Farmakokinetika lijekova. Farmakokinetika i metabolizam lijekova

I . Opća farmakologija

A. Farmakokinetika

Farmakokinetika - apsorpcija, distribucija, depozicija, transformacija i izlučivanje ljekovitih supstanci.

Svi ovi procesi povezani su s prodiranjem lijekova kroz ćelijsku (citoplazmatsku) membranu. Glavne metode prodiranja tvari kroz staničnu membranu: pasivna difuzija, filtracija, aktivni transport, olakšana difuzija, pinocitoza.

Pasivna difuzija - prodiranje tvari kroz membranu na bilo kojem njenom mjestu duž gradijenta koncentracije (ako je koncentracija tvari na jednoj strani membrane veća nego na drugoj, tvar prodire kroz membranu u smjeru niža koncentracija). Budući da se membrane sastoje uglavnom od lipida, lipofilne nepolarne supstance lako prodiru kroz ćelijsku membranu pasivnom difuzijom, tj. tvari koje su vrlo topljive u lipidima i ne nose električne naboje. Naprotiv, hidrofilne polarne tvari (tvari koje su vrlo topljive u vodi i imaju električni naboj) praktički ne prodiru kroz membranu pasivnom difuzijom.

Mnoge ljekovite tvari su slabi elektroliti - slabo kisela jedinjenja ili slabe baze. U rastvoru, neke od ovih supstanci su u nejonizovanom (nepolarnom) obliku, a neke su u obliku jona koji nose električne naboje. Ionizacija kiselih spojeva nastaje njihovom disocijacijom.

Baze se joniziraju svojom protonacijom.

Pasivnom difuzijom, nejonizirani (nepolarni) dio slabog elektrolita prodire kroz membrane. Dakle, pasivna difuzija slabih elektrolita je obrnuto proporcionalna stepenu njihove jonizacije.

U kiseloj sredini povećava se jonizacija baza, au alkalnoj ionizacija kiselih jedinjenja. Međutim, ovo treba uzeti u obzir indikator pK a - negativni logaritam konstante jonizacije. Numerički, pK a je jednak pH pri kojem je polovina molekula spoja jonizirana.

Vrijednosti pKa za različite kiseline i različite baze mogu značajno varirati. Može se pretpostaviti, na primjer, da će se acetilsalicilna kiselina (aspirin) pri pH 4,5 malo disocirati. Međutim, za acetilsalicilnu kiselinu pK a = 3,5 i rezultat je neočekivan.

Da biste odredili stepen ionizacije, koristite formulu Henderson-Hasselbalch :

Dakle, pri pH 4,5, acetilsalicilna kiselina gotovo potpuno razdvojen.

Filtracija. Stanična membrana ima vodene kanale (vodene pore) kroz koje prolazi voda i hidrofilne polarne tvari otopljene u vodi mogu proći ako veličina njihovih molekula ne prelazi prečnik kanala. Ovaj proces se naziva filtracija.

Budući da ne postoji konstantno jednosmjerno kretanje vode kroz vodene kanale citoplazmatske membrane, brojni autori smatraju da hidrofilne polarne tvari prodiru kroz vodene kanale pasivnom difuzijom duž koncentracijskog gradijenta (pasivna difuzija u vodenoj fazi).

Međutim, promjer vodenih kanala citoplazmatske membrane je vrlo mali - 0,4 nm, tako da većina lijekova ne prolazi kroz ove kanale.

Filtracijom se naziva i prolaz vode i tvari otopljenih u njoj. kroz međućelijske prostore. Filtracijom hidrofilne polarne supstance prolaze kroz međućelijske prostore. Stepen njihove filtracije ovisi o veličini međućelijskih prostora.

U endotelu cerebralnih žila nema međućelijskih praznina i filtracija većine ljekovitih supstanci je nemoguća. Endotel moždanih žila čini barijeru koja sprečava prodor hidrofilnih polarnih supstanci iz krvi u mozak, - krvno-moždanu barijeru.

U nekim dijelovima mozga postoje "defekti" krvno-moždane barijere, kroz koje je moguć prolaz hidrofilnih polarnih tvari. Da, u area postrema oblongata, hidrofilne polarne supstance mogu prodrijeti u zonu okidača centra za povraćanje.

Neke hidrofilne polarne supstance prolaze krvno-moždanu barijeru aktivnim transportom (npr. levodopa).

Lipofilne nepolarne supstance lako prolaze kroz krvno-moždanu barijeru pasivnom difuzijom.

U vaskularnom endotelu perifernih tkiva (mišići, potkožno tkivo, unutrašnji organi) međućelijski prostori su prilično veliki i većina hidrofilnih polarnih ljekovitih supstanci lako prolazi kroz njih filtriranjem. Kada se daju intravenozno, ove supstance brzo prodiru u tkiva. Kada se daju subkutano, intramuskularno, supstance prodiru iz tkiva u krv i šire se po celom telu.

U gastrointestinalnom traktu praznine između stanica epitela sluznice su male i filtracija tvari je ograničena, stoga se hidrofilna polarna jedinjenja slabo apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu. Tako se hidrofilno polarno jedinjenje neostigmin (prozerin) ubrizgava pod kožu u dozi od 0,0005 g, a potrebna je doza od 0,015 g za postizanje sličnog efekta kada se uzima oralno.

Lipofilne nepolarne supstance u gastrointestinalnom traktu se dobro apsorbuju pasivnom difuzijom.

Aktivni transport je transport lijekova kroz membrane pomoću posebnih transportnih sistema. Takvi transportni sistemi su obično funkcionalno aktivni proteinski molekuli ugrađeni u citoplazmatsku membranu. Lijek koji ima afinitet za transportni sistem vezuje se za mjesta vezivanja ovog sistema na jednoj strani membrane; tada dolazi do konformacije proteinske molekule i supstanca se oslobađa s druge strane membrane.

Aktivni transport je selektivan, zasićen, zahtijeva energiju i može se desiti protiv gradijenta koncentracije.

Olakšana difuzija je prijenos tvari kroz membrane posebnim transportnim sistemima duž gradijenta koncentracije bez potrošnje energije.

Pinocitoza je invaginacija stanične membrane koja okružuje molekule supstance i formira vakuole koje prodiru u ćeliju i oslobađaju supstancu s druge strane ćelije.

1. Usisavanje (apsorpcija)

Kod većine načina primjene, lijekovi prolaze kroz proces apsorpcije prije nego dođu u krvotok.

Postoje enteralni (preko digestivnog trakta) i parenteralni (pored digestivnog trakta) načini davanja lijeka.

Enteralni putevi primjene - uvođenje supstanci pod jezik, unutra, rektalno. Kod ovih načina primjene, tvari se apsorbiraju uglavnom pasivnom difuzijom. Stoga se lipofilne nepolarne supstance dobro apsorbuju, a hidrofilna polarna jedinjenja slabo apsorbuju.

Uvođenjem supstanci pod jezik (sublingvalno), apsorpcija dolazi brzo i tvari ulaze u krvotok, zaobilazeći jetru. Međutim, usisna površina je mala i na ovaj način se mogu davati samo visoko aktivne supstance koje se daju u malim dozama. Na primjer, tablete nitroglicerina koje sadrže 0,0005 g nitroglicerina koriste se sublingvalno; akcija se javlja za 1-2 minute.

Prilikom propisivanja supstanci iznutra ( peros ) progutaju se lijekovi (tablete, pilule, napitci, itd.); Apsorpcija tvari se odvija uglavnom u tankom crijevu.

Iz tankog crijeva tvari prolaze kroz sistem portalne vene u jetru i tek onda u opću cirkulaciju. u jetrimnoge supstance prolaze kroz transformaciju (biotransformacija); neke supstance se izlučuju iz jetre sa žučom. U tom smislu, samo dio primijenjene supstance može ući u krv; ostalo je podložno eliminacija pri prvom prolazu (prolasku) kroz jetru.

Lekovite supstance se mogu nepotpuno apsorbovati u crevima, metabolisati u crevnom zidu. Stoga se često koristi opštiji izraz - "predsistemska eliminacija".

Količina nepromijenjene tvari koja je ušla u opći promet, kao postotak unesene količine, označava se pojmom "bioraspoloživost". Na primjer, bioraspoloživost propranolola je 30%. To znači da kada se uzima oralno u dozi od 0,01 g (10 mg), samo 0,003 g (3 mg) nepromijenjenog propranolola ulazi u krvotok.

Da bi se odredila bioraspoloživost, lijek se ubrizgava u venu (uz intravensku primjenu, bioraspoloživost tvari je 100%). U određenim vremenskim intervalima određuju se koncentracije supstance u krvnoj plazmi i crta se kriva promene koncentracije supstance tokom vremena. Zatim se ista doza supstance daje oralno, određuje se koncentracija supstance u krvi i gradi kriva koncentracija-vreme (slika 1).

Izmjerite površinu ispod krivih AUC (područje ispod krivulje ). Bioraspoloživost - F (razlomak ) je definisan kao omjer AUC kada se daju interno na AUC kada se daje intravenozno i ​​označava se kao procenat

Uz istu bioraspoloživost dvije supstance, brzina njihovog ulaska u opću cirkulaciju može biti različita. Shodno tome, vrijeme za postizanje vršne koncentracije, maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi i veličina farmakološkog učinka bit će različiti. S tim u vezi, uvodi se koncept "bioekvivalencije". Bioekvivalencija dvije supstance znači sličnu bioraspoloživost, vrhunac djelovanja, prirodu i veličinu farmakološkog učinka.

Neki lijekovi se daju rektalno (u rektum) kao rektalni čepići (čepići) ili medicinski klistir. U isto vrijeme, 50% tvari nakon apsorpcije ulazi u krvotok, zaobilazeći jetru.

Vrijeme, h

Rice. 1. Bioraspoloživost medicinske supstance

Bioraspoloživost (F - frakcija ) definira se kao omjer površina ispod krivih

koncentracija - vrijeme (AUC ) kada uzimate supstancu oralno i intravenozno.

Parenteralni načini primjene - uvođenje supstanci koje zaobilaze probavni trakt. Najčešći parenteralni načini primjene su u venu, pod kožu, u mišiće.

Kada se primjenjuje intravenozno, lijek odmah ulazi u krvotok; djelovanje tvari se razvija vrlo brzo, obično u roku od 1-2 minute. Kako se ne bi stvorila previsoka koncentracija tvari u krvi, većina lijekova se prije intravenske primjene razrijedi u 10-20 ml izotonične (0,9%) otopine natrijevog klorida ili izotonične (5%) otopine glukoze i primjenjuje polako - preko nekoliko minuta. Često se lekovite supstance u 250-500 ml izotoničnog rastvora ubrizgavaju u venu kap po kap, ponekad i na više sati.

Uljne otopine i suspenzije (suspenzije) se ne smiju ubrizgavati u venu zbog rizika od vaskularne okluzije (embolije). Međutim, ponekad se intravenozno daju male količine hipertoničnih otopina (na primjer, 10-20 ml 40% otopine glukoze), koje se brzo razrjeđuju krvlju.

Pri intramuskularnoj primjeni (najčešće u mišiće stražnjice), tvari se mogu apsorbirati pasivnom difuzijom i filtracijom (kroz međućelijske prostore u endotelu krvnih žila). Dakle, i lipofilna nepolarna i hidrofilna polarna jedinjenja mogu se davati intramuskularno.

Hipertonične otopine i iritanse ne treba ubrizgavati u mišiće. Istovremeno se u mišiće ubrizgavaju uljne otopine i suspenzije (suspenzije). Uvođenjem suspenzije u mišiće stvara se depo lijeka iz kojeg se ljekovita tvar može polako i dugo apsorbirati u krv.

Pri supkutanoj primjeni (u potkožno masno tkivo), tvari se apsorbiraju na isti način kao pri intramuskularnoj primjeni, ali sporije, jer je opskrba krvlju potkožnog tkiva manja od opskrbe krvlju skeletnih mišića. Uljne otopine i suspenzije se ponekad ubrizgavaju pod kožu. Međutim, u poređenju sa uvođenjem u mišiće, uljne otopine i suspenzije se sporije apsorbiraju i mogu formirati infiltrate.

Od ostalih načina primjene lijekova u kliničkoj praksi koristi se inhalacijska primjena (udisanje plinovitih tvari, para isparljivih tekućina, aerosola), primjena supstanci ispod membrana mozga, intraarterijska primjena i još neki.

2. Distribucija

Pri puštanju u opću cirkulaciju, lipofilne nepolarne supstance se u organizmu raspoređuju relativno ravnomerno, a hidrofilne polarne supstance - neravnomerno.Prepreke distribuciji hidrofilnih polarnih supstanci su, posebno histohemagijske barijere, one. barijere koje odvajaju određena tkiva od krvi. Ove barijere uključuju krvno-moždanu, krvno-oftalmičku i placentnu barijeru.

Krvno-moždanu barijeru formira sloj endotelnih ćelija kapilara mozga, u kojima nema međućelijskih prostora. Krvno-moždana barijera sprječava prodiranje hidrofilnih polarnih tvari iz krvi u moždano tkivo. Upala meninga povećava propusnost krvno-moždane barijere.

Hematooftalmološka barijera sprječava prodiranje hidrofilnih polarnih tvari iz krvi u tkiva očiju.

Placentarna barijera tokom trudnoće sprečava prodiranje niza supstanci iz majčinog organizma u telo fetusa.

koristi se za karakterizaciju distribucije lijeka. prividni volumen distribucije- V d (Volumeofdistribution).

U sistemu farmakokinetičkog modela s jednom komorom,

gdje je D - doza, C o - početna koncentracija. Stoga se prividni volumen distribucije može definirati kao hipotetički volumen tjelesnih tekućina u kojem je, nakon intravenske primjene, podložna trenutnoj i ravnomjernoj distribuciji, koncentracija supstance jednaka njenoj koncentraciji u krvnoj plazmi. V d određeno u litrima ili l/kg.

Ako je za uslovnu osobu tjelesne težine od 70 kg V d \u003d 3 l (volumen krvne plazme), to znači da se tvar nalazi u krvnoj plazmi, ne prodire u krvne stanice i ne izlazi izvan krvotoka.

V d \u003d 15l znači da se supstanca nalazi u krvnoj plazmi (3l), u međućelijskoj tekućini (12l) i ne prodire u ćelije tkiva.

V d \u003d 40 l (ukupna količina tekućine u tijelu) znači da je supstanca raspoređena u ekstracelularnoj i intracelularnoj tekućini.

V d \u003d 400-600-1000l znači da se tvar taloži u perifernim tkivima i da je njena koncentracija u krvi niska. Na primjer, za imipramin (triciklički antidepresiv) V d =23l/kg, tj. oko 1600l. S tim u vezi, koncentracija imipramina u krvi je vrlo niska, a u slučaju trovanja imipraminom hemodijaliza nije efikasna.

3. Depozit

Tokom distribucije ljekovite tvari u tijelu, dio supstance može se zadržati (deponirati) u različitim tkivima. Iz "depoa" tvar se oslobađa u krv i ima farmakološki učinak. Lipofilne supstance se mogu deponovati u masnom tkivu. Dakle, sredstvo za intravensku anesteziju tiopental-natrijum izaziva anesteziju, koja traje 15-20 minuta. Kratkotrajnost djelovanja je posljedica činjenice da se 90% natrijum tiopentala taloži u masnom tkivu. Nakon prestanka anestezije nastupa post-anestezijski san koji traje 2-3 sata i povezan je s djelovanjem lijeka koji se oslobađa iz masnog depoa.

Antibiotici iz grupe tetraciklina dugo se talože u koštanom tkivu. Tetraciklini se ne preporučuju djeci mlađoj od 8 godina, jer, taloženjem u koštanom tkivu, mogu poremetiti razvoj skeleta.

Mnoge supstance se talože u krvi vezivanjem za proteine ​​plazme. U kombinaciji sa proteinima plazme, supstance ne pokazuju farmakološku aktivnost. Međutim, dio tvari se oslobađa od povezanosti s proteinima i ima farmakološki učinak. Supstance koje se jače vezuju za proteine ​​mogu istisnuti supstance sa manjom snagom vezivanja. Djelovanje istisnute tvari u ovom slučaju je pojačano, jer se povećava koncentracija u krvnoj plazmi njenog slobodnog (aktivnog) oblika. Na primjer, sulfonamidi, salicilati tako mogu pojačati učinak istovremeno primijenjenih indirektnih antikoagulansa. U tom slučaju se zgrušavanje krvi može pretjerano smanjiti, što dovodi do krvarenja.

4. Biotransformacija

Većina ljekovitih tvari u tijelu prolazi kroz transformaciju (biotransformaciju). Razlikovati metabolička transformacija(oksidacija, redukcija, hidroliza) i konjugacija(acetilacija, metilacija, stvaranje spojeva sa glukuronskom kiselinom, itd.). U skladu s tim, produkti transformacije se nazivaju metaboliti i konjugati. Obično se supstanca prvo podvrgava metaboličkoj transformaciji, a zatim konjugaciji. Metaboliti su, po pravilu, manje aktivni od matičnih jedinjenja, ali su ponekad aktivniji (toksičniji) od matičnih supstanci. Konjugati su obično neaktivni.

Većina ljekovitih supstanci podvrgava se biotransformaciji u jetri pod utjecajem enzima lokaliziranih u endoplazmatskom retikulumu stanica jetre i tzv. mikrozomalnih enzima(uglavnom izoenzimi citokroma P-450).

Ovi enzimi djeluju na lipofilne nepolarne tvari, pretvarajući ih u hidrofilna polarna jedinjenja koja se lakše izlučuju iz tijela. Aktivnost mikrosomalnih enzima ovisi o spolu, dobi, bolestima jetre i djelovanju određenih lijekova.

Dakle, kod muškaraca je aktivnost mikrosomalnih enzima nešto veća nego kod žena (sintezu ovih enzima stimuliraju muški polni hormoni). Stoga su muškarci otporniji na djelovanje mnogih farmakoloških supstanci.

Kod novorođenčadi je sistem mikrosomalnih enzima nesavršen, pa se brojni lijekovi (na primjer, hloramfenikol) ne preporučuju u prvim nedeljama života zbog njihovog izraženog toksičnog dejstva.

Aktivnost mikrosomalnih enzima jetre opada u starijoj dobi, stoga se mnogi lijekovi prepisuju osobama starijim od 60 godina u nižim dozama u odnosu na osobe srednjih godina.

Kod bolesti jetre može se smanjiti aktivnost mikrosomalnih enzima, usporava se biotransformacija lijekova, a njihovo djelovanje se povećava i produžava.

Poznati lijekovi koji induciraju sintezu mikrosomalnih enzima jetre, kao što su fenobarbital, grizeofulvin, rifampicin. Indukcija sinteze mikrosomalnih enzima upotrebom ovih ljekovitih supstanci razvija se postepeno (otprilike u roku od 2 sedmice). Uz istodobnu primjenu drugih lijekova s ​​njima (na primjer, glukokortikoidi, kontraceptivi za oralnu primjenu), učinak potonjih može biti oslabljen.

Neke ljekovite tvari (cimetidin, hloramfenikol itd.) smanjuju aktivnost mikrosomalnih enzima jetre i stoga mogu pojačati djelovanje drugih lijekova.

5. Izlučivanje (izlučivanje)

Većina ljekovitih tvari se izlučuje iz organizma putem bubrega u nepromijenjenom obliku ili u obliku produkata biotransformacije. Supstance mogu ući u bubrežne tubule kada se krvna plazma filtrira u bubrežnim glomerulima. Mnoge supstance se izlučuju u lumen proksimalnih tubula. Transportni sistemi koji obezbeđuju ovu sekreciju nisu baš specifični, pa se različite supstance mogu nadmetati za vezivanje sa transportnim sistemima. U tom slučaju jedna supstanca može odgoditi lučenje druge supstance i na taj način odložiti njeno izlučivanje iz organizma. Na primjer, kinidin usporava lučenje digoksina, povećava se koncentracija digoksina u krvnoj plazmi, a moguć je i toksični učinak digoksina (aritmije i sl.).

Lipofilne nepolarne supstance u tubulima se reapsorbuju (reapsorbuju) pasivnom difuzijom. Hidrofilna polarna jedinjenja se malo reapsorbuju i izlučuju bubrezima.

Izlučivanje (izlučivanje) slabih elektrolita je direktno proporcionalno stepenu njihove jonizacije (jonizovana jedinjenja se malo reapsorbuju). Stoga, da bi se ubrzalo izlučivanje kiselih spojeva (na primjer, derivata barbiturne kiseline, salicilata), reakciju urina treba promijeniti na alkalnu stranu, a za izlučivanje baza u kiselu.

Osim toga, ljekovite tvari se mogu izlučivati ​​kroz gastrointestinalni trakt (izlučivanje žuči), sa tajnama znojnih, pljuvačnih, bronhijalnih i drugih žlijezda. Isparljive ljekovite tvari izlučuju se iz tijela kroz pluća s izdahnutim zrakom.

Kod žena tokom dojenja, lekovite supstance mogu da luče mlečne žlezde i sa mlekom uđu u organizam deteta. Zbog toga se dojiljama ne smiju prepisivati ​​lijekovi koji mogu negativno utjecati na bebu.

Biotransformacija i izlučivanje ljekovitih supstanci su spojene pojmom "eliminacija". Za karakterizaciju eliminacije koristi se konstanta eliminacije - k e1 (k e) i period poluživota - t 1/2 .

Konstanta eliminacije pokazuje koji se dio tvari eliminira u jedinici vremena. Na primjer, supstanca A se primjenjuje intravenozno u dozi od 10 mg; do e1 = 0,1/h. Nakon 1 sata u krvnoj plazmi će ostati 9 mg, nakon 2 sata - 8,1 mg.

Eliminacioni period - t 1/2 - vrijeme potrebno da se koncentracija tvari u krvnoj plazmi smanji za polovicu. Tokom glavne eliminacije t 1/2 ne zavisi od doze supstance i ista je u različitim

Generalno (ukupno ) klirens se određuje po formuliCl t = V d * k e [ .

Drugim riječima, Cl t pokazuje koji se dio volumena distribucije oslobađa iz supstance u jedinici vremena.

Za optimalan terapijski učinak i sprječavanje toksičnih učinaka potrebno je održavati stalnu (stacionarnu) terapijsku koncentraciju ljekovite supstance u krvnoj plazmi. Stacionarna koncentracija se označava kao C ss (stabilna koncentracija ). Priručnici i priručnici iz farmakologije daju vrijednosti prosječnih terapijskih koncentracija za najčešće korištene ljekovite supstance.

Određuje se i minimalna terapeutska koncentracija (minimalna efektivna koncentracija) - C ss min i maksimalna terapeutska koncentracija (maksimalna sigurna koncentracija) - C ss max iznad kojih koncentracije postaju toksične. Interval između C ss min i C ss max odgovara terapeutska širina(Sl. 2). Što je veća terapijska širina lijeka, lakše ga je koristiti u praktičnoj medicini. Naprotiv, s malom terapijskom širinom povećava se vjerojatnost ulaska u zonu toksičnih koncentracija.

Da bi se održala prosječna terapijska koncentracija ljekovite tvari, otopina ove tvari može se primijeniti intravenozno kapanjem. U tom slučaju koncentracija supstance u krvnoj plazmi raste prvo brzo, zatim sporije, i na kraju se uspostavlja stacionarna koncentracija pri kojoj se brzinaunošenje supstance je jednako brzini njenog eliminacije (biotransformacija + izlučivanje). Brzina administracije određena je formulom

Međutim, mnogo češće se lekovite supstance propisuju oralno ili kao zasebne injekcije. U tim slučajevima preporučljivo je prvo ući udarna doza da se brzo postigne terapeutska koncentracija, a zatim prepisuju male doze koje održavaju terapijsku koncentraciju - ..

Farmakokinetika- Ovo je grana farmakologije (grč. pharmakon - medicina i kinētikos - vezano za kretanje), koja proučava obrasce apsorpcije, distribucije, transformacije (biotransformacije) i izlučivanja (eliminacije) ljekovitih supstanci u ljudskom i životinjskom tijelu.

Apsorpcija- apsorpcija lijeka. Ubrizgani lijek sa mjesta ubrizgavanja (na primjer, gastrointestinalni trakt, mišić) prelazi u krv, koja ga prenosi po cijelom tijelu i isporučuje u različita tkiva organa i sistema. Brzina i potpunost apsorpcije karakteriziraju bioraspoloživost lijekovi (farmakokinetički parametar koji pokazuje koliko je lijeka dospjelo u sistemsku cirkulaciju). Naravno, intravenskom i intraarterijskom primjenom, ljekovita supstanca ulazi u krvotok odmah i potpuno, a njegova bioraspoloživost je 100%.

Kada se apsorbira, lijek mora proći ćelijske membrane kože, sluzokože, zidova kapilare, stanične i subcelularne strukture.

Ovisno o svojstvima lijeka i barijerama kroz koje prodire, kao i načinu primjene, svi mehanizmi apsorpcije mogu se podijeliti u četiri glavna tipa: difuziju (prodiranje molekula zbog termičkog kretanja), filtracija (prolazak molekula kroz pore pod pritiskom), aktivni transport (transfer sa troškovima energije) i osmoza, u kojoj se molekul lijeka probija kroz membranu, takoreći. Isti ti mehanizmi transporta kroz membrane su uključeni u distribuciju lijekova u tijelu i tokom njihovog izlučivanja.

Distribucija- prodiranje lijeka u različite organe, tkiva i tjelesne tekućine. Brzina početka farmakološkog učinka, njegov intenzitet i trajanje ovise o distribuciji lijeka u tijelu. Da bi počela djelovati, ljekovita supstanca mora se koncentrirati na pravom mjestu u dovoljnim količinama i tamo ostati dugo vremena.

U većini slučajeva, lijek je neravnomjerno raspoređen u tijelu, u različitim tkivima njegove koncentracije se razlikuju 10 ili više puta. Neravnomjerna distribucija lijeka u tkivima uzrokovana je razlikama u propusnosti bioloških barijera, intenzitetu opskrbe krvlju tkiva i organa. Ćelijske membrane su glavna prepreka na putu molekula lijeka do mjesta djelovanja. Različita ljudska tkiva imaju skup membrana različitog „kapaciteta“. Najlakše je savladati zidove kapilara, najteže savladati barijere između krvi i moždanog tkiva. krvno-moždanu barijeru i između krvi majke i fetusa - placentnu barijeru.

U vaskularnom krevetu, lijek je manje-više vezan za proteine ​​plazme. Kompleksi "protein + lijek" nisu u stanju da se "proguraju" kroz zid kapilare. U pravilu, vezivanje za proteine ​​plazme je reverzibilno i dovodi do sporijeg početka djelovanja i produžavanja trajanja djelovanja lijeka.

Neravnomjerna distribucija lijeka u tijelu često uzrokuje nuspojave. Neophodno je naučiti kako upravljati distribucijom droga u ljudskom tijelu. Pronađite lijekove koji se mogu selektivno akumulirati u određenim tkivima. Kreirajte oblike doziranja koji oslobađaju lijek tamo gdje je potrebno njegovo djelovanje.

Metabolizam- biotransformacija lijeka sa stvaranjem jednog ili više metabolita.

Neki lijekovi djeluju u tijelu i izlučuju se nepromijenjeni, a neki prolaze kroz biotransformaciju u tijelu. U biotransformaciji lekovitih supstanci u ljudskom i životinjskom telu učestvuju različiti organi i tkiva - jetra, pluća, koža, bubrezi, posteljica. Procesi biotransformacije lijekova najaktivniji su u jetri, što je povezano sa obavljanjem detoksikacijske, barijerne i ekskretorne funkcije ovog organa.

Dva su glavna pravca biotransformacije lekovitih supstanci – metabolička transformacija i konjugacija.

Metabolička transformacija se podrazumijeva kao oksidacija, redukcija ili hidroliza dolazne ljekovite supstance mikrozomalnim oksidazama jetre ili drugih organa.

Konjugacija se podrazumijeva kao biohemijski proces, praćen dodavanjem različitih vrsta hemijskih grupa ili molekula endogenih jedinjenja medicinskoj supstanci ili njenim metabolitima.

U opisanim procesima, lijekovi koji ulaze u tijelo pretvaraju se u jedinjenja koja su više topiva u vodi. To, s jedne strane, može dovesti do promjene aktivnosti, as druge strane, do uklanjanja ovih supstanci iz organizma.

Kao rezultat metaboličke transformacije i konjugacije, lijekovi obično mijenjaju ili potpuno gube svoju farmakološku aktivnost.

Metabolizam ili biotransformacija lijeka često rezultira pretvorbom supstanci rastvorljivih u mastima u polarne i konačno u vodi rastvorljive supstance. Ovi metaboliti su manje biološki aktivni, a biotransformacija olakšava njihovo izlučivanje u urinu ili žuči.

Izlučivanje - izlučivanje lijekova iz tijela nakon što se djelomično ili potpuno pretvore u metabolite rastvorljive u vodi (neki lijekovi se izlučuju nepromijenjeni); izlučivanje lijekova vrši se urinom, žuči, izdahnutim zrakom, znojem, mlijekom, izmetom, pljuvačkom.

Intestinalno izlučivanje lijeka- izlučivanje lijekova prvo žučom, a zatim izmetom.

Plućno izlučivanje lijeka- izlučivanje lijekova kroz pluća, uglavnom sredstva za inhalacionu anesteziju.

Izlučivanje lijeka putem bubrega– glavni put izlučivanja lijeka; zavisi od količine bubrežnog klirensa, koncentracije leka u krvi, stepena vezivanja leka za proteine.

Izlučivanje lijekova u majčino mlijeko- oslobađanje lijekova tokom laktacije s mlijekom (hipnotici, analgetici, fenilin, amidoron, acetilsalicilna kiselina, sotalol, etil alkohol).

Većina lijekova ili vodotopivih metabolita supstanci topivih u mastima izlučuju se bubrezi. Supstance rastvorljive u vodi u krvi mogu se izlučiti urinom pasivnom glomerularnom filtracijom, aktivnom tubularnom sekrecijom ili blokiranjem aktivne, ili češće pasivne, tubularne reapsorpcije.

Filtracija je glavni mehanizam izlučivanja putem bubrega lijekova koji nisu vezani za proteine ​​plazme. S tim u vezi, u farmakokinetici, eliminirajuća funkcija bubrega se procjenjuje brzinom ovog procesa.

Filtracija lijekova u glomerulima je pasivna. Molekularna težina supstanci ne bi trebala biti veća od 5-10 hiljada, ne bi trebale biti povezane s proteinima krvne plazme.

Sekrecija je aktivan proces (uz trošenje energije uz učešće posebnih transportnih sistema), koji ne zavisi od vezivanja lekova na proteine ​​krvne plazme. Reapsorpcija glukoze, aminokiselina, katjona i anjona je aktivna, dok se tvari topljive u mastima pasivno reapsorbiraju.

Sposobnost bubrega da filtriranjem eliminiraju lijekove testira se izlučivanjem endogenog kreatinina, budući da se oba procesa odvijaju paralelno istom brzinom.

Kod zatajenja bubrega, režim doziranja se prilagođava izračunavanjem klirensa endogenog kreatinina (C/cr). Klirens je hipotetički volumen krvne plazme koji je potpuno očišćen od lijeka u jedinici vremena. Normalni klirens endogenog kreatinina je 80-120 ml/min. Osim toga, za određivanje klirensa endogenog kreatinina postoje posebni nomogrami. Oni se sastavljaju uzimajući u obzir nivo kreatinina u krvnom serumu, tjelesnu težinu i visinu pacijenta.

Eliminacija ksenobiotika se također može kvantificirati korištenjem koeficijenta eliminacije. Odražava onaj dio (u procentima) ljekovite tvari, za koji se njena koncentracija u tijelu smanjuje u jedinici vremena (obično dnevno).

Odnos između volumena distribucije i klirensa supstance izražava se poluživotom (T1/2). Poluvrijeme eliminacije tvari je vrijeme tokom kojeg se njena koncentracija u krvnoj plazmi smanjuje za polovicu.

Glavni zadatak farmakokinetike je identificirati vezu između koncentracije lijeka ili njegovog metabolita (metabolita) u biološkim tekućinama i tkivima i farmakološkog učinka.

Svi kvantitativni i kvalitativni procesi uključeni su u koncept primarnog farmakološkog odgovora. Obično teče skriveno i manifestira se u obliku klinički dijagnosticiranih reakcija tijela ili, kako ih obično nazivaju, farmakološki efekti, zbog fizioloških svojstava ćelija, organa i sistema. Svaki učinak lijeka, u pravilu, može se podijeliti po vremenu na latentni period, vrijeme maksimalnog terapijskog učinka i njegovo trajanje. Svaka od faza je posljedica niza bioloških procesa. Dakle, latentni period je određen uglavnom putem davanja, brzinom apsorpcije i distribucije supstance u organima i tkivima, a u manjoj meri i njenom biotransformacijom i izlučivanjem. Trajanje efekta prvenstveno je posljedica brzine inaktivacije i oslobađanja. Od određene važnosti su preraspodjela aktivne tvari između mjesta djelovanja i taloženja, farmakološke reakcije i razvoj tolerancije. U većini slučajeva, s povećanjem doze lijeka, smanjuje se latentno razdoblje, povećava se učinak i njegovo trajanje. Pogodno je i praktično važno izraziti trajanje terapijskog efekta poluperiodom smanjenja efekta. Ako se poluživot podudara s koncentracijom tvari u plazmi, dobiva se objektivni kriterij za kontrolu i usmjerenu regulaciju terapijske aktivnosti.

Farmakodinamika i farmakokinetika lijekova postaje složenija u različitim patološkim stanjima. Svaka bolest, takoreći, modelira farmakološki učinak na svoj način, a u slučaju nekoliko bolesti slika je još složenija.

Naravno, kod oštećenja jetre, biotransformacija lijekova je pretežno poremećena; bolest bubrega, u pravilu, prati usporavanje izlučivanja ksenobiotika. Međutim, takve nedvosmislene farmakokinetičke modulacije rijetko se primjećuju, češće su farmakokinetički pomaci isprepleteni sa složenim farmakodinamičkim promjenama. Tada se ne samo kod jedne bolesti povećava ili smanjuje učinak lijeka, već u toku bolesti dolazi do značajnih fluktuacija kako zbog dinamike samog patološkog procesa, tako i zbog sredstava koja se koriste u procesu liječenja.

GLOSAR

Apsorpcija - apsorpcija, proces dovođenja ljekovite tvari sa mjesta ubrizgavanja u opću cirkulaciju

Odvikavanje je bolno stanje koje nastaje naglim prestankom upotrebe opojnih i drugih supstanci koje izazivaju ovisnost, praćeno psihičkim i neurološkim poremećajima.

Avitaminoza je nedostatak vitamina.

Agonist je supstanca koja u interakciji s receptorom izaziva učinak medijatora.

Smještaj je adaptacija.

Aktivni transport je prijenos lijekova u ćeliju ili iz nje, nastavljajući s trošenjem energije.

Anafilaksija je trenutna alergijska reakcija praćena bronhospazmom i edemom larinksa.

Anemija je anemija.

Anoreksigeni lijekovi - lijekovi koji smanjuju apetit.

Antagonist je lijek koji smanjuje učinak drugog lijeka.

Antacidi su lijekovi koji se koriste za bolesti probavnog sistema u cilju neutralizacije hlorovodonične kiseline koja se nalazi u želucu.

Antiagregacijski agensi su agensi koji sprječavaju aglutinaciju krvnih stanica.

Antianginalni lijekovi - lijekovi koji se koriste za zaustavljanje i prevenciju napada angine.

Antikoagulansi su lijekovi koji inhibiraju zgrušavanje krvi.

Bioraspoloživost je farmakokinetički parametar koji pokazuje koliko je lijeka ušlo u opći krvotok.

Biotransformacija je proces pretvaranja lijekova u tijelu u druga hemijska jedinjenja.

Bronhodilatatori - Sredstva koja izazivaju opuštanje glatkih mišića bronhija, širenje njihovog lumena i uklanjanje grčeva.

Vitamini su jedinjenja male molekularne težine uključena u različite biohemijske procese u tijelu.

Ganglioblokatori su lijekovi koji sprječavaju prijenos ekscitacije u ganglijama autonomnog nervnog sistema.

Gastroprotektori - sredstva koja štite sluznicu želuca od štetnog djelovanja.

Krvno-moždana barijera je barijera koja sprječava razmjenu tvari između krvi i nervnog tkiva (mozga).

Hematopoeza je proces formiranja, razvoja i sazrijevanja krvnih stanica.

Hepatoprotektori - sredstva koja povećavaju otpornost jetre na različite utjecaje.

Hiperglikemija je povećan nivo glukoze u krvi.

Hipoksija je nedovoljna opskrba stanica kisikom.

Homeostaza je konstantnost unutrašnje sredine tela.

Sredstva za dezinfekciju su antimikrobna sredstva dizajnirana da ubiju mikrobe u okolini.

Disbakterioza je promjena u omjeru i sastavu prirodne mikrobne flore čovjeka.

Dispepsija je probavni poremećaj.

Doza je količina lijeka unesena u tijelo.

Dopamin je neurotransmiter.

Holeretici su agensi koji pojačavaju stvaranje žuči.

Idiosinkrazija je neobičan učinak lijeka koji nije povezan s alergijama.

Imunosupresivi su lijekovi koji potiskuju imuni sistem.

Imunomodulatori su sredstva koja mijenjaju imunološki odgovor.

Imunostimulansi - sredstva koja stimulišu procese imuniteta.

Inhibitori protonske pumpe su lijekovi koji sprječavaju oslobađanje vodikovih iona iz stanica želučane sluznice i, kao rezultat, stvaranje hlorovodonične kiseline.

Klirens - čišćenje, određen je sposobnošću tijela da eliminira lijekove u jedinici vremena.

Koagulansi su lijekovi koji stimuliraju zgrušavanje krvi i zaustavljaju krvarenje.

Kontraceptivi - sredstva za sprečavanje trudnoće.

Kumulacija je nakupljanje biološki aktivnih supstanci tokom ponovljenih izlaganja.

Medijator je biološki aktivna tvar koju formiraju stanice ili nervni završeci koji provode međustanične kontakte.

Metaboliti su intermedijarni produkti metabolizma.

Midriaza je proširenje zenice.

Mioza je suženje zenice.

Mineralokortikoidi su grupa steroidnih hormona koji uglavnom utiču na metabolizam vode i soli.

Mišićni relaksanti - lijekovi koji smanjuju tonus skeletnih mišića uz smanjenje motoričke aktivnosti do potpune imobilizacije.

Diuretici (diuretici) - lijekovi koji povećavaju mokrenje i potiču izlučivanje soli i vode iz tijela.

Mukolitici su lijekovi koji pomažu u razrjeđivanju sputuma.

Narkotični analgetici (opioidi) - lijekovi koji selektivno potiskuju osjetljivost na bol zbog interakcije sa specifičnim opioidnim receptorima, uzrokuju razvoj mentalne i fizičke ovisnosti.

Antipsihotici (antipsihotici) - lijekovi koji imaju inhibitorni učinak na funkcije centralnog nervnog sistema, uklanjaju manifestacije psihoze.

Nenarkotični analgetici (NSAID) su lijekovi koji ublažavaju ili uklanjaju bol, uglavnom upalne prirode.

Nootropni lijekovi - lijekovi koji stimuliraju metabolizam u nervnim stanicama i štite od hipoksije, doprinose normalizaciji mentalnih procesa (razmišljanje, pamćenje, učenje).

Ekspektoransi su lijekovi koji olakšavaju iskašljavanje i izbacivanje sputuma.

Parenteralni način primjene - unošenje u tijelo, zaobilazeći probavni trakt.

Premedikacija je upotreba lijekova za pripremu pacijenta za opću ili lokalnu anesteziju.

Distribucija je proces kojim se lijek kreće iz krvotoka u tkiva.

Resorptivno djelovanje - djelovanje lijeka nakon apsorpcije u krv.

Selektivno djelovanje je selektivno djelovanje.

Sinergizam je uzajamno pojačavajući učinak lijekova kada se koriste zajedno.

Sublingvalno - ispod jezika.

Teratogenost je toksičnost lijekova koju karakterizira sposobnost štetnog djelovanja na fetus.

Toksičnost je djelovanje lijekova koje šteti tijelu.

Tolerancija je sposobnost odupiranja djelovanju lijekova u velikim dozama bez manifestacija njihovog štetnog faktora.

Farmakodinamika je grana farmakologije koja proučava djelovanje lijekova na organizam, mehanizam djelovanja, prirodu, snagu i trajanje djelovanja.

Farmakokinetika je grana farmakologije koja proučava procese apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja lijekova u tijelu.

Farmakologija je biomedicinska nauka o djelovanju ljekovitih supstanci na ljudski organizam.

Fibrinolitici su agensi koji potiču otapanje fibrinskog ugruška.

Kemoterapeutski agensi - lijekovi koji selektivno djeluju na supresiju vitalne aktivnosti mikroorganizama ili tumorskih stanica.

Antiholinergici (antiholinergici) - sredstva koja sprečavaju interakciju sa acetiholinskim holinergičkim receptorima.

Holinomimetici su lijekovi koji stimuliraju i pospješuju ekscitaciju holinergičkih receptora.

Izlučivanje - izlučivanje.

Enteralna primjena lijeka je primjena lijeka kroz gastrointestinalni trakt.

Kontrolna pitanja za I dio Bilješke s predavanja

1. Šta proučava farmakologija?

2. Kako se nauka o drogama razvijala u antičko doba

3. Farmakologija u Rusiji

4. Put lijeka od kemijske sinteze do uvođenja u proizvodnju

5. Osnovni pojmovi farmakologije: lekovita supstanca, farmaceutska supstanca, lek, dozni oblik.

6. Klasifikacija doznih oblika

7. Imenujte čvrste oblike doziranja

8. Načini primjene čvrstih doznih oblika

9. Koji oblici doze su meki

10. Osobine upotrebe mekih doznih oblika

11. Koji oblici doze su tečni?

12. Rešenja za internu upotrebu

13. Otopine za injekcije

14. Definirajte farmakodinamiku

15. Mehanizam djelovanja lijeka

16. Farmakološki efekti

17. Definirajte farmakokinetiku

18. Apsorpcija droga

19. Distribucija droge

20. Biotransformacija lijekova

21. Izlučivanje lijekova

I. Apsorpcija (apsorpcija)- proces ulaska lijeka sa mjesta njegovog unošenja u sistemsku cirkulaciju tokom intravaskularne primjene.

Brzina apsorpcije zavisi od:

1. Oblik doze lijeka.

2. Od stepena rastvorljivosti u mastima ili u vodi.

3. Od doze ili koncentracije.

4. Od načina primjene.

5. Od intenziteta prokrvljenosti organa i tkiva.

Stopa apsorpcije za per os primjenu ovisi o:

1. pH medijuma u različitim delovima gastrointestinalnog trakta.

2. Priroda i zapremina sadržaja želuca.

3. Od mikrobne kontaminacije.

4. Aktivnost enzima u hrani.

5. Stanja motiliteta gastrointestinalnog trakta.

6. Interval između lijeka i hrane.

Proces apsorpcije karakteriziraju sljedeći farmakokinetički parametri:

1. Bioraspoloživost(f) - relativna količina lijeka koja dolazi sa mjesta injekcije u krv (%).

2. Konstanta brzine usisavanja ( K 01) je parametar koji karakterizira brzinu ulaska lijeka sa mjesta ubrizgavanja u krv (h -1, min -1).

3. Poluživot(t ½ α) - vrijeme potrebno za apsorpciju s mjesta ubrizgavanja u krv ½ primijenjene doze (h, min).

4. Vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije ( t max) je vrijeme za koje se postiže maksimalna koncentracija u krvi (h, min).

Procesi apsorpcije kod djece dostižu nivo apsorpcije lijeka kod odraslih tek do treće godine. Do tri godine, apsorpcija lijekova je smanjena uglavnom zbog nedostatka crijevne kontaminacije, a također i zbog nedostatka stvaranja žuči. Kod osoba starijih od 55 godina sposobnost apsorpcije je također smanjena. Moraju dozirati lijekove uzimajući u obzir starosne karakteristike.

II. Biotransport - nakon apsorpcije lijekova u krv stupaju u interakciju sa tzv. transportne proteine, koji uključuju proteine ​​krvnog seruma.

Ogromna većina lijekova (90%) ulazi u reverzibilne interakcije s ljudskim serumskim albuminom. Takođe stupa u interakciju sa globulinima, lipoproteinima, glikoproteinima. Koncentracija frakcije vezane za protein odgovara slobodnoj, odnosno: [C veza ] = [C slobodno].

Samo slobodna, nevezana za proteine ​​frakcija ima farmakološku aktivnost, dok je vezana frakcija svojevrsna rezerva lijeka u krvi.

Vezani dio lijeka transportnim proteinom određuje:

1. Snaga farmakološkog djelovanja lijeka.

2. Trajanje njegovog djelovanja.

Mjesta vezanja proteina zajednička su za mnoge supstance.

Proces reverzibilne interakcije lijekova s ​​transportnim proteinima karakteriziraju sljedeći farmakokinetički parametri:

1. Kass (lijek + protein) - karakterizira stepen afiniteta ili jačinu reverzibilne interakcije lijeka sa proteinom krvnog seruma (mol -1).

2. N je indikator koji ukazuje na broj mjesta fiksacije na molekulu proteina za molekul određenog lijeka.

III. distribucije droga u organizmu.

U pravilu se lijekovi u tijelu neravnomjerno raspoređuju među organima i tkivima, uzimajući u obzir njihov tropizam (afinitet).

Sljedeći faktori utiču na distribuciju lijekova u tijelu:

1. Stepen rastvorljivosti u lipidima.

2. Intenzitet regionalne ili lokalne opskrbe krvlju.

3. Stepen afiniteta za transportne proteine.

4. Stanje bioloških barijera (zidovi kapilara, biomembrane, krvno-mozak i posteljica).

Glavna mjesta distribucije lijekova u tijelu su:

1. Ekstracelularna tečnost.

2. Intracelularna tečnost.

3. Masno tkivo.

Parametri:

1. Volumen distribucije (Vd) - stepen hvatanja lijekova tkivima iz krvi (l, ml).

IV . Biotransformacija.

Jedan od centralnih faza farmakokinetike i glavni način detoksikacije (neutralizacije) lijekova u tijelu.

Biotransformacija učestvuje:

5. Placenta

Biotransformacija se odvija u 2 faze.

Reakcije prve faze:

Hidroksilacija, redoks reakcije, deaminacija, dealkilacija itd. Tokom reakcija ove faze, struktura molekula lijeka se mijenja tako da postaje hidrofilnija. To osigurava lakše izlučivanje iz organizma mokraćom.

Reakcije faze I provode se uz pomoć enzima endoplazmatskog retikuluma (mikrozomalnog ili enzima monooksigenaznog sistema, od kojih je glavni citokrom P450). Lijekovi mogu povećati ili smanjiti aktivnost ovog enzima. Lijekovi koji su prošli fazu I strukturno su pripremljeni za reakcije faze II.

Tokom reakcija faze II, formiraju se konjugati ili upareni spojevi lijeka s jednom od endogenih supstanci (na primjer, s glukuronskom kiselinom, glutationom, glicinom). Stvaranje konjugata nastaje tijekom katalitičke aktivnosti jednog od istoimenih enzima, na primjer (lijek + glukuronska kiselina - nastaje pomoću glukuronid transferaze). Nastali konjugati su farmakološki neaktivne tvari i lako se izlučuju iz tijela jednim od izlučevina. Međutim, cijela primijenjena doza lijeka ne prolazi kroz biotransformaciju, dio se izlučuje nepromijenjen.

Dodano: 24.11.2014 | Pregledi: 2724 | Kršenje autorskih prava

Organske supstance prolaze kroz različite hemijske transformacije u telu ( biotransformacija). Postoje dvije vrste transformacija lijekova: metabolička transformacija i konjugacija. metabolička transformacija- transformacija tvari uslijed oksidacije, redukcije i hidrolize. Konjugacija- biosintetski proces, praćen dodavanjem određenog broja hemijskih grupa leku ili njegovim metabolitima. (Sl.2)

Rice. 2 Načina biotransformacije lijekova u tijelu

Ovi procesi podrazumevaju inaktivaciju ili uništavanje lekovitih supstanci (detoksikacija), stvaranje manje aktivnih jedinjenja, hidrofilnih i lako izlučujućih iz organizma.

Ponekad, kao rezultat metabolizma određenih supstanci, nastaje više aktivnih spojeva - farmakološki aktivni metaboliti. U ovom slučaju radi se o prolijek".

Glavna uloga u biotransformaciji pripada mikrozomalnih enzima jetre, dakle govorimo o barijernoj i neutralizirajućoj funkciji jetre. Kod bolesti jetre, procesi biotransformacije su poremećeni i učinak lijekova je donekle pojačan (sa izuzetkom „prolijekova“).

Izlučivanje lijekova iz organizma (izlučivanje)

Ljekovite supstance se nakon određenog vremena izlučuju iz organizma nepromijenjene ili u obliku metabolita. hidrofilna Supstance (topive u vodi) izlučuju se bubrezima. Većina droga je izolirana na ovaj način. Zbog toga se u slučaju trovanja daju diuretici kako bi se ubrzalo uklanjanje otrova iz organizma (slika 3).

Mnogi lipofilni e ( rastvorljivi u mastima) lekovite supstance i njihovi metaboliti se izlučuju kroz jetru kao deo žuči koja ulazi u crevo. Lijekovi koji se oslobađaju u crijeva sa žuči i njihovim metabolitima mogu se izlučiti fecesom, apsorbirati natrag u krv ili metabolizirati žuči i crijevnim enzimima. Dakle, lijek ostaje u tijelu dugo vremena. Ovaj ciklični proces se zove enterohepatična cirkulacija(enterohepatična kumulacija) - digitoksin, difenin. To se mora uzeti u obzir prilikom propisivanja lijekova koji imaju toksični učinak na jetru i bolesnike s oboljenjem jetre.

METABOLIZAM

APSORPCIJA IZLUČIVANJE BUBREGOM

LS

lipofilni

(acetilacija

oksidacija

oporavak

hidroliza

konjugacija

LS

hidrofilna

Rice. 3 Apsorpcija, metabolizam i izlučivanje lijekova

Ljekovite tvari se mogu izlučiti preko znojnih i lojnih žlijezda (jod, brom, salicilati). Isparljive ljekovite tvari izlučuju se kroz pluća s izdahnutim zrakom. Mliječne žlijezde s mlijekom izlučuju različita jedinjenja (hipnotici, alkohol, antibiotici, sulfonamidi), što treba uzeti u obzir prilikom propisivanja lijeka dojiljama.

Proces oslobađanja organizma od ljekovite tvari kao rezultat inaktivacije i izlučivanja označava se pojmom eliminacija(od lat. - eliminare - izbaciti).

Konstanta brzine izlučivanja- brzina izlučivanja lijekova urinom i drugim putevima.

Opšti razmak od tla(od engleskog clearance - čišćenje ) Lijekovi - volumen krvne plazme očišćene od lijekova u jedinici vremena (ml/min) zbog izlučivanja putem bubrega, jetre i drugim putevima.

Poluživot (T 0,5)- vrijeme tokom kojeg se koncentracija lijeka u plazmi smanjuje za polovinu svoje početne vrijednosti.

Ovaj indikator odražava odnos između volumena distribucije i klirensa supstance. Poznato je da se uvođenjem stalne doze održavanja lijeka u pravilnim intervalima, u prosjeku, nakon 4-5 T 0,5, stvara njegova ravnotežna koncentracija u krvnoj plazmi (vidi dolje). Stoga se nakon ovog perioda najčešće procjenjuje efikasnost liječenja.

Što je T 0,5 kraći, brže počinje i prestaje terapijski učinak lijekova, to su izraženije fluktuacije njegove ravnotežne koncentracije. Stoga se za smanjenje oštrih fluktuacija u ravnotežnoj koncentraciji tijekom dugotrajne terapije koriste retardirani oblici lijekova.

Poglavlje 2.2 Farmakodinamička pitanja

Farmakodinamika (od grčkog pharmakon - lijek, dinamis - snaga) je dio opće farmakologije koji razmatra mehanizme i lokalizaciju djelovanja lijekova, promjene u organima i tkivima pod utjecajem lijekova, tj. farmakoloških efekata.

Mehanizam djelovanja lijekova

Ljekovite supstance, djelujući na organizam, izazivaju promjene u radu pojedinih organa, tkiva i sistema (pojačavaju rad srca, otklanjaju bronhospazam, snižavaju ili povećavaju krvni pritisak i dr.). Takve promjene se nazivaju farmakoloških efekata. Svaki lijek karakteriziraju određeni farmakološki efekti. Ukupnost efekata lijekova karakteriše njegov opseg delovanja.

Svi efekti su rezultat interakcije lijekova sa stanicama i intracelularnim formacijama tkiva i organa ili ekstracelularnim formacijama (na primjer, enzimi). Ispod mehanizam djelovanja Lijekovi razumiju prirodu njihove interakcije sa stanicama, što određuje farmakološke efekte specifične za datu supstancu.

1 - Najčešće, ljekovite tvari stupaju u interakciju s specifičnih receptoraćelijske membrane kroz koje se vrši regulacija aktivnosti organa i sistema. Receptori su aktivne grupe makromolekula s kojima posrednici ili hormoni specifično djeluju.

Ljekovite supstance koje stimulišu (pobuđuju) ove receptore i izazivaju takve efekte, poput endogenih supstanci (medijatora), nazivaju se mimetike(od grčkog - mimesis - imitacija) ili stimulansi ili agonisti(od grčkog agonistes - suparnik, agon - borba). Agonisti, zbog svoje sličnosti sa prirodnim medijatorima, stimulišu receptore, ali djeluju duže zbog veće otpornosti na destrukciju.

Supstance koje inhibiraju (blokiraju) receptore i sprečavaju djelovanje endogenih supstanci nazivaju se blokatori ili inhibitori ili antagonisti. Antagonisti, zauzimanjem receptora, ne izazivaju njihovu aktivaciju i ne dozvoljavaju prirodnom agonistu da aktivira receptore. (Sl.4).

nervni završetak

Rice. 4 Principi djelovanja lijekova u području sinapse

2 – U mnogim slučajevima, djelovanje lijekova povezano je s njihovim djelovanjem na enzimski sistemi ili pojedinačnih enzima;

3 - Ponekad su droge depresivne transport jona kroz ćelijske membrane ili stabiliziraju ćelijske membrane

4 - Brojne supstance utiču na metaboličke procese unutar ćelije, a takođe pokazuju i druge mehanizme delovanja, o čemu će biti reči u relevantnim delovima privatne farmakologije.

U interakciji s odgovarajućim dijelovima stanica i ekstracelularnim formacijama, ljekovite tvari ulaze u kemijske veze: ionske, kovalentne, van der Waalsove itd.

Djelovanje lijekova može biti specifično i nespecifične. U lijekove sa specifičnim djelovanjem spadaju lijekovi koji djeluju na određene percepcijske supstance (receptore, kanale, itd.) i izazivaju jasno definiran farmakološki učinak. Upečatljiv primjer je djelovanje lijekova koji blokiraju ili pobuđuju simpatički ili parasimpatički nervni sistem. Nespecifični uključuju različite efekte uzrokovane lijekovima, od kojih se nijedan ne može označiti kao glavni farmakološki učinak. Ovi lijekovi uključuju vitamine, elemente u tragovima, adaptogene itd.

Selektivnost djelovanja lijeka- to je sposobnost da se postigne određeni željeni efekat i da se ne izazovu drugi neželjeni efekti zbog djelovanja na određene vrste ili podtipove receptora, kanala, enzima itd.

Farmakološka aktivnost lijekova- sposobnost supstance ili kombinacije više supstanci da menja stanje i funkcije živog organizma.

Efikasnost lekova- karakterizacija stepena pozitivnog uticaja lekova na tok ili trajanje bolesti, prevenciju trudnoće, rehabilitaciju pacijenata internom ili eksternom upotrebom.

U modernoj farmakoterapiji poseban značaj pridaje se proučavanju farmakokinetike lijekova, uključujući određivanje brzine i potpunosti apsorpcije lijeka različitim putevima primjene, uključujući oralnu primjenu, vezivanje za proteine ​​plazme (za sve metode primjene ), početak djelovanja, vrijeme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi, poluvrijeme (T 1/2), vrijeme potpune eliminacije (nakon prestanka primjene lijeka), putevi eliminacije i količina lijeka (u procentima) izlučuju na različite načine (u nepromijenjenom obliku ili u obliku metabolita). Određivanje ovih parametara i njihovo poređenje sa dinamikom terapijskog efekta omogućava da se utvrde optimalne doze i režim (učestalost, trajanje) leka, da se procene (poređenjem doza i efikasnosti) prednosti različitih lekova, odabrati najprikladniji od njih, za ispravljanje doziranja u slučajevima poremećaja unutrašnjih funkcija, organa itd.

Potpuna studija farmakokinetičkih parametara za svakog pacijenta u svakodnevnoj praksi gotovo je nemoguća zbog složenosti studije, a ponekad i nedostatka potrebne opreme - hromatografa, masenih spektrometara, itd. Ove studije se izvode uglavnom u kliničkim i farmakološkim medicinskim ustanovama iu eksperimentalnim laboratorijama. Međutim, poznavanje dostupnih podataka o farmakokinetičkim parametrima korišćenih lekova neophodno je svakom savremenom lekaru.

Farmakokinetičke studije susedne su proučavanju metabolizma lekova. Jednom u tijelu, većina lijekova prolazi kroz metaboličke transformacije (molekularna fragmentacija, hidroksilacija, redukcija, demetilacija, itd.). Samo nekoliko lijekova se izlučuje iz tijela nepromijenjeno. Rezultirajući metaboliti (a njihov broj u različitim spojevima kreće se od jedinica do desetina) mogu biti aktivni, neaktivni, neaktivni i u nekim slučajevima toksični. Često je glavni farmakološki i terapeutski učinak određen aktivnim metabolizmom, tj. ne djeluje sam lijek, već proizvod njegove metaboličke transformacije. U ovim slučajevima, korišteni lijek se smatra "prolijekom".

Prvi prolekovi bili su dobro poznati "stari" lekovi. Heksametilentetramin (urotropin) djeluje oslobađanjem formaldehida u tijelu (u kiseloj sredini). Fenil salicilat (salol) se metabolizira u fenol i salicilnu kiselinu, a prvi sulfanilamidni antibakterijski lijek prontosil ("crveni" streptocid) je aktivni metabolit sulfanilamida ("bijeli" streptocid), koji je u potpunosti zamijenio prolijek kao lijek.

Prolijekovi su različiti moderni lijekovi. Koristi se za liječenje ulceroznog kolitisa, salazosulfapiridin se metabolizira u aktivne sulfanilamid i salicilne komponente. Imipramin ima aktivni metabolit, desipramin, koji se koristi kao nezavisni antidepresiv. Aktivni sastojak ACE inhibitora enalaprila je njegov metabolit enalaprilat. Blokator receptora angiotenzina II losartan stvara aktivni metabolit koji se specifično vezuje za AT1 receptore, itd.

Metabolizam lijekova odvija se pod utjecajem različitih enzimskih sistema tijela. Posebno važnu ulogu imaju mikrozomalni i drugi jetreni enzimi, pod čijim uticajem dolazi do inaktivacije (detoksikacije) lijekova. S kršenjem funkcija jetre, njegova sposobnost detoksikacije može se promijeniti. Postoji niz lijekova koji su i "induktori" i "inhibitori" jetrenih enzima, koji pospješuju ili inhibiraju metabolizam i detoksikaciju drugih lijekova. Najpoznatiji "induktori" uključuju barbiturate, kao i difenin, karbamazepin, rifampicin. Po prvi put je "indukcija" enzima privukla pažnju u vezi s razvojem opasnog krvarenja kada su barbiturati korišćeni istovremeno sa indirektnim (oralnim) antikoagulansima (dikumarin i dr.). Antikoagulansi su pacijentima propisivani u dozama potrebnim za stvaranje antikoagulansnog efekta, ali su one bile veće od uobičajenih, budući da je djelovanje antikoagulansa opadalo pod utjecajem barbiturata. Ukidanjem potonjeg i nastavkom primjene antikoagulansa u istim dozama razvile su se teške hemoragijske komplikacije (do smrti).

Sami antikoagulansi (derivati ​​kumarina), kao i cimetidin, izoniazid, hloramfenikol, teturam i brojni drugi lijekovi su inhibitori jetrenih enzima (posebno pojačavaju djelovanje oralnih hipoglikemijskih lijekova, teofilina, difenina, β-blokatora i nekih druge droge). Proučavanje učinka novih lijekova na aktivnost jetrenih enzima postalo je jedan od važnih elemenata farmakokinetičkih studija. Obračun ovih karakteristika igra važnu ulogu u zajedničkoj upotrebi (interakcija) različitih droga.