Kilder til medicin kan være:

Produkter fra kemisk syntese. I øjeblikket opnås de fleste lægemidler på denne måde. Der er flere måder at finde stoffer blandt produkterne fra kemisk syntese:

farmakologisk screening. til skærmen- sigte). En metode til at søge efter stoffer med en bestemt type farmakologisk aktivitet blandt en række kemiske forbindelser syntetiseret af kemikere på en særlig ordre. For første gang blev farmakologisk screening brugt af den tyske videnskabsmand Domagk, som arbejdede i den kemiske virksomhed IG-FI og søgte efter antimikrobielle midler blandt forbindelser syntetiseret til farvning af stoffer. Et af disse farvestoffer, rød streptocid, viste sig at have en antimikrobiel virkning. Sådan blev sulfa-lægemidler opdaget. Screening er en ekstremt tidskrævende og bekostelig proces: For at opdage et enkelt lægemiddel skal en forsker teste flere hundrede eller tusindvis af forbindelser. Så Paul Ehrlich undersøgte i søgningen efter antisyfilitiske lægemidler omkring 1000 organiske forbindelser af arsen og bismuth, og kun det 606. lægemiddel, salvarsan, viste sig at være ret effektivt. I øjeblikket er det til screening nødvendigt at syntetisere mindst 10.000 moderforbindelser for med større grad af sikkerhed at tro, at der blandt dem er ét (!) Potentielt effektivt lægemiddel.

Molekylært design af lægemidler. Oprettelsen af ​​scanningstomografi og røntgendiffraktionsanalyse, udviklingen af ​​computerteknologier gjorde det muligt at opnå tredimensionelle billeder af de aktive centre for receptorer og enzymer og vælge molekyler til dem, hvis konfiguration nøjagtigt matcher deres form. Molekylær konstruktion kræver ikke syntese af tusindvis af forbindelser og deres testning. Forskeren skaber med det samme adskillige molekyler, der er ideelle til det biologiske substrat. Men med hensyn til dens økonomiske omkostninger er denne metode ikke ringere end screening. Neuraminidase-hæmmere, en ny gruppe af antivirale lægemidler, blev opnået ved metoden med molekylært design.

Reproduktion af næringsstoffer. Der blev således opnået mediatormidler - adrenalin, noradrenalin, prostaglandiner; midler med aktiviteten af ​​hypofysehormoner (oxytocin, vasopressin), skjoldbruskkirtel, binyrer.

Målrettet modifikation af molekyler med allerede kendt aktivitet. For eksempel blev det fundet, at introduktionen af ​​fluoratomer i lægemiddelmolekyler som regel øger deres aktivitet. Ved fluorering af kortisol blev der skabt kraftfulde glukokortikoidpræparater, ved fluorering af quinoloner blev de mest aktive antimikrobielle midler, fluorquinoloner, opnået.

Syntese af farmakologisk aktive metabolitter. Når man studerede metabolismen af ​​beroligende midlet diazepam, fandt man ud af, at der i leveren dannes et stof med beroligende aktivitet, oxazepam. I øjeblikket syntetiseres oxazepam og produceres som et separat lægemiddel.

Tilfældighedsfund ("serendipity"-metoden). Metoden har fået sit navn fra Horace Walpoles fortælling "De tre prinsesser af Serendipi". Disse søstre gjorde ofte vellykkede opdagelser og fandt selv løsninger på problemer uden med vilje. Et eksempel på at "serendipity" opnår et lægemiddel er dannelsen af ​​penicillin, hvilket i høj grad skyldtes det faktum, at A. Fleming ved et uheld gjorde opmærksom på, at mikroorganismer var døde i en muggen kop, glemt i termostaten i julen. Nogle gange gøres utilsigtede opdagelser som følge af en fejl. For eksempel ved en fejlagtig tro på, at phenytoins antikonvulsive virkning skyldes, at det er en folinsyreantagonist, syntetiserede GlaxoWellcome-medarbejdere lamotrigin, et nyt antikonvulsivt middel. Det viste sig imidlertid, at for det første er virkningen af ​​phenytoin ikke forbundet med folinsyre, og for det andet interfererer lamotrigin i sig selv ikke med folatmetabolismen.

Komponenter af vegetabilske råvarer. Mange planter indeholder stoffer med nyttige farmakologiske egenskaber, og opdagelsen af ​​flere og flere nye forbindelser fortsætter den dag i dag. Almindeligt kendte eksempler på lægemidler afledt af medicinske plantematerialer er morfin isoleret fra opiumsvalmuen ( Papaver somniferum), atropin afledt af belladonna ( Atropa belladonna).

Dyrevæv. Nogle hormonpræparater fås fra dyrevæv - insulin fra væv i bugspytkirtlen hos grise, østrogener fra hingstes urin, FSH fra kvinders urin.

Produkter af vital aktivitet af mikroorganismer. En række antibiotika, lægemidler til behandling af åreforkalkning fra gruppen af ​​statiner fås fra dyrkningsvæsken af ​​forskellige svampe og bakterier.

Mineralske råvarer. Vaselin udvindes af biprodukter fra olieraffinering, som bruges som salvebase.

Hvert lægemiddel, før det bruges i praktisk medicin, skal gennemgå en bestemt procedure for undersøgelse og registrering, som på den ene side vil garantere lægemidlets effektivitet i behandlingen af ​​denne patologi og på den anden side dets sikkerhed. Introduktionen af ​​lægemidler er opdelt i en række trin (se tabel 1).

Skema 2 viser de vigtigste stadier af narkotikabevægelse i processen med dets udvikling og undersøgelse. Efter afslutningen af ​​III-fasen af ​​kliniske forsøg sendes dokumentationen igen til den farmakologiske komité (volumen af ​​et komplet dossier kan være op til 1 million sider) og registreres i det statslige register over lægemidler og medicinsk udstyr inden for 1- 2 år. Først derefter har den farmakologiske virksomhed ret til at påbegynde industriel produktion af lægemidlet og dets distribution gennem apoteksnetværket.

Tabel 1. Kort beskrivelse af hovedstadierne i udviklingen af ​​nye lægemidler.

Skema 2. De vigtigste stadier af forskning og introduktion af lægemidlet i medicinsk praksis.

Parallelt med salget af lægemidlet organiserer den farmaceutiske virksomhed imidlertid IV-fasen af ​​kliniske forsøg (post-marketing undersøgelser). Formålet med denne fase er at identificere sjældne, men potentielt farlige bivirkninger af lægemidlet. Deltagere i denne fase er alle praktiserende læger, der ordinerer lægemidlet, og patienten, der bruger det. Hvis der konstateres alvorlige mangler, kan medicinen blive trukket tilbage af bekymringen. For eksempel, efter at den nye tredje generation af fluoroquinolon grepafloxacin havde bestået alle teststadier og kom til salg, tilbagekaldte producenten stoffet på mindre end et år. I post-marketing undersøgelser har grepafloxacin vist sig at være en årsag til fatale arytmier.

Ved tilrettelæggelse og gennemførelse af kliniske forsøg skal følgende krav være opfyldt:

Undersøgelsen skal være kontrolleret – dvs. Parallelt med undersøgelseslægemiddelgruppen bør der rekrutteres en gruppe, der modtager et standard komparatorlægemiddel (positiv kontrol) eller et inaktivt lægemiddel, der efterligner undersøgelseslægemidlet eksternt (placebokontrol). Dette er nødvendigt for at eliminere elementet af selvhypnose i behandlingen af ​​denne medicin. Afhængigt af kontroltypen er der:

Simpel blind undersøgelse: patienten ved ikke, om han tager et nyt lægemiddel eller et kontrollægemiddel (placebo).

Dobbeltblind undersøgelse: både patienten og lægen, der udleverer lægemidlerne og vurderer deres effekt, ved ikke, om patienten får et nyt lægemiddel eller et kontrolpræparat. Kun lederen af ​​undersøgelsen har disse oplysninger.

Triple-blind undersøgelse: Hverken patienten eller lægen og studielederen ved, hvilken gruppe der behandles med det nye lægemiddel, og hvilke med kontrolmidlerne. Information om dette er med en uafhængig observatør.

Undersøgelsen skal randomiseres – dvs. en homogen gruppe af patienter bør tilfældigt opdeles i forsøgs- og kontrolgrupper.

Undersøgelsen skal tilrettelægges i overensstemmelse med alle etiske normer og principper, der er fastsat i Helsinki-erklæringen.

Hvert lægemiddel, før det bruges i praktisk medicin, skal gennemgå en bestemt procedure for undersøgelse og registrering, som på den ene side vil garantere lægemidlets effektivitet i behandlingen af ​​denne patologi og på den anden side dets sikkerhed.

Lægemiddelstudiet er opdelt i to faser: præklinisk og klinisk.

På det prækliniske stadium dannes lægemiddelstoffet, og lægemidlet testes på dyr for at bestemme lægemidlets farmakologiske profil, bestemme akut og kronisk toksicitet, teratogenicitet (ikke-arvelige defekter hos afkom), mutagene (arvede defekter hos afkom) ) og kræftfremkaldende virkninger (tumorcelletransformation). Kliniske forsøg udføres på frivillige og er opdelt i tre faser. Den første fase udføres på et lille antal raske mennesker og tjener til at bestemme lægemidlets sikkerhed. Anden fase udføres på et begrænset antal patienter (100-300 personer). Bestem tolerabiliteten af ​​terapeutiske doser af en syg person og de forventede uønskede virkninger. Den tredje fase udføres på et stort antal patienter (mindst 1.000-5.000 personer). Graden af ​​sværhedsgraden af ​​den terapeutiske virkning bestemmes, uønskede virkninger afklares. I en undersøgelse sideløbende med, at gruppen tager undersøgelseslægemidlet, rekrutteres en gruppe, der modtager et standard komparatorlægemiddel (positiv kontrol) eller et inaktivt lægemiddel, der efterligner lægemidlet under undersøgelse (placebokontrol). Dette er nødvendigt for at eliminere elementet af selvhypnose i behandlingen af ​​denne medicin. Samtidig ved ikke kun patienten selv, men også lægen og endda lederen af ​​undersøgelsen, om patienten tager et kontrolpræparat eller et nyt lægemiddel. Parallelt med starten af ​​salget af et nyt lægemiddel, organiserer den farmaceutiske koncern den fjerde fase af kliniske forsøg (post-marketing studier). Formålet med denne fase er at identificere sjældne, men potentielt farlige bivirkninger af lægemidlet. Deltagere i denne fase er alle praktiserende læger, der ordinerer lægemidlet, og patienten, der bruger det. Hvis der konstateres alvorlige mangler, kan medicinen blive trukket tilbage af bekymringen. Generelt tager processen med at udvikle et nyt lægemiddel fra 5 til 15 år.

Ved udførelse af kliniske forsøg steg intensiteten af ​​kommunikation og samarbejde mellem specialister inden for grundlæggende og klinisk farmakologi, toksikologi, klinisk medicin, genetik, molekylærbiologi, kemi og bioteknologi.

Farmakokinetiske og farmakodynamiske parametre begyndte at blive bestemt både på stadiet af prækliniske farmakologiske og toksikologiske undersøgelser og på stadiet af kliniske forsøg. Valget af doser begyndte at være baseret på en vurdering af koncentrationerne af lægemidler og deres metabolitter i kroppen. Toksikologiens arsenal omfatter forskning in vitro og eksperimenter på transgene dyr, som gjorde det muligt at bringe sygdomsmodeller tættere på virkelige menneskelige sygdomme.

Indenlandske videnskabsmænd har ydet et stort bidrag til udviklingen af ​​farmakologi. Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) ledede det eksperimentelle laboratorium på S.P. Botkins klinik (1879 - 1890), ledede afdelingen for farmakologi ved Military Medical Academy of St. Petersburg (1890 -1895). Før det, i 1890, blev han valgt til leder af afdelingen for farmakologi ved det kejserlige Tomsk Universitet. I.P. Pavlovs aktivitet som farmakolog blev kendetegnet ved et bredt videnskabeligt omfang, strålende eksperimenter og dyb fysiologisk analyse.

farmakologiske data. Fysiologiske metoder skabt af IP Pavlov gjorde det muligt at undersøge den terapeutiske effekt af hjerteglykosider (liljekonval, adonis, hellebore) på hjertet og blodcirkulationen, for at etablere mekanismen for den antipyretiske febernedsættende effekt, for at studere effekten af ​​alkaloider (pilokarpin, nikotin, atropin, morfin), syrer, baser og bitterhed til fordøjelsen.

Den geniale afslutning af IP Pavlovs videnskabelige arbejde var arbejdet med fysiologi og farmakologi af højere nervøs aktivitet. Ved hjælp af metoden med konditionerede reflekser blev virkningsmekanismen af ​​ethylalkohol, bromider og koffein på centralnervesystemet først opdaget. I 1904 blev forskning af I.P. Pavlov blev tildelt Nobelprisen.

Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - den generelt anerkendte grundlægger af det moderne udviklingsstadium af indenlandsk farmakologi, skaberen af ​​en stor videnskabelig skole, leder af afdelingen ved Militærmedicinsk Akademi (1899 - 1924). Han åbnede en ny eksperimentel patologisk retning i farmakologi, introducerede metoden til isolerede organer i eksperimentel praksis, foreslog og udførte sammen med kirurgen S.P. Fedorov intravenøs anæstesi med hedonal i klinikken. N. P. Kravkov er grundlæggeren af ​​indenlandsk industriel toksikologi, evolutionær og komparativ farmakologi, han var den første til at studere virkningen af ​​lægemidler på det endokrine system. N. P. Kravkovs to-binds guide "Fundamentals of Pharmacology" blev udgivet 14 gange. Til minde om den fremragende videnskabsmand er der udstedt en pris og en medalje for værker, der har ydet et væsentligt bidrag til udviklingen af ​​farmakologi.

N. P. Kravkovs elever Sergey Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) og Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) foretog grundlæggende forskning i synaptotropiske stoffer og stoffer, der regulerer centralnervesystemets funktioner.

Progressive tendenser inden for farmakologi blev skabt af M. P. Nikolaev (som studerede virkningen af ​​lægemidler i sygdomme i det kardiovaskulære system), V. I. Skvortsov (studerede farmakologien af ​​synaptotrope og hypnotiske lægemidler), N. V. Vershinin-planter og semisyntetisk venstredrejende kamfer), A.I. Valdman (skaber af effektive psykofarmaka), MD Mashkovsky (skaber af originale antidepressiva, forfatter til en populær guide til farmakoterapi for læger), EM Dumenova (skabte effektive lægemidler til behandling af epilepsi), AS Saratikov (udbydes til klinikken, kamferpræparater, psykostimulanter-adaptogener, hepatotrope lægemidler, inducere af inter feron).

3. OM OPRETTELSEN AF NYE stoffer

3. OM OPRETTELSEN AF NYE stoffer

Farmakologiens fremskridt er karakteriseret ved kontinuerlig søgning og skabelse af nye, mere aktive og sikre lægemidler. Deres vej fra en kemisk forbindelse til et lægemiddel er vist i skema 1.1.

På det seneste er grundforskning blevet stadig vigtigere for at skaffe nye lægemidler. De vedrører ikke kun kemisk (teoretisk kemi, fysisk kemi osv.), men også rent biologiske problemer. Fremskridt inden for molekylærbiologi, molekylær genetik og molekylær farmakologi begyndte i væsentlig grad at påvirke et sådant anvendt aspekt af farmakologi som skabelsen af ​​nye lægemidler. Faktisk opdagelsen af ​​mange endogene ligander, sekundære transmittere, præsynaptiske receptorer, neuromodulatorer, isolering af individuelle receptorer, udvikling af metoder til at studere ionkanalers funktion og binding af stoffer til receptorer, succes med genteknologi osv. - alt dette spillede en afgørende rolle i at bestemme de mest lovende retninger for design af nye lægemidler.

Den store betydning af farmakodynamisk forskning for at løse anvendte problemer i moderne farmakologi er indlysende. Således har opdagelsen af ​​virkningsmekanismen for ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler fundamentalt ændret måderne at søge efter og evaluere sådanne lægemidler på. En ny retning inden for farmakologi er forbundet med isolation, omfattende forskning og introduktion af prostaglandiner i medicinsk praksis. Opdagelsen af ​​prostacyclin-thromboxan-systemet var et seriøst videnskabeligt grundlag for en målrettet søgning og praktisk anvendelse af antiblodplademidler. Frigivelsen af ​​enkephaliner og endorfiner stimulerede forskning i syntese og undersøgelse af opioidpeptider med forskellige spektrum af receptorvirkning. Etablering af protonpumpens rolle i udskillelsen af ​​saltsyre i maven førte til skabelsen af ​​hidtil ukendte lægemidler - protonpumpehæmmere. Opdagelsen af ​​den endoteliale afslappende faktor (NO) tilladt

Skema 1.1.Rækkefølgen af ​​skabelse og introduktion af lægemidler.

Bemærk. Den Russiske Føderations sundhedsministerium - Den Russiske Føderations sundhedsministerium.

forklare mekanismen for den vasodilaterende virkning af m-cholinomimetika. Disse værker bidrog også til belysningen af ​​mekanismen for den vasodilaterende virkning af nitroglycerin og natriumnitroprussid, hvilket er vigtigt for yderligere søgninger efter nye fysiologisk aktive forbindelser. Studiet af fibrinolysemekanismerne gjorde det muligt at skabe et værdifuldt selektivt virkende fibrinolytikum - en vævsaktivator af profibrinolysin. Der er mange sådanne eksempler.

Skabelsen af ​​lægemidler begynder normalt med forskning udført af kemikere og farmakologer, hvis kreative fællesskab er grundlaget for "designet" af nye lægemidler.

Søgningen efter nye lægemidler udvikler sig inden for følgende områder.

JEG. Kemisk syntese af lægemidler A. Retningsbestemt syntese:

1) reproduktion af næringsstoffer;

2) skabelse af antimetabolitter;

3) modifikation af molekyler af forbindelser med kendt biologisk aktivitet;

4) undersøgelse af strukturen af ​​det substrat, som lægemidlet interagerer med;

5) kombination af strukturelle fragmenter af to forbindelser med de nødvendige egenskaber;

6) syntese baseret på studiet af kemiske omdannelser af stoffer i kroppen (prodrugs; midler, der påvirker mekanismerne for biotransformation af stoffer).

B. Empirisk måde:

1) tilfældighedsfund;

2) screening.

II. Indhentning af præparater fra medicinske råvarer og isolering af individuelle stoffer:

1) animalsk oprindelse;

2) vegetabilsk oprindelse;

3) fra mineraler.

III.Isolering af medicinske stoffer, der er produkter af den vitale aktivitet af svampe og mikroorganismer; bioteknologi (celle- og genteknologi)

Som allerede nævnt opnås lægemidler på nuværende tidspunkt hovedsageligt gennem kemisk syntese. En af de vigtige måder til målrettet syntese er reproduktion af biogene stoffer, dannet i levende organismer. For eksempel blev epinephrin, noradrenalin, y-aminosmørsyre, prostaglandiner, en række hormoner og andre fysiologisk aktive forbindelser syntetiseret.

Søg efter antimetabolitter (antagonister af naturlige metabolitter) har også ført til nye lægemidler. Princippet om at skabe antimetabolitter er at syntetisere strukturelle analoger af naturlige metabolitter, der har den modsatte effekt af metabolitter. For eksempel ligner antibakterielle midler sulfonamider i struktur para-aminobenzoesyre (se nedenfor), som er nødvendigt for mikroorganismers vitale aktivitet, og er dets antimetabolitter. Ved at ændre strukturen af ​​fragmenter af acetylcholinmolekylet er det også muligt at opnå dets antagonister. Under

strukturen af ​​acetylcholin og dets antagonist, ganglioblokkeren hygronium, er givet. I begge tilfælde er der en klar strukturel analogi i hvert af parrene af forbindelser.

En af de mest almindelige måder at opdage nye stoffer på er kemisk modifikation af forbindelser med kendt biologisk aktivitet. Hovedopgaven for en sådan forskning er at skabe nye lægemidler (mere aktive, mindre giftige), der kan sammenlignes med dem, der allerede er kendt. Udgangsforbindelserne kan være naturlige stoffer af vegetabilsk (Fig. I.8) og animalsk oprindelse samt syntetiske stoffer. Så på basis af hydrocortison produceret af binyrebarken er der blevet syntetiseret mange meget mere aktive glukokortikoider, som påvirker vand-saltmetabolismen i mindre grad end deres prototype. Der kendes hundredvis af syntetiserede sulfonamider, barbiturater og andre forbindelser, hvoraf kun individuelle stoffer, hvis struktur giver de nødvendige farmakoterapeutiske egenskaber, er blevet indført i medicinsk praksis. Lignende undersøgelser af serier af forbindelser er også rettet mod at løse et af farmakologiens hovedproblemer - at belyse forholdet mellem den kemiske struktur af stoffer, deres fysisk-kemiske egenskaber og biologisk aktivitet. Etablering af sådanne regelmæssigheder gør det muligt at udføre syntesen af ​​stoffer mere målrettet. I dette tilfælde er det vigtigt at finde ud af, hvilke kemiske grupper og strukturelle egenskaber, der bestemmer hovedvirkningerne af virkningen af ​​de undersøgte stoffer.

I de senere år er nye tilgange til fremstilling af stoffer blevet skitseret. Grundlaget er ikke et biologisk aktivt stof, som det blev gjort tidligere, men det substrat, som det interagerer med (receptor, enzym osv.). Sådanne undersøgelser kræver de mest detaljerede data om den tredimensionelle struktur af de makromolekyler, der er det vigtigste "mål" for lægemidlet. På nuværende tidspunkt er der en bank af sådanne data, som omfatter et betydeligt antal enzymer og nukleinsyrer. En række faktorer har bidraget til fremskridt i denne retning. Først og fremmest blev røntgendiffraktionsanalyse forbedret, og spektroskopi baseret på nuklear magnetisk resonans blev også udviklet. Sidstnævnte metode åbnede grundlæggende nye muligheder, da den gjorde det muligt at etablere den tredimensionelle struktur af stoffer i opløsning, dvs. i en ikke-krystallinsk tilstand. En anden vigtig pointe var, at det ved hjælp af genteknologi var muligt at opnå et tilstrækkeligt antal substrater til detaljerede kemiske og fysisk-kemiske undersøgelser.

Ved at bruge de tilgængelige data om egenskaberne af mange makromolekyler er det muligt at modellere deres struktur ved hjælp af computere. Dette giver en klar idé om geometrien af ​​ikke kun hele molekylet, men også dets aktive centre, der interagerer med ligander. Overfladetopografiske funktioner studeres

Ris. I.8.(I-IV) Indhentning af lægemidler fra plantematerialer og fremstilling af deres syntetiske erstatninger (for eksempel curare-lignende lægemidler).

JEG.I første omgang isolerede indianerne fra en række planter i Sydamerika en pilegift - curare, som forårsager lammelse af skeletmuskler.

a, b - planter, hvorfra curare opnås;v - tørrede græskarpotter med curare og indiske jagtredskaber;G - jagt med curare. I lange rør (luftkanoner) anbragte indianerne små lette pile med spidser smurt med curare; med en energisk udånding sendte jægeren en pil mod målet; fra pilens anslagspunkt blev curare absorberet, muskellammelse satte ind, og dyret blev jægernes bytte.

II.I 1935 blev den kemiske struktur af en af ​​de vigtigste alkaloider af curare, tubocurarin, etableret.

III.I medicin begyndte renset curare indeholdende en blanding af alkaloider (præparater curarin, intocostrin) at blive brugt siden 1942. Så begyndte de at bruge en opløsning af alkaloidet tubocurarinchlorid (lægemidlet er også kendt som "tubarin"). Tubocurarinchlorid bruges til at slappe af skeletmuskler under operation.

IV.Efterfølgende blev der opnået mange syntetiske curare-lignende midler. Da de skabte dem, gik de ud fra strukturen af ​​tubocurarinchlorid, som har 2 kationiske centre (N + - N +), placeret i en vis afstand fra hinanden.

substrat, arten af ​​dets strukturelle elementer og mulige typer interatomisk interaktion med endogene stoffer eller xenobiotika. På den anden side gør computermodellering af molekyler, brug af grafiske systemer og passende statistiske metoder det muligt at få et ret fuldstændigt billede af farmakologiske stoffers tredimensionelle struktur og fordelingen af ​​deres elektroniske felter. Sådan opsummerende information om fysiologisk aktive stoffer og substratet bør lette det effektive design af potentielle ligander med høj komplementaritet og affinitet. Indtil nu kunne sådanne muligheder kun drømmes om, nu er det ved at blive en realitet.

Genteknologi åbner op for yderligere muligheder for at studere betydningen af ​​individuelle receptorkomponenter for deres specifikke binding til agonister eller antagonister. Disse metoder gør det muligt at skabe komplekser med individuelle receptorunderenheder, substrater uden formodede ligandbindingssteder, proteinstrukturer med en forstyrret aminosyresammensætning eller sekvens osv.

Der er ingen tvivl om, at vi er på randen af ​​grundlæggende ændringer i taktikken for at skabe nye stoffer.

Tiltrækker opmærksomhed på muligheden for at skabe nye lægemidler baseret på studiet af deres kemiske transformationer i kroppen. Disse undersøgelser udvikler sig i to retninger. Den første retning er forbundet med skabelsen af ​​såkaldte prodrugs. De er enten bæreraktive stofkomplekser eller er bioprecursorer.

Ved dannelse af "stof-bærer-aktivt stof"-komplekser menes oftest rettet transport. "Bærerstoffet" er sædvanligvis forbundet med det aktive stof gennem kovalente bindinger. Den aktive forbindelse frigives under påvirkning af de passende enzymer på stoffets virkningssted. Det er ønskeligt, at bæreren genkendes af målcellen. I dette tilfælde kan der opnås betydelig handlingsselektivitet.

Funktionen af ​​bærere kan udføres af proteiner, peptider og andre forbindelser. Så for eksempel kan du få monoklonale antistoffer mod specifikke antigener i mælkekirtlernes epitel. Sådanne bærerantistoffer i kombination med antiblastommidler kunne naturligvis testes i behandlingen af ​​dissemineret brystcancer. Af peptidhormonerne er β-melanotropin, som genkendes af maligne melanomceller, af interesse som bærer. Glykoproteiner kan ganske selektivt interagere med hepatocytter og nogle hepatomceller.

Selektiv udvidelse af nyrekarrene observeres ved brug af γ-glutamyl-DOPA, som gennemgår metaboliske transformationer i nyrerne, hvilket fører til frigivelse af dopamin.

Nogle gange bruges "bærerstoffer" til at transportere lægemidler over biologiske membraner. Man ved således, at ampicillin absorberes dårligt fra tarmen (ca. 40%). Dets esterificerede lipofile prodrug, bacampicillin, absorberes fra fordøjelseskanalen med 98-99%. Bacampicillin i sig selv er inaktivt; antimikrobiel aktivitet manifesteres kun, når ampicillin spaltes af esteraser i blodserumet.

Lipofile forbindelser bruges almindeligvis til at lette passage gennem biologiske barrierer. Ud over det allerede givne eksempel kan nævnes γ-aminosmørsyre (GABA) cetylester, som i modsætning til GABA let trænger ind i hjernevævet. Den farmakologisk inerte dipivalinether af adrenalin passerer godt gennem øjets hornhinde. I øjets væv gennemgår det enzymatisk hydrolyse, hvilket fører til lokal dannelse af adrenalin. I denne henseende har dipivalinesteren af ​​adrenalin, kaldet dipivefrin, vist sig at være effektiv i behandlingen af ​​glaukom.

En anden række prodrugs kaldes bioprecursorer (eller metaboliske precursorer). I modsætning til komplekset "stof-bærer-aktivt stof", som er baseret på det tidsmæssige forhold mellem begge komponenter, er bioprecursoren et nyt kemisk stof. I kroppen dannes en anden forbindelse af den - en metabolit, som er det aktive stof. Eksempler på dannelsen af ​​aktive metabolitter i kroppen er velkendte (prontosyl-sulfanilamid, imipramin-desmethylimipramin, L-DOPA-dopamin, etc.). Syntetiseret efter samme princip pro-2-RAM, hvilket i modsætning til 2-RAM trænger godt ind i centralnervesystemet, hvor den aktive reaktivator af acetylcholinesterase 2-PAM frigives.

Ud over at øge virkningens selektivitet, øge lipofilicitet og følgelig biotilgængelighed, kan prodrugs anvendes

at skabe vandopløselige lægemidler (til parenteral administration), samt at eliminere uønskede organoleptiske og fysisk-kemiske egenskaber.

Den anden retning, baseret på studiet af biotransformation af stoffer, involverer studiet af mekanismerne for deres kemiske transformationer. Viden om de enzymatiske processer, der sikrer stofskiftet af stoffer, giver dig mulighed for at skabe lægemidler, der ændrer enzymernes aktivitet. For eksempel er acetylcholinesterase-hæmmere (prozerin og andre anticholinesterase-midler) blevet syntetiseret, som forstærker og forlænger virkningen af ​​den naturlige acetylcholin-mediator. Inhibitorer af MAO-enzymet involveret i inaktiveringen af ​​noradrenalin, dopamin og serotonin er også blevet opnået (disse omfatter antidepressivt nialamid osv.). Kendte stoffer, der inducerer (forstærker) syntesen af ​​enzymer involveret i afgiftning af kemiske forbindelser (for eksempel phenobarbital).

Ud over rettet syntese bevarer den empiriske vej til opnåelse af lægemidler stadig en vis værdi. En række lægemidler blev introduceret i lægepraksis som følge af utilsigtede opdagelser. Således førte faldet i blodsukkerniveauet fundet ved brug af sulfonamider til syntesen af ​​deres derivater med udtalte hypoglykæmiske egenskaber. Nu er de meget brugt til behandling af diabetes mellitus (butamid og lignende lægemidler). Virkningen af ​​teturam (antabus), der bruges til behandling af alkoholisme, blev også opdaget ved et tilfælde i forbindelse med dets anvendelse i industriel produktion til fremstilling af gummi.

En af varianterne af empirisk forskning er screening 1. I dette tilfælde testes alle kemiske forbindelser, der kan være beregnet til ikke-medicinske formål, for biologisk aktivitet ved hjælp af en række forskellige metoder. Screening er en meget tidskrævende og ineffektiv måde at empirisk søge efter lægemidler på. Men nogle gange er det uundgåeligt, især hvis en ny klasse af kemiske forbindelser undersøges, hvis egenskaber, baseret på deres struktur, er svære at forudsige.

I arsenalet af lægemidler, ud over syntetiske stoffer, er en betydelig plads besat af præparater og enkeltstoffer fra medicinske råvarer(af vegetabilsk, animalsk og mineralsk oprindelse; tabel I.2). På denne måde er mange udbredte lægemidler opnået ikke kun i form af mere eller mindre rensede præparater (galeniske, novogaleniske, organpræparater), men også i form af individuelle kemiske forbindelser (alkaloider 2, glykosider 3). Så alkaloiderne morfin, kodein, papaverin er isoleret fra opium, reserpin fra rauwolfia serpentine, hjerteglykosider digitoxin, digoxin fra digitalis og hormoner fra en række endokrine kirtler.

1 Fra engelsk. til skærm- sigte.

2 Alkaloider er nitrogenholdige organiske forbindelser, der hovedsageligt findes i planter. Frie alkaloider er baser [deraf navnet alkaloider: al-qili(arabisk) - alkali, eidos(græsk) - udsigt]. I planter findes de normalt i form af salte. Mange alkaloider har høj biologisk aktivitet (morfin, atropin, pilocarpin, nikotin osv.).

3 Glykosider er en gruppe organiske forbindelser af vegetabilsk oprindelse, der nedbrydes, når de udsættes for enzymer eller syrer til sukker eller glycon (fra græsk. glykys- sød), og den ikke-sukker del, eller aglycone. En række glykosider bruges som lægemidler (strophanthin, digoxin osv.).

Tabel I.2.Præparater af naturlig oprindelse

Nogle medicinske stoffer er affaldsprodukter fra svampe og mikroorganismer.

Den vellykkede udvikling af denne vej førte til skabelsen af ​​moderne bioteknologi, lagde grundlaget for skabelsen af ​​en ny generation af medicin. Medicinalindustrien er allerede under store forandringer, og der forventes radikale ændringer i den nærmeste fremtid. Dette skyldes den hurtige udvikling af bioteknologi. Bioteknologi har i princippet været kendt længe. Allerede i 40'erne af det tyvende århundrede. penicillin begyndte at blive opnået ved gæring fra en kultur af visse typer skimmelsvamp penicillium. Denne teknologi er også blevet brugt i biosyntesen af ​​andre antibiotika. Men i midten af ​​70'erne skete der et kraftigt spring i udviklingen af ​​bioteknologi. Dette skyldes to store opdagelser: udviklingen af ​​hybridomteknologi (celleteknologi) og metoden til rekombinant DNA (genteknologi), som bestemte fremskridtene for moderne bioteknologi.

Bioteknologi er en multidisciplin, hvor molekylærbiologi spiller en vigtig rolle, herunder molekylær genetik, immunologi, forskellige kemiområder og en række tekniske discipliner. Bioteknologiens hovedindhold er brugen af ​​biologiske systemer og processer i industrien. Normalt bruges mikroorganismer, cellekulturer, plante- og dyrevæv til at opnå de nødvendige forbindelser.

Baseret på bioteknologi er der skabt snesevis af nye lægemidler. Således blev human insulin opnået; et væksthormon; interferoner; interleukin-2; vækstfaktorer, der regulerer hæmatopoiesis - erythropoietin, filgrastim, molgramostim; antikoagulerende lepirudin (rekombinant variant af hirudin); fibrinolytisk urokinase; vævsaktivator af profibrinolysin alteplase; antileukæmisk lægemiddel L-asparaginase og mange andre.

Af stor interesse er også monoklonale antistoffer, der kan bruges til behandling af tumorer (for eksempel er stoffet fra denne gruppe trastuzumab effektivt ved brystkræft og rituximab ved lymfogranulomatose). Blodpladehæmmende middel abciximab tilhører også gruppen af ​​monoklonale antistoffer. Derudover anvendes monoklonale antistoffer som modgift, især i tilfælde af forgiftning med digoxin og andre hjerteglykosider. En sådan modgift markedsføres under navnet Digoxin immun fab (Digibind).

Det er helt indlysende, at bioteknologiens rolle og perspektiver i forhold til skabelsen af ​​ny generation af lægemidler er meget stor.

I den farmakologiske undersøgelse af potentielle lægemidler studeres stoffers farmakodynamik i detaljer: deres specifikke aktivitet, virkningsvarighed, mekanisme og lokalisering af virkning. Et vigtigt aspekt af undersøgelsen er stoffernes farmakokinetik: absorption, fordeling og transformation i kroppen, samt udskillelsesveje. Der lægges særlig vægt på bivirkninger, toksicitet ved enkelt- og langtidsbrug, teratogenicitet, carcinogenicitet, mutagenicitet. Det er nødvendigt at sammenligne nye stoffer med kendte lægemidler af samme grupper. I den farmakologiske evaluering af forbindelser anvendes en række fysiologiske, biokemiske, biofysiske, morfologiske og andre forskningsmetoder.

Af stor betydning er undersøgelsen af ​​effektiviteten af ​​stoffer under passende patologiske tilstande (eksperimentel farmakoterapi). Således testes den terapeutiske virkning af antimikrobielle stoffer på dyr inficeret med patogener af visse infektioner, antiblastommedicin - på dyr med eksperimentelle og spontane tumorer. Derudover er det ønskeligt at have information om funktionerne i virkningen af ​​stoffer på baggrund af de patologiske tilstande, hvor de kan bruges (for eksempel åreforkalkning, myokardieinfarkt, betændelse). Denne retning blev, som allerede nævnt, kaldt "patologisk farmakologi". Desværre svarer eksisterende eksperimentelle modeller sjældent fuldt ud til det, der observeres i klinikken. Ikke desto mindre efterligner de til en vis grad de forhold, lægemidler ordineres under, og bringer derved eksperimentel farmakologi tættere på den praktiske medicin.

Resultaterne af undersøgelsen af ​​stoffer, der lover som lægemidler, indsendes til det farmakologiske udvalg under Den Russiske Føderations sundhedsministerium, som omfatter eksperter fra forskellige specialer (hovedsagelig farmakologer og klinikere). Såfremt Farmakologisk Udvalg vurderer, at de gennemførte forsøgsundersøgelser er udtømmende, overføres den foreslåede forbindelse til klinikker med den nødvendige erfaring i undersøgelse af lægemidler. Dette er et meget vigtigt skridt, da klinikere har det sidste ord i vurderingen af ​​nye lægemidler. En stor rolle i disse undersøgelser er tildelt kliniske farmakologer, hvis hovedopgave er den kliniske undersøgelse af farmakokinetik og farmakodynamik af medicinske stoffer, herunder nye lægemidler, og udviklingen på dette grundlag af de mest effektive og harmløse metoder til deres anvendelse.

På klinisk forsøg nye lægemidler bør baseres på en række principper (tabel I.3). Først og fremmest skal de undersøges på et betydeligt kontingent af patienter. I mange lande går dette ofte forud af en test på raske mennesker (frivillige). Det er meget vigtigt, at hvert nyt stof sammenlignes med velkendte lægemidler fra samme gruppe (f.eks.

Tabel I.3.Principper for kliniske forsøg med nye lægemidler (deres farmakoterapeutiske virkning, bivirkninger og toksiske virkninger)

opioidanalgetika - med morfin, hjerteglykosider - med strophanthin og digitalisglykosider). Et nyt lægemiddel må nødvendigvis adskille sig fra det eksisterende til det bedre.

I den kliniske test af stoffer er det nødvendigt at anvende objektive metoder til at kvantificere de observerede effekter. En omfattende undersøgelse med brug af et stort sæt af passende metoder er et andet af kravene til kliniske forsøg med farmakologiske stoffer.

I tilfælde, hvor forslagselementet (suggestion) kan spille en væsentlig rolle for stoffernes effektivitet, anvendes placebo 1 - doseringsformer, der i udseende, lugt, smag og andre egenskaber efterligner det indtagne lægemiddel, men som ikke indeholder en medicinsk stof (består kun af ligegyldige formdannende stoffer). Med "blind kontrol" i en rækkefølge, der er ukendt for patienten, veksler det medicinske stof og placebo. Kun den behandlende læge ved, hvornår en patient tager placebo. Ved "dobbeltblind kontrol" orienteres en tredje person (afdelingsleder eller anden læge) herom. Dette princip om at studere stoffer gør det muligt at evaluere deres virkning særligt objektivt, da placebo i en række patologiske tilstande (for eksempel med visse smerter) kan have en positiv effekt i en betydelig del af patienterne.

Pålideligheden af ​​data opnået ved forskellige metoder skal bekræftes statistisk.

Et vigtigt element i det kliniske forsøg med nye lægemidler er overholdelse af etiske principper. For eksempel kræves samtykke fra patienter for at indgå i et specifikt studieprogram for et nyt lægemiddel. Du kan ikke teste på børn, gravide kvinder, patienter med psykisk sygdom. Anvendelse af placebo er udelukket, hvis sygdommen er livstruende. Det er dog ikke altid let at løse disse problemer, da det nogle gange er nødvendigt at tage visse risici i patienternes interesse. For at løse disse problemer er der særlige etiske udvalg, som

1 Fra lat. placeo- kan lide det.

overveje relevante aspekter ved udførelse af forsøg med nye lægemidler.

I de fleste lande gennemgår kliniske forsøg med nye lægemidler normalt 4 faser.

1. fase.Det udføres på en lille gruppe raske frivillige. Der etableres optimale doser, der forårsager den ønskede effekt. Farmakokinetiske undersøgelser vedrørende absorption af stoffer, deres halveringstid og metabolisme er også tilrådelige. Det anbefales, at sådanne undersøgelser udføres af kliniske farmakologer.

2. fase.Det udføres på et lille antal patienter (normalt op til 100-200) med den sygdom, som lægemidlet tilbydes til. Farmakodynamik (inklusive placebo) og farmakokinetik af stoffer studeres i detaljer, og bivirkninger, der opstår, registreres. Denne testfase anbefales at blive udført i specialiserede kliniske centre.

3. fase.Klinisk (randomiseret 1 kontrolleret) forsøg på et stort kontingent af patienter (op til flere tusinde). Virkning (herunder "dobbeltblind kontrol") og sikkerhed af stoffer studeres i detaljer. Der lægges særlig vægt på bivirkninger, herunder allergiske reaktioner og lægemiddeltoksicitet. Sammenligning med andre lægemidler i denne gruppe udføres. Hvis resultaterne af undersøgelsen er positive, indsendes materialerne til den officielle organisation, som giver tilladelse til registrering og frigivelse af lægemidlet til praktisk brug. I vores land er dette den farmakologiske komité under Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation, hvis beslutninger er godkendt af sundhedsministeren.

KILDER TIL ANVENDELSE AF MEDICINISKE STOFFER

Der er forskellige kilder, hvorfra medicinske stoffer kan fås ved hjælp af moderne teknologiske metoder:

Mineralske forbindelser (magnesiumsulfat, natriumsulfat).

Animalske væv og organer (insulin, thyreoideahormonpræparater, enzympræparater, præparater, der regulerer fordøjelsen).

Planter (hjerteglykosider, morfin, reserpin).

Mikroorganismer (antibiotika: penicilliner, cephalosporiner, makrolider osv.).

· Siden 80'erne af det 20. århundrede er der udviklet en teknologi til at opnå lægemidler ved genteknologi (human insuliner).

Kemisk syntese (sulfonamider, paracetamol, valproinsyre, novocain, acetylsalicylsyre). Siden midten af ​​det 19. århundrede er medicinske stoffer blevet aktivt opnået ved kemiske midler. De fleste moderne medicinske stoffer er produkter af kemisk syntese.

Udviklingen af ​​nye lægemidler udføres af en fælles indsats fra mange grene af videnskaben, hvor hovedrollen spilles af specialister inden for kemi, farmakologi og farmaci.

Oprettelsen af ​​et nyt lægemiddel er en række på hinanden følgende stadier, som hver skal opfylde visse bestemmelser og standarder, der er godkendt af statsinstitutioner - Farmakopéudvalget, Farmakologisk Udvalg, Ministeriet for Sundhedsministeriet i Republikken Belarus til introduktionen af nye lægemidler.

Processen med at skabe nye lægemidler udføres i overensstemmelse med internationale standarder - GLP (Good Laboratory Practice - Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Good Manufacturing Practice) og GCP (Good Clinical Practice - Good Clinical Practice).

Tegnet på overholdelse af det udviklede nye lægemiddel med disse standarder er den officielle tilladelse til processen med deres videre forskning - IND (Investigation New Drug).

FØRSTE STAP - opnåelse af et nyt aktivt stof (aktivt stof eller kompleks af stoffer) går i tre hovedretninger:

1. KEMISK SYNTESE

· Empirisk måde: screening, tilfældighedsfund;

Styret syntese: reproduktion af strukturen af ​​endogene stoffer, kemisk modifikation af kendte molekyler;

· Målrettet syntese (rationelt design af en kemisk forbindelse), baseret på forståelse af forholdet "kemisk struktur - farmakologisk virkning".

empirisk vej(fra græsk. empeiria- erfaring) i fremstillingen af ​​medicinske stoffer er baseret på "trial and error"-metoden, hvor farmakologer tager en række kemiske forbindelser og bestemmer ved hjælp af et sæt biologiske tests (på molekylært, cellulært, organniveau og på hele dyr), tilstedeværelsen eller fraværet af en bestemt farmakologisk aktivitet i dem. Så tilstedeværelsen af ​​antimikrobiel aktivitet bestemmes på mikroorganismer . Derefter udvælges de mest aktive blandt de undersøgte kemiske forbindelser, og graden af ​​deres farmakologiske aktivitet og toksicitet sammenlignes med eksisterende lægemidler, der bruges som standard. Denne måde at udvælge aktive stoffer på kaldes lægemiddelscreening (fra den engelske screening - at sigte, sortere). En række lægemidler blev introduceret i lægepraksis som følge af utilsigtede opdagelser.

Direkte syntese består i at opnå forbindelser med en bestemt type farmakologisk aktivitet. Den første fase af en sådan syntese er reproduktionen af ​​stoffer dannet i levende organismer. Så epinephrin, noradrenalin, en række hormoner, prostaglandiner og vitaminer blev syntetiseret. Så giver den kemiske modifikation af kendte molekyler dig mulighed for at skabe medicinske stoffer, der har en mere udtalt farmakologisk effekt og færre bivirkninger.

Målrettet syntese medicinske stoffer involverer skabelsen af ​​stoffer med forudbestemte farmakologiske egenskaber.

2. Isolering af medicinske stoffer fra væv og organer fra dyr, planter og mineraler

Medicinske stoffer eller komplekser af stoffer isoleres på denne måde: hormoner; galeniske, novogaleniske præparater, organpræparater og mineralske stoffer.

3. ISOLERING AF LÆGEMIDDELIGE STOFFER, DER ER LIVSPRODUKTER AF SVAMPE OG MIKROORGANISMER VED BIOTEKNOLOGISKE METODER (cellulær og genteknologi)

Isoleringen af ​​medicinske stoffer, som er affaldsprodukter fra svampe og mikroorganismer, udføres af bioteknologi.

Bioteknologi bruger biologiske systemer og biologiske processer i industriel skala. Mikroorganismer, cellekulturer, vævskulturer af planter og dyr er almindeligt anvendte.

Semisyntetiske antibiotika opnås ved bioteknologiske metoder. Af stor interesse er produktionen af ​​human insulin i industriel skala ved hjælp af genteknologi.

ANDEN FASE

Efter at have modtaget et nyt aktivt stof og bestemt dets vigtigste farmakologiske egenskaber, gennemgår det en række prækliniske undersøgelser.

Omkostninger til oprettelse af nye lægemidler: fra 5 til 15 år q fra $1 million til $1 milliard q 2

De vigtigste stadier i fremstillingen af ​​lægemidler: nnn Fremstilling af et biologisk aktivt stof (ekstrakt fra planter eller dyrevæv, bioteknologisk eller kemisk syntese, brug af naturlige mineraler) Farmakologiske undersøgelser (farmakodynamiske, farmakokinetiske og toksikologiske undersøgelser) Undersøgelse af dokumenter om prækliniske undersøgelser i Federal Service for Supervision Health and Social Development (FGU "Scientific Center for Expertise of Medicine") Kliniske forsøg (1-4 faser) Gennemgang af dokumenter om kliniske forsøg i Federal Service for Supervision of Health and Social Development (FGU " Videnskabeligt center for ekspertise i medicinske produkter") Bekendtgørelse fra sundhedsministeriet og Den Russiske Føderation og indtræden i det statslige register over lægemidler Introduktion til medicinsk praksis (organisation af produktion og brug i medicinske institutioner) 4

Identifikation af biologisk aktive stoffer (medicinske stoffer) A. Isolering af lægemidler fra naturlige medicinske råvarer. B. Kemisk syntese af lægemidler C. Bioteknologiske metoder (cellulær og genteknologi) 5

A. Isolering af lægemidler fra naturlige medicinske råvarer n n n planter animalsk væv fra mineralkilder 6

B. Kemisk syntese af lægemidler: n Empirisk vej qqn Tilfældighedsfund Screening Målrettet syntese qqqq Enantiomerer (chiral overgang) Antisense peptider Anti-idiopatiske antistoffer Antisense nukleotider Oprettelse af prodrugs Oprettelse af biopræparater Klonlægemidler (også mig) C. Biocellulære og genetiske metoder teknik) 7

Direkte søgemetoder for biologisk aktive stoffer: q q Screening Højtydende screening § Baseret på undersøgelse af biologisk virknings afhængighed af den kemiske struktur (oprettelse af en farmakofor) § Baseret på biologisk virknings afhængighed af forbindelsers fysisk-kemiske egenskaber. § Regressionsmetoder til undersøgelse af sammenhængen mellem kemisk struktur og biologisk aktivitet § Mønstergenkendelsesanalyse til forudsigelse af kemiske forbindelsers biologiske aktivitet (fra molekyle til deskriptor) (kombinatorisk kemi). otte

q Virtuel screening § Sammenligning af strukturer med en database over biologisk aktive stoffer (programmer Flex, Catalyst, Pass, Microcosm, etc.). § Kvantekemisk modellering af et lægemiddels interaktion med en receptor (opbygning af en 3D-model og docking). § Fragmentorienteret design af ligander. § Kombinatorisk design af ligander. 9

Screeningsmetoder for biologisk aktive stoffer: n n n På dyr På isolerede organer og væv På isolerede celler På cellefragmenter (membraner, receptorer) På proteinmolekyler (enzymer) 10

Studier i et farmakologisk laboratorium (GLP-standard) n n n På intakte dyr På dyr med eksperimentel patologi Undersøgelse af virkningsmekanismen Undersøgelse af toksikologiske egenskaber Kvantitative aspekter af farmakologi (ED 50, LD 50, IC 50, etc.) 11

12

Forskning i laboratoriet af færdige doseringsformer n n Udvikling af doseringsformer af lægemidlet. Udvikling af innovative doseringsformer (langtidsvirkende, målrettet levering, med særlige farmakokinetiske egenskaber, etc.). Undersøgelse af biotilgængeligheden af ​​lægemidlets doseringsform Udvikling af en farmakopéartikel af lægemidlet og en farmakopéartikel af lægemiddelstandarden. tretten

Forskning i laboratoriet for farmakokinetik af doseringsformer n n n Udvikling af metoder til kvantitativ bestemmelse af lægemidlet i biologiske væv. Bestemmelse af de vigtigste farmakokinetiske parametre for lægemidlet i eksperimentelle undersøgelser og i klinikken. Bestemmelse af sammenhængen mellem lægemidlets farmakokinetiske og farmakologiske parametre. 14

Bioetisk gennemgang af lægemiddelforsøg n n n Juridisk og etisk kontrol af prækliniske forsøg er baseret på internationale standarder. Betingelser for vedligeholdelse og ernæring. Behandlingens menneskelighed. Betingelser for slagtning af dyr (bedøvelse). Koordinering af undersøgelsesprotokollen med Bioethics Commission. 15

Forskning i laboratoriet for lægemiddeltoksikologi. n n n n n Akut toksicitetsbestemmelse (LD 50, to dyrearter og forskellige indgivelsesveje). Undersøgelse af evnen til at akkumulere (farmakokinetisk eller toksikologisk metode). Undersøgelse af subakut eller kronisk toksicitet (i tre doser ad administrationsvej i henhold til klinisk anvendelse). Bestemmelse af virkning på mandlige og kvindelige gonader (gonadotropisk virkning). Identifikation af transplacentale virkninger (embryotoksicitet, teratogenicitet, føtotoksicitet og virkning i den postnatale periode). Undersøgelse af mutagene egenskaber. Bestemmelse af allergenicitet og lokal irriterende virkning af lægemidlet. Identifikation af lægemidlets immunotropisme. Undersøgelse af kræftfremkaldende egenskaber. seksten

Krav til udførelse af kliniske forsøg med nye lægemidler n n n n Kontrolgruppe af patienter. Randomisering af patienter efter undersøgelsesgrupper. Brug af en "dobbeltblind" undersøgelse og placebo. Klare kriterier for inklusion og udelukkelse af patienter fra undersøgelsen (til udvælgelse af en homogen population af patienter med en lignende sværhedsgrad af patologi). Klare kriterier for den opnåede effekt. Kvantificering af effekter. Sammenligning med et referencelægemiddel. Overholdelse af etiske principper (informeret samtykke). 17

Rettigheder for patienter, der deltager i kliniske forsøg. n n n Ø Ø Frivillig deltagelse i undersøgelsen (skriftligt samtykke) Patientkendskab til undersøgelsen Obligatorisk patientsygesikring. Retten til at nægte deltagelse i undersøgelsen. Kliniske forsøg med nye lægemidler på mindreårige er ikke tilladt. Forbudte kliniske forsøg med nye lægemidler på: mindreårige, forældreløse gravide militærfanger. atten

Faser af kliniske lægemiddelforsøg. n n n n 1. fase. Det udføres på raske frivillige (optimale doser, farmakokinetik). 2. fase. Det udføres på en lille gruppe patienter (op til 100-200 patienter). Placebo-kontrollerede randomiserede forsøg. 3. fase. Randomiserede forsøg på en stor gruppe patienter (op til flere tusinde) i sammenligning med kendte lægemidler. 4. fase. Kliniske undersøgelser efter registrering. Randomisering, kontrol. Farmakoepidemiologiske og farmakoøkonomiske undersøgelser. nitten

Overvågning af de langsigtede virkninger af brugen af ​​lægemidler. n n n Indsamling af information om uønskede og toksiske virkninger. Udførelse af farmakoepidemiologiske undersøgelser (undersøgelse af farmakoterapeutiske og toksiske egenskaber). Ansøgning fra producenten eller andre organisationer om at trække lægemidlet tilbage fra registrering. tyve