Biotransformacija većine medicinskih supstanci se dešava u. Biotransformacija lijekova u tijelu

Većina lekovite supstance prolazi kroz transformacije (biotransformaciju) u tijelu. Pravi se razlika između metaboličke transformacije (oksidacija, redukcija, hidroliza) i konjugacije (acetilacija, metilacija, stvaranje spojeva sa glukuronskom kiselinom, itd.). U skladu s tim, produkti transformacije nazivaju se metaboliti i konjugati. Tipično, supstanca se prvo podvrgava metaboličkoj transformaciji, a zatim konjugaciji. Metaboliti su, po pravilu, manje aktivni od matičnih jedinjenja, ali su ponekad aktivniji (toksičniji) od matičnih supstanci. Konjugati su obično neaktivni.

Većina lijekova se podvrgava biotransformaciji u jetri pod utjecajem enzima lokaliziranih u endoplazmatskom retikulumu stanica jetre i nazvanih mikrosomalni enzimi (uglavnom izoenzimi citokroma P-450).

Ovi enzimi djeluju na lipofilne nepolarne tvari, pretvarajući ih u hidrofilne polarne spojeve koji se lakše izlučuju iz tijela. Aktivnost mikrosomalnih enzima ovisi o spolu, dobi, bolestima jetre i djelovanju pojedinih lijekovi.

Tako je kod muškaraca aktivnost mikrosomalnih enzima nešto veća nego kod žena (sintezu ovih enzima stimulišu muški polni hormoni). Stoga su muškarci otporniji na djelovanje mnogih farmakoloških supstanci.

Kod novorođenčadi je sistem mikrosomalnih enzima nesavršen, pa se niz lijekova (na primjer, hloramfenikol) ne preporučuje propisivanje u prvim sedmicama života zbog njihovog izraženog toksičnog djelovanja.

Aktivnost mikrosomalnih enzima jetre se smanjuje u starosti, tako da mnogi lijekovi osobe starije od 60 godina propisuju se u nižim dozama u odnosu na osobe srednjih godina.

Kod bolesti jetre može doći do smanjenja aktivnosti mikrosomalnih enzima, usporavanja biotransformacije lijekova, a njihovo djelovanje se pojačava i produžava.

Poznate su ljekovite tvari koje induciraju sintezu mikrosomalnih enzima jetre, na primjer, fenobarbital, grizeofulvin, rifampicin. Indukcija sinteze mikrosomalnih enzima pri upotrebi ovih lekovitih supstanci razvija se postepeno (u toku oko 2 nedelje). Kada se istovremeno propisuju drugi lijekovi (na primjer, glukokortikoidi, kontracepcija za oralnu primenu) efekat potonjeg može biti oslabljen.

Neki lijekovi (cimetidin, hloramfenikol, itd.) smanjuju aktivnost mikrosomalnih enzima jetre i stoga mogu pojačati djelovanje drugih lijekova.

Eliminacija (izlučivanje)

Većina lijekova se izlučuje iz organizma kroz bubrege u nepromijenjenom obliku ili u obliku produkata biotransformacije. Supstance mogu ući u bubrežne tubule kada se krvna plazma filtrira u bubrežnim glomerulima. Mnoge supstance se izlučuju u lumen proksimalnih tubula. Transportni sistemi, koji obezbeđuju ovu sekreciju, stoga nisu baš specifični različite supstance može konkurisati za povezivanje sa transportnim sistemima. U tom slučaju jedna supstanca može odgoditi lučenje druge supstance i time odgoditi njeno uklanjanje iz organizma. Na primjer, kinidin usporava lučenje digoksina, povećava se koncentracija digoksina u krvnoj plazmi, a može doći do toksičnog djelovanja digoksina (aritmije i sl.).

Lipofilne nepolarne supstance u tubulima prolaze kroz obrnutu apsorpciju (reapsorpciju) pasivna difuzija. Hidrofilna polarna jedinjenja se slabo reapsorbuju i izlučuju bubrezima.

Uklanjanje (izlučivanje) slabih elektrolita je direktno proporcionalno stepenu njihove jonizacije (jonizovana jedinjenja se malo reapsorbuju). Stoga za ubrzana eliminacija kiselih spojeva (na primjer, derivati ​​barbiturne kiseline, salicilati), reakciju urina treba promijeniti na alkalnu stranu, a za uklanjanje baza - na kiselu stranu.

Osim toga, ljekovite tvari se mogu izlučivati ​​kroz gastrointestinalni trakt (izlučivanje žuči), sa sekretima znojnih, pljuvačnih, bronhijalnih i drugih žlijezda. Hlapljivi lijekovi se oslobađaju iz tijela kroz pluća s izdahnutim zrakom.

Kod žena tokom dojenja, lekovite supstance mogu da luče mlečne žlezde i da uđu u bebin organizam sa mlekom. Stoga dojiljama ne bi trebalo propisivati ​​lijekove koji mogu negativno utjecati na bebu.

Biotransformacija i izlučivanje lijekova kombiniraju se s pojmom "eliminacija". Za karakterizaciju eliminacije koriste se konstanta eliminacije i period poluživota.

Konstanta eliminacije pokazuje koliko se tvari eliminira u jedinici vremena.

Poluživot je vrijeme tokom kojeg se koncentracija tvari u krvnoj plazmi smanjuje za polovicu.

Kao rezultat, lijekovi hemijska modifikacija, po pravilu gube svoju biološku aktivnost. Dakle, ove reakcije ograničavaju djelovanje lijekova na vrijeme. Kod patologije jetre, praćeno smanjenjem aktivnosti mikrosomalnih enzima, produžava se trajanje djelovanja niza ljekovitih tvari. Neki lijekovi smanjuju aktivnost monooksigenaznog sistema. Na primjer, hloramfenikol i butadien inhibiraju enzime mikrosomalne oksidacije. Antiholinesterazni lijekovi, inhibitori monoaminooksidaze, remete funkcionisanje faze konjugacije, pa produžavaju djelovanje lijekova koji su inaktivirani ovim enzimima. Osim toga, brzina svake od reakcija biotransformacije lijeka ovisi o genetskim, fiziološkim faktorima i uvjetima okoline okruženje.

Dobne karakteristike. Osetljivost na lekove varira sa godinama. Na primjer, aktivnost metabolizma lijekova kod novorođenčadi u prvom mjesecu života značajno se razlikuje od one kod odraslih. To je zbog nedostatka mnogih enzima uključenih u biotransformaciju lijekova, funkcije bubrega, povećane permeabilnosti krvno-moždane barijere i nerazvijenosti centralnog nervnog sistema. Dakle, novorođenčad su osjetljivija na određene supstance koje utiču na centralni nervni sistem (posebno na morfijum). Levomicetin je vrlo toksičan za njih; ovo se objašnjava činjenicom da su u jetri novorođenčadi enzimi potrebni za njegovu biotransformaciju neaktivni. U starijoj dobi, metabolizam lijekova je manje efikasan: funkcionalna aktivnost jetre se smanjuje, a brzina izlučivanja lijeka bubrezima je smanjena. Općenito, osjetljivost na većinu lijekova u starijoj dobi je povećana, pa je stoga potrebno smanjiti njihovu dozu.

Genetski faktori. Individualne razlike u metabolizmu niza lijekova i u reakcijama na lijekove objašnjavaju se genetskim polimorfizmom, tj. postojanje izoformi nekih biotransformacionih enzima u populaciji. U nekim slučajevima povećana osjetljivost na lijekove može biti posljedica nasljednog nedostatka određenih enzima uključenih u kemijske modifikacije. Na primjer, s genetskim nedostatkom kolinesteraze krvne plazme, trajanje djelovanja mišićnog relaksanta ditilina naglo se povećava i može doseći 6-8 sati ili više (u normalnim uslovima ditilin djeluje u roku od 5-7 minuta). Poznato je da brzina acetilacije antituberkuloznog lijeka izoniazida prilično varira. Postoje osobe sa brzim i sporim metabolizmom. Smatra se da je kod osoba sa sporom inaktivacijom izoniazida poremećena struktura proteina koji regulišu sintezu enzima acetiltransferaze, koji osigurava konjugaciju izoniazida sa acetilnim ostatkom.

Faktori okoline. Faktori okoline, kao što su jonizujuće zračenje, temperatura, sastav hrane i posebno različiti hemijske supstance(ksenobiotici), uključujući i same ljekovite tvari.

Biotransformacija (metabolizam) - promjena hemijska struktura lekovite supstance i njihove fizička i hemijska svojstva pod uticajem telesnih enzima. Glavni fokus ovog procesa je pretvaranje lipofilnih supstanci, koje se lako reapsorbuju u bubrežnim tubulima, u hidrofilna polarna jedinjenja koja se brzo izlučuju bubrezima (ne reapsorbuju se u bubrežnim tubulima). U toku procesa biotransformacije, po pravilu, dolazi do smanjenja aktivnosti (toksičnosti) polaznih supstanci.
Biotransformacija lipofilnih lijekova uglavnom se događa pod utjecajem jetrenih enzima lokaliziranih u membrani endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ovi enzimi se nazivaju mikrosomalnim enzimima jer

ispostavilo se da su povezani sa malim subcelularnim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrozoma), koji nastaju tokom homogenizacije tkiva jetre ili tkiva drugih organa i mogu se izolovati centrifugiranjem (precipitirani u tzv. „mikrozomalnoj“ frakciji). ).
U krvnoj plazmi, kao iu jetri, crijevima, plućima, koži, sluznicama i drugim tkivima, nalaze se nemikrozomski enzimi lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi mogu biti uključeni u metabolizam hidrofilnih supstanci.
Postoje dvije glavne vrste metabolizma lijekova:

• nesintetičke reakcije (metabolička transformacija);
• sintetičke reakcije (konjugacija).

Pod uticajem određenih lekova (fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, grizeofulvin) može doći do indukcije (povećanja brzine sinteze) mikrosomalnih enzima jetre. Kao rezultat toga, kada se drugi lijekovi (na primjer, glukokortikoidi, oralni kontraceptivi) propisuju istovremeno s induktorima mikrosomalnih enzima, brzina metabolizma potonjih se povećava, a njihov učinak se smanjuje. U nekim slučajevima, brzina metabolizma samog induktora može se povećati, zbog čega je njegova farmakoloških efekata(karbamazepin).
Neki lijekovi (cimetidin, hloramfenikol, ketokonazol, etanol) smanjuju aktivnost enzima koji metaboliziraju. Na primjer, cimetidin je inhibitor mikrosomalne oksidacije i usporavanjem metabolizma varfarina može povećati njegov antikoagulantni učinak i izazvati krvarenje. Poznato je da supstance (furanokumarini) sadržane u soku grejpfruta inhibiraju metabolizam lijekova kao što su ciklosporin, midazolam, alprazolam i stoga pojačavaju njihov učinak. At istovremena upotreba lijekove sa induktorima ili inhibitorima metabolizma, potrebno je prilagoditi propisane doze ovih supstanci.
Određuje se brzina metabolizma nekih lijekova genetski faktori. Pojavio se dio farmakologije - farmakogenetika, čiji je jedan od zadataka proučavanje patologije enzima metabolizam lijekova. Promjene u aktivnosti enzima često su rezultat mutacije gena koji kontrolira sintezu enzima. Povreda strukture i funkcije enzima naziva se enzimopatija (enzimopatija). Kod enzimopatija se može povećati aktivnost enzima, pri čemu se ubrzava proces metabolizma ljekovitih tvari i smanjuje njihovo djelovanje. Nasuprot tome, aktivnost enzima može biti smanjena, zbog čega će se uništavanje ljekovitih tvari odvijati sporije i njihovo djelovanje će se povećavati sve do pojave toksični efekti. Osobine djelovanja ljekovitih supstanci kod osoba sa genetski promijenjenom aktivnošću enzima date su u tabeli. 1gt;2.
Tabela 1.2. Posebne reakcije organizma na lijekove zbog genetskog nedostatka određenih enzima

Biotransformacija je kompleks fizičko-hemijskih i biohemijskih transformacija lekova, tokom kojih nastaju metaboliti (supstance rastvorljive u vodi) koje se lako izlučuju iz organizma. Postoje dvije vrste metabolizma: nesintetički i sintetički. Nesintetičke reakcije metabolizma lijekova dijele se na one koje kataliziraju enzimi (mikrozomske) i one koje kataliziraju enzimi druge lokalizacije (nemikrozomalne).
Nesintetičke reakcije su oksidacija, redukcija i hidroliza. Sintetičke reakcije se temelje na konjugaciji lijekova s ​​endogenim supstratima (kao što su glicin, sulfati, voda, itd.). Svi lijekovi koji se uzimaju oralno prolaze kroz jetru, gdje se dalje pretvaraju. Na biotransformaciju utiču priroda ishrane, bolest jetre, spolne karakteristike, godine i niz drugih faktora, a sa oštećenjem jetre se povećava toksični efekat mnoge ljekovite tvari do centralnog nervni sistem a učestalost encefalopatije naglo raste. Razlikuju se mikrosomalne i nemikrozomalne biotransformacije. Tvari rastvorljive u mastima najlakše prolaze kroz mikrosomalnu transformaciju. Nemikrozomska biotransformacija događa se uglavnom u jetri. Razlikovati
nekoliko načina uklanjanja (izlučivanja) lijekova i njihovih metabolita iz tijela. Glavni su izlučivanje izmetom i urinom, izdahnuti zrak, znoj, suzne i mliječne žlijezde.
Izlučuju se mokraćom glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom, a važna je njihova reapsorpcija u bubrežnim tubulima. At zatajenje bubrega glomerularna filtracija se smanjuje, što dovodi do povećanja koncentracije u krvi razne droge, stoga dozu lijeka treba smanjiti.
Lijekovi napuštaju jetru u obliku metabolita ili, bez promjene, ulaze u žuč i izlučuju se izmetom. Pod uticajem enzima i bakterijske mikroflore gastrointestinalnog trakta, lekovi se mogu pretvoriti u druga jedinjenja, ponovo isporučeni u jetru, gde se odvija novi ciklus.
Stupanj eliminacije lijekova treba uzeti u obzir pri liječenju pacijenata koji pate od bolesti jetre i inflamatorne bolesti bilijarnog trakta. Klinička zapažanja su pokazala da se efikasnost i podnošljivost istih lijekova razlikuje kod različitih pacijenata.
Farmakogenetika je proučavanje genetske osnove osjetljivosti ljudskog tijela na lijekove.
Nasljedni faktori koji određuju neobične reakcije na lijekovima, uglavnom su biohemijski i najčešće se manifestuju nedostatkom enzima.
Biotransformacija lijekova u ljudskom tijelu odvija se pod utjecajem specifičnih proteina (enzima).
Sinteza enzima je pod strogom genetskom kontrolom. Kada su mutirani odgovarajući geni, nasljedni poremećaji struktura i svojstva enzima - fermentopatija.

Brzina i priroda transformacije ljekovitih supstanci u tijelu određuju se njihovim hemijska struktura. U pravilu, kao rezultat biotransformacije, spojevi topivi u lipidima se pretvaraju u vodotopive, što poboljšava njihovo izlučivanje putem bubrega, žuči i znoja. Biotransformacija lijekova odvija se uglavnom u jetri uz sudjelovanje mikrosomalnih enzima koji imaju neznatnu supstratnu specifičnost. Transformacija lijekova može se odvijati ili kroz razgradnju molekula (oksidacija, redukcija, hidroliza), ili kroz komplikaciju strukture spoja, vezivanje za metabolite tijela (konjugacija).

Jedan od vodećih puteva transformacije je oksidacija lijekova (dodatak kisika, uklanjanje vodika, dealkilacija, deaminacija, itd.). Oksidaciju stranih jedinjenja (ksenobiotika) vrše oksidaze uz učešće NADP-a, kiseonika i citokroma P450. Ovo je takozvani nespecifični oksidirajući sistem. Histamin, acetilholin, adrenalin i niz drugih endogenih bioloških aktivne supstance oksidiraju specifični enzimi.

Redukcija je rjeđi put metabolizma lijekova koji se javlja pod utjecajem nitroreduktaza i azoreduktaza i drugih enzima. Ovaj metabolički put uključuje dodavanje elektrona molekulu. Karakteristična je za ketone, nitrate, insulin i azo jedinjenja.

Hidroliza je glavni način inaktivacije estera i amida (lokalni anestetici, mišićni relaksanti, acetilkolin, itd.). Hidroliza nastaje pod uticajem esteraza, fosfataza itd.

Konjugacija je vezivanje molekule lijeka s nekim drugim spojem koji je endogeni supstrat (glukuronski, sumporni, sirćetne kiseline, glicin, itd.).

Tokom procesa biotransformacije, ljekovita tvar gubi svoju prvobitnu strukturu - pojavljuju se nove tvari. U nekim slučajevima su aktivniji i toksičniji. Na primjer, vitamini se aktiviraju, pretvarajući se u koenzime, metanol je manje toksičan od njegovog metabolita, mravljeg aldehida.

Većina lijekova se transformiše u jetri i kada nedovoljan sadržaj glikogena, vitamina, aminokiselina i slabe opskrbe organizma kiseonikom, ovaj proces se usporava.

Postoje tri glavna puta za biotransformaciju lekovitih supstanci u telu:

• *mikrozomska oksidacija
• *nemikrozomska oksidacija
• *reakcije konjugacije

Razlikuju se sljedeći putevi nemikrozomske oksidacije lijekova:

• 1. Reakcija hidrolize (acetilholin, novokain, atropin).
• 2. Reakcija oksidne deaminizacije (kateholamini, tiramin) - oksidira se MAO mitohondrija odgovarajućih aldehida.
• 3. Reakcije oksidacije alkohola. Oksidaciju mnogih alkohola i aldehida kataliziraju enzimi u rastvorljivoj frakciji (citosol) ćelije - alkohol dehidrogenaza, ksantin oksidaza (oksidacija etil alkohol na acetaldehid).

Izlučivanje nepromijenjenog lijeka ili njegovih metabolita vrše svi organi za izlučivanje (bubrezi, crijeva, pluća, mliječne, pljuvačke, znojne žlijezde itd.).

Glavni organ za uklanjanje droga iz organizma su bubrezi. Izlučivanje lijekova bubrezima nastaje filtracijom i uz pomoć aktivnih ili pasivni transport. Supstance rastvorljive u lipidima lako se filtriraju u glomerulima, ali se u tubulima ponovo pasivno apsorbuju. Lijekovi koji su slabo topljivi u lipoidima brže se izlučuju urinom jer se slabo apsorbiraju u bubrežnim tubulima. Kisela reakcija urina pospješuje izlučivanje alkalnih spojeva i otežava izlučivanje kiselih. Stoga se za intoksikaciju kiselim lijekovima (na primjer, barbituratima) koriste natrijev bikarbonat ili drugi alkalni spojevi, a za intoksikaciju alkalnim alkaloidima koristi se amonijev klorid. Možete ubrzati uklanjanje lijekova iz tijela prepisivanjem jakih diuretika, npr. osmotski diuretici ili furosemid, na pozadini unošenja u tijelo velika količina tečnosti (forsirana diureza). Uklanjanje baza i kiselina iz organizma odvija se aktivnim transportom. Ovaj proces se odvija uz utrošak energije i uz pomoć određenih sistema za transport enzima. Stvaranjem konkurencije za nosioca sa bilo kojom supstancom, moguće je usporiti eliminaciju leka (npr. etamid i penicilin se luče pomoću istih enzimskih sistema, pa etamid usporava eliminaciju penicilina).

Lijekovi koji se slabo apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, izlučuju se kroz crijeva i koriste se za gastritis, enteritis i kolitis (npr. adstringensi, neki antibiotici koji se koriste za crijevne infekcije). Osim toga, iz ćelija jetre, lijekovi i njihovi metaboliti ulaze u žuč i s njom ulaze u crijevo, odakle se ili reapsorbiraju, isporučuju u jetru, a zatim sa žuči u crijevo (enterohepatična cirkulacija), ili se izlučuju iz telo sa feces. Ne može se isključiti direktno lučenje niza lijekova i njihovih metabolita kroz crijevni zid.

Isparljive tvari i plinovi (etar, dušikov oksid, kamfor itd.) se eliminiraju kroz pluća. Da bi se ubrzalo njihovo oslobađanje, potrebno je povećati volumen plućne ventilacije.

Mnogi lijekovi se mogu izlučiti u mlijeko, posebno slabe baze i neelektroliti, što treba uzeti u obzir pri liječenju dojilja.

Neke lijekove djelomično izlučuju žlijezde oralne sluznice, imaju lokalni (na primjer, iritirajući) učinak na puteve izlučivanja. Tako se oslobađaju teški metali (živa, olovo, gvožđe, bizmut). pljuvačne žlijezde, izazivaju iritaciju oralne sluznice, uzrokujući stomatitis i gingivitis. Osim toga, uzrokuju pojavu tamnog ruba duž gingivalnog ruba, posebno u području karijesnih zuba, što je posljedica interakcije teški metali sa hidrogensulfidom u usnoj šupljini i stvaranjem praktično nerastvorljivih sulfida. Ova „granica“ jeste dijagnostički znak hronično trovanje teški metali.