Druga faza karcinogeneze se zove. Opći stadiji karcinogeneze

FAZA INICIJACIJE

U početnoj fazi dolazi do nepovratnih, naslijeđenih, kršenja genotipa (mutacija) normalne ćelije kada je izložena nedozvoljenoj dozi kancerogena (inicijatora). Karcinogen nije specifičan mutagen, tj. stupa u interakciju s DNK različitih gena, ali samo aktivacija onkogena i/ili inaktivacija gena supresora može pokrenuti naknadni

transformacija normalne ćelije u tumorsku. Međutim, mutacije uzrokovane kancerogenom ne dovode uvijek do inicijacije, budući da se oštećenje DNK može popraviti. A u isto vrijeme, čak i jednokratno izlaganje inicijatoru može dovesti do karcinogeneze. Na kraju, pod uticajem kancerogena dolazi do nepovratnog oštećenja genotipa normalne ćelije i pojavljuje se prekancerozna (transformisana) ćelija sa nasledno fiksiranim svojstvima koja je na više načina razlikuju od normalne. Tako se transformirane ćelije razlikuju od normalnih po svom društvenom ponašanju i biohemijskim svojstvima. Konačno, potomstvo

Transformirana ćelija je sposobna za promociju, pri čemu se podvrgava odgovarajućoj selekciji za sposobnost savladavanja antitumorske odbrane i stjecanja novih svojstava (na primjer, metastaza), koja ne moraju ovisiti o kancerogenu koji je uzrokovao pojavu originalne tumorske ćelije.

PROMOCIJSKA FAZA

Neobnovljene DNK mutacije u iniciranim (transformisanim) ćelijama predstavljaju prve važne korake u karcinogenezi, ali to nije dovoljno da se ona završi. Neophodno je da se nastala mutacija fiksira, tj. mora se reproducirati (kopirati) u ćelijama potomcima i razmnožavati: Stoga, da bi se konsolidirala inicijacija, stanica modificirana kancerogenom mora završiti najmanje jedan ciklus proliferacije. Upravo stimulacija proliferacije započetih ćelija i fiksiranje postojećih i naglo rastućih novih mutacija u procesu diobe u narednim generacijama čine bit faze promocije. Faktori i supstance koje određuju prelazak u fazu promocije i stimulišu reprodukciju pokrenutih ćelija nazivaju se dromotori. Pošto je funkcija promotora da stimuliše deobu iniciranih ćelija, oni se nazivaju i mitogenima. Većina promotora ima malo ili nimalo kancerogenih svojstava. Hemijska jedinjenja egzogene i endogene prirode mogu djelovati kao promotori. Promotori također mogu djelovati kao inicijatori ako se koriste u visokim dozama i dovoljno dugo, a većina jakih kancerogena ima i inicijalna i promotorska svojstva. Djelovanje kancerogena-mutagena se ponekad naziva inicijalnim, a promotora - aktivirajućim. Početni efekat je nepovratan i povezan je sa mutacijom DNK. Efekat promotera je reverzibilan. Za razliku od inicijacije, po prestanku djelovanja promotora moguć je obrnuti razvoj karcinogeneze, barem u njenoj ranoj fazi, i može doći do regresije tumora. Uočen je određeni tropizam promotera. U kasnom periodu promocije, pored promotora, mogu postojati i drugi mehanizmi za regulaciju proliferacije ćelija, kao što su imuni nadzor, agensi koji stimulišu progresiju i sl., kao aktivni agensi, naknadno dejstvo promotora dovodi do povećane proliferacije i umnožavanja ovih mutantnih ćelija. To dovodi do formiranja kritične mase iniciranih ćelija, njihovog oslobađanja od kontrole tkiva, klonske selekcije živih ćelija, što stvara velike mogućnosti iniciranim ćelijama da ostvare potencijale malignih. Ali za to je potrebno dugo i relativno kontinuirano djelovanje promotera i to samo na strogo sekvencijalni način.

kombinacija - prvo inicirajući, a zatim promotivni faktori. U slučaju upotrebe promotora na početku IPI, kada je pauza između djelovanja inicijatora i promotora preduga, tumor ne nastaje. Krajnji rezultat faze promocije je završetak procesa ss-kvalitativne transformacije (malignosti), sticanje od strane ćelije glavnih karakteristika malignog fenotipa i formiranje prepoznatljivog tumora.

FAZA NAPRETKA

Treća faza tumorske transformacije je progresija. Da, prve dvije faze se mogu smatrati pre-penetrirajućim. manifestacije rasta tumora, zatim se tumorska progresija manifestuje u već formiranom tumoru. Za prijelaz neoplastičnog procesa u fazu progresije potrebno je nekoliko ponovljenih mutacija. U procesu evolucije neoplazmi uočava se kompleks grčevitih kvalitativnih promjena, koje se obično karakteriziraju kao njihova progresija. Pokazalo se da u toku rasta neoplastične ćelije, s jedne strane, postaju autonomne od organizma, ali su, s druge strane, pod stalnim pritiskom različitih faktora selekcije, odnosno evoluiraju kao jednoćelijski organizam. Upravo je evolucija klonova, koja dovodi do njihove raznolikosti i povećanja adaptivne održivosti, a ne samo rasta i naseljavanja, to je suština koncepta "progresije tumora" Progresija tumora nije samo povećanje veličine tumora,

ovo je kvalitativna promjena sa pojavom suštinski novog tumora različitih svojstava, uprkos njegovom monoklonskom porijeklu. Trenutno se pod progresijom podrazumijeva promjena u ukupnosti tumorskih znakova (kario-, geno- i fenotip, diferencijacija ćelija) u pravcu sve većeg progresivnog porasta maligniteta. Progresija podrazumijeva da kao rezultat različitih utjecaja, primarni klon, klon tumorskih stanica, rađa mnoge subklonove koji se od njega značajno razlikuju u morfofunkcionalnom smislu. Opšti pravac ovih razlika izražava se u neverovatnoj prilagodljivosti promenljivim uslovima postojanja i davanju prednosti tumoru u nadmetanju sa organizmom za opstanak. Progresija je posljedica višestrukih akumulativnih mutacija u tumorskim stanicama. Dakle, kao rezultat dugotrajne profesije, neoplastični proces iz početne monoklonske faze prelazi u kasnu, poliklonsku, a tumorske ćelije se do trenutka kliničkog otkrivanja karakteriziraju izraženom heterogenošću, tj. geno- i fenotipska heterogenost. Heterogenost je u osnovi progresije usmerene ka jačanju malignih svojstava tumora „od lošeg ka gorem“. Dakle. odabirom staničnih populacija i njihovim kontinuiranim razvojem ka većoj autonomiji, formiraju se subklonovi koji su u stanju izbjeći imunološki odgovor, bolje prilagođeni nepovoljnim uvjetima (nedostatak kisika i sl.), sposobni za infiltriranje rasta i metastaza,

otporan na zračenje i terapiju lijekovima. Glavni morfološki znaci progresije su gubitak organo- i histotipske strukture tumora, smanjenje diferencijacije (anapazija), citogenetske promjene i pojednostavljenje njegovog enzimskog spektra. Na molekularnom nivou, progresija se manifestuje višestrukim nezavisnim mutacijama u ćelijama. Kao rezultat toga, do trenutka kliničkog otkrivanja tumora, njegove stanice karakterizira izražena heterogenost, što stvara ozbiljne poteškoće za kliničku i patomorfološku dijagnozu.

Genetski aparat ćelija ima složen sistem za kontrolu ćelijske deobe, rasta i diferencijacije. Proučavana su dva regulatorna sistema koja imaju kardinalni uticaj na proces proliferacije ćelija.

Protoonkogeni

Dakle, sistem protoonkogena i gena supresora formira složeni mehanizam za kontrolu stope ćelijske diobe, rasta i diferencijacije. Kršenja ovog mehanizma moguća su i pod uticajem faktora okoline i u vezi sa genomskom nestabilnošću - teorija koju predlaže Christoph Lingaur I Bert Vogelstein. Peter Duesberg sa Univerziteta Kalifornija u Berkliju tvrdi da aneuploidija (promjena broja hromozoma ili gubitak njihovih dijelova), koja je faktor povećane nestabilnosti genoma, može biti uzrok tumorske transformacije ćelije. Prema nekim naučnicima, drugi uzrok tumora mogao bi biti urođeni ili stečeni defekt u ćelijskom sistemu popravke DNK. U zdravim ćelijama proces replikacije (udvostručavanja) DNK teče sa velikom preciznošću zahvaljujući funkcionisanju posebnog sistema za ispravljanje postreplikacijskih grešaka. U ljudskom genomu je proučavano najmanje 6 gena uključenih u popravku DNK. Oštećenje ovih gena povlači disfunkciju čitavog sistema popravke, a samim tim i značajno povećanje nivoa post-replikacijskih grešaka, odnosno mutacija ( Lawrence A. Loeb).

Karcinogeni faktori

Trenutno je poznat veliki broj faktora koji doprinose kancerogenezi:

Hemijski faktori

Fizički faktori

Sunčevo zračenje (prvenstveno ultraljubičasto zračenje) i jonizujuće zračenje također imaju visoku mutagenu aktivnost. Tako je nakon nesreće u nuklearnoj elektrani u Černobilju došlo do naglog porasta incidencije raka štitnjače među ljudima koji žive u kontaminiranom području. Produžena mehanička ili termička iritacija tkiva takođe je povećan faktor rizika za tumore sluzokože i kože (karcinom usne sluznice, karcinom kože, karcinom jednjaka).

Biološki faktori

Dokazana kancerogena aktivnost humanog papiloma virusa u nastanku raka grlića materice, virusa hepatitisa B u nastanku raka jetre, HIV-a - u nastanku Kaposijevog sarkoma. Jednom u ljudskom tijelu, virusi aktivno stupaju u interakciju s njegovom DNK, što u nekim slučajevima uzrokuje transformaciju vlastitih protoonkogena u onkogene. Genom nekih virusa (retrovirusa) sadrži visoko aktivne onkogene koji se aktiviraju nakon ugradnje DNK virusa u DNK ljudskih stanica.

nasljedna predispozicija

Proučeno je više od 200 nasljednih bolesti koje karakterizira povećan rizik od tumora različitih lokalizacija. Razvoj nekih vrsta tumora povezan je sa urođenim defektom u sistemu popravke DNK (xeroderma pigmentosa).

Biološki mehanizmi karcinogeneze

Teorija četverostepene karcinogeneze

Materijalni supstrat tumorske transformacije ćelija su različite vrste oštećenja genetskog aparata ćelije (somatske mutacije, hromozomske aberacije, rekombinacije), koje izazivaju transformaciju protoonkogena u onkogene ili naglo povećavaju nivo njihove ekspresije. Hiperekspresija ćelijskih onkogena, koja uzrokuje transformaciju tumora, može se dogoditi i u slučaju uporne demetilacije njihove DNK u odsustvu bilo kakvog oštećenja samih onkogena. Posljedica ovih promjena je pojava na nekom nivou intracelularnih signalnih kaskada neovlaštenog proliferativnog signala koji uzrokuje nekontrolisanu diobu stanica. Oštećenje genetskog materijala ćelije nastaje pod uticajem spoljašnjih i unutrašnjih kancerogenih faktora o kojima je bilo reči. Primarni efekat kancerogenog faktora na ćeliju naziva se " iniciranje” i sastoji se u pojavi potencijalno transformativne promjene staničnih onkogena, kao i neovlaštenom gašenju gena supresora ili gena koji uzrokuju apoptozu i aktivacije gena koji sprječavaju apoptozu. Intracelularne signalne kaskade su raspoređene na način da će narušavanje samo jedne njihove karike izazvati apoptozu ćelije, a ne njenu nekontrolisanu deobu, stoga su za uspešnu kancerogenezu potrebne promene mnogih karika koje maksimalno imitiraju dejstvo citokina i eliminišu mogućnost nastanka ćelijska smrt. Ovo je prva faza karcinogeneze.

Međutim, za provedbu transformacije tumorskih stanica - " promocije"- potrebno je ponovo izložiti ćeliju ili kancerogenom faktoru (istom koji je izazvao inicijaciju, ili drugom), ili faktoru koji nije kancerogen, ali je sposoban da izazove aktivaciju izmijenjenih onkogena - promotoru. Po pravilu, promotori izazivaju proliferaciju ćelija aktiviranjem proliferativnih signalnih kaskada, prvenstveno protein kinaze C. Promocija je druga faza karcinogeneze. Formiranje tumora kao rezultat izlaganja onkogenim retrovirusima koji unose aktivni onkogen u ćeliju ekvivalentno je provođenju prva dva stupnja kancerogeneze – u ovom slučaju inicijacija se odvija u drugim stanicama drugog organizma, gdje izmijenjeni onkogen je uhvaćen u genom retrovirusa.

Pojava nedozvoljenih signala je, iako neophodan, ali ne i dovoljan uslov za nastanak tumora. Rast tumora postaje moguć tek nakon implementacije drugog, trećeg, stadijuma karcinogeneze - izbjegavanja transformiranih stanica od dalje diferencijacije, što je obično uzrokovano neovlaštenom aktivnošću gena nekih staničnih mikroRNA. Potonji ometaju funkcioniranje proteina odgovornih za tijek specijalizacije stanica; poznato je da je najmanje 50% tumora povezano sa određenim lezijama u regionima genoma koji sadrže miRNA gene. Prekid diferencijacije moguć je i zbog nedostatka citokina neophodnih za prelazak zrelih ćelija u sljedeću fazu specijalizacije (u ovom slučaju, prisustvo citokina može uzrokovati normalizaciju i nastavak diferencijacije stanica raka - proces obrnut od kancerogeneze ). Sazrijevanje transformiranih ćelija je obustavljeno, a kao rezultat kontinuirane proliferacije i supresije apoptoze, one se akumuliraju, formirajući tumor - klon ćelija sa nizom karakteristika koje nisu karakteristične za normalne ćelije organizma. Tako, posebno, tumorske ćelije karakteriše visok nivo aneuploidije i poliploidije, što je rezultat nestabilnosti genoma. Uočavaju se i različiti poremećaji mitoze. Nastaju tumorske ćelije sa najčešćim skupom hromozoma matična linija.

U toku razvoja tumora, zbog njegove genetske nestabilnosti, dolazi do česte promene njegovog ćelijskog sastava i promene u matičnoj liniji.Takva strategija rasta je adaptivne prirode, jer opstaju samo najprilagođenije ćelije. Membrane tumorskih ćelija nisu u stanju da reaguju na podražaje mikrookruženja (međućelijska sredina, krv, limfa), što dovodi do narušavanja morfoloških karakteristika tkiva (ćelijski i tkivni atipizam). Formirani tumorski klon (stem line) sintetizira vlastite citokine i prati put povećanja stope diobe, sprječavajući iscrpljivanje telomera, izbjegavajući imunološki nadzor tijela i osiguravajući intenzivnu opskrbu krvlju. Ovo je četvrta i poslednja faza kancerogeneze - progresija tumora. Njegov biološki smisao je u konačnom savladavanju prepreka na putu širenja tumora. Progresija tumora je grčevita i zavisi od pojave nove matične linije tumorskih ćelija. Rastući u krvne i limfne žile, tumorske stanice se šire po cijelom tijelu i, taložeći se u kapilarama različitih organa, formiraju sekundarna (metastatska) žarišta rasta tumora. .

Imunološke karakteristike onkoloških procesa

Postoji mišljenje da se potencijalne tumorske ćelije stalno formiraju u ljudskom tijelu. Međutim, zbog njihove antigene heterogenosti, ćelije imunog sistema ih brzo prepoznaju i uništavaju. Dakle, normalno funkcionisanje imunog sistema je glavni faktor prirodne zaštite od tumora. Ovu činjenicu su dokazala klinička posmatranja pacijenata sa oslabljenim imunološkim sistemom, kod kojih se tumori javljaju deset puta češće nego kod osoba sa normalno funkcionalnim imunološkim sistemom. Imunološki mehanizam otpornosti na tumore posreduje veliki broj specifičnih ćelija (B i T limfociti, NK ćelije, monociti, polimorfonuklearni leukociti) i humoralni mehanizmi. U procesu progresije tumora tumorske ćelije imaju izražen antiimuni efekat, što dovodi do ubrzanja rasta tumora i pojave metastaza.

Faze nastanka tumora

Tranzicija raka in situ u mikrokarcinom. Invazija tumorskih ćelija kroz bazalnu membranu

Klijanje tumorskih ćelija kroz bazalnu membranu i invazija u osnovno tkivo. Uraslo u krvne i limfne sudove

Razlikuju se sljedeće faze formiranja tumora

1. hiperplazija tkiva
2. Invazivni rak

Druga faza (formiranje benignog tumora) može izostati.

Rak in situ napada bazalnu membranu. Tumorske ćelije uništavaju i zamjenjuju već postojeći epitel. U budućnosti ćelije raka rastu u limfne i krvne žile, nakon čega slijedi prijenos tumorskih stanica i stvaranje metastaza.

Uticaj tumora na organizam

vidi takođe

Bilješke

Linkovi

• Materijali o onkologiji Ruske akademije nauka

Bez obzira na specifičan uzrok tumorske transformacije ćelije, histološku strukturu i lokalizaciju neoplazme, u procesu karcinogeneze može se razlikovati nekoliko faktora. opšti koraci:

1) U prvoj fazi dolazi do interakcije hemijskih, fizičkih ili bioloških kancerogena sa protoonkogenima i antionkogenima (onkosupresorima) genoma normalne ćelije.

Protoonkogeni– specifični geni normalnih ćelija koji pozitivno kontrolišu procese proliferacije i membranskog transporta.

Pod uticajem mutacija, protoonkogeni prolaze kroz tzv. aktivaciju, što doprinosi njihovoj transformaciji u onkogene, čija ekspresija izaziva nastanak i napredovanje tumora. Protoonkogen se može pretvoriti u onkogen kada se u njemu zamijeni čak i jedan od 5000 nukleotida. Trenutno je poznato oko stotinu protoonkogena. Povreda funkcija protoonkogena uzrokuje njihovu transformaciju u onkogene i potiče tumorsku transformaciju ćelije.

2) U drugoj fazi kancerogeneze (kao rezultat djelovanja kancerogena na genom), aktivnost antionkogena je potisnuta i dolazi do transformacije protoonkogena u onkogene. Naknadna ekspresija onkogena je neophodan i dovoljan uslov za transformaciju tumora.

Antioncogenes- geni supresora ćelijske diobe. Poznato ih je oko dvadesetak, djeluju kao inhibitori provođenja signala koji reguliraju rast u ćeliji i na taj način sprječavaju mogućnost neregulirane proliferacije. Stoga se smatra da antionkogeni negativno reguliraju proliferaciju.

Inaktivacija antionkogena uzrokovana njihovim mutacijama (tačkaste mutacije i delecije) dovodi do nekontroliranog rasta stanica. Dvije mutacije u oba njegova alela potrebne su da bi se isključio antionkogen (pošto su antionkogeni recesivni), dok je samo jedna (dominantna) mutacija dovoljna da se protoonkogen pretvori u aktivni onkogen.

Prisustvo prve mutacije u jednom od antionkogenih alela predisponira nastanku tumora, a ako je takav mutantni alel naslijeđen, onda je druga mutacija dovoljna da dođe do transformacije tumora.

3) U trećoj fazi kancerogeneze, u vezi sa ekspresijom onkogena, sintetišu se onkoproteini i ostvaruju svoje efekte (direktno ili uz učešće ćelijskih faktora rasta i njihovih receptora). Od ovog trenutka genotipski izmijenjena stanica dobiva tumorski fenotip.

4) Četvrtu fazu karcinogeneze karakteriše proliferacija i povećanje broja tumorskih ćelija, što dovodi do stvaranja neoplazme (tumorskog čvora).

Same po sebi, potencijalno kancerogene tvari ne uzrokuju rast tumora. U tom smislu, nazivaju se prokancerogenima, ili prekancerogeni. U organizmu prolaze kroz fizičke i hemijske transformacije, usled čega postaju pravi, konačni kancerogeni.

Postoje dvije međusobno povezane faze hemijske karcinogeneze: inicijacije i promocije.

U fazi inicijacije konačni kancerogen stupa u interakciju s genima koji kontroliraju diobu i sazrijevanje ćelija (protoonkogeni). U ovom slučaju dolazi ili do mutacije protoonkogena (genomski mehanizam za promjenu genetskog programa) ili do njegove regulatorne derepresije (epigenomski mehanizam). Protoonkogen postaje onkogen. Ovo osigurava tumorsku transformaciju ćelije. I iako takva ćelija još nema tumorski fenotip (naziva se "latentna" tumorska ćelija), proces inicijacije je već nepovratan. Inicirana ćelija postaje besmrtna (besmrtna). Gubi takozvanu Hayflickovu granicu: strogo ograničen broj dioba (obično oko 50 u kulturi stanica sisara).

Prva faza rasta tumora naziva se (1)

Faze karcinogeneze (3)

Fizički karcinogeni uključuju (4)

Tvorac virusno-genetske teorije o nastanku tumora je (1)

Kod ljudi virusno porijeklo imaju (2)

Prvi put u eksperimentu dokazana uloga virusa u etiologiji tumora (1)

Endogene karcinogene karakteriše (3)

Endogeni hemijski karcinogeni uključuju (3)

Prvo je dokazana mogućnost stvaranja endogenih kancerogena (1)

nitrozamini (2)

Nitrozamini uključuju (2)

Amino azo jedinjenja (4)

a) imaju lokalni efekat

b) su organotropni+

c) izazvati rak mokraćne bešike, jetre+

d) dio su anilinskih boja +

e) dio su nekih boja za hranu+

a) dietilnitrozamin +

b) metilnitrozourea +

c) 3,4-benzpiren

d) metilholantren

e) anilinske boje

a) imaju organotropni+

b) može se sintetizirati u želucu iz nitrata i amina u prisustvu hlorovodonične kiseline +

c) imaju lokalni efekat

d) dio su anilinskih boja

b) Yamagiva

c) Ishikawa

d) L.M.Shabad +

e) L.A. Zilber

a) policiklični aromatični ugljovodonici

b) metaboliti triptofana i tirozina +

c) derivati ​​holesterola +

d) nitrozamine

e) jednostavna hemijska jedinjenja

f) slobodni radikali i dušikov oksid +

a) formiraju se u telu +

b) imaju slabo kancerogeno dejstvo +

c) imaju dug latentni period +

d) imaju snažno kancerogeno dejstvo

e) imaju kratak period kašnjenja

b) Yamagiva

c) Ishikawa

d) L.M.Shabad

e) L.A. Zilber

37. Pronađite podudaranje:

a) Virusi Bitnerovog mlijeka, leukemija pilića, miševi 1

b) Papova grupa 2 virusa

c) Epstein-Barr 2 virus

d) Virusi Rous sarkoma1

e) HTLV-1 virus 1

f) papiloma virus 2

g) virus hepatitisa B 2

a) Burkittov limfom+

b) mijeloična leukemija

c) retinoblastom

d) T-ćelijska leukemija+

e) kseroderma pigmentosa

a) L.M.Shabad

b) L.A. Zilber +

c) Yamagiva

d) Ishikawa

a) alfa, beta zračenje+

b) gama zračenje+

c) ultraljubičasti zraci+

d) rendgensko zračenje+

e) infracrvene zrake

a) inicijacija+

b) progresija+

c) promocija+

d) regresija

e) metastaze

a) unapređenje

b) kokarcinogeneza

c) napredovanje

d) inicijacija+

e) prokarcinogeneza

a) promocija+

b) kokarcinogeneza

c) napredovanje

d) inicijacija

e) prokarcinogeneza

44. Pronađite podudaranje:

1. Inicijacija

2. Promocija

3. Progresija

a) transformacija normalne ćelije u tumorsku1

b) razmnožavanje transformisanih tumorskih ćelija2

c) povećanje malignih svojstava tumora3

Rak- rak, (ovdje - kancerogen tumor), geneza porijeklo, porijeklo. Karcinogeneza- nauka koja zastupa moderne poglede na nastanak tumora, ne samo kancerogenih. Širi i etimološki ispravan naziv procesa za rusku onkologiju je blastogeneza. U stranoj literaturi se oba koncepta često smatraju identičnima.

U svakom višećelijskom organizmu, tokom čitavog životnog procesa, ćelijski sastav tkiva se ažurira, dok je volumen pojedinog tkiva ili organa relativno konstantan. Prirodnu smrt ćelija, koja nastaje usled apoptoze, kontroliše telo. Nadoknada izgubljenih ćelija nastaje usled reprodukcije i diferencijacije matičnih ćelija, koje su pod strogom kontrolom. Ovaj proces kontrolišu faktori rasta. Kontrola se vrši kroz nekoliko mehanizama, od kojih su neki dešifrovani, ali mnogi procesi ostaju nejasni. Matične ćelije mogu do određene tačke biti u nediferenciranom stanju ili imati u početku minimalne znakove diferencijacije, a kada se primi određeni signal, podvrgavaju se transformaciji u ćeliju odgovarajućeg tkiva. U procesu razmnožavanja mogu akumulirati genetske promjene koje postupno povećavaju rizik od degeneracije ćelije i njene transformacije u tumor. Postoji rastuća funkcionalna neravnoteža između gena koji kontroliraju apoptozu stanica.

Etiologija i patogeneza tumora proučavaju se u dijelu eksperimentalne onkologije. Za to se koriste različiti modeli tumorske patologije kod životinja: spontani i izazvani izlaganjem kancerogenima, kao i transplantirani tumori i kulture tumorskog tkiva. Eksperimentalni podaci pokazuju da se bilo koji tumor, uključujući i disembriogenetski, može reproducirati u životinji uz korištenje kancerogenih učinaka. Savremene metode biohemije i imunologije, citologije, elektronske mikroskopije omogućavaju na molekularnom nivou

proučavati promjene u genetskom aparatu ćelije u procesu maligniteta.

Unatoč aktivnom proučavanju etiologije i patogeneze tumora, mnoga neriješena pitanja ostaju u modernim idejama o ovim problemima. Dakle, znaci ćelijske atipije prate ćelijsku reprodukciju tokom fizioloških procesa, ali do određene tačke ćelije nisu tumorske. Dakle, polaznom tačkom treba smatrati mutageni učinak određenog faktora na hromozomski aparat ćelije.

Tumori- posebna vrsta patologije, koja je prilično rasprostranjena u divljini. Tumori su poznati i u biljkama i u svim klasama životinja. Odlikuju se autonomnim rastom i reprodukcijom ćelija u žarištu bolesti, dok se u početku rast tumora odvija iz izvorne klice, bez uključivanja okolnih nepromenjenih ćelija u ovaj proces.

Prema modernim konceptima, tumori se pojavljuju kao rezultat kršenja na bilo kojem mjestu regulacije procesa reprodukcije. Ako se ova kontrola naruši, može doći do viška tkiva odgovarajuće diferencijacije (hiperplazije). Prema kliničkim zapažanjima, najčešće se to događa u srednjoj i starijoj dobi, s tim u vezi, rak se obično manifestira kao bolest starijih osoba. Vremenom se u ćelijama ove zone nakupljaju mutacije, pojavljuju se znaci benignog, a potom i malignog tumora.

maligni tumor, neoplazma - poseban oblik rasta tkiva, koji ima određena specifična svojstva. Znakovi maligniteta trenutno se prepoznaju sljedeće.

1. Nesputan, nekontrolisan od strane organizma domaćina, proces reprodukcije ćelija. Svaka ćelija normalnog tkiva ima svojstvo apoptoze. apoptoza- genetski programirana ćelijska smrt nakon određenog vremenskog perioda. Bez spoljašnjeg uticaja, tumorska ćelija ne umire, ili umire samo zajedno sa svojim nosiocem.

2. Sposobnost metastaziranja.Metastaze- pojava u kojoj se tumorske ćelije odvajaju od glavnog žarišta, raznose se po tijelu limfom ili krvlju. Neke ćelije koje su se odvojile od primarne tumorske mase, preselile se protokom limfe ili krvi u druge dijelove tijela, dovode do rasta

sekundarni tumori - metastaze. Tumorske ćelije su međusobno slabo povezane, lako se odvajaju od nastalog konglomerata i ulaze u vaskularni krevet, ali činjenica da ćelija ulazi u vaskularni krevet ne znači da će se razviti metastaza. Poznato je da se, unatoč prisutnosti tumorskih embolija, rijetko razvijaju metastaze u nekim organima (slezena, miokard, skeletni mišići). Dakle, pojava metastaza se ne može svesti samo na mehaničku blokadu kapilara tumorskim embolima. Ćelija mora ući u ekstracelularni prostor, što se događa zbog svojstva tumorske ćelije da uništava vaskularni endotel. Metastaze raka u svom razvoju takođe prolaze kroz fazu promocije. Tumorski proces se širi po cijelom tijelu.

3. Invazivan, infiltrativan, lokalno destruktivan rast.Infiltrativni rast tumora- prodor tumorskih ćelija u okolna nepromenjena tkiva. Glavna karakteristika maligni tumor je njegov izlaz sa teritorije namenjene ovom tkivu. Ako tumor uraste u osnovno tkivo, dolazi do invazije tumorskih ćelija – prvog znaka malignog tumora.

Sve naredne generacije ćelija malignih tumora, kao i one inicijalne, imaju sva navedena svojstva: sposobnost neprekidnog procesa reprodukcije, infiltrativni rast i metastaziranje.

Posljednja dva znaka nisu apsolutno specifična. Na primjer, neka vrsta skrininga (metastaze) može dati gnojno žarište (septikopiemija), endometriozu (rast endometrija u različitim organima). Invazivni rast karakterističan je za nervne elemente i melanoblaste u embrionalnom periodu razvoja, trofoblaste u trudnoći. Mehanizam ovih procesa je drugačiji, ali je važna činjenica da takva svojstva nisu karakteristična samo za tumore.

tumor, blastom (iz grčkog. blastos- klica, embrion) neoplazma- patološki proces, praćen prekomjernom, nereguliranom proliferacijom tkiva, koja se sastoje od kvalitativno promijenjenih ćelija tijela koje su izgubile svoju diferencijaciju. Karcinogeneza, blastogeneza, neogeneza, onkogeneza - (neos- novo, onkos- tumor geneza- porijeklo, pojava) - pojmovi koji označavaju proces transformacije normalne ćelije u tumorsku. Transformacija tumora, (blast transformacija) -

kritični stadijum onkogeneze, tj. trenutak konačne transformacije normalne ćelije u tumorsku. Teško je popraviti u eksperimentu, a u kliničkim uvjetima gotovo je neuhvatljiv. Drugi znak maligniteta je širenje tumorskih ćelija u okolna tkiva, gde ne bi trebalo da bude ćelija u ovom tkivu. Ovaj drugi znak tumora, invazivni rast, karakterističan je samo za maligne tumore.

Jedna od najvažnijih karakteristika tumora je morfološka. Ona govori iz kojeg tkiva se tumor razvio. Broj tipova tumora poznatih danas je oko dvije stotine. Rak je jedna od varijanti malignih tumora, odnosno maligni tumor koji nastaje iz ćelija epitelnog tkiva (sluzokože, kože, epitela žlijezda). Postoji nekoliko varijanti strukture karcinoma: skvamozni, bazalnoćelijski, adenokarcinom itd., koji se razvija iz različitih slojeva i tipova epitela. Najčešći je karcinom žlijezda - adenokarcinom. Sluzokože se nalaze u većini unutrašnjih organa, pa se u bilo kojem od njih potencijalno može pojaviti rak.

Maligni tumori koji nastaju iz ćelija tkiva mezenhimalnog porekla (mišići, hrskavica, kosti, masno tkivo itd.) nazivaju se sarkomi. Sarkomi su češći kod mladih ljudi. Rak se javlja 10-15 puta češće od sarkoma; stariji ljudi češće obolijevaju. Osim karcinoma i sarkoma, postoje i mnogi drugi maligni tumori: melanomi, razni tumori krvotvornog tkiva.

3.1. TEORIJE PORIJEKLA TUMORA

Povećanje volumena tkiva u području patološkog žarišta (otok) prati i neke druge netumorske patološke procese - traumu, upalu itd. To je zbog edema i limfocitne infiltracije oštećenog područja. Intenzivna ćelijska proliferacija se javlja i u različitim fiziološkim i patološkim procesima: zacjeljivanju rana, produktivnoj upali, regeneraciji, organizaciji hematoma i inkapsulaciji stranih tijela, hiperplaziji itd. U svim ovim slučajevima ima adaptivni i zaštitni karakter. Pravi tumori rastu povećanjem broja transformiranih ćelija.

Teorijske pretpostavke o prirodi tumora izražene su dugo vremena, ali su se hipoteze na osnovu kojih bi se mogla izvoditi naučna istraživanja pojavile tek u 18.-19. stoljeću. s pojavom mikroskopije i pojavom histologije. Ideje o strukturi tkiva i mogućnosti proučavanja njihovih dubokih slojeva pomoću rendgenskih zraka također su bile ozbiljan poticaj za razvoj onkologije.

Rani stadijum ideja o prirodi onkoloških bolesti vezuje se za imena Virchow, Conheim, Fischer-Wazels i dr. Na osnovu velikog kliničkog materijala, R. Virchow (1867) je sugerirao etiološki značaj ponavljanih mehaničkih i hemijskih oštećenja za nastanak kancerogenih tumora. Kongeym (1877) je sugerirao distopiju germinalnih rudimenata kao razlog za razvoj tumora. Prema teoriji Fischer-Wazels (1929), poseban značaj pridavan je regeneraciji u procesu onkogeneze, koja može izazvati transformaciju ćelija u tumorske ćelije. Teorija hemijske karcinogeneze potvrđena je kliničkim zapažanjima. Još krajem 18. vijeka, P. Pott je opisao rak skrotuma kod odžačara. Godine 1916. objavljene su klasične studije Yamagive i Ichikawe koje su pokazale mogućnost dobijanja tumora izazvanih katranom uglja kod životinja.

Trenutno postoje različite teorije i hipoteze onkogeneze - nasljedne, hemijske, virusne, hromozomske itd., od kojih se nijedna još ne može smatrati jedinstvenom, opšteprihvaćenom. Sve teorije odražavaju samo različite aspekte jednog procesa - oštećenja genoma ćelije.

Do danas je dokazano da svaka živa stanica sadrži protoonkogene u strukturi DNK. To su dijelovi genoma ćelije, neka polipeptidna jedinjenja koja se pod određenim uslovima pretvaraju u aktivni oblik - onkogene. Potonji, pak, uzrokuju blast transformaciju ćelije (maligna degeneracija, karcinogeneza), što dovodi do rasta tumora. Mnogo je faktora koji doprinose prelasku protoonkogena u aktivni oblik - hemikalije, zračenje, insolacija, virusi, itd.

Tokom transformacije tumora uočavaju se procesi za čije se označavanje koriste: posebne uslove. Da bismo razumjeli procese koji se odvijaju u tumorskom tkivu, potrebno je razlikovati njihov sadržaj.

Hiperplazija- povećanje broja ćelija bez njihovih kvalitativnih promjena. Proliferacija- reprodukcija. Displazija- proces u kojem se otkriva atipična proliferacija, kršenje oblika strukturiranja i organizacije slojeva ćelija, ovaj fenomen se najčešće spominje za procjenu stepena tumorske transformacije tkiva u cjelini. U zavisnosti od težine nuklearne i stanične atipije razlikuje se displazija niskog, umjerenog i visokog stupnja, dok se struktura i oblik stanica mijenjaju, imaju različitu veličinu i oblik. Displazija je obično praćena fenomenima distopije(raslojavanje, uranjanje) slojeva ćelija. Dok za svaku pojedinačnu ćeliju, stepen atipija na putu njegove transformacije u tumor.

U tumorskoj ćeliji, u pravilu, njena ultrastrukturna svojstva se dramatično mijenjaju. Proučavanje tumorskih ćelija elektronskom mikroskopijom omogućava da se uđe u trag prisutnosti mnogo većeg broja mitohondrije, opskrbljuje ćeliju energijom i povećava intenzitet metaboličkih procesa. Pojavljuju se abnormalne mitohondrije, mijenjaju se njihov oblik, veličina i lokacija. U ćeliji se pojavljuju dodatna jezgra. Često su tumorske ćelije višejezgrene, a odnos citoplazme i jezgra se obično menja u pravcu povećanja jezgra. Prati se oštar atipizam ultrastrukture svih ćelijskih organela, koji se također izražava u povećanju njihovog broja i oblika. Tumorska ćelija sadrži značajnu količinu lizozomi i povećanje njihove funkcionalne aktivnosti u cilju osiguravanja vitalne aktivnosti tumorske stanice zbog hidrolize proteina, masti, ugljikohidrata i stvaranja početnih proizvoda koje stanica ne može sintetizirati.

Značajno izražen stepen atipije, utvrđen svetlosnom i ultrastrukturnom mikroskopijom, označava se terminom "anaplazija". anaplazija tkiva- odsustvo diferencijacije ćelija, gubitak sposobnosti ćelija da formiraju normalne strukture tkiva i gubitak njihove specijalizovane funkcije, povratak na primitivniji tip.

Ovi morfološki detalji u određenoj mjeri spajaju anaplastične i embrionalne tumorske stanice i ukazuju na njihovu veću metaboličku aktivnost. Kada se primjenjuje na tumore, ovaj izraz nije tačan, budući da se ćelije ne vraćaju u prethodno pređene faze evolucije. Tokom onkogeneze, ćelije stiču

različita od normalne diferencijacije tokom regeneracije ili embriogeneze, stoga je ispravnije koristiti termin "kataplazija". kataplazijaćelije (kata- prefiks koji označava kretanje odozgo prema dolje) - približavanje primitivnijoj strukturi, nezrelo tkivo. Osim toga, tumori se mogu uočiti fenomeni metaplazija,što je zamjena jedne vrste zrelog tkiva drugom, koja se razvija iz istog zametnog sloja, je patologija diferencijacije stanica. apoptoza- proces programirane ćelijske smrti, glavno je prirodno sredstvo zaštite od prekomjerne proliferacije i progresije tumora. autonomija- nekontrolisani rast.

Proces onkogeneze ima svoje obrasce i faze. Glavne faze su sljedeće: inicijacija, promocija, podjela izmijenjene ćelije i, konačno, stvarni rast tumora. U fazi iniciranje Javljaju se ireverzibilna kršenja staničnog genotipa: mutacije, kromosomska preuređivanja, stanica postaje predisponirana na transformaciju. Ovaj skriveni period ima drugačije trajanje i drugačiji ishod. Takva ćelija može ostati i postojati neko vrijeme među nepromijenjenim stanicama, ili može umrijeti, a da se ne pretvori u tumor.

Zatim, u istoj pretkliničkoj fazi, po završetku početne faze, faza promocije. Postoji pojačana transformacija protoonkogena u onkogene. Drugu fazu karakteriše činjenica da ćelija dobija fenotip koji odgovara promenjenom genotipu. Fenotip transformisane ćelije ostvaruje se tokom njene životne aktivnosti u vidu atipije, različitog stepena spoljašnjih promena. Ova faza je također reverzibilna, stanica se može vratiti u normalan fenotip. Da bi transformirani fenotip postao stabilan, potrebno je dugotrajno izlaganje kancerogenima.

Pokretanje i promocija su posljedica djelovanja kancerogena vanjskog ili unutrašnjeg okruženja. Druga faza pretkliničkog karcinoma završava se diobom takve transformirane ćelije. To je početak rasta samog tumora, koji gotovo odmah dobiva autonomni karakter. Sljedeća faza je fiksiranje poremećenog genotipa u ćelijama kćeri - kloniranje. Tada se počinje formirati kolonija transformiranih stanica. Kolonija tumorskih ćelija koja se pojavila još ne prelazi veličinu formacije promjera 1-2 mm. U ovom obliku ova kolonija može postojati neograničeno. Njegovo trajanje

direktno zavisi od stepena gubitka mehanizama apoptoze i stepena imunog odgovora. Značajnu ulogu u ovoj fazi ima angiogeneza, koja osigurava opskrbu nutrijentima mjesta razvoja tumora. Ovaj proces zavisi od proizvodnje odgovarajućeg faktora rasta vaskularnog endotela. Proizvodnja enzima zvanih metaloproteinaze uništava međućelijsku tvar. U ovom trenutku dolazi do rasta krvnih žila i pojačane reprodukcije izmijenjenih stanica te počinje faza samog rasta tumora. Kolonija tumorskih ćelija dobija uslove za dalji rast i širenje i izlazak iz primarnog fokusa. Do nakupljanja tumorske mase dolazi ne samo zbog intenzivne reprodukcije stanica, već i zbog dužeg životnog vijeka, kao i zbog povećanog snabdijevanja tumora plastikom, što nastaje zbog procesa neoangiogeneze.

U ovoj fazi onkogeneze priroda diobe stanica razlikuje se od svih fiziološki određenih tipova reprodukcije. Onkogen kodira glasničku RNK i počinje sinteza hormona, specifičnog proteina, kao što je epidermalni faktor rasta. Istovremeno se na površini ćelije pojavljuje višak receptora za ovaj protein. Tako ćelija stimuliše sopstvenu deobu, ali mehanizmi prelaska sa programa apoptoze na drugi program ostaju nejasni do kraja.

Receptori primaju signal sintetiziranog proteina, a zatim se taj signal prenosi u jezgro ćelije i stiže do istog onkogena. Potonje remeti procese prirodne regulacije količine proizvedenog proteina i umjesto ograničavanja njegove sinteze nastaje začarani krug viška proizvodnje, koji se obično naziva apokrinom stimulacijom stanice. U određenoj fazi, efekat apokrine stimulacije jedne ćelije, usled stalne proizvodnje stimulativnih faktora rasta, pretvara se u parakrinu stimulaciju susednih ćelija. Prvo se povećava broj receptora na njihovoj površini, a zatim se signal prenosi u jezgro ćelije, stimulirajući tamo gene odgovorne za proizvodnju istih faktora. Dolazi do kršenja popravke DNK, diferencijacije i apoptoze ćelija, što dovodi do razvoja prekancera i raka u kasnim fazama kancerogeneze.

Biohemijska svojstva ćelija koje su izgubile normalnu diferencijaciju se menjaju. Izražena je biohemijska anaplazija tumora

je komprimiran brojnim metaboličkim karakteristikama koje ih razlikuju od normalnih tkiva. Tumorsko tkivo je bogato holesterolom, glikogenom i nukleinskim kiselinama. U tumorskom tkivu prevladavaju glikolitički procesi nad oksidativnim, malo je aerobnih katalitičkih sistema; citokrom oksidaza i katalaza. Izraženi glikolitički procesi praćeni su nakupljanjem mliječne kiseline u tkivu. Ova posebnost metabolizma tumora također pojačava njegovu sličnost sa embrionalnim tkivom, u kojem dominiraju fenomeni anaerobne glikolize. Skup hormonalnih i drugih specifičnih receptora može se mijenjati na površini tumorskih ćelija.

Progresija tumora - promjene u svojstvima tumora kako raste. Obično se povezuje sa povećanjem jednog ili više od navedenih svojstava ka većoj agresivnosti, na primjer, dolazi do gubitka osjetljivosti tumora na liječenje hormonima i drugim lijekovima. Ovi fenomeni su povezani sa nagomilavanjem i produbljivanjem genetskih poremećaja koji se javljaju u tumorskim ćelijama. Progresija tumora ide u pravcu jačanja znakova maligniteta.

3.2. FAZE KARCINOGEZE. EGZOGENI I ENDOGENI KARCINOGENI

Moderna nauka je nedvosmisleno dokazala da svaka živa ćelija na Zemlji sadrži protoonkogene (posebne polipeptidne supstance), koje se pod određenim uslovima pretvaraju u aktivni oblik - onkogene. Ali onkogeni već grade blastnu, malignu verziju ćelije, koja dovodi do rasta tumora. Mnogo je faktora koji doprinose prelasku protoonkogena u aktivni oblik - hemikalije, zračenje, insolacija, virusi, itd. Svi ovi faktori su inherentno kancerogeni.

Prema savremenim idejama karcinogeneza - višestepeni proces nagomilavanja genetskih mutacija i drugih poremećaja DNK, koji dovode do poremećaja ćelijskog ciklusa, diferencijacije, apoptoze, kao i do neefikasnog funkcionisanja ćelijskog imuniteta. Karcinogeneza prolazi kroz nekoliko faza akumulacije genetskih promjena različitog trajanja i vremena potrebnog za konačnu trans-

formiranje ćelije u tumor se razlikuje ne samo kod različitih tumora, već i kod pojedinih pojedinaca. To je najvećim dijelom posljedica trajanja izlaganja kancerogenu, njegove doze, kao i otpornosti organizma.

Izloženost kancerogenu može biti produžena u malim dozama ili jednokratna, ali velikog intenziteta (sunčevo zračenje, zračenje). Faktori koji potiču prelazak protoonkogena u aktivni oblik nazivaju se kancerogenim.

Prema ekspertima SZO (1979.) "kancerogen je agens koji zbog svojih fizičkih ili hemijskih svojstava može uzrokovati nepovratne promjene i oštećenja u onim dijelovima genetskog aparata koji vrše kontrolu nad somatskim stanicama. Među njima se razlikuju endogeni i egzogeni karcinogeni. egzogeni karcinogeni faktori se obično dijele na mehaničke, fizičke, hemijske, radijacijske, virusne. Od mnogih razloga koji povećavaju rizik od nastanka malignog tumora u organizmu, njihov značaj kao mogućeg vodećeg faktora je nejednak. Procjenjuje se da su nutritivne karakteristike u razvoju karcinoma vodeće i kreću se od 30-35%. Pušenje određuje razvoj raka u 30%, virusni agensi - u 17%, alkohol - u 4%, zagađenje životne sredine - u 2%, opterećena nasljednost - u 1-2%.

Najznačajniji u nastanku prekancerozne, a samim tim i tumorske patologije su efekti mehaničkih faktora. (hronične povrede) i razne hemikalije, ulazak u organizam hranom, kao i pušenje. Dakle, 80-90% svih oblika karcinoma kod ljudi je rezultat faktora okoline: hemikalija, virusa, fizičkih agenasa (rendgenskih zraka, radijuma i ultraljubičastih zraka). Za izlaganje radijaciji usvojen je koncept kancerogeneze bez praga. Čak i minimalne doze zračenja mogu izazvati transformaciju eksplozije. Pod uticajem zračenja mogu se razviti tumori u različitim organima. Najvećim se smatra rizik od hemoblastoza na koži, kostima, plućima, mliječnim i tiroidnim žlijezdama itd.

Kancerogene supstance uključuju predstavnike različitih klasa hemijskih jedinjenja: policiklične ugljovodonike, azo boje, aromatične amine, nitrozamine itd.

tren, 9,10-dimetil-1,2-benzantracen i dr.), koji imaju lokalno tumorogeno dejstvo, na amino jedinjenja azota (ortoamino-azotoluen i dr.), koja imaju selektivno organotropno dejstvo, i na neke druge klase jedinjenja. To su uglavnom policiklični aromatični ugljovodonici, koji nastaju pri sagorevanju uglja, nafte, benzina i duvana. Karcinogeni ulaze u ljudski organizam udisanjem, kao i hranom i vodom. Najčešći kancerogen - 3,4-benzpiren, koji se pojavio kao rezultat urbanizacije i ljudske industrijske aktivnosti, koristi se kao indikator zagađenosti zraka.

Mutacija gena i promjena njihove funkcije može nastati pod utjecajem različitih razloga, a u domaćim uslovima vodeći faktori rizika za nastanak raka su pothranjenost i pušenje. Razmatra se najznačajniji, najrašireniji i potencijalno eliminisani karcinogeni faktor pušenje. Prema procjenama SZO, otprilike 80-85% slučajeva raka pluća, 80% raka usne, 75% raka jednjaka, 40% raka mokraćne bešike i 85% raka larinksa povezano je s pušenjem duhana. Upečatljiv pokazatelj važnosti pušenja u nastanku različitih tumora je borba protiv pušenja duhana u Sjedinjenim Državama, zbog čega se broj karcinoma smanjuje za oko 0,5% godišnje. Po učestalosti pušenja, Rusija zauzima jedno od prvih mjesta u svijetu. Otprilike 50-60% muškaraca su aktivni pušači, a broj žena pušač je veoma visok.

Još snažniji kancerogen koji ljudi konzumiraju je etanol. Svaki pojedinačni faktor može uzrokovati 2-3 puta povećanje rizika, a u kombinaciji povećavaju rizik za više od 15 puta. Utvrđeno je da konzumacija više od 100 ml čistog alkohola dnevno doprinosi nastanku tumora probavnog sistema, mliječne žlijezde i niza drugih bolesti. Veza konzumiranja alkohola sa povećanim rizikom od razvoja tumora usne šupljine, ždrijela, jednjaka, larinksa, jetre, dojke, pluća, debelog crijeva dokazana je brojnim epidemiološkim studijama. Dugo vremena izjava o opasnostima pušenja, čak ni među onkolozima, nije bila shvaćena. Najjednostavnija studija (intervjuiranje pacijenata koji se pregledavaju na sumnjive tumore i zatim upoređivanje sa konačnim dijagnozama) otkrila je snažnu povezanost s pušenjem raka pluća, a

naknadni i organi usne duplje, ždrijela i larinksa, prostate, bubrega itd.

Egzogeni faktori uključuju različite supstance koje u organizam ulaze hranom, u nekim slučajevima i vodom za piće. S njima u ljudski organizam ulaze obje tvari koje potiču kancerogenezu i inhibiraju je. Povećanje unosa vlakana, pektina i fetata koji se nalaze u povrću i voću pomaže u vezivanju kancerogenih tvari.

Normalan unos vitamina i mikroelemenata u organizam neophodan je za stabilan rad sistema neutralizacije kancerogena i popravku DNK. Epidemiološke studije su pokazale da vitamin A i karoten imaju značajnu preventivnu ulogu u nastanku epitelnih neoplazmi. U preventivnim merama, nadoknađivanje manjka karotena obezbeđuje se odgovarajućim dodacima ishrani. Otpornost organizma na kancerogena dejstva slabi i nedovoljna upotreba i asimilacija drugih vitamina, posebno C, E, B2 i PP, koji regulišu procese keratinizacije i određuju održivost opšteg imuniteta. Nedostatak ovih supstanci je ozbiljan faktor rizika za nastanak skvamoznog karcinoma gornjih disajnih puteva, probavnog trakta i pluća.

Različite nepovoljne ekološke situacije, individualne i životne uslove, navike i prehrambene navike takođe treba nazvati egzogenim. 30-70% slučajeva raka debelog crijeva povezano je s prekomjernom konzumacijom masti, soli, nitrita i nitrata, dimljenim mesom i konzervansima, nedostatkom vlakana i vitamina, viškom energetske vrijednosti hrane. Dokazana je uloga masti, posebno zasićenih, u etiologiji i patogenezi karcinoma dojke, prostate, debelog crijeva i rektuma, te pluća.

Genotoksični karcinogeni, aktivatori i kokarcinogeni uključuju proizvode kontaminirane nitriti, nitrati, soli teških metala, arsen, berilijum, kadmijum, olovo, nikl i dr. Proučavanje ovakvih supstanci je važno ne samo sa stanovišta rasvjetljavanja etiologije tumora, već ima i druge zadatke - njihovo uklanjanje iz čovjekove okoline kako bi se spriječilo nastajanje tumora.

Istraživanja u virologiji dovela su do otkrića brojnih virusa koji uzrokuju tumore kod životinja. Trenutno

Dokazano je da su neki humani tumori virusne prirode. Ovo je Epstein-Barr virus koji uzrokuje rak nazofarinksa i Burkittov limfom. Virusi hepatitisa B i C trenutno su povezani sa hepatocelularnim karcinomom. Ovi virusi su drugi najvažniji kancerogen faktor u svijetu nakon pušenja. Do 80% svih primarnih malignih tumora jetre povezano je s ovim agensima. U praksi se pokazala važnost prevencije hepatocelularnog karcinoma. Široka primjena specifične vakcinacije značajno smanjuje rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma među populacijama s visokim stupnjem infekcije.

Četiri porodice virusi identificirani kao etiološki uzročnici humanih malignih tumora. Rak grlića maternice, larinksa, penisa, vulve, anusa, kože povezan je sa humanim papiloma virusom (HPV-16, HPV-18, HPV-33). Štaviše, poznato je da onkogeni virusi nemaju specifičnost vrste (Zilber L.A., 1967., Svet-Moldavsky G.Ya., 1967.). Utvrđeno je da su virusi grupe herpesa sinergisti sa humanim papiloma virusima u etiologiji genitalnih neoplazmi. Ova činjenica nam omogućava da objasnimo mehanizam implementacije mnogih faktora rizika. Uočen je značaj u razvoju tumora genitalija faktora kao što su socio-ekonomski status i seksualni promiskuitet. Postoji jasna zavisnost relativnog rizika od broja seksualnih partnera i zasićenosti seksualne istorije. Ovo određuje i omogućava razvoj mjera za prevenciju i ranu dijagnozu ovakvih bolesti. Na primjer, infekcija humanim papiloma virusom i povezane promjene na epitelu grlića materice osnova su za formiranje rizičnih grupa.

Određeni tipovi limfoma povezani su s virusima koji sadrže DNK, a razvoj leukemije T-ćelija povezan je s retrovirusima koji sadrže RNK. Do danas su akumulirani prilično jaki dokazi o virusnom porijeklu nekih drugih tumora: meningioma, glioblastoma, melanoma, LGM, Kaposijevog sarkoma. Smatra se da činjenica da je infekcija ljudskim papiloma virusom nije dovoljna za razvoj tumora. Neophodno je uticati na neke kofaktore egzogene ili endogene prirode da bi se aktivirala virusna karcinogeneza. Dokazano je da takvi egzogeni kofaktori mogu biti pušenje, ali i dodatne virusne infekcije, kao što je herpes simplex. (herpes simpleks).

U nekim slučajevima kontakt sa određenom supstancom izaziva razvoj određene vrste raka. Dakle, najčešći faktor koji izaziva razvoj pleuralni mezoteliom- rijedak tumor koji se razvija u šupljini pleure, perikarda ili peritoneuma - je u kontaktu sa azbest. Vrijeme koje protekne između takvog kontakta i razvoja tumora može biti 20 godina ili više. Nije bilo jasne veze između intenziteta i trajanja kontakta s azbestom i lokalizacije razvoja tumora. Većina autora sklona je vjerovanju da se peritonealni tumori razvijaju nakon dužeg kontakta. Često se ovi tumori dijagnosticiraju kasno, iako se razlikuju po relativno sporom razvoju.

Kontaktirati sa berilijum(proizvodnja melhiora) izaziva nastanak hroničnih upalnih promjena u plućima, nasuprot kojih se razvija profesionalni karcinom pluća, rjeđe karcinom drugih organa. Beriliozu karakterizira stvaranje granuloma u distalnim dijelovima pluća s pretežnom lokalizacijom u donjim i srednjim dijelovima. U stvari, ovo je sistemska bolest, jer su zahvaćeni limfni čvorovi, jetra, slezina, bubrezi, koža, miokard itd.

Onkogeno djelovanje rendgenskih zraka i raznih radioaktivnih izvora zapažene i aktivno proučavane od samog početka njihove upotrebe u medicini. Radioaktivni jod izaziva razvoj karcinoma štitnjače itd. Proces progresije od niskog stepena atipije do visokog može trajati od nekoliko mjeseci do nekoliko godina. Razvoj raka je višestepeni i često prilično dugotrajan proces. Češće pojavi tumora prethodi pojava prekanceroznih formacija. Progresija prekancerozne patologije je posljedica kontinuiranog djelovanja kancerogenih faktora. Prestanak ovog djelovanja može spriječiti malignitet, čak i kada je prekancerozna bolest na putu ka kancerogenoj tranziciji.

rođenje je ostavljeno da doživi blagu transformaciju. Razlika između zdravih i atipičnih tumorskih ćelija može se pratiti i na subćelijskom nivou. Standardni set od 46 hromozoma može biti više ili manje. Lokacija i dužina lokusa u kromosomima se mijenjaju, protoonkogeni se pretvaraju u onkogene, što dovodi do razvoja tumora. Dovoljno pouzdan objektivni kriterij za procjenu stepena displazije sada je prepoznat kao sadržaj DNK u ćelijskom jezgru (ploidnost ćelije). Diploidni skup hromozoma ukazuje na viši stepen diferencijacije ćelija. Sa "prirodnim" razvojem tumora, primarnih i metastatskih, postoji tendencija akumulacije i pogoršanja znakova maligniteta.

Kod primarnog tumora i metastaza stepen stepena maligniteta je različit. Obično je kod metastatskih tumora stepen oštećenja diferencijacije ćelija značajniji nego kod primarnog tumora, tj. ćelije u metastazama su manje zrele nego u primarnom tumoru i to se manifestuje bržim rastom metastaze od primarnog tumora. Vrijeme pojave metastaza nakon prepoznavanja primarnog tumora može biti različito. Ponekad se metastaze razvijaju vrlo brzo i dijagnosticiraju se prije otkrivanja primarnog tumora, iako se češće razvijaju nakon 1-2 godine. U nekim slučajevima, 7-10 godina nakon uklanjanja primarnog tumora, razvijaju se takozvane kasne, latentne, uspavane metastaze.

Dakle, tumor je patologija uzrokovana oštećenjem genetskog aparata stanice, što uzrokuje poremećaje u procesima diobe, diferencijacije i obnavljanja staničnog sastava. Trenutno se razlikuju sljedeće faze karcinogeneze. U ranim fazama to su promjene na nivou progenitorne ćelije, odnosno matične ćelije datog tkiva, praćene oštećenjem DNK, mutacijom u genomu somatske ćelije, što dovodi do aktivacije protoonkogena i inaktivacije geni apoptoze i geni supresori. Od posebnog značaja u ovom procesu je mutacija gena koji kodiraju sintezu proteina faktora rasta i proteina koji blokiraju ove faktore, kao i proteina koji regulišu proces apoptoze i odgovorni su za supresiju i uništavanje defektnih ćelija. Dolazi do kršenja popravke DNK, proliferacije, diferencijacije i apoptoze ćelija, što dovodi do razvoja prekancera i raka u kasnim fazama karcinogeneze.

U ćelijama većine tumora, genetski defekti su višestruki. Mutacije u ranim fazama ćelijske diferencijacije imaju veći kancerogeni učinak. Proces maligniteta je višestepeni, praćen složenim oštećenjem gena. Zanimljiva dvostepena teorija karcinogeneze koju je razvio A.G. Knudson (1971). Prema ovoj teoriji, prva mutacija u genetskom aparatu može se dogoditi u fazi zametne stanice. Budući da je nastala mutacija naslijeđena, to dovodi do stvaranja klona stanica s visokim rizikom od tumorske transformacije. Naknadna genetska oštećenja nastaju mnogo kasnije u odgovarajućem ciljnom tkivu. To je zbog porodičnih, nasljednih oblika raka. S tim u vezi, razlikuju se sporadični oblici karcinoma, kada su oba stadijuma oštećenja nastala tokom života, i nasljedni oblici, kada je drugi „udarac“ pao na genetski ćelijski aparat već pripremljen od rođenja.

U tijelu se neprestano odvija proces blast transformacije. Dnevno se u organizmu može formirati oko milion mutiranih ćelija, zapremine oko 0,1 cm3. Uz adekvatan porast imunološke napetosti ćelije koje su opasne za organizam umiru, a tumor ne nastaje. Neki od njih se transformišu u normalne, a većinu ih organizam uništava, jer se prepoznaju kao strani. Ostaje nejasno zašto je došlo do kvara u imunološkom sistemu, a sljedeća potencijalno tumorska ćelija nije uništena. Što je tijelo starije, to je više razloga za očekivati ​​kršenje imunoloških procesa u različitim organima. Stoga tumori i dalje ostaju bolest starijih osoba.

Razvoj malignog tumora može trajati nekoliko godina. Poznate su prosječne stope rasta tumora. Od formiranja prve ćelije raka do tumora prečnika 2 cm kod raka dojke prođe oko 3 godine (Denox, 1970). Prema drugim podacima, za rak dojke prosječno vrijeme udvostručavanja ćelija je 272 dana. To znači da je potrebno oko 10 godina da se razvije tumor od jednog kubnog centimetra. Rak želuca, u prosjeku, raste nešto brže. Smatra se da od početka raka želuca do njegove kliničke manifestacije prođe otprilike 2-3 godine. Rak pluća do 1,0-1,5 cm u prečniku razvija se u roku od 6-8 godina, a rak želuca -

u roku od 5-7 godina. Početni i pretklinički stadijum raka grlića materice, prema V.K. Vinnitskaya (1979), traje 12-15 godina. Ponekad postoje munjevito brzi oblici rasta - u roku od nekoliko mjeseci.

endogeni faktori. Pojava tumora je moguća i na pozadini promjena u unutrašnjem okruženju tijela, posebno zbog hormonske neravnoteže. Hormonski faktori su najvažniji. Općenito je poznata uloga estrogena u nastanku raka dojke. Nadomjesna terapija estrogenom, koja se provodi u nizu patoloških stanja, dovodi do povećanog rizika od razvoja raka endometrijuma. Dugotrajne hronične bolesti koje smanjuju imunitet, malformacije embriogeneze itd. su endogeni faktori rizika za razvoj raka. Svojstva kancerogena poseduju i neki endogeni metabolički produkti: steroidni hormoni, metaboliti triptofana itd., uz njihovu prekomernu akumulaciju ili kvalitativne promene. Poznata je činjenica stimulacije onkogeneze kod gojaznosti, koja je uvijek praćena viškom estrogena.

Pojavu malignog tumora mogu olakšati takvi endogeni faktori kao što su nasljedna predispozicija za rak, prethodne bolesti i smanjenje imunološkog statusa. Utvrđeno je da rast tumora prati oštećenje T- i B-limfocita i smanjenje ukupne imunološke reaktivnosti organizma. Često se u kliničkoj praksi uočavaju dugotrajni upalni procesi, koji su praćeni izraženim procesima proliferacije. Često se tumor razvija u pozadini benigne neoplazme.

3.3. SAVREMENE TEORIJE KARCINOGEZE

Najčešća ideja o uzrocima tumorskih bolesti je tzv polietiološki teorija koja ukazuje na mogućnost razvoja tumora pod uticajem različitih tumorogenih faktora navedenih gore.

Pored polietiološkog, samostalan značaj ima virusna teoriju, jer postoji ideja da virusi igraju ulogu u nastanku svih tumora, a razni kancerogeni agensi imaju samo doprinosnu vrijednost. Prema nekima

virusolozi (Zhdanov V.M.), saprofitni virusi ili virusi koji uzrokuju zarazne bolesti (herpes virusi, adenovirusi, itd.) Mogu imati onkogeni učinak.

Prema ovoj teoriji, u ćeliji postoje različiti virusi koji su u stanju biološke ravnoteže sa ćelijom i cijelim organizmom. Patološki procesi ne nastaju sve dok se ta ravnoteža ne naruši. Ćelija i virus su stalno izloženi raznim faktorima spoljašnje i unutrašnje sredine (fizičkim i hemijskim), a pod određenim uslovima virus stiče sposobnost da prodre u genom ćelije. To dovodi do brojnih patoloških promjena u ćeliji, češće do njene smrti, ali je moguć i onkogeni učinak. Mehanizam apoptoze je poremećen, životni ciklus ćelije nije završen na vreme. Sve to ukazuje na velike poteškoće u potrazi za antivirusnom profilaksom tumora.

Jedini specifičan pravac prevencije raka ostaje sprječavanje utjecaja na organizam onih brojnih fizičkih i kemijskih faktora vanjskog i unutrašnjeg okruženja koji izazivaju onkogeno djelovanje virusa na ćeliju. To je osnova glavnih pravaca moderne prevencije malignih tumora.

Relativno nova je teorija tkiva mehanizam karcinogeneze. Temelji se na kršenju homeostaze tkiva kao rezultat dugotrajne kronične proliferacije, što uzrokuje kršenje diferencijacije stanica. Teorija kancerogeneze tkiva je alternativa trenutno dominantnom mutacijskom (klonskom odabiru) konceptu raka, prema kojem su tumorske ćelije rezultat mutacija i naknadne selekcije i kloniranja ćelija koje imaju fundamentalne razlike ne samo od progenitorske ćelije, već i takođe iz matične ćelije koja ulazi u ovo tkivo. Postoje brojni dokazi da matične ćelije i progenitorne ćelije ("posvećene" ćelije) imaju određenu "malignost" čak i u odsustvu kancerogenih efekata na tkivo.

Ukratko, glavne odredbe tkivne teorije karcinogeneze su sljedeće. Karcinogeno (štetno) djelovanje na tkivo uzrokuje, s jedne strane, odumiranje određenog broja stanica, as druge strane stimulira kompenzatornu kroničnu proliferaciju. U tkivu, kon-

koncentracija faktora rasta i smanjenje koncentracije šalona koji kontroliraju diobu matičnih stanica. Povećava se broj matičnih i omeđenih ćelija u tkivu. Dolazi do takozvane „embrionizacije“ tkiva, ćelije gube transmembranske receptore i adhezione molekule, a „malignost“ matičnih i predatih ćelija manifestuje se u potpunosti u odsustvu kontrole tkiva nad mitotičkim ciklusom. Razvija se maligni tumor, razvija se proces metastaza.

Teorija kancerogeneze tkiva logično potkrepljuje nastanak tumora na pozadini nekih prekanceroznih stanja, ali se teško može u potpunosti iskoristiti za objašnjenje virusne karcinogeneze i transformacije tumorskih ćelija kao rezultat pouzdanih mutacija DNK pod uticajem, na primer, zračenja. faktori. U tkivnoj teoriji karcinoma odlučujući značaj pridaje se promjeni međućelijskih i intersticijalnih odnosa, što se ne poriče u polietiološkoj teoriji, ali u potonjoj se ovim faktorima ne pridaje tako odlučujući značaj. Kao što to često biva, istina očito leži u sredini: mutacijska i tkivna teorija karcinogeneze se nadopunjuju i mogu se koristiti za stvaranje jedinstvene teorije nastanka malignih tumora.

Rast i razvoj tumora neosporno zavise od stanja reaktivnosti organizma. Otpornost na dejstvo kancerogena je individualna, uglavnom zavisi od imunog sistema i korelira sa ukupnom otpornošću organizma. Dokazana je sposobnost organizma da neutralizira karcinogene do određenih granica, što određuje razliku u dozi i vremenu njihovog izlaganja, što u konačnici uzrokuje razvoj tumora. To je postalo sasvim očigledno kada su u tumorskim ćelijama otkriveni specifični tumorski antigeni, koji su različiti u različitim tumorima. Tumorske ćelije koje sadrže organizmu strane antigene uzrokuju stvaranje humoralnih antitumorskih antitijela u njemu, ali je njihova uloga u razvoju zaštitnog antitumorskog imuniteta beznačajna.

Mnogo važniji je ćelijski imunitet koji se razvija prema vrsti transplantacijskog imuniteta. Morfološki, ovaj proces se manifestuje nakupljanjem imunokompetentnih ćelija u stromi tumora, a posebno u tkivu koje graniči sa tumorom: T- i B-limfociti, plazma ćelije, makrofagi. klinika-mor-

Fološka zapažanja pokazuju da u slučajevima kada je tumorska stroma bogata imunokompetentnim ćelijama, tumor se sporo razvija. U nedostatku takve infiltracije, tumori brzo rastu i rano dolazi do metastaza. Osim toga, uočeno je da u ranim fazama razvoja tumora, čak i prije pojave metastaza, postoje znakovi antigene stimulacije u regionalnim limfnim čvorovima u obliku hiperplazije limfnih folikula s povećanjem veličine njihovih centara za reprodukciju. . Također je utvrđeno da limfociti krvi pacijenata s tumorskim procesom imaju direktan citotoksični učinak na tumorske stanice, uništavajući ih u kulturi tkiva.