnom serumu žena u različitim fazama trudnoće u zavisnosti od nivoa fenilalanina.

5. Otkriven je utjecaj trudnoće na promjenu metaboličkog fonda slobodnih aminokiselina u krvnom serumu kod heterozigotnih nosilaca mutacija gena fenilalanin hidroksilaze.

Materijal za proučavanje bili su uzorci pune krvi od 4739 trudnica koje su bile podvrgnute pilot programu skrininga.

Ispitivan je aminokiselinski spektar krvnog seruma kod 72 trudnice sa nivoom FEN u krvi od ili ispod 1,1 mg%; 70 trudnica sa nivoom fenilalanina u krvi većim od 1,2 mg%; 23 netrudnice, starosti od 16 do 42 godine; 19 heterozigotnih nosilaca mutacije gena fenilalanin hidroksilaze tokom trudnoće; 10 djevojčica sa PKU i njihove majke. U okviru sveobuhvatnog programa pregledane su ukupno 204 osobe.

Metode korištene u ovom radu bile su adekvatne postavljenim zadacima. U istraživanju su korištene sljedeće biohemijske metode: fluorometrijsko određivanje nivoa fenilalanina u punoj krvi na aparatu "PlateroFiss I" (Finska), automatsko određivanje aminokiselinskog spektra krvnog seruma jono-izmjenjivačkom kolonskom hromatografijom na automatskom analizator "AttoStrom-I" (Mađarska); genealošku metodu i metodu ispitivanja. Matematička obrada materijala, uz općeprihvaćene metode, uključivala je korištenje metoda višedimenzionalne statistike: klasterske i diskriminantne analize.

Početni zadatak ovog rada bio je proučavanje kvantitativnog sadržaja slobodnih aminokiselina u krvnom serumu kod netrudnica i procjena njihove korelacije primjenom savremenih metoda biohemijske i matematičke analize. Pregledali smo 23 žene (donatora) starosti od 19 do 37 godina. Kvalitativni sastav aminokiselinskog spektra krvnog seruma kod svih žena ispitivanog uzorka karakteriziran je detekcijom 16 slobodnih aminokiselina na hromatogramima (rezolucija uređaja).

Odnos esencijalnih i neesencijalnih aminokiselina u krvnom serumu netrudnica značajno se razlikovao i iznosio je 38% za neesencijalne i 62% za esencijalne aminokiseline. Utvrđeno je da je reprezentativnost hidrofobnih i neutralnih amino kiselina u agregatu 71% svih proučavanih aminokiselina. Niske razine u krvnom serumu karakterizirale su kisele aminokiseline – asparaginska i glutamin (4%).

Kao rezultat uporedne analize kvantitativnog sadržaja slobodnih aminokiselina u krvnom serumu, utvrđenog jono-izmjenjivačkom hromatografijom, i podataka distribucijske papirne hromatografije dobijenih 70-ih godina od strane domaćih istraživača, utvrđene su razlike u sadržaju treonina, glutaminske kiseline, otkriveni su alanin, lizin i arginin. Dobijeni uzorci su bili pouzdani. Otkrivene razlike u rezultatima istraživanja mogu se povezati sa efikasnijom i modernijom metodom za izolaciju i kvantifikaciju aminokiselina, preciznom matematičkom obradom eksperimentalnih podataka korišćenih u našem radu.

Multivarijantna analiza omogućila je određivanje i evaluaciju stepena i prirode korelacionih odnosa između kvantitativnog sadržaja slobodnih aminokiselina u krvnom serumu netrudnih žena.

Maksimalni nivo konjugacije zabilježen je između kvantitativnog sadržaja izoleucina i metionina u krvnom serumu. ILE i MET su esencijalne aminokiseline i ulaze u ljudski organizam hranom. Kao rezultat njihovog cijepanja, mogu nastati aspartat i drugi intermedijeri koji se koriste u ciklusu limunske kiseline za sintezu sukcinil-8-CoA i acetil-B-CoA. Uočen je visok stepen korelacije između PEN i TYR, SER i TPE, a zbog njihovih strukturnih i funkcionalnih karakteristika, učešća u metabolizmu proteina i potrebe za stalnim obnavljanjem aminokiselinskog fonda ljudskog organizma usled formiranja neesencijalnih aminokiselina od esencijalnih koje se unose hranom.

Fenilalanin je esencijalna aminokiselina, ali njegovi visoki nivoi u tkivima i krvnoj plazmi negativno utiču na ljudski organizam. Procijenili smo kvantitativne pokazatelje aminokiselinskog spektra krvnog seruma kod deset djevojčica sa fenilketonurijom (probandi) i njihovih majki, koje su obavezni heterozigotni nosioci mutacije gena fenilalanin hidroksilaze. Razina fenilalanina u krvi probanda karakterizirana je visokim vrijednostima i široko je varirala, zbog težine bolesti i prirode njenih kliničkih manifestacija. Otkriveni obrasci su u skladu sa literaturnim podacima.

Kvantitativni sadržaj PEN u krvnom serumu pacijenata sa PKU (8,04 mg%) bio je skoro sedam puta veći od identičnog indikatora kod majki (1,25 mg%). Utvrđeno je da je visok sadržaj fenilalanina kod pacijenata sa fenižetonurijom povezan sa niskom koncentracijom neutralne aminokiseline treonina.

Analizom standardne statistike utvrđeno je značajno povećanje kvantitativnog sadržaja kiselih (dva puta glutaminska kiselina) i neutralnih aminokiselina u grupi obveznih heterozigotnih nosilaca za mutaciju FAH gena, u poređenju sa kontrolnim uzorkom žena. Vjerovatno je da će kao rezultat povećanja kvantitativnog sadržaja fenilalanina i tirozina u tijelu heterozigotnih nosilaca mutacije gena PAH, zbog kršenja procesa hidroksilacije PEN u TIR-u, doći do povećanja kvantitativnog sadržaja može doći do glutaminske kiseline. Povećanje koncentracije treonina može uzrokovati povećanje razine glicina u krvnom serumu.

Provedena multivarijantna analiza pokazala je da je u grupi heterozigotnih nosilaca mutacije FAH gena uočena konjugacija sadržaja glutaminske kiseline i treonina u krvnom serumu. Dakle, povećanje kvantitativnog sadržaja glutaminske kiseline i treonina u obveznim heterozigotima za mutaciju gena FAH uzrokuje narušavanje korelacijskih odnosa između ovih aminokiselina i promjenu metaboličkog pula slobodnih aminokiselina u krvnom serumu. Vjerovatno je da kod heterozigotnih nosilaca mutacije PAH gena, zbog kršenja jedne metaboličke veze, dolazi do njegove dekompenzacije zbog stvaranja acetil-CoA za ciklus limunske kiseline (preko piruvata) iz glicina, treonina, asparaginske i glutaminske kiseline. kiseline.

Nivo fenilalanina u krvnom serumu majki probanda iznosio je 1,25 ± 0,12 mg% i uzet je kao osnova za odabir žena u posebnu grupu “potencijalnih heterozigota” prilikom skrininga na heterozigotnu nosivost fenilketonurije. Kao norma za sadržaj Phen u krvi korištena je koncentracija Phen jednaka ili niža od 1,1 mg%.

Od 01.01.1997. do 01.01.1998. godine, u okviru pilot programa skrininga na bazi Moskovske gradske kliničke bolnice br. 1 u Kursku, urađena je studija o kvantitativnom sadržaju fenilalanina u krvi žene u različitim fazama trudnoće. Nivo aminokiselina određivan je kod svih trudnica u Kursku, koje su bile registrovane u antenatalnoj klinici, u svakom trimestru. Koncentracija Phena u punoj krvi žena određivana je na prazan želudac (više od 12 sati nakon obroka). Programom skrininga je pregledano 4.739 trudnica starosti od 14 do 48 godina.

Koncentracija fenilalanina u krvi trudnica varirala je od 0,1 do 3,7 mg%: maksimum je zabilježen u trećem tromjesečju (0,65 ± 0,01 mg%), a minimum - u drugom tromjesečju trudnoće (0,61 ± 0,01). mg%). Značajno smanjenje koncentracije Phena zabilježeno je u drugom tromjesečju trudnoće u odnosu na prvi.

Nivoi fenilalanina u krvi jednaki ili veći od 1,2 mg% uočeni su kod 2,3% svih pregledanih trudnica.

Kao rezultat skrininga formirane su dvije grupe od trudnica koje su podvrgnute skriningu, u zavisnosti od nivoa fenilalanina u punoj krvi:

1) Prva grupa je formirana od 89 trudnica kod kojih je koncentracija fenilalanina u krvi prelazila ili iznosila 1,2 mg%, najmanje u dva mjerenja. Na osnovu rezultata molekularne genetičke dijagnostike utvrđeno je da su 19 žena iz ove grupe heterozigotni nosioci mutacije R408W u eksonu 12 gena FAH.

2) Druga grupa je predstavljala uzorak od 73 trudnice čiji nivo fenilalanina nije prelazio 1,1 mg% u svakom trimestru trudnoće. Kao rezultat DNK dijagnostike, utvrđeno je da je jedna žena iz ove grupe heterozigotna za R408W mutaciju u eksonu 12 gena FAH.

Da bi se riješili problemi istraživanja, izvršena je komparativna analiza kvantitativnog sadržaja slobodnih aminokiselina kod trudnica druge grupe i netrudnica (donatora). Utvrđeno je da se kvantitativni sadržaj većeg broja slobodnih aminokiselina u krvnom serumu trudnica smanjuje u odnosu na njihov nivo kod netrudnica: u prvom tromjesečju trudnoće dolazi do smanjenja koncentracije glicina, valina, zapažen je leucin i lizin; u drugom - smanjenje fenilalanina, histidina, cisteina i povećanje metionina u odnosu na prvi. Uočene razlike su značajne. Glavni razlog otkrivene varijabilnosti u kvantitativnim pokazateljima aminokiselina u krvnom serumu žena tokom trudnoće, u poređenju sa ženama koje nisu trudne, može biti povećanje intenziteta metabolizma aminokiselina u organizmu majke usled procesa histo- i organogeneza.

Kvantitativni pokazatelji aminokiselinskog spektra krvnog seruma trudnica, dobijeni kod nas, u skladu su sa literaturnim podacima drugih istraživača dobijenim papirnom hromatografijom. Podaci dobijeni kao rezultat našeg istraživanja hromatografijom na koloni jonoizmenjivača mogu se preporučiti kao ispravni standardni indikatori aminokiselinskog spektra krvnog seruma kod netrudnica i tokom trudnoće.

Da bi se proučio odnos između sadržaja slobodnih aminokiselina i nivoa Phen u krvi, urađena je komparativna analiza između prve i druge grupe. Kao rezultat, utvrđeno je povećanje kvantitativne reprezentativnosti neutralnih i hidrofobnih aminokiselina u krvnom serumu kod žena sa nivoom FEN u krvi jednakim ili većim od 1,2 mg% u poređenju sa drugom grupom trudnica (Phen manje veći ili jednak 1,1 mg%).

U drugom tromjesečju trudnoće zabilježili smo smanjenje nivoa histidina (skoro dva puta) kod trudnica sa sadržajem fenilalanina u krvi jednakim ili većim od 1,2 mg% u odnosu na drugu grupu (0,97 ± OD 6 mg% i 1, 65 ± 0,18 mg%, respektivno). Poznato je da toksični učinak fenilalanina i nepotpuno oksidiranih produkata njegovog metabolizma može uzrokovati nedostatak niza bazičnih aminokiselina.

Aminokiselinski spektar krvnog seruma trudnica dva razmatrana uzorka razlikovao se ne samo po kvantitativnom sadržaju pojedinih aminokiselina, već i po prirodi njihove međusobne varijacije. Vjerovatno veće koncentracije glutaminske kiseline, alanina, valina, metionina, leucina, tirozina i fenilalanina utiču na stepen i prirodu varijacije svih kvantitativnih pokazatelja spektra aminokiselina kod trudnica prve grupe u odnosu na drugu.

U okviru studije koja je u toku, urađeno je istraživanje kvantitativnog sadržaja slobodnih aminokiselina u krvnom serumu heterozigotnih nosilaca mutacije FAH gena tokom trudnoće. Dobiveni podaci nam omogućavaju da konstatujemo da se heterozigotni prijenos mutacije gena fenilalanin hidroksilaze manifestira kod žena tijekom trudnoće povećanjem kvantitativne reprezentativnosti fenilalanina u krvi, koja, međutim, ne prelazi utvrđene norme. Kod trudnica heterozigotnih za mutaciju gena FAH, srednji nivo PEN u serumu bio je 1,21 ± 0,24 mg%.

Obrasci varijacije sadržaja fenilalanina u trudnih heterozigota za gen FAH, koje smo identifikovali kao rezultat ovog istraživanja, u skladu su sa prethodno dobijenim podacima drugih autora, ali se karakterišu nižim vrednostima. Dobivene vrijednosti sadržaja fenilalanina u krvi mogu se koristiti kao standardni pokazatelji pri provođenju masovnog pregleda trudnica na heterozigotno prijenos fenil-ketonurije. Koncentracija Phen u krvi, jednaka ili veća od 1,2 mg%, može se smatrati indikacijom za uključivanje trudnice u grupu „potencijalnih heterozigota“ za dalju molekularnu genetičku dijagnozu.

Komparativna analiza aminokiselinskog spektra krvnog seruma kod heterozigotnih nosilaca PKU tokom trudnoće, za razliku od druge grupe (trudnice sa nivoom PEN u krvi jednakim ili manjim od 1,1 mg%), otkrila je smanjenje koncentracije treonina i povećanje alanina, valina, metionina, fenilalanina i tirozina. Shodno tome, kod heterozigotnih nosilaca mutacije gena fenilalanin hidroksilaze tokom trudnoće, kao kod pacijenata sa fenilketonurijom (poglavlje 4), postoji povećan nivo fenilalanina u krvnom serumu i niska koncentracija neutralne aminokiseline treonina.

Urađena je komparativna analiza standardne statistike kvantitativnog sadržaja slobodnih aminokiselina kod žena, heterozigotnih nosilaca mutacije gena fenilalanin hidroksilaze tokom trudnoće i majki koje su rodile djecu sa PKU. Došlo je do smanjenja nivoa treonina, glicina, alanina i izoleucina u krvnom serumu trudnih heterozigota u poređenju sa obveznim heterozigotima.

Istovremeno, analizom dendrograma matrice višestrukih korelacija kvantitativnog sadržaja slobodnih aminokiselina u krvnom serumu trudnih heterozigotnih nosilaca mutacije gena FAH otkrivena je konjugacija koncentracija treonina i metionina, glicina i serin, alanin, valin, leucin i izoleucin. Treonin je prekursor glicina, serina, što znači da smanjenje kvantitativnog sadržaja treonina u krvnom serumu može uzrokovati i smanjenje koncentracije glicina. Izoleucin, leucin, alanin su uključeni u sintezu acetil-CoA. Osim toga, izoleucin, valin i metionin su prekursori sukcinil-CoA, koji se koristi u ciklusu limunske kiseline.

Dakle, aminokiselinski spektar krvnog seruma trudnica, heterozigotnih nosilaca mutacije FAH gena, razlikuje se od spektra obveznih heterozigota kako po kvantitativnom sadržaju niza neutralnih i hidrofobnih aminokiselina, tako i po prirodi njihovih korelacioni odnosi. Ovakve promene u aminokiselinskom spektru mogu zavisiti od sledećih razloga: prvo, tokom fiziološke trudnoće dolazi do smanjenja koncentracije slobodnih aminokiselina u krvnom serumu (poglavlje 3); drugo, kod obveznih heterozigota koji su nosili i rađali homozigote (deca sa PKU) tokom trudnoće je došlo do dekompenzacije latentnog genetskog defekta i, verovatno, visoke koncentracije Phena u krvi fetusa u razvoju izazvale su deformaciju cele aminokiseline. metabolizam u majčinom tijelu.

Kod heterozigotnih nosilaca fenilketonurije u dva razmatrana uzorka, poremećaji metabolizma fenilalanina povezani su sa varijabilnošću kvantitativnog sadržaja neutralnih (treonin, glicin) i hidrofobnih (alanin, izoleucin) aminokiselina. S obzirom da mnogi autori u svojim klasifikacijama alanin, valin, leucin i izoleucin svrstavaju u neutralne aminokiseline, možemo govoriti samo o međuzavisnosti neutralnih i aromatičnih aminokiselina u fenilketonuriji i njenom heterozigotnom prijenosu.

Dakle, rezultati biohemijske studije pokazali su da se upotrebom savremenih istraživačkih metoda (fluorometrija i ionsko-izmjenjivačka hromatografija) može značajno smanjiti postotak grešaka u određivanju fenilalanina u krvi i dobiti preciznije vrijednosti kvantitativnog sadržaja. aminokiselina u krvi. Utvrđeni kvantitativni pokazatelji metabolizma aminokiselina mogu se preporučiti kao ispravan standard za provođenje masovnog pregleda trudnica na sadržaj fenilalanina u krvi u cilju identifikacije heterozigotnog prijenosa, prenatalne dijagnostike PKU i njihovog uvođenja u praksu medicinske genetsko savjetovanje.

1. Abrosimova N.A., Barashnev Yu.I., Sivanova L.A., Nekrasova I.I. Modifikacija metode mikrobiološkog određivanja aminokiselina u krvi i urinu// Lab. predmet 1974.- br. 4.- S. 232-235.

2. Azizyan A.L. Promjene u metabolizmu aminokiselina kod nekih nasljednih bolesti kod djece sa sindromom demencije. Sažetak dis. za šegrtovanje korak. cand. med. Nauk.-M., 1971.- 24 str.

3. Anisimov A.A. Osnovi biohemije.- M.: Viša škola, 1986.1. S. 299.

4. Annenkov G.A. Genetska heterogenost fenižetonurije// Vopr. med. Hemija, - 1982. - T. 28, br. 3. - S. 62-70.

5. Anennkov G.A., Safronov E.E., Rozovsky I.S., Bakharev V.A. O mogućnosti prenatalne dijagnostike fenilketonurije// Porodništvo i ginekologija. -1981. br. 11. - S. 25-27.

6. Afanas'eva Yu.I., Yurina H.A. Histologija.- M.: Medicina, 1989.-671 str.

7. Badalyan L.O. Dječija neurologija.-M.: Medicina, 1975.-S. 260.

8. Baikov A.D., Sitnichenko E.I. Metoda za otkrivanje heterozigotnog karijera kod fenižetonurije// Lab. slučaj. -1973. br. 5. - S. 293-295.

9. Baranov B.C. Molekularna dijagnostika genskih bolesti u Rusiji: stanje i perspektive // ​​Bilten Ruske akademije medicinskih nauka - 1993, br. 9. - str. 2731.

10. Baranovskaya S.S. Molekularno genetička analiza fenilketonurije u St. Petersburgu. Sažetak dis. za šegrtovanje korak. cand. biol. nauke. M., 1996. - 25 str.

11. I. Baranovskaya S.S. Ševcov S.P., Maksimova S.P. et al. Spektar mutacionog oštećenja gena fenilalanin hidroksilaze kod pacijenata sa fenilketonurijom u Sankt Peterburgu// Dokl. AN. 1995.-T. 340.-№5.-S. 709-712.

12. Barashnev Yu.I., Veltishchev Yu.E. Nasljedne metaboličke bolesti kod djece. M.: Medicina, 1978. - 318 str.

13. Berezov T.T., Korovkin B.F. Biološka hemija.-M.: Medicina, 1990.-S. 28-37, 332-368.

14. Bibileishvili 3. Materijali za kliničke i biohemijske karakteristike trudnoće, porođaja i postporođajnog perioda. Sažetak dis. za šegrtovanje korak. cand. med. nauke. Tbilisi, 1966.- 25 str.

15. Biohemijske studije patoloških procesa: zbirka članaka.- Riga: Zinatne, 1983.- P. 92-97.

16. Biohemija nasljednosti./ Per. sa japanskog. Myshkina S.I.; ispod. ed. Larsky E.G. Moskva: Medicina, 1979.

17. Blyumina M.G. Uloga heterozigotnih žena za gen fenilketonurije u nastanku spontanih pobačaja i poremećaja intrauterinog razvoja fetusa.// Genetika. -1972. T.8. - br. 3 - S. 132-138.

18. Blyumina M.G. Spontani pobačaj u žena nositeljica PKU gena // Porodništvo i ginekologija. 1972. - br. 5. - S. 52-55.

19. Blyumina M.G. Fenotipski polimorfizam fenilketonurije (mentalni i biohemijski poremećaji) i njeni mogući uzroci. Sažetak dis. za šegrtovanje korak. doc. med. nauke. M., 1973. - 53 str.

20. Blyumina M.G. Opstetrički problemi fenilketonurije // Porodništvo i ginekologija. 1976. - br. 12. - S. 54-56.

21. Blyumina M.G. Razina fenilalanina u krvnom serumu heterozigota za gen fenilketonurije u uvjetima pojačanog katabolizma proteina // Genetika. -1981. -T.N. br. 5. - S.910-914.

22. Blyumina M.G., Sitnichenko E.I., Baikov A.D. O pitanju genetske heterogenosti fenilketonurije// Genetika. 1974. - T. 10. - Br. 6.-S. 147-155.

23. Blyumina M.G., Sitnichenko E.I. Koncentracija fenilalanina u krvnom serumu pacijenata s fenižetonurijom s različitom težinom bolesti // Genetika, - 1971. - T. 7, br. 4, - S. 143-148.

24. Bolesti nervnog sistema (Vodič za ljekare), tom II.- M.: Medicina, 1995,- S. 275-276.

25. Bohinski R. Moderni pogledi na biohemiju: TRANS. sa engleskog. -M.: Mir 1987.-529 str.

26. Bochkov N.P., Zakharov A.F., Ivanov V.I. Medicinska genetika (priručnik za liječnike) // Akademija medicinskih nauka SSSR. M.: Medicina, 1984.- S. 186-189.

27. Bočkov N.P. Klinička genetika: Udžbenik. M.: Medicina, 1997.-288 str.

28. Veltishchev Yu.E., Ermolaev M.V., Ananenko A.A., Knyazev Yu.A. metabolizam kod djece. M.: Medicina, 1983. - 463 str.

29. Wiederschein G.Ya. Neki problemi i izgledi u proučavanju nasljednih enzimopatija// Vopr. med. Hemija.- 1982. br. 3.- str. 22

30. Viktorova T.V., Murzabaeva S.Sh., Karunas A.S. et al. Molekularno genetička analiza fenilketonurije u Baškiriji // Genetika. -1997. T. 33, br. 7. - S. 992-995.

31. Vtorova V.G., Savchenko T.N., Martysh N.S., Kuznetsova JI.B. Osobitosti bež i aminokiselinskog spektra krvi majke i fetusa kod dijabetes melitusa// Pedijatrija.-1980.- br. 8.- str. 12-15.

32. Vysotsky V.G., Vlasova T.V., Ushakov A.S., Shishkina S.K. Slobodne aminokiseline krvne plazme u deficitu alimentarnih proteina kod ljudi //Vopr. ishrana - 1974, - br. 2. - S. 16-20.

33. Glezerman T. B., Kalmykova L. G. Neurološka i neuropsihološka studija heterozigota za fenilketonuriju // Zbornik radova Moskovskog istraživačkog instituta za psihijatriju Ministarstva zdravlja RSFSR - 1975, - T. 72. - S. 252-261.

34. Gorbunova V.N., Baranov B.C. Uvod u molekularnu dijagnostiku i gensku terapiju nasljednih bolesti. Sankt Peterburg: Specijalna literatura, 1997. - 287 str.

35. Grigoryeva N.K. Fenotipske manifestacije fenilketonurije kod homo- i heterozigotnih nosilaca// Humana genetika i patologija: Zbornik radova druge završne konferencije med. genetičari / pod. ed. V.P. Mjehurići-urlati. Tomsk: Publishing House Vol. Univ., 1992.- 246 str.

36. Grigoryeva N.K. Manifestacije gena fenilketonurije kod heterozigotnih nosilaca. Sažetak dis. za šegrtovanje korak. cand. med. nauke - M

37. Deryabin V.E. Multidimenzionalna biometrija za antropologe. M.: Izdavačka kuća Moskovskog univerziteta, 1983.-227 str.

38. Dijagnoza heterozigotnog (skrivenog) prijenosa gena fenilketonurije u medicinskim genetičkim konsultacijama (smjernice).- M: MZ SSSR, 1976. -28 str.

39. Drill I. K. Metabolizam aminokiselina u trudnoći (pregled literature)// Vopr. och. mat. i djecu. 1980.- T. 25, br. 5.- S. 51-55.

40. Dyachkova A.D., Lebedev B.V. Neki pokazatelji izmjene fenilalanina i tirozina u fenižetonuriji kod djece // Pitanja majčinstva i djetinjstva. 1969. -T. 14. - br. 7. - S. 29-32.

41. Dyachkova A.Ya., Lebedev B.V. Poremećaj metabolizma fenilalanina u fenilketonuriji// Časopis za neuropatologiju i psihijatriju imena S.S. Korsakov 1969. - T. 69. - Broj 10. - S. 1588-1591.

42. Dyachkova L.Ya., Lebedev B.V. O pitanju određivanja heterozigotnog nosioca gena za fenilketonuriju// Pedijatrija. 1969. - br. 8. - S. 50-53.

43. Dubinin N.P. Opća genetika. M.: Nauka, 1970.- S. 205-206.

44. Davini T., Gergey Ya. Amino kiseline, peptidi, proteini: Per. sa engleskog - M.: Mir, 1976, - S. 173-186.

45. Dugas G., Penny K. Bioorganska hemija: Per. s engleskog.-M.: Mir, 1983.-S. 26-103.

46. ​​Duran B., Odelya P. Klaster analiza. M.: Statistika, 1977.38 str.

47. Egorova A.I., Aksenova N.M. Dinamika sadržaja slobodnih aminokiselina u krvnom serumu novorođenčadi sa hemolitičkom bolešću // Vopr. och. mat. i djeca - 1972, - br. 1. - S. 87-88.

48. Zaitseva H.A. Formiranje metaboličkog fonda slobodnih aminokiselina u ljudskim tkivima u ranoj ontogenezi. Sažetak dis. za šegrtovanje korak. cand. biol. nauke. Donjeck, 1972.- 25 str.

49. Zapadnkzh V.I., Kupraš L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S. Aminokiseline u medicini. Kijev: Zdorov "I", 1982.- 200 str.

50. Ivashchenko T.E., Belova E.G., Baranov V.C. Jednostavna pouzdana metoda za detekciju R408W mutacije 12. egzona gena fenilalanin hidroksilaze u molekularnoj dijagnozi fenilketonurije// Genetika.-1993.-T. 29. - br. 5. S. 862-865.

51. Iverla K. Faktorska analiza. Per. s njim. M.: Statistika, 1980.- 398 str.

52. Ismailova S.A., Aripjanov K.A., Niyazov E.L. Aminokiselinski spektar krvi u trudnoći nakon termina i nefropatiji// Babica. i gin - 1973. - br. 6. - S. 68-69.

53. Kalinina L.V., Gusev E.I. Nasljedne bolesti metabolizma i fakomatoze. M.: Medicina, 1981.-248s.

54. Kozarenko T.D., Zuev S.N., Mulyar N.F. Jonoizmenjivačka hromatografija aminokiselina (teorijske osnove i praksa) - Novosibirsk: Nauka. Sibirski ogranak, 1981. 159 str.

55. Kon R.M., Roth K.S. Rana dijagnoza metaboličkih bolesti. M.: Medicina, 1986.- S. 332-337.

56. Korabelytsikova N.I. Sadržaj slobodnih aminokiselina u krvnom serumu i njihovo izlučivanje urinom u zdravih žena s normalnom trudnoćom // Porodništvo i ginekologija. 1970. -№5.-S. 58-61.

57. Korabelytsikova N.I. O problemu poremećaja metabolizma aminokiselina u krvnom serumu trudnica sa reumatskim srčanim oboljenjima// Vopr. reumatizam.-1970.-br.4.- S. 43-48.

58. Korabelytsikova N.I. Reumatizam, njegov tok i liječenje u trudnica u svjetlu proučavanja nekih pokazatelja metabolizma. Auto-ref. dis. za kandidata uch. korak. doc. med. nauk.- M., 1972.- 35 str.

59. Koroleva I.A. Metabolizam aminokiselina kod fenilpiruvične oligofrenije i Daunove bolesti. Sažetak dis. za šegrtovanje korak. cand. med. nauke. -M., 1968. 15 str.

60. Krasnopolskaya K.D. Genetske osnove i metode biohemijske dijagnostike nasljednih metaboličkih bolesti. Sažetak dis. za kandidata uch. korak. doc. biol. nauk.- M., 1985.- 53 str.

61. Krasnopolskaya K.D., Vestinetskaya L.I., Lebedev B.V. Gat-ri test za određivanje fenilalanina u krvi // Lab. slučaj. 1971.- br. 11.-S. 687-689.

62. Kuprijanova E.M., Stepanov A.A. Aminokiselinski i proteinski sastav krvnog seruma kod zapaljenja genitalnih organa// Babica. i gin.-1974,-№2.-S. 64-65.

63. Kucherenko N.E. Biohemija: udžbenik - Kijev: Vyscha shkola, 1988. -434 str.

64. Lakin G.F. Biometrija. M.: Viša škola, 1990. - 352 str.

65. Laboratorijske metode istraživanja u klinici: priručnik, ur. prof. V.V. Menshikov. M.: Medicina, 1987, - S. 224.

66. Laptev A.V., Chestkov V.V. Dinamika svojstava jetrene fenilalanin hidroksilaze u humanoj embriogenezi // Ontogeneza. 1990. - V.21. -№2.-S. 138-144.

67. Lebedev B.V. Fenilketonurija kod djece. Sažetak dis. za šegrtovanje korak. doc. med. nauke. M., 1970.- 47 str.

68. Lebedev B.V., Blyumina M.G. Fenilketonurija kod djece. M.: Medicina, 1972. -152 str.

69. Levin F.B. Ekspresna metoda za određivanje sadržaja fenilalanina u krvi// Vopr. med. Hemija.-1970. T. 16, br. 3.- S. 326-329.

70. Predavanja o medicinskoj genetici / Ed. L.A. Prokofjeva-Belgovskaja, V.P. Efroimson. M.: Medicina, 1974.- S. 57-64.

71. Lehninger A. Osnovi biohemije: U 3 sv. T.1. Per. sa engleskog. M.: Mir, 1985.-368 str.

72. Lilyin E.T., Bogomazova E.A., Hoffman-Kadoshnikov P.B. Genetika za doktore. M.: Medicina, 1990. -254 str.

73. Lifanova V.M. Proteini i neke slobodne aminokiseline krvnog seruma tokom normalne trudnoće i kasne toksikoze trudnica. Sažetak dis. za takmičenje uch. korak. cand. med. nauke. Omsk, 1966.- 13 str.

74. Makarov I.O. Funkcionalno stanje sistema majka-placenta-fetus u preeklampsiji. Sažetak dis. za takmičenje uch. korak. doc. med. nauk.-M., 1988.-48s.

75. Maksimov G.K., Spicin A.N. Statističko modeliranje multidimenzionalnih sistema u medicini. M.: Medicina, 1981. -144 str.

76. Mandel I.D. klaster analiza. M.: Finansije i statistika, 1986.-176 str.

77. Marinčeva G.S., Gavrilov V.I. Mentalna retardacija kod nasljednih bolesti. M.: Medicina, 1988. - S. 147-151.

78. Murray R., Grenner D., Meyes P., Rodwell W. Human biochemistry: In 2 volumes. T. 1. Per. sa engleskog. M.: Mir, 1993. - 415 str.

79. Murray R., Grenner D., Meyes P., Rodwell W. Human biochemistry: In 2 volumes. T. 2. Per. sa engleskog. M.: Mir, 1993. - 384 str.

80. Metzler D. Biohemija: hemijske reakcije u živoj ćeliji. U 3 toma. Per. sa engleskog. Ed. Braunstein A.E., Ginodman L.M., Severina E.S. - M.: Mir. 1980. -T.Z. - 488 str.

81. Murzabaeva S.Sh. Fenilketonurija u Republici Baškortostan (klinička epidemiološka i molekularna genetička studija). Autoref. dis. za šegrtovanje korak. cand. med. nauka - Perm, 1997. - 20 str.

82. Musil Ya. Osnove biohemije patoloških procesa / Per. iz češkog. V.V. Yazvikov. M.: Medicina, 1985. - 430 str.

83. Mukhamedzhanov E.K. Utjecaj različitog snabdijevanja organizma proteinima i esencijalnim aminokiselinama na fond slobodnih aminokiselina u krvi i tkivima // Vopr. ishrana.-1988.-№ 2.- S. 27-32.

84. Nasljedne bolesti u trudnoći: Per. sa engleskog / Ed. D.D. Shulman, D.L. Simpson M.: Medicina, 1985.- 512 str.

85. Nasljedna ljudska patologija: U 2 toma. Ispod. ukupno ed. Yu.E. Veltishcheva, N.P. Bočkova., T. 1.- M. 1992. 276 str.

86. Narzykulova S.A. Sadržaj slobodnih aminokiselina u krvnom serumu trudnica s Botkinovom bolešću // Babica. i džin.-1972. br. 7. -S. 65-67.

87. Narzykulova S.A. Slobodne aminokiseline u krvnom serumu i urinu zdravih žena u dinamici trudnoće.// Med. časopis Uzbekistan 1972. br. 6. - S. 43-45.

88. Netahata Zh.N., Lyapun S.N. Pokazatelji metabolizma aminokiselina u patologiji unutarnjih organa (pregled literature) // Sovjetska medicina - 1973. br. 3. - str. 38-43.

89. Odai D. Molekularne osnove fenotipske varijabilnosti u fenilketonuriji u djece. Sažetak za kandidata uch. korak. cand. biol. nauke. M., 1994. - str. 23.

90. Glavni pravci borbe protiv nasljednih i urođenih bolesti ljudi., M. VNIIMI, V. 3. - 66 str.

91. Patološka anatomija ljudskog genoma / Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Novosibirsk: Nauka, Sibirski ogranak Ruske akademije nauka, 1997. -224 str.

92. Pogorelova T.N. Sadržaj slobodnih aminokiselina u posteljici, krvi iz pupčane vrpce i venskoj krvi porođaja u prevremenoj trudnoći// Vopr. med. Hemija - 1970. - T. 16, br. 4, - S. 339 342.

93. Pogorelova T.N. Neki enzimi metabolizma aminokiselina placente i fetalnih membrana u nekompliciranoj trudnoći// Babica. i džin.-1971. br. 8, - S. 36-39.

94. Pogorelova T.N. Raspodjela aminokiselina u regijama mozga u normalnim uvjetima i kod trovanja kisikom. Sažetak dis. za takmičenje uch. korak. cand. biol. nauke. Rostov na Donu, 1966.- 15 str.

95. Pokrovsky A.A., Somin V.I., Ekimovsky A.P. O odnosu sadržaja slobodnih aminokiselina u tkivima i krvnoj plazmi u slučaju nedostatka bež boje u eksperimentu// Vopr. prehrana.-1974.-№ 1.- S. 8-15.

96. Prevencija nasljednih bolesti (Zbornik radova). Moskva: Viša škola. 1987. -151 str.

97. Rakhimbaeva R.M. Razmjena slobodnih aminokiselina između majke i fetusa tokom porođaja // Med. zhur. Uzbekistan.-1971.- br. 7.-S. 56-57.

98. Safronova E.E., Anennkov G.A. Modifikacija Eilingove metode za određivanje aktivnosti fenilalanin hidroksilaze // Lab, slučaj -1982, - Br. 5. - P. 40-43.

99. Safronova E.E., Rybakova N.A., Anennkov G.A. Primjena modificirane Eylingove metode za identifikaciju homo- i heterozigota za gen fenilketonurije// Pitanja medicinske hemije. 1982. - br. 3. -S. 70-73.

100. Semenov N.V. Biohemijske komponente i konstante tečnih medija i ljudskih tkiva.-M.: Medicina, 1971.- 151 str.

101. Sitnichenko E.I. Biohemijski polimorfizam fenilketonurije. Sažetak za kandidata uch. korak. cand. biol. nauke. M., 1974.-27 str.

102. Sitnichenko E.I., Blyumina M.G. Pojednostavljena metoda za određivanje koncentracije fenilalanina u krvnom serumu // Lab. predmet.- 1972.-№7,-S. 441-442.

103. Skačkov M.M. Relevantnost fenilalanin hidroksilaze i metabolizma fenilalanina u fenilketonuriji i egzogenom oštećenju jetre: Sažetak teze. za kandidata uch. korak. cand. med. nauke. M., 1975. - 30 str.

104. Sorokina T.T., Grigorieva N.K. Manifestacija PKU gena kod heterozigotnih nosilaca: Tez. izvještaj// Svesavezni simpozijum: Aktualna pitanja prevencije nasljednih bolesti. M., 1986. S. 150.

105. Sorokina T.T., Grigorieva N.K. Rane manifestacije fenilketonurije kod djece. Tez. izvještaj// Svesavezni simpozijum: Aktualna pitanja prevencije nasljednih bolesti. Moskva, 1986.- S. 117.

106. Strayer L. Biochemistry: U 3 toma, Per. sa engleskog - M.: Mir, 1985.-T. 2.-312 str.

107. Strayer L. Biochemistry: U 3 toma, Per. sa engleskog - M.: Mir, 1985.-T. 3.-400 s.

108. Tutova I.M. O sadržaju slobodnih aminokiselina u krvi žena tokom normalne trudnoće// Akušerstvo i ginekologija. -1970 - br. 5. S. 59-61.

109. Tyutina E.M. Sadržaj slobodnih aminokiselina u krvi žena tokom normalne trudnoće// Babica. i gin - 1968. N 7. - S. 2629.

110. Tyutina E.M. Sadržaj slobodnih aminokiselina u krvi i urinu žena s normalnom i kompliciranom kasnom toksikozom trudnoće. Sažetak dis. za takmičenje uch. korak. cand. med. nauke. L., 1969.- 19 str.

111. Tyutina E.M., Tyutin L.A. Klinički značaj određivanja slobodnih aminokiselina u krvi i urinu žena koje boluju od toksikoze druge polovine trudnoće // Porodništvo i ginekologija. 1970. - br. 5. -S. 62-65.

112. Urbakh V.Yu. Statistička analiza u biološkim i medicinskim istraživanjima. Moskva: Medicina, 1975. 295 str.

113. Usacheva N.T., Lebedev B.V. O karakteristikama endogenog disbalansa aminokiselina u PKU// Pedijatrija. 1969. - br. 8. - S. 48-50.

114. Fadeeva M.A., Deshchekina M.F. Sadržaj slobodnih aminokiselina u krvnom serumu i njihovo izlučivanje urinom kod djece sa intrakranijalnom traumom rođenja// Vopr. och. mat. ide. -1970. -T. 15, br. 12.-S. 55.

115. Khazan M.A., Tsivin B.C., Kanchuk L.A. Modifikacija odvajanja aminokiselina u analizatoru aminokiselina // Lab. slučaj. 1982. -№ 3. -S. 54.

116. Khashen R., Sheikh D. Essays on pathological biochemistry. M.: Medicina, 1981.-S. 60-61.

117. Henschen A., Hupe K.-P., Lotspeich F., Welter W. Tečna hromatografija visokih performansi u biohemiji. Per. sa engleskog. M.: Mir, 1988.-687 str.

118. Khmelevsky Yu.V., Usatenko O.K. Glavne biohemijske konstante osobe u normalnim i patološkim stanjima. K.: Zdravo "I. - 1984. - 120 str.

119. Khosh G.M., Budyka L.A. Aminokiselinski sastav krvi zdrave donošene novorođenčadi// Vopr. och. mat. i det.-1970.- br. 12-S. 54-55.

120. Khosh G.M., Budyka L.A. Aminokiseline pune krvi u novorođenčadi sa intrakranijalnom traumom rođenja// Vopr. och. mat. i djeca - 1972, - T. 17, br. 3.-S. 90

121. Khosh G.M., Budyka L.A. Slobodne aminokiseline pune krvi zdrave donošene, nedonoščadi i prenošene novorođenčadi// Vopr. och. mat. i djeca - 1971, - T. 16, br. 8. - S. 30-32.

122. Cvetkova IV Prenatalna dijagnoza nasljednih metaboličkih defekata// Rezultati nauke i tehnologije. Ljudska genetika. -1991.- T. 9.-S. 5-53.

123. Chestkov V.V., Kovalev L.I., Shishkin S.S. et al. Oligomerizacija fenilalanin hidroksilaze nakon njene aktivacije fenilalaninom// Pitanja medicinske hemije. -1985. -T.31. -Problem. 4. S. 60-65.

124. Chestkov V.V. Shishkin S.S. Genetska heterogenost i pristupi prenatalnoj dijagnostici fenilketonurije// Pitanja medicinske hemije. 1986. - T. 32. - Br. 4. - S. 7-12.

125. Chistik F.D., Zhiltsova I.V., Veropotvelyan P.N. et al. Iskustvo u organiziranju regionalne prevencije fenilketonurije // 2. All-Union. medicinski kongres genetičari. Alma-Ata, 4-6. decembar 1990, Sažeci. dokl.- M., 1990.-S. 480.

126. Šiškin S.S., Kalinjin V.N. Medicinski aspekti biohemijske i molekularne genetike. Moskva.: Viša škola - 1992. -216 str.

127. Yurgelyavichyus V. Masovna detekcija fenižetonurije i dijagnoza heterozigotnog karijera u Litvanskoj SSR. Tez. izvještaj// Svesavezni simpozijum: Aktualna pitanja prevencije nasljednih bolesti. Moskva, 1986. - S. 137.

128. Yurgelyavichyus V.V. Organizacija i rezultati ranog otkrivanja fenižetonurije u Litvanskoj SSR i problemi biohemijskog određivanja heterozigota. Tez. izvještaj// Pitanja prevencije nasljednih bolesti kod djece. Vilnius, 1987.- S. 119-129.

129. Jakubke H-D., Eshkayt X. Amino kiseline. Peptidi. Vjeverice. Per. s njim. M.: Mir, 1985.- 456 str.

130. Yalviste H.I. Sadržaj aminokiselina u krvnom serumu i urinu u kasnoj toksikozi trudnica // Zbornik radova Državnog univerziteta u Tartuu. Univ. - 1973. - Br. 27, br. 303, - S. 56-66.

131. Annenkov G.A. Fenilketonurija i hiperfenilalaninemija: kliničko-genetska klasifikacija 14 oblika.// Zh. Nevropatol. Psychiatr. 1984.-Vol. 84. - br. 3. - str. 351-356.

132. Antonozzi I., Carducci C., Vestri L. Vrijednosti aminokiselina u plazmi i funkcija beta stanica pankreasa u fenilketonuriji.// J. Inherit. Metab. Dis. -1987,- Vol.10.-№1,-P. 66-72.

133. Benevenga N.J., Steele R.D. Štetni efekti prekomjerne konzumacije aminokiselina.// Annu. Rev. Nutr.- 1984.- br. 4.- P. 157-181.

134. Clemens P. C., Burmester J. G., Prankel B. H. i et. al. Fenilalanin i druge aminokiseline u fenilketonuriji.// J. Inherit. Metab. bolest. -1993.- Vol. 16, br. 16, -P. 1045-1046.

135. Clemens P.C., Burmester J.G., Wiegand G. i et.al. Fenilalanin, druge velike neutralne aminokiseline i RNA kataboliti kao markeri za biosintezu proteina u pismu o fenilketonuriji, komentar.// Metabolism.-1993.~ Vol. 42.-№4.- P. 518-521.

136. Di Leila A.G., Marvit J., Brayton K., Woo S.L. Supstitucija aminokiselina uključena u fenilketonuriju je u neravnoteži veze sa DNK haplotipom 2 // Priroda. 1987. - Vol. 327. - Br. 6120. - P. 333-336.

137. Domer K., Schulze S. Refrensne vrijednosti za aminokiseline u plazmi u toku trudnoće.// Z. Geburtshilfe. Perinatol.- 1993.- Vol.197.- br. 3.- P. 141-143.

138. Duczynska N., Cabalska B., Nowaczewska I. i et.al. Evaluacija aminokiselina u plazmi i amnionskoj tečnosti žena iz grupa genetskog rizika.// Probl. Med. Wieku. Rozwoj. 1990, - br. 16. - str. 103-115.

139 Eisensmith R.C.; Martinez D.R.; Kuzmin A.I. i et al. Molekularna osnova fenilketonurije i korelacija između genotipa i fenotipa u heterogenoj populaciji jugoistočne SAD.// Pedijatrija. 1996. - Vol.97. - br. 4. -P.512-516.

140 Evans S. J.; Wynne-Williams T.C.; Russell C.A. i et al. Hiperfenilalaninemija kod novorođenčadi hranjenih roditelja (pismo).// Lancet.1986. Vol. 2.- Br. 8520. - P. 1404-1405.

141. Farquhar D.L., Simpson G.K., Steven F. i et.al. Pre-konceptualno upravljanje ishranom za majčinu fenilketonuriju// Acta. paediatr. Scand.1987. Vol. 76. - br. 2. - str. 279-283.

142. Freehauf C.L.; Lezotte D.; Goodman S.L.; Mc Cabe E.R. Skrining nosioca za fenilketonuriju: poređenje dva diskriminantna postupka analize.// Am. J. Hum. Genet. 1984.-Vol. 36. - br. 6. - str. 1180-1189.

143. Frits A., Hommes G., Urednik B. Tehnike dijagnostičke humane biohemijske genetike. 1994.

144. Furesz T.C., Moe A.J., Smith C.H. Dva sistema za transport aminokiselina u bazalnim plazma membranama ljudske placente.// Am. J. Physiol.-" 1991.- Vol. 281.- Br. 8.- P. 246-252.

145. Gardiner R.M. Transport aminokiselina kroz krvno-moždanu barijeru: implikacije za liječenje fenilketonurije kod majke.// J. Inherit. Metab. Dis. 1990. - Vol. 13. - br. 4. - str. 627-633.

146. Guldberg Per., Guttler Flemming. PCR- u dijagnozi fenilketonurije// Ann. Med. 1992. - Vol. 24. - br. 3. - str. 187-190.

147. Guttler F., Lou H. Dijetetski problemi fenilketonurije: uticaj na CNS transmitere i njihova moguća uloga u ponašanju i neuropsihološkoj funkciji.// J.Inherit.Metab.Dis. -1986. -9 Supple 2. P. 169-177.

148 Guttler F.; Woo S.L. Molekularna genetika PCU.// J.Inherit.Met ab.Dis. 1986. - 9 Supple. 1. - P. 58-68.

149 Guttler F., Ledley F.D., Lidsky A.S. DiLella A.G. i et al. Korelacija između polimorfnih DNK haplotipova na lokusu fenilalanin hidroksilaze i kliničkih fenotipova fenilketonurije // J. Pediatr. -1987. -Vol. 110.-№1.-P. 68-71.

150. Hanley W.B., Clarke J.T., Schoonheyt W. Maternal phenylketonuria (PKU) a review// Clin. Biochem. - 1987.- Vol. 20. - br. 3. -Str. 149-156.

151. Heard G.S.; Secor-McVoy J.R.; Wolf B. Metoda skrininga za nedostatak biotinidaze kod novorođenčadi.// Clin.Chem. 1984. - Vol. 30. - br. 1. -Str. 125-127.

152. Hilton M. A., Sharpe J. N., Hicks L. G., Andrews B. F. Jednostavna metoda za detekciju heterozigotnih nosilaca gena za klasičnu PNA.// J. Pediatr. 1986. - Vol. 10, br. 4. - P. 601-604.

153. Hjelm M., Seakins J., Antoshechkin A. Indikacije promijenjene homeostaze aminokiselina u neliječenoj i liječenoj PKU.// Acta. Pediatr. Suppl.-1994.- Br. 407.-P. 57-59.

154. Hoskins J.A., Holliday S.B., Greenway A.M. Metabolizam cimetne kiseline kod zdravih i fenilketonuričnih odraslih osoba: kinetička studija // Biomed. misa. Spectrom.- 1984. Vol 11.- Broj 6.- P. 296-300.

155. Hyanek J., Bendl J., Zeman J. i et.al. Hiperfenilala-ninemija majke u populaciji zdravih češkinja: 18-godišnje iskustvo sa mas skriningom, dijetom i metaboličkim praćenjem // Cas. Lek. Cesk. 1996. - Vol. 135, - Br. 2. - P. 50 - 53.

156. Jordan M.K., Brunner R.L., Yunt M.M., Berry H.K. Preliminarna podrška za oralnu primjenu valina, izoleucina i leucina za fenilketonuriju.// Dev. Med. dijete. Neurol. -1985. Vol. 27. - br. 1, - str. 33-39.

157 Karl P.I., Tkaczevski H., Fisher S.E. Karakteristike apsorpcije histidina u vezikule mikrovilozne membrane placente.// Pediatr. Res. -1989.- Vol. 25. - br. 1. str. 19-26.

158. Kaufman S. Enzimologija fenilalanin-hidroksilirajućeg sistema// Enzim. -1987. Vol. 38. - br. 1 - 4. - str. 286-295.

159. Koch R., Friedman E. G., Wenz E. i et.al. Fenilketonurija majke.// J.Inherit.Metab.Dis. -1986. -9 Supple 2. P. 159-168.

160. Kremenski I., Borisov I., Barov D, Katsulov A. Profil aminokiselina u plazmi žena sa normalnom trudnoćom i preeklampsijom.// Akush. Ginekol. Sofija.- 1990,- Vol. 29, - br. 6. - str. 5-9.

161. Kudo Y., Boyd C.A. Transport aminokiselina ljudskom placentom: predviđeni efekti hiperfenilalaninemije kod majke. // J. Inherit. Metab. Dis.-1990. Vol. 13. - br. 4. - str. 617-626.

162. Kudo Y., Boyd C.A. L-tirozin u ljudskom placentnom transportu: usporedba vezikula s rubom četkice i bazalne membrane // J. Physiol. London. 1990. -№426.- P. 381-395.

163. Kwok S.C.M, Ledley F.D., DiLella A.G. i et al. Nukleotidna sekvenca komplementarnog DNK klona pune dužine i sekvenca aminokiselina ljudske fenilalanin hidroksilaze // Biohemija, 1985. br. 24. - P. 556-561.

164. Lehmann W.D. Napredak u identifikaciji heterozigouta kod fenilketonurije// J. Pediatr. -1989, Vol. 114 . -Br. 6. P. 915-923.

165. Lellis W.A., Speer V.C. Potrebe za aromatičnim amino kiselinama za krmaču u laktaciji.// J. Anim. sci. 1985. - Vol. 61.- br. 6. - P. 1448-1453.

166. Levy H. L. Fenilketonurija majke. Pregled s naglaskom na patogenezu// Enzim. 1987. - V. 38. - br. 1 - 4. - P. 312-320.

167. Levy H.L., Lobbegt D., Sanaricq C., Snyderman S.E. Poređenje fenilketonuričnih i nefenilketonuričnih sisa iz neliječenih trudnoća kod majke s fenilketonurijom// Amer. J. Med. Genet. 1992. - V. 44. - Br. 4, -P. 439-472.

168. Levy H.L.; Lobbegt D.; Barnes P.D.; Poussaint T.Y. Fenilketonurija majke: magnetna rezonanca mozga kod potomaka.// J. Pediatr 1996. Vol. 128.- br. 6,- str. 770-775.

169. Lewis S.A., Lyon I.C., Elliott R.B. Ishod trudnoće kod pacova sa blagom hiperfenilalaninemijom: implikacije za upravljanje "ljudskom majčinom PKU".// J. Inherit. Metab. Dis. 1985. - Vol. 8.- br. 3.-str. 113-117.

170. Lidsky A.S.; Robson K. J.; Thirumalahary C. i et.al.

171. Lokus PKU kod čovjeka je na hromozomu 12.// Am. J. Hum. Genet. 1984. Vol. 36. -#3. -P. 527-533.

172. Loo Y.H., Hyde K.R., Lin F.H., Wisniewski H.M. Celebralne biohemijske abnormalnosti u eksperimentalnoj majčinoj fenilketonuriji: gangliozidi i sialoglikoproteini.// Life Sci.- 1985. Vol.37. - Ne. 22. - P. 2099-2109.

173 Lou H.C., Lykkelund C., Gerdes A.M. i et al. Povećana budnost i sinteza dopamina velikim dozama tirozina ili restrikcije fenilalanina kod fenilketonurije.// Acta. paediatr. Scand. 1987. - Vol. 76.-#4. - P. 560-565.

174 Mac Mahon R.A., Erampton R.J., Yardley R.W. Utjecaj na fetus davanja komercijalnog aminokiselinskog preparata trudnoj ovci.// Biol. novorođenče. -1990.- Vol.57. br. 3 - 4. - P. 231-237.

175. Mary A., Hilton Ph.D., Lee G. i et.al. Jednostavna metoda za detekciju hetrozigotnih nosilaca gena za klasičnu fenilketonuriju.// The Journ. pedijatrije. 1986. - Vol. 109. - br. 4. - P. 601-604.

176. Matalon R., Michals K. Fenilketonurija: skrining, liječenje i PKU kod majke.// Clin. Biochem. 1991. - Vol. 24. - br. 4. - P. 337-342.

177. Morris N.H., Burston D., Ramsay B. Koncentracije slobodnih aminokiselina u normalnim i abnormalnim resicama placente trećeg trimestra.// Eur. J.Clin. Invest.- 1995.-№10.-P. 796-798.

178 Naylor E.W, Ennis D., Davidson A.G. i et al. Nedostatak gvanozin trifosfat ciklohidrolaze I: rana dijagnoza rutinskim ispitivanjem pteridina urina // Pedijatrija. 1987. Vol. 79. - br. 3. - Str. 374 - 378.

179. Niwa T. Masena spektrometrija kod poremećaja metabolizma organskih kiselina.// Clin. Chim. acta. 1995, - br. 9 -10. - P. 241-242; 293-384.

180. Okano Y.; Chow I.Z.; Isshiki G. i et.al. Efekti opterećenja fenilalaninom na sintezu proteina u fetalnom srcu i mozgu pacova: eksperimentalni pristup majčinoj fenilketonuriji.// J. Inherit. Metab. Dis. -1986,-Vol.9.-No.1.-P. 15-24.

181. Okano Y.; Isshiki G. Masovni skrining novorođenčadi i molekularna genetika fenilketonurije u istočnoj Aziji.// Southeast. Azija. J Trop. Med. javnosti. zdravlje. -1995. -Vol. 26 Suppl 1. P. 123-129.

182. Ponzone A., Guardamagna O., Spada M. i et.al. Hiperfenilalaninemija i metabolizam pterina u serumu i eritrocitima.// Clin. Chim. acta. 1993. - Vol. 216.- br. 1 - 2. - str. 63-71.

183 Pueschel S.M., Boylan J.M., Jackson B.T. i et al. Fetomaternalni placentalni mehanizmi prijenosa aromatičnih aminokiselina u Macaca mulatta.// J. Reprod. Med. 1985. - Vol. 30, - br. 11. - P. 879-883.

184. Rey F.; Munnich A., Lyonnet S.; Rey J. Klasifikacija i heterogenost hiperfenilalaninemija povezanih sa nedostatkom fenilalanin hidroksilaze // Arch. fr. Pediatr. 1987. - Vol. 44. - Supp 11. - P. 639642.

185. Rouse B., Lockhart L., Matalon R. i et.al. Ishod trudnoće fenilketonurije majke: formacije// J. Nasljeđivanje. Metab. Bolest.-1990. Vol. 13. - br. 3. - str. 289-291.

186. Rudy J.L., Rutledge J.C., Lewis S.L. Fenilalanin i tirozin u serumu i eluatima iz osušenih mrlja krvi kao što je određeno tečnom hromatografijom obrnute faze.// Clin. Chem. 1987. - Vol. 33,- br. 7.- str. 1152-1154.

187. Saraiva J.M., Seakins J.W.T., Smith I. Nivoi fenilalanina i tirozina u plazmi ponovo pregledani kod heterozigota zbog hiperfenilalaninemije // J. Inherit. Metab. bolest. 1993. - Vol.16. - br. 1. - str. 105-109.

188 Schroter J.; Schott K. J.; Purtill M.A.; Neuhoff V. Lizozomalna degradacija proteina u eksperimentalnoj hiperfenilalaninemiji.// J. Inherit. Metab. Dis. 1986. - Vol. 9. - Br. 3. -P. 273 - 282.

189. Smith I., Howells D.W., Hyland K. Pteridini i monoamini: relevantnost za neurološka oštećenja.// Postgrad. Med. J. 1986. - Vol. 62, - br. 724.-P. 113-123.

190. Speer A., ​​Bollman R., Michel A. i et.al. Prenatalna dijagnoza klasične fenilketonurije analizom polimorfizma dužine povezanih restrikcijskih fragmenata // Prenat. Dijagn. 1986. - Vol. 6. - br. 6. - Str. 447 - 450.

191. Speer V.C., Kile D.L., Trew J.C. Procjena potreba gravidnih svinja za izoleucinom i aromatičnim aminokiselinama.// J. Anim. Sci.- 1990.-Vol. 68. br. 8.- P. 2394-2399.

192. Stegink L.D., Wolf-Novak L.C., Filer L.J. i et al. Aspartam-zaslađeni napitak: učinak na koncentraciju aminokiselina u plazmi kod normalnih odraslih osoba i odraslih heterozigota za fenilketonuriju.// J. Nutr.- 1987.- Vol. 117.-№11.-P. 1989-1995.

193. Svensson E., Iselins L., Hagenfeldt L. Ozbiljnost mutacije gena fenilalaninhidroksilaze utječe na metabolizam fenilalanina kod heterozigota fenilketonurije i hiperfenilalaninemije //J/ Naslijediti. Metab. Dis.-1994. Vol. 17. - br. 2 - str. 215-222.

194. Teerlink T., P. A. M. Van Leeuwen, Huudijk A. Aminokiseline u plazmi određene tečnom hromatografijom u roku od 17 minuta. // Clin. Chem. -1994.- Vol. 40.- br. 2. str. 245-249.

195. Trefz F.K., Burgard P., Konig T. i et.al. Korelacije genotip-fenotip u fenilketonuriji.// Clin. Chim. Acta.-1993.- Vol.217.- br. 1. P. 15-21.

196. Tushman M., Fisch R.O., Ramnaraine M.L., Krivit W. Kiseli metaboliti fenilalanina u plazmi fenilketonurica. Biochem. Med.-1985. Vol.34.- Br. 2.- P. 203 - 206.

197. Van-Winkle L.J., Mann D.F., Campione A.L., Parrington B.H. Transport benzenoidnih aminokiselina putem sistema T i četiri sistema širokog opsega u konceptusu miša prije implantacije.//Biochim. Biophys. Acta.- 1990. Vol. 1027,- br. 3.-P. 268-277.

198. Vina J.R., Puertes I.R., Rodriguez A. i et.al. Utjecaj posta na metabolizam aminokiselina u mliječnoj žlijezdi u laktaciji: studije kod žena i pacova.// J. Nutr. 1987 Vol. 117,- br. 3.- P .533-538.

199. Vogel F. Kliničke posljedice heterozigotnosti za autosomno-recesivne bolesti// Clin.Genet. 1984.-Vol. 25. - br. 5. - str. 381-415.

200. Vorhees C.V., Berry H.K. Aminokiseline razgranatog lanca poboljšavaju učenje složenog lavirinta kod potomaka pacova koji su bili izloženi hiperfenilalaninemiji: implikacije na fenilketonuriju kod majke.// Pediatr. Res. 1989. Vol. 25,- br. 6.-str. 568 - 572.164

201. Walter J.H., Tyfield L.A., Holton J.B., Johnson C. Biohemijska kontrola, genetska analiza i magnetna rezonanca kod pacijenata sa fenilketonurijom.// Eur. J. Pediatr. -1993.- Vol. 152. - br. 10, - str. 822 827.

202. Wengler S.L., Vieira P.W., Breck J.M., Steele M.W. Relativna pouzdanost tri različite metode diskriminantne analize za detekciju nosilaca PKU gena// Clin.Genet. -1986. Vol. 30. - br. 1. - str. 38 - 40.

203. Wyse A.T., Sarkis J.J., Cunha-Filho J.S. i et. al. Utjecaj fenilalanina i njegovih metabolita na aktivnost ATP difosfohidrolaze u sinaptosomima iz korteksa mozga pacova.// Neurochem. Res. -1994.- Vol. 19.- br. 9.-str. 1175-1180.