Grupa karbapenema. Novi antibiotici u kliničkoj praksi

U Rusiji se primenjuju IMPENEM I PEROPENEM (MERONEM), u Japanu - također biapenem i panipenem. Oralni karbapenemi, sanfetrinem i faropenem, se proučavaju.

Prvi lijek iz grupe karbopenema, imipenem, pojavio se u kliničku praksu 1980. Proizvode ga mikroorganizmi Streptomyces cattleya. Meropenem je stabilan derivat imipenema. Do danas je poznato više od 40 prirodnih i sintetičkih predstavnika karbapenema.

Odlikuju se većom otpornošću na djelovanje bakterijskih b-laktamaza u odnosu na peniciline i cefalosporine, imaju širi spektar djelovanja i koriste se za teške infekcije različitih lokacija. Češće se koriste kao rezervni lijekovi, ali kada opasan po život infekcije se mogu smatrati prioritetom empirijska terapija.

Imipenem uzrokuje eradikaciju pretežno gram-pozitivnih bakterija, dok meropenem u velikoj mjeri suzbija gram-negativne bakterije, uključujući Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Bacteroides, uzročnike žlijezde i melioidoze.

Karbapenemi, kao i drugi antibiotici β-laktamske grupe, imaju baktericidni učinak narušavanjem sinteze ćelijskog zida mikroorganizama. Lakše prodiru u porine ćelijskog zida od ostalih β-laktama, jer imaju pozitivne i negativne naboje u molekulu, promijenjen položaj atoma sumpora i razgranat bočni lanac.

Terapeutski učinak karbopenema ne ovisi o maksimalnoj koncentraciji, već o vremenu održavanja iznad minimalne konstantne koncentracije (MCC) za dati patogen. Neophodno je održavati stalnu koncentraciju antibiotika u krvi na nivou od 2-4 puta veće od vrijednosti MIC. U tom smislu, glavna važnost nije veličina pojedinačne doze, već učestalost injekcija. Karbapenemi obično imaju dugotrajno djelovanje nakon antibiotika protiv gram-negativnih bakterija. Sprječavaju oslobađanje bakterijskih endotoksina, koji uzrokuju infektivno-toksični šok i druge hemodinamske poremećaje.

Prednost meropenema je sposobnost prodiranja u makrofage i njihovo poboljšanje fagocitna aktivnost. Pod utjecajem meropenema ubrzava se uništavanje fagocitiranih mikroorganizama.

Prirodna rezistencija na karbapeneme je karakteristična za flavobakterije. Stečena rezistencija se javlja rijetko (identificirana samo u 7 sojeva Pseudomonas aeruginosa).

Spektar aktivnosti. Karbapenemi su aktivni protiv gram-pozitivnih, gram-negativnih i anaerobnih mikroorganizama.

Stafilokoki (osim otporni na meticilin), streptokoki, gonokoki, meningokoki, pneumokoki su osjetljivi na karbapeneme (karbapenemi su inferiorni u odnosu na vankomicin u svom djelovanju na pneumokoke).

Visoko aktivan protiv većine gram-negativnih mikroorganizama ( coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Morganella), uključujući sojeve rezistentne na cefalosporine III-IV generacije i peniciline zaštićene inhibitorima. Nešto niža aktivnost protiv Proteusa i nazubljenosti.

Karbapenemi su vrlo aktivni protiv anaeroba koji stvaraju spore i koji ne stvaraju spore.

Međutim, karbapeneme inaktiviraju karbapenemaze. Karbapenemaze proizvode Shigella, Acinebacter, Pseudomonas aeruginosa i druge bakterije. Poznata su izbijanja bolničkih infekcija uzrokovanih gram-negativnim mikroorganizmima koji luče karbapenemaze.

Retko se razvija sekundarna rezistencija mikroorganizama na karbapeneme. Rezistentne mikroorganizme karakterizira unakrsna rezistencija na sve lijekove.

Kombinirani lijek IMIPENEM/CILASTATIN (TIE-NAM) ubrizgava se u venu kap po kap, jer prilikom ubrizgavanja bolusa dolazi do mučnine i povraćanja.

Karbapenemi se vezuju za proteine ​​krvi u minimalnoj mjeri (2%) i prodiru u sva tkiva i okolinu tijela, uključujući cerebrospinalnu tečnost i nekrotično tkivo pankreasa. 70% njihove doze se izlučuje nepromijenjeno urinom. Antibiotici se uklanjaju iz organizma hemodijalizom.

Karbapenemi su neophodni za empirijski tretman teških infekcija stečenih u bolnici i bolničkih infekcija uzrokovanih mikroflorom rezistentnom na više lijekova. U većini slučajeva, monoterapija karbapenemima zamjenjuje kombiniranu primjenu 3 lijeka - cefalosporina treće generacije, aminoglikozida i metronidazola. Efikasnost liječenja karbapenemima je 70-90%.

Indikacije za upotrebu su sljedeće:

Bolnička pneumonija (uključujući pacijente sa umjetna ventilacija pluća);

Plućna sepsa kod cistične fibroze;

Komplikovane infekcije urinarnog trakta;

Intraabdominalne infekcije stečene u zajednici i bolničke infekcije (80% slučajeva su destruktivne lezije trbušnih organa, 20% - hirurške intervencije i povrede);

Ginekološke i opstetričke infekcije;

Infekcije kože, mekih tkiva, kostiju i zglobova;

Dijabetičko stopalo;

Neutropenična groznica;

Endokarditis, sepsa;

Meningitis i apsces mozga (propisati samo meropenem);

Prevencija infektivne komplikacije anestezije i perioperativnih infekcija.

Kod 20% pacijenata injekcije imipenema su praćene nuspojavama - mučninom, povraćanjem, proljevom, alergijske reakcije(u 50% slučajeva su unakrsno reaktivni sa drugim β-laktamima). Za bolesti centralnog nervni sistem i zatajenja bubrega, postoji rizik od tremora i napadaja zbog antagonizma s GABA. Meropenem se mnogo bolje podnosi – ne izaziva dispeptične poremećaje ili konvulzije.

Karbapenemi su kontraindicirani u slučaju preosjetljivosti na β-laktamske antibiotike, trudnoće i dojenčadi mlađe od 3 mjeseca. Dojenje se izbegava tokom perioda lečenja.

Karbapenemi (imipenem-cilastatpin, meropenem) su relativno nova klasa antibiotika, strukturno povezana sa beta-laktamskim antibioticima, ali imaju najviše širok raspon antimikrobno djelovanje, uključujući mnoge gram-pozitivne i gram-negativne aerobe i anaerobe.

Mehanizam djelovanja karbapenema zasniva se na njihovom vezivanju za specifične beta-laktamotropne proteine ​​ćelijskog zida i inhibiciji sinteze peptidoglikana, što dovodi do bakterijske lize. Prvi lijek iz ove grupe bio je polusintetski antibiotik imipenem. Baktericidno djeluje na gram-negativne, gram-pozitivne mikroorganizme, anaerobe, enterobakterije (enterobakterije), inhibirajući sintezu ćelijskih zidova bakterija vezivanjem za PBP2 i PBP1, što dovodi do narušavanja procesa elongacije. U isto vrijeme on nas-

Otporan je na djelovanje beta-laktamaza, ali ga uništavaju dehidropeptidaze bubrežnih tubula, što dovodi do smanjenja njegove koncentracije u urinu, pa se najčešće primjenjuje s inhibitorima bubrežne dehidropeptidaze - cilastatinom u obliku komercijalnog lijek "pritaxin".

Imipenem dobro prodire u tečnosti i tkiva, uključujući cerebrospinalnu tečnost. Obično se primjenjuje u dozi od 0,5-1,0 g intravenozno svakih 6 sati. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 1 sat.

Uloga imipenema u terapiji nije u potpunosti utvrđena. Lijek se uspješno koristi kod infekcija uzrokovanih osjetljivim mikroorganizmima otpornim na druge lijekove. Posebno je efikasan za liječenje mješovitih aerobno-anaerobnih infekcija, ali Pseudomonas aeruginosa može brzo postati otporan na njega.

U ovom slučaju istovremeno se daju antibiotik iz grupe aminoglikozida i imipenem.

Među nuspojave uzrokovane imipenemom, primjećuju se mučnina, povraćanje, kožne reakcije i dijareja. Pacijenti s alergijskim reakcijama na penicilin mogu biti alergični na imipenem.

U ovu grupu spada antibiotik meropenem, koji se skoro ne uništava bubrežnim dehidropeptidazama, pa je zato efikasniji protiv Pseudomonas aeruginosa i deluje na sojeve rezistentne na imipenem.

Mehanizam, priroda i spektar antimikrobnog djelovanja sličan je imipenemu. Antimikrobna aktivnost se manifestuje prema gram-pozitivnim i gram-negativnim aerobima i anaerobima. Po svom antibakterijskom djelovanju, meropenem je gotovo 5-10 puta bolji od imipenema, posebno u odnosu na gram-pozitivne koke i streptokoke. U odnosu na stafilokoke i enterokoke, značajan je meropenem

znatno aktivniji od cefalosporina 3. generacije.

Meropenem ima baktericidno dejstvo u koncentracijama bliskim bakteriostatskim. Stabilan je na djelovanje bakterijskih beta-laktamaza, te je stoga aktivan protiv mnogih mikroorganizama koji su otporni na druge lijekove. Pošto dobro prodire kroz tkivne barijere, preporučljivo je koristiti ga kod teških infekcija kao što su upala pluća, peritonitis, meningitis i sepsa.

Meropenem je antibiotik izbora kao monoterapija za bolničke infekcije.

Karbapenemi imaju ultra široki spektar djelovanja i baktericidno djelovanje. Karbapenemi se propisuju ako 4. generacija cefalosporina ne djeluje.

1. generacija - imipenem - uništava dehidropeptidaza-1 bubrega, stoga se kombinuje sa inhibitorom dehidropeptidaze-1 cilastatinom 1:1; kombinovani lekovi– tienam, primaxin

2. generacija – meropenem

Primjenjuje se intravenozno, intramuskularno 2-4 puta dnevno, dobro prodire u šupljine i tkiva, uklj. u tečnosti.

Spektar djelovanja

Raspon djelovanja: ultra-wide – zamijenite kombinaciju 2-4 antibiotika. Druga generacija je aktivnija protiv enterobakterija i pseudomonas. Prirodna rezistencija kod klamidije, mikoplazme, korinebakterija, mikobakterija tuberkuloze i lepre, nekih vrsta pseudomonada, jer antibiotik ne prodire u ćeliju.

Indikacije za upotrebu

Indikacije: rezervni antibiotici za teške zarazne bolesti, koji ima aerobno-anaerobnu prirodu. IN postoperativni period, u ginekologiji, za sepsu, meningitis, komplikovano infekcije UTI, neonatalna intenzivna njega, 2. generacija + meningitis uzrokovan Gr-bakterijama rezistentnim na više lijekova.

Nuspojave

Nuspojave: karbapenemi su relativno nisko toksični -

• moguće alergijske reakcije,
• lokalno nadražujuće dejstvo,
• tromboflebitis,
• dispepsija,
• kandidijaza,
• rijetko - nefrotoksičnost, tremor, hipertonus mišića, parestezija, pseudomembranozni kolitis.

Povratak na broj

Karbapenemi u savremenoj kliničkoj praksi

Sažetak

Otpornost bakterija je ozbiljan problem antibakterijska terapija i u tom smislu može imati ozbiljne društvene posljedice. Prema Reutersu, oko 70.000 pacijenata s bolničkim infekcijama umrlo je u Sjedinjenim Državama 2004. godine, a polovina njih je uzrokovana florom otpornom na antibiotike koji se obično koriste za liječenje takvih infekcija. Objavljeni su podaci koji pokazuju veću stopu mortaliteta kod pacijenata s infekcijama uzrokovanim rezistentnom florom. Postoje izvještaji o dodatnim troškovima zdravstvenog sistema vezanim za rezistenciju bolničke flore, koji se, prema nekim procjenama, kreću od 100 miliona do 30 milijardi dolara godišnje.

Glavni mehanizmi rezistencije mikroorganizama su proizvodnja enzima koji inaktiviraju antibiotike; poremećaj ili promjena u strukturi receptora koje antibiotici moraju kontaktirati da bi potisnuli rast bakterija; smanjenje koncentracije antibiotika unutar bakterija, povezano s nemogućnošću njihovog ulaska u bakterijske stanice zbog narušene propusnosti vanjske membrane ili aktivnog uklanjanja pomoću posebnih pumpi.

Otpornost na antibiotike uočena je posvuda i ima nepovoljan trend rasta. Do danas su pored rezistencije na određeni lijek ili grupu lijekova izolovane bakterije otporne na više lijekova, tj. otporan na glavne grupe antibakterijski lijekovi(β-laktami, aminoglikozidi, fluorokinoloni) i otporni na pan, na koje prema podacima mikrobiološka istraživanja, nema aktivnih antibiotika.

Istorija stvaranja antibakterijskih lijekova bila je direktno povezana sa rješenjem određenih klinički zadaci: traženje lijekova visokog prirodnog djelovanja za suzbijanje streptokoka (penicilin, ampicilin), stafilokoka (oksacilin), gram-negativne flore (aminoglikozidi); prevladavanje nuspojava (alergija na prirodne peniciline); povećan prodor antibiotika u tkiva i ćelije (makrolidi, fluorokinoloni). Međutim, upotreba antibiotika dovela je do aktivacije procesa zaštite mikroflore protiv njih. Stoga, pri razvoju lijekova koji se trenutno široko koriste u klinici, postao je hitan zadatak prevladavanja prirodne i stečene rezistencije bolničke flore. Najistaknutiji predstavnici ove relativno nove generacije lijekova su karbapenemi.

Razvoj karbapenema i njihove strukturne i funkcionalne karakteristike

Poput penicilina i cefalosporina, karbapenemi imaju prirodnog izvora. Prvi karbapenem, tienamicin, proizvod je Streptomyces cattleya. Osnovna struktura tienamicina i kasnijih karbapenema, poput penicilina, je petočlani β-laktamski prsten. Hemijska karakteristika karbapenema koja ih razlikuje od penicilina je zamjena ugljika dušikom na 1. poziciji i prisustvo dvostrukih veza između 2 i 3 atoma ugljika, visoka otpornost na hidrolizu β-laktamskog prstena na 6. poziciji i prisustvo tio grupe u 2. poziciji petočlanog prstena. Vjeruje se da je posljednja od ovih razlika povezana s povećanom antipseudomonalnom aktivnošću karbapenema.

Prvi od karbapenema, imipenem, pojavio se u kliničkoj praksi 1986. godine. Da bi se povećala stabilnost ovog lijeka protiv bubrežne dihidropeptidaze-1, imipenem je kombinovan sa inhibitorom ovog enzima, cilastatinom, što je značajno poboljšalo njegovu farmakokinetiku u bubrezima.

Meropenem se pojavio u kliničkoj praksi 1996. godine. Glavna hemijska razlika od imipenema bila je prisutnost transhidroksietilne grupe na 6. poziciji, što je određivalo stabilnost lijeka na djelovanje različitih β-laktamaza, jedinstvenost mikrobioloških i farmakološke karakteristike. Pojava bočne dimetilkarbamilpirolidintio grupe na 2. poziciji petočlanog prstena naglo je povećala aktivnost lijeka protiv Pseudomonas aeruginosa i druge važne gram-negativne bakterije. Metilna grupa na 1. poziciji stvorila je stabilnost lijeka na djelovanje renalne dihidropeptidaze-1, što je omogućilo primjenu lijeka bez cilastatina.

Ertapenem je postao treći lijek u porodici karbapenema 2001. godine. Kao i meropenem, stabilan je na bubrežnu dihidropeptidazu-1 i različite β-laktamaze. Hemijska razlika ovog lijeka bila je zamjena metilne grupe ostatkom benzojeve kiseline na 2. poziciji petočlanog prstena, što je naglo povećalo njegovo vezivanje za proteine ​​plazme. Ova brojka dostiže 95%, za imipenem - 20% i 2% za meropenem. Kao rezultat toga, poluvrijeme eliminacije lijeka iz plazme se povećalo i postalo je moguće davati ga jednom dnevno. Modifikacija hemijske strukture imala je negativan uticaj na njegovu aktivnost protiv nefermentativnih gram-negativnih bakterija kao što su Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii. Kod Psedomonas aeruginosa se predlaže da značajna promjena naboja, povećanje molekularne težine i lipofilnost narušavaju prodiranje ertapenema kroz membranski porinski kanal (OprD), koji je kritičan portal za prodiranje karbapenema.

2010. godine pojavio se novi karbapenem - doripenem. Njegovo hemijska struktura podsjeća na meropenem i ertapenem, razlikuje se po prisustvu grupe na 2. poziciji petočlanog prstena. Ova promjena je dovela do povećane aktivnosti protiv Staphylococcus aureus, dok se aktivnost prema gram-pozitivnoj flori nije značajno promijenila u odnosu na meropenem.

Mehanizam djelovanja i značaj proteina koji vezuju penicilin

Karbapenemi, kao i drugi β-laktamski antibiotici, su baktericidni inhibitori sinteze ćelijskog zida zbog njihovog vezivanja za proteine ​​koji vezuju penicilin (PBP). PBP su proteini citoplazmatskog ćelijskog zida koji završavaju sintezu peptidoglikana, skeleta ćelijskog zida. Karbapenemi se vezuju za sve glavne PBP gram-negativnih bakterija. Glavna razlika između vezivanja karbapenema i drugih β-laktama za PBP je visok afinitet za PBP-1a i -1b Pseudomonas aeruginosa i E. coli, što dovodi do brzog ubijanja bakterija i povećava broj mrtvih bakterija. Među karbapenemima, pak, postoje razlike u afinitetu za PSB-2 i -3 gram-negativne bakterije. Imipenem ima veći afinitet prema PSB-2 u odnosu na PSB-3. To uzrokuje da bakterije poprime sferni ili elipsoidni oblik prije lize. Međutim, afinitet za Pseudomonas aeruginosa PSB-2 i -3 je isti. Afinitet meropenema i ertapenema za PSB-2 i -3 E. coli je značajno veći nego kod imipenema. Slično, afinitet za Pseudomonas aeruginosa PSB-2 je veći za meropenem nego za imipenem, ali za PSB-3 je 3-10 puta veći. Meropenem i doripenem imaju isti afinitet za PSB-2, -3. Istovremeno, postoje individualne razlike između mikrobnih sojeva u afinitetu PBP prema različitim karbapenemima.

Farmakodinamičke karakteristike karbapenema

Oni više ovise o učestalosti primjene lijeka nego o koncentraciji u krvi, što ih razlikuje od aminoglikozida i fluorokinolona, ​​čija je učinkovitost direktno povezana s koncentracijom lijeka u plazmi. Maksimalni baktericidni učinak karbapenema se opaža kada koncentracije u plazmi premaše minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIC) za 4 puta. Za razliku od karbapenema, djelotvornost aminoglikozida i fluorokinolona raste proporcionalno njihovoj koncentraciji u plazmi i može se ograničiti samo maksimalnom dopuštenom pojedinačnom dozom lijeka.

Najvažniji farmakodinamički pokazatelj karbapenema je omjer vremena kada koncentracija lijeka premašuje MIC i vremena između primjena lijeka. Ovaj indikator je izražen u procentima (T > MIC%). Teoretski, bilo bi idealno održavati koncentraciju karbapenema tijekom 100% intervala doziranja. Međutim, to nije neophodno za postizanje optimalnog klinički rezultat. Štaviše, ovaj interval varira među različitim β-laktamskim antibioticima. Za postizanje bakteriostatskog učinka antibiotika potreban je indikator od 30-40% za peniciline i cefalosporine i 20% za karbapeneme. Za postizanje maksimalnog baktericidnog efekta potrebno je postići 60-70% za cefalosporine, 50% za peniciline i 40% za karbapeneme. Iako penicilini, cefalosporini i karbapenemi ubijaju bakterije istim mehanizmom, razlike u T > MIC odražavaju razlike u stopi ubijanja, koja je najsporija za cefalosporine i najbrža za karbapeneme. Molekularni razlozi Razlike u ovom procesu između cefalosporina i karbapenema mogu biti različiti afiniteti ovih lijekova za PBP-1a i -1b.

Drugi važna karakteristika ovih lijekova je trajanje post-antibiotskog efekta (PAE). PAE je učinak lijeka koji se nastavlja nakon što se ukloni iz sistema. Među β-laktamima, PAE se najčešće uočava u karbapenemima. PAE imipenema protiv nekih mikroba, uključujući P. aeruginosa, traje 1-4,6 sati. Treba napomenuti da ovaj pokazatelj može značajno varirati među sojevima koji pripadaju istom rodu. Meropenem ima PAE sličan imipenemu. Trajanje PAE ertapenema protiv gram-pozitivnih bakterija je 1,4-2,6 sati. U doripenemu je PAE protiv S.aureus, K.pneumoniae, E.coli i P.aeruginosa uočen oko 2 sata, i to samo protiv sojeva S.aureus i P.aeruginosa.

Spektar aktivnosti i klinička efikasnost

Karbapenemi imaju najširi spektar djelovanja među svim antibakterijskim lijekovima. Aktivni su protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroba, uključujući aerobe i anaerobe. Pokazatelj MIC50 omogućava procjenu njihove prirodne aktivnosti i otpornosti u ovom indikatoru su slični fluorokinolonima i aminoglikozidima. Neke bakterije nemaju prirodnu osjetljivost na karbapeneme, kao što su S. maltophila, B. cepacia, E. faecium i stafilokoki otporni na meticilin. Postoje određene razlike između karbapenema u prirodnoj aktivnosti, što može biti posljedica otežanog prodiranja lijekova kroz stanične membrane i aktivnost efluksnih pumpi. Podaci o uporednoj aktivnosti sva 4 lijeka protiv istih kliničkih sojeva mikroba su vrlo ograničeni. Međutim, postoje eksperimentalni podaci iz globalnih uporednih studija o djelovanju ovih lijekova, koji također nisu iscrpni. Na primjer, u jednom od njih nema uporedne procjene određenih MIC vrijednosti: minimalna koncentracija za doripenem i meropenem iznosio je 0,008 μg/ml, za ertapenem - 0,06 μg/ml, a za imipenem - 0,5 μg/ml, pa je u 3023 sojeva E. coli poređenje MIC90 bilo moguće samo sa gore navedenim pokazateljima. Međutim, postoji direktno poređenje MIC-a doripenema, meropenema i imipenema sa Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophylus influenza i Bordetella pertussis, što ukazuje na njihovu sličnu prirodnu aktivnost u smislu MIC50, koji je bio sličan ili se razlikovao za jedno do dvostruko razrjeđivanje. Samo protiv Proteus mirabilis aktivnost meropenema bila je 4 puta veća od aktivnosti doripenema, a pokazalo se da su oba lijeka značajno aktivnija od imipenema. Sva tri lijeka bila su podjednako aktivna protiv S. pneumoniae osjetljive na penicilin i na penicilin rezistentne. Rezistencija povezana sa modifikacijom proteina koji vežu penicilin imala je značajan uticaj na aktivnost karbapenema: MIC50 i MIC90 sojeva otpornih na penicilin bili su 32-64 puta veći od onih kod osetljivih sojeva, dok je MIC90 ostao ispod 1 μg/ml. Doripenem je imao sličnu aktivnost kao imipenem protiv S. aureus i E. faecalis. Na ceftazidim osjetljive Enterobacteriaceae koje ne proizvode β-laktamaze proširenog spektra (ESBL), aktivnost ertapenema, meropenema i doripenema bila je jednaka ili superiorna u odnosu na imipenem. Međutim, aktivnost ertapenema bila je značajno niža prema nefermentirajućoj gram-negativnoj flori (P. aeruginosa, A. baumannii). Protiv S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis i E. faecalis aktivnost karbapenema bila je približno ista, uključujući ertapenem. Protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih anaeroba, aktivnost karbapenema je također bila ista sa MIC50 od 1 μg/ml i nižim.

Karbapenemi i mehanizmi otpornosti

Rezistencija na β-laktame prisutna je kod gram-negativnih i gram-pozitivnih mikroorganizama. Gram-pozitivne bakterije nemaju mehanizme rezistencije povezane s promjenama u svojstvima vanjske membrane, niti enzime koji mogu uništiti karbapeneme. Pojava rezistencije kod Gram-pozitivnih bakterija povezana je s promjenama u proteinima koji vežu penicilin (PBP), kao što je pojava PBP-2a sa niskim afinitetom za sve β-laktame kod S. aureus otpornog na meticilin (MRSA). Kod gram-negativnih bakterija, prisustvo vanjske membrane i različitih β-laktamaza dovelo je do pojave rezistencije povezane s proizvodnjom inaktivirajućih enzima (β-laktamaza), poremećaja strukture PBP i smanjene akumulacije lijeka u periplastični prostor zbog smanjenja permeabilnosti porinskih proteina vanjske membrane ili efluks pumpi, što dovodi razni antibiotici iz mikrobne ćelije. Od njih najveća vrijednost ima proizvodnju β-laktamaza i smanjenje ćelijske permeabilnosti.

Prošireni spektar i beta-laktamaze klase AmpC

Proizvodnja β-laktamaza je najčešći mehanizam rezistencije kod gram-negativnih bakterija. Položaj hidroetilne grupe na poziciji 6 određuje visoku stabilnost karbapenema u odnosu na cefalosporine i peniciline na hidrolizu β-laktamazama, posebno cefalosporinazama (ESBL i AmpC). Stoga je prava razlika između karbapenema i drugih β-laktamskih antibiotika njihova stabilnost na djelovanje ESBL-a i AmpC-a.

AmpC je cefalosporinaza širokog spektra djelovanja koja uništava peniciline (uključujući zaštićene) i većinu cefalosporina. Neophodan uslov za uništavanje antibiotika je visoki nivo proizvodnju ovog enzima od strane mikroba. Kod P.aeruginosa i mnogih enterobakterija (E.coli, K.pneumoniae) hromozomi sadrže informacije o sintezi AmpC, ali sinteza počinje pod određenim uslovima – u kontaktu sa antibiotikom. Ova priroda formiranja i oslobađanja enzima naziva se inducibilna. Međutim, ako postoji urođena predispozicija za hiperprodukciju enzima, njegova depresija može nastati kao rezultat mutacije. Cefalosporinaze AmpC su prisutne na plazmidima nekih enterobakteriaceae, najčešće se nalaze u K. pneumoniae i E. coli. Neki AmpC koji se prenose plazmidom mogu imati inducibilan fenotip. Bez obzira da li je AmpC hromozomski ili plazmidni, njegova prekomjerna proizvodnja kod Enterobacteriaceae i P. aeruginosa dovodi do rezistencije na gotovo sve β-laktame. Međutim, mnoge Enterobacteriaceae - hiperproducenti AmpC ostaju osjetljivi na cefepim i karbapeneme, a većina P.aeruginosa - hiperproducenta AmpC osjetljiva je na imipenem, meropenem i doripenem.

Proizvodnja ESBL je drugi mehanizam otpornosti na β-laktam. Proizvodnja ovih enzima dovodi do otpornosti na peniciline i cefalosporine. Ispostavilo se da je izvor ovih enzima za enterobakterije Kluyvera spp. . Treba napomenuti da ovaj tip β-laktamaza može biti suprimiran inhibitorima β-laktamaze (sulbaktam, tazobaktam, klavulanska kiselina), pa zaštićeni penicilini i cefalosporini mogu zadržati svoju aktivnost prema ESBL proizvođačima. Međutim, karbapenemi se smatraju lijekovima izbora za liječenje infekcija uzrokovanih Enterobacteriaceae koje proizvode ESBL. Pokazalo se da E. coli i K. pneumoniae ostaju osjetljive na sve karbapeneme, osim na ertapenem, a MIC90 se ne mijenja značajno. MIC90 ertapenema kod proizvođača ESBL je približno 4 puta veći nego kod divljih sojeva.

Karbapenemaze

Uz ESBL i AmpC, neke bakterije imaju enzime (karbapenemaze), informacije o kojima su kodirane na hromozomu ili plazmidima. Takve enzime mogu proizvesti neke enterobakterije, P.aeruginosa i Acinetobacter spp. Karbapenemaze predstavljaju složen problem za liječenje teških infekcija karbapenemima, međutim, nije mogla biti identificirana direktna korelacija između proizvodnje karbapenemaze i rezistencije na karbapenem. Jedno objašnjenje za ovu činjenicu je razlika u hidrolitičkoj aktivnosti karbapenemaza prema različitim supstratima, koji su razne droge karbapenemi. Drugi razlozi mogu biti istovremeno smanjenje penetracije kroz bakterijski zid (promjene u strukturi proteina porina) ili nedostupnost ciljnih proteina koji vežu penicilin (prisustvo karbapenemaza u periplastičnom prostoru). Ako je proizvodnja karbapenemaze prisutna u kliničkim situacijama, karbapenemi se ne smiju koristiti za liječenje infekcija uzrokovanih takvim mikrobima.

Otpor povezan s porinom

Smanjena penetracija u bakterijsku ćeliju jedan je od mehanizama rezistencije na karbapeneme enterobakterije. Najviše proučavana rezistencija kod P.aeruginosa povezana je sa promjenama u strukturi porina OprD, koji pasivno hvata osnovne aminokiseline i kratke peptide, ali služi i kao kanal za karbapeneme. Upravo je ovaj mehanizam rezistencije karakterističan za karbapeneme i ne utiče na osjetljivost na druge β-laktamske AB. Kod P.aeruginosa ovaj mehanizam je povezan sa nizom genetskih mehanizama i dovodi do povećanja MIC imipenema za 4-16 puta, meropenema za 4-32 puta i doripenema za 8-32 puta. Uprkos očiglednoj prednosti imipenema, njegov MIC raste iznad nivoa koji se smatra osetljivim (4 μg/ml), dok MIC doripenema i meropenema ostaju ispod 4 μg/ml.

Otpornost na P. aeruginosa povezana s efluksom

Potencijalno otporna P.aeruginosa ima gene na svom hromozomu koji kodiraju informacije o nekoliko efluksnih pumpi koje uklanjaju različite antibiotike iz ćelije. Najviše proučavani su Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN i MexXY. Ove pumpe su sposobne da ispumpaju različite lekove iz citoplazme i periplastičnog prostora ćelije. Kao rezultat proučavanja ovih pumpi, otvorile su se perspektive za razvoj novih antibakterijskih lijekova koji mogu kontrolirati proces njihovog rada. Uzimajući to u obzir, postalo je jasno da je potrebno posebno razmotriti njihovu ulogu u rezistenciji na imipenem, meropenem i doripenem kod P.aeruginosa.

Pumpe koje uklanjaju imipenem nisu baš instalirane. Međutim, pokazalo se da uz visoku ekspresiju dvije efluksne pumpe (MexCD-OprJ i MexEF-OprN) postoji značajno smanjenje osjetljivosti P.aeruginosa na imipenem. Pokazalo se da ovaj mehanizam ne uključuje kombinaciju aktivnosti β-laktamaze AmpC i OprD. Istovremeno, visoka ekspresija MexCD-OprJ i MexEF-OprN dovodi do značajnog smanjenja osjetljivosti na imipenem zbog smanjene ekspresije OprD.

Za razliku od imipenema, meropenem je prikladan supstrat za efluks pumpe: pokazalo se da ga MexAB-OprM, MexCD-OprJ i MexEF-OprN čiste iz ćelija. Prema drugim studijama, samo prekomjerna proizvodnja MexAB-OprM određuje otpornost na meropenem. Utjecaj ovog mehanizma objašnjava razliku u otpornosti na imipenem i meropenem kod sojeva P. aeruginosa koji imaju takve pumpe. Važno je napomenuti da povećana proizvodnja MexAB-OprM ne mora nužno dovesti do porasta MIC iznad nivoa osjetljivosti, ali ukazuje na vjerojatnu interakciju ovog mehanizma s drugim (na primjer, otpornost povezana s OprD) i stoga je važna klinički značaj. Što se tiče doripenema, pokazalo se da je on supstrat za MexAB-OprM, MexCD-OprJ i MexEF-OprN efluks pumpe, detaljnije informacije nisu dostupne u literaturi. Dakle, interakcija mehanizama vezanih za klirens, oštećenje permeabilnosti, aktivnost β-laktamaze i dostupnost PBP dovodi do klinički značajne rezistencije na karbapenem.

Doziranje i klinička farmakokinetika

Svi karbapenemi su supstance rastvorljive u vodi i daju se intravenozno ili intramuskularno zbog niske apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta. Glavne doze lijekova prikazane su u tabeli. 1.

Količina vezivanja proteina je važan indikator farmakokinetika i antibakterijska aktivnost lijekova. Farmakodinamička analiza antibakterijskih lijekova zahtijeva uzimanje u obzir vezivanja za proteine ​​i raspravu o kinetici “slobodnog” lijeka. Kao što je prikazano u tabeli. 1, vezivanje imipenema (20%), doripenema (8%) i meropenema (3%) značajno varira. Promjenom strukture ertapenema značajno je povećano vezivanje za proteine ​​ovisno o dozi: do 95% pri koncentracijama u plazmi ispod 100 mg/l i 85% iznad 300 mg/l. Visoko vezivanje za proteine ​​rezultira dužom eliminacijom: poluvrijeme eliminacije ertapenema je 4 sata u poređenju sa 1 satom za druge karbapeneme. Farmakokinetički profil “slobodnog” lijeka nakon primjene doze od 500 mg pokazuje njegovu ekvivalentnost s imipenemom, meropenemom i ertapenemom. U ovom slučaju, uglavnom se renalni klirens lijeka opaža kod imipenema, meropenema i doripenema.

Zbog dugog poluživota, ertapenem je jedini karbapenem koji se daje jednom dnevno (500 mg ili 1 g). Meropenem se daje u dozi od 500 mg ili 1 g nakon 8 sati, a imipenem u dozi od 500 mg ili 1 g nakon 6-8 sati. Smanjenje bubrežnog klirensa zahtijeva smanjenje doze lijeka, međutim, kada se koristi ertapenem, ovaj klirens bi trebao biti ispod 30 ml/min, a kada se koristi meropenem - ispod 51 ml/min. Konvulzivni potencijal imipenema zahtijeva posebnu pažnju pri odabiru doze lijeka, uzimajući u obzir funkciju bubrega i tjelesnu težinu. Smanjenje doze imipenema treba započeti nakon što se klirens smanji ispod 70 ml/min i kod pacijenata koji imaju manje od 70 kg.

Kao što je ranije rečeno, efikasnost karbapenema zavisi od trajanja intervala između davanja leka kada je njegova koncentracija iznad MIC. Optimizacija farmakodinamičkih parametara može se postići primjenom veće doze, skraćivanjem perioda između doza i produžavanjem trajanja infuzije lijeka. Najatraktivnija metoda je da se produži trajanje infuzije, jer... ovo omogućava optimizaciju farmakodinamičkih parametara bez značajnog povećanja ekonomskih troškova. Međutim, trajanje infuzije ograničeno je stabilnošću lijeka u otopini: meropenem i imipenem na sobnoj temperaturi treba primijeniti u roku od 3 sata; Stabilnost doripenema dostiže 12 sati. Trenutno se može razmotriti kontinuirana infuzija karbapenema za meropenem i doripenem. Međutim, maksimalna dozvoljena doza za meropenem je 6 g lijeka dnevno, a za doripenem - 1,5 g/dan. Za optimizaciju farmakodinamičkih parametara potrebno je koristiti maksimalnu dozu i produženu infuziju lijeka. Farmakodinamičko modeliranje pokazalo je da se primjenom meropenema u dozi od 6 g dnevno i 3-satnom infuzijom stvaraju uvjeti za suzbijanje flore, koja se u mikrobiološkim ispitivanjima tumači kao rezistentna (do 64 μg/ml). Mogućnost upotrebe doripenema u takvim situacijama ograničena je njegovim niskim dopuštenim sadržajem dnevna doza(1,5 g).

Karbapenemi i napadi

Svi β-laktami mogu izazvati napade, posebno ako su neodgovarajuće dozirani u uvjetima oštećene funkcije bubrega ili niske tjelesne težine, kako je definirano hronična patologija ili povećana aktivnost napadaja. Povećanje aktivnosti napada je otkriveno tokom faze III kliničkim ispitivanjima imipenem, a kasnije - meropenem i ertapenem. Razni mehanizmi može dovesti do napadaja, ali za karbapeneme glavni mehanizam je inhibicija GABAa receptora. Pokazalo se da je bočni lanac na poziciji 2 5-članog prstena karbapenema odgovoran za ovu komplikaciju. Štaviše, u najvišoj koncentraciji (10 mmol/l), imipenem suprimira 95% GABA receptora koji vezuju 3H-muscimol, meropenem suprimira 49%, a doripenem 10%. Ovaj mehanizam objašnjava pojavu napadaja kod 1,5-6% pacijenata koji primaju imipenem. Retrospektivna studija doza-odgovor je pokazala važnost niske tjelesne težine, smanjene bubrežne funkcije, anamneze napadaja, prisutnosti druge patologije CNS-a i visoke doze imipenem/cilastatin, koje treba smatrati faktorima rizika za napade. Prekomjerna doza imipenema/cilastatina je ona koja premašuje preporučenu dnevnu dozu za 25% i uobičajenu dozu kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega ili prateća patologija CNS. Pažljiva kontrola doze lijeka omogućila je smanjenje incidencije napadaja na nivo koji je zabilježen pri upotrebi meropenema i ertapenema (~0,5%).

Zaključak

Karbapenemi su trenutno najpouzdaniji lijekovi za liječenje bolničkih infekcija teški pacijenti, posebno u slučajevima infekcija uzrokovanih rezistentnom florom. Uzimajući u obzir trenutne trendove rasta i širenja rezistencije u bolničkoj flori, karbapenemi su glavni lijekovi za liječenje infekcija uzrokovanih rezistentnim gram-negativnim mikrobima (enterobacteria, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Dozvoljene dnevne doze i mogućnost produžene infuzije omogućavaju nam da smatramo meropenem jedinim lijekom čija se farmakodinamika može optimizirati za suzbijanje flore, za koju se s mikrobiološkog gledišta utvrđuje da je otporna na meropenem i druge karbapeneme.

Bibliografija

1. Chow J.W. et al. //Ann. Intern. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. Zaraziti. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps C.E. //Med. Care. - 1989. - 27. - 193-203.
4. Firtsche T.R. et al. // Clin. Microbiol. Zaraziti. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones R.N. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 53 (Suppl. 2). - ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10. Davis T.A. et al. // ICAAC. — 2006 (Sažetak C1-0039).
11. Fujimura T. et.al. //Jpn. J. Chemo-ther 2005. - 53 (Suppl. 1). - 56-69.
12. Craig W. // Diagn. Microbiol. Infect Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Zaraziti. Dis. — 1998. — 26. — 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infect. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16. Roosendaal R. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //Lijek. — 2006. — 66. — 1-14.
18. Hanberger H. et al. //EUR. J. Clin Microbiol. Zaraziti. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Antimicrob. Agents Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1989. - 24 (Suppl. 1). - 225-231.
22. Odenholt I. // Stručno mišljenje. Investig. Droge. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J. Chemother. - 2005. - 53 (Suppl.1). - 51-55.
24. Livermore D.M. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. //Ann. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. // Am J. Med. - 1985. - 78 (Suppl. 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. Chemother. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29. Cassidy P.J. //Dev. Ind. Microbiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. //Curr. Pharm. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35. Bradford P.A. // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. Microbiol. Zaraziti. Dis. - 1994. - 13 (Suppl. 1). — 2-11.
37. Bonnet R. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38. Bradford P.A. et al. // Clin. Zaraziti. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. et al. // Diag. Microbiol. Zaraziti. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. // Stručno mišljenje. Investig. Droge. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore D.M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42. Mushtag S. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53. Fukuda H. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infect. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56. Masuda N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Physicians’ Desk Reference. — Thomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et al. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // American Society of Health-System Pharmacists. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. et al. // Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Neuropharmacology. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. et al. //Ann. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Europ. Cong. Clin. Microbiol. Zaraziti. Dis. — 2007. — Abstr. P834
65. Dan L.P. et al. // Toxicol. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Res. - 1992. - 18. - 377-381.
67. Horiuchi M. et al. // Toxicology. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. //Ann. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. et al. //Ann. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff A.C. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Drugs. - 2005. - 65. - 2151-2178.

Karbapenemi sastoji se od B-laktamskog prstena povezanog sa 5-članim penem prstenom koji sadrži ugljenik. Nakon prva dva karbapenema, imipenema i meropenema, ertapenem je uveden u praksu u Sjedinjenim Državama 2002. godine.
Karbapenemi su beta-laktami koji imaju baktericidna svojstva kao rezultat supresije sinteze ćelijskog zida bakterije.

Od svega dostupnih antibiotika imaju najširi spektar djelovanja i otpornost na većinu B-. Aktivni su protiv streptokoka, stafilokoka, Enterohacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophilus vrsta i anaerobne bakterije, uključujući B. fragilis. Karbapenemi također djeluju na mnoge sojeve Enterococcus faecalis, ali ne i na druge vrste Enterococcus. Poput cefalosporina, karbapenemi nemaju aktivnost protiv L. monocytogenes ili stafilokoka otpornih na meticilin.

Imipenem metabolizira u bubrezima humana B-laktamaza, nazvana dehidropeptidaza-1, da bi se formirao neurotoksični metabolit - specifični inhibitor bubrežne B-laktamaze. Ovaj problem ublažava cilastatin (inhibitor peptidaze), koji se daje zajedno sa imipenemom u određenom omjeru.

Meropenem i ertapenem ne razgrađuje bubrežna dehidropeptidaza, tako da istovremena primjena cilastatina nije potrebna. Od svih karbapenema, ertapenem ima najduži T1/2; Ertapenem se primjenjuje jednom dnevno, dok se imipenem primjenjuje svakih 6 sati, a meropenem se primjenjuje svakih 8 sati. U slučaju zatajenja bubrega, doza karbapenema se smanjuje, jer izlučuju se putem bubrega.

Toksičnost karbapenemi odgovara onom kod drugih B-laktama. Karbapenemi izazivaju mučninu, povraćanje i reakcije preosjetljivosti uz rizik od unakrsnih reakcija s drugim B-laktamima. Imipenem može uzrokovati napade (incidencija 0,9%) kod osjetljivih pacijenata, posebno onih sa zatajenje bubrega. Meropenem (ali ne imipenem) se može koristiti za liječenje bakterijskog meningitisa.

Karbapenemi efikasan kod upale pluća, intraabdominalnih infekcija, endokarditisa, bakterijemije i osteomijelitisa. Posebno su korisni u liječenju infekcija uzrokovanih bakterijama koje su otporne na druge antibiotike. Izuzetno širok spektar djelovanja karbapenema omogućava njihovu upotrebu u liječenju polimikrobnih infekcija umjesto korištenja dva ili više drugih antibiotika.

Monobaktami - aztreonam

Pojam " monobaktam» koristi se kao simbol monociklički antibiotik B-laktamske grupe. Monolaktami se sastoje od jedne strukture prstena, B-laktamskog prstena, vezan za sulfonsku kiselinu.
Aztreoni- jedini korišteni monobaktam.

Aztreoni aktivan samo protiv aerobnih gram-negativnih bakterija, uključujući P. aeruginosa. Za razliku od drugih B-laktama, aztreonam ne djeluje na gram-pozitivne bakterije, neaktivan je protiv anaeroba. Aztreonam se može primijeniti samo parenteralno.

Posebno svojstvo aztreonama je to što je u suštini nealergen i može se koristiti kod pacijenata sa alergijama na peniciline i/ili cefalosporine.