Aminohappoaineenvaihdunnan reitti. Aminohappoaineenvaihdunta: energian saaminen ATP:n muodossa, glukoosin ja ketoaineiden muodostuminen

Vapaiden aminohappojen aineenvaihduntavarasto on tärkeä aineenvaihduntaprosessien indikaattori. Koska se muodostuu saannin johdosta ex-zo- ja endogeenisista lähteistä, osallistuu ana- ja katabolisiin prosesseihin, sille on ominaista suhteellinen pysyvyys aikuisen organismissa.

Raskauden alkaminen ja eteneminen aiheuttaa entsymaattisia ja hormonaalisia muutoksia, johtaa muutoksiin kaikentyyppisissä aineenvaihdunnassa ja ennen kaikkea proteiini- ja aminohappoaineenvaihdunnassa. Jokainen vakaa muutos vapaiden aminohappojen aineenvaihduntarahastossa äidin kehossa heijastuu sikiön kudosproteiinien synteesiprosessien voimakkuuteen, joten vapaiden veren aminohappojen aineenvaihdunnan ominaisuuksien tutkiminen raskauden aikana on tieteellistä, teoreettinen ja käytännöllinen kiinnostus [112, 113].

Pääsääntöisesti pysyviä ja syvällisiä aineenvaihduntahäiriöitä esiintyy, kun raskaana olevilla naisilla on mutanttigeenejä, jotka aiheuttavat perinnöllisiä aineenvaihduntahäiriöitä. Samaan aikaan niitä ei esiinny vain homotsygooteissa, vaan myös heterotsygoottisissa kantajissa.

Yksi tällaisista yleisistä perinnöllisistä autosomaalisista resessiivisistä aminohappoaineenvaihdunnan vioista on fenyyliketonuria (PKU), jota esiintyy Venäjällä 1:8-10 000 ihmisellä. Se perustuu geneettisesti määrättyyn fenyylialaniinin (Phen) ja tyrosiinin (TIR) ​​hydroksylaatioreaktion rikkomiseen. Tämän reaktion suorittaa maksan fenyylialaniinihydroksylaasijärjestelmä (FAG-järjestelmä), jonka pääentsyymi on fenyylialaniini-4-hydroksilaasi (PHA). Entsyymiä koodaava geeni sijaitsee kromosomin 12 pitkässä haarassa. Kaikki fenizhetonurian kehityshäiriöt johtuvat aminohapon fenyylialaniinin ja sen aineenvaihduntatuotteiden korkeista pitoisuuksista.

Nykyaikaisessa tieteellisessä kirjallisuudessa on kertynyt suuri määrä faktamateriaalia äidin veren korkeiden fenyylialaniinipitoisuuksien (FAG-geenin homotsygoottien) haitallisista vaikutuksista sikiöön, jolla on äidin fenizhetonuria. Noin 1/3 näiden naisten syntyneistä lapsista kärsii oligofreniasta, johon liittyy erilaisia ​​epämuodostumia, jotka eivät liity aineenvaihduntahäiriöihin. Heillä on lukuisia kehitysvirheitä: jopa 12% lapsista kärsii synnynnäisistä sydän- ja verisuonijärjestelmän epämuodostumista, jopa 40% - kohdunsisäinen kasvun hidastuminen, jopa 73% - mikrokefalia.

On täysi syy uskoa, että raskaana olevien naisten heterotsygoottista mutanttigeenien kantamista voidaan pitää sikiön kehitykseen vaikuttavan "äitivaikutuksen" ilmentymänä. Keskushermoston vaurioista ja kohdunsisäisen kehityksen häiriöistä on raportoitu lapsilla, joilla ei ole fenyylialaniinihydroksylaasijärjestelmän mutanttigeenejä, mutta jotka ovat syntyneet näiden geenien suhteen heterotsygoottisille äideille (Kutter S., 1979).

Fenyylialaniinin aineenvaihdunnan piilevän vian dekompensaatio äidillä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana voi johtaa sen tason nousuun veren seerumissa yli 10 mg%. Tämän ohimenevän hyperfenyylialaninemian on oletettu olevan sikiön kehityshäiriön syy.

Käytettävissä olevasta tieteellisestä kirjallisuudesta puuttuu uusimmilla biokemiallisen analyysin menetelmillä saatua tietoa vapaiden aminohappojen aineenvaihduntarahaston kvantitatiivisen sisällön muutoksista raskauden eri vaiheissa olevien naisten veren seerumissa. Vapaiden aminohappojen aineenvaihduntarahaston kattavan arvioinnin kysymykset FAH-geenin heterotsygoottisissa kantajissa raskauden aikana eivät ole saaneet asianmukaista kattavuutta. Tämä, samoin kuin ongelman tieteellinen, lääketieteellinen ja sosiaalinen merkitys, on tämän tutkimuksen tarve. päättänyt

Tutkimuksen tarkoitus.

Tutkia vapaiden aminohappojen aineenvaihduntarahaston kvantitatiivista sisältöä raskauden eri vaiheissa olevien naisten veren seerumissa ja arvioida sen vaihtelun suhdetta fenyylialaniinin määrään.

Tutkimustavoitteet.

1. Tutkia normaalin ei-raskaana olevien naisten veren seerumin vapaiden aminohappojen kvantitatiivista pitoisuutta ja arvioida niiden keskinäisen vaihtelun piirteitä.

2. Arvioi fenyylialaniinihydroksylaasijärjestelmän geenien heterotsygoottisen kantamisen vaikutus vapaiden aminohappojen metabolisen poolin tilaan.

3. Tutkia fenyylialaniinipitoisuuden vaihtelua naisten kehossa raskauden eri vaiheissa pilottiseulontaohjelman puitteissa.

4. Arvioi naisten veren seerumin vapaiden aminohappojen määrä raskauden eri vaiheissa fenyylialaniinin määrästä riippuen.

5. Selvittää raskauden vaikutus veren seerumin vapaiden aminohappojen metabolisen poolin muutoksiina kantajissa.

Teoksen tieteellinen uutuus.

Ensimmäistä kertaa ioninvaihtokromatografian ja monimuuttujaanalyysin menetelmillä tutkittiin vapaiden aminohappojen kvantitatiivista pitoisuutta veren seerumissa ja niiden keskinäistä vaihtelua ei-raskaana olevilla ja raskaana olevilla (eri termeillä) naisilla.

Osana pilottiseulontaohjelmaa saatiin ensimmäistä kertaa naisten veren fenyylialaniinipitoisuuden kvantitatiiviset ominaisuudet raskauden eri vaiheissa.

Veriseerumin vapaiden aminohappojen aineenvaihduntavaraston tilassa todettiin raskauden kehittymisen aiheuttamia muutoksia ensimmäisen ja toisen kolmanneksen aikana.

Heterotsygoottisen kantamisen (fenyylialaniinihydroksylaasigeenin) vaikutus raskauden aikana veren seerumin vapaiden aminohappojen aineenvaihduntavaraston tilaan on todistettu.

Käytännön merkitys.

Ensimmäistä kertaaällä saatiin uutta tietoa vapaiden aminohappojen kvantitatiivisesta pitoisuudesta veren seerumissa ei-raskaana olevilla naisilla ja fysiologisen raskauden eri vaiheissa, mitä voidaan pitää uusina standardeina vapaiden aminohappojen määrällinen pitoisuus veren seerumissa.

Fenyyliketonuriapotilaiden, raskauden aikana heterotsygoottisten fenyylialaniikantajien veren seerumin aminohappospektrin vaihtelua koskevia tietoja voidaan käyttää lääketieteellisten geneettisten konsulttien, synnytys- ja gynekologisten palveluiden työssä raskauden kulun seurannassa sekä raskaana olevien naisten aineenvaihduntaprosessien tila.

Saatujen tulosten perusteella on mahdollista kehittää tieteellisiä ja metodologisia suosituksia biokemian, lääketieteen, kliinisen ja biokemiallisen genetiikan, synnytys- ja gynekologian opintojaksojen opiskeluun korkeakouluissa.

Tärkeimmät puolustusmääräykset:

1. Naisten fysiologisen raskauden tila aiheuttaa muutoksia veren seerumin vapaiden aminohappojen aineenvaihduntarahaston kvantitatiivisessa sisällössä, mikä ilmenee valiinin, leusiinin, lysiinin, glysiinin pitoisuuksien laskuna raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana; fenyylialaniini, histidiini, kysteiini toisella kolmanneksella.

2. Naisilla, fenyylialaniipakollisilla heterotsygoottisilla kantajilla (jotka synnyttivät potilaita, joilla on PKU), fenyylialaniinin hydroksylaatioreaktion rikkomisen seurauksena vapaiden aminohappojen aineenvaihduntavarastossa tapahtuu muutos. happamien (glutamiini, asparagiini) ja neutraalien (treoniini, glysiini) aminohappojen kvantitatiivisen pitoisuuden kasvu veren seerumissa.

3. Fenyylialaniinin pitoisuutta raskaana olevien naisten veressä, joka ylittää 1,2 mg%, voidaan pitää perusteena valita raskaana olevat naiset "mahdollisten heterotsygoottien" ryhmään mutanttifesuhteen.

4. Fenyylialaniiheterotsygoottisten kantajien raskauden esiintyminen ja eteneminen vaikuttaa vapaiden aminohappojen metabolisen poolin tilaan. Samalla veren seerumin treoniinin, glysiinin, alaniinin ja isoleusiinin määrä vähenee.

Työn ja julkaisun hyväksyntä.

Väitöstyön materiaalit esiteltiin KSMU:n nuorten tutkijoiden konferensseissa (Kursk, 1998, 1999) ja KSPU:n opetushenkilöstön tieteellisissä konferensseissa (Kursk, 1998 ja 1999), republikaanisessa lääketieteellisten yliopistojen opiskelijoiden ja nuorten tutkijoiden konferenssissa. Venäjä (Samara, 1999), osastojen väliset kokoukset KSPU:n ja KSMU:n työntekijät (Kursk, 1999). Väitöskirjan materiaalien perusteella julkaistiin 9 teosta.

Väitöskirjan määrä ja rakenne.

1. Naisten veren seerumin aminohappospektrin kvantitatiivista koostumusta edustavat suuremmassa määrin hydrofobiset ja neutraalit aminohapot. Hydrofobisista aminohapoista korkea pitoisuus oli ominaista alaniinille (2,56 ± 0,3 mg%), neutraalille - treoniinille (2,47 ± 0,42 mg%), emäksiselle - lysiinille (2,08 ± 0,26 mg%) ja arginiinille (1,93 ± 0,23 mg%). ).

2. Fysiologinen raskaus johtaa muutoksiin veren seerumin vapaiden aminohappojen aineenvaihdunnassa: raskauden ensimmäisellä kolmanneksella valiinin (0,92 ± 0,12 mg%), leusiinin (0,70 ± 0,14) määrällinen pitoisuus laskee mg %), lysiini (1,03 ± 0,20 mg %), glysiini (0,66 ± 0,12 mg %); toisessa - fenyylialaniini (0,6 ± 0,04 mg%), histidiini (1,65 ± 0,18 mg%) ja kysteiini (0,87 ± 0,09 mg%).

3. Femutaation pakollinen heterotsygoottinen kantaminen (äidit, jotka ovat synnyttäneet lapsia, joilla on fenyyliketonuria) verrattuna naisiin, joilla on muuttumaton geeni, johtaa vapaiden aminohappojen varannon häiriöihin, jotka ilmenevät glutamiinin (1,34 ± 0,47 mg%) ja asparagiinihappojen (0,47 ± 0,04 mg%), treoniinin (4,59 ± 0,44 mg%), glysiinin (2,04 ± 0,19 mg%) määrällinen pitoisuus. Samaan aikaan glutamiinihapon ja treoniinin määrällisen pitoisuuden kasvu johtaa muutoksiin niiden välisissä korrelaatiosuhteissa.

142 naista "potentiaalisten heterotsygoottien" ryhmässä mutanttifesuhteen.

5. Mutanttifeheterotsygoottisessa kuljettamisessa raskauden aikana (verrattuna raskaana oleviin naisiin, joilla on normaali geeni), alaniinin (2,56 ± 0,18 mg%) ja väliinin (1,77 ± 0,16 mg) määrällinen edustavuus lisääntyy. %), metioniini (0,68 ± 0,16 mg %), tyrosiini (0,91 ± 0,16 mg %), fenyylialaniini (1,21 ± 0,24 mg %) ja treoniinin väheneminen (1,81 ± 0,19 mg %) seerumissa.

6. Raskauden kehittyminen fenyylialaheterotsygoottisissa kantajissa aiheuttaa muutoksia vapaiden aminohappojen aineenvaihduntarahastossa, mikä ilmenee treoniinin (1,81 ± 0,19 mg%), glysiinin (0,81 ± 0,07 mg% pitoisuuden vähenemisenä) ), alaniinia ja isoleusiinia (0,43 ± 0,04 mg %) veren seerumissa verrattuna vastaaviin indikaattoreihin ei-raskaana olevissa heterotsygoottisissa fenyylialakantajissa.

PÄÄTELMÄ

Erittäin tärkeä beigen aineenvaihdunnan indikaattori on vapaiden aminohappojen määrä veressä ja kudoksissa, eli kehon ns. aineenvaihduntarahastossa. Tämä aminohappovarasto muodostuu ruokabeigien assimiloitumisen seurauksena elinten ja kudosten proteiinien hajoamis- ja uusiutumisprosessissa. Vapailla aminohapoilla on merkittävä rooli elävän organismin toiminnassa. Ne ovat materiaali proteiinien ja useiden biologisesti aktiivisten aineiden synteesiin. Jotkut niistä suorittavat itsenäisiä toimintoja aineenvaihdunnassa: ne ovat mukana energia-aineenvaihdunnassa, osallistuvat ammoniakin sitomis- ja vapautumisreaktioihin, ylläpitävät solukalvojen tiettyä tilaa ja säätelevät hermokudoksen ionitasapainoa.

Useissa perinnöllisissä aminohappoaineenvaihdunnan sairauksissa ana- ja katabolisissa prosesseissa esiintyy syvällisiä häiriöitä, yksittäisten aminohappojen määrällinen pitoisuus elimistön aineenvaihduntarahastossa muuttuu merkittävästi. FeniZhetonuria on yleisin autosomaalinen resessiivinen sairaus, jonka aiheuttaa perinnöllinen ja joka johtaa vakavaan mielenterveysongelmiin oikea-aikaisen hoidon puuttuessa, ja sen osuus kaikista kehitysvammaisista potilaista on noin 1 %. Sitä esiintyy yhdellä 10 000 vastasyntyneestä. Kaikki fenizhetonurian kehityshäiriöt johtuvat fenyylialaniinin korkeista pitoisuuksista ja sen metaboliittien kertymisestä kudoksiin ja biologisiin nesteisiin.

Raskauden aikana heterotsygoottisissa fenizhetonurian kantajissa voi ilmetä piilevän defektin dekompensaatiota, mikä aiheuttaa jatkuvan veren aminohappopitoisuuden nousun. Siksi naisten veren seerumin vapaiden aminohappojen aineenvaihdunnan tutkiminen raskauden aikana on teoreettista ja käytännöllistä mielenkiintoa, koska jokainen äidin proteiiniaineenvaihdunnan toiminnallinen muutos heijastuu alkion syntyvaiheeseen. Sikiön kypsymisen olosuhteet, biokemialliset muutokset kehittyvässä organismissa määräävät suurelta osin sen tilan seuraavina elämänjaksoina.

Nykyaikaisessa tieteellisessä kirjallisuudessa on kertynyt suuri määrä faktamateriaalia, joka osoittaa äidin hyperfenyylialaninemian patogeenisen vaikutuksen kehittyvään sikiöön. Tämän todistavat Blyumina M.G.:n saamat tiedot. (1972), Koch R. et ai. (1986), Fish et ai. (1993), Hyanek J. et ai. (1996) tutkiessaan äidin fenyyliketonuriatapauksia. Ongelman melko laajasta tutkimuksesta huolimatta kysymykset, jotka liittyvät fenyylialaniinipitoisuuden vaihtelun tutkimukseen naisilla raskauden eri vaiheissa ja sen suhdetta muihin aminohappospektrin indikaattoreihin, eivät ole saaneet riittävää kattavuutta tieteellisessä kirjallisuudessa. ; heijastaa vapaiden aminohappojen kvantitatiivista pitoisuutta phe-lowertonurian hypertsygoottisten kantajien veren seerumissa raskauden aikana, sekä mahdollisia tapoja havaita mutanttigeenin kantautuminen nykyaikaisilla biokemiallisilla menetelmillä.

Yllä olevat seikat määrittelivät tämän työn tarkoituksen: tutkia vapaiden aminohappojen aineenvaihduntarahaston kvantitatiivista sisältöä raskauden eri vaiheissa olevien naisten veren seerumissa ja arvioida sen vaihtelun suhdetta veren fenyylialaniinin määrään. .

Tutkimuksen aikana ratkaistiin seuraavat tehtävät:

1. Tutkittiin ei-raskaana olevien naisten veren seerumin vapaiden aminohappojen kvantitatiivista pitoisuutta ja arvioitiin niiden keskinäisen vaihtelun piirteitä.

2. Fenyylialaniinihydroksylaasijärjestelmän geenien heterotsygoottisen kantamisen vaikutusta vapaiden aminohappojen metabolisen poolin tilaan arvioitiin.

3. Pilottiseulontaohjelman puitteissa tutkittiin naisten kehon fenyylialaniinipitoisuuden vaihtelua raskauden eri vaiheissa.

4. Vapaiden aminohappojen kvantitatiivinen pitoisuus raskauden eri vaiheissa olevien naisten veren seerumissa arvioitiin fenyylialaniinin määrästä riippuen.

5. Raskauden vaikutus veren seerumin vapaiden aminohappojen metabolisen poolin muutoksiina kantajissa paljastettiin.

Tutkimusmateriaalina oli kokoverinäytteet 4739 raskaana olevalta naiselta, joille tehtiin pilottiseulonta.

Veriseerumin aminohappospektriä tutkittiin 72 raskaana olevalla naisella, joiden FEN-taso veressä oli 1,1 mg% tai alle; 70 raskaana olevaa naista, joiden veren fenyylialaniinipitoisuus on yli 1,2 mg%; 23 ei-raskaana olevaa naista, iältään 16-42; 19 heterotsygoottista fenyylialakantajaa raskauden aikana; 10 tyttöä, joilla on PKU ja heidän äitinsä. Kokonaisuudessaan tutkittiin 204 henkilöä.

Tässä työssä käytetyt menetelmät olivat riittäviä asetettuihin tehtäviin. Tutkimuksessa käytettiin seuraavia biokemiallisia menetelmiä: kokoveren fenyylialaniinipitoisuuden fluorometrinen määritys "PlateroFiss I" -laitteella (Suomi), veren seerumin aminohappospektrin automaattinen määritys ioninvaihtopylväskromatografialla automaattilaitteella. analysaattori "AttoStrom-I" (Unkari); sukututkimusmenetelmä ja kuulustelumenetelmä. Aineiston matemaattiseen käsittelyyn kuului yleisesti hyväksyttyjen menetelmien ohella moniulotteisten tilastomenetelmien käyttö: klusteri- ja diskriminanttianalyysi.

Tämän työn lähtökohtana oli tutkia ei-raskaana olevien naisten veren seerumin vapaiden aminohappojen kvantitatiivista pitoisuutta ja arvioida niiden korrelaatioita nykyaikaisilla biokemiallisen ja matemaattisen analyysin menetelmillä. Tutkimme 23 naista (luovuttajaa) iältään 19-37 vuotta. Veriseerumin aminohappospektrin laadullinen koostumus kaikilla tutkimusnäytteen naisilla karakterisoitiin 16 vapaan aminohapon havaitsemisella kromatogrammeista (laitteen resoluutio).

Välttämättömien ja ei-välttämättömien aminohappojen suhde ei-raskaana olevien naisten veren seerumissa erosi merkittävästi ja oli ei-välttämättömien aminohappojen osalta 38 % ja välttämättömien aminohappojen osalta 62 %. Todettiin, että hydrofobisten ja neutraalien aminohappojen edustavuus aggregaatissa on 71 % kaikista tutkituista aminohapoista. Veren seerumin alhaisille tasoille oli ominaista happamat aminohapot - asparagiini ja glutamiini (4 %).

Veriseerumin vapaiden aminohappojen kvantitatiivisen, ioninvaihtokromatografialla määritetyn pitoisuuden ja kotimaisten tutkijoiden 70-luvulla saamien jvertailuanalyysin tuloksena treoniinin, glutamiinihapon pitoisuuksien erot, alaniini, lysiini ja arginiini paljastettiin. Saadut mallit olivat luotettavia. Tutkimustuloksissa paljastuneet erot voidaan liittää tehokkaampaan ja nykyaikaisempaan menetelmään aminohappojen eristämiseen ja kvantifiointiin, työssämme käytettyjen kokeellisten tietojen täsmälliseen matemaattiseen käsittelyyn.

Monimuuttujaanalyysi mahdollisti ei-raskaana olevien naisten veren seerumin vapaiden aminohappojen kvantitatiivisen pitoisuuden välisten korrelaatiosuhteiden asteen ja luonteen määrittämisen ja arvioinnin.

Suurin konjugaatiotaso havaittiin isoleusiinin ja metioniinin kvantitatiivisen pitoisuuden välillä veren seerumissa. ILE ja MET ovat välttämättömiä aminohappoja ja tulevat ihmiskehoon ruoan mukana. Niiden pilkkomisen seurauksena voi muodostua aspartaattia ja muita välituotteita, joita käytetään sitruunahapposyklissä sukkinyyli-8-CoA:n ja asetyyli-B-CoA:n synteesiin. PEN:n ja TYR:n, SER:n ja TPE:n välillä havaittiin korkea korrelaatiosuhde, joka johtuu niiden rakenteellisista ja toiminnallisista ominaisuuksista, osallistumisesta proteiinien aineenvaihduntaan ja ihmiskehon aminohapporahaston jatkuvan uusiutumisen tarpeesta muodostumisen vuoksi. ei-välttämättömiä aminohappoja elintarvikkeiden mukana tulevista välttämättömistä aminohapoista.

Fenyylialaniini on välttämätön aminohappo, mutta sen korkeat pitoisuudet kudoksissa ja veriplasmassa vaikuttavat haitallisesti ihmiskehoon. Arvioimme veren seerumin aminohappospektrin kvantitatiivisia indikaattoreita kymmenellä fenyyliketonuriaa sairastavalla tytöllä (probands) ja heidän äideillä, jotka ovat fenyylialapakollisia heterotsygoottisia kantajia. Fenyylialaniinitasolle koettimien veressä oli ominaista korkeat arvot ja se vaihteli laajasti sairauden vakavuudesta ja sen kliinisten ilmenemismuotojen luonteesta johtuen. Paljastetut kuviot ovat yhdenmukaisia ​​kirjallisuuden tietojen kanssa.

PEN:n kvantitatiivinen pitoisuus PKU-potilaiden (8,04 mg%) veren seerumissa oli lähes seitsemän kertaa suurempi kuin identtinen indikaattori äideillä (1,25 mg%). On osoitettu, että korkea fenyylialaniinipitoisuus potilailla, joilla on fenizhetonuria, liittyy neutraalin aminohapon treoniinin alhaiseen pitoisuuteen.

Vakiotilastojen analyysi paljasti happamien (glutamiinihappo kaksinkertaisesti) ja neutraalien aminohappojen kvantitatiivisen pitoisuuden lisääntyneen merkittävästi FAH-geenimutaation pakollisten heterotsygoottisten kantajien ryhmässä verrattuna naisten kontrollinäytteeseen. On todennäköistä, että fenyylialaniinin ja tyrosiinin kvantitatiivisen pitoisuuden lisääntymisen seurauksena PAH-geenimutaation heterotsygoottisten kantajien kehossa TIR:n PEN-hydroksylaatioprosessin rikkomisesta johtuen TIR:n kvantitatiivisen sisällön lisääntyminen. glutamiinihappoa saattaa esiintyä. Treoniinipitoisuuden nousu voi nostaa glysiinipitoisuutta veren seerumissa.

Suoritettu monimuuttujaanalyysi osoitti, että FAH-geenimutaation heterotsygoottisten kantajien ryhmässä havaittiin glutamiinihapon ja treoniinin konjugoitumista veren seerumissa. Siten glutamiinihapon ja treoniinin kvantitatiivisen pitoisuuden lisääntyminen FAH-geenimutaation obligaateissa heterotsygooteissa aiheuttaa näiden aminohappojen välisten korrelaatiosuhteiden rikkomisen ja muutoksen vapaiden aminohappojen metabolisessa poolissa veren seerumissa. On todennäköistä, että FAG-geenimutaation heterotsygoottisissa kantajissa yhden aineenvaihduntalinkin rikkomisen vuoksi sen dekompensaatio tapahtuu sitruunahapposyklin asetyyli-CoA:n muodostumisen vuoksi (pyruvaatin kautta) glysiinistä, treoniinista, asparagiini- ja glutamiinihapoista. .

Fenyylialaniinin taso koettimien äitien veren seerumissa oli 1,25 ± 0,12 mg%, ja se otettiin perustaksi valittaessa naisia ​​erilliseen "potentiaalisten heterotsygoottien" ryhmään, kun seulottiin fenyyliketonurian heterotsygoottista kantajaa. Phen-pitoisuutta, joka oli yhtä suuri tai pienempi kuin 1,1 mg%, käytettiin veren Phen-pitoisuuden normina.

1.1.1997 - 1.1.1998, Kurskin kaupungin Moskovan kaupungin kliinisen sairaalan nro 1:n pilottiseulontaohjelman puitteissa fenyylialaniinin määrällinen pitoisuus naisten veressä klo. raskauden eri vaiheita tutkittiin. Aminohappotaso määritettiin jokaiselta raskauskolmannekselta kaikilta raskaana olevilta Kurskissa olevilta naisilta, jotka oli rekisteröity synnytystä edeltävälle klinikalle. Naisten kokoveren Phen-pitoisuus määritettiin tyhjään mahaan (yli 12 tuntia aterian jälkeen). Seulontaohjelmassa tutkittiin 4 739 raskaana olevaa 14–48-vuotiasta naista.

Fenyylialaniinin pitoisuus raskaana olevien naisten veressä vaihteli välillä 0,1-3,7 mg%: maksimi havaittiin kolmannella kolmanneksella (0,65 ± 0,01 mg%) ja minimi - raskauden toisella kolmanneksella (0,61 ± 0,01). mg%). Phen-pitoisuuden merkittävä lasku havaittiin raskauden toisella kolmanneksella ensimmäiseen verrattuna.

Veren fenyylialaniinitaso, joka oli yhtä suuri tai suurempi kuin 1,2 mg %, havaittiin 2,3 %:lla kaikista seulotuista raskaana olevista naisista.

Seulonnan tuloksena seulottujen raskaana olevien naisten joukosta muodostui kaksi ryhmää kokoveren fenyylialaniinipitoisuuden mukaan:

1) Ensimmäinen ryhmä muodostui 89 raskaana olevasta naisesta, joiden veren fenyylialaniinipitoisuus ylitti tai oli 1,2 mg % vähintään kahdessa mittauksessa. Molekyyligeneettisen diagnostiikan tulosten perusteella 19 naisella tästä ryhmästä todettiin heterotsygoottisia R408W-mutaation kantajia FAH-geenin eksonissa 12.

2) Toinen ryhmä edusti 73 raskaana olevaa naista, joiden fenyylialaniinitaso ei ylittänyt 1,1 mg% raskauskolmanneksen aikana. DNA-diagnostiikan tuloksena yksi nainen tästä ryhmästä todettiin heterotsygoottiseksi R408W-mutaation suhteen FAH-geenin eksonissa 12.

Tutkimuksen ongelmien ratkaisemiseksi suoritettiin vertaileva analyysi toisen ryhmän raskaana olevien naisten ja ei-raskaana olevien (luovuttajien) vapaiden aminohappojen määrästä. On todettu, että useiden vapaiden aminohappojen määrällinen pitoisuus raskaana olevien naisten veren seerumissa laskee verrattuna niiden tasoon ei-raskaana olevilla naisilla: raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana glysiinin, valiinin, leusiini ja lysiini havaittiin; toisessa - fenyylialaniinin, histidiinin, kysteiinin lasku ja metioniinin nousu ensimmäiseen verrattuna. Havaitut erot ovat merkittäviä. Pääsyy naisten veren seerumin aminohappojen kvantitatiivisten indikaattoreiden paljastuneeseen vaihteluun raskauden aikana verrattuna ei-raskaana oleviin naisiin voi olla aminohappoaineenvaihdunnan intensiteetin lisääntyminen äidin kehossa johtuen histo- ja organogeneesi.

Saamamme raskaana olevien naisten veren seerumin aminohappospektrin kvantitatiiviset indikaattorit ovat yhdenmukaisia ​​muiden tutkijoiden kirjallisuustietojen kanssa, jotka on saatu paperikromatografialla. Ioninvaihtopylväskromatografiaa käyttävän tutkimuksemme tuloksena saatuja tietoja voidaan suositella oikeiksi standardiindikaattoreiksi veren seerumin aminohappospektrin osalta ei-raskaana olevilla naisilla ja raskauden aikana.

Vapaiden aminohappojen sisällön ja veren Phen-pitoisuuden välisen suhteen tutkimiseksi suoritettiin vertaileva analyysi ensimmäisen ja toisen ryhmän välillä. Tämän seurauksena havaittiin lisääntynyt neutraalien ja hydrofobisten aminohappojen määrällinen edustavuus veren seerumissa naisilla, joiden veren FEN-taso oli yhtä suuri tai suurempi kuin 1,2 mg%, verrattuna toiseen raskaana olevien naisten ryhmään (Phen vähemmän). kuin tai yhtä suuri kuin 1,1 mg%).

Raskauden toisella kolmanneksella havaitsimme histidiinitason laskun (melkein kaksi kertaa) raskaana olevilla naisilla, joiden veren fenyylialaniinipitoisuus oli vähintään 1,2 mg%, verrattuna toiseen ryhmään (0,97 ± OD 6). mg% ja 1,65 ± 0,18 mg%, vastaavasti). Tiedetään, että fenyylialaniinin ja sen aineenvaihdunnan epätäydellisesti hapettuneiden tuotteiden myrkyllinen vaikutus voi aiheuttaa useiden emäksisten aminohappojen puutteen.

Kahden tarkasteltavan näytteen raskaana olevien naisten veren seerumin aminohappospektri erosi paitsi yksittäisten aminohappojen kvantitatiivisen sisällön, myös niiden keskinäisen vaihtelun luonteen suhteen. Todennäköisesti korkeammat glutamiinihapon, alaniinin, valiinin, metioniinin, leusiinin, tyrosiinin ja fenyylialaniinin pitoisuudet vaikuttavat kaikkien aminohappospektrin kvantitatiivisten indikaattoreiden vaihtelun asteeseen ja luonteeseen ensimmäisen ryhmän raskaana olevilla naisilla toiseen verrattuna.

Osana meneillään olevaa tutkimusta selvitettiin raskaudenaikaisen FAH-geenimutaation heterotsygoottisten kantajien veren seerumin vapaiden aminohappojen kvantitatiivista pitoisuutta. Saatujen tietojen perusteella voidaan todeta, että fenyylialaheterotsygoottinen kantaminen ilmenee naisilla raskauden aikana fenyylialaniinin määrällisen edustavuuden lisääntymisenä veressä, mikä ei kuitenkaan ylitä vahvistettuja normeja. Raskaana olevilla naisilla, jotka olivat heterotsygoottisia FAH-geenimutaation suhteen, seerumin PEN-tason keskiarvo oli 1,21 ± 0,24 mg %.

Tämän tutkimuksen tuloksena tunnistamamme FAH-geenin raskaana olevien heterotsygoottien fenyylialaniinipitoisuuden vaihtelumallit ovat yhdenmukaisia ​​muilta kirjoittajilta aiemmin saatujen tietojen kanssa, mutta niille on ominaista alhaisemmat arvot. Saatuja veren fenyylialaniinipitoisuuden arvoja voidaan käyttää vakioindikaattoreina suoritettaessa raskaana olevien naisten massatutkimusta fenyyliketonurian heterotsygoottisen kantamisen varalta. Phenin pitoisuutta veressä, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin 1,2 mg%, voidaan pitää osoituksena raskaana olevan naisen sisällyttämisestä "mahdollisten heterotsygoottien" ryhmään myöhempää molekyyligeneettistä diagnoosia varten.

Veriseerumin aminohappospektrin vertaileva analyysi heterotsygoottisissa PKU:n kantajissa raskauden aikana, toisin kuin toisessa ryhmässä (raskaana olevat naiset, joiden veren PEN-tasot olivat 1,1 mg %) tai alle, paljasti treoniinipitoisuuden laskun ja alaniinin, väliinin, metioniinin, fenyylialaniinin ja tyrosiinin lisääntyminen. Näin ollen fenyylialaheterotsygoottisissa kantajissa raskauden aikana, kuten potilailla, joilla on fenyyliketonuria (luku 4), veren seerumin fenyylialaniinipitoisuus on kohonnut ja neutraalin aminohapon treoniinin pitoisuus on alhainen.

Suoritettiin vertaileva analyysi vakiotilastoista vapaiden aminohappojen kvantitatiivisista pitoisuuksista naisilla, heterotsygoottisilla fenyylialakantajilla raskauden aikana ja äideillä, jotka synnyttivät lapsia, joilla on PKU. Raskaana olevien heterotsygoottien veren seerumissa treoniinin, glysiinin, alaniinin ja isoleusiinin pitoisuudet laskivat pakollisiin heterotsygootteihin verrattuna.

Samaan aikaan FAH-geenimutaation raskaana olevien heterotsygoottisten kantajien veren seerumin vapaiden aminohappojen kvantitatiivisen pitoisuuden useiden korrelaatioiden matriisin dendrogrammin analyysi paljasti treoniinin ja metioniinin, glysiinin ja glysiinin pitoisuuksien konjugaation. seriini, alaniini, valiini, leusiini ja isoleusiini. Treoniini on glysiinin esiaste, seriini, mikä tarkoittaa, että treoniinin kvantitatiivisen pitoisuuden väheneminen veren seerumissa voi myös aiheuttaa glysiinin pitoisuuden laskua. Isoleusiini, leusiini, alaniini osallistuvat asetyyli-CoA:n synteesiin. Lisäksi isoleusiini, valiini ja metioniini ovat sukkinyyli-CoA:n esiasteita, joita käytetään sitruunahappokierrossa.

Siten raskaana olevien naisten, FAH-geenimutaation heterotsygoottisten kantajien, veren seerumin aminohappospektri eroaa obligaattisten heterotsygoottien spektristä sekä useiden neutraalien ja hydrofobisten aminohappojen kvantitatiivisen sisällön että niiden luonteen suhteen. korrelaatiosuhteita. Tällaiset aminohappospektrin muutokset voivat riippua seuraavista syistä: ensinnäkin fysiologisen raskauden aikana veren seerumin vapaiden aminohappojen pitoisuus laskee (luku 3); toiseksi pakollisissa heterotsygooteissa, jotka kantoivat ja synnyttivät homotsygootteja (lapset, joilla on PKU), tapahtui piilevän geneettisen vian dekompensaatio raskauden aikana ja todennäköisesti korkeat Phen-pitoisuudet kehittyvän sikiön veressä aiheuttivat koko aminohapon muodonmuutoksen. aineenvaihdunta äidin kehossa.

Kahdessa tarkastellun näytteen heterotsygoottisissa fenyyliketonurian kantajissa fenyylialaniinin aineenvaihduntahäiriöt liittyvät neutraalien (treoniini, glysiini) ja hydrofobisten (alaniini, isoleusiini) aminohappojen kvantitatiivisen sisällön vaihteluun. Ottaen huomioon, että monet kirjoittajat luokittelevat luokittelussaan alaniinin, valiinin, leusiinin ja isoleusiinin neutraaleiksi aminohapoiksi, voimme puhua vain neutraalien ja aromaattisten aminohappojen keskinäisestä riippuvuudesta fenyyliketonuriassa ja sen heterotsygoottisessa kantajassa.

Siten biokemiallisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että nykyaikaisten tutkimusmenetelmien (fluorometria ja ioninvaihtokromatografia) käyttö voi merkittävästi vähentää virheiden prosenttiosuutta fenyylialaniinin määrityksessä veressä ja saada tarkempia arvoja kvantitatiivisesta sisällöstä. veressä olevasta aminohaposta. Aminohappoaineenvaihdunnan vakiintuneita kvantitatiivisia indikaattoreita voidaan suositella oikeaksi standardiksi raskaana olevien naisten massatutkimuksen suorittamiseen veren fenyylialaniinipitoisuuden suhteen heterotsygoottisen kantamisen, PKU:n synnytystä edeltävän diagnoosin ja niiden käyttöönoton lääketieteen käytäntöön tunnistamiseksi. geneettinen neuvonta.

1. Abrosimova N.A., Barashnev Yu.I., Sivanova L.A., Nekrasova I.I. Veren ja virtsan aminohappojen mikrobiologisen määritysmenetelmän muuttaminen// Lab. asia 1974.- nro 4.- S. 232-235.

2. Azizyan A.L. Muutokset aminohappoaineenvaihdunnassa joissakin perinnöllisissä sairauksissa lapsilla, joilla on dementiaoireyhtymä. Abstrakti dis. oppisopimuskoulutukseen askel. cand. hunaja. Nauk.-M., 1971.- 24 s.

3. Anisimov A.A. Biokemian perusteet. - M.: Higher School, 1986.1. S. 299.

4. Annenkov G.A. Fenizhetonurian geneettinen heterogeenisyys// Vopr. hunaja. Chemistry, - 1982. - T. 28, No. 3. - S. 62-70.

5. Anennkov G.A., Safronov E.E., Rozovsky I.S., Bakharev V.A. Fenyyliketonurian synnytystä edeltävän diagnoosin mahdollisuudesta// Synnytys ja gynekologia. -1981. Nro 11. - S. 25-27.

6. Afanas'eva Yu.I., Yurina H.A. Histology. - M.: Lääketiede, 1989.-671 s.

7. Badalyan L.O. Lasten neurologia.-M.: Lääketiede, 1975.-S. 260.

8. Baikov A.D., Sitnichenko E.I. Menetelmä heterotsygoottisen kantajan havaitsemiseksi fenizhetonuriassa// Lab. tapaus. -1973. Nro 5. - S. 293-295.

9. Baranov eKr. Geenisairauksien molekyylidiagnostiikka Venäjällä: uusinta tekniikkaa ja tulevaisuudennäkymät // Venäjän lääketieteen akatemian tiedote - 1993, nro 9. - s. 2731.

10. Baranovskaya S.S. Fenyyliketonurian molekyyligeneettinen analyysi Pietarissa. Abstrakti dis. oppisopimuskoulutukseen askel. cand. biol. Tieteet. M., 1996. - 25 s.

11. I. Baranovskaya S.S. Shevtsov S.P., Maksimova S.P. et ai. Femutaatiovaurioiden kirjo potilailla, joilla on fenyyliketonuria Pietarissa// Dokl. AN. 1995.-T. 340.-№5.-S. 709-712.

12. Barashnev Yu.I., Veltishchev Yu.E. Perinnölliset aineenvaihduntasairaudet lapsilla. M.: Lääketiede, 1978. - 318 s.

13. Berezov T.T., Korovkin B.F. Biological Chemistry.-M.: Medicine, 1990.-S. 28-37, 332-368.

14. Bibileishvili 3. Materiaalit raskauden, synnytyksen ja synnytyksen jälkeisen ajan kliinisiin ja biokemiallisiin ominaisuuksiin. Abstrakti dis. oppisopimuskoulutukseen askel. cand. hunaja. Tieteet. Tbilisi, 1966.- 25 s.

15. Patologisten prosessien biokemialliset tutkimukset: artikkelikokoelma. - Riga: Zinatne, 1983.- P. 92-97.

16. Perinnöllisyyden biokemia./ Per. japanista. Myshkina S.I.; alla. toim. Larsky E.G. Moskova: Lääketiede, 1979.

17. Blyumina M.G. Heterotsygoottisten naisten rooli fenyyliketonuriageenin suhteen spontaanien aborttien ja sikiön kohdunsisäisen kehityksen häiriöiden alkuperässä.// Genetiikka. -1972. T.8. - Nro 3 - S. 132-138.

18. Blyumina M.G. Spontaanit abortit naisilla, jotka kantavat PKU-geeniä // Obstetrics and Gynecology. 1972. - nro 5. - S. 52-55.

19. Blyumina M.G. Fenyyliketonurian (psyykkiset ja biokemialliset häiriöt) fenotyyppinen polymorfismi ja sen mahdolliset syyt. Abstrakti dis. oppisopimuskoulutukseen askel. doc. hunaja. Tieteet. M., 1973. - 53 s.

20. Blyumina M.G. Fenyyliketonurian synnytysongelmat // Synnytys ja gynekologia. 1976. - nro 12. - S. 54-56.

21. Blyumina M.G. Seerumin fenyylialaniinitaso heterotsygooteissa fenyyliketonuriageenille tehostetun proteiinikatabolismin olosuhteissa // Genetiikka. -1981. -T.N. Nro 5. - S.910-914.

22. Blyumina M.G., Sitnichenko E.I., Baikov A.D. Kysymys fenyyliketonurian geneettisestä heterogeenisyydestä// Genetiikka. 1974. - T. 10. - Numero. 6.-S. 147-155.

23. Blyumina M.G., Sitnichenko E.I. Fenyylialaniinin pitoisuus veren seerumissa potilailla, joilla on fenizhetonuria ja sairauden vaikeusaste // Genetics, - 1971. - T. 7, No. 4, - S. 143-148.

24. Hermoston sairaudet (opas lääkäreille), osa II.- M.: Medicine, 1995,- S. 275-276.

25. Bohinski R. Moderneja näkemyksiä biokemiassa: TRANS. englannista. -M.: Mir 1987.-529 s.

26. Bochkov N.P., Zakharov A.F., Ivanov V.I. Lääketieteellinen genetiikka (käsikirja lääkäreille) // Neuvostoliiton lääketieteellisten tieteiden akatemia. M.: Medicine, 1984. - S. 186-189.

27. Bochkov N.P. Kliininen genetiikka: Oppikirja. M.: Lääketiede, 1997.-288 s.

28. Veltishchev Yu.E., Ermolaev M.V., Ananenko A.A., Knyazev Yu.A. aineenvaihdunta lapsilla. M.: Lääketiede, 1983. - 463 s.

29. Wiederschein G.Ya. Jotkut ongelmat ja näkymät perinnöllisten entsymopatioiden tutkimuksessa// Vopr. hunaja. Kemia. - 1982. Nro 3. - s. 22

30. Viktorova T.V., Murzabaeva S.Sh., Karunas A.S. et ai. Fenyyliketonurian molekyyligeneettinen analyysi Bashkiriassa // Genetiikka. -1997. T. 33, nro 7. - S. 992-995.

31. Vtorova V.G., Savchenko T.N., Martysh N.S., Kuznetsova JI.B. Äidin ja sikiön veren beigen ja aminohappospektrin erityispiirteet diabetes mellituksessa// Pediatrics.-1980.- Nro 8.- S. 12-15.

32. Vysotsky V.G., Vlasova T.V., Ushakov A.S., Shishkina S.K. Veriplasman vapaat aminohapot ruoansulatuskanavan proteiinin puutteessa ihmisillä//Vopr. ravitsemus - 1974, - nro 2. - S. 16-20.

33. Glezerman T.B., Kalmykova L.G. Heterotsygoottien neurologinen ja neuropsykologinen tutkimus fenyyliketonuriaan // RSFSR:n terveysministeriön Moskovan psykiatrian tutkimuslaitoksen julkaisut - 1975, - T. 72. - S. 252-261.

34. Gorbunova V.N., Baranov B.C. Johdatus perinnöllisten sairauksien molekyylidiagnostiikkaan ja geeniterapiaan. Pietari: Erikoiskirjallisuus, 1997. - 287 s.

35. Grigorjeva N.K. Fenyyliketonurian fenotyyppiset ilmenemismuodot homo- ja heterotsygoottisissa kantajissa// Human Genetics and Pathology: Proceedings of the Second final Conference of Medical. geneetikot / alle. toim. V.P. Kuplat-möly. Tomsk: Publishing House Voi. Univ., 1992.- 246 s.

36. Grigorjeva N.K. Fenyyliketonuriageenin ilmenemismuodot heterotsygoottisissa kantajissa. Abstrakti dis. oppisopimuskoulutukseen askel. cand. hunaja. Tieteet. - M

37. Deryabin V.E. Moniulotteinen biometriikka antropologeille. M.: Moskovan yliopiston kustantamo, 1983.-227 s.

38. Fenyyliketonuriageenin heterotsygoottisen (piilotetun) kantamisen diagnoosi lääketieteellisissä geneettisissä konsultaatioissa (ohjeet) .- M: MZ USSR, 1976. -28 s.

39. Drill I. K. Aminohappoaineenvaihdunta raskauden aikana (kirjallisuuskatsaus)// Vopr. och. matto. ja lapsia. 1980.- T. 25, nro 5. - S. 51-55.

40. Dyachkova A.D., Lebedev B.V. Jotkut indikaattorit fenyylialaniinin ja tyrosiinin vaihdosta lasten fenizhetonuriassa // Kysymyksiä äitiydestä ja lapsuudesta. 1969. -T. 14. - nro 7. - S. 29-32.

41. Dyachkova A.Ya., Lebedev B.V. Fenyylialaniinin aineenvaihdunnan rikkominen fenyyliketonuriassa// Journal of neuropathology and psychiatry nimetty S.S. Korsakov 1969. - T. 69. - Numero 10. - S. 1588-1591.

42. Dyachkova L.Ya., Lebedev B.V. Kysymys fenyyliketonuriageenin heterotsygoottisen kantajuuden määrittämisestä// Pediatrics. 1969. - nro 8. - S. 50-53.

43. Dubinin N.P. Yleinen genetiikka. M.: Nauka, 1970.- S. 205-206.

44. Davini T., Gergey Ya. Aminohapot, peptidit, proteiinit: Per. englannista - M.: Mir, 1976, - S. 173-186.

45. Dugas G., Penny K. Bioorgaaninen kemia: Per. englannista.-M.: Mir, 1983.-S. 26-103.

46. ​​Duran B., Odelya P. Klusterianalyysi. M.: Tilastot, 1977.38 s.

47. Egorova A.I., Aksenova N.M. Vapaiden aminohappopitoisuuden dynamiikka hemolyyttistä sairautta sairastavien vastasyntyneiden veren seerumissa// Vopr. och. matto. ja lapset - 1972, - nro 1. - S. 87-88.

48. Zaitseva H.A. Vapaiden aminohappojen aineenvaihduntarahaston muodostuminen ihmisen kudoksissa varhaisessa ontogeneesissä. Abstrakti dis. oppisopimuskoulutukseen askel. cand. biol. Tieteet. Donetsk, 1972.- 25 s.

49. Zapadnkzh V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S. Aminohapot lääketieteessä. Kiova: Zdorov "minä", 1982.- 200 s.

50. Ivaštšenko T.E., Belova E.G., Baranov V.C. Yksinkertainen luotettava menetelmä fe12. eksonin R408W-mutaation havaitsemiseen fenyyliketonurian molekyylidiagnoosissa// Genetics.-1993.-T. 29. - nro 5. S. 862-865.

51. Iverla K. Tekijäanalyysi. Per. hänen kanssaan. M.: Tilastot, 1980.- 398 s.

52. Ismailova S.A., Aripjanov K.A., Niyazov E.L. Veren aminohappospektri raskauden jälkeisessä raskaudessa ja nefropatiassa // Kätilö. ja gin - 1973. - nro 6 - S. 68-69.

53. Kalinina L.V., Gusev E.I. Perinnölliset aineenvaihdunnan sairaudet ja fakomatoosit. M.: Lääketiede, 1981-248s.

54. Kozarenko T.D., Zuev S.N., Mulyar N.F. Aminohappojen ioninvaihtokromatografia (teoreettiset perusteet ja käytäntö) - Novosibirsk: Nauka. Siperian haara, 1981. 159 s.

55. Kon R.M., Roth K.S. Aineenvaihduntasairauksien varhainen diagnoosi. M.: Medicine, 1986. - S. 332-337.

56. Korabelytsikova N.I. Vapaiden aminohappojen pitoisuus veren seerumissa ja niiden erittyminen virtsaan terveillä naisilla, joilla on normaali raskaus // Synnytys ja gynekologia. 1970. -№5.-S. 58-61.

57. Korabelytsikova N.I. Kysymys aminohappoaineenvaihdunnan häiriöistä veren seerumissa raskaana olevilla naisilla, joilla on reumaattinen sydänsairaus// Vopr. reuma.-1970.-nro 4.- S. 43-48.

58. Korabelytsikova N.I. Reuma, sen kulku ja hoito raskaana olevilla naisilla joidenkin aineenvaihdunnan indikaattoreiden tutkimuksen valossa. Automaattinen viite dis. ehdokkaalle uch. askel. doc. hunaja. nauk.- M., 1972.- 35 s.

59. Koroleva I.A. Aminohappometabolia fenyylipyruviinioligofreniassa ja Downin taudissa. Abstrakti dis. oppisopimuskoulutukseen askel. cand. hunaja. Tieteet. -M., 1968. 15 s.

60. Krasnopolskaya K.D. Perinnöllisten aineenvaihduntasairauksien biokemiallisen diagnostiikan geneettiset perusteet ja menetelmät. Abstrakti dis. ehdokkaalle uch. askel. doc. biol. nauk.- M., 1985.- 53 s.

61. Krasnopolskaya K.D., Vestinetskaya L.I., Lebedev B.V. Gat-ri-testi fenyylialaniinin määrittämiseksi verestä//Lab. tapaus. 1971.- Nro 11.-S. 687-689.

62. Kupriyanova E.M., Stepanov A.A. Veriseerumin aminohappo- ja proteiinikoostumus sukuelinten tulehduksissa// Kätilö. ja gin.-1974,-№2.-S. 64-65.

63. Kucherenko N.E. Biokemia: oppikirja - Kiova: Vyscha shkola, 1988. -434 s.

64. Lakin G.F. Biometriset tiedot. M.: Korkeakoulu, 1990. - 352 s.

65. Laboratoriotutkimusmenetelmät klinikalla: hakuteos, toim. prof. V.V. Menshikov. M.: Medicine, 1987, - S. 224.

66. Laptev A.V., Chestkov V.V. Maksan fenyylialaniinihydroksylaasin ominaisuuksien dynamiikka ihmisen alkion synnyssä // Ontogeneesi. 1990. - V.21. -№2.-S. 138-144.

67. Lebedev B.V. Fenyyliketonuria lapsilla. Abstrakti dis. oppisopimuskoulutukseen askel. doc. hunaja. Tieteet. M., 1970.- 47 s.

68. Lebedev B.V., Blyumina M.G. Fenyyliketonuria lapsilla. M.: Lääketiede, 1972. -152 s.

69. Levin F.B. Pikamenetelmä veren fenyylialaniinipitoisuuden määrittämiseksi// Vopr. hunaja. Kemia. -1970. T. 16, nro 3. - S. 326-329.

70. Luennot lääketieteellisestä genetiikasta / Toim. LA. Prokofjeva-Belgovskaja, V.P. Efroimson. M.: Medicine, 1974. - S. 57-64.

71. Lehninger A. Biokemian perusteet: 3 osassa T.1. Per. englannista. M.: Mir, 1985-368 s.

72. Lilyin E.T., Bogomazov E.A., Hoffman-Kadoshnikov P.B. Genetiikkaa lääkäreille. M.: Lääketiede, 1990. -254 s.

73. Lifanova V.M. Veriseerumin proteiinit ja jotkut vapaat aminohapot normaalin raskauden ja raskaana olevien naisten myöhäisen toksikoosin aikana. Abstrakti dis. kilpailua varten uch. askel. cand. hunaja. Tieteet. Omsk, 1966.- 13 s.

74. Makarov I.O. Äiti-istukka-sikiöjärjestelmän toimintatila preeklampsiassa. Abstrakti dis. kilpailua varten uch. askel. doc. hunaja. nauk.-M., 1988.-48s.

75. Maksimov G.K., Spitsin A.N. Moniulotteisten järjestelmien tilastollinen mallinnus lääketieteessä. M.: Lääketiede, 1981. -144 s.

76. Mandel I.D. ryhmäanalyysi. M.: Talous ja tilastot, 1986.-176 s.

77. Marincheva G.S., Gavrilov V.I. Henkinen jälkeenjääneisyys perinnöllisissä sairauksissa. M.: Medicine, 1988. - S. 147-151.

78. Murray R., Grenner D., Meyes P., Rodwell W. Human biochemistry: In 2 volumes. T. 1. Per. englannista. M.: Mir, 1993. - 415 s.

79. Murray R., Grenner D., Meyes P., Rodwell W. Human biochemistry: In 2 volumes. T. 2. Per. englannista. M.: Mir, 1993. - 384 s.

80. Metzler D. Biokemia: kemialliset reaktiot elävässä solussa. 3 osassa. Per. englannista. Ed. Braunstein A.E., Ginodman L.M., Severina E.S. - M.: Mir. 1980. -T.Z. - 488 s.

81. Murzabaeva S.Sh. Fenyyliketonuria Bashkortostanin tasavallassa (kliininen epidemiologinen ja molekyyligeneettinen tutkimus). Autoref. dis. oppisopimuskoulutukseen askel. cand. hunaja. Tieteet - Perm, 1997. - 20 s.

82. Musil Ya. Patologisten prosessien biokemian perusteet / Per. Tsekistä. V.V. Jazvikov. M.: Lääketiede, 1985. - 430 s.

83. Mukhamedzhanov E.K. Kehon erilaisten proteiinien ja välttämättömien aminohappojen saannin vaikutus veressä ja kudoksissa olevien vapaiden aminohappojen määrään// Vopr. ravitsemus.-1988.-№ 2.- S. 27-32.

84. Perinnölliset sairaudet raskauden aikana: Per. englannista / toim. D.D. Shulman, D.L. Simpson M.: Lääketiede, 1985.- 512 s.

85. Perinnöllinen ihmisen patologia: 2 osaa. Alla. kaikki yhteensä toim. Yu.E. Veltishcheva, N.P. Bochkova., T. 1.- M. 1992. 276 s.

86. Narzykulova S.A. Vapaiden aminohappojen pitoisuus Botkinin tautia sairastavien raskaana olevien naisten veren seerumissa // Kätiöt. ja gin.-1972. Nro 7. -S. 65-67.

87. Narzykulova S.A. Vapaat aminohapot terveiden naisten veren seerumissa ja virtsassa raskauden dynamiikassa.// Med. -lehteä Uzbekistan 1972. Nro 6. - S. 43-45.

88. Netahata Zh.N., Lyapun S.N. Aminohappoaineenvaihdunnan indikaattorit sisäelinten patologiassa (kirjallisuuskatsaus) // Neuvostoliiton lääketiede - 1973. Nro 3. - S. 38-43.

89. Odai D. Lasten fenyyliketonurian fenotyyppisen vaihtelun molekyyliperusta. Abstrakti ehdokkaalle uch. askel. cand. biol. Tieteet. M., 1994. - s. 23.

90. Perinnöllisten ja synnynnäisten ihmisten sairauksien torjunnan pääsuunnat., M. VNIIMI, V. 3. - 66 s.

91. Ihmisen genomin patologinen anatomia. / Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Novosibirsk: Nauka, Venäjän tiedeakatemian Siperian haara, 1997. -224 s.

92. Pogorelova T.N. Vapaiden aminohappojen pitoisuus ennenaikaisen raskauden aikana synnyttävien naisten istukassa, napanuoraveressä ja laskimoveressä// Vopr. hunaja. Kemia - 1970. - T. 16, nro 4, - S. 339 342.

93. Pogorelova T.N. Jotkut istukan ja sikiön kalvojen aminohappoaineenvaihdunnan entsyymit komplisoitumattomassa raskaudessa// Kätilö. ja gin.-1971. Nro 8, - S. 36-39.

94. Pogorelova T.N. Aminohappojen jakautuminen aivojen alueilla normaaleissa olosuhteissa ja happimyrkytyksessä. Abstrakti dis. kilpailua varten uch. askel. cand. biol. Tieteet. Rostov-on-Don, 1966. - 15 s.

95. Pokrovsky A.A., Somin V.I., Ekimovsky A.P. Kudosten ja veriplasman vapaiden aminohappojen pitoisuuden suhteesta beigen puutteen tapauksessa kokeessa// Vopr. ravitsemus.-1974.-№ 1.- S. 8-15.

96. Perinnöllisten sairauksien ehkäisy (Teoskokoelma). Moskova: Korkeakoulu. 1987. -151 s.

97. Rakhimbaeva R.M. Vapaiden aminohappojen vaihto äidin ja sikiön välillä synnytyksen aikana // Med. zhur. Uzbekistan.-1971.- Nro 7.-S. 56-57.

98. Safronova E.E., Anennkov G.A. Eilingin menetelmän muunnos fenyylialmäärittämiseksi // Lab, tapaus -1982, - nro 5. - S. 40-43.

99. Safronova E.E., Rybakova N.A., Anennkov G.A. Modifioidun Eyling-menetelmän soveltaminen homo- ja heterotsygoottien tunnistamiseen fenyyliketonuriageenille// Lääketieteellisen kemian kysymyksiä. 1982. - Nro 3. -S. 70-73.

100. Semenov N.V. Nestemäisten väliaineiden ja ihmiskudosten biokemialliset komponentit ja vakiot.-M.: Medicine, 1971.- 151 s.

101. Sitnichenko E.I. Fenyyliketonurian biokemiallinen polymorfismi. Abstrakti ehdokkaalle uch. askel. cand. biol. Tieteet. M., 1974.-27 s.

102. Sitnichenko E.I., Blyumina M.G. Yksinkertaistettu menetelmä fenyylialaniinin pitoisuuden määrittämiseksi veren seerumissa // Lab. case.- 1972.-№7,-S. 441-442.

103. Skachkov M.M. Fenyylialaniinihydroksylaasin ja fenyylialaniinin aineenvaihdunnan merkitys fenyyliketonuriassa ja eksogeenisissa maksavaurioissa: Tiivistelmä opinnäytetyöstä. ehdokkaalle uch. askel. cand. hunaja. Tieteet. M., 1975. - 30 s.

104. Sorokina T.T., Grigorieva N.K. PKU-geenin ilmentyminen heterotsygoottisissa kantajissa: Tez. raportti// All-Union Symposium: Perinnöllisten sairauksien ehkäisyn ajankohtaisia ​​kysymyksiä. M., 1986. S. 150.

105. Sorokina T.T., Grigorieva N.K. Fenyyliketonurian varhaiset ilmenemismuodot lapsilla. Tez. raportti// All-Union Symposium: Perinnöllisten sairauksien ehkäisyn ajankohtaisia ​​kysymyksiä. Moskova, 1986. - S. 117.

106. Strayer L. Biochemistry: 3 osassa. englannista - M .: Mir, 1985.-T. 2.-312 s.

107. Strayer L. Biochemistry: 3 osassa. englannista - M .: Mir, 1985.-T. 3.-400 s.

108. Tutova I.M. Vapaiden aminohappojen pitoisuudesta naisten veressä normaalin raskauden aikana// Synnytys ja gynekologia. -1970 - nro 5. S. 59-61.

109. Tyutina E.M. Vapaiden aminohappojen pitoisuus naisten veressä normaalin raskauden aikana// Kätilö. ja gin. - 1968. N 7. - S. 2629.

110. Tyutina E.M. Vapaiden aminohappojen pitoisuus veressä ja virtsassa naisilla, joilla on normaali ja raskauden myöhäisen toksikoosin komplisaatio. Abstrakti dis. kilpailua varten uch. askel. cand. hunaja. Tieteet. L., 1969.- 19 s.

111. Tyutina E.M., Tyutin L.A. Raskauden toisen puoliskon toksikoosista kärsivien naisten vapaiden aminohappojen määrityksen kliininen merkitys verestä ja virtsasta// Synnytys ja gynekologia. 1970. - Nro 5. -S. 62-65.

112. Urbakh V.Yu. Tilastollinen analyysi biologisessa ja lääketieteellisessä tutkimuksessa. Moskova: Lääketiede, 1975. 295 s.

113. Usacheva N.T., Lebedev B.V. Endogeenisen aminohappoepätasapainon ominaisuuksista PKU:ssa// Pediatrics. 1969. - nro 8. - S. 48-50.

114. Fadeeva M.A., Deshchekina M.F. Vapaiden aminohappojen pitoisuus veren seerumissa ja niiden erittyminen virtsaan kallonsisäisen synnytysvamman saaneilla lapsilla// Vopr. och. matto. menee. -1970. -T. 15, nro 12.-S. 55.

115. Khazan M.A., Tsivin B.C., Kanchuk L.A. Aminohappojen erotuksen muuttaminen aminohappoanalysaattorissa // Lab. tapaus. 1982. -№ 3. -S. 54.

116. Khashen R., Sheikh D. Essays on patologinen biokemia. M.: Medicine, 1981 .-S. 60-61.

117. Henschen A., Hupe K.-P., Lotspeich F., Welter W. Korkean suorituskyvyn nestekromatografia biokemiassa. Per. englannista. M.: Mir, 1988-687 s.

118. Khmelevsky Yu.V., Usatenko O.K. Ihmisen tärkeimmät biokemialliset vakiot normaaleissa ja patologisissa olosuhteissa. K .: Terve "I. - 1984. - 120 s.

119. Khosh G.M., Budyka L.A. Veren aminohappokoostumus terveillä täysiaikaisilla vastasyntyneillä// Vopr. och. matto. ja det.-1970.- nro 12-S. 54-55.

120. Khosh G.M., Budyka L.A. Kokoveren aminohapot vastasyntyneillä, joilla on kallonsisäinen syntymätrauma// Vopr. och. matto. ja lapset - 1972, - T. 17, nro 3.-S. 90

121. Khosh G.M., Budyka L.A. Kokoveren vapaat aminohapot terveillä täysiaikaisilla, keskosilla ja jälkeisillä vastasyntyneillä// Vopr. och. matto. ja lapset - 1971, - T. 16, nro 8. - S. 30-32.

122. Tsvetkova IV Perinnöllisten aineenvaihduntahäiriöiden synnytystä edeltävä diagnoosi// Tieteen ja tekniikan tuloksia. Ihmisen genetiikka. -1991.- T. 9.-S. 5-53.

123. Chestkov V.V., Kovalev L.I., Shishkin S.S. et ai. Fenyylialaniinihydroksylaasin oligomeroituminen sen aktivoituessa fenyylialaniinilla // Lääketieteellisen kemian kysymyksiä. -1985. -T.31. -Ongelma. 4. S. 60-65.

124. Chestkov V.V. Shishkin S.S. Geneettinen heterogeenisyys ja lähestymistavat fenyyliketonurian synnytystä edeltävään diagnoosiin// Lääketieteellisen kemian kysymyksiä. 1986. - T. 32. - Numero. 4. - S. 7-12.

125. Chistik F.D., Zhiltsova I.V., Veropotvelyan P.N. et ai. Kokemus fenyyliketonurian alueellisen ehkäisyn järjestämisestä // 2. All-Union. lääketieteen kongressi geneetikot. Alma-Ata, 4.-6. joulukuuta 1990, Abstracts. dokl.- M., 1990.-S. 480.

126. Shishkin S.S., Kalinin V.N. Biokemiallisen ja molekyyligenetiikan lääketieteelliset näkökohdat. Moskova.: Korkeakoulu - 1992. -216 s.

127. Yurgelyavichyus V. Fenizhetonurian massahavainnointi ja heterotsygoottisen kuljetuksen diagnoosi Liettuan SSR:ssä. Tez. raportti// All-Union Symposium: Perinnöllisten sairauksien ehkäisyn ajankohtaisia ​​kysymyksiä. Moskova, 1986. - S. 137.

128. Yurgelyavichyus V.V. Fenizhetonurian varhaisen havaitsemisen organisaatio ja tulokset Liettuan SSR:ssä ja heterotsygoottien biokemiallisen määrityksen ongelmat. Tez. raportti// Lasten perinnöllisten sairauksien ehkäisykysymykset. Vilna, 1987. - S. 119-129.

129. Jakubke H-D., Eshkayt X. Amino acids. Peptidit. Oravat. Per. hänen kanssaan. M.: Mir, 1985. - 456 s.

130. Yalviste H.I. Veren seerumin ja virtsan aminohappopitoisuus raskaana olevien naisten myöhäisessä toksikoosissa // Tarton valtionyliopiston lääketieteen julkaisu. Univ. - 1973. - Nro 27, numero. 303, - S. 56-66.

131. Annenkov G.A. Fenyyliketonuria ja hyperfenyylialaninemia: 14 muodon kliinis-geneettinen luokitus.// Zh. Nevropatol. Psychiatr. 1984. - Voi. 84. - nro 3. - P. 351-356.

132. Antonozzi I., Carducci C., Vestri L. Plasman aminohappoarvot ja haiman beetasolujen toiminta fenyyliketonuriassa.// J. Inherit. Metab. Dis. -1987,- Vol.10.-№1,-P. 66-72.

133. Benevenga N.J., Steele R.D. Aminohappojen liiallisen kulutuksen haittavaikutukset.// Annu. Rev. Nutr.- 1984.- Nro 4.- S. 157-181.

134. Clemens P. C., Burmester J. G., Prankel B. H. ja et. al. Fenyylialaniini ja muut aminohapot fenyyliketonuriassa.// J. Inherit. Metab. sairaus. -1993.- Voi. 16, nro 16, -P. 1045-1046.

135. Clemens P.C., Burmester J.G., Wiegand G. ja et.al. Fenyylialaniini, muut suuret neutraalit aminohapot ja RNA-kataboliitit proteiinibiosynteesin markkereina fenyyliketonuriakirjeessä, kommentti.// Metabolism.-1993.~ Voi. 42.-№4.- P. 518-521.

136. Di Leila A.G., Marvit J., Brayton K., Woo S.L. Fenyyliketonuriaan liittyvä aminohapposubstituutio on kytkentäepätasapainossa DNA-haplotyypin 2 kanssa// Luonto. 1987. - Voi. 327. - nro 6120. - s. 333-336.

137. Domer K., Schulze S. Plasman aminohappojen viitearvot raskauden aikana.// Z. Geburtshilfe. Perinatol.- 1993.- Vol. 197.- No. 3.- P. 141-143.

138. Duczynska N., Cabalska B., Nowaczewska I. ja et.al. Geneettisten riskiryhmien naisten plasman ja lapsivesien aminohappojen arviointi.// Probl. Med. Wieku. Rozwoj. 1990, - nro 16. - s. 103-115.

139 Eisensmith R.C.; Martinez D.R.; Kuzmin A.I. ja et ai. Fenyyliketonurian molekyyliperusta ja genotyypin ja fenotyypin välinen korrelaatio heterogeenisessä Kaakkois-USA-populaatiossa.// Pediatrics. 1996. - Vol. 97. - Nro 4. -P.512-516.

140 Evans S. J.; Wynne-Williams T.C.; Russell C.A. ja et ai. Hyperfenyylialaninemia vanhemmilta ruokituilla vastasyntyneillä (kirje).// Lancet.1986. Voi. 2.- nro 8520. - s. 1404-1405.

141. Farquhar D.L., Simpson G.K., Steven F. ja et.al. Pre-käsitteellinen ruokavalion hallinta äidin fenyyliketonurialle// Acta. paediatr. Scand.1987. Voi. 76. - nro 2. - P. 279-283.

142. Freehauf C.L.; Lezotte D.; Goodman S.L.; Mc Cabe E.R. Kantajaseulonta fenyyliketonurian varalta: kahden erottelumenetelmän vertailu.// Am. J. Hum. Genet. 1984. - Voi. 36. - nro 6. - P. 1180-1189.

143. Frits A., Hommes G., toimittaja B. Techniques in diagnostical human biochemical genetics. 1994.

144. Furesz T.C., Moe A.J., Smith C.H. Kaksi kationista aminohappokuljetusjärjestelmää ihmisen istukan tyviplasmakalvoissa.// Am. J. Physiol.-" 1991. - Vol. 281. - No. 8. - S. 246-252.

145. Gardiner R.M. Aminohappojen kuljettaminen veri-aivoesteen läpi: vaikutukset äidin fenyyliketonurian hoitoon.// J. Inherit. Metab. Dis. 1990. - Voi. 13. - nro 4. - P. 627-633.

146. Guldberg Per., Guttler Flemming. PCR- fenyyliketonurian diagnoosissa// Ann. Med. 1992. - Voi. 24. - nro 3. - P. 187-190.

147. Guttler F., Lou H. Fenyyliketonurian ruokavalioongelmat: vaikutus keskushermoston välittäjiin ja niiden mahdollinen rooli käyttäytymisessä ja neuropsykologisessa toiminnassa.// J.Inherit.Metab.Dis. -1986. -9 Supple 2. S. 169-177.

148 Guttler F.; Woo S.L. PCU:n molekyyligenetiikka.// J.Inherit.Met ab.Dis. 1986. - 9 Supple. 1. - s. 58-68.

149 Guttler F., Ledley F.D., Lidsky A.S. DiLella A.G. ja et ai. Fenypolymorfisten DNA-haplotyyppien ja fenyyliketonurian kliinisten fenotyyppien välinen korrelaatio // J. Pediatr. -1987. - Voi. 110.-№1.-P. 68-71.

150. Hanley W.B., Clarke J.T., Schoonheyt W. Maternal phenylketonuria (PKU) a review// Clin. Biochem. - 1987.- Vol. 20. - Nro 3. -P. 149-156.

151. Heard G.S.; Secor-McVoy J.R.; Wolf B. Biotinidaasin puutteen seulontamenetelmä vastasyntyneillä.// Clin.Chem. 1984. - Voi. 30. - nro 1. -P. 125-127.

152. Hilton M. A., Sharpe J. N., Hicks L. G., Andrews B. F. Yksinkertainen menetelmä klassisen PNA:n geenin heterotsygoottisten kantajien havaitsemiseksi.// J. Pediatr. 1986. - Voi. 10, nro 4. - P. 601-604.

153. Hjelm M., Seakins J., Antoshechkin A. Indikaatioita muuttuneiden aminohappojen homeostaasista käsittelemättömässä ja käsitellyssä PKU:ssa.// Acta. Pediatr. Liite-1994.- Nro 407.-P. 57-59.

154. Hoskins J.A., Holliday S.B., Greenway A.M. Kanelihapon aineenvaihdunta terveillä ja fenyyliketonurisilla aikuisilla: kineettinen tutkimus// Biomed. Massa. Spectrom.- 1984. Vol. 11.- No. 6.- P. 296-300.

155. Hyanek J., Bendl J., Zeman J. ja et ai. Äidin hyperfenyyliala-ninemia terveiden tšekkiläisten naisten populaatiossa: 18 vuoden kokemus mas-seulonnasta, ruokavaliohoidosta ja aineenvaihdunnan seurannasta // Cas. Lek. Cesk. 1996. - Vol. 135, - No. 2. - P. 50 -53.

156. Jordan M.K., Brunner R.L., Yunt M.M., Berry H.K. Alustava tuki valiinin, isoleusiinin ja leusiinin oraaliseen antoon fenyyliketonuriaan.// Dev. Med. lapsi. Neurol. -1985. Voi. 27. - nro 1, - s. 33-39.

157 Karl P.I., Tkaczevski H., Fisher S.E. Ihmisen istukan mikrovilloisten kalvorakkuloiden histidiinin oton ominaisuudet.// Pediatr. Res. -1989.- Voi. 25. - nro 1. s. 19-26.

158. Kaufman S. Fenyylialaniinihydroksyloivan järjestelmän entsymologia// Enzyme. -1987. Voi. 38. - nro 1 - 4. - s. 286-295.

159. Koch R., Friedman E. G., Wenz E. ja et ai. Äidin fenyyliketonuria.// J.Inherit.Metab.Dis. -1986. -9 Supple 2. S. 159-168.

160. Kremenski I., Borisov I., Barov D, Katsulov A. Plasman aminohappoprofiili naisilla, joilla on normaali raskaus ja preeklampsia.// Akush. Ginekol. Sofia.- 1990,- Voi. 29, - nro 6. - s. 5-9.

161. Kudo Y., Boyd C.A. Aminohappojen kuljetus ihmisen istukan kautta: äidin hyperfenyylialaninemian ennustetut vaikutukset siihen. // J. Inherit. Metab. Dis.-1990. Voi. 13. - nro 4. - P. 617-626.

162. Kudo Y., Boyd C.A. Ihmisen istukan L-tyrosiinin kuljetus: harjan reuna- ja tyvikalvorakkuloiden vertailu // J. Physiol. Lontoo. 1990. -№426.- s. 381-395.

163. Kwok S.C.M., Ledley F.D., DiLella A.G. ja et ai. Täyspitkän komplementaarisen DNA-kloonin ja ihmisen fenyylialaniinihydroksylaasin aminohapposekvenssin nukleotidisekvenssi// Biochemistry, 1985. No. 24. - s. 556-561.

164. Lehmann W.D. Edistyminen heterotsygoutin tunnistamisessa fenyyliketonuriassa// J. Pediatr. -1989, voi. 114 . -Nro 6. P. 915-923.

165. Lellis W.A., Speer V.C. Imevän emakon aromaattisten aminohappojen tarve.// J. Anim. sci. 1985. - Voi. 61.- nro 6. - s. 1448-1453.

166. Levy H. L. Äidin fenyyliketonuria. Katsaus painottaen patogeneesiä// Entsyymi. 1987. - V. 38.- Nro 1 - 4. - P. 312-320.

167. Levy H.L., Lobbregt D., Sanaricq C., Snyderman S.E. Fenyyliketonuriasta kärsivien ja ei-fenyyliketonuriaisten sisarusten vertailu hoitamattomista raskauksista äidillä, jolla on fenyyliketonuria// Amer. J. Med. Genet. 1992. - V. 44. - Nro 4, -P. 439-472.

168. Levy H.L.; Lobbregt D.; Barnes P.D.; Poussaint T.Y. Äidin fenyyliketonuria: jälkeläisten aivojen magneettikuvaus.// J. Pediatr 1996. Voi. 128.- nro 6,- s. 770-775.

169. Lewis S.A., Lyon I.C., Elliott R.B. Raskauden lopputulos rotalla, jolla on lievä hyperfenyylialaninemia: vaikutukset "ihmisen äidin PKU:n hallintaan".// J. Inherit. Metab. Dis. 1985. - Voi. 8.- Nro 3.-P. 113-117.

170. Lidsky A.S.; Robson K. J.; Thirumalachary C. ja et.al.

171. Ihmisen PKU-lokus on kromosomissa 12.// Am. J. Hum. Genet. 1984. Voi. 36. -#3. -P. 527-533.

172. Loo Y.H., Hyde K.R., Lin F.H., Wisniewski H.M. Celebral biokemialliset poikkeavuudet kokeellisessa äidin fenyyliketonuriassa: gangliosidit ja sialoglykoproteiinit.// Life Sci. - 1985. Voi. 37. - Nro 22. - P. 2099-2109.

173 Lou H.C., Lykkelund C., Gerdes A.M. ja et ai. Lisääntynyt valppaus ja dopamiinisynteesi suurilla annoksilla tyrosiinia tai fenyylialaniinia rajoittamalla fenyyliketonuriassa.// Acta. paediatr. Scand. 1987. - Voi. 76.-#4. - s. 560-565.

174 Mac Mahon R.A., Erampton R.J., Yardley R.W. Kaupallisen aminohappovalmisteen infusoinnin vaikutus tiineeseen lampaaseen sikiöön.// Biol. vastasyntynyt. -1990.- Vol. 57. Nro 3 - 4. - P. 231-237.

175. Mary A., Hilton Ph.D., Lee G. ja et.al. Yksinkertainen menetelmä klassisen fenyyliketonurian geenin heterotsygoottisten kantajien havaitsemiseksi.// The Journ. lastenlääketieteestä. 1986. - Voi. 109. - nro 4. - s. 601-604.

176. Matalon R., Michals K. Fenyyliketonuria: seulonta, hoito ja äidin PKU.// Clin. Biochem. 1991. - Voi. 24. - nro 4. - s. 337-342.

177. Morris N.H., Burston D., Ramsay B. Vapaiden aminohappojen pitoisuudet normaaleissa ja epänormaaleissa kolmannen raskauskolmanneksen istukan villissä.// Eur. J. Clin. Invest.- 1995.-№10.-P. 796-798.

178 Naylor E.W, Ennis D., Davidson A.G. ja et ai. GuanoI -puutos: varhainen diagnoosi rutiininomaisella virtsan pteridiiniseulonnalla // Pediatrics. 1987. Voi. 79. - Nro 3. - s. 374 - 378.

179. Niwa T. Massaspektrometria orgaanisten happojen aineenvaihdunnan häiriöissä.// Clin. Chim. acta. 1995, - nro 9 -10. - s. 241-242; 293-384.

180. Okano Y.; Chow I.Z.; Isshiki G. ja et.al. Fenyylialaniinin kuormituksen vaikutukset proteiinisynteesiin rotan sikiön sydämessä ja aivoissa: kokeellinen lähestymistapa äidin fenyyliketonuriaan.// J. Inherit. Metab. Dis. -1986,-Vo.9.-No.1.-P. 15-24.

181. Okano Y.; Isshiki G. Vastasyntyneiden massaseulonta ja fenyyliketonurian molekyyligenetiikka Itä-Aasiassa.// Kaakkois. Aasia. J Trop. Med. julkinen. terveys. -1995. - Voi. 26 Suppl 1. P. 123-129.

182. Ponzone A., Guardamagna O., Spada M. ja et.al. Hyperfenyylialaninemia ja pteriiniaineenvaihdunta seerumissa ja punasoluissa.// Clin. Chim. acta. 1993. - Voi. 216.- nro 1 - 2. - s. 63-71.

183 Pueschel S.M., Boylan J.M., Jackson B.T. ja et ai. Aromaattisten aminohappojen sikiön istukan siirtomekanismit Macaca mulattassa.// J. Reprod. Med. 1985. - Voi. 30, - nro 11. - P. 879-883.

184. Rey F.; Munnich A., Lyonnet S.; Rey J. Fenyylialaniinihydroksylaasin puutteeseen liittyvien hyperfenyylialaninemioiden luokittelu ja heterogeenisyys// Arch. fr. Pediatr. 1987. - Voi. 44. - Supp 11. - P. 639642.

185. Rouse B., Lockhart L., Matalon R. ja et.al. Äidin fenyyliketonurian raskaustulos: muodostumat// J. Inherit. Metab. Sairaus. -1990. Voi. 13. - nro 3. - s. 289-291.

186. Rudy J.L., Rutledge J.C., Lewis S.L. Fenyylialaniini ja tyrosiini seerumissa ja kuivuneiden veripisteiden eluaatit käänteisfaasinestekromatografialla määritettynä.// Clin. Chem. 1987. - Voi. 33,- nro 7.- P. 1152-1154.

187. Saraiva J.M., Seakins J.W.T., Smith I. Plasman fenyylialaniini- ja tyrosiinitasot uudelleen tarkasteltuna heterotsygooteissa hyperfenyylialaninemian vuoksi// J. Inherit. Metab. sairaus. 1993. - Vol. 16. - Nro 1. - s. 105-109.

188 Schroter J.; Schott K. J.; Purtill M.A.; Neuhoff V. Lysosomaalisen proteiinin hajoaminen kokeellisessa hyperfenyylialaninemiassa.// J. Inherit. Metab. Dis. 1986. - Voi. 9. - Nro 3. -P. 273-282.

189. Smith I., Howells D.W., Hyland K. Pteridiinit ja monoamiinit: merkitys neurologisille vaurioille.// Postgrad. Med. J. 1986. - Voi. 62, - nro 724.-P. 113-123.

190. Speer A., ​​Bollman R., Michel A. ja et.al. Klassisen fenyyliketonurian synnytystä edeltävä diagnoosi kytketyllä restriktiofragmentin pituuden polymorfismianalyysillä// Prenat. Diagn. 1986. - Voi. 6. - nro 6. - s. 447 - 450.

191. Speer V.C., Kile D.L., Trew J.C. Tiineisten sikojen isoleusiini- ja aromaattisten aminohappojen tarpeen arviointi.// J. Anim. Sci. - 1990. - Voi. 68. nro 8. - s. 2394 - 2399.

192. Stegink L.D., Wolf-Novak L.C., Filer L.J. ja et ai. Aspartaami-makeutettu juoma: vaikutus plasman aminohappopitoisuuksiin normaaleilla aikuisilla ja aikuisilla, jotka ovat heterotsygoottisia fenyyliketonurian suhteen.// J. Nutr. - 1987. - Voi. 117.-№11.-P. 1989-1995.

193. Svensson E., Iselins L., Hagenfeldt L. Mutaatioiden vakavuusissä vaikuttaa fenyylialaniinin aineenvaihduntaan fenyyliketonurian ja hyperfenyylialaninemian heterotsygooteissa//J/ Herit. Metab. Dis.-1994. Voi. 17. - nro 2 - s. 215-222.

194. Teerlink T., P. A. M. Van Leeuwen, Huudijk A. Plasman aminohapot määritetty nestekromatografialla 17 minuutin sisällä. // Clin. Chem. -1994.- Voi. 40.- nro 2. s. 245-249.

195. Trefz F.K., Burgard P., Konig T. ja et.al. Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot fenyyliketonuriassa.// Clin. Chim. Acta.-1993.- Vol. 217.- Nro 1. S. 15-21.

196. Tushman M., Fisch R.O., Ramnaraine M.L., Krivit W. Acidic metabolites of phenylalanine in plasma of phenylketonurics Biochem. Med.-1985. Vol.34.- Nro 2.- P. 203-206.

197. Van-Winkle L.J., Mann D.F., Campione A.L., Parrington B.H. Bentsenoidiaminohappojen kuljetus järjestelmällä T ja neljällä laaja-alaisella järjestelmällä.//Biochim. Biophys. Acta. - 1990. Voi. 1027,- nro 3.-P. 268-277.

198. Vina J.R., Puertes I.R., Rodriguez A. ja et.al. Paaston vaikutus aminohappojen aineenvaihduntaan imettävässä maitorauhasessa: tutkimukset naisilla ja rotilla.// J. Nutr. 1987 Voi. 117,- nro 3.- P .533-538.

199. Vogel F. Heterotsygoottisuuden kliiniset seuraukset autosomaalis-resessiivisille sairauksille// Clin.Genet. 1984. - Voi. 25. - nro 5. - P. 381-415.

200. Vorhees C.V., Berry H.K. Haaraketjuiset aminohapot parantavat monimutkaista sokkelo-oppimista rotan jälkeläisissä, jotka ovat ennen alttiita hyperfenyylialaninemialle: vaikutukset äidin fenyyliketonuriaan.// Pediatr. Res. 1989. Voi. 25,- nro 6.-P. 568 - 572,164

201. Walter J.H., Tyfield L.A., Holton J.B., Johnson C. Biokemiallinen kontrolli, geneettinen analyysi ja magneettikuvaus potilailla, joilla on fenyyliketonuria.// Eur. J. Pediatr. -1993.- Voi. 152. -nro 10, - s. 822 827.

202. Wengler S.L., Vieira P.W., Breck J.M., Steele M.W. Kolmen erilaisen erotteluanalyysimenetelmän suhteellinen luotettavuus PKU-geenin kantajien havaitsemiseen// Clin.Genet. -1986. Voi. 30. - nro 1. - s. 38 - 40.

203. Wyse A.T., Sarkis J.J., Cunha-Filho J.S. ja et. al. Fenyylialaniinin ja sen metaboliittien vaikutus ATP-difosfohydrolaasiaktiivisuuteen rotan aivokuoren synapto-osissa.// Neurochem. Res. -1994.- Voi. 19.- nro 9.-P. 1175-1180.