Nove vrste lijekova u liječenju Lada dijabetesa. Uzroci LADA dijabetesa, simptomi, dijagnostičke metode, intervencija lijekova, prognoza i prevencija

U novije vrijeme dijabetes je podijeljen na prvi i drugi, ali su, zahvaljujući rezultatima tekućih istraživanja, otkriveni novi tipovi, od kojih je jedan bio Lada dijabetes (LADA dijabetes). O tome kako se razlikuje od drugih vrsta, kako se dijagnosticira i liječi - detaljno u ovom materijalu.

Šta je to?

Lada dijabetes je vrsta dijabetes melitusa koju su krajem 20. stoljeća otkrili austrijski nutricionisti. Primijetili su da pacijenti sa antitijelima i niskim nivoom sekrecije C-peptida (proteinskog ostatka) uopće nisu bolesni od druge vrste, iako klinička slika na to ukazuje. Tada se pokazalo da ovo nije prva vrsta, jer je uvođenje inzulina potrebno u mnogo ranijim fazama. Tako je izoliran srednji oblik bolesti, kasnije nazvan Lada dijabetes (latentni autoimuni dijabetes kod odraslih).

Posebnosti

Latentni dijabetes je latentni oblik u kojem se opaža razgradnja beta stanica pankreasa. Mnogi istraživači ovu vrstu bolesti nazivaju "1,5", jer je po sporom toku veoma slična drugoj vrsti, a po mehanici prvoj. Teško je postaviti ispravnu dijagnozu bez dodatnih istraživanja.

Ako se to ne učini i bolest se liječi na isti način kao dijabetes tipa 2 (uzimanje hipoglikemijskih tableta), tada će gušterača raditi do krajnjih granica, a odumiranje beta stanica će se samo ubrzati. Nakon kratkog vremenskog perioda - od šest mjeseci do 3 godine - osobi će biti potrebna intenzivna inzulinska terapija, iako se kod klasičnog dijabetesa tipa 2 propisuje znatno kasnije.

Pacijenti sa latentnim dijabetesom često dobijaju invaliditet

Glavne razlike između latentnog oblika i dijabetesa tipa 2 su:

• nedostatak viška težine (prilično su rijetki slučajevi latentnog tipa kod pacijenata s pretilošću);
• smanjene razine C-peptida u krvi na prazan želudac i nakon uzimanja otopine glukoze;
• prisustvo u krvi antitela na ćelije pankreasa - imuni sistem dijabetičara ga napada;
• genetska analiza ukazuje na tendenciju napada na beta ćelije.

Simptomi

Lada skala kliničkog rizika za dijabetes, koju su razvili ljekari, uključuje sljedeće kriterije:

• dob početka bolesti je 25-50 godina. Ako je osobi dijagnosticiran dijabetes melitus tipa 2 u ovom dobnom intervalu, onda je neophodno provjeriti Ladu, jer među pacijentima s drugom vrstom od 2 do 15% ima latentni oblik, a oni koji ne pate od pretilosti dobiti ovu dijagnozu u polovini slučajeva;
• akutna manifestacija početka bolesti: povećava se prosječni dnevni volumen urina (više od 2 litre), postoji stalna jaka žeđ, pacijent gubi na težini i osjeća se slabo. Međutim, tijek Lada dijabetesa je asimptomatski;
• indeks tjelesne mase je manji od 25 kg/m2, odnosno u pravilu oni koji su u riziku nisu gojazni ili pretili;
• prisutnost autoimunih bolesti u prošlosti ili trenutno;
• autoimune bolesti kod bliskih srodnika.

Nedovoljna težina je čest simptom latentnog oblika bolesti

Ako pacijent daje od 0 do 1 pozitivan odgovor na bodove sa date skale, onda je vjerovatnoća da ima autoimuni tip ispod 1%, ako ima 2 ili više takvih odgovora, rizik od dijabetesa Lada raste na 90% . U potonjem slučaju, osoba treba podvrgnuti dodatnim pregledima.

Posljednje ažuriranje: 7. oktobra 2019

Heterogenost dijabetes melitusa. Autoimuni latentni dijabetes melitus kod odraslih (LADA): definicija, prevalencija, kliničke karakteristike, dijagnoza, principi liječenja

O.M. Smirnova, I.V. Kononenko, I.I. Dedov

Federalna državna ustanova Endokrinološki istraživački centar Rosmedtehnologije (direktor - akademik Ruske akademije nauka i Ruske akademije medicinskih nauka I.I. Dedov), Moskva

Prepoznavanje dva glavna oblika dijabetes melitusa (DM) - tip 1 ili autoimuni dijabetes i dijabetes tipa 2 bez znakova autoimunosti - možda nije tako lako kao što su mnogi mislili do sada. Otkriće i mogućnost korištenja detekcije autoantitijela na glutamat dekarboksilazu (GAD) u dijagnostici promijenilo je sliku. Latentni autoimuni dijabetes kod odraslih (LADA) utvrđuje se u 5-10% svih slučajeva dijabetesa prisustvom autoantitijela na glutamat dekarboksilazu (GAD) i dobi od početka nakon 35 godina. LADA se naziva i sporo progresivni DM1 jer se bolest razvija sporije od tipičnog DM1 i dolazi do ovisnosti o inzulinu mnogo kasnije. Nažalost, ne postoje velike studije o pravilnom liječenju LADA-e koje bi pomogle u odabiru terapije. Porodična anamneza T1DM takođe može uticati na fenotip T2DM čak i kod pacijenata bez autoimunih markera; mlađi su na početku bolesti, imaju niži indeks tjelesne mase, veće smanjenje funkcije β-ćelija i manju podložnost razvoju kardiovaskularnih komplikacija. S druge strane, porodična anamneza DM2 kod pacijenata sa DM1 često je povezana sa kasnim početkom, insulinskom rezistencijom i velikim brojem kardiovaskularnih komplikacija. Očigledno je da postoji značajan genetski uticaj jedne grupe na drugu, ali je stepen tog uticaja različit.

U današnjem svijetu većina pacijenata sa DM (više od 95%) ima DM2. Otkrivene su značajne geografske i etničke varijacije u prevalenciji 2 oblika dijabetesa. U Skandinaviji, na primjer, DM1 je mnogo češći nego u drugim zemljama, a DM2 čini oko 85% svih slučajeva DM. U Aziji je slika drugačija: samo 1-2% pacijenata ima DM1, a većini je dijagnostikovana DM2.

Razlike između T1DM i T2DM možda nisu uvijek očigledne, iako je Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) dala jasne kliničke kriterije za ove vrste dijabetesa. Uprkos tome, veliki dio (do 30%) pacijenata ostaje neklasifikovan na početku bolesti L. groop.

Autoimunost u obliku cirkulirajućih autoantitijela na različite strukture β-ćelije identificirana je kao ključni mehanizam u razvoju DM1 1970. Nekoliko godina kasnije, prvi podaci o detekciji autoantitijela na β-ćelije kod pacijenata sa Objavljene su DM2. Gde

postojala je bliska veza s prisustvom drugih endokrinopatija i neefikasnim liječenjem oralnim hipoglikemijskim lijekovima. SZO je označila LADA kao sporo progresivni dijabetes tipa 1.

Učestalost otkrivanja LADA u različitim studijama i populacijama zavisila je od definicije (definicije) bolesti koja je uzeta kao osnova. L. Groop predlaže da se: dijabetes melitus koji se razvio u dobi od 35 godina i kada se otkriju pozitivna autoantitijela na GAD kao autoimuni latentni dijabetes kod odraslih osoba. U vezi sa taktikom rane primjene inzulina u DM 2, znak kao što je potreba za inzulinom u prvoj godini bolesti ne može biti značajan kriterij. Preporučuje se određivanje autoantitijela na GAD, visoka stopa (%) relativnih jedinica smatra se pozitivnom. (Podaci Finske Healthy Control 296 ljudi).

Prema UKPDS-u, učestalost detekcije autoantitijela na različite strukture β-ćelija kod osoba s novodijagnostikovanim DM2 kreće se od 6 do 12%. (ICA - autoantitijela na citoplazmatski b-ćelijski antigen, IAA - autoantitijela na inzulin).

Tako je kod pregledanih 3672 bolesnika sa novootkrivenim dijabetesom tipa 2 utvrđeno:

ICA "+" - 5,8%

Anti-GAD "+" - 9,8%

I ICA i Anti-GAD "+" - 3,9%

Ili ICA ili Anti-GAD "+" - 12%

Analiza detekcije različitih tipova autoantitijela u zavisnosti od starosti prikazana je u tabeli. jedan.

Učestalost otkrivanja ovisi o dobi od početka bolesti (UKPDS). 34% pacijenata sa T2DM imalo je autoantitijela u starosnoj grupi od 25 do 34 godine, a samo 7% onih u dobi od 55 do 65 godina u vrijeme postavljanja dijagnoze. Međutim, ovi brojevi su niži u populacijskim studijama. Među 4134 pacijenata sa novodijagnostikovanim T2DM u studiji ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), incidencija je bila u skladu sa onom u Sjevernoj Americi i iznosila je 3,7%. Postoje razlike između zemalja južne i sjeverne Evrope. U Aziji i Pacifiku, LADA se otkriva još rjeđe. Međutim, njegova visoka učestalost je zabilježena u Kini. U velikoj japanskoj studiji zasnovanoj na kliničkom pregledu 4980 pacijenata sa dijabetesom starijih od 20 godina od početka, antitijela su otkrivena u 3,8% slučajeva. Dakle, frekvencija

Tabela 1

Rezultati UKPDS studije (pregledano 3672 pacijenata sa dijabetesom tipa 2)

Starost, godine Antitela Učestalost antitela, % Udeo pacijenata na insulinu posle 6 godina, % BMI, kg/m2

25-34 GAD 34 84 24.9

55-65 GAD 7 34 27.2

otkrivanje LADA kreće se od 3,8 do 10-15% u zavisnosti od definicije bolesti, etničkih uzroka, dijagnostičkih kriterijuma. Važno je da je ovaj tip dijabetesa češći od klasičnog dijabetesa tipa 1 u nekim regijama svijeta.

Učestalost distribucije LADA-e

Skandinavija - 4,2 - 13,2%

Sjedinjene Američke Države (Afroamerikanci) - 10,2%

Japan - 1%

Italija 2%

T.Tuomi, 2005.[2]

U Skandinaviji, kod osoba sa dijabetesom u dobi od oko 35 godina, učestalost otkrivanja LADA je 25% prema G. Stenstrom, 2005.

Da li LADA zaista postoji dijabetes?

Da li je potrebno zvati podgrupu dijabetesa LADA?

Zašto ga jednostavno ne nazovete CD1 za odrasle?

Glavni argument za odgovor "da" je da je prije ere detekcije autoantitijela na β-ćelije, LADA bila "skrivena" među pacijentima sa dijabetesom tipa 2, sa kojim pacijenti LADA imaju mnogo sličnosti. U početnoj studiji L. Groopa (1989), 76% pacijenata sa DM2 sa relativnim nedostatkom insulina (glukagonom stimulisani C-peptid manji od 0,6 nmol/l) u poređenju sa pacijentima sa NIDDM, samo 12% imalo je autoantitela na β -ćelija. Ovi pacijenti rijetko su razvili apsolutni nedostatak inzulina i to mnogo kasnije od onih s ranim početkom bolesti. Slični podaci dobijeni su i u drugoj finskoj studiji, u kojoj je 50% od 60% pacijenata koji su imali anti-GAD antitijela naspram 2% negativnih na GAD zahtijevali inzulin u periodu od 6 do 10 godina. U UKPDS studiji, 84% GAD pozitivnih pacijenata je prešlo na inzulin u roku od 6 godina. Međutim, pacijenti uključeni u UKPDS bili su mlađi nego u drugim studijama.

LADA protiv SD2

Ove razlike su razumljive. Pacijenti sa LADA imaju manju tjelesnu težinu, manje izraženu abdominalnu gojaznost, manje manifestacije metaboličkog sindroma. Imaju izraženije smanjenje sekretorne sposobnosti β-ćelija, neke od njih imaju insulinsku rezistenciju. U poređenju sa DM2, manja je vjerovatnoća da će razviti makrovaskularne komplikacije i češće mikrovaskularne komplikacije. Hiperglikemija je ozbiljniji faktor rizika za makrovaskularne bolesti kod LADA nego kod T2DM.

LADA protiv SD1

Za DM1, u klasičnom slučaju, karakteristično je prisustvo autoantitijela na GAD u visokim titrima i antitijela na peptid sličan tirozin fosfatazi - IA-2. Prisustvo autoantitijela na druge organe (tiroidnu žlijezdu, nadbubrežne žlijezde, parijetalne ćelije želuca) može ukazivati ​​na prisustvo poliendokrinog autoimunog sindroma. Može se tvrditi da specifičnost epitopa postoji između GAD u LADA i DM1.

Ostaje nejasno da li brzo progresivni DM1 postoji kod odraslih i po čemu se razlikuje od LADA-e. Neke studije su pokazale da je moguće istovremeno prisustvo antigena visokog rizika (HLA DQ B1*0201/0302, 0302/X) i zaštitnih (DQ B1*0602) genotipova. Uočena je niža učestalost kod LADA HLA DQ B1*0201/0302 u odnosu na DM1 i veća učestalost zaštitnih DQ B1*0602 ili 0603 genotipova. Međutim, očigledan pad heterozigota 0201/0302 sa godinama, dok postoji HLA DQ B1*0302, je sličan.

rizik od razvoja autoimunih bolesti tokom života. Nije bilo razlika u HLA genotipovima između pacijenata sa LADA i DM1 kod odraslih (sa potrebom za inzulinom u trenutku postavljanja dijagnoze).

Pored HLA antigena, utvrđuje se i odnos između alela 1. klase glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MICA), lociranih centromere u odnosu na HLA-B gen, i kasnog autoimunog početka dijabetesa. Alel MICA 5.1 je povezan i sa LADA i sa tipom 1 DM kod odraslih pacijenata u Italiji i Letoniji.

Pokazana je povezanost polimorfizma Ala17Thr gena serin esteraze citotoksičnih T-limfocita (CTLA4) sa LADA. CTLA4 gen se nalazi u hromozomskom regionu 2q 33 (lokus se takođe naziva IDDM 12) i sastoji se od 3 egzona. Prvi egzon kodira vodeći peptid i ekstracelularni proteinski domen koji se sastoji od 116 aminokiselina. Ovaj egzon opisuje Ala/Thr polimorfizam kodona 17, povezan sa mnogim autoimunim bolestima, uključujući autoimune bolesti štitnjače (difuzna toksična struma, autoimuni tiroiditis). CTLA4 gen igra važnu ulogu u procesu apoptoze T-limfocita. Trenutni model aktivacije T-ćelija sugerira prisustvo dva signala. Prvi specifični signal dolazi u trenutku vezivanja MHC kompleksa sa antigenom koji se nalazi na površini ćelije koja predstavlja antigen za T-ćelijski receptor (TCR), a drugi, nespecifični signal dolazi nakon povezivanja drugi T-ćelijski receptor (CD28) sa svojim B7-ligandima 1 (CD80) i B7-2 (Cd86), takođe lociran na površini ćelije koja predstavlja antigen. Često se drugi signal naziva kostimulacijski. Ako su oba signala prisutna, onda dolazi do aktivacije T ćelija, sekrecije citokina i dalje proliferacije T ćelija. Međutim, situacija se zakomplikovala nakon otkrića drugog receptora - CTLA-4 sa suprotnim efektom, koji se vezuje za iste ligande B7-1 i B7-2, ali dovodeći T-ćeliju u stanje "odgovora" na ovo antigen, nazvan anergija, praćen programiranom smrću T ćelije (apoptoza). Sekvence CTLA-4 i CD28 su vrlo slične. Poremećaji u njihovoj suptilnoj interakciji sa B7-1 i B7-2 ligandima mogu biti jedan od uzroka autoimunih bolesti.

Studija polimorfizma gena CTLA4 u kodonu 17 kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 nije otkrila značajnu korelaciju u ovoj kategoriji pacijenata. Dok je kod pacijenata sa LADA utvrđena veća učestalost pojavljivanja heterozigotnog genotipa AL/RLr u kodonu 17 (pozicija 49) nego u kontrolnoj grupi (69% i 47%). Homozigotni Thr/Thr genotip je uočen u LADA znatno rjeđe nego u kontrolnoj grupi (26% i 47%). Tako se pokazalo da kod LADA, kao i kod DM1, postoji povezanost sa Ala17Thr polimorfnim markerom gena CTLA4.

Genetska interakcija između dijabetesa tipa 1 i 2

van kontakta sa LADA-om

Prema rezultatima populacijske studije sprovedene u zapadnoj Finskoj (Studija Botnia), autoantitijela na GAD pronađena su kod 9,3% pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (pregledano je 1122 pacijenata), kod 3,6% pacijenata sa poremećenom tolerancijom glukoze i kod 4,4% pacijenata. % ispitanih osoba kontrolna grupa (383 osobe). U Skandinaviji nije uobičajeno da se T1D i T2D javljaju u istoj porodici. U Botnia studiji, 11% od 1000 porodica sa T2DM imalo je jednog člana porodice sa T1D. Prisustvo DM1 u porodici značajno je uticalo na fenotip DM2: došlo je do ranijeg razvoja bolesti, nizak BMI, niska koncentracija C-peptida, a hipertenzija i kardiovaskularne bolesti su rjeđe otkrivene nego u porodicama sa DM2. Kod ovih osoba, genotip povezan sa DM1 je rjeđe otkriven.

HLA DQ B1 nego kod pacijenata sa ranim početkom DM1. U međuvremenu, nije pronađena razlika u učestalosti HLA DQ B1*0302/X između pacijenata sa mešovitim (IDDM i NIDDM) i pacijenata sa DM1. Ove osobe su češće imale zaštitni DQ B1*0602(3)/X genotip nego pacijenti sa DM1. Pored toga, pacijenti sa DM2 HLA DR4 su imali manje šanse da imaju kardiovaskularne bolesti.

UKPDS studija je pokazala da roditelji i bake i djedovi u porodicama pacijenata sa dijabetesom tipa 1 imaju veću vjerovatnoću da imaju autoimuni oblik bolesti nego tip 2. U nizu studija opisane su porodice u kojima je, u prisustvu DM1, postojala visoka incidencija kardiovaskularnih bolesti, a kod pacijenata sa DM1 otkrivena je insulinska rezistencija i kardiovaskularna patologija itd.

Iz svega ovoga proizilazi da postoje dokazi o genetskoj interakciji između T1DM i T2DM koja utječe na fenotip.

Klinički kriterijumi za postavljanje dijagnoze LADA su: odrasla dob početka DM (preko 30 godina), prisustvo cirkulirajućih autoantitijela na β-ćelijska otočića, po kojima se LADA razlikuje od DM2, odsustvo potrebe za inzulinom na početku bolesti, što razlikuje LADA od DM1.

Kliničku sliku LADA-e karakterišu sljedeće karakteristike:

Učestalost ketoacidoze je nepoznata (izgleda vrlo niska);

Sekrecija inzulina - zauzima srednju poziciju između CD1 i CD2;

Kasne komplikacije - dijabetička retinopatija i dijabetička neuropatija - javljaju se jednako često kao i kod T2DM na početku bolesti;

Nakon 10 godina njihova učestalost se ne razlikuje od DM1;

Kontrola glikemije je slična T2DM.

Glavni dijagnostički kriterijumi su:

Prisustvo autoantitijela na GAD i/ili druge antigene β-ćelija;

Niski bazalni i stimulisani nivoi C-peptida;

Prisustvo HLA alela visokog rizika od DM1;

Kombinacije LADA dijabetesa sa drugim autoimunim bolestima.

Hronični autoimuni tiroiditis dijagnosticira se kod 4% pacijenata sa DM1 i kod 25% pacijenata sa LADA. Celijakija (autoimuna lezija sluznice tankog crijeva, izražena u intoleranciji na žitarice i prisutnosti autoantitijela na protein glijadin) se otkriva kod 10% pacijenata sa DM1 i kod 19% sa LADA. Pretpostavlja se da ovaj oblik dijabetesa može biti dio autoimunog endokrinog sindroma.

Klinika za dijabetologiju FGU ENTS Rosmedtechnologii već niz godina proučava karakteristike ovog oblika DM kod odraslih. Cilj našeg rada bio je da se proceni funkcionalno stanje β-ćelija i osetljivost perifernih tkiva na insulin, da se prouči povezanost genetskih markera autoimunog oštećenja β-ćelija i periferne insulinske rezistencije sa LADA. Osim toga, proučavali smo povezanost gena kandidata za predispoziciju za DM1 sa LADA: gena DRB1, DQA1, dQb1 lokusa HLA klase II, CTLA-4 gena (IDDM12), IDDM2 lokusa, kao i odnos između polimorfizmi gena IRS-1 i IRS-2 sa insulinskom rezistencijom kod LADA.

Pregledani su pacijenti sa inicijalnom dijagnozom DM2. U prvu grupu uključena su 93 pacijenta (52 muškarca i 41 žena) starosti od 30 do 64 godine (srednja starost 49,3 ± 8,8 godina), sa trajanjem bolesti od 6 meseci do 5 godina (prosek 1,8 ± 1, 6 godina). Prosječni indeks tjelesne mase (BMI) pacijenata bio je 28,1±4,8 kg/m2, indeks glikiranog hemoglobina (HbA1o) 8,9±2,3%.

tabela 2

Učestalost otkrivanja autoantitijela kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 s trajanjem bolesti do 5 godina

Vrsta autoantitijela Broj pacijenata % od ukupnog broja pacijenata

Antitijela na GAD 28 30.1

Antitijela na ICA 10 10.7

Antitijela na IAA 2 2.15

Kombinacija GAD+ICA 2 2.15

Kombinacija GAD+IAA 1 1.07

Ukupno pacijenata sa antitijelima 43 46.2

Ukupno pacijenata bez antitijela 50 53.8

Ukupno 93 100

Svi bolesnici prve i druge grupe imali su tipičnu kliničku sliku DM2 na početku bolesti, i to: starost od početka bolesti bila je preko 30 godina, odsustvo ketoacidoze u anamnezi i najmanje 6 godina. mjeseci, kompenzacija metabolizma ugljikohidrata postignuta je dijetom ili oralnim hipoglikemijskim lijekovima (PSSP). Pacijenti su uključeni u studiju zbog prisustva jednog ili više kliničkih znakova: dob početka bolesti je do 45 godina, gubitak težine na početku bolesti je veći od 5 kg (26,9% pacijenata u grupi 1 ); imenovanje inzulina kao trajne terapije tijekom prvih 5 godina bolesti, odsutnost hipoglikemijskog učinka pri uzimanju derivata sulfonilureje.

Druga grupa - kontrolna grupa: 18 pacijenata sa DM1 starosti od 30 do 66 godina (44,8±11,7 godina) sa trajanjem bolesti od 6 meseci do 4 godine (1,2±1,1 godina); BMI - 24,1±3,5 kg/m2, Hba1c - 9,6±2,2%. Pacijenti ove grupe su na početku bolesti imali stanje ketoacidoze i primali su insulin iz zdravstvenih razloga.

Proučavanje autoantitijela na GAD, ICA i IAA sprovedeno je kod 93 pacijenta sa inicijalnom dijagnozom DM2 sa trajanjem bolesti do 5 godina (1,8±1,6 godina). Rezultati studije prikazani su u tabeli 2. Autoantitela na antigene β-ćelija otkrivena su kod 43 pacijenta (46,2%) i

Umjereno izraženo -B- Hipersekretorno -B- Hiposekretorno ------- Norma

Rice. 1. Vrste sekretornog odgovora kod LADA pacijenata u zavisnosti od vrijednosti inzulina tijekom OGTT (M±m)

Tabela 3

Funkcija β-ćelija kod LADA pacijenata u zavisnosti od tipa sekretornog odgovora

Vrsta odgovora Broj pacijenata Funkcija β-ćelija

n % Ins30/Glu30, U/mmol Homa-F, %

1. Hipersekretorna 6 23 6,8±2,3* 106,6±29*

2. Umjereno izražen 8 30,7 3,95±1,5** 51,9±18,5**

3. Hiposekretorna 12 46 0,74±0,7 21,4±11,8

„Newman-Keulsov test, p1-2< 0,05; **р2-3<0,05.

Tabela 4

Preosjetljivost tkiva na inzulin kod LADA pacijenata u zavisnosti od tipa sekretornog odgovora

Vrsta odgovora Broj pacijenata Inzulinska osjetljivost

Abs % Matsuda-indeks (ISI) Glu0/Ins0, mg/U Homa-IR

1. Hipersekretorna 6 23 1,76±0,3* 7,0±1,6* 6,0±1,45

2. Umjereno izražen 8 30,7 2,84±1,3** 13,8±5,5** 5,5±3,2**

3. Hiposekretorna 12 46 8,9±3,4 39,7±22,7 1,7±0,7

'Newman-Keulsov kriterij, str.1-2< 0,05; **р 2-3 < 0,05.

izostala je kod 50 pacijenata (53,8%) ispitivane grupe. Najčešće otkrivena antitela na GAD - u 33,3%, nešto ređe na ICA - 12,85%. Kombinacije antitela nađene su kod 3,2% ispitanih. Pacijente koji su imali bilo koju vrstu autoantitijela smatrali smo pacijentima sa LADA-om.

Funkcija β-ćelija, periferna inzulinska osjetljivost, metabolizam glukoze kod LADA pacijenata

Bazalni nivoi insulina i C-peptida kod LADA pacijenata bili su značajno niži nego kod pacijenata sa DM2 (insulin: 9,95±7,2 i 16,5±10,6 µU/l, r<0,05; С-пептид: 2,1±1,3 и 3,1±1,8 нг/мл р<0,05), но уровень С-пептида был выше, чем при СД 1 (2,1±1,3 и 0,87±0,7 нг/мл р<0,05). Общая функциональная активность в-клеток и инсулинорезистентность в группе больных LADA была достоверно ниже, чем при СД2 (Homa-F 46,9±41,3 и 72,6±39,9%, р<0,05, Homa-IR 3,8±2,8 и 7,65±5,4 баллов, р<0,05).

Rezultati OGTT su pokazali prisustvo heterogenosti inzulinskog odgovora kod LADA pacijenata sa trajanjem bolesti od 1,8 ± 1,6 godina (test je urađen na 26 LADA pacijenata). U zavisnosti od vrednosti insulina tokom testa, kod LADA pacijenata su identifikovana 3 tipa insulinskog odgovora: hipersekretorni, umereno izražen i hiposekretorni (razlike između grupa su značajne, Newman-Keulsov test q1-2=4,45, q1- 3=2, 26, q2-3=7,72, u svim slučajevima str<0,05) (рис. 1)

Grupe pacijenata identifikovane u zavisnosti od tipa insulinskog odgovora značajno su se razlikovale jedna od druge u pogledu funkcionalne aktivnosti β-ćelija (tabela 3) i nivoa insulinske rezistencije (tabela 4). 46% LADA pacijenata imalo je hiposekretorni odgovor tokom OGTT: Ins30/Glu30 je bio 0,74±0,7 U/mmol, Homa-F -21,4±11,8%, odnos maksimalne koncentracije insulina prema početnoj liniji bio je manji od 2,8 pri niskim početnim vrednostima (4,6±0,6 mcU/ml).

23% pregledanih pacijenata imalo je hipersekretorni tip insulinskog odgovora, a 30,7% umereno izražen tip, dok je kod pacijenata obe grupe (50,7% pregledanih pacijenata) uočen visok stepen periferne insulinske rezistencije (ISI 2,84±1,3). i 1,76±0,3 poena). U grupi za bol

Kod pacijenata sa umerenim tipom insulinskog odgovora došlo je do smanjenja funkcije β-ćelija (indeksi Ins30/Glu30=3,95±1,5 U/mmol i Homa-F 51,9±18,5%) i visokog stepena insulinske rezistencije ( ISI=2,84±1,3 poena, Homa-IR =5,5±3,2 poena). Kombinacija insulinske rezistencije i funkcionalnog nedostatka β-ćelija u prisustvu autoantitela na antigene β-ćelija ukazuje na istovremeno prisustvo autoimunog oštećenja β-ćelija kod nekih LADA pacijenata (30%) sa razvojem inzulinskog deficita i perifernog insulina. otpornosti i prvi put se opisuje.

Genetske karakteristike LADA-e

Ispitivanje učestalosti pojavljivanja alela gena DR, DQA1, DQB1 sprovedeno je kod 26 pacijenata sa LADA (tabela 5). Alel DRB1*04 je najčešće detektovan kod LADA pacijenata, a kombinacija alela DRB1*04-DQA1*0301 otkrivena je kod 38,5% pacijenata, što je, prema literaturi, više od 2 puta veće od učestalosti pojava u zdravoj populaciji (18%) i uporediva je sa učestalošću otkrivanja ovog alela kod odraslih osoba sa DM1 (50%) (Hosszuealusi N., 2003). Međutim, u grupi LADA pacijenata, ukupna učestalost alela DRB1*04, DRB1*03 i genotipa DRB1*04/DRB1*03 iznosila je 65,3%, što je značajno manje nego kod pacijenata sa DM1 (90-95%) i odgovara onoj u opštoj populaciji (65%) (Gudworth A.C., 1982). Takođe, u grupi LADA pacijenata, visoka učestalost pojavljivanja alela DQB1*0302 i kombinacije alela DRB1*04-DQB1*0302 zabeležena je kod 30,7% pacijenata. Prema literaturi, ova kombinacija se javlja u 14% slučajeva kod zdravih ljudi i u 38% pacijenata sa DM1 starijim od 34,0 godine (Hosszuealusi N., 2003). Zanimljiva je visoka učestalost pojavljivanja alela DQB1*0602. Kao i visokorizični alel DQB1*0302, zaštitni alel DQB1*0602 pronađen je kod 30,7% pacijenata. Naši podaci o visokoj učestalosti pojavljivanja ovih alela kod LADA pacijenata odgovaraju podacima T. Tuomi et al. (1999, studija Botnia) i odražavaju genetske karakteristike ovog tipa dijabetes melitusa.

Tabela 5

Učestalost pojave alela koji predisponiraju nastanak dijabetes melitusa tipa 1 i kombinacija alela kod pacijenata sa LADA

Aleli visokog stepena Udio pacijenata (%) Aleli srednjeg stepena Udio pacijenata (%)

predispozicija predispozicija

DRB1*04-DQB1*0302 30,7 DQA1*0501-DQB1*0201 23

DRB1*04-DQA1*0301 38,4 DRB1*17 23

DQA1*0301 42,3 DRB1*17-DQA1*0501 23

DQB1*0302 30,7 DRB1*17-DQB1*0201 23

Tabela 6

Distribucija frekvencija alela i genotipa polimorfnog markera Gly1057Asp gena IRS2 u grupama LADA pacijenata i zdravih osoba

Gly1057Asp marker IRS gena 2 Pacijenti sa LADA n=43 Kontrolna grupa n=31 Fisher test vrijednosti ILI 95% interval pouzdanosti

Gly 0,860 0,984 0,0068 0,22 0,07-0,68

Asp 0,139 0,016 0,0068 4,62 1,46-14,58

Gly/Gly 0,767 0,968 0,0156 0,21 0,058-0,76

Gly/Asp 0,186 0,032 0,0458 4,14 1,01-16,83

Asp/Asp 0,046 - ND - -

Da bismo analizirali povezanost lokusa HLA klase II sa LADA, proučavali smo i D6S2414 polimorfni mikrosatelitski marker vezan za ovaj lokus u grupama LADA pacijenata i zdravih donora. Analizom alela u ispitivanim grupama otkriveno je 5 alela veličine od 172 do 188 parova nukleotida (bp), uključujući od 8 do 12 ponavljanja. Uočena distribucija genotipova u kontrolnoj grupi bila je u skladu sa Hardy-Weinbergovom ravnotežom (x2=4,49d9 pri P=0,9720±0,0052, G-statistika=5,6991 pri P=0,9720±0,0052). Dobivena je značajna razlika u učestalosti pojavljivanja alela 172, a učestalost pojavljivanja ovog alela kod LADA pacijenata je značajno niža nego u kontrolnoj grupi (Fisherov egzaktni test, p=0,00425; 0R=0,13 (0,03-0,51). ) ), što ukazuje na zaštitnu ulogu ovog alela u razvoju LADA i ukazuje na povezanost markera D6S2414 i okolnog hromozomskog regiona 6p21.31 (geni HLA klase II) sa LADA u populaciji Moskve.

Rezultati studije nisu pokazali povezanost mikrosatelitnog markera Th01 sa LADA-om. Budući da se ovaj Th01 mikrosatelitski marker nalazi u blizini inzulinskog gena, sa IDDM2 lokusom (11p15.5) (na udaljenosti od 382 kb od inzulinskog gena), može se zaključiti da ovaj lokus nije povezan sa razvojem LADA, što odgovara podacima stranih istraživača (Bennett S.T., 1995, Tuomi T., 1999).

Dobivena je značajna povezanost polimorfnog markera Ala17Thr gena CTLA-4 sa LADA. CTLA4 gen leži na IDDM12 lokusu i smatra se jednim od gena kandidata uključenih u razvoj autoimunog dijabetes melitusa. U kontrolnom uzorku neznatno je prevladao alanin alel (54,8%). Među genotipovima dominirali su heterozigoti - 54,86%. Distribucija genotipova je bila u skladu sa Hardy-Weinbergovom ravnotežom (x2=0,1477 na P=0,8820±0,0102, G-statistika ^.1477 na P=1,0±0,000). Utvrđene su značajne razlike u učestalosti pojavljivanja alela alanina (Ala) u grupi pacijenata sa LADA (39,5%) i u grupi zdravih donora (54,8%), kao i alela treonina (Thr): 60,5% i 45,2 %, respektivno (Fišerov egzaktni test, str<0,05). Носители молекулярного варианта Т-кле-точной эстеразы с остатком треонина в положении 17 (аллель Thr17) имеют повышенный риск развития LADA (0R=1,84 (0,95-3,54)), тогда как носители аллеля Ala17 имеют пониженный риск развития LADA в русской популяции г. Москвы (для Ala17 0R=0,54 (0,28-1,04)). Таким образом, результаты исследования генов-кандидатов предрасположенности к СД1 у больных LADA подтверждают аутоиммунную природу LADA диабета и указывают на его генетическую схожесть с СД1.

Rezultati studije su pokazali prisustvo insulinske rezistencije kod 50,7% pacijenata sa LADA. Da bismo proučavali povezanost gena kandidata za insulinsku rezistenciju sa LADA, proučavali smo polimorfne markere: Gly1057Asp gena IRS-2 i Ala513Pro gena IRS-1. Otkriveno je odsustvo povezanosti polimorfnog markera Ala513Pro gena IRS-1 sa LADA.

Dobijena je značajno značajna, izražena povezanost polimorfnog markera Gly1057Asp gena IRS-2 sa LADA (tabela 6). Nositeljstvo alela asparagina u kodonu 1057 i

Gly/Asp genotip je bio povezan sa povećanim rizikom od razvoja LADA. Nosioci alela Asp u kodonu 1057 imali su nižu tjelesnu težinu (razlika nije bila značajna), značajno niži WC/VR indeks, niži nivo triglicerida (p<0,05). Показатели функции в-клеток в этой группе также были несколько ниже (различия недостоверны). По степени инсулинорезистентности (Homa-IR) группы не отличались между собой.

U našem istraživanju prisustvo alela asparagina je bilo povezano sa ranim razvojem potrebe za insulinom kod pacijenata sa LADA: 8 od 10 pacijenata sa alelom asparagina prešlo je na insulin tokom prvih 5 godina bolesti (80%), dok je u grupa pacijenata sa Gly genotipom /Gly samo 13 od 33 (39,4%, Fisherov egzaktni test, p<0,05) больных были переведены на инсулин, причем в более поздние сроки от начала заболевания (3,1±1,9 и 5,1±4,1 лет соответственно, р>0,05)). Dobiveni podaci nisu prethodno opisani u literaturi. Vjerovatno je da prisustvo alela asparagina u kodonu 1057 gena IRS2 igra ulogu u razvoju ranih potreba za inzulinom kod LADA pacijenata.

Neautoimuni keton-privile tip 2 DM

Posljednjih godina, nova podgrupa DM opisana je kao neautoimuni ketonima izazvan DM 2. Pacijenti su uvijek bili Afroamerikanci (flatbush dijabetes). Bolest se manifestirala ketoacidozom i potrebom za inzulinom u trenutku postavljanja dijagnoze, nakon čega je uslijedio dug period remisije s ukidanjem inzulina. U grupi su dominirali muškarci koji su imali porodičnu anamnezu DM, a roditelji su uvijek imali višak tjelesne težine i poodmakle godine. Autoimuni markeri su bili odsutni. Imali su HLA genotipove nižeg rizika od onih sa DM1. Pretpostavlja se da se patogeneza zasniva na varijanti poremećaja faktora transkripcije Pax4, koji može uzrokovati razvoj ovog posebnog oblika dijabetesa.

Upala i posredovanje citokina

oštećenje b-ćelija

Dakle, može se smatrati neospornim da autoimunost nije dovoljan uzrok uništenja β-ćelija. Zajedno sa kompleksom uzastopnih prijateljskih akcija citokina, počinje oštećenje β-ćelije. Apoptotički procesi se također uključuju i igraju svoju ulogu. Neki od ovih događaja mogu biti okidači i uzrokovati upalu i možda nisu specifični za T1DM.

Iako i poremećena sekrecija inzulina i IR dovode do razvoja DM2, napredovanje nedostatka β-ćelija odražava progresiju samog DM2, što dovodi do potrebe za inzulinom za postizanje metaboličke kontrole. Toksični efekti visoke glukoze i/ili FFA (glukotoksičnost i lipotoksičnost) pogoršavaju ova oštećenja. Moguće je da su ovi sekundarni mehanizmi povrede zajednički i za tip 1 i za tip 2 DM.

Dakle, može se zaključiti da je DM koji se razvija nakon 30. godine života heterogen i ne može se uvijek ispravno klasificirati na početku bolesti. Na sl. 2

prikazana je šematska distribucija tipova dijabetesa u zavisnosti od starosti nastanka bolesti. Zona sumraka - ili zona "Sumrak" je dobni interval u koji padaju različite vrste dijabetesa.

Dakle, varijante bolesti spadaju u ovu zonu:

Neautoimuni dijabetes tipa 2 sa sklonošću ka ketozi

Nema sumnje da je jednostavna podjela na CD1 i CD2 previše pojednostavljena. Genetska predispozicija za jedan oblik uzrokuje povećanje predispozicije za drugi oblik razvoja bolesti. Unutar ove zone "Sumrak" između DM1 i 2 nalazimo LADA, ali i pacijente sa budućom DM1 bez odgovarajućih autoimunih markera.

LADA tretman

Šta odabrati za LADA tretman? Nažalost, postoji samo nekoliko studija o ovoj temi.Jedna japanska studija uporedila je efekat insulina i derivata sulfonilureje (SA) na progresiju potreba za insulinom kod 54 pacijenta sa identifikovanim autoantitelima na β-ćelije (LADA). Odgovor C-peptida na oralnu glukozu smanjio se s liječenjem SA i ostao nepromijenjen s inzulinom. Istovremeno, došlo je do progresivnog povećanja potrebe za inzulinom u liječenju SA (30%) u poređenju sa 8,3% kod terapije inzulinom. Kako su grupe bile male, razlika nije bila statistički značajna. Značajnost je uočena samo kod osoba sa visokim osnovnim titarima GAD. Kako bi se spriječilo napredovanje nedostatka inzulina, alternativa u ovom slučaju može biti terapija zasnovana na vakcinaciji, na primjer, vakcina rekombinantne glutamat dekarboksilaze. Takve studije su započete kod pacijenata sa LADA.

Glavna taktika u liječenju pacijenata sa LADA-om treba biti usmjerena na održavanje vlastitog lučenja inzulina.

Kumulativna prevalencija tipova dijabetesa

Starost početka [godine]

Rice. 2. Zona "Sumrak" između SD1 i 2 - Zona sumraka

To zahtijeva pravovremenu primjenu inzulinske terapije. Raspravlja se o mogućnosti upotrebe lijekova perifernog djelovanja - bigvanida i glitazona, koji ne uzrokuju iscrpljivanje |3-ćelija, ali njihova djelotvornost još nije utvrđena. Imenovanje bilo kakvih sekretogena je kontraindicirano.

Iskrenu zahvalnost na pomoći u sprovođenju našeg istraživanja izražavamo osoblju laboratorije za genetiku FGU ENTS Rosmedtehnologije (rukovodilac dr. S.A. Prokofjev), laboratorije za biohemiju hormona FGU ENTS Rosmedtehnologije (rukovodilac dr. sc. D. N.P. Ilyin), laboratorije Instituta "Državni istraživački institut za genetiku" pod rukovodstvom doktora bioloških nauka, profesora V.V. Nosikov i laboratorije Državnog istraživačkog centra "Imunološki institut" pod rukovodstvom doktora medicinskih nauka, profesora L.P. Aleksejev.

Književnost

1. Groop L, Lundgren V, Lyssenko V e.a. studijska grupa Botnia: Gada pozitivnost kod rođaka dijabetesa tipa 2 ili LADA. Dijabetes 54:S. 2

2. T Tuomi: Dijabetes tipa 1 i tipa 2: šta im je zajedničko? Diabetes 54: 40-45, 2005.

3. G Stenstrom, A Gotisater, E. Bakhtadze e.a. Latentni autoimuni dijabetes u odraslih: definicija, prevalencija, )