Verisuonten endoteelin vaurioituminen laukaisee ateroskleroosin kehittymisen. Endoteelin toimintahäiriö

Endoteeli on yksikerroksinen kerros erikoistuneita mesenkymaalisia soluja, jotka vuoraavat veren, imusuonten ja sydämen onteloita.

Endoteelisolut, jotka reunustavat verisuonia on hämmästyttävä kyky muuttaa niiden lukumäärää ja sijaintia paikallisten vaatimusten mukaisesti. Lähes kaikki kudokset tarvitsevat verenkiertoa, ja tämä puolestaan ​​riippuu endoteelisoluista. Nämä solut luovat joustavan, mukautuvan elämää ylläpitävän järjestelmän, jossa on haarat kaikkialla kehossa. Ilman tätä endoteelisolujen kykyä laajentaa ja korjata verisuoniverkostoa kudosten kasvu ja paranemisprosessit eivät olisi mahdollisia.

Endoteelisolut reunustavat koko verisuonijärjestelmää - sydämestä pienimpiin kapillaareihin - ja ohjaavat aineiden siirtymistä kudoksista vereen ja takaisin. Lisäksi alkiotutkimukset ovat osoittaneet, että itse valtimot ja suonet kehittyvät yksinkertaisista pienistä verisuonista, jotka koostuvat kokonaan endoteelisoluista ja tyvikalvoista: sidekudosta ja sileää lihasta lisätään tarvittaessa myöhemmin endoteelisolujen signaalien avulla.

Ihmistietoisuuden tutussa muodossa endoteeli on 1,5-1,8 kg painava elin (verrattavissa esimerkiksi maksan painoon) tai jatkuva endoteelisolujen yksikerros, jonka pituus on 7 km tai joka sijaitsee jalkapallokentän tai kuuden tenniskentän alueella. Ilman näitä spatiaalisia analogioita olisi vaikea kuvitella, että ohut puoliläpäisevä kalvo, joka erottaa verenvirtauksen verisuonen syvistä rakenteista, tuottaa jatkuvasti valtavan määrän tärkeimpiä biologisesti aktiivisia aineita ja on siten jättimäinen parakriininen elin, joka on jakautunut kaikkialle. koko ihmiskehon alueen.

Histologia . Morfologisesti endoteeli muistuttaa yksikerroksista levyepiteeliä ja näyttää rauhallisessa tilassa yksittäisistä soluista koostuvana kerroksena. Endoteelisolut näyttävät muodoltaan hyvin ohuilta epäsäännöllisen muotoisilta ja eripituisilta levyiltä. Pitkänomaisten, karan muotoisten solujen ohella voidaan usein nähdä soluja, joissa on pyöristetyt päät. Soikea ydin sijaitsee endoteelisolun keskiosassa. Yleensä useimmilla soluilla on yksi ydin. Lisäksi on soluja, joissa ei ole ydintä. Se hajoaa protoplasmassa samalla tavalla kuin se tapahtuu punasoluissa. Nämä ei-ydinsolut edustavat epäilemättä kuolevia soluja, jotka ovat saaneet päätökseen elinkaarensa. Endoteelisolujen protoplasmassa voidaan nähdä kaikki tyypilliset sulkeumat (Golgi-laite, kondriosomit, pienet lipoidijyvät, joskus pigmenttijyvät jne.). Supistumishetkellä solujen protoplasmaan ilmaantuu hyvin usein ohuimmat fibrillet, jotka muodostuvat eksoplasmisessa kerroksessa ja muistuttavat hyvin sileän lihassolujen myofibrillejä. Endoteelisolujen yhdistäminen toisiinsa ja niiden aikaansaama kerroksen muodostus toimi perustana verisuonten endoteelin ja todellisen epiteelin vertailulle, mikä kuitenkin on virheellinen. Endoteelisolujen epitelioidijärjestely säilyy vain normaaleissa olosuhteissa; Erilaisten ärsykkeiden vaikutuksesta solut muuttavat jyrkästi luonnettaan ja saavat sellaisen solun ulkonäön, jota ei voida melkein täysin erottaa fibroblasteista. Epitelioidisessa tilassaan endoteelisolujen rungot ovat synsyyttisesti yhdistetty lyhyillä prosesseilla, jotka ovat usein näkyvissä solujen tyviosassa. Vapaalla pinnalla niillä on luultavasti ohut kerros eksoplasmaa, joka muodostaa yhtenäisiä levyjä. Monissa tutkimuksissa oletetaan, että endoteelisolujen väliin erittyy erityistä sementoivaa ainetta, joka liimaa solut yhteen. Viime vuosina on saatu mielenkiintoisia tietoja, joiden avulla voimme olettaa, että pienten verisuonten endoteelin seinämän valonläpäisevyys riippuu juuri tämän aineen ominaisuuksista. Tällaiset merkit ovat erittäin arvokkaita, mutta ne tarvitsevat lisävahvistusta. Kiihtyneen endoteelin kohtaloa ja transformaatiota tutkimalla voidaan päätellä, että eri verisuonten endoteelisolut ovat erilaistumisvaiheissa. Siten hematopoieettisten elinten sinuskapillaarien endoteeli on suoraan yhteydessä sitä ympäröivään retikulaariseen kudokseen, eikä se kyvyssään jatkotransformaatioihin eroa merkittävästi tämän jälkimmäisen soluista - toisin sanoen kuvattu endoteeli on huonosti. erottuu ja sillä on joitain tehoja. Suurten verisuonten endoteeli koostuu suurella todennäköisyydellä jo pitkälle erikoistuneista soluista, jotka ovat menettäneet kykynsä läpikäydä mahdollisia transformaatioita, ja siksi sitä voidaan verrata sidekudoksen fibrosyytteihin.

Endoteeli ei ole passiivinen este veren ja kudosten välillä, vaan aktiivinen elin, jonka toimintahäiriö on olennainen osa lähes kaikkien sydän- ja verisuonisairauksien, kuten ateroskleroosin, verenpainetaudin, sepelvaltimotaudin, kroonisen sydämen vajaatoiminnan, patogeneesissä. mukana tulehdusreaktioissa, autoimmuuniprosesseissa, diabeteksessa, tromboosissa, sepsiksessä, pahanlaatuisten kasvainten kasvussa jne.

Verisuonten endoteelin päätehtävät:
vasoaktiivisten aineiden vapautuminen: typpioksidi (NO), endoteliini, angiotensiini I-AI (ja mahdollisesti angiotensiini II-AII, prostatykliini, tromboksaani
koagulaation (veren hyytymisen) estyminen ja osallistuminen fibrinolyysiin- endoteelin tromboresistentti pinta (sama endoteelin ja verihiutaleiden pinnan varaus estää verihiutaleiden "adheesiota" - adheesiota - suonen seinämään; koagulaatio estää myös prostasykliinin, NO:n (luonnolliset verihiutaleiden vastaiset aineet) muodostumisen ja verihiutaleiden muodostumisen t-PA (kudoksen plasminogeeniaktivaattori); yhtä tärkeä on trombomoduliinin ekspressio endoteelisolujen pinnalla - proteiini, joka pystyy sitomaan trombiinia ja hepariinin kaltaisia ​​glykosaminoglykaaneja
immuunitoiminnot- antigeenien esittely immunokompetenteille soluille; interleukiini-I:n eritys (T-lymfosyyttien stimulaattori)
entsymaattinen aktiivisuus- angiotensiiniä konvertoivan entsyymin ekspressio endoteelisolujen pinnalla - ACE (AI:n muuntaminen AII:ksi)
osallistuvat sileän lihassolun kasvun säätelyyn endoteelin kasvutekijän ja hepariinin kaltaisten kasvun estäjien erittymisen kautta
sileiden lihassolujen suojaaminen vasokonstriktorivaikutuksista

Endokriininen toiminta endoteelin riippuu sen toiminnallisesta tilasta, joka määräytyy suurelta osin sen havaitseman saapuvan tiedon perusteella. Endoteelissa on lukuisia reseptoreita erilaisille biologisesti aktiivisille aineille, se havaitsee myös liikkuvan veren paineen ja tilavuuden - ns. leikkausjännityksen, joka stimuloi antikoagulanttien ja verisuonia laajentavien aineiden synteesiä. Siksi mitä suurempi veren (valtimoiden) paine ja nopeus liikkuu, sitä harvemmin verihyytymiä muodostuu.

Endoteelin eritystoiminta stimuloi:
verenvirtauksen nopeuden muutos kuten kohonnut verenpaine
neurohormonien eritystä- katekoliamiinit, vasopressiini, asetyylikoliini, bradykiniini, adenosiini, histamiini jne.
tekijät, jotka vapautuvat verihiutaleista, kun ne aktivoituvat- serotoniini, ADP, trombiini

Endoteelisyyttien herkkyys verenvirtausnopeudelle, joka ilmaistaan ​​verisuonten sileitä lihaksia rentouttavan tekijän vapautumisena, mikä johtaa valtimoiden ontelon kasvuun, havaittiin kaikissa tutkituissa nisäkkäiden päävaltimoissa, myös ihmisissä. Endoteelin relaksaatiotekijä, jota erittää mekaanisen ärsykkeen vaikutuksesta, on erittäin labiili aine, joka ei pohjimmiltaan eroa ominaisuuksiltaan farmakologisten aineiden aiheuttamien endoteeliriippuvaisten laajennusreaktioiden välittäjästä. Jälkimmäinen asema ilmaisee signaalin "kemiallisen" luonteen endoteelisoluista verisuonten sileälihasmuodostelmiin valtimoiden laajentamisreaktion aikana vasteena verenvirtauksen lisääntymiseen. Siten valtimot säätelevät jatkuvasti onteloaan niiden läpi kulkevan veren virtausnopeuden mukaan, mikä varmistaa valtimoiden paineen vakautumisen verenvirtausarvojen muutosten fysiologisella alueella. Tällä ilmiöllä on suuri merkitys elinten ja kudosten työhyperemian kehittymisessä, kun verenvirtaus lisääntyy merkittävästi; veren viskositeetin lisääntymisen kanssa, mikä lisää vastustuskykyä veren virtaukselle verisuonistoon. Näissä tilanteissa endoteelin verisuonten laajenemismekanismi voi kompensoida liiallista lisääntynyttä vastustuskykyä verenvirtaukselle, mikä johtaa kudosten verenkierron vähenemiseen, sydämen kuormituksen lisääntymiseen ja sydämen minuuttitilavuuden vähenemiseen. On ehdotettu, että verisuonten endoteliosyyttien mekaanisen herkkyyden vaurioituminen voi olla yksi etiologisista (patogeneettisistä) tekijöistä obliteroivan endoarteriitin ja verenpainetaudin kehittymisessä.

endoteelin toimintahäiriö, joka tapahtuu vaurioittavien aineiden (mekaanisten, tarttuvien, metabolisten, immunokompleksien jne.) vaikutuksen alaisena, muuttaa jyrkästi endokriinisen aktiivisuutensa suunnan päinvastaiseksi: muodostuu vasokonstriktoreita, koagulantteja.

Endoteelin tuottamat biologisesti aktiiviset aineet, vaikuttavat pääasiassa parakriinisesti (naapurisoluissa) ja autokriinisesti parakriinisesti (endoteelissä), mutta verisuonen seinämä on dynaaminen rakenne. Sen endoteelia päivitetään jatkuvasti, vanhentuneet fragmentit yhdessä biologisesti aktiivisten aineiden kanssa pääsevät verenkiertoon, leviävät koko kehoon ja voivat vaikuttaa systeemiseen verenkiertoon. Endoteelin aktiivisuus voidaan arvioida sen biologisesti aktiivisten aineiden pitoisuuden perusteella veressä.

Endoteelisyyttien syntetisoimat aineet voidaan jakaa seuraaviin ryhmiin:
tekijöitä, jotka säätelevät verisuonten sileän lihaksen sävyä:
- supistimet- endoteliini, angiotensiini II, tromboksaani A2
- laajentajat- typpioksidi, prostatasykliini, endoteelin depolarisaatiotekijä
hemostaasitekijät:
- antitrombogeeninen- typpioksidi, kudosplasminogeeniaktivaattori, prostatykliini
- protrombogeeninen- verihiutaleiden kasvutekijä, plasminogeeniaktivaattorin estäjä, von Willebrand -tekijä, angiotensiini IV, endoteliini-1
solujen kasvuun ja lisääntymiseen vaikuttavia tekijöitä:
- piristeet- endoteliini-1, angiotensiini II
- estäjät-prostasykliiniä
tulehdukseen vaikuttavia tekijöitä- tuumorinekroositekijä, superoksidiradikaalit

Normaalisti endoteeli reagoi stimulaationa lisäämällä verisuonen seinämän sileälihassolujen rentoutumista aiheuttavien aineiden, pääasiassa typpioksidin, synteesiä.

!!! tärkein verisuonia laajentava lääke, joka estää hermosolujen, endokriinisten tai paikallisten verisuonten tonisoivan supistumisen, on EI

NO:n vaikutusmekanismi . NO on tärkein cGMP:n muodostuksen stimulaattori. Lisäämällä cGMP:n määrää se vähentää kalsiumpitoisuutta verihiutaleissa ja sileissä lihaksissa. Kalsiumionit ovat pakollisia osallistujia hemostaasin ja lihasten supistumisen kaikissa vaiheissa. cGMP, aktivoimalla cGMP-riippuvaista proteinaasia, luo olosuhteet lukuisten kalium- ja kalsiumkanavien avautumiseen. Proteiineilla on erityisen tärkeä rooli - K-Ca-kanavilla. Näiden kaliumkanavien avautuminen johtaa sileiden lihasten rentoutumiseen, koska kaliumia ja kalsiumia vapautuu lihaksista repolarisaation aikana (vaikutuksen biovirran vaimeneminen). Typpioksidin pääasiallinen vaikutusmekanismi on K-Ca-kanavien aktivointi, joiden tiheys kalvoilla on erittäin korkea. Siksi NO:n nettovaikutus on aggregaatiota estävä, antikoagulantti ja verisuonia laajentava vaikutus. NO estää myös verisuonten sileän lihaksen kasvua ja kulkeutumista, estää tarttuvien molekyylien tuotantoa ja estää kouristuksen kehittymisen verisuonissa. Typpioksidi toimii välittäjäaineena, hermoimpulssien kääntäjänä, osallistuu muistimekanismeihin ja tarjoaa bakteereja tappavan vaikutuksen. Typpioksidin aktiivisuuden tärkein stimulaattori on leikkausjännitys. NO:n muodostuminen lisääntyy myös asetyylikoliinin, kiniinien, serotoniinin, katekoliamiinien jne. vaikutuksesta. Koskemattomassa endoteelissä monilla verisuonia laajentavilla aineilla (histamiini, bradykiniini, asetyylikoliini jne.) on verisuonia laajentava vaikutus typpioksidin kautta. Erityisen voimakkaasti NO laajentaa aivosuonia. Jos endoteelin toiminta on heikentynyt, asetyylikoliini aiheuttaa joko heikentyneen tai vääristyneen reaktion. Siksi verisuonten reaktio asetyylikoliiniin on verisuonten endoteelin tilan indikaattori, ja sitä käytetään sen toiminnallisen tilan testinä. Typpioksidi hapettuu helposti ja muuttuu peroksinitraatiksi - ONOO-. Tämä erittäin aktiivinen oksidatiivinen radikaali, joka edistää matalatiheyksisten lipidien hapettumista, omaa sytotoksisia ja immunogeenisiä vaikutuksia, vahingoittaa DNA:ta, aiheuttaa mutaatioita, estää entsyymien toimintaa ja voi tuhota solukalvoja. Peroksinitraattia muodostuu stressin, rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden ja vakavien vammojen aikana. Suuret ONOO-annokset tehostavat vapaiden radikaalien hapettumistuotteiden haitallisia vaikutuksia. Typpioksidin tason lasku tapahtuu glukokortikoidien vaikutuksesta, jotka estävät typpioksidisyntaasin toimintaa. Angiotensiini II on NO:n tärkein antagonisti, joka edistää typpioksidin muuttumista peroksinitraatiksi. Näin ollen endoteelin tila muodostaa suhteen typpioksidin (verihiutaleiden estoaine, antikoagulantti, vasodilataattori) ja peroksinitraatin välille, mikä lisää oksidatiivisen stressin tasoa, mikä johtaa vakaviin seurauksiin.

Tällä hetkellä endoteelin toimintahäiriö ymmärretään- epätasapaino välittäjien välillä, jotka normaalisti varmistavat kaikkien endoteelistä riippuvien prosessien optimaalisen kulun.

Endoteelin toiminnallinen uudelleenjärjestely patologisten tekijöiden vaikutuksesta käy läpi useita vaiheita:
ensimmäinen vaihe - lisääntynyt endoteelisolujen synteettinen aktiivisuus
toinen vaihe on verisuonten sävyä säätelevien tekijöiden tasapainoisen erityksen rikkominen, hemostaasijärjestelmä ja solujen välisen vuorovaikutuksen prosesseja; tässä vaiheessa endoteelin luonnollinen estetoiminta häiriintyy ja sen läpäisevyys plasman eri komponenteille lisääntyy.
kolmas vaihe on endoteelin ehtyminen, johon liittyy solukuolema ja hidas endoteelin regeneraatioprosessi.

Niin kauan kuin endoteeli on ehjä, ei vaurioitunut, se syntetisoi pääasiassa antikoagulanttitekijöitä, jotka ovat myös verisuonia laajentavia tekijöitä. Nämä biologisesti aktiiviset aineet estävät sileän lihaksen kasvun - suonen seinämät eivät paksuunu, sen halkaisija ei muutu. Lisäksi endoteeli adsorboi lukuisia antikoagulantteja veriplasmasta. Antikoagulanttien ja verisuonia laajentavien aineiden yhdistelmä endoteelissä fysiologisissa olosuhteissa on perusta riittävälle verenkierrolle, erityisesti mikroverenkierron verisuonissa.

Verisuonten endoteelin vaurioituminen ja subendoteliaalisten kerrosten paljastaminen laukaisee aggregaatio- ja hyytymisreaktioita, jotka estävät verenhukan, aiheuttaa suonen kouristuksen, joka voi olla erittäin voimakas ja jota ei poistu suonen denervaatiolla. Pysäyttää verihiutaleiden muodostumista estävän aineen. Vahingoittavien aineiden lyhytaikaisella vaikutuksella endoteeli jatkaa suojaavan toiminnon suorittamista ja estää verenhukan. Mutta endoteelin pitkittyneen vaurion vuoksi monien tutkijoiden mukaan endoteelillä alkaa olla keskeinen rooli useiden systeemisten patologioiden (ateroskleroosi, verenpainetauti, aivohalvaukset, sydänkohtaukset, keuhkoverenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, laajentuva kardiomyopatia, liikalihavuus) patogeneesissä. , hyperlipidemia, diabetes mellitus, hyperhomokysteinemia jne.). Tämä johtuu endoteelin osallistumisesta reniini-angiotensiini- ja sympaattisten järjestelmien aktivaatioon, endoteelin aktiivisuuden siirtymisestä hapettimien, verisuonia supistavien aineiden, aggreganttien ja trombogeenisten tekijöiden synteesiin sekä endoteelin biologisen deaktivaation vähenemisestä. vaikuttavat aineet, jotka johtuvat joidenkin verisuonialueiden (erityisesti keuhkoissa) endoteelin vaurioitumisesta. Tätä edistävät sellaiset muuntuvat sydän- ja verisuonitautien riskitekijät kuten tupakointi, hypokinesia, suolakuormitus, erilaiset myrkytykset, hiilihydraatti-, rasva-, proteiiniaineenvaihduntahäiriöt, infektiot jne.

Lääkärit kohtaavat pääsääntöisesti potilaita, joilla endoteelin toimintahäiriön seurauksista on jo tullut sydän- ja verisuonitautien oireita. Järkevällä hoidolla tulee pyrkiä näiden oireiden poistamiseen (endoteelin toimintahäiriön kliinisiä ilmentymiä voivat olla vasospasmi ja tromboosi). Endoteelin toimintahäiriön hoito tähtää laajentavan verisuonivasteen palauttamiseen.

Lääkkeet, jotka voivat vaikuttaa endoteelin toimintaan, voidaan jakaa neljään pääluokkaan:
korvaa luonnollisia projisoituja endoteeliaineita- PGI2:n stabiilit analogit, nitrovasodilataattorit, r-tPA
endoteelia supistavien tekijöiden estäjät tai antagonistit- angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjät, angiotensiini II -reseptorin salpaajat, TxA2-syntetaasin estäjät ja TxP2-reseptorin salpaajat
sytoprotektiiviset aineet: vapaiden radikaalien sieppaajat superoksididismutaasi ja probukoli, vapaiden radikaalien tuotannon lazaroidin estäjä
lipidejä alentavat lääkkeet

Äskettäin asennettu magnesiumin tärkeä rooli endoteelin toimintahäiriön kehittymisessä. Se näytettiin magnesiumvalmisteiden antaminen voi parantaa merkittävästi (melkein 3,5 kertaa enemmän kuin lumelääke) endoteeliriippuvaista brakiaalivaltimon laajentumista 6 kuukauden jälkeen. Samalla paljastui myös suora lineaarinen korrelaatio - suhde endoteeliriippuvaisen vasodilataatioasteen ja solunsisäisen magnesiumin pitoisuuden välillä. Yksi mahdollisista mekanismeista, joka selittää magnesiumin suotuisan vaikutuksen endoteelin toimintaan, voi olla sen antiaterogeeninen potentiaali.

H Mikä aiheuttaa metabolisen oireyhtymän ja kudosten insuliiniresistenssin (IR) kehittymisen? Mikä on IR:n ja ateroskleroosin etenemisen välinen suhde? Näihin kysymyksiin ei ole vielä saatu selkeää vastausta. Oletetaan, että IR:n kehittymisen taustalla oleva ensisijainen vika on verisuonten endoteelisolujen toimintahäiriö.

Verisuonten endoteeli on hormonaalisesti aktiivinen kudos, jota kutsutaan ehdollisesti ihmisen suurimmaksi endokriiniseksi rauhaseksi. Jos kaikki endoteelisolut eristetään kehosta, niiden paino on noin 2 kg ja kokonaispituus noin 7 km. Endoteelisolujen ainutlaatuinen asema kiertävän veren ja kudosten rajalla tekee niistä haavoittuvimpia erilaisille patogeenisille tekijöille systeemisessä ja kudoskierrossa. Juuri nämä solut kohtaavat ensimmäisenä reaktiivisia vapaita radikaaleja, hapettuneita matalatiheyksisiä lipoproteiineja, hyperkolesterolemiaa, korkeaa hydrostaattista painetta niiden reunustamissa verisuonissa (valtimon verenpainetaudin kanssa), hyperglykemian (diabeteksen kanssa). Kaikki nämä tekijät johtavat verisuonten endoteelin vaurioitumiseen, endoteelin toimintahäiriöön endokriinisenä elimenä ja angiopatian ja ateroskleroosin nopeutuneeseen kehittymiseen. Luettelo endoteelin toiminnoista ja niiden häiriöistä on lueteltu taulukossa 1.

Endoteelin toiminnallinen uudelleenjärjestely patologisten tekijöiden vaikutuksesta kulkee useissa vaiheissa:

lavastan - endoteelisolujen lisääntynyt synteettinen aktiivisuus, endoteeli toimii "biosynteettisenä koneena".

II vaihe - verisuonten sävyä, hemostaasijärjestelmää, solujen välisen vuorovaikutuksen prosesseja säätelevien tekijöiden tasapainoisen erittymisen rikkominen. Tässä vaiheessa endoteelin luonnollinen estetoiminta häiriintyy ja sen läpäisevyys eri plasmakomponentteihin kasvaa.

III vaihe - endoteelin ehtyminen, johon liittyy solukuolema ja hidas endoteelin regeneraatioprosessi.

Kaikista endoteelin syntetisoimista tekijöistä endoteelin päätoimintojen "moderaattorin" rooli kuuluu endoteelin rentoutustekijälle tai typpioksidille (NO). Juuri tämä yhdiste säätelee kaikkien muiden endoteelin tuottamien biologisesti aktiivisten aineiden aktiivisuutta ja "laukaisujärjestystä". Typpioksidi ei ainoastaan ​​aiheuta verisuonten laajentumista, vaan myös estää sileän lihaksen solujen lisääntymisen, estää verisolujen kiinnittymisen ja sillä on verihiutaleita estäviä ominaisuuksia. Siten typpioksidi on aterogeenisen vaikutuksen perustekijä.

Valitettavasti se on endoteelin NO:ta tuottava toiminto, joka on haavoittuvin. Syynä tähän on NO-molekyylin korkea epästabiilisuus, koska se on luonteeltaan vapaa radikaali. Tämän seurauksena NO:n suotuisa antiaterogeeninen vaikutus tasoittuu ja väistyy vaurioituneen endoteelin muiden tekijöiden toksiselle aterogeeniselle vaikutukselle.

Tällä hetkellä On olemassa kaksi näkökulmaa endoteliopatian syystä metabolisessa oireyhtymässä. . Ensimmäisen hypoteesin kannattajat väittävät, että endoteelin toimintahäiriö on toissijainen olemassa olevaan IR:hen nähden, ts. on seurausta niistä tekijöistä, jotka kuvaavat IR:n tilaa - hyperglykemia, valtimoverenpaine, dyslipidemia. Hyperglykemia endoteelisoluissa aktivoi proteiinikinaasi-C-entsyymiä, joka lisää verisuonisolujen proteiinien läpäisevyyttä ja häiritsee endoteelistä riippuvaa verisuonten rentoutumista. Lisäksi hyperglykemia aktivoi peroksidaatioprosesseja, joiden tuotteet estävät endoteelin verisuonia laajentavaa toimintaa. Verenpainetaudissa lisääntynyt mekaaninen paine verisuonten seinämiin johtaa endoteelisolujen arkkitehtoniikan häiriintymiseen, niiden albumiinin läpäisevyyden lisääntymiseen, vasokonstriktiivisen endoteliini-1:n erittymisen lisääntymiseen ja veren seinämien uusiutumiseen. alukset. Dyslipidemia lisää tarttuvien molekyylien ilmentymistä endoteelisolujen pinnalla, mikä saa aikaan aterooman muodostumisen. Siten kaikki edellä mainitut olosuhteet, lisäämällä endoteelin läpäisevyyttä, adhesiivisten molekyylien ilmentymistä, vähentämällä verisuonten endoteelistä riippuvaa rentoutumista, edistävät aterogeneesin etenemistä.

Toisen hypoteesin kannattajat uskovat, että endoteelin toimintahäiriö ei ole seuraus, vaan syy IR:n ja siihen liittyvien tilojen (hyperglykemia, hypertensio, dyslipidemia) kehittymiseen. Sitoutuakseen reseptoreihinsa insuliinin täytyy todellakin kulkea endoteelin läpi ja päästä solujen väliseen tilaan. Jos endoteelisoluissa on primaarinen vika, insuliinin transendoteliaalinen kuljetus on heikentynyt. Siksi IR-tila voi kehittyä. Tässä tapauksessa IR on toissijaista endoteliopatiaan (kuvio 1).

Riisi. 1. Endoteelin toimintahäiriön mahdollinen rooli insuliiniresistenssioireyhtymän kehittymisessä

Tämän näkökulman todistamiseksi on tarpeen tutkia endoteelin tila ennen IR-oireiden ilmaantumista, ts. henkilöillä, joilla on suuri riski saada metabolinen oireyhtymä. Oletettavasti pienellä syntymäpainolla (alle 2,5 kg) syntyneillä lapsilla on suuri riski saada IR-oireyhtymä. Juuri näillä lapsilla ilmenee myöhemmin aikuisiässä kaikki metabolisen oireyhtymän merkit. Tämä johtuu kehittyvien kudosten ja elinten, mukaan lukien haima, munuaiset ja luustolihakset, riittämättömästä kohdunsisäisestä kapillarisaatiosta. Tutkittaessa 9-11-vuotiaita lapsia, jotka ovat syntyneet alhaisella painolla, todettiin endoteeliriippuvaisen verisuonten relaksaation merkittävä väheneminen ja antiaterogeenisen korkeatiheyksisen lipoproteiinifraktion alhainen taso huolimatta muiden IR-merkkien puuttumisesta. Tämä tutkimus viittaa siihen, että endoteliopatia on todellakin ensisijainen suhteessa IR: hen.

Tähän mennessä ei ole ollut riittävästi tietoa endoteliopatian ensisijaisesta tai toissijaisesta roolista IR:n synnyssä. Samalla se on kiistatonta että endoteelin toimintahäiriö on ensimmäinen linkki IR-oireyhtymään liittyvän ateroskleroosin kehittymisessä . Siksi terapeuttisten vaihtoehtojen etsiminen heikentyneen endoteelin toiminnan palauttamiseksi on edelleen lupaavin ateroskleroosin ehkäisyssä ja hoidossa. Kaikki metabolisen oireyhtymän käsitteeseen sisältyvät sairaudet (hyperglykemia, verenpainetauti, hyperkolesterolemia) pahentavat endoteelisolujen toimintahäiriötä. Siksi näiden tekijöiden eliminointi (tai korjaaminen) parantaa varmasti endoteelin toimintaa. Antioksidantit, jotka eliminoivat oksidatiivisen stressin haitallisia vaikutuksia verisuonisoluihin, sekä lääkkeet, jotka lisäävät endogeenisen typpioksidin (NO) tuotantoa, kuten L-arginiini, ovat edelleen lupaavia lääkkeitä, jotka parantavat endoteelin toimintaa.

Taulukossa 2 luetellaan lääkkeet, joiden on osoitettu olevan antiaterogeenisiä parantamalla endoteelin toimintaa. Näitä ovat: statiinit ( simvastatiini ), angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät (erityisesti enalapriili ), antioksidantit, L-arginiini, estrogeenit.

Kokeelliset ja kliiniset tutkimukset IR:n kehityksen ensisijaisen linkin tunnistamiseksi ovat käynnissä. Samaan aikaan etsitään lääkkeitä, jotka voivat normalisoida ja tasapainottaa endoteelin toimintoja insuliiniresistenssioireyhtymän erilaisissa ilmenemismuodoissa. Tällä hetkellä on tullut varsin ilmeiseksi, että tällä tai toisella lääkkeellä voi olla vain antiaterogeeninen vaikutus ja estää sydän- ja verisuonitautien kehittyminen, jos se suoraan tai epäsuorasti palauttaa endoteelisolujen normaalin toiminnan.

Simvastatiini -

Zokor (kauppanimi)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

enalapriili -

Vero-enalapril (kauppanimi)

(Veropharm CJSC)

H Mikä aiheuttaa metabolisen oireyhtymän ja kudosten insuliiniresistenssin (IR) kehittymisen? Mikä on IR:n ja ateroskleroosin etenemisen välinen suhde? Näihin kysymyksiin ei ole vielä saatu selkeää vastausta. Oletetaan, että IR:n kehittymisen taustalla oleva ensisijainen vika on verisuonten endoteelisolujen toimintahäiriö.

Verisuonten endoteeli on hormonaalisesti aktiivinen kudos, jota kutsutaan ehdollisesti ihmisen suurimmaksi endokriiniseksi rauhaseksi. Jos kaikki endoteelisolut eristetään kehosta, niiden paino on noin 2 kg ja kokonaispituus noin 7 km. Endoteelisolujen ainutlaatuinen asema kiertävän veren ja kudosten rajalla tekee niistä haavoittuvimpia erilaisille patogeenisille tekijöille systeemisessä ja kudoskierrossa. Juuri nämä solut kohtaavat ensimmäisenä reaktiivisia vapaita radikaaleja, hapettuneita matalatiheyksisiä lipoproteiineja, hyperkolesterolemiaa, korkeaa hydrostaattista painetta niiden reunustamissa verisuonissa (valtimon verenpainetaudin kanssa), hyperglykemian (diabeteksen kanssa). Kaikki nämä tekijät johtavat verisuonten endoteelin vaurioitumiseen, endoteelin toimintahäiriöön endokriinisenä elimenä ja angiopatian ja ateroskleroosin nopeutuneeseen kehittymiseen. Luettelo endoteelin toiminnoista ja niiden häiriöistä on lueteltu taulukossa 1.

Endoteelin toiminnallinen uudelleenjärjestely patologisten tekijöiden vaikutuksesta kulkee useissa vaiheissa:

lavastan - endoteelisolujen lisääntynyt synteettinen aktiivisuus, endoteeli toimii "biosynteettisenä koneena".

II vaihe - verisuonten sävyä, hemostaasijärjestelmää, solujen välisen vuorovaikutuksen prosesseja säätelevien tekijöiden tasapainoisen erittymisen rikkominen. Tässä vaiheessa endoteelin luonnollinen estetoiminta häiriintyy ja sen läpäisevyys eri plasmakomponentteihin kasvaa.

III vaihe - endoteelin ehtyminen, johon liittyy solukuolema ja hidas endoteelin regeneraatioprosessi.

Kaikista endoteelin syntetisoimista tekijöistä endoteelin päätoimintojen "moderaattorin" rooli kuuluu endoteelin rentoutustekijälle tai typpioksidille (NO). Juuri tämä yhdiste säätelee kaikkien muiden endoteelin tuottamien biologisesti aktiivisten aineiden aktiivisuutta ja "laukaisujärjestystä". Typpioksidi ei ainoastaan ​​aiheuta verisuonten laajentumista, vaan myös estää sileän lihaksen solujen lisääntymisen, estää verisolujen kiinnittymisen ja sillä on verihiutaleita estäviä ominaisuuksia. Siten typpioksidi on aterogeenisen vaikutuksen perustekijä.

Valitettavasti se on endoteelin NO:ta tuottava toiminto, joka on haavoittuvin. Syynä tähän on NO-molekyylin korkea epästabiilisuus, koska se on luonteeltaan vapaa radikaali. Tämän seurauksena NO:n suotuisa antiaterogeeninen vaikutus tasoittuu ja väistyy vaurioituneen endoteelin muiden tekijöiden toksiselle aterogeeniselle vaikutukselle.

Tällä hetkellä On olemassa kaksi näkökulmaa endoteliopatian syystä metabolisessa oireyhtymässä. . Ensimmäisen hypoteesin kannattajat väittävät, että endoteelin toimintahäiriö on toissijainen olemassa olevaan IR:hen nähden, ts. on seurausta niistä tekijöistä, jotka kuvaavat IR:n tilaa - hyperglykemia, valtimoverenpaine, dyslipidemia. Hyperglykemia endoteelisoluissa aktivoi proteiinikinaasi-C-entsyymiä, joka lisää verisuonisolujen proteiinien läpäisevyyttä ja häiritsee endoteelistä riippuvaa verisuonten rentoutumista. Lisäksi hyperglykemia aktivoi peroksidaatioprosesseja, joiden tuotteet estävät endoteelin verisuonia laajentavaa toimintaa. Verenpainetaudissa lisääntynyt mekaaninen paine verisuonten seinämiin johtaa endoteelisolujen arkkitehtoniikan häiriintymiseen, niiden albumiinin läpäisevyyden lisääntymiseen, vasokonstriktiivisen endoteliini-1:n erittymisen lisääntymiseen ja veren seinämien uusiutumiseen. alukset. Dyslipidemia lisää tarttuvien molekyylien ilmentymistä endoteelisolujen pinnalla, mikä saa aikaan aterooman muodostumisen. Siten kaikki edellä mainitut olosuhteet, lisäämällä endoteelin läpäisevyyttä, adhesiivisten molekyylien ilmentymistä, vähentämällä verisuonten endoteelistä riippuvaa rentoutumista, edistävät aterogeneesin etenemistä.

Toisen hypoteesin kannattajat uskovat, että endoteelin toimintahäiriö ei ole seuraus, vaan syy IR:n ja siihen liittyvien tilojen (hyperglykemia, hypertensio, dyslipidemia) kehittymiseen. Sitoutuakseen reseptoreihinsa insuliinin täytyy todellakin kulkea endoteelin läpi ja päästä solujen väliseen tilaan. Jos endoteelisoluissa on primaarinen vika, insuliinin transendoteliaalinen kuljetus on heikentynyt. Siksi IR-tila voi kehittyä. Tässä tapauksessa IR on toissijaista endoteliopatiaan (kuvio 1).

Riisi. 1. Endoteelin toimintahäiriön mahdollinen rooli insuliiniresistenssioireyhtymän kehittymisessä

Tämän näkökulman todistamiseksi on tarpeen tutkia endoteelin tila ennen IR-oireiden ilmaantumista, ts. henkilöillä, joilla on suuri riski saada metabolinen oireyhtymä. Oletettavasti pienellä syntymäpainolla (alle 2,5 kg) syntyneillä lapsilla on suuri riski saada IR-oireyhtymä. Juuri näillä lapsilla ilmenee myöhemmin aikuisiässä kaikki metabolisen oireyhtymän merkit. Tämä johtuu kehittyvien kudosten ja elinten, mukaan lukien haima, munuaiset ja luustolihakset, riittämättömästä kohdunsisäisestä kapillarisaatiosta. Tutkittaessa 9-11-vuotiaita lapsia, jotka ovat syntyneet alhaisella painolla, todettiin endoteeliriippuvaisen verisuonten relaksaation merkittävä väheneminen ja antiaterogeenisen korkeatiheyksisen lipoproteiinifraktion alhainen taso huolimatta muiden IR-merkkien puuttumisesta. Tämä tutkimus viittaa siihen, että endoteliopatia on todellakin ensisijainen suhteessa IR: hen.

Tähän mennessä ei ole ollut riittävästi tietoa endoteliopatian ensisijaisesta tai toissijaisesta roolista IR:n synnyssä. Samalla se on kiistatonta että endoteelin toimintahäiriö on ensimmäinen linkki IR-oireyhtymään liittyvän ateroskleroosin kehittymisessä . Siksi terapeuttisten vaihtoehtojen etsiminen heikentyneen endoteelin toiminnan palauttamiseksi on edelleen lupaavin ateroskleroosin ehkäisyssä ja hoidossa. Kaikki metabolisen oireyhtymän käsitteeseen sisältyvät sairaudet (hyperglykemia, verenpainetauti, hyperkolesterolemia) pahentavat endoteelisolujen toimintahäiriötä. Siksi näiden tekijöiden eliminointi (tai korjaaminen) parantaa varmasti endoteelin toimintaa. Antioksidantit, jotka eliminoivat oksidatiivisen stressin haitallisia vaikutuksia verisuonisoluihin, sekä lääkkeet, jotka lisäävät endogeenisen typpioksidin (NO) tuotantoa, kuten L-arginiini, ovat edelleen lupaavia lääkkeitä, jotka parantavat endoteelin toimintaa.

Taulukossa 2 luetellaan lääkkeet, joiden on osoitettu olevan antiaterogeenisiä parantamalla endoteelin toimintaa. Näitä ovat: statiinit ( simvastatiini ), angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät (erityisesti enalapriili ), antioksidantit, L-arginiini, estrogeenit.

Kokeelliset ja kliiniset tutkimukset IR:n kehityksen ensisijaisen linkin tunnistamiseksi ovat käynnissä. Samaan aikaan etsitään lääkkeitä, jotka voivat normalisoida ja tasapainottaa endoteelin toimintoja insuliiniresistenssioireyhtymän erilaisissa ilmenemismuodoissa. Tällä hetkellä on tullut varsin ilmeiseksi, että tällä tai toisella lääkkeellä voi olla vain antiaterogeeninen vaikutus ja estää sydän- ja verisuonitautien kehittyminen, jos se suoraan tai epäsuorasti palauttaa endoteelisolujen normaalin toiminnan.

Simvastatiini -

Zokor (kauppanimi)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

enalapriili -

Vero-enalapril (kauppanimi)

(Veropharm CJSC)

Sydän- ja verisuonijärjestelmän patologia on edelleen pääasiallinen paikka sairastuvuuden, kuolleisuuden ja ensisijaisen vamman rakenteessa, mikä aiheuttaa potilaiden kokonaiskeston vähenemisen ja elämänlaadun heikkenemisen sekä ympäri maailmaa että maassamme. Ukrainan väestön terveydentilaa kuvaavien indikaattoreiden analyysi osoittaa, että sairastuvuus ja kuolleisuus verenkiertoelinten sairauksiin ovat edelleen korkeat ja muodostavat 61,3 prosenttia kokonaiskuolleisuudesta. Siksi sydän- ja verisuonitautien (CVD) ehkäisyn ja hoidon parantamiseen tähtäävien toimenpiteiden kehittäminen ja toteuttaminen on kiireellinen ongelma kardiologiassa.

Nykyaikaisten käsitteiden mukaan endoteelin toimintahäiriöllä (ED) on yksi tärkeimmistä osista monien sydän- ja verisuonisairauksien – sepelvaltimotaudin (CHD), valtimoverenpainetaudin (AH), kroonisen sydämen vajaatoiminnan (CHF) ja keuhkoverenpainetaudin – puhkeamisen ja etenemisen patogeneesissä. (PH).

Endoteelin rooli normaalissa

Kuten tiedetään, endoteeli on ohut puoliläpäisevä kalvo, joka erottaa veren virtauksen suonen syvemmistä rakenteista ja joka tuottaa jatkuvasti valtavan määrän biologisesti aktiivisia aineita, ja on siksi jättimäinen parakriininen elin.

Endoteelin päätehtävä on ylläpitää homeostaasia säätelemällä kehossa tapahtuvia vastakkaisia ​​prosesseja:

1. verisuonten sävy (vasokonstriktion ja verisuonten laajentumisen tasapaino);
2. verisuonten anatominen rakenne (proliferaatiotekijöiden vahvistaminen ja esto);
3. hemostaasi (fibrinolyysi- ja verihiutaleiden aggregaatiotekijöiden tehostaminen ja esto);
4. paikallinen tulehdus (pro- ja anti-inflammatoristen tekijöiden tuotanto).

Endoteelin päätoiminnot ja mekanismit, joilla se suorittaa nämä toiminnot

Verisuonten endoteeli suorittaa useita toimintoja (taulukko), joista tärkein on verisuonten sävyn säätely. Lisää R.F. Furchgott ja J.V. Zawadzki osoitti, että verisuonten rentoutuminen asetyylikoliinin annon jälkeen johtuu endoteelin rentoutumistekijän (EGF) vapautumisesta endoteelin toimesta, ja tämän prosessin aktiivisuus riippuu endoteelin eheydestä. Uusi saavutus endoteelin tutkimuksessa oli EGF-typpioksidin (NO) kemiallisen luonteen määrittäminen.

Typpioksidi endoteelin rentoutustekijänä

EI on signaalimolekyyli, joka on epäorgaaninen aine, jolla on radikaalin ominaisuudet. Pieni koko, varauksen puute, hyvä liukoisuus veteen ja lipideihin antavat sille suuren läpäisevyyden solukalvojen ja subsellulaaristen rakenteiden läpi. NO:n elinikä on noin 6 s, jonka jälkeen se muuttuu hapen ja veden mukana nitraatti (NO2) ja nitriitti (NO3).

NO muodostuu aminohaposta L-arginiini NO-syntaasi (NOS) -entsyymien vaikutuksesta. Tällä hetkellä on tunnistettu kolme NOS-isoformia: neuronaalinen, indusoituva ja endoteeli.

Neuronaalinen NOS ilmaantuu hermokudoksessa, luustolihaksissa, sydänlihassoluissa, keuhkoputkien ja henkitorven epiteelissä. Tämä on perusentsyymi, jota moduloi solunsisäinen kalsiumionien taso, ja se osallistuu muistimekanismeihin, hermoston toiminnan ja verisuonten sävyn väliseen koordinointiin sekä kivun stimulaation toteuttamiseen.

Indusoituva NOS lokalisoituu endoteliosyytteihin, sydänlihassoluihin, sileisiin lihassoluihin, hepatosyyteihin, mutta sen päälähde on makrofagit. Se ei riipu kalsiumionien solunsisäisestä pitoisuudesta, se aktivoituu erilaisten fysiologisten ja patologisten tekijöiden (proinflammatoriset sytokiinit, endotoksiinit) vaikutuksesta tapauksissa, joissa se on välttämätöntä.

endoteeliNOS- perusentsyymi, jota säätelee kalsiumpitoisuus. Kun tämä entsyymi aktivoituu endoteelissä, NO:n fysiologinen taso syntetisoituu, mikä johtaa sileiden lihassolujen rentoutumiseen. L-arginiinista muodostuva NO NOS-entsyymin osallistuessa aktivoi guanylaattisyklaasia sileissä lihassoluissa, mikä stimuloi syklisen guanosiinimonofosfaatin (c-GMP) synteesiä, joka on tärkein solunsisäinen lähettiläs sydän- ja verisuonijärjestelmässä ja vähentää kalsiumpitoisuus verihiutaleissa ja sileissä lihaksissa. Siksi NO:n loppuvaikutukset ovat verisuonten laajentuminen, verihiutaleiden ja makrofagien toiminnan estyminen. NO:n verisuonia suojaavat toiminnot koostuvat vasoaktiivisten modulaattoreiden vapautumisen moduloimisesta, matalatiheyksisten lipoproteiinien hapettumisen estämisestä ja monosyyttien ja verihiutaleiden adheesiosta verisuonen seinämään.

Siten NO:n rooli ei rajoitu verisuonten sävyn säätelyyn. Sillä on angioprotektiivisia ominaisuuksia, se säätelee proliferaatiota ja apoptoosia, oksidatiivisia prosesseja, estää verihiutaleiden aggregaatiota ja sillä on fibrinolyyttinen vaikutus. NO vastaa myös anti-inflammatorisista vaikutuksista.

Niin, NO:lla on monisuuntaisia ​​tehosteita:

1. suora negatiivinen inotrooppinen vaikutus;
2. verisuonia laajentava vaikutus:

- antiskleroottinen(estää solujen lisääntymistä);
- antitromboottinen(estää kiertävien verihiutaleiden ja leukosyyttien kiinnittymisen endoteeliin).

NO:n vaikutukset riippuvat sen pitoisuudesta, tuotantopaikasta, diffuusioasteesta verisuonen seinämän läpi, kyvystä olla vuorovaikutuksessa happiradikaalien kanssa ja inaktivaatiotasosta.

Olla olemassa kaksi NO-erityksen tasoa:

1. Peruseritys- Fysiologisissa olosuhteissa ylläpitää verisuonten sävyä levossa ja varmistaa endoteelin tarttumattomuuden verisoluihin nähden.
2. stimuloitunut eritys- lisääntynyt NO-synteesi verisuonen lihaselementtien dynaamisella jännityksellä, kudoksen happipitoisuuden väheneminen vasteena asetyylikoliinin, histamiinin, bradykiniinin, noradrenaliinin, ATP:n jne. vapautumiselle vereen, mikä varmistaa verisuonten laajentumisen vasteena verelle virtaus.

NO:n biologisen hyötyosuuden rikkominen johtuu seuraavista mekanismeista:

Sen synteesin väheneminen (NO-substraatin – L-arginiinin – puute);
- endoteelisolujen pinnalla olevien reseptorien määrän väheneminen, joiden ärsytys johtaa normaalisti NO:n muodostumiseen;
- hajoamisen tehostaminen (NO:n tuhoutuminen tapahtuu ennen kuin aine saavuttaa vaikutuspaikkansa);
- ET-1:n ja muiden verisuonia supistavien aineiden synteesin lisääminen.

NO:n lisäksi endoteelin verisuonia laajentavia aineita ovat prostasykliini, endoteelin hyperpolarisaatiotekijä, C-tyypin natriureettinen peptidi jne., joilla on tärkeä rooli verisuonten sävyn säätelyssä NO-tasojen alentuessa.

Tärkeimmät endoteelin vasokonstriktorit sisältävät ET-1:n, serotoniinin, prostaglandiini H2:n (PGN2) ja tromboksaani A2:n. Tunnetuin ja tutkituin niistä - ET-1 - on suora supistava vaikutus sekä valtimoiden että suonien seinämiin. Muita verisuonia supistavia aineita ovat angiotensiini II ja prostaglandiini F 2a, jotka vaikuttavat suoraan sileisiin lihassoluihin.

endoteelin toimintahäiriö

Tällä hetkellä ED ymmärretään epätasapainoksi välittäjien välillä, jotka normaalisti varmistavat kaikkien endoteelistä riippuvaisten prosessien optimaalisen kulun.

Jotkut tutkijat yhdistävät ED:n kehittymisen NO:n tuotannon tai biologisen hyötyosuuden puutteeseen valtimon seinämässä, toiset taas verisuonia laajentavien, angioprotektiivisten ja angioproliferatiivisten tekijöiden tuotannon epätasapainoon sekä verisuonia supistaviin, protromboottisiin ja proliferatiivisiin tekijöihin. toinen. Päärooli ED:n kehityksessä on oksidatiivisella stressillä, voimakkaiden verisuonia supistavien aineiden sekä sytokiinien ja tuumorinekroositekijän tuottamisella, jotka estävät NO:n tuotantoa. Pitkäaikainen altistuminen vahingollisille tekijöille (hemodynaaminen ylikuormitus, hypoksia, myrkytys, tulehdus) endoteelin toiminta heikkenee ja vääristyy, mikä johtaa vasokonstriktioon, lisääntymiseen ja veritulppien muodostumiseen vasteena tavallisille ärsykkeille.

Näiden tekijöiden lisäksi mm. ED johtuu seuraavista syistä:

Hyperkolesterolemia, hyperlipidemia;
- AG;
- vasospasmi;
- hyperglykemia ja diabetes mellitus;
- tupakointi;
- hypokinesia;
- toistuvia stressaavia tilanteita;
- iskemia;
- ylipaino;
- Uros;
- iäkäs ikä.

Siksi pääasialliset endoteelivaurioiden syyt ovat ateroskleroosin riskitekijät, jotka ymmärtävät haitallisen vaikutuksensa lisääntyneiden oksidatiivisten stressiprosessien kautta. ED on ateroskleroosin patogeneesin alkuvaihe. In vitro todettiin NO-tuotannon väheneminen endoteelisoluissa hyperkolesterolemiassa, mikä aiheuttaa vapaiden radikaalien vaurioita solukalvoille. Hapetetut matalatiheyksiset lipoproteiinit tehostavat adheesiomolekyylien ilmentymistä endoteelisolujen pinnalla, mikä johtaa subendoteelin monosyyttiseen infiltraatioon.

ED:ssä tasapaino suojaavan vaikutuksen omaavien humoraalisten tekijöiden (NO, PHN) ja verisuonen seinämää vaurioittavien tekijöiden (ET-1, tromboksaani A 2, superoksidanioni) välillä häiriintyy. Yksi merkittävimmistä endoteelissä ateroskleroosin aikana vaurioituneista linkeistä on NO-järjestelmän rikkoutuminen ja NOS:n estäminen kohonneiden kolesterolitasojen ja matalatiheyksisten lipoproteiinien vaikutuksesta. Samaan aikaan kehitetty ED aiheuttaa verisuonten supistumista, lisääntynyttä solujen kasvua, sileiden lihassolujen lisääntymistä, lipidien kertymistä niihin, verihiutaleiden tarttumista, veritulpan muodostumista verisuonissa ja aggregaatiota. ET-1:llä on tärkeä rooli ateroskleroottisen plakin epävakauttamisprosessissa, mikä vahvistetaan potilaiden, joilla on epästabiili angina pectoris ja akuutti sydäninfarkti (MI), tutkimustulokset. Tutkimuksessa havaittiin akuutin sydäninfarktin vakavin kulku NO-tason laskulla (perustuu NO-aineenvaihdunnan lopputuotteiden - nitriittien ja nitraattien - määrittämiseen) ja usein akuutin vasemman kammion vajaatoiminnan kehittymistä, rytmihäiriöitä ja muodostumista. sydämen vasemman kammion krooninen aneurysma.

Tällä hetkellä ED:tä pidetään pääasiallisena AH:n muodostumismekanismina. AH:ssa yksi tärkeimmistä ED:n kehittymisen tekijöistä on hemodynaaminen, joka heikentää endoteelistä riippuvaa rentoutumista johtuen NO-synteesin vähenemisestä ja vasokonstriktorien (ET-1, angiotensiini II) tuotannon säilymisestä tai lisääntymisestä, sen nopeutuneesta hajoamisesta ja muutoksista. verisuonten sytoarkkitehtoniassa. Siten ET-1:n taso veriplasmassa verenpainepotilailla jo taudin alkuvaiheessa ylittää merkittävästi terveiden yksilöiden tason. Suurin merkitys endoteeliriippuvaisen verisuonten laajenemisen (EDVD) vakavuuden vähentämisessä on intrasellulaarisella oksidatiivisella stressillä, koska vapaiden radikaalien hapetus vähentää jyrkästi endoteliosyyttien NO-tuotantoa. Aivoverenkierron normaalia säätelyä häiritsevä ED liittyy hypertensiivisillä potilailla myös suureen aivoverisuonikomplikaatioiden riskiin, mikä johtaa enkefalopatiaan, ohimeneviin iskeemisiin kohtauksiin ja iskeemiseen aivohalvaukseen.

Tunnetuista mekanismeista, joilla ED osallistuu CHF:n patogeneesiin, erotetaan seuraavat:

1) endoteelin ATP:n lisääntynyt aktiivisuus, johon liittyy angiotensiini II:n synteesin lisääntyminen;
2) endoteelin NOS:n ilmentymisen suppressio ja NO-synteesin väheneminen johtuen:

Krooninen verenkierron heikkeneminen;
- tulehdusta edistävien sytokiinien ja tuumorinekroositekijän tason nousu, jotka estävät NO:n synteesiä;
- vapaan R(-) pitoisuuden kasvu, joka inaktivoi EGF-NO:ta;
- syklo-oksigenaasista riippuvaisten endoteelin supistustekijöiden tason nousu, jotka estävät EGF-NO:n laajentavan vaikutuksen;
- muskariinireseptorien herkkyyden ja säätelyn vähentynyt vaikutus;

3) ET-1:n tason nousu, jolla on verisuonia supistava ja proliferatiivinen vaikutus.

NO säätelee keuhkojen toimintoja, kuten makrofagien aktiivisuutta, keuhkoputkien supistumista ja keuhkovaltimoiden laajentumista. Potilailla, joilla on PH, NO-taso keuhkoissa laskee, yksi syy tähän on L-arginiinin aineenvaihdunnan häiriintyminen. Siten potilailla, joilla on idiopaattinen PH, havaitaan L-arginiinitason lasku sekä arginaasin aktiivisuuden lisääntyminen. Epäsymmetrisen dimetyyliarginiinin (ADMA) aineenvaihdunta keuhkoissa voi aiheuttaa, stimuloida tai ylläpitää kroonista keuhkosairautta, mukaan lukien valtimon PH. Kohonneita ADMA-tasoja havaitaan potilailla, joilla on idiopaattinen PH, krooninen tromboembolinen PH ja PH, joilla on systeeminen skleroosi. Tällä hetkellä NO:n roolia tutkitaan aktiivisesti myös pulmonaalihypertensiivisten kriisien patogeneesissä. Lisääntynyt NO-synteesi on adaptiivinen vaste, joka estää liiallista paineen nousua keuhkovaltimossa akuutin vasokonstriktion aikana.

Vuonna 1998 muodostui teoreettinen perusta perus- ja kliinisen tutkimuksen uudelle suunnalle AH:n ja muiden sydän- ja verisuonitautien patogeneesin ED-tutkimukselle ja menetelmille sen tehokkaaseen korjaamiseen.

Endoteelin toimintahäiriön hoidon periaatteet

Koska patologiset muutokset endoteelin toiminnassa ovat riippumaton ennustaja useimpien sydän- ja verisuonisairauksien huonolle ennusteelle, endoteeli näyttää olevan ihanteellinen kohde hoitoon. ED:n terapian tavoitteena on eliminoida paradoksaalinen vasokonstriktio ja suonen seinämän lisääntyneen NO:n saatavuuden avulla luoda suojaava ympäristö sydän- ja verisuonisairauksiin johtavia tekijöitä vastaan. Päätavoitteena on parantaa endogeenisen NO:n saatavuutta stimuloimalla NOS:ää tai estämällä hajoamista.

Lääkkeettomat hoidot

Kokeellisissa tutkimuksissa havaittiin, että runsaasti lipidejä sisältävien elintarvikkeiden kulutus johtaa kohonneen verenpaineen kehittymiseen johtuen lisääntyneestä happivapaiden radikaalien muodostumisesta, jotka inaktivoivat NO:ta, mikä sanelee tarpeen rajoittaa rasvoja. Runsas suolan saanti vaimentaa NO:n toimintaa perifeerisissä resistiivisissä suonissa. Fyysinen harjoittelu lisää NO-tasoja terveillä henkilöillä ja sydän- ja verisuonitautipotilailla, joten tunnetut suolan käytön vähentämissuositukset ja tiedot fyysisen aktiivisuuden hyödyistä verenpainetaudissa ja sepelvaltimotaudissa löytävät toisen teoreettisen oikeutuksensa. Uskotaan, että antioksidanttien (C- ja E-vitamiinit) käytöllä voi olla positiivinen vaikutus ED:hen. C-vitamiinin antaminen 2 g:n annoksena sepelvaltimotautia sairastaville potilaille vaikutti merkittävään lyhytaikaiseen EDV:n vakavuuden vähenemiseen, mikä selittyy happiradikaalien sieppaamisella C-vitamiinilla ja siten lisääntyneellä NO:n saatavuus.

Lääketieteellinen terapia

1. Nitraatit. Terapeuttiseen vaikutukseen sepelvaltimon sävyyn on jo pitkään käytetty nitraatteja, jotka pystyvät luovuttamaan NO:ta verisuonen seinämään endoteelin toiminnallisesta tilasta riippumatta. Huolimatta tehokkuudesta verisuonten laajentumisen ja sydänlihaksen iskemian vaikeusasteen alenemisen suhteen, tämän ryhmän lääkkeiden käyttö ei kuitenkaan johda sepelvaltimoiden endoteelin säätelyn pitkäaikaiseen paranemiseen (verisuonten muutosten rytmi). endogeenisen NO:n säätelemää sävyä ei voida stimuloida eksogeenisesti annetulla NO:lla).
2. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjät ja angiotensiini II -reseptorin estäjät. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAS) rooli ED:n suhteen liittyy pääasiassa angiotensiini II:n vasokonstriktoritehoon. ACE:n pääasiallinen sijainti on verisuonen seinämän endoteelisolujen kalvot, jotka sisältävät 90 % ACE:n kokonaistilavuudesta. Verisuonet ovat pääasiallinen paikka inaktiivisen angiotensiini I:n muuntamiselle angiotensiini II:ksi. Tärkeimmät RAS-salpaajat ovat ACE:n estäjät. Lisäksi tämän ryhmän lääkkeillä on muita verisuonia laajentavia ominaisuuksia johtuen niiden kyvystä estää bradykiniinin hajoaminen ja lisätä sen tasoa veressä, mikä edistää endoteelin NOS-geenien ilmentymistä, NO-synteesin lisääntymistä ja sen tuhoutumisen vähenemistä. .
3. Diureetit. On näyttöä siitä, että indapamidilla on vaikutuksia, joilla on diureettisen vaikutuksen lisäksi suora verisuonia laajentava vaikutus antioksidanttisten ominaisuuksien vuoksi, mikä lisää NO:n biologista hyötyosuutta ja vähentää sen tuhoutumista.
4. kalsiumantagonistit. Kalsiumkanavien estäminen vähentää tärkeimmän verisuonia supistavan ET-1:n painevaikutusta vaikuttamatta suoraan NO:hen. Lisäksi tämän ryhmän lääkkeet vähentävät solunsisäisen kalsiumin pitoisuutta, mikä stimuloi NO:n eritystä ja aiheuttaa vasodilataatiota. Samaan aikaan verihiutaleiden aggregaatio ja adheesiomolekyylien ilmentyminen vähenevät, ja myös makrofagien aktivaatio vaimenee.
5. Statiinit. Koska ED on tekijä, joka johtaa ateroskleroosin kehittymiseen, siihen liittyvissä sairauksissa on tarpeen korjata heikentynyttä endoteelin toimintaa. Statiinien vaikutukset liittyvät kolesterolitason laskuun, sen paikallisen synteesin estämiseen, sileän lihassolujen lisääntymisen estoon, NO-synteesin aktivoitumiseen, mikä edistää ateroskleroottisen plakin epävakautta ja sen todennäköisyyttä. spastisista reaktioista. Tämä on vahvistettu lukuisissa kliinisissä tutkimuksissa.
6. L-arginiini. Arginiini on ehdollisesti välttämätön aminohappo. L-arginiinin keskimääräinen päivittäinen tarve on 5,4 g. Se on välttämätön edeltäjä proteiinien ja biologisesti tärkeiden molekyylien, kuten ornitiinin, proliinin, polyamiinien, kreatiinin ja agmatiinin synteesille. Arginiinin tärkein rooli ihmiskehossa on kuitenkin se, että se on NO-synteesin substraatti. Ruoan kanssa otettu L-arginiini imeytyy ohutsuolessa ja siirtyy maksaan, jossa sen pääosa hyödynnetään ornitiinikierrossa. Loput L-arginiinista käytetään NO-tuotannon substraattina.

Endoteelista riippuvat mekanismitL-arginiini:

Osallistuminen NO-synteesiin;
- leukosyyttien endoteeliin kiinnittymisen väheneminen;
- verihiutaleiden aggregaation vähentäminen;
- veren ET-tason lasku;
- valtimoiden lisääntynyt elastisuus;
- EZVD:n entisöinti.

On huomattava, että endoteelin NO:n synteesi- ja vapautumisjärjestelmällä on merkittäviä reservivalmiuksia, mutta sen synteesin jatkuvan stimuloinnin tarve johtaa NO-substraatin, L-arginiinin, ehtymiseen, jota on täydennettävä uusi luokka endoteelisuojaimia, NO-luovuttajia. Viime aikoihin asti ei ollut olemassa erillistä endoteliosuojalääkkeiden luokkaa; muiden luokkien lääkkeitä, joilla oli samanlaiset pleiotrooppiset vaikutukset, pidettiin aineina, jotka pystyivät korjaamaan ED:tä.

L-arginiinin kliiniset vaikutukset N-luovuttajanaO. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että L-arginiinin vaikutus riippuu sen plasmapitoisuudesta. Kun L-arginiini otetaan suun kautta, sen vaikutus liittyy EDVD:n paranemiseen. L-arginiini vähentää verihiutaleiden aggregaatiota ja vähentää monosyyttien adheesiota. Kun L-arginiinin pitoisuus veressä kasvaa, mikä saavutetaan sen suonensisäisellä antamisella, ilmenee vaikutuksia, jotka eivät liity NO:n tuotantoon, ja korkea L-arginiinipitoisuus veriplasmassa johtaa epäspesifisiin laajentuminen.

Vaikutus hyperkolesterolemiaan. Tällä hetkellä on olemassa näyttöön perustuva lääketiede endoteelin toiminnan parantamisesta potilailla, joilla on hyperkolesterolemia L-arginiinin ottamisen jälkeen, mikä on vahvistettu kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa.

L-apriniinin suun kautta antamisen vaikutuksesta angina pectoris -potilailla rasitussieto paranee testin mukaan 6 minuutin kävelyllä ja pyörällä. Samanlaisia ​​tietoja saatiin L-arginiinin lyhytaikaisesta käytöstä potilailla, joilla oli krooninen sepelvaltimotauti. Kun sepelvaltimotautia sairastaville potilaille oli annettu 150 µmol/l L-apriniinia, verisuonen luumenin halkaisija ahtautuneessa segmentissä havaittiin 3-24 %:lla. Oraalisen arginiiniliuoksen käyttö potilailla, joilla on stabiili angina pectoris II-III toimintaluokka (15 ml 2 kertaa päivässä 2 kuukauden ajan) perinteisen hoidon lisäksi lisäsi merkittävästi EDVD:n vakavuutta, lisäsi rasitussietokykyä ja paransi laatua. elämästä. Verenpainepotilailla positiivinen vaikutus on osoitettu, kun L-arginiinia lisätään tavanomaiseen hoitoon annoksella 6 g / vrk. Lääkkeen ottaminen annoksella 12 g / päivä auttaa alentamaan diastolista verenpainetta. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa L-arginiinin positiivinen vaikutus hemodynamiikkaan ja kykyyn suorittaa fyysistä aktiivisuutta potilailla, joilla oli valtimotauti ja jotka ottivat lääkettä suun kautta (5 g 10 painokiloa kohti 3 kertaa päivä) todistettiin. L-sitpylliinin pitoisuuden merkittävä nousu tällaisten potilaiden veriplasmassa havaittiin, mikä osoitti NO:n tuotannon lisääntymistä sekä 9 %:n laskua keskimääräisessä keuhkovaltimopaineessa. CHF:ssä L-arginiinin ottaminen annoksella 8 g/vrk 4 viikon ajan lisäsi rasituksen sietokykyä ja paransi asetyylikoliinista riippuvaa vasodilataatiota säteittäisessä valtimossa.

Vuonna 2009 V. Bai et ai. esitteli meta-analyysin tulokset 13 satunnaistetusta tutkimuksesta, jotka suoritettiin L-arginiinin suun kautta antamisen vaikutuksen tutkimiseksi endoteelin toiminnalliseen tilaan. Näissä tutkimuksissa tutkittiin L-arginiinin vaikutusta annoksella 3-24 g/vrk hyperkolesterolemiassa, stabiilissa angina pectorissa, ääreisvaltimotaudissa ja sydämen vajaatoiminnassa (hoidon kesto 3 päivästä 6 kuukauteen). Meta-analyysi osoitti, että L-arginiinin oraalinen antaminen jopa lyhyinä jaksoina lisäsi merkitsevästi olkapäävaltimon EVR:n vakavuutta lumelääkkeeseen verrattuna, mikä osoittaa endoteelin toiminnan paranemisen.

Näin ollen useiden viime vuosien aikana tehtyjen tutkimusten tulokset osoittavat, että L-arginiinia voidaan käyttää tehokkaasti ja turvallisesti aktiivisena NO-luovuttajana ED:n eliminoimiseksi CVD:ssä.

Konopleva L.F.

Tällä hetkellä kiinnostus endoteelin toiminnan rooliin sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä on lisääntynyt.

Endoteeli on endoteliosyyttien yksikerros, joka toimii kuljetusesteenä veren ja verisuonen seinämän välillä, reagoiden verenvirtauksen mekaaniseen vaikutukseen ja verisuonen seinämän jännitykseen, ja on herkkä erilaisille neurohumoraalisille aineille. Endoteeli tuottaa jatkuvasti valtavan määrän tärkeimpiä biologisesti aktiivisia aineita. Pohjimmiltaan se on jättimäinen parakriininen elin ihmiskehossa. Sen päätehtävän määrää kardiovaskulaarisen homeostaasin ylläpitäminen säätelemällä tärkeimpien prosessien tasapainotilaa:

a) verisuonten sävy (vasodilataatio/vasokonstriktio);

b) hemovaskulaarinen hemostaasi (prokoagulantti/antikoagulanttivälittäjien tuotanto);

c) solujen lisääntyminen (kasvutekijöiden aktivointi/inhibointi);

d) paikallinen tulehdus (pro- ja anti-inflammatoristen tekijöiden tuotanto) (taulukko 1).

Endoteelin tuottamien biologisesti aktiivisten aineiden joukossa tärkein on typpioksidi - NO. Typpioksidi on voimakas verisuonia laajentava aine, lisäksi se on välittäjä muiden biologisesti aktiivisten aineiden tuotannossa endoteelissä; lyhytikäinen aine, jonka vaikutukset näkyvät vain paikallisesti. Typpioksidilla on keskeinen rooli kardiovaskulaarisessa hemostaasissa, ei vain säätelemällä verisuonten sävyä, vaan myös estämällä verenkierrossa olevien verihiutaleiden tarttumista ja aggregaatiota, estämällä verisuonten sileän lihaksen solujen proliferaatiota sekä erilaisia ​​aterogeneesin oksidatiivisia ja migraatioprosesseja.

pöytä 1

Endoteelin toiminnot ja välittäjät

Tällä hetkellä endoteelin toimintahäiriö määritellään vastakkaisten välittäjien epätasapainoksi, "noidankehäksi", joka häiritsee kardiovaskulaarista homeostaasia. Kaikki tärkeimmät kardiovaskulaariset riskitekijät liittyvät endoteelin toimintahäiriöön: tupakointi, hyperkolesterolemia, verenpainetauti ja diabetes mellitus. Häiriöt endoteelin toiminnassa ovat ilmeisesti yksi ensimmäisistä paikoista monien sydän- ja verisuonitautien kehityksessä - verenpainetauti, sepelvaltimotauti, krooninen sydämen vajaatoiminta, krooninen munuaisten vajaatoiminta. Endoteelin toimintahäiriö on ateroskleroosin kehittymisen varhaisin vaihe. Lukuisat prospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden endoteelin toimintahäiriön ja haitallisten kardiovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymisen välillä potilailla, joilla on sepelvaltimotauti, kohonnut verenpaine ja perifeerinen ateroskleroosi. Tästä syystä on nyt muotoiltu käsite endoteelistä sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyn ja hoidon kohde-elimenä.

Verenpainepotilailla endoteelin toimintahäiriö ilmenee ensisijaisesti heikentyneenä endoteeliriippuvaisena vasodilaationa (EDVD) eri alueiden valtimoissa, mukaan lukien iho, lihakset, munuais- ja sepelvaltimot sekä mikroverisuonit. Endoteelihäiriön kehittymismekanismi AH:ssa on hemodynaaminen ja oksidatiivinen stressi, joka vahingoittaa endoteliosyyttejä ja tuhoaa typpioksidijärjestelmää.

Endoteelin toimintahäiriön diagnoosi

Perifeeristen valtimoiden endoteelin toiminnan tutkimusmenetelmät perustuvat endoteelin kyvyn tuottamiseen NO:n arvioimiseen vasteena farmakologisille (asetyylikoliini, metakoliini, bradykiniini, histamiini) tai fysikaalisille (muutos verenkierrossa) ärsykkeille, verenkierron suoraan määrittämiseen. NO:n ja muiden NO-riippuvaisten välittäjien tasoa sekä endoteelin toiminnan "korvausindikaattoreiden" arviointia. Tätä varten käytetään seuraavia menetelmiä:

Käytännöllisin ei-invasiivinen menetelmä on ääreisvaltimoiden dupleksiskannaus, erityisesti olkavarsivaltimon halkaisijan muutosten arviointi ennen ja jälkeen lyhytaikaisen raajan iskemian.

Menetelmät endoteelin toimintahäiriön korjaamiseksi

Endoteelihäiriön terapialla pyritään palauttamaan yllä kuvattujen tekijöiden tasapaino, rajoittamaan joidenkin endoteelivälittäjien toimintaa, kompensoimaan toisten puutetta ja palauttamaan niiden toiminnallinen tasapaino. Tässä suhteessa tiedot eri lääkkeiden vaikutuksesta endoteelin toiminnalliseen aktiivisuuteen ovat erittäin mielenkiintoisia. Nitraateilla, ACE:n estäjillä, kalsiumantagonisteilla sekä uusilla viimeisen sukupolven b-salpaajilla, joilla on muita verisuonia laajentavia ominaisuuksia, on osoitettu olevan kyky vaikuttaa NO-riippuvaiseen vasodilataatioon.

Nebivololi on ensimmäinen b-salpaajista, jonka verisuonia laajentava vaikutus liittyy NO:n vapautumisen aktivointiin verisuonten endoteelistä. Vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa tämä lääke lisäsi endoteelin verisuonia laajentavaa aktiivisuutta, kun taas toisen sukupolven b-salpaajat (atenololi) eivät vaikuttaneet verisuonten sävyyn. Nebivololin farmakologisia ominaisuuksia tutkittaessa osoitettiin, että se on D- ja L-isomeerien raseeminen seos, jossa D-isomeerillä on b-adrenerginen estovaikutus ja L-isomeeri stimuloi NO:n tuotantoa.

b-adrenergisten reseptorien salpauksen ja NO-riippuvaisen verisuonten laajenemisen yhdistelmä tarjoaa paitsi nebivololin verenpainetta alentavan vaikutuksen, myös edullisen vaikutuksen sydänlihaksen systoliseen ja diastoliseen toimintaan. Varhaiset tutkimukset nebivololin verisuonia laajentavista vaikutuksista terveillä vapaaehtoisilla osoittivat, että akuutisti suonensisäisesti tai valtimonsisäisesti annettuna se aiheuttaa annoksesta riippuvaa NO-välitteistä valtimo- ja laskimosuonien laajenemista. Nebivololin verisuonia laajentava vaikutus ilmeni verisuonten ja mikroverenkierron eri alueilla, ja siihen liittyi valtimoiden elastisuuden lisääntyminen, mikä vahvistettiin myös verenpainepotilailla. Näyttöä nebivololin verisuonia laajentavan vaikutuksen NO-riippuvasta mekanismista saatiin ei vain kokeellisissa tutkimuksissa, vaan myös kliinisissä olosuhteissa käyttämällä testejä asetyylikoliinilla, arginiini/NO-järjestelmän estäjällä. Nebivololin tarjoama sydänlihaksen hemodynaaminen purkaus vähentää sydänlihaksen hapen tarvetta ja lisää sydämen minuuttitilavuutta potilailla, joilla on diastolinen sydänlihaksen toimintahäiriö ja sydämen vajaatoiminta. Lääkkeen anti-ateroskleroottisen vaikutuksen perusta on kyky moduloida typpioksidin vähentynyttä tuotantoa, jolla on angiosuojaavia ja verisuonia laajentavia ominaisuuksia.

Nykyaikaisissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin nebivololin verisuonia laajentavaa vaikutusta verenpainepotilailla, osoitettiin, että nebivololi annoksella 5 mg päivässä verrattuna bisoprololiin annoksella 10 mg tai atenololiin annoksella 50 mg päivässä aiheuttaa verisuonten vastusindeksin merkittävä lasku, sydänindeksin nousu, mikrovaskulaarisen verenvirtauksen lisääntyminen verisuonikerroksen eri osissa, jos verenpaineen alenemisasteissa ei ole eroja ja näiden vaikutusten puuttuminen atenololissa ja bisoprololi.

Siten nebivololilla on kliinisesti merkittäviä etuja muihin b-salpaajiin verrattuna. Nebivololin NO-riippuvaisen verisuonia laajentavan vaikutuksen esiintyminen verenpainepotilailla voi olla erittäin tärkeää typpioksidin suojaavan roolin kardiovaskulaarisia riskitekijöitä ja erityisesti ateroskleroosin kehittymistä vastaan. Palauttamalla typpioksidijärjestelmän tasapainoa nebivololi voi eliminoida verenpainepotilaiden endoteelin toimintahäiriöitä sekä valtimoiden että mikroverenkierron kanavissa ja sillä on organoprotektiivinen vaikutus, mikä oli tutkimuksemme tavoite.

Nebivololin vasoprotektiivisen vaikutuksen tutkimus

Tutkimus nebivololin verisuonia suojaavasta vaikutuksesta verrattuna ACE:n estäjä kinapriiliin suoritettiin 60 verenpainepotilaalla (keski-ikä 56 vuotta). Vasoprotektiivinen vaikutus arvioitiin endoteelin verisuonia laajentavan toiminnan dynamiikalla käyttämällä ei-invasiivisia verisuonia laajentavia testejä reaktiivisella hyperemialla (endoteelista riippuvainen vasodilataatio) ja nitroglyseriinillä (endoteelista riippumaton vasodilataatio) sekä kaulavaltimon intima-media kompleksin tilalla. valtimon seinä haaroittumisalueella.

Potilaille tehtiin yleinen kliininen tutkimus, toimistoverenpaineen ja ABPM:n arviointi, kaulavaltimoiden dupleksiskannaus intima-mediakompleksin (ITM) paksuuden määrittämiseksi, endoteeliriippuvaisen vasodilataatio (EDVD) ja endoteelistä riippumaton arviointi. vasodilataatio (ENVD) olkapäävaltimon ultraäänitutkimuksen aikana. Valtimoiden laajentumisen 10 %:n lisäys pidettiin normaalina EZVD:nä, yli 15 %:n lisäys pidettiin normaalina EZVD:nä; lisäksi arvioitiin vasodilataatioindeksi (IVD) - ENZVD:n lisääntymisasteen suhde EZVD:n nousuun (normaali indeksi 1,5-1,9). IMT:tä arvioitaessa - 1,0 mm asti pidettiin normaalina, 1,0-1,4 mm - paksuuntumista, yli 1,4 mm katsottiin ateroskleroottisen plakin muodostumisena.

Toimistoverenpainetiedot 6 kuukauden hoidon jälkeen

nebivololi ja kinapriili

Kuuden kuukauden hoidon jälkeen SBP/DBP:n lasku nebivololihoidon aikana oli 17/12,2 mmHg. Art., kinapriilihoidon taustalla - 19,2 / 9,2 mm Hg. Taide. Nebivololi osoitti selvempää verenpaineen laskua: toimistomittausten mukaan DBP saavutti 86,8 vs. 90 mmHg. Taide. (R

Olkavartalon verisuonia laajentavan toiminnan analyysi

Aluksi AH-potilailla ilmeni merkittäviä häiriöitä olkapäävaltimon verisuonia laajentavassa toiminnassa, pääasiassa EDVD:n vähenemisenä: normaali EDVD näytteessä, jossa oli reaktiivinen hyperemia (valtimon halkaisijan lisäys yli 10 %) havaittiin vain yhdellä potilaalla; 22 potilaalla (36 %) ENZVD:n perusarvot olivat normaalit nitroglyseriinitestissä (valtimon halkaisijan lisäys yli 15 %), kun taas IVD oli 2,4 ± 0,2.

Kuuden kuukauden hoidon jälkeen olkavarsivaltimon halkaisija levossa kasvoi 1,9 % nebivololiryhmässä ja 1,55 % kinapriiliryhmässä (p = 0,005), mikä on osoitus lääkkeiden verisuonia laajentavasta vaikutuksesta. Verisuonten verisuonia laajentavan toiminnan paraneminen havaittiin suuremmassa määrin EVD:n vuoksi: verisuonen halkaisijan kasvu näytteessä, jossa oli reaktiivinen hyperemia, saavutti 12,5 ja 10,1 % nebivololihoidon aikana ja kinapriilihoidon aikana. Nebivololin vaikutuksen vakavuus EDVD:hen oli suurempi sekä EDVD:n lisääntymisasteen (p = 0,03) että EDVD-parametrien normalisoitumistiheyden suhteen (20 potilaalla (66,6 %) vs. 15 potilaalla (50 %) kinapriiliryhmässä). ENZVD:n paraneminen oli vähemmän selvä: vain 10 %:lla potilaista vasodilataatio lisääntyi nitroglyseriinitutkimuksessa molemmissa ryhmissä (kuvio 1). IVD hoidon lopussa oli 1,35 ± 0,1 nebivololiryhmässä ja 1,43 ± 0,1 kinapriiliryhmässä.

Kaulavaltimoiden intima-madia-kompleksin tutkimuksen tulokset

Aluksi normaalit kaulavaltimoiden intima-mediakompleksin parametrit haaroittumisalueella (IMT 1,4 mm).

Kuuden kuukauden hoidon jälkeen ateroskleroottisia plakkeja sairastavien potilaiden määrä ei muuttunut; loput osoittivat IMT:n laskua 0,06 mm (7,2 %, s

Analysoitaessa korrelaatiosuhteita EDVD:n ja ENZVD:n ja alkuperäisen "toimisto"-BP:n tason välillä havaittiin tilastollisesti merkitsevä negatiivinen korrelaatio SBP:n ja DBP:n tason ja EDVD:n ja ENZVD:n lisääntymisasteen välillä. Tämä viittaa siihen, että mitä korkeampi verenpaineen alkutaso hypertensiivisillä potilailla on, sitä pienempi on verisuonten kyky normaaliin verisuonten laajentumiseen (taulukko 2). Analysoitaessa EDVD:n ja ENZVD:n välistä suhdetta ja verenpainetta alentavan vaikutuksen vakavuutta 6 kuukauden hoidon jälkeen paljastui tilastollisesti merkitsevä negatiivinen korrelaatio saavutetun DBP-tason ja EDVD:n ja ENZVD:n lisääntymisasteen välillä, mikä viittaa verenpaineen normalisoitumiseen. DBP verisuonten verisuonia laajentavan toiminnan varmistamisessa, ja tämä riippuvuus tapahtui vain suhteessa nebivololiin ja puuttui kinapriililta.

taulukko 2

Verenpaineen ja verisuonten verisuonia laajentavan toiminnan välisen suhteen korrelaatioanalyysi

Siten tutkimuksessamme osoitettiin, että lähes kaikilla AH-potilailla on endoteelin toimintahäiriö viivästyneen ja riittämättömän verisuonia laajentavan vaikutuksen muodossa testissä reaktiivisella hyperemialla, mikä viittaa häiriintyneeseen EZVD:hen ja EZVD:n lievään laskuun (yhdessä kolmasosa potilaista EZVD pysyi normaalina ), mikä korreloi verenpaineen nousun asteen kanssa. Hoidon seurauksena nebivololiryhmässä havaittiin selvempiä muutoksia verisuonia laajentavassa verisuonitoiminnassa ja pääasiassa EDVD:ssä, mikä saattaa viitata NO-riippuvaisten vaikutusmekanismien esiintymiseen lääkkeessä. Lisäksi vaikutukseen endoteelin toimintaan liittyi nebivololin selvempi hypoteettinen vaikutus, erityisesti DBP-tasoon, mikä on lisävahvistus tämän b-salpaajan verisuonia laajentavasta vaikutuksesta. Normalisoimalla endoteelin toimintaa nebivololi vähensi IMT:tä verenpainepotilailla ja vaikutti ateroskleroottisten plakkien etenemisen estämiseen. Tämä nebivololin vaikutus oli verrattavissa erittäin lipofiilisimpään ja kudosspesifisimpään ACE:n estäjään, kinapriiliin, jonka antiaterogeeniset ominaisuudet osoitettiin suuressa QUIET-tutkimuksessa.

Tutkimus nebivololin munuaista suojaavasta vaikutuksesta

Endoteelin toimintahäiriö on laukaiseva patogeneettinen mekanismi nefropatian kehittymiselle AH-potilailla. Systeemisen verenpaineen nousu ja intraglomerulaarisen hemodynamiikan rikkominen, vaurioittava glomerulaaristen verisuonten endoteelia, lisää proteiinien suodattumista tyvikalvon läpi, mikä alkuvaiheessa ilmenee mikroproteinuriana ja tulevaisuudessa - hypertensiivinen nefroangioskleroosi ja krooninen munuaisten vajaatoiminta. Tärkeimmät nefroangioskleroosin kehittymisen välittäjät ovat angiotensiini II ja NO:n huonompi esiaste - epänormaali dimetyyliarginiini, joka edistää typpioksidin muodostumisen puutteen kehittymistä. Siksi glomerulaaristen endoteliosyyttien toiminnan palauttaminen voi tarjota nefroprotektiivisen vaikutuksen verenpainetta alentavan hoidon taustalla. Tässä suhteessa tutkimme nebivololin vaikutusmahdollisuuksia mikroproteinuriaan 40 verenpainepotilaalla (keski-ikä 49,2 vuotta) verrattuna kinapriiliin.

Viraston verenpainemittausten mukaan nebivololin ja kinapriilin verenpainetta alentava vaikutus 6 kuukauden hoidon jälkeen oli vertailukelpoinen: 138/85 ja 142/86 mmHg. st, vastaavasti. Kuitenkin verenpaineen tavoitetason saavuttaminen hoidon lopussa havaittiin 41 %:lla nebivololilla hoidetuista potilaista ja vain 24 %:lla kinapriililla hoidetuista potilaista, ja HCT:n lisäämistä vaadittiin 6 %:lla ja 47 %:lla. tapauksista.

Aluksi mikroproteinuriaa todettiin 71 %:lla AH-potilaista, ja näillä potilailla verenpainetaso oli merkittävästi korkeampi kuin potilailla, joilla ei ollut mikroproteinuriaa. Nebivololi- ja kinapriilihoidon aikana albumiinin erittyminen väheni normaalille tasolle sekä päivittäisissä että aamuisissa virtsaannoksissa; b2-mikroglobuliinin erittymistaso pysyi koholla molemmissa ryhmissä koko hoitojakson ajan (kuvio 2).

Siten molemmat lääkkeet paransivat tehokkaasti glomerulussuodatusta ja sen seurauksena vähensivät albuminuriaa potilailla, joilla oli verenpainetauti. Tiedetään, että ACE-estäjän kinapriilin munuaisia ​​suojaavan vaikutuksen mekanismi on angiotensiini II:n vahingollisen vaikutuksen eliminointi; nebivololilla, jolla ei ole suoraa vaikutusta angiotensiini II:een, munuaisia ​​suojaava vaikutus toteutuu vain NO-järjestelmän kautta tapahtuvan suoran verisuonia laajentavan vaikutuksen kautta.

Johtopäätös

Nebivololi edustaa uuden sukupolven b-salpaajia, joilla on verisuonia laajentava vaikutus ja kuuluu nykyaikaisten vasoaktiivisten lääkkeiden luokkaan, jotka säätelevät endoteelin toimintaa NO-järjestelmän kautta. Nebivololilla oli voimakkaita organoprotektiivisia ominaisuuksia potilailla, joilla oli verenpainetauti. Ottaen huomioon endoteelin toimintahäiriön kliinisen merkityksen sydän- ja verisuonisairauksien kehittymisessä, nebivololi voi olla vaihtoehto ACE:n estäjille.

Kirjallisuus
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Verisuonten endoteelin säätelytoiminnot // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. S. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Verisuonten endoteeli: patofysiologisten ärsykkeiden integraattori ateroskleroosissa // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endoteelin toimintahäiriö: kliiniset vaikutukset // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. S. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et ai. Endoteelin toimintahäiriö, oksidatiivinen stressi ja sydän- ja verisuonitapahtumien riski sepelvaltimotautipotilailla // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et ai. Endoteelin toimintahäiriön prognostinen merkitys hypertensiivisillä potilailla // Verenkierto. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Sydän- ja verisuonitautien patogeneesi: endoteelin rooli kohteena ja välittäjänä // Ateroskleroosi.1995. V. 118 (liite). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension – Review // Blood Pressure. 2000. V. 9. S. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endoteelin toimintahäiriö essentiaalisessa verenpaineessa: kliiniset vaikutukset // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Endoteelista johdetun typpioksidin rooli essentiaalista hypertensiota sairastavien potilaiden epänormaalissa endoteelista riippuvaisessa verisuonten rentoutumisessa // Verenkierto. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et ai. Typpioksidisynteesin selektiivinen vika saattaa selittää endoteeliriippuvaisen verisuonten laajentumisen essentiaalisessa hypertensiossa // Verenkierto. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol: Kolmas - Sukupolven ß-salpaaja, joka lisää verisuonten typpioksidin vapautumista endoteelin ß2-adrenergisten reseptorien välittämää typpioksidin tuotantoa // Verenkierto. 2000. V. 102. S. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et ai. Nebivololin verisuonia laajentava vaikutus essentiaalista hypertensiota sairastavien potilaiden kyynärvarren verisuonistoon // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beetasalpaus nebivololilla tehostaa asetyylikoliinin aiheuttamaa ihon vasodilataatiota. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. S. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivololi kumoaa endoteelin toimintahäiriön essentiaalissa hypertensiossa. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, ristikkäinen tutkimus // Kierto. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Suotuisat vaikutukset nebivololin systoliseen ja diastoliseen vasemman kammion toimintaan verrattuna atenololiin potilailla, joilla on komplisoitumaton essentiaalinen hypertensio // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et ai. Nebivololin ja bisoprololin vaikutusten vertailu systeemiseen verisuoniresistenssiin potilailla, joilla on essentiaalinen hypertensio // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et ai. Ei-invasiivinen endoteelin toimintahäiriön havaitseminen lapsilla ja aikuisilla, joilla on ateroskleroosin riski // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.