Selektive serotoninreceptoragonister. Serotoninreceptorblokkere

Antiemetika

Opkastningscentret (fig. 52) er placeret i medulla oblongata. Ophidset af impulser fra hjernebarken ( et ubehageligt syn, lugt), med irritation af receptorerne i det vestibulære apparat (kørselssyge), receptorer i svælget, maven (serotonin 5-HT 3 receptorer i enderne af de afferente fibre i vagus). Desuden exciteres opkastningscentret ved stimulering af triggerzonereceptorerne i opkastningscentret (placeret i bunden af ​​hjernens IV-ventrikel; ikke beskyttet af blod-hjerne-barrieren).

Opkastning er forårsaget af sammentrækninger mavemuskler og diafragma på baggrund af afslapning af den nedre esophageal sphincter, mavemuskler og sammentrækning af pyloric sphincter.

Som antiemetika anvendes M-antikolinergika, der virker på centralnervesystemet, blokkere af histamin H 1 receptorer, blokkere af dopamin D 2 receptorer, blokkere af serotonin 5-HT 3 receptorer, dronabinol.

Fra M-antikolinergika almindeligvis brugt som et antiemetikum scopolamin. Lægemidlet er effektivt til opkastning forbundet med irritation af receptorerne i det vestibulære apparat. Det bruges især til køresyge (luftsyge, søsyge) som en del af Aeron-tabletter 0,5 time før en flyvning, en tur til søs. Virkningens varighed er omkring 6 timer.

For en længere virkningsvarighed anvendes et transdermalt terapeutisk system (plaster) med scopolamin. Plastret er limet til sund hud (normalt bag øret); virkningsvarighed 72 timer.

Køresyge kan være effektivt blokkere af histamin H 1 receptorer - promethazin, diphenhydramin.

promethazin(diprazin, pipolfen) - et derivat af phenothiazin, et effektivt antiallergisk lægemiddel, bruges også som et antiemetikum mod køresyge, labyrintsygdomme, efter kirurgiske operationer. Lægemidlet administreres oralt og administreres også intramuskulært eller intravenøst ​​langsomt.

Som andre phenothiaziner har promethazin M-antikolinerge og a-adrenerge blokerende egenskaber; kan forårsage mundtørhed, akkommodationsforstyrrelser, urinretention, sænkning af blodtrykket. Promethazin har en beroligende virkning. Når du bruger det, kan der være hududslæt, hudlysfølsomhed.

Diphenhydramin(diphenhydramin) - antiallergisk og hypnotisk. Den antiemetiske virkning af diphenhydramin manifesteres hovedsageligt ved køresyge.

D2-receptorblokkere effektiv til opkastning forbundet med excitation af receptorer i opkastningscentrets triggerzone, især ved infektionssygdomme, opkastning af gravide kvinder, kemoterapi af tumorer, under påvirkning af stoffer, der stimulerer D2-receptorer (apomorphin osv.). Anvendes som antiemetika thiethylperazin(torekan), perphenazin(etaperazin), haloperidol, metoclopramid, domperidon Antiemetisk virkning af metoclopramid og domperidon fremmes også af deres gastrokinetiske egenskaber (øget tonus i den nedre esophageal sphincter, øget gastrisk motilitet, åbning af pylorus sphincter).

I tilfælde af opkastning forbundet med brugen af ​​kemoterapeutiske (cytostatiske) antitumormidler (stimulerer frigivelsen af ​​serotonin fra enterochromaffinceller i tarmen, som virker på 5-HT 3-receptorer i enderne af afferente fibre i vagus), viste sig metoclopramid at være effektiv blandt disse lægemidler, som udover D 2 - receptorer moderat blokerer serotonin 5-HT 3 receptorer. Metoclopramid administreres oralt, og i mere alvorlige tilfælde administreres det intramuskulært eller intravenøst ​​langsomt til opkastning forbundet med kemoterapi eller strålebehandling af tumorer, med sygdomme i mave-tarmkanalen, migræne.

Mere effektiv til opkastning forbundet med brugen af ​​kræftlægemidler, tumorstrålebehandling, var 5-HT3-receptorblokkere ondansetron, tropisetron, granisetron. Disse lægemidler er også mest effektive til forebyggelse og behandling af postoperativ opkastning. Den antiemetiske virkning af disse lægemidler er forbundet med blokaden af ​​5-HT3-receptorer i udløserzonen af ​​opkastningscentret og i enderne af de afferente fibre i vagus. Lægemidlerne ordineres oralt og administreres intravenøst.

Bivirkninger: hovedpine, svaghed, forstoppelse eller diarré, urinretention.

I tilfælde, hvor disse lægemidler ikke er effektive nok hos patienter, der får kræftmedicin, ordineres oral administration. dronabinol - et præparat af tetrahydrocannabinol (det aktive princip i indisk hamp), som især har antiemetiske egenskaber (tabel 11).

Bivirkninger af dronabinol: eufori (ikke altid behageligt for kræftpatienter), dysfori, stofmisbrug, a-adrenerg blokerende virkning (sænkende blodtryk, takykardi, ortostatisk hypotension), lavere testosteronniveauer, lavere sædtal, immunitet.

ANTI-EMEMITY

Den antiemetiske virkning kan udøves af lægemidler, der virker på forskellige dele af nervereguleringen af ​​opkastningshandlingen:

1) hvis opkastning er forårsaget af lokal irritation af maven, kan der efter fjernelse af irriterende stoffer, indkapsling (præparater af hørfrø, ris, stivelse osv.), astringerende stoffer (tannin, tanalbin, fuglekirsebærfrugter osv.) brugt, og bedre - kombineret antacida præparat - ALMAGEL A;

2) hvis opkastning er forårsaget af excitation af neuronerne i opkastningscentret (eller triggerzonen), så bruges andre midler. Tidligere brugte man beroligende og hypnotika, men nu er der skabt moderne neurotrope stoffer.

Disse lægemidler kan opdeles i følgende undergrupper:

1. Cholinolytiske eller M-antikolinergika. Det bruges hovedsageligt til forebyggelse og behandling af sø- og luftsyge samt til Ménières sygdom. Disse er sygdomme, hvor opkastning er forårsaget af irritation af det vestibulære apparat. Som regel anvendes M-cholinerge blokkere såsom SCOPOLAMINE og HYOSCYAMIN. Disse alkaloider findes sammen med atropin i belladonna, henbane, dope og scopolia.

Tabletter "AERON" (0, 0005) fremstilles - indeholdende scopolamin og hyoscyamin. Tildel 1-2 tabletter om dagen.

Til samme formål anvendes følgende undergruppe af fonde:

2. Antihistaminer- H1-histaminblokkere (diphenhydramin, diprazin - den mest aktive og endda effektive til opkastning af enhver genese, inklusive vestibulære opkastninger).

Meget effektive antiemetika er

neuroleptika. Dette er den tredje undergruppe af neurotrope antiemetika.

3. Antipsykotika og frem for alt phenothiazinderivater: AMINAZIN, TRIFTHAZIN, ETAPERAZIN, FLUORPHENAZIN, THIETHYLPERAZIN (TOREKAN) og andre. Thiethylperazin (Torecan) anses for at være det bedste på grund af dets stærke selektive virkning og fraværet af bivirkninger. Derudover bruges neuroleptika - derivater af butyrophenon (HALOPERIDOL, DROPERIDOL), som også er effektive til opkastning af central oprindelse.

Det antiemetiske lægemiddel DOMPERIDON (MOTILIUM; i tab. 0, 01) svarer i strukturen til gruppen af ​​butyrophenonlægemidler (droperidol, pimozid), og i virkning ligner metoclopramid. Er D2-receptorantagonist, trænger ikke ind i blod-hjerne-barrieren (i modsætning til cerucal) og forårsager ikke ekstrapyramidale lidelser.

Lægemidlet er indiceret med funktionelle lidelser i mave-tarmkanalen, hypotension i maven, refluks-øsofagitis. Lægemidlet blødgør galdedyskinesi.

Bivirkninger: øget prolaktinniveau, hovedpine, mundtørhed, svimmelhed.

Den antiemetiske virkning af neuroleptika skyldes hovedsageligt deres hæmmende virkning på D-receptorer (dopamin) i kemoreceptor-triggerzonen i opkastningscentret.

Ud over D-receptorblokkere har lægemidler, der blokerer serotoninreceptorer, en antiemetisk virkning.

Serotonin 5-HT3 (eller S3-) receptorblokkere

(5-HT - fra ordene 5-Hydroxy Tryptophan, S - fra Serotonin).

Serotonin receptor undertyper:

5-HT1 - (eller S1) receptorer er hovedsageligt repræsenteret

i de glatte muskler i mave-tarmkanalen;

5-HT2 - (eller S2) i de glatte muskler i blodkar, bronkier, på blodplader;

5-HT3 - (eller S3) i perifere væv og i centralnervesystemet.

Et af de nye antiemetika, der bruges til at forhindre opkastning under kemoterapi af cancerpatienter, er lægemidlet TROPISETRON (Tropiseptronum; synonym - NAVOBAN; tilgængelig i kapsler på 0,005 og i amp. 5 ml 0,1% opløsning). Varigheden af ​​lægemidlets virkning er 24 timer.

Tropisetron er indiceret til forebyggelse af opkastning under kemoterapi hos cancerpatienter, forløbet er 6 dage. Den daglige dosis er 0,005, som er ordineret før måltider.

Bivirkninger: dyspepsi, svimmelhed, forstoppelse, forhøjet blodtryk. Endelig er der lægemidler, der har antiemetisk aktivitet, men som har en blandet virkning.

5. METOCLOPRAMID (Metoclopramidum; synonymer - REGLAN, CERUCAL; i tab. 0, 01 og 2 ml (10 mg) pr. amp.) - et lægemiddel, der er en specifik blokerer dopamin(D2) og også serotonin(5-HT3)-receptorer. Er væsentligt mere

aktiv end andre midler (for eksempel chlorpromazin).

Lægemidlet giver:

Antiemetisk og antikonvulsiv virkning.

Derudover regulerer det funktionen af ​​mave-tarmkanalen, normaliserer dens tone og motilitet;

Fremmer heling af mavesår og duodenalsår.

Som et antiemetikum er metoclopramid indiceret til:

Forgiftning med hjerteglykosider;

Til forebyggelse af bivirkninger af cytostatika og antiblastom antibiotika;

kost overtrædelser;

Kompleks terapi af et mavesår, patienter med gastritis;

Dyskinesi af organerne i bughulen, flatulens;

Opkastning af gravide kvinder;

Lægemidlet bruges:

For at forbedre kvaliteten af ​​røntgendiagnostik af sygdomme i maven og tyndtarmen;

Med migræne, Tourettes syndrom (generaliserede tics og vokalisering hos børn).

Bivirkninger: sjældent mulige fænomener med parkinsonisme (det er nødvendigt at introducere koffein), samt døsighed, tinnitus, mundtørhed.

Foreskriv lægemidlet efter et måltid.

Lignende information.

»» N2 2001

NEUROLOGI B.S. Frolov MD, V.I. Kurpatov MD, V.E. Pashkovsky PhD, V.A. Dekhert Ph.D., N.A. Pomazkin d.m.s.,
Medical Academy of Postgraduate Education, St. Petersborg, Rusland

Migræne er en lidelse karakteriseret ved hovedpine, ofte ensidig, der opstår i form af anfald. Nogle gange kombineres hovedpineanfald med en aura, som er et kompleks af forbigående fokale neurologiske symptomer. migræne, væren idiopatisk form hovedpine fører som udgangspunkt ikke til uoprettelig skade på hjernen, men den er svær at tolerere og forringer livskvaliteten væsentligt. Det rammer fra 3 til 30 % af befolkningen, for det meste mennesker under 35 år.

Den internationale klassifikation omfatter følgende former for migræne:
1) uden aura,
2) med aura (aura uden hovedpine; basilær; ækvivalenter; familiær hemiplegisk; hemiplegisk);
3) migrænestatus;
4) kompliceret migræne;
5) anden migræne (oftalmoplegisk; retinal);
6) migræne, uspecificeret.

De vigtigste ætiologiske faktorer ved sygdommen er arvelig disposition, endokrin insufficiens, søvnforstyrrelser, meteorologiske faktorer (udsving i lufttemperatur, atmosfærisk tryk osv.), rygning, stress.

Patogenesen af ​​migræne er kompleks og ikke fuldt ud forstået. De mest kendte er vaskulære, neurogene og biokemiske teorier.

Ifølge vaskulær teori, indsnævring cerebrale kar fører til et kompenserende fald i vaskulær tonus i poolen af ​​den eksterne halspulsåre. På grund af det svage udtryk af det muskulære lag af karvæggen opstår deres patologiske ekspansion og afslapning, hvilket er ledsaget af plasmatransudation i det perivaskulære væv og forekomsten af ​​ødem. Pulserende smerte betragtes som en reaktion på "slag" af blodstrømmen ind i de afslappede vægge i karlejet. Ifølge den neurogene teori er overtrædelsen af ​​hypothalamus regulering af primær betydning, og ifølge den biokemiske teori, forstyrrelse af cellemembranernes funktion og et fald i niveauet af serotonin i blodet. Ingen af ​​disse teorier forklarer fuldt ud mekanismen for begyndelsen af ​​et migræneanfald, men det er indlysende, at forskellige lidelser i forskellige systemer skyldes nedbrydning af hjerneaktivitet.

Et klinisk typisk anfald af en simpel migræne består af to faser. I den første (harbinger fase, som opstår dagen før starten af ​​en hovedpine) - er træthed, irritabilitet, nedsat humør eller, mindre almindeligt, eufori. I den anden - der er en ensidig bankende hovedpine, lokaliseret som regel i frontotemporal-regionen. Varigheden af ​​angrebet overstiger ikke 1-3 dage, det er ofte ledsaget af kvalme, opkastning, fotofobi. Krænkelser af vaskulær tone manifesteres ved rødme af bindehinden, hævelse af den overfladiske temporale arterie, blanchering af ansigtets hud, kulde på hænder og fødder. I typiske tilfælde kommer auraen til udtryk ved parastesi, der starter i hånden og spreder sig til ansigt og tunge.

Ved migræne med aura uden hovedpine noteres kun synsforstyrrelser. Basilær migræne er karakteriseret ved ataksi, dysartri i kombination med synsforstyrrelser og følsomhedsforstyrrelser; for hemiplegisk - ensidig svaghed i lemmerne; for oftalmoplegiske - migræneanfald med forbigående oculomotoriske (ensidige ptosis, diplopi, mydriasis) lidelser; for retinal - blindhed i det ene øje eller mononukleært skotom.

For den beskrevne O.A. Den spidse vegetative form for migræne er karakteriseret ved en triade af ledende symptomer: takykardi, en følelse af kvælning, en følelse af angst og/eller frygt. Chill-lignende hyperkinesi, polyuri (diarré), diffus hyperhidrose, synkope eller lipotymiske tilstande forekommer også. Auraens varighed er fra flere minutter til en time. Det kan gå forud for en smertefuld paroxysme, forekomme på sit højeste og meget sjældent i slutningen. Efter et anfald bemærker mange patienter svaghed, svaghed, en følelse af tyngde i hovedet, som varer ved i 6-24 timer.Atypiske former for migræne forekommer ved neuropsykiatriske lidelser. Så hos patienter med en arvelig byrde af epilepsi, alvorlige migræneparoxysmer med visuelle og lugthallucinationer, senestopatier, sensoriske synteseforstyrrelser, derealisation og bradyfreni.

Ved migrænestatus opstår der diffus hovedpine, meningeale symptomer, gentagne opkastninger, bradykardi, CSF-hypertension, forbigående tegn på venøs overbelastning. Det varer 1-3 uger.

Kompliceret migræne manifesteres af migræneslagtilfælde, som kun forekommer hos patienter, hvis angreb opstår med aura. Samtidig ligner fokale symptomer dem i auraen hos denne patient og varer ved i op til 7 dage.

Med strømmen skelnes milde, moderate og svære former, som bestemmes af hyppigheden og intensiteten af ​​migræne manifestationer.

Ved udførelse af differentialdiagnose med hjernetumorer, følgerne af kranieskader, cerebral åreforkalkning mv. det skal huskes, at med organiske hjernelæsioner er hovedpine karakteriseret ved vedholdenhed, vedholdenhed, intensitet og er kombineret med en stigning i fokale neurologiske symptomer.

I diagnosticering af migræne, ud over klinisk, er der også en vis betydning instrumentelle metoder undersøgelser. Ændringer i EEG udtrykkes i desynkronisering og hypersynkronisering af biopotentielle fluktuationer, tilstedeværelsen af ​​diffus langsom aktivitet og bilateralt synkrone udbrud af theta- og deltabølger. Rheoencefalogrammet afslører interhemisfærisk asymmetri af blodfyldning og tilstedeværelsen af ​​en venøs bølge på baggrund af en stigning i amplituden af ​​selve kurven.

I tilfælde af migræneslagtilfælde afslører computertomografi et område med lav tæthed i zonen svarende til fokale ændringer, hvilket indikerer iskæmi.

DIAGNOSTISKE KRITERIER FOR MIGRENOSES HOVEDpine

• Envejs lokalisering
• Dunkende karakter af smerte
• Intensitet forværret af monotont arbejde og gang
• Kvalme, opkastning, fotofobi, følsomhed over for lyde
• Varighed af migræneanfald fra 4 til 72 timer
• Historie med mindst 5 angreb
• Varigheden af ​​ethvert aurasymptom er ikke mere end 60 minutter
• Fuldstændig reversibilitet af aurasymptomer
• Varighed mellem aura og hovedpine 60 minutter

Fra analgetika mest effektive:

Paracetamol (i tabletter på 500 mg) er ordineret til personer over 12 år, 1 tablet op til 4 gange om dagen (ikke mere end 4 g / dag), en overdosis (10 g eller mere) er farlig for udviklingen af ​​lever nekrose.

Acetylsalicylsyre (Aspirin-C): 1 brusetablet indeholder 400 mg ASA og 240 mg ascorbinsyre: en tablet opløses i 100-150 ml vand og drikkes, en enkelt dosis er 1-2 tabletter, en daglig dosis er op til 8 tabletter.

Solpadein. Indeholder paracetamol 500 mg, kodeinphosphathemihydrat 8 mg og koffein 30 mg. Det indtages oralt 1 tablet op til 4 gange dagligt med et minimumsinterval mellem doser på 4 timer Det anbefales ikke at ordinere med andre paracetamolholdige lægemidler, det tilrådes for personer med nyre- og leversygdomme at udelukke indtagelse af kaffe og te i store mængder.

Ergotpræparater (dihydroergotamin) exciterer 5HT1D-receptorer og undertrykker serotoninafhængige neuronale funktioner, påvirker de kontraktile elementer i cerebrale kar og forhindrer neurogen inflammation.

Digidergot nasal aerosol. 1 ml opløsning til intranasal brug indeholder 4 mg dihydroergotaminmesylat, tilgængelig i 1 ml ampuller komplet med en sprayanordning. Reducerer hurtigt migrænesymptomer. Bivirkninger - rhinitis, kvalme, opkastning; med en overdosis - parasthesi i fingre og tæer. Det påføres intranasalt ved injektion i hvert næsebor på 0,5 mg (én injektion). Geninjektion tidligst 15 minutter. Den maksimale dosis for at stoppe et anfald bør ikke overstige 2 mg; hvis der opstår et andet anfald, stoppes det tidligst 8 timer efter det første. Maksimum daglig dosis- 4 mg. Vasokonstriktor medicin- ergotamin, sumatriptan, nikotin - øger sandsynligheden for vasospasme.

Caffetamin. Kombineret præparat indeholdende 100 mg koffein og 1 mg ergotamintartrat. Koffein forårsager stimulering af centralnervesystemet, primært hjernebarken, respiratoriske og vasomotoriske centre. Øger mental og fysisk præstation, reducerer døsighed, følelse af træthed. Det har en udtalt kardiotonisk effekt: det øger styrken og hyppigheden af ​​hjertesammentrækninger, øger arterielt tryk med hypotension. Ergotamin forårsager en vasokonstriktor effekt. Koffein fremskynder optagelsen af ​​ergotamin. Lægemidlet tolereres godt, hvilket gør det muligt at ordinere det til patienter i forskellige aldersgrupper.

Besidder kraftig anti-migræne aktivitet serotoninagonister.

Imigran (sumatriptan) er en selektiv serotoninagonist. Tilgængelig i filmovertrukne tabletter indeholdende 50 eller 100 mg sumatriptan (som succinat); i ampuller (i 1 ml injektionsopløsning - 12 mg af lægemidlet), i fyldte sprøjter på 0,5 ml komplet med en auto-injektor: i hætteglas med en doseringsenhed i form af en næsespray (1 dosis - 10 eller 20 mg). Lægemidlet, der interagerer med 5HT I, sammentrænger selektivt karrene i puljen af ​​halspulsårerne, forhindrer deres dilatation og reducerer derved sværhedsgraden af ​​smertesyndromet. Bivirkninger: tyngdefornemmelser, tryk, snurren i forskellige dele af kroppen, hypertension, smerter i hjertet, svimmelhed, kvalme, opkastning. Påføringsmetode: oralt i en enkelt dosis på 100 mg (1 tablet sluges hel og skylles ned med vand). Tag mindst 3 tabletter i ethvert 24-timers interval med et interval mellem hver dosis på mindst 1 time: subkutan injektion med en dosis på 6 mg, om nødvendigt, efter mindst 1 time yderligere 6 mg ( maksimal dosis- 12 mg i 24 timer); intranasalt - 1 dosis på 10 eller 20 mg, genindførelse tidligst 2 timer efter den første. I løbet af dagen injiceres ikke mere end 2 spraydoser á 20 mg.

Zomig (zolmitriptan). Fås i overtrukne tabletter indeholdende 2,5 eller 5 mg zolmitriptan. Lægemidlet exciterer selektivt 1D-serotoninreceptorer, hæmmer frigivelsen af ​​vasoaktivt intestinalt peptid og substans P, hvilket forårsager vasokonstriktion. Stopper migrænesmerter, reducerer kvalme, opkastning, fotofobi. Bivirkninger - kvalme, mundtørhed, døsighed, en følelse af sammensnøring i brystet, paræstesi. Lægemidlet er ikke ordineret til iskæmisk hjertesygdom, arytmier. Ikke kompatibel med andre 1D-serotoninreceptoragonister. Indtaget oralt ved 2,5 mg, med ringe eller ingen effekt efter 2 timer, kan du gentage modtagelsen. Den maksimale daglige dosis er 15 mg.

I den interiktale periode anvendes også b-adrenerge receptorblokkere og calciumionblokkere.

Propranolol. Fås i tabletter indeholdende 40 mg anaprilin. Det har antihypertensive, antiarytmiske og antianginal virkninger. Det bruges i doser på 20 mg 4 gange dagligt, derefter op til 40 mg pr. dosis.

Nimotop (nimodipin). Fås i tabletter á 30 mg. Ved at blokere calciumkanaler, har en vasodilaterende og neurobeskyttende effekt. bruges som profylaktisk forebygge spasmer i cerebrale kar. De mest almindelige bivirkninger er en følelse af varme, hyperæmi, takykardi. Det bruges i en dosis på 30 mg 3 gange dagligt.

Migrænebehandlingsalgoritmen bestemmes af sværhedsgraden af ​​anfaldene og karakteristikaene for deres forløb. Til lindring af hyppige, vanskelige og ukomplicerede anfald anvendes paracetamol og brusende former for acetylsalicylsyre. Til mere sjældne, men alvorlige angreb ordineres ergotpræparater (0,1% ergotaminhydrotartrat, 15-20 dråber; caffetamin; dihydergot); serotoninagonister (imigran). Ved opkastning anvendes cerucal 10 mg; tizercin 25 mg; domperidon (motilium) - 10 mg 3-4 gange dagligt. Migrænestatus elimineres ved intravenøs administration af 0,5% diazepam 2-4 ml i 20 ml 40% glucoseopløsning. Yderligere midler - melipramin 25 mg oralt eller 2 ml af en 1,25% opløsning intramuskulært; prednisolon 50-75 mg intravenøst, drop; lasix - 2 ml af en 1% opløsning intravenøst ​​eller intramuskulært.

Profylaktisk behandling, udført ved angivelse af to alvorlige angreb inden for 2 måneder, inkluderer udnævnelse af blokkere af b-adrenerge receptorer - propranolol, timolol, nadolol; antiserotoninlægemidler - pizotifen; calciumantagonister - verapamil, flunarizin, nimotop; analgetika - acetylsalicylsyre, naproxen samt lægemidler af farmakologiske grupper - clonidin, amitriptylin, finlepsin, nicergolin. Effektiv brug af amitriptylin i kombination med propranolol. Forebyggende behandling varer 6-12 måneder. I denne periode er det vigtigt at overholde en diæt, udelukke tyraminholdige fødevarer fra kosten - chokolade, nødder, kakao, tomater, oste, rødvin, champagne, øl. Med sekundære neurose-lignende manifestationer giver psykoterapi (rationel, auto-træning), zoneterapi, biofeedback en god effekt.

Litteratur

1. International statistisk klassifikation af sygdomme og relaterede sundhedsproblemer, WHO, Genève, 1995, v. 1. 698 cc.
2. Mendel T, Chlonkowska A. Migræne - det nuværende vidensniveau. Pharmacy and Medicine News 1998; 32(1-2): 2-6.
3. Wayne AM, Kolosova OA et al. Migræne. M, 1995. 180 ss.
4. Kolosova OA, Osipova VV. Moderne aspekter af klinikken og patogenesen af ​​migræne. Tidsskrift neuropat og psykiater 1991; 91(5): 104-106.
5. Sviridova EI, Kalashnikova LA, Asanova LM. Neuropsykiatriske lidelser hos patienter med migræne og deres børn. Zhurn neuropath i psikhiptr 1990; 90(8):92-94.
6. Kolosova OP. Migræne. I: Smertesyndromer i neurologisk praksis. Under. udg. ER. Wayne. M: Medicin, 1999: 111-148.
7. Bogolepov NK. Kliniske foredrag i neuropatologi. M: Medicin, 1971. 431 ss.
8. Fedorova ML. Migræne. Stor medicinsk encyklopædi, bind 15, M: Soviet Encyclopedia, 1981: 419-426.

Ejerne af patentet RU 2332401:

Opfindelsen angår en forbindelse med strukturen med formlen (I)

eller til dets tartratsalt. Opfindelsen angår også anvendelsen og sammensætningen samt en fremgangsmåde til inhibering af monoaminreceptoraktivering, en invers agonist og et anti-dyskinesimiddel i kombination med en invers agonist. EFFEKT: opnåelse af en ny biologisk aktiv forbindelse med aktiviteten af ​​en omvendt agonist af serotoninreceptorer. 24 n. og 30 z.p. flyve, 3 tab., 4 ill.

Denne opfindelse angår den terapeutiske anvendelse af N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(4-fluorphenylmethyl)-N"-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)urinstof og beslægtede 2A/2C-receptor inverse agonister til behandling af forskellige neurodegenerative sygdomme hos mennesker, herunder Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, Lewy's demens og Alzheimers sygdom. Specifikt forbedrer disse midler motorisk funktion ved Parkinsons sygdom og Huntingtons sygdom. Specifikt N-(1-methylpiperidin-4-yl) -N-(4-fluorphenylmethyl)-N"-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)urinstof og beslægtede forbindelser kan bruges til at kontrollere adfærdsmæssige og neuropsykiatriske manifestationer, der er til stede i alle disse sygdomme. Også beskrevet er farmaceutiske præparater indeholdende en kombination af N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(4-fluorphenylmethyl)-N"-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)urinstof og eksisterende terapeutiske midler.

State of the art

Neurodegenerative lidelser (ND) er en gruppe af menneskelige sygdomme, der deler et fælles patofysiologisk træk, den progressive ødelæggelse af individuelle populationer af neuroner over tid. Disse neurodegenerative sygdomme indbefatter, uden begrænsning, Alzheimers sygdom og beslægtede demens, Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, Lewy's sygdom og beslægtede bevægelsesforstyrrelser og Friedrichs ataksi og beslægtede cerebellære ataksier i ryggen. Hver af disse sygdomme har unikke kliniske aspekter, herunder debutalder, debuttidspunkt, neurologiske tegn og symptomer, neuropsykiatriske symptomer og modtagelighed for kendte terapeutiske midler. Derudover er det patofysiologiske grundlag for hver af disse sygdomme forårsaget af genetiske mekanismer, der er unikke for hver sygdom.

Trods betydelige fremskridt med at afklare genetiske årsager underliggende for disse forskellige sygdomme er relativt lidt kendt om de biokemiske mekanismer, der forårsager den selektive neuronale degeneration, der er fælles for dem alle. Derudover er der ved de fleste af disse sygdomme, herunder Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom, identificeret genetiske faktorer, der forårsager sjældne familiære former for disse sygdomme, men det patofysiologiske grundlag for de fleste sporadiske årsager er endnu ikke kendt. Af denne grund er der i øjeblikket ingen specifikke terapeutiske midler, der direkte kan modificere udviklingen af ​​sygdommen. I stedet bruger klinikere en række eksisterende midler til at opnå symptomatisk lindring af de motoriske, kognitive og neuropsykiatriske manifestationer, der karakteriserer disse sygdomme. Ingen af ​​de eksisterende midler er blevet skabt og udviklet specifikt til behandling af patienter med HN.

Blandt de forskellige neurologiske symptomer, der karakteriserer HN, såsom motoriske funktionsabnormiteter, herunder bradykinesier, dyskinesier og chorea, og indtræden af ​​neuropsykiatriske symptomer, herunder psykose, og affektive symptomer, såsom angst og depression, forringer hyppigt og alvorligt patientens funktionsevne. status og livskvalitet.. Desværre har de fleste af de eksisterende terapeutiske midler, herunder neuroleptika og antidepressiva, ofte virkninger, der tolereres dårligt af patienter. Tilgængelige terapeutiske midler til Parkinsons sygdom, herunder L-dopa og dopaminagonister, forårsager derudover, selvom de generelt er effektive, alvorlige, behandlingsbegrænsende bivirkninger, som i øjeblikket er uhåndterlige farmakoterapeutisk.

En række sygdoms- og lægemiddelrelaterede faktorer er primært ansvarlige for den begrænsede modtagelighed for disse midler. For det første er patienter med neurodegenerative sygdomme særligt følsomme over for de fleste terapeutiske midler, der krydser blod-hjerne-barrieren og interagerer med neuronale mål, hvilket skaber en effekt på uønskede motoriske eller neuropsykiatriske symptomer. For eksempel tolereres atypiske antipsykotika generelt godt af raske frivillige eller af patienter med primære psykiatriske sygdomme som skizofreni; hvor hjernens tilstand ikke er karakteriseret ved degeneration af neuroner. Omvendt, hvis disse midler administreres til patienter med Parkinsons eller Huntingtons sygdom, forårsager de alvorlige, behandlingsbegrænsende bivirkninger i motorisk funktion, forårsager alvorlig sedation og kan svække kognitiv funktion. Den direkte indflydelse af karakteristikaene ved neuronalt tab i HH og de adaptive ændringer, der sker sekundært til førstnævnte, er roden til den neurokemiske og/eller neurofysiologiske tilstand hos HH-patienter, der forårsager denne overfølsomhed.

For det andet tolereres de kendte virkningsmekanismer af disse lægemidler, herunder dopaminreceptorantagonisme, ikke af nogle patienter sekundært til visse ændringer i et bestemt neuronalt system. For eksempel har patienter, der lider af Parkinsons sygdom, en relativt selektiv degeneration af det stigende dopaminerge neuronale system, og som et resultat har de et underskud i central dopamin neurotransmission. Derfor er det ikke overraskende, at lægemidler, der yderligere forringer dopaminerge neurotransmission ved at blokere dopaminreceptorer, tolereres dårligt.

Endelig mangler praktisk talt alle for tiden kendte terapeutiske midler specificitet i deres virkningsmekanismer. Antipsykotika og antidepressiva har mange farmakologisk relaterede interaktioner med kritiske neuronale proteiner, herunder store celleoverfladereceptorer, ionkanaler og genoptagelsestransportører. Mangel på målspecificitet lægemiddel forårsager mange bivirkninger hos ikke-HF-patienter, som er kvantitativt og kvalitativt værre hos HH-patienter.

Disse observationer har vist behovet for udvikling af nye terapeutiske midler, der er specifikt designet til ikke kun at være effektive til disse specifikke invaliderende symptomer, men også tolereres af specifikke patienter, der lider af sådanne sygdomme. Dette kan opnås ved at forbedre selektiviteten af ​​interaktionen mellem nye terapeutiske midler og behandlingsmål.

Specifikt udvikling af midler med nye virkningsmekanismer, der undgår de kendte "faldgruber" af eksisterende midler, hvis det ønskes. Derudover undgår forbedret selektivitet de kendte bivirkninger forbundet med interaktioner med ineffektive aktuelle lægemiddelmål.

Kort beskrivelse af figurerne.

Figur 1 viser grafer af D2- og 5-HT2A-receptoragonistaktivitet af terapeutiske midler til behandling af Parkinsons sygdom som bestemt ved en fysiologisk forudsigelig in vivo cellulær R-SAT-analyse. På figa viser en graf over lægemidlers virkning på D 2 receptorer hos mennesker. I fig. 1B viser et plot af lægemiddelvirkninger på humane serotonin 2A-receptorer.

Figur 2A er en graf, der viser effektiviteten af ​​en forbindelse med formlen (I) til at reducere MK-801 lokomotoriske manifestationer hos rotter sammenlignet med kontroller efter subkutan administration i ti (10) minutter. Figur 2B er en graf over effektiviteten af ​​en forbindelse med formlen (I) til at reducere MK-801 lokomotoriske manifestationer hos rotter sammenlignet med kontroller efter oral administration inden for tredive (30) minutter.

3 er et søjlediagram, der viser tre dosisniveauer af en forbindelse med formlen (I) og virkningen af ​​hver dosis på at reducere dyskinesi hos primater (model).

Figur 4 viser virkningen af ​​en forbindelse med formlen (I) på amfetamin-induceret hyperaktivitet hos mus, når den anvendes i kombination med forskellige doser af haloperidol.

Essensen af ​​opfindelsen

En sammensætning indeholdende en forbindelse med formlen (I) er beskrevet:

og en farmaceutisk acceptabel bærer. I nogle udførelsesformer indeholder sammensætningen også et yderligere terapeutisk middel. I nogle udførelsesformer er det yderligere terapeutiske middel valgt blandt levodopa (SINEMET™, SINEMET-CR™), bromocriptin (PARLODEL™), pergolid (PERMAX™), efedrinsulfat (EPHEDRINE™), pemolin (CYLERT™), mazindol (SANOREX™). ™), d,l-methylphenethylamin (ADDERALL™), methylphenidat (RITALIN™), pramipexol (MIRAPEX™), modafinil (PROVIGIL™) og ropinirol (REQUIP™). I andre udførelsesformer er det yderligere terapeutiske middel et middel mod dyskinesi valgt blandt baclofen (Lioresal™), botulinumtoksin (Botox™), clonazepam (Klonopin™) og diazepam (Valium™). I andre udførelsesformer er det yderligere terapeutiske middel et antidystonisk, antimyoklonisk eller antitremormiddel valgt blandt baclofen (LIORESAL™), botulinumtoksin (BOTOX™), clonazepam (KLONOPIN™) og diazepam (VALIUM™). I andre udførelsesformer er det yderligere terapeutiske middel et neuroleptikum med dopaminerg receptorantagonisme. I en anden udførelsesform er det yderligere terapeutiske middel et antipsykotikum udvalgt blandt chlorpromazin (THORAZINE™), haloperidol (HALDOL™), molindon (MOBAN™), thioridazin (MELLARIL™), phenothiazin, butyrophenon, diphenylbutylpiperinde (pimoxhinolzid) (flufenantixhinolzid) , substituerede benzamider (sulpirid), sertindol, amisulprid, risperidon, clozapin, olanzapin, ziprasidon, aripiprazol og deres aktive metabolitter (N-desmethylclozapin, N-desmethylolanzapin, 9-OH-risperidon).

En fremgangsmåde til behandling af neurodegenerative sygdomme er også beskrevet, omfattende identifikation af en patient, der lider af en neurodegenerativ sygdom, og indgivelse til patienten af ​​en effektiv mængde af en serotoninreceptorselektiv invers agonist; hvor dyskinesi forbundet med dopaminerg behandling reduceres. I nogle udførelsesformer er den neurodegenerative sygdom Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, Alzheimers sygdom, spinal cerebellar atrofi, Tourettes syndrom, Friedrichs ataksi, Machado-Josephs sygdom, Lewy's demens, dystoni, progressiv supranukleær parese eller frontotemporal dementia. I én udførelsesform er serotoninreceptoren en 5HT2A-receptor. I en anden udførelsesform er serotoninreceptoren en 5HT2C-receptor. I nogle udførelsesformer binder den omvendte agonist til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren. I nogle udførelsesformer er den omvendte agonist en forbindelse med formlen (I). En mulighed indbefatter også administrationen af ​​et dopaminergt middel i kombination med en forbindelse med formlen (I). I nogle udførelsesformer er det dopaminerge forstærkende middel valgt fra gruppen bestående af levodopa, SINAMET™, SINAMETCR™, bromocriptin (RARLODEL™), pergolid (PERMAX™), efedrinsulfat (EPHEDRINE™), pemolin (CYLERT™), mazindol ( SANOREX™), d,l-methylphenethylamin (ADDERALL™), methylphenidat (RITALIN™), pramipexol (MIRAPEX™), modafinil (PROVIGIL™) og ropinirol (REQUIP™).

En fremgangsmåde til behandling af dopaminerg terapi-induceret dyskinesi er også beskrevet, omfattende identifikation af en patient, der lider af dopaminerg terapi-induceret dyskinesi og indgivelse til patienten af ​​en effektiv mængde af en serotoninreceptorselektiv invers agonist; hvor dyskinesien forårsaget af dopaminerg behandling reduceres. I én udførelsesform er serotoninreceptoren en 5HT2A-receptor. I en anden udførelsesform er serotoninreceptoren en 5HT2C-receptor. I nogle udførelsesformer binder den omvendte agonist til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren. I nogle udførelsesformer er den omvendte agonist en forbindelse med formlen (I). Én mulighed omfatter også introduktionen af ​​anti-dyskinesi-middel i kombination med forbindelsen med formlen (I). I nogle udførelsesformer er anti-dyskinesimidlet valgt fra gruppen bestående af baclofen (LIORESAL™), botulinumtoksin (BOTOX™), clonazepam (KLONOPIN™) og diazepam (VALIUM™). I nogle udførelsesformer lider patienten af ​​en neurodegenerativ sygdom udvalgt fra gruppen bestående af Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, Alzheimers sygdom, spinal cerebellar atrofi, Tourettes syndrom, Friedrichs ataksi, Machado-Josephs sygdom, Lewys demens, dystoni, progressiv suppalsyra. , eller frontallapsparese, temporal demens.

Også beskrevet er en fremgangsmåde til behandling af dopaminerg terapi-induceret dystoni, myoklonus eller tremor, omfattende identifikation af en patient, der lider af dopaminerg terapi-induceret dystoni, myoklonus eller tremor, og indgivelse til patienten af ​​en effektiv mængde af en serotoninreceptorselektiv invers agonist ; hvor dystoni, myoklonus eller rysten induceret af dopaminerg behandling reduceres. I én udførelsesform er serotoninreceptoren en 5HT2A-receptor. I en anden udførelsesform er serotoninreceptoren en 5HT2C-receptor. I nogle udførelsesformer binder den omvendte agonist til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren. I nogle udførelsesformer er den omvendte agonist en forbindelse med formlen (I). En mulighed inkluderer også administration af et antidystonisk, antimyoklonalt eller antitremormiddel i kombination med en forbindelse med formlen (I). I nogle udførelsesformer er det antidystoniske, antimyoklonale eller antitremormiddel valgt fra gruppen bestående af baclofen (LIORESAL™), botulinumtoksin (BOTOX™), clonazepam (KLONOPIN™) og diazepam (VALIUM™).

En fremgangsmåde til behandling af psykose induceret ved dopaminerg terapi er også beskrevet, omfattende identifikation af en patient, der lider af psykose induceret af dopaminerg terapi, og indgivelse til patienten af ​​en effektiv mængde af en serotoninreceptorselektiv invers agonist; hvor psykose induceret af dopaminerg terapi reduceres. I én udførelsesform er serotoninreceptoren en 5HT2A-receptor. I en anden udførelsesform er serotoninreceptoren en 5HT2C-receptor. I nogle udførelsesformer binder den omvendte agonist til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren. I nogle udførelsesformer er den omvendte agonist en forbindelse med formlen (I). Én mulighed omfatter også introduktionen af ​​antipsykotisk middel i kombination med forbindelsen med formlen (I). I nogle udførelsesformer er det antipsykotiske middel udvalgt fra gruppen bestående af chlorpromazin (THORAZINE™), haloperidol (HALDOL™), molindon (MOBAN™), thioridazin (MELLARIL™), phenothiazin, butyrophenon, diphenylbutylpiperinde (pimoxhinolzid) ), substituerede benzamider (sulpirid), sertindol, amisulprid, risperidon, clozapin, olanzapin, ziprasidon, aripiprazol og deres aktive metabolitter (N-desmethylclozapin, N-desmethylolanzapin, 9-OH-risperidon). I nogle udførelsesformer lider patienten af ​​en neurodegenerativ sygdom udvalgt fra gruppen bestående af Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, Alzheimers sygdom, spinal cerebellar atrofi, Tourettes syndrom, Friedrichs ataksi, Machado-Josephs sygdom, Lewys demens, dystoni, progressiv suppalsyra. , eller frontallapsparese, temporal demens.

Også beskrevet er en fremgangsmåde til behandling af neuropsykiatriske sygdomme, der tilvejebringer identifikation af en patient, der lider af en neuropsykiatrisk sygdom; og indgivelse til patienten af ​​en effektiv mængde af en serotoninreceptorselektiv invers agonist. I nogle udførelsesformer er den neuropsykiatriske lidelse valgt fra gruppen bestående af skizofreni, skizoaffektive lidelser, mani, adfærdsforstyrrelser forbundet med demens og psykotisk depression. I én udførelsesform er serotoninreceptoren en 5HT2A-receptor. I en anden udførelsesform er serotoninreceptoren en 5HT2C-receptor. I nogle udførelsesformer binder den omvendte agonist til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren. I nogle udførelsesformer er den omvendte agonist en forbindelse med formlen (I). En mulighed inkluderer også administration af et antipsykotisk middel i kombination med en omvendt agonist, hvor det antipsykotiske middel er valgt fra gruppen bestående af chlorpromazin (THORAZINE™), haloperidol (HALDOL™), molindon (MOBAN™), thioridazin (MELLARIL™), phenothiazin, butyrophenon, diphenylbutylpiperind (pimozid), thioxanthiner (flufentixol), substituerede benzamider (sulpirid), sertindol, amisulprid, risperidon, clozapin, olanzapin, ziprasidon, aripiprazole, aripiprazole og deres aktive methylolzapin (N-methyl-9-OH-metabolit, clozapin, N-methyl, clozapin) risperidon).

En forbindelse med strukturen med formlen (I) er også beskrevet.

En fremgangsmåde til inhibering af monoaminreceptoraktivitet er også beskrevet, omfattende omsætning af en monoaminreceptor eller et system indeholdende en monoaminreceptor med en mængde af en forbindelse med formlen (I), som er effektiv til at inhibere monoaminreceptoraktivitet. I nogle udførelsesformer er monoaminreceptoren en serotoninreceptor. I én udførelsesform er serotoninreceptoren 5-HT2A-underklassen. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren lokaliseret i centralnervesystemet. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren lokaliseret i det perifere nervesystem. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren placeret på blodceller eller blodplader. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren muteret eller modificeret. I nogle udførelsesformer er aktiviteten en signalaktivitet. I nogle udførelsesformer er aktiviteten konstitutiv. I nogle udførelsesformer er aktiviteten forbundet med aktivering af serotoninreceptoren.

En fremgangsmåde til inhibering af monoaminreceptoraktivering er også beskrevet, omfattende omsætning af en monoaminreceptor eller et system indeholdende en monoaminreceptor med en mængde af en forbindelse med formlen (I), som er effektiv til at inhibere monoaminreceptoraktivering. I nogle udførelsesformer sker aktivering ved hjælp af et agonistmiddel. I nogle udførelsesformer er agonistmidlet eksogent. I nogle udførelsesformer er agonistmidlet endogent. I nogle udførelsesformer er aktiveringen konstitutiv. I nogle udførelsesformer er monoaminreceptoren en serotoninreceptor. I én udførelsesform er serotoninreceptoren 5-HT2A-underklassen. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren lokaliseret i centralnervesystemet. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren lokaliseret i det perifere nervesystem. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren placeret på blodceller eller blodplader. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren muteret eller modificeret.

En fremgangsmåde til behandling af en sygdomstilstand forbundet med en monoaminreceptor er også beskrevet, omfattende indgivelse til en patient med behov for en sådan behandling af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I). I nogle udførelsesformer er sygdomstilstanden valgt fra gruppen omfattende skizofreni, psykose, migræne, hypertension, trombose, vasospasme, iskæmi, depression, angst, søvnforstyrrelser og appetitlidelser. I nogle udførelsesformer er sygdomstilstanden forbundet med dysfunktion af monoaminreceptoren. I nogle udførelsesformer er sygdomstilstanden forbundet med aktivering af en monoaminreceptor. I nogle udførelsesformer er sygdomstilstanden forbundet med øget aktivitet af monoaminreceptoren. I nogle udførelsesformer er monoaminreceptoren en serotoninreceptor. I én udførelsesform er serotoninreceptoren 5-HT2A-underklassen. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren lokaliseret i centralnervesystemet. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren lokaliseret i det perifere nervesystem. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren placeret på blodceller eller blodplader. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren muteret eller modificeret.

En fremgangsmåde til behandling af skizofreni er også beskrevet, omfattende indgivelse til en patient, hvis en sådan behandling er påkrævet, af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I).

En fremgangsmåde til behandling af migræne er også beskrevet, omfattende indgivelse til en patient med behov for en sådan behandling af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I).

En fremgangsmåde til behandling af psykose er også beskrevet, omfattende indgivelse til en patient, hvis en sådan behandling er påkrævet, af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I).

Også beskrevet er en fremgangsmåde til identifikation af en genetisk polymorfi, der disponerer en patient for en reaktion på en forbindelse med formlen (I), omfattende indgivelse til patienten af ​​en terapeutisk effektiv mængde af forbindelsen; bestemmelse af patientens respons på forbindelsen for derved at identificere modtagelige patienter med en forbedret sygdomstilstand forbundet med monoaminreceptoren; og identifikation af en genetisk polymorfi hos en modtagelig patient, hvor den genetiske polymorfi disponerer patienten for følsomhed over for forbindelsen. I nogle udførelsesformer er den forbedrede sygdomstilstand forbundet med 5-HT-klassen eller 5-HT2A-underklassen af ​​monoaminerge receptorer.

Også beskrevet er en fremgangsmåde til identifikation af en patient, der er egnet til behandling med en forbindelse ifølge krav 48, omfattende bestemmelse af tilstedeværelsen af ​​en polymorfi hos en patient, hvor polymorfien disponerer patienten for følsomhed over for forbindelsen, og hvor tilstedeværelsen af ​​polymorfien indikerer at patienten er egnet til behandling med en forbindelse med formlen (I).

Detaljeret beskrivelse af foretrukne muligheder

Definitioner

Til formålene med denne opfindelse bruges de følgende definitioner i deres fulde betydning til at definere tekniske termer, og i deres fulde betydning anvendes de også til at bestemme omfanget af denne opfindelse, for hvilket der søges beskyttelse i kravene.

"Konstitutiv aktivitet" er defineret som øget basal receptoraktivitet, der er uafhængig af tilstedeværelsen af ​​en agonist. Konstitutiv receptoraktivitet kan bestemmes ved hjælp af en række forskellige metoder, herunder cellulære (f.eks. membran) præparater (se f.eks. Barr & Manning, J Biol. Chem. 272:32979-87 (1997)), oprensede reducerede receptorer med eller uden G-protein koblet i phospholipidvesikler (Cerion et al., biokemi 23:4519-25 (1984)) og funktionel celleforskning(US patentansøgning nr. 60/103317) eller enhver anden kendt metode.

En "agonist" er defineret som en forbindelse, der øger den basale aktivitet af en receptor ved kontakt med receptoren.

En "antagonist" er defineret som en forbindelse, der konkurrerer med en agonist eller omvendt agonist om binding til en receptor og derved blokerer virkningen af ​​agonisten eller den omvendte agonist på receptoren. Imidlertid har en antagonist (også kendt som en "neutral" antagonist) ingen virkning på receptorens konstitutive aktivitet.

En "invers agonist" er defineret som en forbindelse, der reducerer den underliggende aktivitet af en receptor (dvs. signalet medieret af receptoren). Sådanne forbindelser er også kendt som negative antagonister. En omvendt agonist er en ligand for en receptor, der får receptoren til at antage en inaktiv tilstand i forhold til grundtilstanden, der opstår i fravær af nogen ligand. Mens en antagonist således kan inhibere aktiviteten af ​​en agonist, er en omvendt agonist en ligand, der kan ændre konformationen af ​​receptoren i fravær af agonisten. Det omvendte agonist-koncept er skitseret i Bond et al., Natur 374:272 (1995). Mere specifikt, Bond et al. det er blevet foreslået, at den ligandfrie 2-adrenerge receptor eksisterer i en ligevægt mellem en inaktiv konformation og en spontant aktiv konformation. Agonister er blevet foreslået til at stabilisere receptoren i den aktive konformation. Omvendt menes omvendte agonister at stabilisere den inaktive konformation af receptoren. Mens en antagonist således udøver sin aktivitet ved at inhibere en agonist, kan en omvendt agonist yderligere udøve aktivitet i fravær af en agonist ved at inhibere spontan omdannelse af den ikke-ligandede receptor til den aktive konformation.

"5-HT2A-receptor" er defineret som en receptor, der har aktivitet svarende til den af ​​den humane serotoninreceptor-subtype, som er karakteriseret ved molekylær kloning og farmakologi som beskrevet af Saltzman et al., Biochem. Biofys. Res. Comm. 181:1469-78; og Julius et al. Proc. Natl. Acad. sci. USA 87:928-932.

Udtrykket "patient" henviser til et dyr, fortrinsvis et pattedyr, mest fortrinsvis et menneske, som er genstand for behandling, observation eller forsøg.

"Selektiv" er defineret som en egenskab ved en forbindelse, hvor mængden af ​​forbindelsen er tilstrækkelig til at producere det ønskede respons fra en bestemt receptortype, undertype, klasse eller underklasse, mens den har ringe eller ingen effekt på aktiviteten af ​​andre receptortyper . For eksempel kan en selektiv forbindelse have mindst en 10-fold virkning på aktiviteten af ​​den ønskede receptor sammenlignet med andre typer af receptorer. I nogle tilfælde kan den selektive forbindelse have mindst 20 gange virkning på aktiviteten af ​​den ønskede receptor sammenlignet med andre typer receptor, eller mindst 50 gange effekt, eller mindst 100 gange effekt, eller mindst 1000 gange handling, eller mindst 10.000 gange handling, eller mindst 100.000 gange handling, eller mere end 100.000 gange handling. "Selektivitet" eller "selektiv" i forhold til en omvendt agonist betyder egenskaben af ​​en forbindelse ifølge opfindelsen, hvor en mængde af en forbindelse, der er effektiv, omvendt agoniserer 5-HT2A-receptoren og derved reducerer dens aktivitet med ringe eller ingen agonistisk eller antagonistisk virkning over for andre, beslægtede eller ikke-beslægtede receptorer. Især i én udførelsesform blev det uventet fundet, at forbindelsen ikke interagerer signifikant med andre serotoninreceptorer (5-HT1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 og 7) ved koncentrationer i hvilken 5-HT2A-receptorsignalering er stærkt eller fuldstændig hæmmet. I én udførelsesform er forbindelsen også selektiv for andre monoaminbindende receptorer, såsom dopaminerge, histaminerge, adrenerge og muscarine receptorer. Forbindelser, der er meget selektive for 5-HT2A-receptorer, kan være gavnlige i behandlingen af ​​psykose, skizofreni eller lignende neuropsykiatriske lidelser uden de negative virkninger forbundet med lægemidler, der i øjeblikket anvendes til disse formål.

Nogle af mulighederne beskrevet heri vedrører omvendte agonister af 2A- eller 2C-receptorerne af setoronin, herunder sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af visse bivirkninger forårsaget eller forværret af terapi under anvendelse af dopaminerge midler, som almindeligvis anvendes til behandling af neurodegenerative sygdomme. For eksempel kan forbindelserne beskrevet heri anvendes til at reducere dyskinesi og psykose forbundet med dopaminerg terapi anvendt i behandlingen af ​​Parkinsons sygdom, en neurodegenerativ sygdom. Ifølge én udførelsesform tilvejebringes forbindelsen N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(4-fluorphenylmethyl)-N"-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)urinstof med strukturen med formlen ( JEG):

Én udførelsesform angår en sammensætning omfattende en forbindelse med formlen (I) og en farmaceutisk acceptabel bærer. Sammensætningen kan også indeholde andre forbindelser, såsom forbindelser til behandling af dyskinesi, dystoni eller psykose.

I én udførelsesform er N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(4-fluorphenylmethyl)-N"-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)urinstoftartrat en potent, selektiv, oralt biotilgængelig 5-HT2A receptor Forbindelsen med formlen (I) har også mindre effekt som en omvendt agonist af 5-HT2C-receptoren og ingen signifikant effekt på de resterende monoaminerge receptorundertyper. Mest bemærkelsesværdigt har forbindelsen med formlen (I) ingen effekt på dopaminreceptorundertyper. (Se US patentansøgning nr. 09/800096) De omfattende adfærdsmæssige farmakologiske profiler af forbindelsen med formlen (I), herunder prækliniske modeller for antipsykotisk og antidyskinesi lægemiddelvirkning, understøtter terapeutiske anvendelser ved Parkinsons sygdom og relaterede humane neurodegenerative sygdomme .

Parkinsons sygdom (PD) er en velkendt og progressiv neurodegenerativ sygdom. Aktuelle skøn tyder på, at næsten 900.000 mennesker i USA har PD, og ​​at forekomsten af ​​sygdommen er stigende med den amerikanske befolknings aldring. Dopaminreceptoragonister bruges til at lindre symptomer på PD såsom motorisk dysfunktion. Desværre forårsager langvarig brug af sådanne dopaminerge midler over tid neuropsykiatriske (psykose) og problematiske motoriske (dyskinesi) bivirkninger hos henholdsvis 30-80 % af patienterne.

Antipsykotika og dopaminreceptorantagonister kan være effektive til at reducere disse bivirkninger. Desværre forringer de fleste af disse forbindelser signifikant motorisk funktion hos PD-patienter sekundært til deres hypo-dopaminerge tilstand. Biokemiske og farmakologiske data understøtter hypotesen om, at forstærkning af serotonerg neurotransmission kan være patofysiologisk forbundet med udviklingen af ​​dyskinesi og psykose hos disse patienter. Uden at ønske at være bundet af teori, er forbindelserne beskrevet heri valgt til at udnytte interaktionen af ​​serotonerg aktivitet og de negative bivirkninger forbundet med dopaminerg terapi.

L-dopa er en typisk dopaminerg forbindelse, der anvendes til behandling af PD. L-dopa har vist sig at øge central serotoninfrigivelse, omsætning og metabolitkoncentrationer i gnaverhjernen. dopaminreceptoragonister direkte handling, såsom pergolid, har, udover deres, potente serotonin 2A (5-HT2A) og 2C (5-HT2C) receptoragonistvirkninger som vist i forskellige in vitro farmakologiske undersøgelser.

I én udførelsesform kan forbindelserne ifølge denne opfindelse anvendes til at behandle mange af de bivirkninger, der er forårsaget af dopaminerg terapi. For eksempel er forbindelserne ifølge denne opfindelse også nyttige til behandling af dyskinesi eller psykose forårsaget eller forværret, som en bivirkning, af andre terapeutiske midler, såsom L-dopa. I én udførelsesform anvendes forbindelsen fortrinsvis til behandling af dyskinesi eller psykose forbundet med L-dopa-behandling.

Forbindelserne kan anvendes til behandling af eksisterende dyskinesi eller psykose, eller kan anvendes profylaktisk, når f.eks. L-dopa-behandling anses for nødvendig, og der er bekymring for, at dyskinesi eller psykose kan udvikle sig.

Forbindelserne kan anvendes til behandling af dyskinesi eller psykose som monoterapi eller i kombination med lægemidler til forebyggelse eller behandling af lægemiddelinducerede bivirkninger af dyskinesi eller psykose, eller alternativt kan forbindelserne gives i kombination med andre forbindelser, som også reducere dyskinesi.

I nogle udførelsesformer kan forbindelserne ifølge denne opfindelse efterlades i sammensætningen til indgivelse til patienter efter behov. Egnede forbindelser kan antage mange former afhængigt af påføringsmetoden for sammensætningen. For eksempel kan sammensætningen være i form af et pulver, tablet, kapsel, væske, salve, creme, gel, hydrogel, aerosol, spray, micelle, liposom eller en hvilken som helst anden farmaceutisk acceptabel form. En fagmand vil let forstå, at en egnet bærer til anvendelse med forbindelserne ifølge denne opfindelse bør vælges blandt dem, der er godt tolereret af patienten, til hvem sammensætningen indgives. Bæreren skal også være i stand til let at levere forbindelserne til de passende målreceptorer. For eksempel kan en fagmand konsultere Farmaceutiske doseringsformer og lægemiddelleveringssystemer, af Ansel, et al., Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 7. udgave (1999) eller lignende kilder med vejledning om sådanne sammensætninger.

Forbindelserne ifølge denne opfindelse kan anvendes på en række forskellige måder. For eksempel, når de administreres systemisk, kan forbindelserne ifølge denne opfindelse have en sammensætning, der kan indgives oralt som tabletter, kapsler eller væsker. Alternativt kan præparatet administreres ved injektion i blodet. Injektioner kan være intravenøse (bolus eller infusion) eller subkutane (bolus eller infusion). Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også indgives centralt, intracerebralt, intracerebroventrikulært eller intrathecalt.

Forbindelserne kan også anvendes i en anordning til forsinket frigivelse. Sådanne anordninger kan for eksempel indsættes under huden, og forbindelsen kan frigives over uger eller måneder. Sådanne anordninger kan være særligt nyttige for patienter med langvarig dyskinesi, såsom patienter, der modtager langvarig L-dopa-terapi til behandling af PD. Indretningerne er særligt foretrukne, hvis der anvendes en forbindelse, som typisk kræver hyppig administration (f.eks. hyppige injektioner).

Det er underforstået, at den nødvendige mængde af en forbindelse bestemmes af den biologiske aktivitet og biotilgængelighed, som igen afhænger af administrationsvejen, fysiske og kemiske egenskaber forbindelsen, der anvendes, og om forbindelsen anvendes som monoterapi eller kombinationsterapi. Hyppigheden af ​​administration er også påvirket af de ovennævnte faktorer og især halveringstiden af ​​forbindelsen i den patient, der behandles.

En fagmand vil forstå, at visse formuleringer af sammensætningerne og præcise terapeutiske kure (såsom daglig forbindelsesdosis og administrationshyppighed) kan bestemmes ved kendte metoder. Sådanne metoder er almindeligt anvendt i den farmaceutiske industri, herunder in vivo eksperimenter og kliniske undersøgelser.

Generelt varierer den daglige dosis fra 0,01 μg/kg kropsvægt til 1,0 g/kg legemsvægt af en serotonin 2A/2C receptor omvendt agonist ved anvendelse af metoderne beskrevet heri. I én udførelsesform er den daglige dosis fra 0,01 mg/kg legemsvægt til 100 mg/kg legemsvægt eller et hvilket som helst multiplum af et milligram eller et halvt milligram inden for dette område, såsom 1,5, 2, 2,5 og etc.

Daglige doser kan gives som en enkelt dosis (f.eks. daglig oral tablet eller én injektion pr. dag). Alternativt kan den anvendte forbindelse involvere administration af to eller flere gange om dagen, afhængigt af lægemiddelkinetikken forbundet med den særlige patient. Alternativt kan en langsom frigivelsesanordning anvendes til at opnå optimal dosering uden behov for flere doser. Biokemiske beviser.

L-dopa-baseret terapi er fortsat hjørnestenen i moderne farmakologisk intervention i PD. L-dopa krydser let blod-hjerne-barrieren, optages af neuroner og gennemgår hurtig enzymatisk omdannelse til dopamin gennem L-aromatisk syredecarboxylase (LAAD) aktivitet i dopaminerge neuroner. Den øgede tilgængelighed og frigivelse af dopamin fra disse neuroner fører direkte til øget dopaminerg neurotransmission og klinisk effektivitet til at vende de motoriske virkninger af den hypo-dopaminerge tilstand til stede i PD. L-dopa har dog ingen specificitet for dopaminerge systemer, og LAAD er højt udtrykt i hjernen. Tidlige biokemiske undersøgelser af rottehjernen viste, at L-dopa signifikant reducerede centrale serotonerge lagre og øgede koncentrationer af den vigtigste serotoninmetabolit 5-hydroxyindol. eddikesyre(5-HIAA). Histokemiske metoder har vist, at L-dopa akkumuleres i serotonerge neuroner, og neurotransmitterfrigivelsesforsøg har vist, at L-dopa markant øger både dopamin- og serotoninfrigivelsen, at serotoninfrigivelsen er afhængig af LAAD-aktivitet, og at den ikke afskaffes ved selektiv destruktion af dopaminerge neuroner.. Disse observationer tyder på, at administration af L-dopa til patienter med PD resulterer i en signifikant stigning i central serotoninfrigivelse, hvilket øger serotonerg neurotransmission. Endelig posthumt biokemisk analyse af patienter med PD, som udviklede psykose, sammenlignet med kontroller, der ikke udviklede neuropsykiatriske lidelser, viste, at patienter med psykose har signifikant forhøjede niveauer af serotonin og 5-HIAA i en række kortikale og subkortikale strukturer, hvoraf de mest betydningsfulde er de forskellige mesencefaliske kerner, herunder de røde kerner.

Serotonin eller 5-hydroxytryptomin (5-HT) spiller en væsentlig rolle i pattedyrkroppens funktion. I centralnervesystemet er 5-HT en vigtig neurotransmitter og neuromodulator, der er involveret i så forskellig adfærd og reaktioner som søvn, spisning, bevægelse, smerteopfattelse, indlæring og hukommelse, seksuel adfærd, kropstemperaturkontrol og blodtryk. I rygsøjlen spiller serotonin en vigtig rolle i kontrollen af ​​centripetale perifere nociceptorsystemer (Moulignier, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)). Perifere funktioner i de kardiovaskulære, hæmatologiske og gastrointestinale systemer er også blevet tilskrevet 5-HT. 5-HT har vist sig at mediere en række kontraktile, sekretoriske og elektrofysiologiske funktioner, herunder vaskulær og ikke-vaskulær glatmuskelkontraktion og blodpladeaggregation (Fuller, Biology of Serotonerg transmission 1982; Botillin, Serotonin i mentale abnormiteter 1:316 (1978); Barchas et al., Serotonin og adfærd(1973)). 5-HT2A-receptorundertypen (også omtalt som en underklasse) er bredt og tydeligt udtrykt i den menneskelige hjerne, herunder mange kortikale, limbiske og forhjerneregioner, der menes at være involveret i modulering af høje kognitive og følelsesmæssige funktioner. Denne receptorundertype udtrykkes også i modne blodplader, hvor den til dels medierer blodpladeaggregation, et af de indledende stadier i udviklingen af ​​vaskulær trombose.

I betragtning af den udbredte fordeling af serotonin i kroppen er det underforstået, at der er et betydeligt behov for lægemidler, der påvirker eksisterende serotonerge systemer (Gershon et al., De perifere handlinger af 5-Hydroxytryptamin 246 (1989); Saxena et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp. 7 (1990)). Serotoninreceptorer er medlemmer af en stor familie af menneskelige gener, der binder membranproteiner, der fungerer som intercellulære kommunikationstransducere. De eksisterer på overfladen af ​​forskellige celletyper, herunder neuroner og blodplader, hvor de, når de aktiveres af enten endogen ligand serotonin eller eksogent administrerede lægemidler, ændrer deres konformationelle struktur og interagerer sekventielt med nedstrøms cellulære signalmediatorer. Mange af disse receptorer, herunder 5-HT2A-underklassen, er G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), der signalerer ved at aktivere guanin-nukleotidbindende proteiner (G-proteiner) for at generere eller inhibere second messenger-molekyler såsom cyklisk AMP, inositolphosphater og diacylglycerol. Disse sekundære budbringere modulerer derefter funktionen af ​​forskellige intracellulære enzymer, herunder kinaser og ionkanaler, som i sidste ende påvirker cellulær excitabilitet og funktion.

Mindst 15 genetisk distinkte 5-HT-receptorundertyper er blevet identificeret og tildelt en af ​​syv familier (5-HT1-7). Hver undertype har en unik fordeling, præference for forskellige ligander og funktionelle korrelater. Serotonin kan være vigtig komponent i forskellige typer patologiske tilstande såsom visse psykiatriske lidelser (depression, aggression, panikanfald, tvangsmaniske lidelser, psykose, skizofreni, selvmordstendenser), visse neurodegenerative lidelser (Alzheimers demens, parkinsonisme, Huntingtons chorea), anoreksi, bulimi, alkoholisme-relaterede lidelser og kardiovaskulære lidelser, migræne (Meltzer, Neuropsykofarmakologi 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, neurofarmakologi 38:1083-1152 (1999); Glendon, neurosci. Bioadfærdsrev., 14:35 (1990)). Nylige beviser har stærkt impliceret 5-HT2-receptorundertypen i ætiologien af ​​medicinske tilstande såsom hypertension, trombose, migræne, vasospasme, iskæmi, depression, angst, psykose, skizofreni, søvn- og appetitlidelser.

Skizofreni er den mest ødelæggende neuropsykiatriske sygdom, der rammer cirka 1 % af befolkningen. De samlede økonomiske omkostninger ved diagnose, behandling og tab af social produktivitet hos mennesker, der er ramt af sygdommen, er blevet bestemt til at overstige 2% af USA's bruttonationalprodukt (BNP). Nuværende behandling involverer primært farmakoterapi ved anvendelse af en klasse af lægemidler kendt som antipsykotika. Antipsykotika er effektive til at forbedre positive symptomer (f.eks. hallucinationer og manier), men de forbedrer ofte ikke negative symptomer (f.eks. social og følelsesmæssig tilbagetrækning, apati og talebesvær).

Ni hovedklasser af antipsykotika er i øjeblikket ordineret til behandling af psykotiske symptomer. Anvendelsen af ​​disse forbindelser er imidlertid begrænset af deres bivirkninger. Næsten alle "typiske" forbindelser eller forbindelser fra den seneste generation har en signifikant Negativ indflydelse om menneskelige motoriske funktioner. Sådanne "ekstrapyramidale" bivirkninger, så navngivet på grund af virkningen på menneskets modulerende bevægelsessystemer, kan være lige så akutte (f.eks. dystoniske reaktioner, potentielt livstruende men sjældent maligne neuroleptiske symptomer) og kroniske (f.eks. akatisi, skælven og tardiv dyskinesi). Derfor er indsatsen inden for lægemiddeludvikling fokuseret på nye "atypiske" midler, der ikke har sådanne bivirkninger.

Antipsykotiske lægemidler har vist sig at interagere med en lang række centrale monoaminerge neurotransmitterreceptorer, herunder dopaminerge, serotonerge, adrenerge muskarine og histaminerge receptorer. Det ser ud til, at de terapeutiske og bivirkningerne af sådanne lægemidler medieres af forskellige receptorundertyper. Den høje grad af genetisk og farmakologisk homologi mellem disse receptorundertyper gør det vanskeligt at udvikle subtype-selektive forbindelser, såvel som at bestemme den normale fysiologiske eller patofysiologiske rolle for enhver bestemt receptorundertype. Der er således et behov for at udvikle lægemidler, som er selektive for specifikke klasser og underklasser af receptorer blandt monoaminerge neurotransmitterreceptorer.

Den fremherskende teori om virkningsmekanismen for antipsykotiske lægemidler involverer antagonisme til dopamin D2-receptorer. Desværre ser dopamin D2-receptorantagonisme også ud til at mediere ekstrapyramidale bivirkninger. Antagonisme til 5-HT2A repræsenterer en alternativ molekylær mekanisme for antipsykotiske lægemidler, muligvis gennem antagonisme til øget eller overdrevet signaltransduktion gennem de serotonerge systemer. 5-HT2A-antagonister er derfor gode kandidater til behandling af psykose uden ekstrapyramidale bivirkninger.

Traditionelt er disse receptorer blevet antaget at eksistere i en hvilende tilstand, medmindre de aktiveres ved binding af en agonist (et lægemiddel, der aktiverer receptoren). Det er nu erkendt, at mange, hvis ikke de fleste, GPCR-monoaminreceptorer, herunder serotoninreceptorer, kan eksistere i en delvist aktiveret tilstand i fravær af deres endogene agonister. Denne øgede basale aktivitet (konstitutiv aktivitet) kan hæmmes af forbindelser kaldet inverse agonister. Både agonister og inverse agonister har en signifikant effekt på receptoren, hvori de alene kan henholdsvis aktivere eller inaktivere disse molekyler. Omvendt konkurrerer klassiske eller neutrale antagonister med agonister og omvendte agonister om adgang til receptoren, men har ikke en signifikant evne til at inhibere den øgede basiske eller konstitutive aktivitet af receptorresponset.

De foreliggende opfindere har forklaret vigtigt aspekt 5-HT2A-receptorfunktion under anvendelse af receptorselektion og amplifikationsteknikker (US patent nr. 5.707.798, 1998; Chem. Abstr. 128:111548 (1998) og referencer heri) til undersøgelser af 5-HT2-serotoninreceptorunderklassen. R-SAT er et fænotypisk receptorfunktionsassay, der involverer heterolog ekspression af receptorer i pattedyrfibroblaster. Ved anvendelse af denne metodologi har de foreliggende opfindere vist, at naturlige 5-HT2A-receptorer har en signifikant eller agonist-uafhængig virkning på receptoren (US patentansøgning nr. 60/103317). Desuden ved direkte test af et stort antal medicinske forbindelser central handling med kendt klinisk aktivitet i neuropsykiatriske lidelser, er det blevet bestemt, at alle forbindelser med antipsykotisk aktivitet deler fælles molekylære egenskaber. Stort set alle sådanne forbindelser, der anvendes af psykiatere til behandling af psykose, er potente 5-HT2A inverse agonister. Denne unikke klinisk-farmakologiske korrelation ved en enkelt receptorsubtype giver ubestridelig bevis for, at 5-HT2A-receptor omvendt agonisme er molekylær mekanisme med antipsykotisk effekt hos mennesker.

En detaljeret farmakologisk beskrivelse af et stort antal neuroleptiske forbindelser har vist, at de har en bred vifte virkninger på mange relaterede receptorundertyper. De fleste af disse forbindelser har agonist-, kompetitiv antagonist- eller omvendt agonistvirkning ved en række monoaminerge receptorundertyper, herunder serotonerge, dopaminerge, adrenerge, muscarine og histaminerge receptorer. Dette brede spektrum af virkning er ansvarlig for de beroligende, hypotensive og motoriske bivirkninger af disse forbindelser. Det ville derfor være en stor fordel at udvikle forbindelser, der er selektive 5-HT2A-receptor-omvendte agonister, og som har ringe eller ingen virkning på andre monoamin-receptor-undertyper, især dopamin D2-receptorer. Sådanne forbindelser kan anvendes til behandling af humane sygdomme (f.eks. som antipsykotika) og har ikke de bivirkninger, der er iboende i ikke-selektiv interaktion med receptoren.

Forbindelsen med formlen (I) virker på monoaminreceptorer, især serotoninreceptorer. I én udførelsesform virker forbindelsen som en omvendt agonist ved 5-HT2A-receptoren. Eksperimenter udført på celler, der forbigående udtrykker den humane fænotype af nævnte receptor, viste, at forbindelsen med formlen (I) dæmper signaleringen af ​​sådanne receptorer i fravær af yderligere ligander, der virker på receptoren. Forbindelsen viste sig således at have en signifikant virkning på denne receptor og var i stand til at lindre den store, ikke-agonist-stimulerede, signifikante signalrespons udvist af 5-HT2A-receptoren. Opdagelsen af, at en forbindelse med formlen (I) er en omvendt agonist indikerer også, at forbindelsen har evnen til at antagonisere 5-HT2A-receptoraktivering, der medieres af endogene agonistligander eller eksogene syntetiske agonistagonister.

I én udførelsesform udviser forbindelsen med formlen (I) en relativt høj grad af selektivitet for 5-HT2A-undertypen af ​​serotoninreceptorer i forhold til andre undertyper af serotonin (5-HT)-receptorfamilien såvel som andre receptorer, især monoaminerge G -proteinkoblede receptorer, såsom dopaminreceptoren.

Derfor kan forbindelserne med formlen (I) anvendes til at behandle eller lindre symptomerne på sygdomstilstande forbundet med nedsat funktion, især øgede aktivitetsniveauer, især 5-HT2A-receptorer, uanset om denne funktion er forbundet med uhensigtsmæssige niveauer af receptorstimulering eller fænotypiske aberrationer. .

Hypoteser er tidligere blevet fremsat om, at visse neuropsykologiske sygdomme kan være forårsaget af ændrede niveauer af konstitutiv aktivitet af monoaminreceptorer. En sådan konstitutiv aktivitet kan modificeres ved kontakt med den relevante receptor gennem en syntetisk invers agonist. Ved direkte test af et stort antal centralt virkende lægemidler med kendt klinisk aktivitet ved neuropsykiatriske sygdomme blev det fastslået, at alle forbindelser med antipsykotisk virkning har fælles molekylære egenskaber. Stort set alle sådanne forbindelser anvendt af psykiatere til behandling af psykose har vist sig at være potente 5-HT2A omvendte agonister. Denne korrelation giver stærke beviser for, at 5-HT2A-receptor omvendt agonisme er en molekylær mekanisme med antipsykotiske virkninger hos mennesker.

En detaljeret farmakologisk beskrivelse af et stort antal neuroleptiske forbindelser har vist, at de har et bredt spektrum af virkning på mange beslægtede receptorundertyper. De fleste af disse forbindelser har agonist-, kompetitiv antagonist- eller omvendt agonistvirkning ved en række monoaminerge receptorundertyper, herunder serotonerge, dopaminerge, adrenerge, muscarine og histaminerge receptorer. Dette brede spektrum af virkning er ansvarlig for de beroligende, hypotensive og motoriske bivirkninger af disse forbindelser. I én udførelsesform virker forbindelsen med formlen (I) for eksempel som et nyt neuroleptikum, men har få eller mindre alvorlige bivirkninger sammenlignet med eksisterende forbindelser.

I én udførelsesform tilvejebringes en fremgangsmåde til inhibering af monoaminreceptoraktivitet. Denne fremgangsmåde indbefatter at bringe en monoaminreceptor eller et system indeholdende en monoaminreceptor i kontakt med en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I). I én udførelsesform er monoaminreceptoren en serotoninreceptor. I én udførelsesform er forbindelsen selektiv for 5-HT2A-receptorunderklassen. I en anden udførelsesform har forbindelsen ringe eller ingen virkning på andre typer af receptorer, herunder andre serotonerge receptorer, mere fortrinsvis monoaminerge G-protein-koblede receptorer, såsom dopaminerge receptorer.

Systemet kan også være en in vivo eller in vitro eksperimentel model, såsom et cellekulturmodelsystem, der udtrykker monaminreceptoren i et cellefrit ekstrakt, der indeholder monoaminreceptoren eller en oprenset receptor. Ikke-begrænsende eksempler på sådanne systemer indbefatter dyrkede vævsceller, der udtrykker receptoren, eller ekstrakter eller lysater deraf. De celler, der anvendes i denne metode, omfatter alle celler, der er i stand til at mediere signaltransduktion gennem monoaminreceptorer, især 5-HT2A-receptoren, eller gennem endogen ekspression af denne receptor (f.eks. visse typer af neuronale cellelinjer, der f.eks. naturligt udtrykker de 5 -HT2A-receptor) eller sekventiel transfektion af celler med plasmider indeholdende receptorgenet. Sådanne celler er sædvanligvis pattedyrceller (eller andre eukaryote celler såsom insektceller eller Xenopus-oocytter), da cellerne lavere organismer har typisk ikke passende signaltransduktionsveje til formålene med denne opfindelse. Eksempler på egnede celler indbefatter: NIH 3T3-musefibroblastcellelinjen (ATCC CRL 1658), som reagerer på transficerede 5-HT2A-receptorer ved at fremme vækst; RAT 1-celler (Pace et al., Proc. Natl. Acad. sci. USA 88:7031-35 (1991)); og slimhindeceller (Vallar et al., Natur 330:556-58 (1987). Andre egnede pattedyrceller ifølge opfindelsen indbefatter HEK 293-celler, CHO-celler og COS-celler.

I én udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til inhibering af aktiviteten af ​​en naturlig, muteret eller modificeret monoaminreceptor. Kits til dens implementering er også præsenteret. I én udførelsesform er receptoraktiviteten en signalaktivitet. I en anden udførelsesform er receptoraktiviteten den konstitutive kerneaktivitet af receptoren.

I én udførelsesform er receptoraktiviteten et respons, såsom et signalrespons, på en endogen agonist, såsom 5-HT, eller en eksogen agonist, såsom et lægemiddel eller en anden syntetisk ligand. Forbindelsen med formlen (I) kan fungere som både en omvendt agonist og en receptorantagonist.

I én udførelsesform er forbindelsen med formlen (I) en 5-HT2A-receptorselektiv invers agonist, hvor forbindelsen har ringe eller ingen virkning på andre serotonerge eller andre monoaminerge receptorer, såsom dopaminerge receptorer.

I en anden udførelsesform tilvejebringes en fremgangsmåde til inhibering af monoaminreceptoraktivering, omfattende omsætning af en monoaminreceptor eller et system indeholdende en monoaminreceptor med en forbindelse med formlen (I). Receptoraktivering kan være forårsaget af et eksogent eller endogent agonistmiddel eller kan være en konstitutiv aktivitet forbundet med en naturlig, muteret eller modificeret receptor. Receptoren kan være oprenset eller til stede i et in vitro eller in vivo system. Receptoren kan også være til stede i det centrale eller perifere nervesystem, blodceller eller ikke-dyre- eller humane blodplader. Kits til implementering af denne metode leveres også.

I én udførelsesform er forbindelsen med formlen (I) selektiv for 5-HT-klassen af ​​serotoninreceptorer, såsom 5-HT2A-underklassen af ​​serotoninreceptorer. I en anden udførelsesform har forbindelsen ringe eller ingen anti-dopaminerg virkning.

I én udførelsesform tilvejebringes en fremgangsmåde til behandling af en sygdomstilstand forbundet med en monoaminreceptor, omfattende indgivelse til et pattedyr, som har behov for en sådan behandling, af en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I). I én udførelsesform er der tilvejebragt en fremgangsmåde til behandling eller lindring af sygdomstilstande forbundet med funktionsfejl eller stimulering af naturlige såvel som muterede eller på anden måde modificerede former af centrale serotoninreceptorer, især 5-HT-klassen af ​​sådanne receptorer, omfattende administration af en effektiv mængde af en selektiv invers agonist med formel (I) patienten med behov for en sådan behandling. Kits til implementering af denne metode leveres også.

I én udførelsesform er receptoren en 5-HT2A-underklasse. I én udførelsesform er sygdomstilstanden forbundet med dysfunktion af serotoninreceptoren. I en anden udførelsesform er sygdomstilstanden forbundet med serotoninreceptoraktivering, f.eks. uhensigtsmæssig forøget eller signifikant aktivering, øget serotonerg tonus, og sygdomstilstanden er forbundet med sekundære cellulære funktioner svækket af en sådan patogenese.

Eksempler på sygdomme, for hvilke behandling med en forbindelse med formlen (I) er nyttig, omfatter, men er ikke begrænset til, neuropsykiatriske lidelser såsom skizofreni og beslægtede idiopatiske psykoser, angst, søvnforstyrrelser, appetitforstyrrelser, følelsesmæssige lidelser såsom svær depression, bipolar lidelser og depressioner med psykotiske træk, Tourettes syndrom, psykoser forårsaget af stofafhængighed, psykoser sekundære til neurodegenerative lidelser såsom Alzheimers eller Huntingtons sygdom. Det antages, at en forbindelse med formlen (I), især en selektiv 5-HT2A invers agonist, som har ringe eller ingen virkning på dopaminerge receptorer, kan være særligt anvendelig i behandlingen af ​​skizofreni. Behandling med en forbindelse med formlen (I) kan også anvendes til behandling af migræne, vasospasme, hypertension, forskellige trombotiske tilstande, herunder myokardieinfarkt, trombotisk eller iskæmisk slagtilfælde, idiopatisk og trombotisk trombocytopenisk purpura og perifer vaskulær sygdom.

I en anden udførelsesform tilvejebringer denne opfindelse en fremgangsmåde til behandling eller lindring af en sygdomstilstand forbundet med nedsat funktion, dysfunktion eller stimulering af naturlige såvel som muterede eller på anden måde modificerede former af centrale eller perifere monoaminreceptorer, hvor en sådan fremgangsmåde omfatter introduktionen af en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) til patienten, hvis en sådan behandling er nødvendig. I én udførelsesform er monoaminreceptoren en serotoninreceptor i det perifere nervesystem, blodceller eller blodplader. I nogle udførelsesformer er serotoninreceptoren 5-HT2A-receptorunderklassen. I en anden udførelsesform er sygdomstilstanden forbundet med øget aktivitet eller aktivering af serotoninreceptoren. Kits til implementering af denne metode leveres også.

Nogle variationer falder også inden for prædiktiv medicin, hvor farmakogenomik bruges til prædiktive (prædiktive) formål. Farmakogenomik beskæftiger sig med klinisk signifikante arvelige ændringer i lægemiddelrespons som følge af ændret lægemiddelplacering og unormal virkning hos berørte patienter. Se for eksempel Eichelbaum, Clinic Exp Pharmacol. physiol., 23:983-985 (1996). Generelt kan der skelnes mellem to typer farmakogenetiske tilstande: genetiske forhold videregivet som den eneste faktor, der ændrer den måde, lægemidler påvirker kroppen på (ændret lægemiddelvirkning) og genetiske forhold, der er givet videre som den eneste faktor, der ændrer den måde, kroppen virker på stoffet (ændret lægemiddelmetabolisme). Disse farmakogenetiske tilstande kan forekomme som naturligt forekommende polymorfier.

En farmakogenomisk tilgang til at identificere gener, der forudsiger lægemiddelrespons, kendt som "genomisk association", er primært baseret på en højopløsnings-plan af det menneskelige genom sammensat af allerede kendte gen-relaterede markører (f.eks. "bi-allelisk" en genmarkør skema, der består af 60.000-100.000 polymorfe eller variable steder i det humane genom, hver med to varianter). Dette genetiske plan med høj opløsning kan sammenlignes med genomplanen for hver af et statistisk signifikant antal patienter, der er indskrevet i fase II/III lægemiddelforsøg for at identificere markører forbundet med den særlige lægemiddelrespons eller bivirkning, der ses. Alternativt kan sådanne højopløsningsskemaer genereres ud fra en kombination af nogle af de ti millioner kendte enkeltnukleotidpolymorfier (SPN'er) i det humane genom. I denne specifikation er "SPN". generel forandring, som forekommer i bunden af ​​et enkelt nukleotid i en DNA-streng. For eksempel kan en SNP forekomme i mængden af ​​én for hver 1000 DNA-baser. SNP kan være involveret i sygdomsprocessen; dog er langt de fleste ikke forbundet med sygdom. Givet en genetisk blueprint baseret på eksistensen af ​​sådanne SNP'er, kan individer grupperes i genetiske kategorier baseret på den særlige SNP blueprint i deres individuelle genom. Behandlingsregimer kan således udvikles til grupper af genetisk ens patienter, under hensyntagen til de egenskaber, som sådanne genetisk lignende individer kan have til fælles.

Alternativt kan en teknik kaldet "genkandidattaktik" bruges til at identificere gener, der forudsiger lægemiddelrespons. Ifølge denne metode, hvis genet, der koder for lægemiddelmålet, er kendt (for eksempel et protein eller receptor ifølge opfindelsen), kan alle almindelige varianter af dette gen meget let identificeres i en population, og det kan bestemmes, om tilstedeværelsen af ​​en version af genet er forbundet i forhold til en anden med en bestemt genreaktion.

Alternativt kan en teknik kaldet "genekspressionsprofilering" bruges til at identificere gener, der forudsiger lægemiddelrespons. For eksempel kan genekspression af et dyr, der har fået indgivet et lægemiddel (f.eks. et molekyle eller modulator ifølge den foreliggende opfindelse), indikere, om genveje forbundet med toksicitet er blevet ændret.

Oplysninger afledt af mere end én af ovennævnte farmakogenomiske tilgange kan bruges til at bestemme en passende dosis og behandlingsregime til forebyggelse eller terapeutisk behandling patient. Denne viden, anvendt til dosering eller lægemiddelvalg, undgår uønskede reaktioner eller terapeutisk svigt og øger derved terapeutisk eller profylaktisk effektivitet ved behandling af en patient med et molekyle eller modulator i overensstemmelse med denne opfindelse, såsom modulatoren identificeret i en af ​​de eksemplariske screeningsundersøgelser , præsenteret nedenfor. Som beskrevet ovenfor kan denne fremgangsmåde også anvendes til at identificere nye kandidatreceptorer eller andre gener, der er egnede til yderligere in vitro og in vivo farmakologisk identifikation.

Derfor er der i én udførelsesform tilvejebragt en fremgangsmåde og et sæt til identifikation af en genetisk polymorfi, der disponerer en patient for at reagere på en forbindelse med formlen (I). Fremgangsmåden indbefatter indgivelse til en patient af en effektiv mængde af en forbindelse; identifikation af en responderende patient med en forbedring i sygdomstilstanden forbundet med monoaminreceptoren; og identifikation af en genetisk polymorfi hos en patient med et respons, hvor den genetiske polymorfi disponerer patienten til at reagere på forbindelsen. Det påtænkes, at denne fremgangsmåde kan anvendes både til at forudsige, hvilken patient der vil reagere på den terapeutiske virkning af en forbindelse, og til at forudsige, hvilke patienter der kan opleve bivirkninger. En sådan fremgangsmåde kan være nyttig til at identificere for eksempel en polymorfi i serotoninreceptoren, der fører til signifikant aktivering og således er modtagelig for behandling med omvendt agonist. Derudover kan denne metode bruges til at identificere en polymorfi, der resulterer i en ændring i lægemiddelmetabolismen, der producerer giftige biprodukter i kroppen. En sådan mekanisme er involveret i sjældne, men potentielt livstruende bivirkninger. atypisk antipsykotikum clozapin.

I en beslægtet udførelsesform tilvejebringes en fremgangsmåde til at identificere en patient, der er egnet til behandling med en forbindelse med formlen (I). Metoden bestemmer tilstedeværelsen af ​​en polymorfi, der disponerer en patient til at reagere på en forbindelse, hvor tilstedeværelsen af ​​polymorfien indikerer, at patienten er egnet til behandling. Kits til implementering af denne metode leveres også.

Forbindelsen med formlen (I) har fortrinsvis en omvendt 5-HT2A-receptoragonistisk virkning. Denne virkning bestemmes af ligandens evne til at reducere eller ophæve signifikant signalaktivitet af denne receptor. Selektivitet, som anvendt heri, er kvaliteten af ​​en forbindelse ifølge opfindelsen, hvor en mængde af en forbindelse, der er effektiv, omvendt agoniserer 5-HT2A-receptoren, hvorved dens aktivitet reduceres og har ringe eller ingen agonistisk eller antagonistisk virkning på andre beslægtede eller ikke-relaterede receptorer. Især blev det uventet fundet, at forbindelsen med formel (I) praktisk talt ikke interagerer med andre serotoninreceptorer (5-HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 og 7) ved koncentrationer ved som leverer signalering af 5-HT2A-receptoren, er stærkt eller fuldstændigt hæmmet. I én udførelsesform er forbindelsen også selektiv for andre monoaminbindende receptorer, såsom dopaminerge, histaminerge, adrenerge og muscarine receptorer.

En udførelsesform af den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til lindring eller behandling af en sygdomstilstand, hvor modifikationen af ​​monoaminreceptoraktivitet, især serotonerg 5-HT2A-receptoraktivitet, opnås fordelagtigt ved at indgive en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) ) til en patient med behov for en sådan behandling. Sådanne sygdomme eller tilstande kan for eksempel skyldes uhensigtsmæssig stimulering eller aktivering af serotonerge receptorer. Det antages, at ved at anvende en forbindelse, der er selektiv for en bestemt serotoninreceptorundertype, især 5-HT2A, kan problemerne med uønskede bivirkninger, der opstår med kendte antipsykotiske lægemidler, såsom ekstrapyramidale virkninger, stort set undgås.

Udtrykket "terapeutisk effektiv mængde" betyder mængden af ​​en aktiv forbindelse eller et farmaceutisk middel, der frembringer en biologisk eller medicinsk respons i væv, system af et dyr eller menneske observeret af en forsker, dyrlæge, læge eller anden kliniker, hvilket omfatter lindring, forsvinden eller reduktion af symptomer på den sygdom, der behandles, eller forebyggelse eller forsinkelse af udviklingen af ​​sygdommen eller en stigning i symptomer.

I én udførelsesform kan forbindelsen med formlen (I) indgives i en enkelt daglig dosis, eller den totale daglige dosis kan indgives i multiple doser, såsom to, tre eller fire gange dagligt. Desuden kan forbindelsen med formlen (I) administreres intranasalt via aktuel anvendelse egnede intranasale vehikler, transdermale, under anvendelse af transdermale plastre, der er velkendte for fagfolk, under anvendelse af implanterbare pumper; eller enhver anden egnet indgivelsesvej. Når f.eks. administreres som et transdermalt indgivelsessystem, vil doseringen naturligvis være kontinuerlig sammenlignet med intermitterende dosering.

Dosisregimen for forbindelsen med formlen (I) er valgt i overensstemmelse med forskellige faktorer, herunder patientens type, art, alder, vægt, køn og medicinske tilstand; sværhedsgraden af ​​den tilstand, der behandles; administrationsmetode; lever- og nyrefunktion hos en patient; og den særlige anvendte forbindelse. Lægen eller dyrlægen vil let være i stand til at bestemme og ordinere den effektive mængde af lægemidlet, der kræves for at forhindre, vende eller standse udviklingen af ​​den sygdom eller lidelse, der behandles.

Til oral administration er præparater indeholdende en forbindelse med formlen (I) fortrinsvis i form af tabletter indeholdende 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 eller 50,0 mg aktiv bestanddel til symptomatisk dosisjustering for den behandlede patient. I én udførelsesform er enhedsdosen fra ca. 0,01 mg til ca. 50 mg af den aktive bestanddel. I en anden udførelsesform er enhedsdosen fra ca. 1 mg til ca. 10 mg af den aktive bestanddel.

Forbindelsen med formlen (I) kan anvendes i ren form i passende doser bestemt ved rutinetestning for at opnå den optimale farmakologiske virkning på den monoaminerge receptor, især den 5-HT2A serotonerge receptor-subtype, samtidig med at eventuelle potentielt toksiske eller andre uønskede virkninger minimeres. . Derudover kan det være ønskeligt co-administration eller sekventiel administration af andre midler, der forbedrer virkningen af ​​forbindelsen.

I én udførelsesform kan forbindelsen med formlen (I) kombineres med et yderligere terapeutisk middel. Yderligere terapeutiske midler kan omfatte: levodopa (SINEMET™, SINEMET-CR™), bromocriptin (PARLODEL™), pergolid (PERMAX™), efenedrinsulfat (EPHEDRINE™), pemolin (CYLERT™), mazindol (SANOREX™), d, l-methylphenethylamin (ADDERALL™), methylphenidat (RITALIN™), pramipexol (MIRAPEX™), modafinil (PROVIGIL™) og ropinirol (REQUIP™), et antidyskinesimiddel, et antidystonisk middel, et antimyoklonalt middel, et antineoplastisk middel eller en antipsykotisk. I nogle udførelsesformer er anti-dyskinesimidlet valgt blandt baclofen (Lioresal™), botulinumtoksin (Botox™), clonazepam (Klonopin™) og diazepam (Valium™). I nogle udførelsesformer er det antidystoniske, antimyoklonale eller anticancermiddel valgt blandt baclofen (Lioresal™), botulinumtoksin (Botox™), clonazepam (Klonopin™) og diazepam (Valium™). I nogle udførelsesformer er det antipsykotiske middel valgt blandt chlorpromazin (THORAZINE™), haloperidol (HALDOL™), molindon (MOBAN™), thioridazin (MELLARIL™), phenothiazin, butyrophenon, diphenylbutylpiperinde (pimozid), thioxanthiner (substituerede toxintiner) sulpirid), sertindol, amisulprid, risperidon, clozapin, olanzapin, ziprasidon, aripiprazol og deres aktive metabolitter (N-desmethylclozapin, N-desmethylolanzapin, 9-OH-risperidon).

De farmakologiske egenskaber og selektiviteten af ​​forbindelserne med formlen (I) for specifikke serotonerge receptorundertyper kan påvises ved en række forskellige testmetoder under anvendelse af rekombinante receptorundertyper, fortrinsvis humane receptorer, hvis de er tilgængelige, for eksempel konventionel second messenger eller bindingstestning. Særligt velegnet system til funktionel forskning er et receptorselektions- og -forstærkningsassay beskrevet i US patent nr. 5.707.798, som beskriver en fremgangsmåde til screening af bioaktive forbindelser ved at udnytte evnen hos celler transficeret med en DNA-receptor, for eksempel, der koder for forskellige serotonerge undertyper, til at øge tilstedeværelsen af en receptorligand. Cellulær forstørrelse er defineret som forhøjede niveauer af en markør, der også udtrykkes af cellerne.

Behandling af neuropsykiatriske sygdomme

I én udførelsesform anvendes en forbindelse med formlen (I) og beslægtede serotonin 2A og/eller 2C receptor omvendte agonister, alene eller i kombination med andre antipsykotiske lægemidler, især dem, der har dopaminantagonistiske egenskaber, til at behandle en række humane neuropsykiatriske lidelser , herunder skizofreni, skizoaffektive lidelser, mani og psykotisk depression. Mere specifikt kan forbindelsen med formlen (I) og beslægtede 2A- og/eller 2C-serotoninreceptoromvendte agonister forbedre psykotiske symptomer (sanser kontrolleret af ydre kræfter, hørelse, berøring, lugt eller følelse af ting, der ikke er der, hallucinationer og usædvanlige overbevisninger, illusioner), negative symptomer (tab af normal adfærd, herunder træthed, tab af koncentration og tab af energi og motivation og kognitive funktioner) hos psykotiske patienter, når de anvendes alene eller i kombination med andre antipsykotiske lægemidler. Disse midler reducerer også bivirkningerne forbundet med brugen af ​​eksisterende antipsykotika og reducerer den dosis af et eksisterende middel, der er påkrævet for at opnå en antipsykotisk effekt. Mere specifikt kan forbindelserne med formlen (I) og beslægtede forbindelser, alene eller i kombination med eksisterende antipsykotiske lægemidler, anvendes til at kontrollere adfærden og de neuropsykiatriske manifestationer, der er til stede i alle sådanne sygdomstilstande. I nogle udførelsesformer indeholder den farmaceutiske sammensætning en kombination af en forbindelse med formlen (I) og et eksisterende antipsykotikum.

Neuropsykiatriske sygdomme forbundet med psykose påvirker en stor del af menneskeheden. Psykose forekommer som et dominerende symptom i en række forskellige sygdomme, herunder skizofreni, skizoaffektive lidelser, mani, psykotisk depression og andre. Nuværende behandling bruger primært farmakoterapi med en klasse af lægemidler kendt som antipsykotika. Antipsykotika er effektive til at forbedre de positive symptomer ved sådanne sygdomme, men de forbedres ofte ikke og kan endda forværre de negative og kognitive symptomer. Betydelige behandlingsbegrænsende bivirkninger er almindelige med neuroleptika.

Lægemidler, der har antipsykotiske egenskaber, er kliniske forsøg siden begyndelsen af ​​1950'erne. Antipsykotika ordineres ofte til behandling af psykotiske symptomer, uanset deres ætiologi. Klinisk anvendelse af disse forbindelser er dog begrænset af deres bivirkninger. Stort set alle "typiske" forbindelser eller forbindelser af den første generation har en signifikant negativ virkning på menneskelige motoriske funktioner. Disse "ekstrapyramidale" bivirkninger, så navngivet på grund af deres virkning på fremdriftssystem menneske, kan være akut eller kronisk af natur. Akutte virkninger omfatter dystoniske reaktioner og en potentielt livstruende, men sjælden konstellation af symptomer; malignt neuroleptisk syndrom. Kroniske bivirkninger omfatter akatisi, rysten og tardiv dyskinesi. Hovedsageligt på grund af disse blokerende bivirkninger er udviklingen af ​​neuroleptika blevet fokuseret på nye "atypiske" midler (clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidal, arapiprazol), som formentlig reducerer ansvaret for forekomsten af ​​uønskede effekter på motoriske funktioner. Disse "nye" antipsykotika har dog andre begrænsende bivirkninger, herunder kardiovaskulære abnormiteter, ekstrem sedation, usund fedme, type II diabetes, bloddyskrasi og pancreatitis.

Selvom de præcise molekylære mekanismer til at mediere virkningen af ​​antipsykotiske lægemidler er blevet belyst, demonstrerer antipsykotika, in vitro og in vivo metoder, interaktion med en lang række centrale monoaminerge neurotransmitterreceptorer, herunder dopaminerge, serotonerge, adrenerge, muskarine og histaminerge receptorer . Det ser ud til, at de terapeutiske og bivirkningerne af disse lægemidler er adskilte og medieret af forskellige receptorundertyper.

Antipsykotika menes nu at reducere de positive symptomer på disse sygdomme ved at blokere dopamin D2-receptorer. Denne erklæring er baseret på den observation, at alle sådanne antipsykotiske lægemidler har en passende affinitet for denne receptor in vitro, og at der er en sammenhæng mellem deres evne til at blokere D2-receptorer og deres evne til at reducere de positive symptomer på sådanne sygdomme. Desværre ser dopamin D2-receptorantagonisme også ud til at mediere invaliderende ekstrapyramidale bivirkninger.

Den eneste ekstra kompatibel interaktion med receptoren er, at sådanne lægemidler som en klasse har omvendt agonisme ved 5-HT2A-receptorer, hvilket tyder på, at omvendt agonisme ved sådanne receptorer er en alternativ molekylær mekanisme, der frembringer en antipsykotisk virkning. Denne teori er baseret på en række grundlæggende videnskabelige og kliniske observationer af de serotonerge systemer og især 5-HT2A-receptoren (US 6358698 i).

Imidlertid mangler næsten alle kendte neuroleptiske midler specificitet i deres virkningsmekanismer. Ud over at virke på dopamin D2- og 5-HT2A-receptorer har disse lægemidler mange farmakologisk signifikante interaktioner med kritiske neuronale proteiner, herunder store celleoverfladereceptorer, ionkanaler og genoptagelsestransportører. Denne mangel på lægemiddelmålspecificitet bidrager til mange af de uønskede virkninger forbundet med brugen af ​​eksisterende antipsykotika.

Disse observationer fremhæver behovet for udvikling af nye terapeutiske regimer, der er specifikt designet til ikke kun at demonstrere effektivitet mod sådanne specifikke invaliderende symptomer, men også til at være tolerante over for sådanne specifikke patienter. Dette kan opnås ved at forbedre selektiviteten af ​​interaktion med lægemiddelmålet i nye terapeutiske midler. Mere specifikt er det ønskeligt at tilvejebringe midler med hidtil ukendte virkningsmekanismer, som ikke har de problemer, der er forbundet med eksisterende midler. Derudover undgår forbedret selektivitet kendte bivirkninger forbundet med ineffektiv off-target interaktion med receptoren. For eksempel interagerer mange antipsykotiske lægemidler med høj affinitet for H1-receptorer. H1-antagonisme er forbundet med sedation. Desuden interagerer andre antipsykotika med høj affinitet for alfa-receptorer. Antagonisme til alfa-1-receptorer er forbundet med orthostase. Forbedring i terapeutisk effektivitet og sikkerhed kan opnås ved at kombinere to eller flere midler med en selektiv interaktion med målet for at opnå en yderligere eller synergistisk effekt. Mere specifikt, ved at kombinere et lægemiddel, der specifikt interagerer med D2-receptorer som en antagonist og et andet lægemiddel, såsom en forbindelse med formel (I), der specifikt interagerer med 5-Ht2A/2C-receptorer som en antagonist eller omvendt agonist, kan man undgå mange off-target interaktioner, der er iboende i eksisterende antipsykotiske lægemidler.

I én udførelsesform anvendes serotonin 2A og/eller 2C receptor omvendte agonister til at behandle en række humane neuropsykiatriske lidelser, herunder skizofreni, skizoaffektive lidelser, mani, demensrelateret adfærdsændring og psykotisk depression. For eksempel anvendes forbindelserne ifølge denne opfindelse til at reducere positive symptomer, forbedre negative symptomer og forbedre kognitiv funktion hos patienter med visse neuropsykiatriske lidelser.

Antipsykotika og dopaminreceptorantagonister kan være effektive til at forbedre positive symptomer ved skizofreni og relaterede sygdomme. Desværre forringer de fleste af disse forbindelser markant den motoriske funktion og øger negative symptomer eller forlader disse og andre symptomer uændrede hos sådanne patienter. Biokemiske og farmakologiske data understøtter hypotesen om, at forstærkning af serotonerg neurotransmission kan være patofysiologisk vigtig i udviklingen af ​​sådanne uønskede virkninger, og omvendt kan blokade af serotonerg neurotransmission reducere bivirkningerne forbundet med antipsykotisk terapi. Uden at ønske at være bundet af teori, blev forbindelsen med formlen (I) valgt for at udnytte forholdet mellem serotonerg aktivitet og de begrænsende virkninger forbundet med antipsykotisk terapi.

Haloperidol er et generisk antipsykotikum med D2-receptorantagonistspecificitet. Denne forbindelse bruges almindeligvis til at behandle positive symptomer forbundet med en akut forværring af skizofreni. Desværre er brugen af ​​denne forbindelse forbundet med et stort antal uønskede bivirkninger på motilitet, herunder akatisi, parkinsonisme, tardiv dyskinesi og malignt neuroleptikasyndrom. Denne forbindelse ændrer eller forværrer heller ikke negative symptomer og kognitiv funktion hos sådanne patienter.

I én udførelsesform kan forbindelsen med formlen (I) anvendes til at behandle mange af de bivirkninger, der opstår med antipsykotisk terapi. For eksempel kan en forbindelse med formlen (I) være nyttig i behandlingen af ​​motoriske bivirkninger af andre antipsykotika, såsom haloperidol. I én udførelsesform kan en forbindelse med formlen (I) anvendes til at behandle motoriske bivirkninger forbundet med haloperidolbehandling.

I én udførelsesform kan en forbindelse med formlen (I) anvendes profylaktisk, hvis det f.eks. skønnes nødvendigt at påbegynde behandling med haloperidol, og der er bekymring for, at et motorisk underskud kan udvikle sig.

I nogle udførelsesformer kan forbindelsen med formlen (I) anvendes til behandling af psykose som monoterapi eller som et supplement til lægemidler til forebyggelse eller behandling af bivirkninger forårsaget af neuroleptiske lægemidler. Alternativt kan forbindelsen med formlen (I) gives i kombination med andre forbindelser, hvilket også reducerer bivirkningerne af antipsykotiske lægemidler.

I én udførelsesform kan en forbindelse med formlen (I) anvendes til at behandle de negative symptomer på visse neuropsykiatriske sygdomme, herunder skizofreni, som monoterapi eller som et supplement til lægemidler, der anvendes til at behandle det positive symptom på sådanne sygdomme.

I nogle udførelsesformer kan forbindelsen med formlen (I) også anvendes til at forbedre kognitiv funktion i visse neuropsykiatriske sygdomme, herunder skizofreni, som monoterapi eller som et supplement til lægemidler, der anvendes til at behandle det positive symptom på sådanne sygdomme.

Hvordan får man

Forbindelsen med formlen (I) kan syntetiseres ved fremgangsmåderne beskrevet nedenfor eller ved modificerede fremgangsmåder. Ændring af metoder omfatter blandt andet ændring af temperatur, opløsningsmiddel, reagenser osv.

Det første trin af syntesen, vist nedenfor, udføres i nærvær af eddikesyre, NaBH3CN og methanol for at opnå en forbindelse med formlen (II):

Forbindelsen med formlen (IV) kan syntetiseres ved at behandle forbindelsen med formlen (III) med isobutylbromid og kaliumcarbonat i dimethylformamid (DMF) ved en temperatur på ca. 80°C.

En forbindelse med formlen (IV) kan omdannes til en forbindelse med formlen (V) ved reaktion med kaliumhydroxid i methanol/vand:

En forbindelse med formlen (V) tilbagesvales med diphenylphosphonylazid (DPPA) og en protonsvamp med tetrahydrofuran (THF) for at give en forbindelse med formlen (VI):

Endelig giver omsætning af en forbindelse med formlen (II) med en forbindelse med formlen (VI) i methylenchlorid en forbindelse med formlen (I):

Et tartrat af en forbindelse med formlen (I) kan fremstilles ved at blande med L-(+)-vinsyre i ethanol:

Eksempler

Eksemplerne nedenfor er ikke-begrænsende og er givet for at illustrere nogle af de ovenfor beskrevne muligheder.

Eksempel 1 - Agoniststudier

Parkinsons sygdom behandles normalt ved brug af direktevirkende dopaminagonister. Eksempler på denne klasse af forbindelser omfatter pergolid, bromocriptin, pramipexol og ropinirol. Disse lægemidler anses for at være effektive på grund af deres agonistiske virkning på dopamin D2-, D3- og D4-receptorer placeret i striatal- og forhjerneregionerne. Denne aktivitet kompenserer for det progressive tab af dopaminerg forhjerneinnervation, der karakteriserer PD. Disse lægemidler er dog ikke specifikke for disse dopaminerge receptorer og har også potente agonistiske virkninger på andre receptorer, herunder 5HT2A- og 5HT2C-receptorerne. Ved hjælp af en in vitro funktionel undersøgelse med fysiologisk prognose nedenfor, er det vist, at pergolid, lisurid og bromocriptin udviser agonistiske virkninger på humane 5HT2A-receptorer, svarende til dem, der observeres ved den humane D2-receptor. (Figur 1A og 1B og tabel 1).

R-SAT-undersøgelsen bruges til at studere virkningen af ​​konventionelle dopaminerge forbindelser på dopamin- og serotoninreceptortyper (se US patent nr. 5.912.132 og 5.955.281). Figur 1 viser data udtrykt som procent agonistrespons i forhold til fuld agonist (100%) i forhold til lægemiddelkoncentration. Den fulde agonist, der anvendes til D2-receptoren, er quinpyrol, og til 5HT2A-receptoren anvendes serotonin. Testede forbindelser omfatter dopamin (udfyldte firkanter), quinpyrol (udfyldte cirkler), lisurid (udfyldte trekanter), bromocriptin (udfyldte diamanter), serotonin (åbne firkanter) og pergolid (fyldte omvendte trekanter). Bestem kurven for styrken af ​​responsen på de respektive doser ved hjælp af dopamin D 2 receptorer, det er vist i figur 1A; (pergolid - 0,21 nM, dopamin - 8,0 nM, lisurid - 0,023 nM, quinpyrol - 3,3 nM, bromocriptin - 0,43 nM og serotonin - ingen reaktion). Figur 1B viser effektiviteten af ​​forbindelsen mod serotonin 5-HT2A-receptoren; (dopamin - ingen reaktion, quinpyrol - 174 nM, lisurid - 0,028 nM, bromocriptin - 2,7 nM, serotonin - 33 nM og pergolid - 0,22 nM).

Da disse lægemidler administreres klinisk for at opnå D2-receptoren, viser de præsenterede data, at direkte virkende dopaminagonister også er 5Ht2A-receptoragonister in vivo, når de administreres i terapeutiske doser til PD-patienter.

Data opnået fra R-SAT undersøgelsen. Som vist har alle forbindelser fuld (>75%) relativ agonistisk virkning. Data præsenteres som -Log(EC 50) værdier ± standardafvigelse fra tre til otte individuelle bestemmelser. Disse undersøgelser bruger VGV-isoformen af ​​5HT2C-receptoren og den korte form af D2-receptoren. NA betyder "ingen handling", NT betyder "ikke testet".

Den agonistiske virkning af sådanne antiparkinsonmidler på humane 5HT3A/C-receptorer er af særlig betydning for udviklingen og behandlingen af ​​humane hallucinationer og psykoser. Det faktum, at visse naturlige og kemiske forbindelser kan fremkalde hallucinogene tilstande hos mennesker, har ført til en detaljeret undersøgelse af virkningsmekanismen for sådanne hallucinogene eller psykotomimetiske stoffer. Disse undersøgelser omfatter en række molekylære virkninger af sådanne klasser af lægemidler i forhold til deres evne til at fremkalde hallucinationer, især visuelle hallucinationer, hos normale raske individer. Hallucinogener tilhører to forskellige kemiske klasser, phenylethanolaminer og substituerede tryptaminer, hvor begge klasser er strukturelt relateret til serotonin. Mange in vitro undersøgelser, der anvender radioligandbindingsteknikker, såvel som funktionelle farmakologiske undersøgelser, har gentagne gange vist, at sådanne lægemidler er potente 5Ht2A- og 5HT2C-receptoragonister (5). Oftere, in vivo undersøgelser, hvor hallucinogenet MDMA (Ecstasy) administreres til normale frivillige og derefter klinisk respons undersøges, såvel som i anatomiske målinger af hjerneaktivering ved hjælp af funktionelle neuroimaging teknikker, er det blevet påvist, at den psykometriske og farmakologiske aktivitet af hallucinogener kan blokeres af neuroleptiske midler, såvel som forbindelsen ketanserin. Disse lægemidler har en fælles molekylær egenskab - omvendt agonisme til 5HT2A-receptoren.

Eksempel 2 Undersøgelser af omvendt agonist

Når først behandlingsinducerede motoriske og neuropsykiatriske symptomer udvikler sig hos patienter med PD, er der flere forskellige terapeutiske muligheder for at håndtere disse lidelser. Behandlingsstrategier for disse to klasser af symptomer er forskellige, men en af ​​de lige så klinisk effektive, men dårligt tolererede muligheder involverer brugen af ​​neuroleptika. Antipsykotika er kendt for at have høj affinitet for dopamin D2-underklassen af ​​dopaminreceptorer, og den neutrale antagonisme af disse receptorer ligger til grund for den terapeutiske virkning af disse lægemidler i human psykose. Ud over dopamin D2-receptorantagonisme har disse midler en lang række yderligere potente og farmakologisk relevante virkninger ved mange andre monoaminerge receptorundertyper, herunder serotonin-, adrenerge, muscarine- og histaminerge receptorer. Blandt disse molekylære virkninger er interaktion med 5HT2A-receptoren af ​​særlig interesse. Antipsykotikas høje affinitet for mange receptorundertyper, herunder serotonin 2-receptorer, er blevet påvist ved brug af radioligandbindingsteknikker (8). Metoderne, der bruges til at bekræfte dette, tillader os ikke at bestemme arten af ​​interaktionen mellem det antipsykotiske middel og denne receptor. For eksempel tillader metoder ikke at bestemme, om et lægemiddel har en positiv (agonist) eller negativ (omvendt agonist) uadskillelig virkning, eller det ikke har en uadskillelig virkning og fungerer som en neutral antagonist. For nylig er denne klasse af lægemidler blevet beskrevet ved hjælp af et funktionelt assay, der skelner mellem den mekaniske natur af lægemiddel-mål-interaktionen.

Denne tilgang åbner op for mange nye aspekter af virkningen af ​​antipsykotiske lægemidler (se US patent nr. 6358698). Det er bekræftet, at sådanne lægemidler som en klasse har en potent neutral antagonistisk virkning på D2-receptoren. Det blev også fundet, at næsten alle neuroleptika, med undtagelse af substituerede benzamider, har en kraftig negativ uadskillelig virkning (omvendt agonisme) på 5Hm2A-receptoren. Disse undersøgelser har identificeret 5HT2A-receptor omvendt agonistaktivitet som en kritisk molekylær komponent af antipsykotisk lægemiddelvirkning og antydet, at forbindelser, der er selektive 5HT2A-receptor omvendte agonister, kan have antipsykotisk aktivitet selv i fravær af D2-receptoraktivitet.

Ingen af ​​de ældre generiske antipsykotika repræsenteret ved haloperidol kan administreres til en PD-patient på grund af alvorlig motorisk svækkelse. Den nylige udvikling af nye atypiske midler, nemlig dem med en reduceret (men ikke helt fraværende) modtagelighed for inducerede motoriske bivirkninger, har antydet, at disse midler kan bruges til patienter med PD til at kontrollere dyskinesi og hallucinationer. Desværre tolereres de fleste af disse midler ikke af PD-patienter en anden gang, hvilket forringer motorisk funktion. Blandt de atypiske midler er kun ét, clozapin, effektivt til behandling af sådanne behandlingsinducerede bivirkninger hos PD-patienter uden at påvirke den motoriske funktion negativt. Som sådan kan en forbedret in vitro-forståelse af clozapins molekylære profil give kritiske faktorer for design af nye midler til sådanne vanskelige at behandle indikationer.

Beviser for, at clozapin tolereres af PD-patienter, kan findes i undersøgelser af behandlingsinduceret psykose. To veldesignede, placebokontrollerede, dobbeltbindende kliniske studier har vist, at clozapin er effektivt hos psykotiske patienter med PD og ikke forværrer parkinsonisme ved doser på 25-35 mg/dag. To mærkede åbne undersøgelser af clozapin i dyskinesier forårsaget af L-dopa og apomorphin viste også effektiviteten og tolerabiliteten af ​​lave doser af clozapin, i størrelsesordenen 50-100 mg/dag, hos disse patienter. Doserne, der anvendes til disse PD-patienter, er meget lavere end de typiske 600-900 mg/dag doser, der anvendes til behandling af refraktær skizofreni. I forhold til disse reducerede doser varierer plasmaniveauer af clozapin hos psykotiske PD-patienter fra 4,5 til 16,1 ng/ml (15). De er signifikant lavere end de gennemsnitlige serumniveauer (250 ng/ml), der eksisterer med et terapeutisk respons hos patienter med refraktær skizofreni.

Ikke overraskende er de lave doser af clozapin administreret og de tilsvarende plasmaniveauer opnået ved sådanne doser langt under dem, der kræves for at fylde D2-receptoren, hvilket giver en mekanistisk forståelse af, hvorfor disse doser tolereres af sådanne patienter med hensyn til motorisk funktion. (Positron emission tomografi (PET) undersøgelser i skizofrene patienter har bestemt de vedvarende plasmakoncentrationer af clozapin, der er nødvendige for at opnå høj belægning af striatale dopamin D2 receptorer.) Disse data bekræfter også, at effektiviteten ved dyskinesi og psykose medieres af et eller flere af disse lægemidlers ikke-D2-receptormål. Da rækkefølgen af ​​receptorstyrke, som bestemt ved in vitro farmakologiske undersøgelser, gentagne gange har vist sig at være en pålidelig forudsigelse af receptoraktivitet in vivo, kan receptorsteder, hvor clozapin er mere effektive end D2-receptorer, forudsiges som potentielle mediatorer af dets kliniske effekt. med sådanne indikationer. Detaljeret funktionel profilering af clozapin for 30 kendte monoaminerge receptorsubtyper har kun identificeret fem steder med højere affinitet end dopamin D 2 receptor, histamin H 1, muscarin m1 og m4 og serotonin 2A, 2B og 6 receptorer.

Tabel 2 viser den absolutte og relative styrke af clozapin mod nogle af disse monoaminreceptormål som bestemt ved det fysiologisk forudsigelige in vitro R-SAT-assay. Data tyder på, at ved klinisk dosering og plasmaniveauer af clozapin opnået ved PD, er to receptorsteder, histamin H1- og 5Hm2A-receptorerne, overvejende optaget.

Omvendt resulterer plasmaniveauer opnået med 50 mg/dag af clozapin i fuldstændig kortikal 5HT2A-receptorbelægning, og ekstrapolering til plasmaniveauer opnået fra PD-patienter behandlet for psykose tyder på næsten fuldstændig 5HT2A-receptorbesættelse ved disse doser. Mens central belægning af 5HT2A-receptorer kombineret med negativ uadskillelig aktivitet kan mediere effektivitet under sådanne tilstande, resulterer central belægning af histamin H1-receptorer i sedation, en effekt, der ses hos de fleste PD-patienter behandlet med lavdosis clozapin. Tilsammen tyder disse data på, at clozapin primært virker som en omvendt agonist ved 5Ht2A-receptoren i disse kliniske omgivelser.

Data er taget fra (9) og præsenteres som Ki-værdier for D2-receptoren identificeret som en kompetitiv antagonist og EC50-værdier for de resterende receptorer identificeret som omvendte agonister i nanomol ± standardafvigelse for tre til otte separate bestemmelser .

Farmakologisk evidens for adfærd

N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(4-fluorphenylmethyl)-N"-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)urinstofforbindelsetartrat (forbindelse med formel (I)) er en potent, oralt selektiv , biotilgængelig invers agonist 5HT2A receptorforbindelse. Forbindelsen med formel (I) har også en mindre virkning som en invers agonist af 5-HT2C receptoren og har ingen uadskillelig virkning på de resterende monoaminerge receptorundertyper. Mest bemærkelsesværdigt er forbindelsen med formel ( I) har ingen effekt på dopaminreceptorundertyper (se ansøgning (se US patent nr. 09/800096). Omfattende farmakologisk profilering af dette middels adfærd, herunder prækliniske mønstre for neuroleptisk og anti-dysknesia lægemiddelvirkning, understøtter den terapeutiske anvendelse af forbindelsen med formlen (I) i Parkinsons sygdom og beslægtede humane neurodegenerative sygdomme.

Eksempel 3 - dyreforsøg

For at bestemme den potentielle in vivo antipsykotiske effekt undersøges forbindelsen med formlen (I) i en dyremodel, som giver dig mulighed for at forudsige effekten på mennesker. Forbindelsen med formlen (I) dæmper hyperaktivitet induceret af den ikke-kompetitive N-methyl-d-aspartat (NMDA) antagonist MK-801 (dizocylpin) ved den minimale effektive dosis på 1 mg/kg s.c. (figur 2A) og 10 mg /kg oralt (figur 2B). Forbindelsen med formlen (I) reducerer også spontan bevægelse ved 3 mg/kg og højere subkutane doser (figur 2A) og ved orale doser på 10 til 100 mg/kg (figur 2B). I figur 2A og 2B angiver asterisker statistisk signifikans (s<0,05) по сравнению с соответствующим контролем. Ингибирование МК-801 является свойством, характерным для большинства атипичных нейролептиков, и после внутрибрюшинного введения соединение формулы (I) смягчает гиперактивность, вызванную МК-801, в дозе 1 мг/кг подобно атипичному нейролептику клозапину.

Eksempel 4 - undersøgelser af primater

For at bestemme den potentielle in vivo antidyskinesi-effekt undersøges forbindelsen med formel (I) i en dyremodel, som gør det muligt at forudsige effekten hos mennesker. Brugen af ​​1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrylidin (MPTP) til udvikling af parkinsonisme hos aber, i kombination med langvarig administration af L-dopa, forårsager alvorlig dyskinesi. Forbindelsen med formlen (I) reducerede, når den blev administreret subkutant til dyskinetiske primater, signifikant L-dopa-induceret dyskinesi på en dosisafhængig måde, målt ved reduktionen i tilsyneladende dyskinesibevægelser beregnet som en procentdel af bevægelser hos placebo-behandlede dyr (Figur 3).

Eksempel 5 Behandling af Parkinsons sygdom med en 5HT2A/C serotoninantagonist

Dette eksempel viser, at blokering af 5HT2A/C-receptorer med en forbindelse med formlen (I) hos parkinsonpatienter reducerer levodopa-associeret dyskinesi og fluktuerende motoriske responser. Derudover er forbindelsen med formlen (I) sikker og tolerabel ved effektive doser og øger den positive virkning af levodopa på symptomerne på parkinsonisme.

Forbindelsen med formlen (I) administreres oralt til en gruppe på 21 parkinsonpatienter i en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse, der varer ca. 5 uger. Der anvendes en ubalanceret dosiseskalering i parallelle grupper, som indbefatter en indledende placeboadministration efterfulgt af en tilfældig (aktiv) fase af administration af en forbindelse med formlen (I) eller placebo. Forbindelsen med formlen (I) indgives én gang dagligt i fire uger, idet dosis øges én gang om ugen, og evalueringen udføres på den første dag efter hver dosisforøgelse.

Undersøgelsen udføres ambulant. Undersøgelser af virkningen af ​​forbindelsen med formel (I) på det motoriske respons på levodopa udføres i overensstemmelse med Experimental Terapeutics Branch (ETB) standarder, som foreslår brugen af ​​dopaminomimetisk infusion ved steady state for at maksimere pålideligheden af ​​dataindsamling, samt bestemme den halve periode med antiparkinson effekt.

De patienter, der deltager i undersøgelsen, har visse karakteristika. Patienternes alder varierer fra 30 til 80 år inklusive. Patienterne blev diagnosticeret med idiopatisk Parkinsons sygdom baseret på en karakteristisk klinisk anamnese og neurologiske undersøgelser. Patienter har relativt fremskredne sygdomssymptomer med motoriske responskomplikationer på grund af levodopa, herunder dyskinesi ved maksimale doser og fluktuationer.

Prøvestørrelse beregnes for Primær grænse: Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) Part III Movement Studies. Prøvestørrelse 17 giver 70 % forudsagt forskel, 40 % reduktion, ved en standardiseret effektiv størrelse på 1, ved brug af en to-halet t-a test med et ciffer på 0,05 Dette muliggør sammenligning af antidyskinesi-effekten af ​​forbindelsen med formlen (I) med den af ​​amantadin (som vist i tidligere ETB-undersøgelser), og et lineært dosis-respons-forhold af forbindelsen med formlen (I). 0,05 Fire patienter tilføjes placebogruppen for i alt 21 patienter.

For patienter, bestemme den optimale hastighed af levodopa-infusion (dosisbestemmelse), når alle illegale stoffer er blevet seponeret i mindst fire uger. Hvis den intravenøse dosis af levodopa er kendt af patienten og er blevet optimeret i løbet af de sidste tre uger, kan denne dosis bruges til undersøgelsen.

Intravenøs infusion af levodopa udføres til indlagte patienter. En dag før starten af ​​infusionen aflyses den sædvanlige anti-Parkinsonbehandling (levodopa kl. 12 om morgenen, dopaminagonister kl. 6 om aftenen). I løbet af den første og anden dag efter bestemmelse af den optimale hastighed, før infusionen af ​​levodopa, bestemmes to primære UPDRS-værdier. Først titreres den "optimale" hastighed af levodopa-infusion omhyggeligt for hver patient for at bestemme den minimumsdosis, der kræves for at opnå en stabil tilstand af "aktivitet" karakteriseret ved en "optimal" reduktion af parkinsonisme og mild, men proportional, dyskinesi (sammenlignet med patientens sædvanlige "on-action"-tilstand). Sværhedsgraden af ​​dyskinesi er sammenlignelig med den, der forekommer hos enhver patient med konventionel behandling. Levodopa indgives gennem et intravenøst ​​kateter. Den initiale infusionshastighed af levodopa overstiger ikke 80 mg/time. Følgende infusionshastigheder kan øges gradvist, indtil den optimale hastighed opnås, op til et maksimum på 2 mg/kg/time.

Levodopa-infusion varer normalt op til 8 timer, men kan fortsættes kontinuerligt i flere dage eller kan gentages på andre dage for at opnå en pålidelig vurdering af motoriske funktioner. Den perifere decarboxylasehæmmer carbidopa (50 mg givet hver 3. time) indgives oralt mindst en time før intravenøs levodopa og fortsættes, indtil virkningen af ​​levodopa forsvinder. Når først en initial "optimal" levodopa-infusionshastighed er blevet bestemt, gives alle efterfølgende infusioner baseret på den forudbestemte "optimale hastighed", eftersom den intravenøse formulering af levodopa ikke er kommercielt tilgængelig fra USA, administreres den under ETB IND 22.663.

Patienterne doseres i henhold til tabel 3:

Patienterne får stigende doser i henhold til det præsenterede skema i op til 5 uger eller indtil den maksimalt tolererede dosis er nået.

I løbet af undersøgelsen vurderes patienterne ugentligt for lægemiddelsikkerhed og tolerabilitet under deres ophold på hospitalet og i to uger efter behandling ved ambulante besøg. Mens patienten er på hospitalet, forbliver patienten under tæt medicinsk opsyn af terapeuter og sygeplejersker. Hvis lægen på noget tidspunkt i behandlingsperioden fastslår, at patienten ikke er i stand til at tolerere den givne dosis, anses patienten for at have nået den maksimalt tolererede dosis og vil ikke tage yderligere doser af forbindelsen med formlen (I). Patienter opfordres til at kontakte personalet mellem de ambulante besøg, hvis de oplever bivirkninger.

Patienterne undersøges på hospitalet og udskrives først, når alle væsentlige bivirkninger er væk. Sikkerhedsvurderingen, der udføres under undersøgelsen, omfatter uønskede fornemmelser, signifikante synlige tegn, standard sikkerhedsovervågning og hjerteovervågning.

Patienter i gruppe II viser en reduktion i levodopa-associeret dyskinesi og motoriske responssvingninger. Patienter i gruppe II tolererer forbindelsen med formlen (I) ved alle indgivne doser. Terapi med forbindelsen med formlen (I) øger også den positive virkning af levodopa på symptomerne på parkinsonisme.

Eksempel 6 - R-SAT undersøgelse

Receptorselektions- og amplifikationsteknologi (R-SAT) receptor funktionel assay bruges til at studere aktiviteten af ​​en forbindelse med formlen (I) som en omvendt agonist af 5HT2A-receptoren. Forbindelsen med formlen (I) viser signifikant styrke (pIC50 9,1) og høj styrke (98%) for 5HT2A-receptorer.

Eksempel 7 - undersøgelse af neuroleptisk virkning

For at bestemme den potentielle in vivo antipsykotiske virkning blev forbindelsen med formel (I) undersøgt i en dyremodel, der forudsagde virkningen mod positive symptomer hos mennesker (figur 4). I figur 4 henviser ACP til en forbindelse med formlen (I). Forbindelsen med formlen (I) reducerer ikke hyperaktivitet induceret af 3,0 mg/kg ip af den indirekte dopaminagonist d-amfetamin, når den administreres alene til mus i en dosis på 10,0 mg/kg po eller derunder. Som forventet reducerer haloperidol dosisafhængigt amfetamin-induceret hyperaktivitet med minimal signifikant effekt ved 0,1 mg/kg s.c. Hvis en forbindelse med formlen (I) på 10,0 mg/kg oralt indgives i kombination med forskellige subkutane doser af haloperidol, reduceres den minimale signifikante dosis af haloperidol til 0,03 mg/kg. Med denne kombination forsvinder amfetamin-induceret hyperaktivitet næsten. En inaktiv dosis af en forbindelse med formlen (I) kombineret med en inaktiv dosis af haloperidol resulterer således i fuldstændig opløsning af amfetamin-induceret hyperaktivitet. Dette tyder på, at den antipsykotiske virkning af haloperidol kan forbedres væsentligt, når det kombineres med en forbindelse med formlen (I). Det er også vigtigt, at hvis forbindelsen med formlen (I) kombineres med haloperidol, kan dosis af haloperidol reduceres uden tab af effektivitet. Dette forventes at forbedre sikkerhedsmarginen ved klinisk brug af haloperidol til neuropsykiatriske tilstande.

BIBLIOGRAFI

1. Everett, G., M. og Borcherding, J., W. (1970) L-dopa: effekt på koncentrationen af ​​dopamin, noradrenalin og serotonin i hjerner hos mus. natur,168: 849-850.

2. Butcher, L., Engel, J. og Fuxe, K. (1970) L-dopa inducerede ændringer i centrale monoaminneuroner efter perifer decarboxylasehæmning. J Pharm. apotek,22: 313-316.

3. NG, K., Y., Chase, T., N., Colburn, R., W. og Kopin, I., J. (1970) L-dopa-induceret frigivelse af cerebrale monoaminer. videnskab, 170: 76-77.

4. Birkmayer, W., Danielczyk, W., Neumayer, E., og Riederer, P. (1974) Nucleus Ruber and L-dopa Pstchosis: Biochemical Post mortem fundings. Journal of Neural Transmission,35: 93-116.

5. Sadzot, B., Baraban, J., M., Glennon, R., A., Lyon, R., A., Leonhardt, S., Jan, C, R., og Tietler, M. (1989) ) Hallucinogene lægemiddelinteraktioner ved human hjernes 5-HT2-receptorer; implikationer for behandling af LSD-induceret hallucinogenese. psykofarmakologi, 98(4): 495-499.

6. Liechti, M., E., Geyer, M., A., Hell, D., og Vollenwieder, F., X. (2001) Effects of MDMA(ecstasy) on prepulse inhibition and habituation of startle in human after forbehandling med citalopram, haloperidol eller ketanserin., neuropsykofarmakologi,24(3): 240-252.

7. Gamma, A., Buck, A., Berthold, T., Liechti, M., E. og Vollenweider, F., X. (2000) 3,4-methylendioxymetamphetamin (MDMA) modulerer kortikal og limbisk hjerneaktivitet som målt ved -PET hos raske mennesker., neuropsykofarmakologi, 23(4): 388-395.

8. Leysen, J., E., Niemegeers, C, J., Tollenaraere, J., P. og Laduron, P., M. (1978) Serotonerg komponent af neuroleptiske receptorer. Natur (Lond)272: 168-171.

9. Weiner, D., M., Burstein, E., S., Nash, N., Croston, G., E., Currier, E., A., Vanover, K., E., Harvey, S. ., C, Donohue, E., Hansen, H., C, Andersson, C, M., Spalding, T., A., Gibson, D., F., Krebs-Thomson, K., Powell, S. , B., Geyer, M., A., Hacksell, U., og Brann, M., R. (2001) 5-hydroxytryptamin 2A-receptor inverse agonister som antipsykotika. J Pharmacol Exp Ther., 299(1): 268-76.

10. Friedman, J., H. og Factor, S., A. (2000) Atypiske antipsykotika i behandlingen af ​​lægemiddelinduceret psykose ved Parkinsons sygdom. mov. uenighed, 15(2): 201-211.

11. The Parkinson Study Group (1999) Lavdosis clozapin til behandling af lægemiddelinduceret psykose ved Parkinsons sygdom. NewEng. J. Med.,340(10): 757-763.

12. Den franske Clozapin Study Group (1999) Clozapin i lægemiddelinduceret psykose ved Parkinsons sygdom. lancet, 353: 2041-2042.

13. Bennett, J., P., Landow, E., R., og Shuh, L., A. (1993) Undertrykkelse af dyskinesier ved fremskreden Parkinsons sygdom II. neurologi, 43: 1551-1555.

14. Durif, F., Vidailhet, M., Assal, F., Roche, C, Bonnet, A., M. og Agid, Y. (1997) Lavdosis clozapin forbedrer dyskinesier ved Parkinsons sygdom. neurologi, 48: 658-662.

15. Meltzer, H., Y., Kennedy, J., Dai, J., Parsa, M. og Riley, D. (1995) Plasma-clozapinniveauer og behandling af L-DOPA-induceret psykose ved Parkinsons sygdom. En højpotenseffekt af clozapin. neuropsykofarmakologi,12(1): 39-45.

16. Nordstrom, A., L., Farde, L. og Halldin, C. (1993) Høj 5-HT2-receptorbelægning hos clozapin-behandlede patienter som vist ved PET. psykofarmakologi,110(3): 365-367.

17. Bibbiani, F., Oh, F., D. og Chase, T., C. (2001) Serotonin 5-HT1A-agonist forbedrer motoriske komplikationer i parkinsonmodeller af gnavere og primater. neurologi, 57: 1829-1834.

1. Sammensætning med serotoninreceptor omvendt agonistaktivitet, indeholdende en forbindelse med formlen (I)

eller dets tartratsalt og en farmaceutisk acceptabel bærer.

2. Sammensætning ifølge krav 1, også indeholdende et yderligere terapeutisk middel.

3. Sammensætning ifølge krav 2, hvor det yderligere terapeutiske middel er valgt blandt levodopa (SINEMET™, SINEMET-CR™), bromocriptin (PARLODEL™), pergolid (PERMAX™), efedrinsulfat (EPHEDRINE™), pemolin (CYLERT™) mazindol (SANOREX™), d,l-a-methylphenethylamin (ADDERALL™), methylphenidat (RITALIN™), pramipexol (MIRAPEX™), modafinil (PROVIGIL™) og ropinirol (REQUIP™).

4. Sammensætning ifølge krav 2, hvor det yderligere terapeutiske middel er et anti-dyskinesimiddel.

5. Sammensætning ifølge krav 2, hvor det yderligere terapeutiske middel er et anti-dyskinesimiddel valgt fra gruppen bestående af baclofen (Lioresal™), botulinumtoksin (Botox™), clonazepam (Klonopin™) og diazepam (Valium™).

6. Sammensætning ifølge krav 2, hvor det yderligere terapeutiske middel er et antidystonisk, antimyoklonisk eller antitremormiddel valgt fra gruppen bestående af baclofen (LIORESAL™), botulinumtoksin (BOTOX™), clonazepam (KLONOPIN™) og diazepam (VALIUM™). ). ).

7. Sammensætning ifølge krav 2, hvor det yderligere terapeutiske middel er et neuroleptikum med dopaminerg receptorantagonisme.

8. Sammensætning ifølge krav 2, hvor det yderligere terapeutiske middel er et antipsykotikum valgt fra gruppen bestående af chlorpromazin (THORAZINE™), haloperidol (HALDOL™), molindon (MOBAN™), thioridazin (MELLARIL™), phenothiazin, butyrophenon, diphenylbutylpiperind (pimozid), thioxanthiner (flufentixol), substituerede benzamider (sulpirid), sertindol, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol, clozapin, olanzapin, risperidon og deres aktive metabolitter (N-desmethylclozapin, N-desmethylolanzapin, 9-OH-risperidon).

9. Forbindelse med strukturen med formlen (I)

eller dets tartratsalt.

10. Fremgangsmåde til inhibering af monoaminreceptoraktivering, omfattende at bringe en monoaminreceptor eller et system indeholdende en monoaminreceptor i kontakt med en mængde af en forbindelse med formlen (I), der er effektiv til at inhibere monoaminreceptoraktivering.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, hvor aktiveringen sker med et agonistmiddel.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 10, hvor monoaminreceptoren er en serotoninreceptor.

13. En omvendt agonist, som er en forbindelse med formel (I), selektiv for serotoninreceptoren, i kombination med et middel, der øger den dopaminerge virkning, beregnet til terapi.

14. Kombination ifølge krav 13, hvor den omvendte agonist binder til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren.

15. Forbindelse med formel (I) til behandling af en neuropsykiatrisk sygdom.

16. Forbindelse med formlen (I) i kombination med et dopaminergt forstærkende middel til terapi.

17. Anvendelse af en serotoninreceptorselektiv omvendt agonist, hvor den omvendte agonist er en forbindelse med formlen (I), i kombination med et middel, der forstærker en dopaminerg virkning, til opnåelse af et medikament til behandling af en neurodegenerativ sygdom.

18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor den neurodegenerative sygdom er valgt fra gruppen bestående af Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, Alzheimers sygdom, spinal cerebellar atrofi, Tourettes syndrom, Friedrichs ataksi, Machado-Josephs sygdom, Lewys demens, dystoni, progressiv demens, , progressiv supranukleær parese eller frontotemporal demens.

19. Anvendelse ifølge krav 17, hvor den omvendte agonist binder til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren.

20. En omvendt agonist, som er en forbindelse med formlen (I), selektiv for serotoninreceptoren, i kombination med et middel mod dyskinesi, beregnet til terapi.

21. Kombination ifølge krav 20, hvor den omvendte agonist binder til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren.

22. Forbindelse med formlen (I) i kombination med et anti-dyskinesimiddel til terapi.

23. Anti-dyskinesimiddel i kombination med en serotoninreceptorselektiv invers agonistforbindelse med formlen (I) til anvendelse i behandlingen af ​​dyskinesi forbundet med dopaminerg terapi.

24. Kombination ifølge krav 23, hvor den omvendte agonist binder til 5HT2A-receptoren og 5HT2C-receptoren.

25. En omvendt agonist, som er en forbindelse med formlen (I), selektiv for serotoninreceptoren, i kombination med et antidystonisk, antimyoklonalt eller antitremormiddel, beregnet til terapi.

26. Kombination ifølge krav 25, hvor den omvendte agonist binder til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren.

27. Forbindelse med formlen (I) i kombination med et antidystonisk, antimyoklonalt eller antitremormiddel til terapi.

28. Anvendelse af en serotoninreceptorselektiv omvendt agonist, som er en forbindelse med formlen (I), i kombination med et antidystonisk, antimyoklonalt eller antitremormiddel, til opnåelse af et lægemiddel til behandling af dystoni, myoklonus eller tremor forbundet med dopaminerg terapi .

29. Anvendelse ifølge krav 28, hvor den omvendte agonist binder til 5HT2A-receptoren og 5HT2C-receptoren.

30. En omvendt agonist, som er en forbindelse med formlen (I), selektiv for serotoninreceptoren, i kombination med et antipsykotisk middel, beregnet til terapi.

31. Kombination ifølge krav 30, hvor den omvendte agonist binder til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren.

32. Forbindelse med formlen (I), i kombination med et antipsykotisk middel, beregnet til terapi.

33. Anvendelse af en serotoninreceptorselektiv invers agonist, hvor den omvendte agonist er en forbindelse med formlen (I), i kombination med et antipsykotisk middel, til opnåelse af et lægemiddel til behandling af psykose forbundet med dopaminerg terapi.

34. Anvendelse ifølge krav 33, hvor den omvendte agonist binder til 5HT2A-receptoren og 5HT2C-receptoren.

35. Anvendelse ifølge krav 33, hvor patienten lider af en neurodegenerativ sygdom udvalgt fra gruppen bestående af Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, Alzheimers sygdom, spinal cerebellar atrofi, Tourettes syndrom, Friedrichs ataksi, Machado-Josephs sygdom, Lewys demens, dystoni. , progressiv supranukleær parese eller frontotemporal demens.

36. Anvendelse af en serotoninreceptorselektiv invers agonist, hvor den inverse agonist er en forbindelse med formlen (I), i kombination med et antipsykotisk middel, til fremstilling af et medikament til behandling af en neuropsykiatrisk sygdom.

37. Anvendelse ifølge krav 36, hvor den neuropsykiatriske lidelse er valgt fra gruppen bestående af skizofreni, skizoaffektive lidelser, mani, adfærdsforstyrrelser forbundet med demens og psykotisk depression.

38. Anvendelse ifølge krav 36, hvor den omvendte agonist binder til 5HT2A-receptoren eller 5HT2C-receptoren.

39. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) til fremstilling af et medikament til inhibering af monoaminreceptoraktivitet.

40. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) til fremstilling af et medikament til inhibering af monoaminreceptoraktivering.

41. Anvendelse ifølge krav 40, hvor aktiveringen sker med et agonistmiddel.

42. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) til fremstilling af et medikament til behandling af en sygdom forbundet med en monoaminreceptor.

43. Anvendelse ifølge krav 42, hvor sygdomstilstanden er valgt fra gruppen bestående af skizofreni, psykose, migræne, hypertension, trombose, vasospasme, iskæmi, depression, angst, søvnforstyrrelser og appetitlidelser.

44. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 39, 40 eller 42, hvor monoaminreceptoren er en serotoninreceptor.

45. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 39, 40 eller 42, hvor serotoninreceptoren tilhører 5-HT2A-underklassen.

46. ​​Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 39, 40 eller 42, hvor serotoninreceptoren er placeret i centralnervesystemet.

47. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 39, 40 eller 42, hvor serotoninreceptoren er lokaliseret i det perifere nervesystem.

48. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 39, 40 eller 42, hvor serotoninreceptoren er lokaliseret i blodceller eller blodplader.

49. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 39, 40 eller 42, hvor serotoninreceptoren er muteret eller modificeret.

50. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) til fremstilling af et medikament til behandling af skizofreni.

51. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) til fremstilling af et medikament til behandling af migræne.

52. Anvendelse af en forbindelse med formel (I) til fremstilling af et medikament til behandling af psykose.

Opfindelsen angår forbindelser med (R)-2-arylpropionamidformel (I): hvor Ar betyder arylformel (IIIb): F-Arb, hvor Arb betyder phenyl, mono- eller polysubstituerede grupper: chlor, fluor; F er hydrogen, lineær eller forgrenet C1-C5-alkyl, benzoyl, 2,6-dichlorphenylamino, 2,6-dichlor-3-methylphenylamino; R er hydrogen, C1-C4-alkyl; X er: en lineær eller forgrenet C1-C6-alkylen eventuelt substitueret med en C02R4-gruppe, hvor R4 er hydrogen eller en lineær eller forgrenet C1-C6-alkylgruppe, phenyl eller en phenylmethylengruppe; R1, R2 og R3 uafhængigt er lineær eller forgrenet C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C6-alkenyl, aryl, aryl-C1-C3-alkyl; eller R1 og R2 sammen med N-atomet, hvortil de er bundet, danner en nitrogenholdig 6-leddet heterocyklisk ring med formlen (II), og R3 er uafhængigt som defineret ovenfor, hvor Y er en enkeltbinding, en methylengruppe, en oxygen atom, et nitrogenatom eller et svovlatom, og p er det helt tal 2; Z- er den farmaceutisk acceptable modion af kvaternære ammoniumsalte.

Opfindelsen angår forbindelser med formlen (I), hvor Ar er phenyl substitueret med en gruppe valgt blandt isobutyl, benzoyl, isopropyl, styren, pentyl, (2,6-dichlorphenyl)amino, -hydroxyethyl, -hydroxybenzyl, -methylbenzyl og -hydroxy - methylbenzyl; R betegner hydrogen; X er lineær C1-C6-alkylen, C4-C6-alkenylen, C4-C6-alkynylen eventuelt substitueret med CO2R3, hvor R3 er hydrogen, (CH2)m-B-(CH2)n en gruppe, hvor B er oxygen, m er nul, og n betyder hele tallet 2; eller B er en CONH-gruppe, m er et heltal 1, og n er et heltal 2 osv.; R1 og R2 er uafhængigt valgt fra gruppen bestående af: hydrogen, lineær C1-C4-alkyl, hydroxy-C2-C3-alkyl, etc.

Opfindelsen angår derivater af nitrogenholdige heterocykliske forbindelser med den almene formel (I"), hvor R repræsenterer en gruppe; m er 0-3; R1 repræsenterer halogen, cyano osv.; X repræsenterer et oxygen- eller svovlatom, eller CH2, etc; Z1 og Z2 repræsenterer en gruppe CH2 og andre; Q repræsenterer et oxygen- eller svovlatom eller en CH2- eller NH-gruppe; R2 repræsenterer en substitueret phenyl, n er 0-2; R3 repræsenterer en C1-C6-alkyl, C1-C6 alkoxycarbonylgruppe osv.; R4, R5, R6 og R7 repræsenterer et hydrogenatom eller C1-C6-alkyl osv.; R8 repræsenterer et hydrogenatom, C1-C6-alkyl; Forbindelser med formlen (I") har aktiviteten som en modulator af aktiviteten af ​​MIP-1-kemokinreceptoren og kan finde anvendelse i medicin til behandling af inflammatoriske sygdomme og sygdomme i luftvejene.

Opfindelsen angår en gruppe af nye individuelle kemiske forbindelser - cykliske aminoforbindelser repræsenteret ved følgende formel: hvor R1 repræsenterer en phenylgruppe, som eventuelt kan være substitueret med mindst én substituent, der repræsenterer et halogenatom; R2 er en C1-C8 alifatisk acylgruppe eller (C1-C4 alkoxy)carbonylgruppe; og R3 er en mættet cyklisk aminogruppe, som har i alt 2 til 8 carbonatomer i en eller flere ringe, hvor den største nitrogenholdige ring har 3 til 7 ringatomer, og hvor den mættede cykliske aminogruppe er substitueret med en gruppe med formlen -S-X-R4, hvor R4 og X er som defineret nedenfor, og den mættede cykliske aminogruppe er bundet via sit cykliske nitrogenatom til et tilstødende carbonatom, hvortil substituenterne R2 og R1 er bundet; R4 er en phenylgruppe, som eventuelt kan være substitueret med mindst én substituent valgt fra gruppen bestående af halogenatomer, C1-C4-alkylgrupper, C1-C4-alkoxygrupper og nitrogrupper; en C1-C6-alkylgruppe, som eventuelt kan være substitueret med mindst én substituent valgt fra gruppen bestående af aminogrupper, carboxylgrupper, (C1-C4-alkoxy)carbonylgrupper, substituenter med formlen -NH-A1 (hvor A1 er en a-aminosyrerest) og substituenter med formlen -CO-A2 (hvor A2 er en a-aminosyrerest); eller en C3-C8 cycloalkylgruppe, og X er et svovlatom, en sulfylgruppe eller en sulfonylgruppe, og den cykliske aminogruppe kan eventuelt være yderligere substitueret med en gruppe med formlen =CR5R6, hvor R5 og R6 er ens eller forskellige, og hver uafhængigt repræsenterer er et hydrogenatom, en carboxylgruppe, en (C1-C4-alkoxy)carbonylgruppe, en carbamoylgruppe, en (C1-C4-alkyl)carbamoylgruppe eller en di-(C1-C4-alkyl) carbamoylgruppe; eller deres farmakologisk acceptable salte, en farmaceutisk sammensætning, der har en hæmmende virkning på blodpladeaggregation; et lægemiddel indeholdende en aminoforbindelse med formlen I og en fremgangsmåde til forebyggelse af en sygdom valgt fra gruppen bestående af emboli og trombose hos et varmblodet dyr. // 2108332

Opfindelsen angår medicin og farmaci og angår anvendelsen af ​​en selektiv alfa-2B- eller alfa-2B/2C-adrenoreceptoragonist til fremstilling af et lægemiddel beregnet til behandling af en neurodegenerativ tilstand i hjernen.

Opfindelsen angår anvendelsen som 5-HT6-receptorligander af azaheterocykliske forbindelser med den almene formel 1 eller deres racemater eller deres optiske isomerer eller deres farmaceutisk acceptable salte og/eller hydrater, hvor R2 og R3 uafhængigt af hinanden repræsenterer en substituent af aminogruppen valgt blandt hydrogen; substitueret carbonyl; substitueret aminocarbonyl; substitueret aminothiocarbonyl; substitueret sulfonyl; C1-C5-alkyl eventuelt substitueret med C6-C10-aryl, eventuelt substitueret med heterocyclyl, C6-C10-arylaminocarbonyl, C6-C10-arylaminothiocarbonyl, C5-C10-azaheteroaryl, eventuelt substitueret carboxyl, nitrilgruppe; eventuelt substitueret aryl; R1k repræsenterer 1 til 3 ringsystemsubstituenter uafhængige af hinanden og valgt blandt hydrogen, eventuelt substitueret C1-C5-alkyl, C1-C5-alkyloxy, C1-C5-alkenyl, C1-C5-alkynyl, halogen, trifluormethyl, nitril, carboxyl, eventuelt substitueret aryl, eventuelt substitueret heterocyclyl, substitueret sulfonyl, eventuelt substitueret carboxyl; en stiplet linje med en ledsagende ubrudt linje () repræsenterer en enkelt- eller dobbeltbinding; n=1, 2 eller 3.

Opfindelsen angår nye forbindelser med den almene formel (I) i racemisk, enantiomer form eller i en hvilken som helst kombination af disse former, og hvori: A repræsenterer -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C( Ra)(Rb)-; X betegner -CH-; Ra og Rb uafhængigt betegner et hydrogenatom eller en (C1-C8)alkylgruppe; R1 betegner et hydrogenatom; et (C1-C8)alkylradikal eventuelt substitueret med hydroxy eller en eller flere af de samme eller forskellige halogengrupper; (C2-C6)alkenyl; eller en gruppe med formlen -(CH2)n-X1; R2 betegner en (C1-C8)alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med hydroxy eller en eller flere af de samme eller forskellige halogengrupper; (C2-C6)alkenyl; eller en gruppe med formlen -(CH2)n-X1, hver X1 uafhængigt er (C1-C6)alkoxy, (C3-C7)cycloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvori (C3-C7)cycloalkyl-, aryl- og heteroarylgrupperne eventuelt er substitueret med en eller flere identiske eller forskellige substituenter valgt blandt: -(CH2)n-V1-Y1, halogen og aryl; VI repræsenterer -O-, -S- eller en kovalent binding; Y1 betegner en (C1-C6)alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller flere af de samme eller forskellige halogengrupper; n er et helt tal fra 0 til 6, og n er et helt tal fra 0 til 2 (det vil forstås, at hvis n er 0, så er X1 ikke et alkoxyradikal); eller R1 og R2 danner sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, heterobicycloalkyl eller heterocycloalkyl eventuelt substitueret med en eller flere identiske eller forskellige substituenter valgt blandt: hydroxy, (C1-C6)alkyl, eventuelt substitueret hydroxy, (C1-C6) )alkoxycarbonyl, heterocycloalkyl og -C(O)NV1Y1, hvor V1 og Y1 uafhængigt repræsenterer et hydrogenatom eller (C1-C6)alkyl; eller R1 og R2 danner sammen en gruppe med formlen: R3 er -Z3, -C(RZ3)(RZ3)-Z3, -C(RZ3)(RZ3)-(CH2)p-Z3 eller - C(O)Z3; RZ3 og RZ3 uafhængigt betegner et hydrogenatom eller en (C1-C6)alkylgruppe; Z3 repræsenterer Z3b, Z3c, Z3d eller Z3e; Z3b er (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylamino eller en di((C1-C6)alkyl)aminogruppe; Z3c betegner aryl eller en heteroarylgruppe; Z3d er (C1-C6)alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C1-C6)alkylaminocarbonyl, di((C1-C6)alkyl)aminocarbonyl, (C1-C6)alkyl-C(O)-NH-, (C3-C7) cycloalkyl, heterocycloalkyl; hvor (C3-C7)cycloalkyl- og heterocycloalkylradikaler eventuelt er substitueret med en eller flere identiske eller forskellige substituenter valgt blandt: (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl og hydroxy, arylradikaler og heteroaryl er eventuelt substitueret med en eller flere af de samme eller forskellige substituenter valgt blandt: halogen, cyano, nitro, azido, hydroxy, (C1-C6)alkoxycarbonyl-(C1-C6)alkenyl, (C1-C6)alkylaminocarbonyl-( C1-C6)alkenyl, -S02-NR31R32, heterocycloalkyl, heteroaryl eller -(CH2)p-V3-Y3; R31 og R32 danner sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, heterocycloalkyl; V3 repræsenterer -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -SO2-, -SO2NH-, -NR3-SO2-, -NR3-, -NR3-C(O)-, -C(O)-NR3-, -NH-C(O)-NR3- eller en kovalent binding; Y3 betegner et hydrogenatom; en (C1-C6)alkylgruppe eventuelt substitueret med en eller flere af de samme eller forskellige halogenradikaler; en arylgruppe eller en aryl-(C1-C6)alkylgruppe; Z3e betegner en gruppe med formlen Z3 betegner en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller flere identiske eller forskellige substituenter valgt blandt: halogen, nitro og -(CH2)P-V3-Y3; V3 betegner -O-, -C(O)-, -C(O)-O, -C(O)-NR3-, -NH-C(O)-NR3- eller en kovalent binding; Y3 betegner et hydrogenatom eller en (C1-C6)alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller flere af de samme eller forskellige halogenradikaler; R3 betegner et hydrogenatom, (C1-C6)-alkyl eller en (C1-C6)-alkoxygruppe; p er et helt tal fra 1 til 4; p og p uafhængigt repræsenterer et helt tal fra 0 til 4; R4 betegner en gruppe med formlen -(CH2)s-R4; R4 betegner en guanidingruppe; heterocycloalkyl indeholdende mindst et nitrogenatom og eventuelt substitueret med (C1-C6)alkyl eller aralkyl; heteroaryl indeholdende mindst ét ​​nitrogenatom og eventuelt substitueret med (C1-C6)alkyl; eller et radikal med formlen -NW4W4; W4 betegner et hydrogenatom eller (C1-C8)alkyl; W4 betegner en gruppe med formlen -(CH2)s-Z4; Z4 betegner et hydrogenatom, (C1-C8)-alkyl, (C3-C7)-cycloalkyl, heteroaryl og aryl; s og s repræsenterer uafhængigt et heltal fra 0 til 6; og i) hvis R3 er -C(O)-Z3 og R4 er en gruppe med formlen -(CH2)s-NW4W4 og W4 og W4 uafhængigt repræsenterer et hydrogenatom eller en (C1-C6)alkylgruppe, så er -(CH2)s hverken et ethylenradikal eller et -(CH2)-CH((C1-C4)alkyl)radikal, og ii) hvis R3 er -Z3c og Z3c er phenyl eller naphthyl, er phenyl og naphthyl ikke substitueret med cyano ; og det skal forstås, at hvis R3 er -Z3d, så er Z3d kun én (C3-C7)cycloalkyl eller heterocycloalkyl; eller til deres farmaceutisk acceptable salte.

Opfindelsen angår en forbindelse med strukturen med formlen eller dens tartratsalt

Serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT) dannes ud fra aminosyren tryptofan og er et vigtigt biologisk aktivt stof, der udfører mange funktioner i kroppen. For eksempel er serotonin neurotransmitter i centralnervesystemet, dvs. tjener som et stof, hvormed nerveimpulser overføres mellem neuroner (nerveceller). For eksempel, antidepressiva fra klassen af ​​selektive serotoningenoptagelseshæmmere ( fluoxetin, sertralin osv.) øger opholdstiden for serotonin i synapse (punkt, hvor to celler mødes, hvor en nerveimpuls overføres). Det er tilstrækkeligt at sige, at et forbudt psykoaktivt stof LSD (d-lysergsyrediethylamid) aktiverer de samme receptorer som serotonin. Det menes, at mangel på eksponering for serotonin fører til depression, udvikling af alvorlige former migræne(hvilket er grunden til, at serotonin nogle gange omtales som " lykkehormon”) og til hallucinationer (LSD).

Serotonin udfører og andre funktioner i organismen:

• forstærker blodpladeaggregation(blodpropper hurtigere)
• deltager i inflammatorisk respons(øger vaskulær permeabilitet, øger migrationen af ​​leukocytter til fokus for inflammation, øger frigivelsen af ​​andre mediatorer af allergi og inflammation),
• forstærker sekretion og peristaltik i mave-tarmkanalen
• er vækststimulerende middel for nogle bakterier i tarmfloraen (ved dysbakteriose dannes der mindre serotonin),
• er forårsage kvalme, opkastning og diarré med (på grund af den massive frigivelse af serotonin fra de døende celler i mave- og tarmslimhinden),
• involveret i forordningen kontraktilitet af livmoder og æggeledere og i koordineringen af ​​fødslen.

Der er flere typer og undertyper af serotoninreceptorer, som omtales som 5-HT1-, 5-HT2-receptorer osv. (fra det kemiske navn for serotonin - 5-hydroxytryptamin, 5-HT).

Ud over de nævnte antidepressiva, bruges i medicin:

1. selektiv stimulatorer af serotonin 5-HT 1 receptorer i hjernens blodkar, hvilket fører til deres sammentrækning og hovedpinereduktion. Forberedelser: sumatriptan, rizatriptan, eletriptan, zolmitriptan.
2. selektiv serotonin 5-HT3-receptorblokkere i hjernen, som er vant til undertrykkelse af kvalme og opkastning ved behandling af ondartede tumorer og efter kirurgiske operationer. Forberedelser: granisetron, ondansetron, tropisetron.

i kardiologi som hypotensive (antihypertensive) Der anvendes 2 lægemidler relateret til serotoninreceptorblokkere: ketanserin (sulfrexal) Og urapidil (Ebrantil). Ketanserin mangler i eftersøgningen af ​​apoteker i Moskva og Hviderusland, men urapidil (Ebrantil) kan købes, selvom prisen "bider".

Urapidil (Ebrantil)

Virkningen af ​​urapidil inkluderer en central og perifer komponent. perifer handling på grund af blokering af alfa1-adrenerge receptorer i blodkar med deres udvidelse og fald i blodtrykket (blodtryk), og central handling- stimulering af serotonin 5-HT 1A-receptorer i det vasomotoriske center (i medulla oblongata). Blokering af serotoninreceptorer reducerer sympatisk innervation og øger den parasympatiske tonus.

Urapidil udvider små blodkar (arterioler) og sænker blodtrykket, uden at det fører til en refleksstigning i pulsen (se også emnet om). Den antihypertensive virkning indtræder gradvist, det maksimale fald i diastolisk ( nederste) AD opstår 3-5 timer efter indtagelse af urapidil. Ved længere tids brug påvirker det ikke niveauet af sukker og blodlipider.

De mest almindelige bivirkninger er:

• svimmelhed (4-5%),
• kvalme (2-3%),
• hovedpine (2,5%),
• træthed (1%),
• søvnforstyrrelser,
• depression,
• tør mund.

accepteret 2 gange om dagen.

Ketanserin (Sulfreksal)

I øjeblikket ikke tilgængelig på apoteker. Blokerer serotonin 5-HT 2 receptorer og i mindre grad α 1 -adrenerge receptorer. Reducerer blodtryk og hjertefrekvens moderat. accepteret 1-2 gange om dagen. Påvirker ikke blodlipidniveauer, men i kliniske undersøgelser signifikant øgede blodsukkerniveauer 2 timer efter en sukkerbelastning ( glukosetolerancetest) Og kropsvægt efter 1 måneds behandling.

Brugen af ​​ketanserin sammen med diuretika, der forårsager tab af kalium i urinen, er fyldt med forlængelse af Q-T-intervallet på EKG og øget risiko pludselig død.

Andet bivirkninger er milde, var lægemiddelabstinens påkrævet hos kun 4 % (ifølge multicenterundersøgelsen KIPPAG-4). Døsighed, sløvhed, mundtørhed, svimmelhed, forlængelse af QT-intervallet var mere almindelige (ved anvendelse sammen med diuretika, der forårsager tab af kalium i urinen, øgedes hyppigheden af ​​ventrikulære arytmier og pludselig død). Med kaliumbesparende diuretika kan ketanserin ordineres.

Selvom metergolin f.eks. overvejende virker på 5-HT2-receptorer. I øjeblikket er der flere selektive blokkere af 5-HT3-receptorer, såvel som 5-HT2A- og 5-HT2C-receptorer. De kemiske formler for alle disse lægemidler er meget forskellige, og der er ikke identificeret nogen strukturelle træk svarende til deres affinitet for visse receptorer.

En typisk 5-HT2A-blokker er ketanserin. Adskillige 5-HT3-blokkere testes til behandling af mave-tarmsygdomme. Især ondansetron, dolasetron og granisetron har vist sig at være yderst effektive i anticancer-induceret emesis (Grunberg og Hesketh, 1993-se).

De kliniske virkninger af midler, der påvirker transmissionen, er ofte forsinket i tid. Dette gælder især for dem, der bruges til affektive lidelser – og. Denne funktion har henledt opmærksomheden på ændringer i tætheden og følsomheden af ​​serotoninreceptorer, der udvikler sig på baggrund af langvarig brug af de tilsvarende lægemidler. Forsøget viste et fald i tætheden og følsomheden af ​​serotoninreceptorer forårsaget af deres stimulanser. Dette er en kompensatorisk reaktion, der er typisk for mange mediatorsystemer. Samtidig er et fald i tætheden og følsomheden af ​​5-HT2C-receptorer hos rotter og mus forårsaget af langvarig brug af blokkere af disse receptorer (Sanders-Bush, 1990). Denne paradoksale effekt har vakt stor interesse, blandt andet fordi den er karakteristisk for mange lægemidler, der anvendes i klinikken, især clozapin, ketanserin og amitriptylin. Alle disse lægemidler og nogle andre 5-HT2A- og 5-HT2C-receptorblokkere reducerer konstitutiv (ikke på grund af ligandbinding) receptoraktivering i en cellelinje, der udtrykker 5-HT2C-receptor-cDNA (Barker et al., 1994). Dette passer ikke ind i de klassiske ideer om virkningen af ​​blokkere, ifølge hvilke disse lægemidler kun forhindrer påvirkning af stimulanser, men ikke har nogen virkning alene. Nogle blokkere af 5-HT2A- og 5-HT2C-receptorer virker efter det klassiske skema. Det vides endnu ikke, om disse forskelle har nogen klinisk betydning.

Ketanserin

Strukturel formel af ketanserin.

Opdagelsen af ​​ketanserin (strukturformlen er givet nedenfor) markerede en ny æra i farmakologien af ​​serotonerge lægemidler. Dette lægemiddel er en potent 5-HT2A-blokker; den er mindre aktiv i forhold til 5-HT2C-receptorer og har næsten ingen effekt på 5-HT1-, 5-HT3- og 5-HT4-receptorer. Det er vigtigt at bemærke, at ketanserin også har en høj affinitet for a-adrenerge receptorer og H1-receptorer (Janssen, 1983).

Hos patienter med arteriel hypertension sænker ketanserin blodtrykket i omtrent samme grad som. Tilsyneladende reducerer det tonen i både kapacitive og resistive kar. Denne effekt skyldes naturligvis ikke blokaden af ​​5-HT2A-receptorer, men af ​​α1-adrenerge receptorer. Ketanserin hæmmer serotonin-induceret trombocytaggregation, men har ikke en udtalt effekt på virkningen af ​​andre aggregationsstimulerende midler. I USA er ketanserin endnu ikke tilgængelig, men det produceres i Italien, Holland, Schweiz og nogle andre lande. Der er ikke beskrevet alvorlige bivirkninger. Biotilgængeligheden, når den indtages oralt, er omkring 50 %, T1 / 2 - 12-25 timer.Den vigtigste eliminationsvej er levermetabolisme.

Nogle stoffer tæt på ketanserin, såsom ritanserin, er mere selektive, da de har lav affinitet til α-adrenerge receptorer. Samtidig er ritanserin, ligesom de fleste andre 5-HT2A-blokkere, også ret aktiv mod 5-HT2c_receptorer. De fysiologiske konsekvenser af blokade af 5-HT2C-receptorer er endnu ikke klarlagt. Det eksperimentelle lægemiddel MDL-100.907 er det første i en ny serie af 5.HTm-blokkere med høj selektivitet for disse receptorer (sammenlignet med 5-HT2C-receptorer). De første forsøg med MDL-100.907 mod skizofreni har endnu ikke givet afgørende resultater.

Atypiske antipsykotika

5-HT2A- og 5-HT2C-receptorblokkeren clozapin er medlem af en ny klasse af antipsykotika. Sammenlignet med klassiske antipsykotika forårsager det sjældnere ekstrapyramidale lidelser og er mere effektivt i forhold til negative symptomer. Derudover har clozapin en høj affinitet til visse typer receptorer.

En af de moderne tilgange til udviklingen af ​​nye neuroleptika er fremstillingen af ​​lægemidler, der kombinerer egenskaberne af en 5-HT2A-blokker, en 5-HT2C-blokker og en D2-blokker (Leysen et al., 1993). Risperidon blokerer således effektivt både 5-HTm- og D2-receptorer. Der er tegn på, at risperidon ved lave doser lindrer de negative symptomer på skizofreni og sjældent forårsager ekstrapyramidale lidelser. Disse lidelser er dog ret almindelige ved doser over 6 mg/dag. Andre atypiske antipsykotika - quetiapin og olanzapin - virker på mange receptorer, men deres antipsykotiske virkning skyldes tilsyneladende blokaden af ​​dopamin- og serotoninreceptorer.

methysergid

Metisergide (1-methyllysergsyrebutanolamid) ligner i kemisk struktur methylergometrin.

methysergid er en 5-HT2A- og 5-HT2C-receptorblokker (i nogle eksperimentelle modeller ser den ud til at fungere som en delvis agonist). Det hæmmer den vasokonstriktive virkning af serotonin, såvel som virkningen af ​​serotonin på andre glatte muskelorganer. De centrale virkninger af serotonin kan enten blokeres eller reproduceres af methysergid. Dette lægemiddel har ikke selektivitet, da det også virker på 5-HT-receptorer; samtidig skyldes dets kliniske virkninger tilsyneladende primært blokaden af ​​5-HT2-receptorer. På trods af det faktum, at methysergid er et derivat af ergotalkaloider, er dets vasokonstriktive virkning og stimulerende virkning på livmoderens muskler svagt udtrykt.

Metisergide bruges til at forhindre migræneanfald og andre typer hovedpine af vaskulær oprindelse (inklusive Hortons hovedpine). Med et allerede udviklet angreb er det ikke effektivt. Den beskyttende virkning af methysergid varer 1-2 dage. Efter ophør af behandlingen vedvarer denne effekt i ret lang tid, muligvis på grund af ophobningen af ​​methysergidmetabolitten methylergometrin, som er mere aktiv end moderstoffet. Metisergide bruges til diarré og malabsorption hos patienter med carcinoid syndrom, såvel som post-gastroresection dumping syndrom - serotonin spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​begge tilstande. Samtidig påvirker methysergid ikke virkningerne af andre biologisk aktive stoffer, der udskilles af carcinoider (f.eks. kininer). I tilfælde af nedsat absorption hos patienter med carcinoid syndrom er det derfor at foretrække at ordinere octreotid, som blokerer frigivelsen af ​​alle biologisk aktive stoffer fra carcinoider.

Bivirkninger af methysergid er sædvanligvis milde og forbigående, men nogle gange skal lægemidlet seponeres. Gastrointestinale lidelser (halsbrand, diarré, kramper i mavesmerter, kvalme og opkastning) og iskæmiske lidelser forbundet med vasospasme (følelsesløshed, prikken og smerter i ekstremiteterne, smerter i lænden og maven) ses oftest; sjældnere, mere alvorlige tilstande observeres, fx forværring af koronararteriesygdom). De centrale bivirkninger omfatter ubalance, døsighed, svaghed, svimmelhed, nervøsitet, søvnløshed, forvirring, agitation, hallucinationer og endda fuldgyldig psykose. En alvorlig komplikation observeret ved langvarig brug er inflammatorisk fibrose (retroperitoneal, pleuropulmonal, koronarkar og endokardium). Normalt, efter seponering af lægemidlet, forsvinder fibrose, men der er tilfælde af permanent skade på hjerteklapperne. I denne henseende er det bedre at bruge andre lægemidler til forebyggelse af migræneanfald - (for eksempel propranolol), amitriptylin og NSAID'er. Hvis langvarig brug af methysergid er nødvendig, afbrydes den i 3 uger eller mere hver 6. måned.

Strukturel formel af cyproheptadin.

Dette lægemiddel ligner phenothiazin H1-blokkere både i kemisk struktur og i udtalt ikke-blokerende virkning. Derudover hæmmer cyproheptadin serotonerg transmission i glatte muskelorganer ved at blokere 5-HT2A-receptorer og har også en svag M-antikolinerg og antidepressiv effekt.

Egenskaberne og den kliniske anvendelse af cyproheptadin er stort set de samme som andre H1-blokkere. Det er effektivt ved allergiske hudreaktioner (især ledsaget af kløe) og tilsyneladende ved kold nældefeber. Cyproheptadins blokerende virkning på 5-HT2A-receptorer spiller ikke en rolle i sådanne tilstande - disse receptorer er ikke involveret i udviklingen af ​​allergiske reaktioner hos mennesker. Nogle eksperter anbefaler brugen af ​​cyproheptadin for at eliminere bivirkningerne på den seksuelle funktion af serotoningenoptagelseshæmmere (sertralin). På grund af den 5-HT2A-blokerende virkning kan cyproheptadin anvendes ved post-gastroresektion dumping syndrom, øget tarmmotilitet hos boldpatienter med carcinoid syndrom og til forebyggelse af migræneanfald. Men under alle disse tilstande er cyproheptadin ikke det foretrukne lægemiddel.

Bivirkninger af cyproheptadin er stort set de samme som andre H1-blokkere (f.eks. døsighed). Hos børn observeres vækstacceleration og vægtøgning - tilsyneladende på grund af cyproheptadins effekt på reguleringen af ​​GH-sekretion.

udsigter

Udviklingen af ​​nye selektive serotonerge midler lettes af molekylærgenetiske metoder - cDNA-kloning af forskellige undertyper af serotoninreceptorer og selektive serotonintransportører, avlsmus med inaktiverede gener osv. I dag ved man, at konstitutiv (ikke på grund af binding til ligander) aktivering er karakteristisk for serotoninreceptorer. Nogle blokkere af disse receptorer forhindrer simpelthen bindingen af ​​stimulanser til dem, mens andre - omvendte agonister - også undertrykker konstitutiv aktivering (det vil sige, de stabiliserer receptoren i en inaktiveret konformation). Data om muligheden for en sådan aktivering in vivo er stadig sparsomme, men ikke desto mindre udvikles og studeres lægemidler, der eliminerer ikke kun konsekvenserne af overdreven serotoninsekretion, men også den konstitutive aktivering af serotoninreceptorer. Fremkomsten af ​​eksperimentelle modeller af sådanne komplekse psykiske lidelser som angst, depression, aggression, tvangstanker osv. gjorde det muligt at forudsige de terapeutiske virkninger af samtidig blokering af flere undertyper af serotoninreceptorer. Yderligere forbedringer af sådanne modeller vil gøre det muligt at belyse serotoninreceptorernes rolle i mekanismerne for søvn, seksuel adfærd og spiseadfærd, følelser, perception, smertefølsomhed, bevægelseskontrol, fordøjelse og andre fysiologiske processer. Dette vil muliggøre mere målrettet indflydelse på serotonerg transmission og dermed mere effektiv behandling af mange psykiske og somatiske lidelser.