Endoteelin sairaudet. Endoteelin toimintahäiriö uutena käsitteenä sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn ja hoitoon

?■ .: ...

1. Ateroskleroosin ja sen komplikaatioiden kehittyminen (sepelvaltimotauti, akuutti sydäninfarkti, aivohalvaus, sydämen ja verisuonten uusiutuminen, sydämen vajaatoiminta ja lopulta kuolema) on peräkkäinen tapahtumaketju, jota yhdistää käsite kardiovaskulaarista jatkumoa (CVC). SSC:n lähtökohtana ovat monet sairaudet ja tekijät, kuten verenpainetauti, heikentynyt lipidi- ja hiilihydraattiaineenvaihdunta, tupakointi jne. (ns. "riskitekijät").

2. Riskitekijöiden vaikutus CSC:n kehitykseen voidaan toteuttaa erilaisten mekanismien avulla. Yksi tärkeimmistä niistä on endoteelin toimintahäiriö (ED). ED määritellään endoteelin esteominaisuuksien menetykseksi, kyvyksi säädellä verisuonen sävyä ja paksuutta, kontrolloida hyytymis- ja fibrinolyysiprosesseja ja sillä on immuuni- ja tulehdusta estävä vaikutus. ED:n syvät mekanismit liittyvät NO:n synteesin vähenemiseen ja hajoamisen lisääntymiseen. NO, universaali biologinen välittäjä, joka estää riskitekijöiden aiheuttamia verisuonia supistavia, proliferatiivisia ja aggregaatiovaikutuksia. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) hyperaktivaatiolla on keskeinen rooli NO-aineenvaihduntahäiriöissä ja ED:n kehittymisessä. Angiotensiini II:n synteesin lisääntyminen endoteelisolujen pinnalla ei johda pelkästään NO:n ilmentymisen vähenemiseen, vaan myös SMC-solujen lisääntymisen kiihtymiseen (verisuoneen seinämän hypertrofian kehittyminen - GSS ja vasemmisto). kammio LVH), verisuonen tarttuvuuden ja läpäisevyyden lisääntymiseen ja mikroangiopatian kehittymiseen, verisuonen seinämän reaktion tulehduskomponentin lisääntymiseen riskitekijöiden vaikutuksiin.

Endoteelisten esteominaisuuksien menetys, seinämän lisääntynyt läpäisevyys kolesterolipitoisille lipoproteiineille ja makrofageille toimii perustana ateroskleroottisten muutosten (lipiditäplät, raidat ja sitten plakit) kehittymiselle suonen sisäkalvossa. Kroonisen ahtautumisprosessin asteittainen kehittyminen sepelvaltimon altaassa ja sitä seuraava sydänlihaksen lepotila johtavat vähitellen sydämen uudelleenmuodostumiseen. Tätä helpottaa myös energiaintensiivinen ja hemodynaamisesti (perifeerisen verisuonten kokonaisresistanssin lisääntymisen kautta), jotka liittyvät toisiinsa GSS:n ja LVH:n avulla.

Merkittävä kiihtyvyys SSC:n kehittymisessä tapahtuu, kun ateroskleroottinen plakki destabiloituu ja repeytyy sekä trombin muodostuminen repeämiskohtaan. Tämän tilanteen kliininen ilmentymä on akuutti sepelvaltimotauti (ACS) ja AMI. (tai aivohalvaus suhteessa aivoihin). Suurin syy plakin epävakautukseen ja ACS:n kehittymiseen on ED: tulehduksen kehittyminen sen pinnalle, endoteelin makrofagien ja verisolujen läpäisevyyden lisääntyminen sekä veren hyytymisen lisääntyminen ja fibrinolyyttisten ominaisuuksien heikkeneminen.

Verisuonionnettomuuden (AMI, aivohalvaus) seurausten vähentäminen ja sydänlihassolujen kuoleman (CMC) vähentäminen on SSC:n seuraavan vaiheen päätavoite. Tämän tavoitteen saavuttaminen tuli mahdolliseksi lääketieteellisten ja kirurgisten menetelmien myötä stenoosin poistamiseksi (ehkäisemiseksi). Tehokkain ja edullisin niistä on angioplastia kohdesuonien stentauksella. Kuitenkin mekaaninen vaikutus verisuoniin ja ahtauman eliminoituminen, erityisesti ED-tiloissa, aiheuttaa jonkin ajan kuluttua usein restenoosin kehittymisen, mikä voi myötävaikuttaa vielä suuremman CMC-määrän joustavuuteen ja pahentaa taustalla olevan taudin kulkua. sairaus. Sama koskee sydämen verisuonten (aivojen jne.) korjaavia leikkauksia.

CVD:n seuraavassa vaiheessa - infarktin jälkeisessä sydämen uudelleenmuotoilussa verisuonten endoteelin suojaavan roolin puute johtaa kliinisesti merkittävän sydämen vajaatoiminnan nopeaan kehittymiseen ja ilman asianmukaista hoitoa kuolemaan. Proliferatiiviset prosessit sydänlihaksessa, joissa vallitsee fibroosi, seurauksena olevan varauksen puuttuminen mikroverisuonikerroksen laajentumiselle, sydänlihaksen supistumiskyvyn heikkeneminen, erityisesti rasituksen aikana, ovat suora seuraus ED:stä. ED:n ilmentymä periferiassa CHF-potilailla on mikroverenkierron häiriö poikkijuovaisissa lihaksissa ja siihen liittyvä rasituksen sietokyvyn heikkeneminen, taipumus turvotukseen ja kakeksian kehittyminen.

ED:n keskeinen rooli CSC:n kehityksessä johtuu siitä, että 90 % RAAS-komponenteista sijaitsee kudoksissa: sydämessä, munuaisissa, lisämunuaisissa, mutta pääasiassa verisuonten endoteelisolujen pinnalla. Siksi RAAS-hyperaktivaatio vaikuttaa verisuonten endoteeliin eniten ja nopeasti. Se, että tunnemme sydän- ja verisuonitautien kehityksen mekanismeja ja liikkeelle panevan voiman, antaa meille ymmärryksen siitä, että parhaita keinoja sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa ovat muun muassa toimenpiteet ED:n eliminoimiseksi. Koska kudoksen (endoteliaalisen) hyperaktivaatiolla on keskeinen rooli ED:n kehittymisessä, ACE:n estäjät ovat tehokkaimpia lääkkeitä. joilla on suurin affiniteetti RAAS:n kudoskomponentteihin. Muiden ACE:n estäjien joukossa suosituin lääke on kinapriili (Accupro), lääke, jolla on parhaat indikaattorit kudosten RAAS:n salpaamisesta.

Endoteelin toimintahäiriö valtimoverenpaineessa

^ G.I. Storozhakov, N.M. Fedotova, G.S. Vereshchagin, Yu.B. Tšervjakova

Venäjän valtion lääketieteellisen yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan sairaalahoidon osasto nro 2

Lääketieteellinen yksikkö nro 1AMO ZIL

Ensimmäistä kertaa mielipide endoteelin itsenäisestä roolista verisuonten sävyn säätelyssä julkaistiin vuonna 1980, kun Furchgott Ya.E. havaitsi eristetyn valtimon kyvyn muuttaa itsenäisesti lihasten sävyään vasteena asetyylikoliinille ilman keskusten (neurohumoraalisten) mekanismien osallistumista. Päärooli tässä annettiin endoteelisoluille, joita kirjoittajat luonnehtivat "sydän- ja verisuonijärjestelmän endokriinisiksi elimiksi, jotka kommunikoivat veren ja kudosten välillä kriittisissä tilanteissa".

Endoteelin toiminnot

Myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet, että endoteeli ei ole passiivinen este veren ja kudosten välillä, vaan aktiivinen elin, jonka toimintahäiriö on olennainen osa lähes kaikkien sydän- ja verisuonitautien, mukaan lukien ateroskleroosin, verenpainetaudin (AH), sepelvaltimotaudin (CHD) patogeneesiä. ), krooninen sydämen vajaatoiminta (CHF). Endoteeli osallistuu myös tulehdusreaktioiden, autoimmuuniprosessien, diabetes mellituksen, tromboosin, sepsiksen, pahanlaatuisten kasvainten kasvun jne. patogeneesiin. Endoteelin osallistumismekanismi erilaisten patologisten tilojen esiintymiseen ja kehittymiseen on monitahoinen, ja se ei liity ainoastaan ​​verisuonten sävyn säätelyyn, vaan myös osallistumiseen aterogeneesi-, tromboosi- ja verisuonten eheyden suojeluun. seinään.

ki. Yksinkertaistetussa muodossa voidaan erottaa kolme pääärsykettä, jotka aiheuttavat endoteelisolujen "hormonaalisen" vasteen:

Muutos verenvirtauksen nopeudessa (lisääntynyt leikkausjännitys);

Verihiutalevälittäjät (serotoniini, adenosiinidifosfaatti, trombiini);

Verenkierrossa ja/tai ”parietaalisissa” neurohormonit (katekoliamiinit, vasopressiini, asetyylikoliini, endoteliini, bradykiniini, histamiini jne.).

Välittäjien ja neurohormonien toiminta

suoritetaan spesifisten reseptorien kautta, jotka sijaitsevat endoteelisolujen pinnalla. Useat aineet (arakidonihappo, A-23187) vaikuttavat endoteelisoluihin ohittaen reseptorit, ts. suoraan solukalvon läpi.

Endoteelin päätehtävät ovat:

Vasoaktiivisten aineiden, mukaan lukien typpioksidin, endoteliinin, angiotensiini I:n (ja mahdollisesti angiotensiini II:n), prostasykliinin, tromboksaanin, vapautuminen;

Veren hyytymisen estyminen ja osallistuminen fibrinolyysiin;

immuunitoiminnot;

Entsymaattinen aktiivisuus (angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) ilmentyminen endoteelisolujen pinnalla);

Osallistuminen sileälihassolujen (SMC) kasvun säätelyyn, SMC:n suojaaminen verisuonia supistavilta vaikutuksilta.

Joka sekunti endoteeli altistuu ulkoisille vaikutuksille monista tekijöistä, jotka "hyökkäävät" sen pintaan verisuonen ontelosta ja ovat ärsykkeitä endoteelisolujen "hormonaaliselle" vasteelle.

Normaalisti endoteelisolut reagoivat näihin ärsykkeisiin lisäämällä sellaisten aineiden synteesiä, jotka aiheuttavat verisuonen seinämän SMC:n relaksaatiota, pääasiassa typpioksidin (NO) ja sen johdannaisten (endoteliaaliset rentoutustekijät - EGF), sekä prostatasykliinistä ja endoteelistä riippuvaisten aineiden synteesiä. hyperpolarisaatiotekijä. On tärkeää huomata, että EGF-NO:n vaikutus ei rajoitu paikalliseen vasodilataatioon, vaan sillä on myös antiproliferatiivinen vaikutus verisuonen seinämän SMC:hen. Lisäksi tällä kompleksilla on verisuonen ontelossa useita tärkeitä systeemisiä vaikutuksia, joiden tarkoituksena on suojata verisuonen seinämää ja ehkäistä tromboosia. Se estää verihiutaleiden aggregaatiota, matalatiheyksisten lipoproteiinien hapettumista, adheesiomolekyylien ilmentymistä (ja monosyyttien ja verihiutaleiden adheesiota suonen seinämään), endoteliinin tuotantoa jne.

Tietyissä tilanteissa (esimerkiksi akuutti hypoksia) endoteelisolut päinvastoin tulevat vasokonstriktion syyksi. Tämä johtuu sekä EGF-NO:n tuotannon vähenemisestä että vasokonstriktorivaikutuksen omaavien aineiden lisääntyneestä synteesistä - endoteelin supistumistekijöistä: ylihapettuneet anionit, tromboksaani A2, endoteliini-1 jne.

Pitkäaikaisessa altistumisessa erilaisille haitallisille tekijöille (hypoksia, myrkytys, tulehdus, hemodynaaminen ylikuormitus jne.) endoteelin kompensoiva laajennuskyky heikkenee vähitellen ja vääristyy, ja verisuonten supistumisesta ja lisääntymisestä tulee endoteelisolujen hallitseva vaste tavallisiin ärsykkeisiin. Tärkein tekijä endoteelissä

krooninen toimintahäiriö on reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) krooninen hyperaktivaatio. Endoteelin suuri merkitys sydän- ja verisuonisairauksien kehittymiselle johtuu siitä tosiasiasta, että ACE:n pääpooli sijaitsee endoteelisolujen kalvolla. 90 % RAAS:n kokonaistilavuudesta putoaa elimiin ja kudoksiin (10 % - plasmaan), joiden joukossa verisuonten endoteeli on ensimmäinen paikka, joten RAAS:n hyperaktivaatio on endoteelin toimintahäiriön välttämätön ominaisuus.

ACE:n osallistuminen verisuonten sävyn säätelyyn toteutuu angiotensiini II:n synteesin kautta, jolla on voimakas vasokonstriktorivaikutus stimuloimalla SMC-suonten AT1-reseptoreita. Toinen

Mekanismi, joka liittyy enemmän itse endoteelin toimintahäiriöön, liittyy ACE:n kykyyn nopeuttaa bra-dikiniinin hajoamista. Endoteelisolujen pinnalla sijaitsevan ACE:n aktiivisuuden lisääntyminen katalysoi bradykiniinin hajoamista ja sen suhteellisen puutteen kehittymistä. Bradykiniini B2-reseptorien riittävän stimulaation puute

Endoteelisolujen oja johtaa EGF-NO:n synteesin vähenemiseen ja SMC-suonten sävyn kohoamiseen.

Endoteelin toiminnan arviointi

Menetelmät endoteelin toiminnan määrittämiseksi perustuvat endoteelin kyvyn tuottaa typpioksidia vasteena farmakologisille (asetyylikoliini, metakoliini, substanssi P, bradykiniini, histamiini, trombiini) tai fysikaalisille (muutos verenkierrossa) ärsykkeille arvioimiseen suoralla määrityksellä. NO:n tasosta sekä endoteelin toiminnan "korvausindikaattoreiden" arvioinnista (Willebrand-tekijä, kudosplasminogeeniaktivaattori, trombomoduliini). Tämä mittaa endoteelistä riippuvan ärsykkeen vaikutusta suonen halkaisijaan ja/tai veren virtaukseen sen läpi.

Farmakologisista ärsykkeistä käytetään yleensä asetyylikoliinia ja mekaanisista ärsykkeistä käytetään testiä reaktiivisella hyperemialla (suuren suonen lyhytaikaisen tukkeutumisen jälkeen). Ärsykkeiden vaikutusta tutkitaan angiografialla (useimmiten sepelvaltimon angiografialla), ultraäänikuvauksella verenvirtauksen Doppler-mittauksella tai magneettikuvauksella. Valtimon laajentumisominaisuuksien tutkimus koostuu kahdesta vaiheesta: endoteeliriippuvaisen verisuonten laajenemisen arviointi (asetyylikoliinin käyttöönotto tai testi reaktiivisella hyperemialla) ja endoteelistä riippumattomasta verisuonten laajenemisesta (eksogeenisten nitraattien - nitroglyseriini, nitrosorbidi, natriumnitroprussidi) ovat endoteelin rentoutustekijän analogeja).

Pääasiallinen ei-invasiivinen tekniikka, jota käytetään endoteelin vasomotorisen toiminnan arvioinnissa, on korkearesoluutioinen ultraääni. Käytännön kannalta kätevin menetelmä on ääreisvaltimoiden dupleksiskannaus, erityisesti olkavarsivaltimon halkaisijan arviointi ennen lyhytkestoista raajaiskemiaa ja sen jälkeen. Suonen halkaisijan mittaamiseen käytetään yleisesti 7-13 MHz:n vaihtuvataajuisia vaiheistettuja lineaarisia antureita hyvällä tarkkuudella 10 MHz:n taajuudella. On yleisesti hyväksyttyä, että endoteelin normaali vaste testissä, jossa on reaktiivinen hyperemia, on olkapäävaltimon halkaisijan kasvu yli 10 % alkuperäisestä. Pienemmät lisäykset määritellään endoteelin toimintahäiriöksi.

Endoteelin toimintahäiriön syyt

Koska endoteeli suorittaa useita toimintoja erilaisten välittäjämolekyylien kautta, se tulee alttiiksi haitallisille vaikutuksille, ja se käy läpi myös luonnollisia ikääntymiseen liittyviä muutoksia. On osoitettu, että endoteelin toimintahäiriö liittyy suureen määrään

erilaiset tekijät ja patologiset tilat, kuten ikä, postmenopaussi, hyperkolesterolemia ja hypertriglyseridemia, diabetes mellitus, tupakointi ja verenpainetauti.

Esitetään teoria endoteelin luonnollisesta ikääntymisestä, mikä johtaa sen normaalin toiminnan häiriintymiseen. Useissa eri-ikäisten verenpainepotilaiden endoteelitoiminnan tutkimuksessa osoitettiin, että verisuonten laajeneminen näytteessä, jolla on reaktiivinen hyperemia, vähenee ikääntymisen myötä, ja tämä dynamiikka on selvempi naispopulaatiossa kuin miehillä.

Sukupuolten välisiä eroja endoteelin toimintahäiriöiden tutkimuksessa havaittiin, että postmenopausaalisilla AH-naisilla endoteelin toimintahäiriö todettiin samalla tiheydellä kuin AH:ta sairastavilla miehillä. Premenopausaalisilla verenpainetautia sairastavilla naisilla endoteelin vajaatoiminta havaittiin harvemmin kuin verenpainepotilailla. Premenopausaalisilla naisilla, joilla oli normaali verenpaine (BP), endoteelin toimintahäiriötä ei havaittu. Kirjoittajat katsovat saatujen tulosten johtuvan estrogeenien suojaavasta vaikutuksesta verisuonten seinämään.

Kokeissa ja kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu hyperglykemian ja endoteelin toimintahäiriön välinen yhteys, mikä johtuu sekä kohonneiden glukoosipitoisuuksien suorasta haitallisesta vaikutuksesta verisuonen seinämään että diabeteksessa kehittyvistä metabolisten reaktioiden sarjasta.

Hyperlipidemia liittyy endoteelin vajaatoimintaan, mutta on epäselvää, onko lipideillä suora vaurioittava vaikutus endoteeliin. Tulevaisuudessa endoteelin toimintahäiriö toimii yhtenä patogeneettisistä mekanismeista ateroskleroosin etenemiselle.

Tupakointi vaikuttaa haitallisesti verisuonen seinämän kuntoon

nikotiinin haitallisten vaikutusten vuoksi. Samaan aikaan useissa tutkimuksissa on havaittu, että päivässä poltettujen savukkeiden määrä ja niiden nikotiinipitoisuus eivät merkittävästi vaikuta endoteelin toimintahäiriön vakavuuteen.

Endoteelin toimintahäiriön patogeneesi AH:ssa

Ihmisen verenpainetaudissa on todistettu endoteelin toimintahäiriötä sepelvaltimoissa, munuaisissa ja perifeerisissä verisuonissa. Krooninen N0-N-lantion esto kokeessa johtaa nopeasti kaikkiin vakavan ja pitkittyneen verenpainetaudin orgaanisiin seurauksiin, mukaan lukien ateroskleroosi ja verisuonivauriot. Endoteelin NO-syntaasigeenin spesifiseen inaktivoitumiseen kokeessa liittyy keskimääräisen verenpaineen nousu noin 15-20 mmHg. Taide. Nämä kokeelliset tiedot vahvistavat vähentyneen NO-synteesin roolin verenpaineen säätelyssä.

Kokeellista tietoa endoteelin toiminnasta AH:ssa saatiin pääasiassa rotilla, koska tämä malli on lähimpänä ihmisen välttämätöntä AH:ta. Rottien spontaanin verenpainetaudin yhteydessä typpioksidin tuotanto lisääntyy, mutta tämä lisäys osoittautuu riittämättömäksi, koska sen inaktivoituminen lisääntyy, vvapautuminen aktivoituu, valtimon seinämän anatominen rakennemuutos tapahtuu intiman paksuuntumisen muodossa. , joka estää typpioksidin vaikutuksen verisuonten seinämään.

Verenpainetautia sairastavien ihmisten endoteelin toimintaa koskevat tutkimukset eivät ole paljastaneet erityistä ja yksiselitteistä mekanismia sen rikkomiselle. Useat tutkijat uskovat, että essentiaalissa hypertensiossa endoteelin toimintahäiriö johtuu samanaikaisista vaurioista L-arginiini-typpioksidijärjestelmässä ja verisuonia supistavien prostaglandiinien tuotannossa, ja NO-tuotannon häiriintyminen on ensisijaista ja vasokonstriktiotason nousu.

rictor-agentit liittyvät ikään. Muiden kirjoittajien mukaan pääasiallinen endoteelin toimintahäiriöön johtava mekanismi AH:ssa on syklo-oksigenaasiriippuvaisten prostaglandiinien ja happivapaiden radikaalien tuotanto, jotka puolestaan ​​aiheuttavat typpioksidiaktiivisuuden laskua.

Typpioksidin synteesiä stimuloiva vaikutus lisää endoteelin leikkausjännitystä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että veren virtausnopeuden muutosten myötä suurten valtimoiden luumen muuttuu. Valtimoiden herkkyys verenvirtauksen nopeudelle selittyy endoteelisolujen kyvyllä havaita niihin kohdistuva leikkausjännitys virtaavasta verestä, mikä aiheuttaa endoteelisolujen "leikkausmuodonmuutoksia". Venytysherkät endoteelin ionikanavat havaitsevat tämän muodonmuutoksen, joka johtaa kalsiumpitoisuuden kasvuun sytoplasmassa ja typpioksidin vapautumiseen.

Tiedot endoteelin toiminnan tilasta AH:ssa ovat suurelta osin ristiriitaisia. Useat työt osoittavat endoteelin toimintaparametrien suurta vaihtelua AH-potilailla, mikä ei salli merkittävien erojen paljastamista näiden arvojen ja terveiden yksilöiden välillä. Toisaalta on olemassa suuri määrä tutkimuksia, jotka ovat osoittaneet endoteelin vasomotorisen toiminnan häiriön AH:ssa. Ehkä endoteelin toimintatutkimusten tulosten epäjohdonmukaisuus liittyy tutkittujen ryhmien heterogeenisuuteen, jotka eroavat kohonneen verenpaineen iän, keston ja vakavuuden sekä kohde-elinvaurion vakavuudesta.

Asiasta on erilaisia ​​näkemyksiä

kysymys endoteelin toimintahäiriön ensisijaisesta luonteesta verenpainetaudissa. Joidenkin kirjoittajien mukaan endoteeliriippuvaisen vasodilataatiohäiriö AH:ssa on ensisijainen ilmiö, koska se paljastaa

essentiaalista hypertensiota sairastavien potilaiden ei-hypertensiivisillä jälkeläisillä. Lisäksi tutkimuksissa ei ole saatu selvää korrelaatiota endoteelin toimintahäiriön vakavuuden ja verenpaineen suuruuden välillä, mikä viittaa endoteelin toimintahäiriöiden ensisijaisuuteen. Tämän todistavat myös muut tiedot, jotka on saatu endoteelin toiminnan indikaattoreiden dynamiikkaa tutkittaessa: verenpaineen tason lasku ei johtanut endoteelin heikentyneen toiminnan palautumiseen.

Muut tutkijat uskovat, että AH:ssa havaittu endoteelin toimintahäiriö on pikemminkin seuraus taudista kuin sen syy. Endoteelin toimintahäiriötä pidetään verisuonten ennenaikaisen ikääntymisen ilmentymänä, joka johtuu kroonisesta altistumisesta kohonneelle verenpaineelle. Endoteelin toimintahäiriön kehittymisen vuoksi verisuonten sileän lihaksen sävy kohoaa, mikä voi myöhemmin johtaa verisuonten uusiutumiseen.

Useat tutkijat ovat tunnistaneet verenpainepotilailla endoteelin toimintahäiriön ja sepelvaltimotaudin kehittymisen riskitekijöiden välisen suhteen. Samanaikaisesti sekä muunnettavissa oleva tekijä (hyperkolesterolemia) että ei-modifioituva tekijä (suvussa CAD ja AH) korreloivat endoteelin toimintahäiriön kanssa. Siten ei ole saatu yksiselitteistä vastausta kysymykseen endoteelin toimintahäiriön perinnöllisestä determinismistä.

On saatu tietoa, että "ei-dipper" -profiili (tyypillisen verenpaineen laskun rytmin puuttuminen) 24 tunnin verenpaineen seurannan aikana on epäsuotuisampi endoteelin toimintahäiriön vakavuuden kannalta verrattuna potilaisiin, joilla on säilynyt 24 tunnin verenpaineen dynamiikka. Jopa lyhytaikainen verenpaineen nousu, jota pidettiin "valkotakkin hypertensioksi" päivittäisessä verenpaineen seurannassa, voi johtaa endoteelin toimintahäiriön kehittymiseen.

Endoteelin toimintahäiriön rooli verenpainetaudin kehittymisen ja stabiloitumisen patogeneesissä on edelleen suurelta osin epäselvä. Ei tiedetä, onko hypertensiopotilailla synnynnäinen (mahdollisesti perinnöllinen) endoteelin toimintahäiriö, jolla on taipumus kehittää vasospastisia reaktioita, jotka johtavat verenpainetaudin puhkeamiseen ja stabiloitumiseen, vai kehittyykö havaittu endoteelin toimintahäiriö korkean verenpaineen haitallisen vaikutuksen seurauksena.

Endoteelin toimintahäiriö ja kohde-elinvaurio

Pitkäaikainen verenpaineen nousu vaikuttaa haitallisesti kehon sisäelinten tilaan aiheuttaen niiden rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia. Verenpainetaudin pääkohteet ovat sydän, verisuonet, aivot ja munuaiset.

Vasemman kammion sydänlihaksen hypertrofia (LVH) on yksi tärkeimmistä sydänvaurion ilmenemismuodoista verenpainetaudin kohde-elimenä. LVMH:n esiintyvyys riippuu potilaiden iästä (havaitaan useammin vanhemmissa ikäryhmissä) ja on suoraan verrannollinen verenpaineen tasoon ja taudin kestoon. Keskimäärin se havaitaan 50 prosentilla verenpainepotilaista.

LVMH:lla on merkittävä vaikutus taudin kulun luonteeseen ja ennusteeseen. Kardiovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymisriski AH- ja LVMH-potilailla (kaikukuvauksen mukaan) on 2-6-kertainen verrattuna potilaisiin, joilla on normaalipainoinen vasemman kammion (LV) sydänlihas.

Useat kardiovaskulaarista jatkumoa koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että typpioksidin puutos AH:ssa liittyy RAAS-aktivaatioon ja samankeskisen LVMH:n kehittymiseen. Verenpainepotilailla LVMH:n läsnä ollessa havaittiin merkitsevä lasku olkapäävaltimon endoteeliriippuvaisessa vasteessa verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut LVMH:ta. Yksi-

Kysymys näiden muutosten ensisijaisuudesta jäi kuitenkin epäselväksi. On esitetty, että LV:n endoteeli ja sydänlihas kärsivät AH:n kohde-eliminä.Tätä oletusta voi tukea myös se, että verenpainelääkityksen aikana samanaikaisesti verenpaineen laskun kanssa sekä LV-sydänlihaksen massa että vaikeusaste. endoteelin toimintahäiriön väheneminen. Samanaikaisesti muut tutkimukset ovat osoittaneet, että kun tavoitearvot BP-arvot saavutetaan, endoteelin toimintahäiriö jatkuu (vaikka vähenee) riippumatta hemodynamiikan tilasta ja LV-massaindeksistä.

LV:n diastolisen toiminnan heikkenemistä pidetään yhtenä AH:n varhaisimmista sydänleesioista. Diastolisen toiminnan muutos liittyy kuitukudoksen ja kollageenin pitoisuuden lisääntymiseen sydänlihaksessa ja kalsiumionien kuljetuksen häiriintymiseen, mikä aiheuttaa rentoutumisen hidastumiseen ja LV-sydänlihaksen venymiskyvyn heikkenemiseen.

Vakuuttavaa tietoa endoteelin toimintahäiriön ja LV:n diastolisen toimintahäiriön välisestä suhteesta ei ole saatu. Eläimillä tehdyssä kokeellisessa työssä osoitettiin, että sepelvaltimoiden endoteelin toimintahäiriö pahentaa LV:n diastolista rentoutumista kohtalaisen AH:n olosuhteissa. On ehdotettu, että tämä häiriö voi myötävaikuttaa LV:n diastolisen toimintahäiriön kehittymiseen. Tutkittaessa potilaita, joilla on sepelvaltimotauti, havaittiin, että endoteelin toimintahäiriön kehittymiseen liittyy LV:n diastolisen toiminnan heikkeneminen. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin, että LV:n diastolisen toimintahäiriön jatkuminen verenpainetta alentavan hoidon taustalla ja valtimoiden endoteeliriippuvaisen rentoutumisen heikkeneminen verenpainepotilailla eivät liittyneet toisiinsa (olenvarren kyvyn välillä ei havaittu yhteyttä valtimo vasodilatoituu ja indikaattorit vaihetilavuus-

diastolinen rakenne sekä enalapriilihoidon alussa että sen aikana).

Voidaan siis olettaa, että AH:ssa sydämen ja verisuonten vaurioitumisprosessit kehittyvät rinnakkain, mutta mahdollisesti myös vauriomekanismien yhteys. Siksi lisätutkimuksia tarvitaan selventämään endoteelin toimintahäiriön ja sydänvaurion luonteen välistä suhdetta AH:ssa.

Kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin lisääntyy suhteessa systolisen ja diastolisen verenpaineen nousuun. Verenpaineen nousun aste korreloi sellaisen valtavan verenpainetaudin komplikaation, kuten aivohalvauksen, esiintyvyyden kanssa. Epäsuotuisa ennustemerkki on kohonneen verenpaineen ja kaulavaltimoiden ateroskleroottisten vaurioiden yhdistelmä. Koska endoteelisolujen toimintahäiriöllä on yksi päärooleista verisuonten sävyn ja valtimoiden ateroskleroottisten vaurioiden aiheuttamisessa AH:ssa, jotkut kirjoittajat ehdottavat, että endoteelisolujen toimintahäiriötä pidetään kardiovaskulaaristen katastrofien kehittymisen ennustajana.

Useat tutkimukset, mukaan lukien laajamittainen PROGRESS-tutkimus, ovat vakuuttavasti osoittaneet, että verenpainetta alentava hoito vähentää primaaristen ja sekundaaristen aivohalvausten riskiä. Samalla voitaisiin saavuttaa tehokas verisuonikomplikaatioiden ehkäisy sekä todellisen verenpaineen laskun että verenpainetta alentavien lääkkeiden organoprotektiivisen vaikutuksen ansiosta.

Viime vuosina endoteelivasteen tilaa on tutkittu kokeessa reaktiivisella hyperemialla potilailla, joilla on korkea verenpaine ja jotka eivät ole aiemmin saaneet verenpainetta alentavaa hoitoa. Näiden tutkimusten mukaan endoteelin toimintahäiriö oli merkki tulevista kardiovaskulaarisista komplikaatioista, mukaan lukien aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, sydäninfarkti,

perifeeristen valtimoiden hävittävä vaurio.

Siten viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että verisuonten endoteelisolujen toimintahäiriöllä on tärkeä rooli verisuonten sävyhäiriöissä. Tässä suhteessa endoteelin toiminnoista ja niiden häiriöiden korjaamisesta tulee uusia tavoitteita hypertension ja sen komplikaatioiden hoidossa ja ehkäisyssä.

Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät sydän- ja verisuonitautien hoidossa. M., 2002.

Buvaltsev V.I., Mashina S.Yu., Pokidyshev D.A. Typpioksidin aineenvaihdunnan korjaamisen rooli kehossa sydän- ja verisuonijärjestelmän hypertensiivisen uudelleenmuodostumisen estämisessä // Ros. sydän. -lehteä 2002. Nro 5. S. 13-19.

Vizir V.A., Berezin A.E. Endoteelin toimintahäiriön ja vasemman kammion diastolisen toimintahäiriön jatkuminen enalapriililla hoidetuilla potilailla, joilla on hypertensio. Ukrainian cardiol. -lehteä 2003. Nro 3. S. 12-17.

Djurich D., Stefanovich E., Tasich N. et ai. Brachial artery reaktiivisuustestien käyttö endoteelin toimintahäiriön arvioinnissa ikääntymisen aikana. Cardiology. 2000. Nro 11. S. 24-27.

Zateyshchikov A.A., Zateyshchikov D.A. Verisuonten sävyn endoteelin säätely: tutkimusmenetelmät ja kliininen merkitys // Kardiologia. 1998. Nro 9. S. 26-32. Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., Kudryashova O.Yu. et al. Endoteelin toiminnallinen tila potilailla, joilla on korkea verenpaine ja sepelvaltimotauti // Kardiologiya. 2000. Nro 6. S. 14-17.

Ivanova O.V., Balakhonova TV., Soboleva G.N. et al. Endoteelista riippuvaisen verisuonten laajenemisen tila olkapäävaltimon verenpainepotilailla arvioituna korkearesoluutioisella ultraäänellä // Kardiologiya. 1997. Nro 7. S. 41-46.

Nebieridze D.V., Oganov R.G. Endoteelin toimintahäiriö ateroskleroosin riskitekijänä: sen korjaamisen kliininen merkitys Kardiovaskulaarinen terapia ja ehkäisy. 2003. V. 2. Nro 3. S. 86-89.

Parfenov V.A. Kliiniset ohjeet verenpaineen ja aivohalvauksen ehkäisyyn // Neurologinen lehti. 2001. Nro 5. S. 54-57.

Soboleva G.N., Rogoza A.N., Karpov Yu.A. Endoteelin toimintahäiriö valtimoverenpaineessa: uuden sukupolven P-salpaajien vasopressiiviset vaikutukset // Rus. hunaja. -lehteä 2001. V. 9. Nro 18. S. 24-28.

Shlyakhto E.V., Konradi A.O., Zakharov D.V. Sydänlihaksen rakenteelliset ja toiminnalliset muutokset hypertensiopotilailla // Kardiologia. 1999. Nro 2. S. 49-55.

Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et ai. Endoteelin toimintahäiriön ei-invasiivinen havaitseminen lapsilla ja aikuisilla, joilla on ateroskleroosin riski // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. Endoteelisolujen pakollinen rooli valtimon sileän lihaksen rentoutumisessa asetyylikoliinilla // Luonto. 1980. V. 288. S. 373-376.

Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher TF. Endoteelin ja suonen seinämän välinen suhde // Eur. Heart J Suppl. 2002. Nro 4. S. 1-7.

Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et ai. Endoteelitoiminnan heikkeneminen ja essentiaalinen hypertensio ultraäänitutkimuksella arvioituna // Amer. Heart J. 1996. V. 132. P. 779-782.

Luscher TF. ohjauskomitean ja ENCORE-tutkimusten tutkijoiden puolesta "Endoteelin toimintahäiriö terapeuttisena kohteena" // Eur. Heart J Suppl. 2000. nro 2. s. 20-25.

McCarthy P.A., Shah A.M. Endoteelin toimintahäiriö heikentää kaptopriilin vasemman kammion relaksoivaa vaikutusta paine-ylikuormitushypertrofiassa // J. Moll. solu. Kardiologia. 1998. nro 30. s. 178.

Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular Health as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease. Gainesville, 1998.

Taddei S., Virdis A., Mattei P. et ai. Hypertensio aiheuttaa ennenaikaista endoteelin ikääntymistä ihmisillä // Hypertensio. 1997. nro 29. s. 736-743.

On osoitettu, että verisuonikerroksen endoteelisolut, jotka syntetisoivat paikallisesti vaikuttavia välittäjiä, ovat morfofunktionaalisesti orientoituneita elinten verenvirtauksen optimaaliseen säätelyyn. Endoteelin kokonaismassa ihmisellä vaihtelee välillä 1600-1900 g, mikä on jopa enemmän kuin maksan massa. Koska endoteelisolut erittävät suuren määrän erilaisia ​​aineita vereen ja ympäröiviin kudoksiin, niiden kompleksia voidaan pitää suurimpana endokriinisenä järjestelmänä.

Verenpainetaudin, ateroskleroosin, diabetes mellituksen ja niiden komplikaatioiden patogeneesissä ja klinikassa yksi tärkeimmistä näkökohdista on endoteelin rakenteen ja toiminnan rikkominen. Näissä sairauksissa se esiintyy ensisijaisena kohde-elimenä, koska verisuonten endoteelin limakalvo osallistuu verisuonten sävyn säätelyyn, hemostaasiin, immuunivasteeseen, verisolujen kulkeutumiseen verisuonen seinämään, tulehdustekijöiden ja niiden estäjien synteesiin, ja suorittaa estetoimintoja.

Tällä hetkellä endoteelin toimintahäiriö ymmärretään epätasapainoksi välittäjien välillä, jotka normaalisti varmistavat kaikkien endoteeliriippuvaisten prosessien optimaalisen kulun.

Häiriöitä endoteelin vasoaktiivisten tekijöiden tuotannossa, toiminnassa ja tuhoutumisessa havaitaan samanaikaisesti verisuonten epänormaalin reaktiivisuuden, verisuonten rakenteen ja kasvun muutosten kanssa, joihin liittyy verisuonisairauksia.

Endoteelihäiriön (EDF) patogeneettinen rooli on todistettu useissa yleisimmissä sairauksissa ja patologisissa tiloissa: ateroskleroosi, valtimohypertensio, keuhkoverenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, laajentuva kardiomyopatia, liikalihavuus, hyperlipidemia, diabetes mellitus, hyperhomokysteinemia. Tätä edistävät sellaiset muuntuvat sydän- ja verisuonitautien riskitekijät, kuten tupakointi, hypokinesia, suolakuormitus, erilaiset myrkytykset, hiilihydraatti-, rasva-, proteiiniaineenvaihduntahäiriöt, infektiot jne.

Lääkärit kohtaavat pääsääntöisesti potilaita, joilla endoteelin toimintahäiriön seurauksista on tullut jo sydän- ja verisuonitautien oireita. Järkevällä hoidolla tulee pyrkiä poistamaan nämä oireet (endoteelin toimintahäiriön kliinisiä ilmenemismuotoja voivat olla vasospasmi ja tromboosi).

Endoteelin toimintahäiriön hoito tähtää laajentavan verisuonivasteen palauttamiseen.

Lääkkeet, jotka voivat vaikuttaa endoteelin toimintaan, voidaan jakaa neljään pääluokkaan:

1. korvaa luonnollisia projektiivisia endoteeliaineita (PGI2:n vakaat analogit, nitrovasodilataattorit, r-tPA);

2. Endoteelia supistavien tekijöiden estäjät tai antagonistit (angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjät, angiotensiini II -reseptoriantagonistit, TxA2-syntetaasin estäjät ja TxP2-reseptorin antagonistit);

3. Sytoprotektiiviset aineet: vapaiden radikaalien sieppaajat superoksididismutaasi ja probukoli, vapaiden radikaalien tuotannon lazaroidin estäjä;

4. lipidejä alentavat lääkkeet.

ACE:n estäjät.

ACE-estäjien vaikutusta endoteelin toimintaan on tutkittu laajimmin. Endoteelin suuri merkitys sydän- ja verisuonisairauksien kehittymisessä johtuu siitä, että pääosa ACE:sta sijaitsee endoteelisolujen kalvolla. 90 % reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) kokonaistilavuudesta on elimissä ja kudoksissa (10 % plasmassa), joten RAAS:n hyperaktivaatio on välttämätön edellytys endoteelin toimintahäiriölle.

ACE:n osallistuminen verisuonten sävyn säätelyyn toteutuu synteesillä voimakasta verisuonia supistavaa angiotensiini II:ta (AII), jolla on vaikutusta verisuonten sileiden lihassolujen AT1-reseptoreiden stimulaation kautta. Lisäksi ATII stimuloi endoteliini-1:n vapautumista. Samalla stimuloidaan oksidatiivisia stressiprosesseja, syntetisoidaan lukuisia kasvutekijöitä ja mitogeenejä (bFGF - fibroblastikasvutekijä, PDGF - verihiutaleiden kasvutekijä, TGF-b1 - transformoiva kasvutekijä beeta jne.), joiden vaikutuksesta verisuonen seinämän rakenne muuttuu.

Toinen mekanismi, joka liittyy enemmän itse endoteelin toimintahäiriöön, liittyy ACE:n kykyyn nopeuttaa bradykiniinin hajoamista. Bradykiniinin toissijaisia ​​lähettiläitä ovat NO, prostaglandiinit, prostasykliini, kudosplasminogeeniaktivaattori, endoteelin hyperpolarisaatiotekijä. Endoteelisolujen pinnalla sijaitsevan ACE:n aktiivisuuden lisääntyminen katalysoi bradykiniinin hajoamista ja sen suhteellisen puutteen kehittymistä. Bradykiniini B2 -reseptorien riittävän stimulaation puute endoteelisoluissa johtaa endoteelirelaksaatiotekijän (EGF) - NO:n synteesin vähenemiseen ja verisuonten sileän lihaksen solujen sävyn kohoamiseen.

ACE-estäjien endoteelin vaikutuksen vertailu muihin verenpainetta alentaviin lääkkeisiin osoittaa, että pelkkä paineen normalisointi endoteelin toiminnan palauttamiseksi ei riitä. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että ACE:n estäjät voivat heikentää ateroskleroosiprosessia jopa olosuhteissa, joissa verenpaine ja lipidiprofiili on vakaa. Paras "menestys" tähän suuntaan on ACE:n estäjät, joilla on suurin affiniteetti kudosten (endoteliaaliseen) RAAS:iin.

Tunnetuista ACE:n estäjistä kinaprilaatilla (kinapriilin aktiivinen metaboliitti) on suurin affiniteetti kudosten RAAS:iin, joka kudosaffiniteetilla mitattuna on 2 kertaa suurempi kuin perindoprilaatti, 3 kertaa suurempi kuin ramiprilaatti ja 15 kertaa suurempi kuin enalaprilaatti. Kinapriilin positiivisen vaikutuksen mekanismi endoteelin toimintahäiriöön ei liity pelkästään sen moduloivaan vaikutukseen bradykiniinin aineenvaihduntaan ja B2-reseptorien toiminnan parantamiseen, vaan myös tämän lääkkeen kykyyn palauttaa endoteelin muskariinin (M) normaali aktiivisuus. reseptorit, mikä johtaa välittämään valtimoiden laajentumiseen reseptorista riippuvaisen EGF-NO:n synteesin lisääntymisen vuoksi. Tällä hetkellä on näyttöä siitä, että kinapriililla on suora moduloiva vaikutus EGF-NO:n synteesiin.

Kyky parantaa endoteelin toimintaa on osoitettu myös muilla ACE:n estäjillä, joilla on korkea affiniteetti kudosten RAAS:iin, erityisesti perindopriili, ramipriili ja harvemmin enalapriili.

Siten ACE:n estäjien käyttö eliminoi verisuonia supistavia vaikutuksia, estää tai hidastaa verisuonten seinämien ja sydämen uusiutumista. Huomattavia morfofunktionaalisia muutoksia endoteelissä on odotettavissa noin 3-6 kuukauden ACE-estäjien käytön jälkeen.

lipidejä alentavat lääkkeet.

Tällä hetkellä suosituin teoria on, että ateroskleroosia pidetään reaktiona verisuonen seinämän (pääasiassa endoteelin) vaurioitumiseen. Hyperkolesterolemia on tärkein haitallinen tekijä.

Rikkaimmat lipoproteiinihiukkaset (LP) ovat matalatiheyksisiä lipoproteiineja (LDL), jotka kuljettavat noin 70 % plasman kolesterolista (kolesteroli).

Endoteelin pinnalla on erikoistuneita reseptoreita erilaisille makromolekyyleille, erityisesti LDL:lle. On osoitettu, että hyperkolesterolemia muuttaa endoteelin rakennetta: kolesterolin pitoisuus ja kolesterolin/fosfolipidien suhde endoteelisolujen kalvossa lisääntyvät, mikä johtaa endoteelin estetoiminnan rikkomiseen ja sen läpäisevyyden lisääntymiseen. LDL:lle. Tämän seurauksena tapahtuu liiallista LDL-infiltraatiota. Kulkiessaan endoteelin läpi LDL hapettuu ja pääosin LDL:n hapettuneet muodot tunkeutuvat intimaan, mikä itsessään vaikuttaa haitallisesti sekä endoteelin että sisäkalvon rakenneosiin. "Scavenger-reseptorien" avulla tapahtuvan LDL:n modifioinnin (hapetuksen) seurauksena kolesterolin massiivinen hallitsematon kertyminen verisuonen seinämään tapahtuu vaahtosolujen muodostumisen yhteydessä - monosyytit, jotka tunkeutuvat endoteelin läpi, kerääntyvät subendoteliaaliseen tilaan ja saada lipidejä sieppaavien makrofagien ominaisuuksia. Makrofagien rooli ei ole läheskään loppunut tähän. Ne erittävät biologisesti aktiivisia yhdisteitä, mukaan lukien kemotaksiinit, mitogeenit ja kasvutekijät, jotka stimuloivat sileiden lihassolujen ja fibroblastien siirtymistä väliaineesta intimaan, niiden lisääntymistä, replikaatiota ja sidekudossynteesiä.

Peroksidilla modifioitu LDL on aterogeenisin. Niillä on suora sytotoksinen vaikutus, joka vaurioittaa endoteelia, stimuloi monosyyttien kiinnittymistä sen pinnalle, vuorovaikutuksessa veren hyytymistekijöiden kanssa, aktivoi tromboplastiinin ilmentymisen ja plasminogeenin aktivoitumisen estäjän.

Peroksidimodifioidulla LDL:llä on suora rooli endoteelin toimintahäiriön kehittymisessä, sillä se estää endoteelin rentoutustekijän (NO) tuotantoa ja lisää endoteliinin tuotantoa, joka on mahdollinen verisuonia supistava aine.

Alkuvaiheessa ateroskleroosia edustavat ns. lipidinauhat, jotka sisältävät runsaasti kolesterolia ja sen estereitä sisältäviä vaahtosoluja. Myöhemmin sidekudos kehittyy lipidien kerääntymisvyöhykkeen ympärille ja kuitumainen ateroskleroottinen plakki muodostuu.

Tällä hetkellä hyväksytyn konseptin mukaan sepelvaltimon ateroskleroosin kliininen ja prognostinen merkitys määräytyy ateroskleroottisten plakkien kehitysvaiheen ja morfologisten ominaisuuksien perusteella.

Muodostumisen alkuvaiheessa ne sisältävät suuren määrän lipidejä ja niissä on ohut sidekudoskapseli. Nämä ovat niin sanottuja haavoittuvia tai keltaisia ​​plakkeja. Keltaisten plakkien ohut sidekudoskalvo voi vaurioitua sekä hemodynaamisten tekijöiden vaikutuksesta (paineen laskut verisuonessa, seinämän puristuminen ja venyminen) että johtuen siitä, että makrofagit ja syöttösolut ovat lähellä kalvoa. tuottaa proteinaaseja, jotka voivat tuhota suojaavan interstitiaalisen matriisin. Keltaisten plakkien sidekudoskapselin eroosiota tai repeämistä esiintyy plakin reunassa lähellä sepelvaltimon ehjää segmenttiä. Kuitukapselin eheyden rikkominen johtaa plakin sisältämien roskien ja lipidien kosketukseen verihiutaleiden kanssa ja välittömään veritulpan muodostumiseen. Vasoaktiivisten aineiden vapautuminen verihiutaleista voi johtaa sepelvaltimon kouristukseen. Seurauksena kehittyy akuutti sepelvaltimooireyhtymä - epästabiili angina pectoris tai pieni fokaalinen sydäninfarkti (sepelvaltimon parietaalitromboosilla), laaja-alainen sydäninfarkti (tukkeutuneen sepelvaltimon kanssa). Äkillinen kuolema voi olla toinen ilmentymä ateroskleroottisen plakin repeämisestä.

Myöhemmissä kehitysvaiheissa kuituplakit ovat tiheitä, jäykkiä muodostumia, joissa on vahva sidekudoskapseli ja jotka sisältävät suhteellisen vähän lipidejä ja paljon kuitukudosta - valkoisia plakkeja. Tällaiset plakit sijaitsevat samankeskisesti, aiheuttavat hemodynaamisesti merkittävää (75 % tai enemmän) sepelvaltimon kapenemista ja ovat siten morfologinen substraatti stabiilille rasitusrintakivulle.

Valkoisen plakin tiheän kuitukapselin repeämisen mahdollisuus ei ole poissuljettu, mutta se on paljon epätodennäköisempi kuin keltaisen plakin.

Koska haavoittuvilla (keltaisilla) plakeilla on tällä hetkellä merkitys akuutin sepelvaltimotaudin synnyssä, niiden muodostumisen estämistä pidetään lipidejä alentavan hoidon päätavoitteena sepelvaltimotaudin primaarisessa ja erityisesti sekundaarisessa ehkäisyssä. Statiinihoito voi stabiloida ateroskleroottista plakkia, eli vahvistaa sen kapselia ja vähentää repeämisen todennäköisyyttä.

Kokemus erilaisten lipidejä alentavien lääkkeiden käytöstä osoittaa, että monissa tapauksissa potilaiden hoidon suotuisa vaikutus havaitaan jo ensimmäisinä viikkoina, jolloin ateroskleroottisten leesioiden taantumisesta ei voi puhua. Lipidejä alentavien lääkkeiden myönteinen vaikutus niiden käytön alkuvaiheessa johtuu ensisijaisesti siitä, että veren LDL-kolesterolin tason lasku johtaa endoteelin toiminnan paranemiseen, liimamolekyylien määrän vähenemiseen, veren hyytymisjärjestelmän normalisointi ja hyperkolesterolemiassa estyneen NO-muodostuksen palauttaminen.

Hyperkolesterolemiassa NO:n muodostuminen estyy ja valtimovaste vasodilaattorien, kuten asetyylikoliinin, vaikutukselle on vääristynyt. Veren kolesterolitason alentaminen antaa sinun palauttaa valtimoiden kyvyn laajentua, kun ne altistuvat biologisesti aktiivisille aineille. Toinen syy lipidejä alentavan hoidon suotuisaan vaikutukseen on hapen diffuusion paraneminen kapillaarin seinämän läpi kolesterolin ja LDL:n alentuessa.

Luonnollisesti ateroskleroottisten plakkien koko ei voi pienentyä 1,5-2 kuukauden ajan lipidejä alentavilla aineilla. Angina pectoriksen toiminnallinen luokka riippuu ensisijaisesti valtimoiden taipumuksesta kouristella, verisuonten alkuäänestä, joka määräytyy ensisijaisesti sileiden lihassolujen hapettumisesta. Veren lipidien pitoisuuden ja verisuonen seinämän endoteelin hapettumisen välinen suhde on todistettu useilla tutkimuksilla.

Hyperlipidemian esiintyessä veren ja suonen endoteelisuojan välille muodostuu eräänlainen lipoproteiinien dynaaminen este, joka sijaitsee verenkierron reunalla ja toimii esteenä punasoluista verisuonten endoteeliin ja hapelle pääsemiselle. pidemmälle. Jos tämä hapen diffuusion este on merkittävä, verisuonten sävy kohoaa ja valmius alueellisiin verisuonikouristuksiin kasvaa.

Erityisen tärkeä tulos lipidejä alentavasta terapiasta on sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttaman kuolleisuuden ja kokonaiskuolleisuuden väheneminen. Tämä on osoitettu monissa ateroskleroosin ja sepelvaltimotaudin primaarista ja sekundaarista ehkäisyä koskevissa perustutkimuksissa, joissa kolesterolia alentava hoito noin 5 vuoden ajan johti kuolleisuuden laskuun sydän- ja verisuonisairauksiin 30-42 % ja kokonaiskuolleisuuteen 22-vuotiaalla. 30 %.

Antioksidantit.

On olemassa runsaasti todisteita siitä, että vapailla radikaaleilla, lipidiperoksidaatiolla ja LDL:n oksidatiivisella modifikaatiolla on rooli ateroskleroottisen prosessin käynnistymisessä. Hapetettu LDL on erittäin myrkyllistä soluille ja voi olla vastuussa endoteelikerroksen vaurioitumisesta ja sileiden lihassolujen kuolemasta.

Peroksidilla modifioitu LDL hidastaa NO:n muodostumista tai inaktivoi. Hyperkolesterolemiassa ja kehittyvässä ateroskleroosissa, kun endoteelisolujen ja makrofagien superoksidiradikaalin tuotanto lisääntyy, luodaan olosuhteet NO:n suoralle vuorovaikutukselle superoksidiradikaalin kanssa muodostaen peroksinitraattia (ONNN-), jolla on myös voimakas hapetuspotentiaali. Samanaikaisesti NO:n vaihtaminen peroksinitraatin muodostukseen vie siltä mahdollisuuden osoittaa suojaava vaikutus endoteeliin.

Lukuisat kokeelliset ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että antioksidantit estävät LDL:n muuntumista, vähentävät niiden pääsyä valtimon seinämään ja siten estävät ateroskleroosin kehittymistä.

Veren lipidien pitoisuuden aleneminen merkitsee myös lipidien peroksidaatiotuotteiden vähenemistä, joilla on vahingollinen vaikutus endoteeliin. Ei ole yllättävää, että GMC-CoA-reduktaasin estäjien ja antioksidanttien (probukolin) ryhmään kuuluvien kolesterolia alentavien lääkkeiden yhteiskäytöllä on selvempi endoteelia suojaava vaikutus kuin näillä lääkkeillä yksinään.

On näyttöä siitä, että makrofagit, stumpsolujen esiasteet, eivät fagosytoi natiivia, muuttumatonta LDL:ää, vaan vain nielaisevat muunnetun LDL:n, minkä jälkeen ne muuttuvat vaahtosoluiksi. Makrofagien vangitsemilla LDL-peroksidaatiolla on johtava rooli endoteelin toimintahäiriön kehittymisessä ja ateroskleroosin etenemisessä.

Antioksidantit suojaavat LDL:ää peroksidaatiolta ja siten makrofagien intensiiviseltä LDL:n ottolta, mikä vähentää vaahtosolujen muodostumista, endoteelivaurioita ja lipidien tunkeutumisen mahdollisuutta sisäkalvoon.

Vapaat peroksidiradikaalit inaktivoivat NO-syntetaasin. Tämä vaikutus perustuu antioksidanttien positiiviseen vaikutukseen endoteelin sävyä säätelevään toimintaan.

Yksi tunnetuimmista antioksidanteista on E-vitamiini - alfa-tokoferoli. On tehty lukuisia tutkimuksia, jotka ovat osoittaneet, että E-vitamiini annoksella 400-800-1000 IU päivässä (100 IU vastaa 100 mg tokoferolia) vähentää LDL:n herkkyyttä hapettumiselle ja suojaa endoteelin toimintahäiriöiden kehittymiseltä. ja ateroskleroosin eteneminen - IHD.

Suurina annoksina (1 g päivässä) askorbiinihapolla, C-vitamiinilla, on myös antioksidanttivaikutus, mikä myös vähentää merkittävästi LDL:n herkkyyttä hapettumiselle.

Samanlainen vaikutus LDL:ään on beetakaroteenilla - provitamiini A, joten beetakaroteeni, kuten C- ja E-vitamiinit, estää LDL:n hapettumista ja sitä voidaan pitää yhtenä ateroskleroosin ehkäisykeinona.

C- ja E-vitamiinien samanaikainen pitkäaikainen käyttö ennaltaehkäisevästi vähentää sepelvaltimotautiin liittyvää kuoleman riskiä 53 %.

Erityisen huomionarvoisia ovat probukolin antioksidanttiset ominaisuudet. Probucol on heikko lipidejä alentava lääke. Probukolin vaikutus ei liity veren lipiditasojen laskuun. Veressä se sitoutuu lipoproteiineihin, mukaan lukien LDL:iin, suojaamalla niitä peroksidimuutoksilta ja siten osoittaen antioksidanttista vaikutusta. Probukolia annostellaan 0,5 2 kertaa päivässä. 4-6 kuukauden hoidon jälkeen on tarpeen pitää tauko vastaanotossa useiden kuukausien ajan.

Antioksidanteista erottuu hyvin tunnettu lääke, preductal (trimetatsidiini, Servier, Ranska). Preductalin käyttö perustuu sen kykyyn vähentää vapaiden radikaalien aiheuttamia soluvaurioita.

Nyt on selvää, että ateroskleroosi on prosessi, jolle on tunnusomaista minkä tahansa tulehduksen perusmallit: altistuminen haitalliselle tekijälle (hapettuneen LDL), solujen infiltraatio, fagosytoosi ja sidekudoksen muodostuminen.

Nyt tiedetään, että trimetatsidiini vähentää merkittävästi malondialdehydi- ja dieenikonjugaattien tuotantoa. Lisäksi se ehkäisee maksimaalisesti solunsisäisen glutationin (luonnollinen solunsisäinen vapaiden radikaalien "sieppaaja") puutetta ja lisää pelkistyneen/hapettuneen glutationin suhdetta. Nämä tiedot osoittavat, että trimetatsidiinin taustalla solujen oksidatiivisen aktiivisuuden lisääntyminen tapahtuu vähäisemmässä määrin.

Trimetatsidiinin vaikutus ulottuu myös verihiutaleiden aggregaatioon. Tämä vaikutus johtuu arakidonihappokaskadin estymisestä ja siten tromboksaani A2:n tuotannon vähenemisestä. Tulevaisuudessa tämä ilmenee kollageenin aiheuttamana verihiutaleiden aggregaation vähenemisenä.

On myös saatu tietoa, jonka mukaan trimetatsidiini estää neutrofiilien aktivoitumista.

Naisten hormonikorvaushoito (HRT).

Naisten hormonikorvaushoitoa vaihdevuosien jälkeen pidetään tällä hetkellä yhtenä tärkeistä alueista sepelvaltimotaudin ja hypertension ehkäisyssä ja hoidossa.

Saatavilla olevat tiedot estrogeenien verisuonia suojaavasta vaikutuksesta osoittavat, että estrogeenien vaikutuksesta prostasykliinin synteesi lisääntyy, verihiutaleiden, makrofagien ja leukosyyttien tarttumisominaisuudet, kolesteroli ja LDL vähenevät.

HERZ-plasebokontrolloidun tutkimuksen mukaan hormonikorvaushoito nostaa NO-tasoja ja alentaa siten verenpainetta.

Lupaavia ohjeita endoteelin toimintahäiriön hoidossa.

Suuria toiveita asetetaan L-arginiini/NO/guanylaattisyklaasijärjestelmän aktivoitumiseen eksogeenisten tekijöiden toimesta. Aktivaattoreina voidaan käyttää nitrosotiolia, natriumnitroprussidia, L-arginiinia, protoporfyriini X:ää, disulfidia jne.

Endoteliinireseptoreja salpaavan bosentaanin käyttö on lupaavaa.

Saimme myös rohkaisevia tuloksia endoteelin kasvutekijöiden VEGF- ja bFGF-synteesiä koodaavista rekombinanttigeenien kokeellisista ja kliinisistä kokeista. Näiden geenien DNA:n yksi transendokardiaalinen injektio lepotilan sydänlihaksen vyöhykkeelle useilla IHD-potilailla aiheutti merkittävän perfuusion lisääntymisen, vasemman kammion ejektiofraktion 3–6 kuukauden kuluttua, vähensi anginakohtausten tiheyttä ja lisäsi rasitustoleranssia. . Huomattava kliininen vaikutus saavutettiin ottamalla nämä lääkkeet iskeemisiin kudoksiin potilailla, joilla oli alaraajojen valtimoiden hävittävä ateroskleroosi.

Lääkkeistä erityistä huomiota tulee kiinnittää lääkkeeseen nebivololi (Nebilet, Berlin-Chemie, Saksa) - erittäin selektiivisten b-salpaajien kolmannen sukupolven edustaja. Tällä aineella on moduloiva vaikutus verisuonten endoteelin NO:n vapautumiseen, mitä seuraa fysiologinen vasodilataatio. Tämä saa aikaan sepelvaltimoiden endoteelistä riippuvan rentoutumisen. Esi- ja jälkikuormitus, loppudiastolinen paine vasemmassa kammiossa pienenee lievästi, sydämen diastolinen toimintahäiriö eliminoituu.

Endoteelin toiminnan normalisoituminen saavutetaan joissakin tapauksissa riskitekijöiden korjaamisen ja ei-lääkehoitomenetelmien seurauksena (painonpudotus alkulihavuuden yhteydessä, suolakuormitus, tupakoinnin lopettaminen, alkoholin väärinkäyttö, erilaisten myrkytysten eliminaatio, mukaan lukien tarttuva synty, lisääntynyt fyysinen aktiivisuus, fysioterapia ja balneologiset toimenpiteet jne.).

Homotsygoottista ja heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden hoitoon käytetään LDL-afereesia, jotka ovat resistenttejä ruokavaliohoidolle ja lipidejä alentaville lääkkeille. Menetelmän ydin on apo-B:tä sisältävien lääkkeiden uuttaminen verestä käyttämällä kehonulkoista sitoutumista immunosorbenttien tai dekstranselluloosan kanssa. Välittömästi tämän toimenpiteen jälkeen LDL-kolesterolitaso laskee 70-80%. Intervention vaikutus on väliaikainen, minkä yhteydessä tarvitaan säännöllisiä elinikäisiä toistuvia hoitokertoja 2 viikon-1 kuukauden välein. Tämän hoitomenetelmän monimutkaisuuden ja korkeiden kustannusten vuoksi sitä voidaan käyttää hyvin rajoitetulla potilaiden ryhmällä.

Siten olemassa oleva lääkkeiden ja ei-lääkehoitomenetelmien arsenaali mahdollistaa jo nykyään useiden sairauksien tehokkaan endoteelin toimintahäiriön korjaamisen.

Endoteelin toimintahäiriön arviointi ja korjaaminen on nykyään uusi ja lupaavin suunta kardiologian kehityksessä.

Verisuonten endoteelin toiminnallisen tilan poikkeaminen kliinisissä olosuhteissa voidaan diagnosoida biokemiallisilla ja toiminnallisilla markkereilla. Vaurioituneen endoteelin biokemiallisiin markkereihin kuuluu endoteelin syntetisoimien tai sen pinnalla ilmentyvien biologisesti aktiivisten aineiden pitoisuuden nousu veressä.

Merkittävimmät niistä:

von Willebrandin tekijä;

endoteeli-1;

Adheesiomolekyylit (E-selektiini, P-selektiini, VCAM-1 jne.);

Kudosplasminogeeniaktivaattori;

trombomoduliini;

Fibronektiini.

Willebrand-tekijä (vWf) on verisuonten endoteelisolujen syntetisoima glykoproteiini. Sen pitoisuus veriplasmassa ei normaalisti ylitä 10 µg/ml. Von Willebrand -tekijä on välttämätön tekijä VIII:n normaalille toiminnalle veren hyytymisessä. Toinen tekijä VIII:n tärkeä tehtävä on verihiutaleaggregaattien muodostuminen vaurioituneen endoteelin kohdissa. Näissä tapauksissa vWf sitoutuu subendoteeliiniin ja subendoteelin pinnan ja verihiutaleiden välille muodostuu siltoja. vWf:n tärkeyttä hemostaasijärjestelmän säätelyssä vahvistaa myös se tosiasia, että tämän proteiinin synnynnäisen huonokuntoisuuden tai toimintahäiriön yhteydessä kehittyy melko usein havaittu sairaus, von Willebrandin tauti. Useat viime vuosina tehdyt prospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet, että korkea vWf-taso henkilöillä, joilla on kardiovaskulaarinen patologia, voi olla tärkeä sydäninfarktin ja kuoleman todennäköisyyden ennustamisessa. Uskotaan, että vWf:n taso kuvastaa verisuonten endoteelin vaurion astetta. Vopei et ai. olivat ensimmäiset, jotka ehdottivat vWf-tason määrittämistä plasmassa verisuonten endoteelin vaurion asteen arvioimiseksi. Heidän esittämänsä hypoteesi perustui siihen tosiasiaan, että potilailla, joilla oli raajojen häviävä ateroskleroosi tai septikemia, kohonnut vWf-taso heijasti suoraan verisuonivaurion laajuutta. Myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet vWf-tason nousun erilaisissa kliinisissä tiloissa, joihin liittyy endoteelisolujen vaurioituminen ja subendoteliaalikerroksen altistuminen (hypertensiossa, akuutissa ja kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa, DN:ssä ja vaskuliitissa).

Venäjän lääketieteen akatemian valtion tutkimuskeskuksen nefropatian osastolta saadut tiedot osoittavat, että kohonneen verenpaineen ja diabeettisen munuaisvaurion vakavuuden kasvaessa vWf:n pitoisuus veriplasmassa kasvaa, mikä viittaa vakavaan verisuonten endoteelin vaurioon. (Kuva 5.3).

Endotepiini-l. Vuonna 1988 M. Yanagisawa et ai. luonnehtii endoteelialkuperää olevaa vasokonstriktoria peptidinä, joka koostuu 21 aminohappotähteestä, ja antoi sille nimen endoteliini. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että on olemassa endoteliiniperhe, joka koostuu vähintään 4 endoteliinipeptidistä, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne. Tällä hetkellä opiskeltu

endoteliini-1:n, endoteliini-2:n ja endoteliini-3:n kemiallisesta rakenteesta.

Endoteelisolut erittävät suurimman osan (jopa 70-75 %) endoteliini-1:stä verisuonen seinämän sileiden lihassolujen suuntaan. Endoteliini-1:n sitoutuminen spesifisiin reseptoreihin sileiden lihassolujen kalvoilla johtaa niiden supistumiseen ja viime kädessä vasokonstriktioon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että in vivo endoteliinit ovat tehokkaimpia tällä hetkellä tunnettuja verisuonia supistavia tekijöitä.

Venäjän lääketieteen akatemian valtion tutkimuskeskuksessa tehdyssä tutkimuksessa osoitimme, että diabeetikoilla endoteliini-1:n pitoisuus kasvaa DN:n ja AH:n vakavuuden kasvaessa (kuva 5.4).

adheesiomolekyylit. Adhesiivisten molekyylien seerumiliukoiset muodot ovat aktivoituneen endoteelin ja leukosyyttien markkereita (Adams, 1994). Selektiini- ja immunoglobuliiniperheiden (E-selektiini, solujen väliset molekyylit - ICAM-1, -2, -3 ja pintaadheesiomolekyyli - VCAM-1) adheesiomolekyylillä on suurin diagnostinen merkitys.

E-selektiini eli ELAM-1 (Eng. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) on tarttuva molekyyli, joka löytyy endoteelisoluista. Vahingoittavien tekijöiden vaikutuksesta aktivoitunut endoteeli syntetisoi ja ekspressoi tätä molekyyliä, mikä luo edellytykset myöhemmälle reseptorivuorovaikutukselle, joka toteutuu leukosyyttien ja verihiutaleiden adheesiossa veren staasin kehittyessä.

ICAM-1 (Eng. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) on hematopoieettisten ja ei-hematopoieettisten solujen tarttuva molekyyli. Vahvistaa

tämän molekyylin ilmentymiseen vaikuttaa IL-2, tuumorinekroositekijä a. ICAM-1 voi esiintyä kalvoon sitoutuneissa ja liukoisissa (seerumi) muodoissa (sICAM-1). Jälkimmäinen esiintyy veren seerumissa proteolyysin ja ICAM-1:n hilseilyn seurauksena ICAM-1-positiivisten solujen kalvosta. Seerumin sICAM-1:n määrä korreloi taudin kliinisten oireiden vaikeusasteen kanssa ja voi toimia merkkinä prosessin aktiivisuudesta.

VCAM-1 (Eng. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) on vaskulaaristen solujen adheesiomolekyyli, joka ilmentyy aktivoidun endoteelin ja muiden solutyyppien pinnalla. Liukoisen biologisesti aktiivisen sVCAM-I:n muodon ilmaantuminen seerumiin voi myös tapahtua proteolyysin seurauksena ja heijastaa prosessin aktiivisuutta.

Lueteltuja adheesiomolekyylejä (E-selektiini, ICAM-1 ja VCAM-1) pidetään mahdollisina päämarkkereina, jotka heijastavat endoteelisolujen ja leukosyyttien aktivaatioprosessia.

Mikrovaskulaaristen komplikaatioiden ja verenpainetaudin lisääntymiseen DM:ssä liittyy liimamolekyylien ilmentymisen lisääntyminen, mikä viittaa vakavaan ja peruuttamattomaan endoteelisolujen vaurioitumiseen.

Vaurioituneen endoteelin toiminnallinen merkki on verisuonten endoteelista riippuvaisen verisuonten laajenemisen rikkomus, jonka turvallisuuden takaa NO:n eritys. Hän on se, joka toimii endoteelin päätoimintojen moderaattorina. Tämä yhdiste säätelee kaikkien muiden endoteelin tuottamien biologisesti aktiivisten aineiden aktiivisuutta ja laukaisusekvenssiä. NO ei ainoastaan ​​aiheuta verisuonten laajenemista, vaan myös estää sileiden lihassolujen lisääntymisen, häiritsee verisolujen kiinnittymistä ja sillä on verihiutaleita estäviä ominaisuuksia. Siten NO on antiaterogeneesin perustekijä.

Valitettavasti endoteelin NO:ta tuottava toiminto on haavoittuvin. Syynä tähän on NO-molekyylin korkea epästabiilisuus, koska se on luonteeltaan vapaa radikaali. Tämän seurauksena NO:n suotuisa antiaterogeeninen vaikutus tasoittuu ja on huonompi kuin muiden vaurioituneen endoteelin tekijöiden toksinen aterogeeninen vaikutus.

NO-molekyylin suuren epävakauden vuoksi sen pitoisuuden suora mittaus veressä on lähes mahdotonta. Siksi endoteelin NO-synteettisen toiminnan arvioimiseksi käytetään epäsuoraa ja ei-invasiivista menetelmää, joka perustuu endoteelin vasteen tutkimukseen erilaisiin ärsykkeisiin (erityisesti reaktiiviseen hyperemiaan). Tämä tutkii olkavarren tai säteittäisen valtimon halkaisijan muutosta (käyttämällä korkearesoluutioista ultraääni Doppleria) vastauksena sen lyhytaikaiseen puristamiseen (5 min) pneumaattisen mansetin avulla. Olkavartalon valtimon laajeneminen tällaisen puristamisen jälkeen johtuu NO:n vapautumisesta valtimoiden endoteelin kautta. Todisteita valtimoiden laajentumisen endoteeliriippuvuudesta saatiin tutkimuksissa, joissa käytettiin spesifistä NO-estäjää - L-NMMA:ta, joka vähensi havaittua laajentumisvaikutusta lähes 70 %. Normaalisti endoteelistä riippuvainen olkavarsivaltimon laajeneminen vasteena reaktiiviselle hyperemialle on 8-10 %. Tämän indikaattorin lasku osoittaa verisuonten endoteelin vähäistä NO:n tuotantoa.

Venäjän lääketieteellisen tiedeakatemian valtion tutkimuskeskuksessa tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin vakuuttavasti, että verenpainetaudin ja DN:n vakavuuden kasvaessa olkapäävaltimon endoteeliriippuvainen verisuonten laajeneminen vähenee, mikä viittaa voimakkaaseen endoteelin toimintahäiriöön näillä potilailla. .

1. Sivuston yleisten ehtojen tila
   1. Verkkosivuston yleiset ehdot eivät vaikuta minkään Emirates Shipping Linen kanssa solmitun kuljetussopimuksen ehtoihin tai ole osa niitä.
2. Verkkosivuston käyttö
   1. Nämä ehdot koskevat vain niitä verkkosivuston osia, jotka eivät vaadi digitaalista varmennetta tai muuta turvalaitetta tai toimenpidettä pääsyyn; viittaukset "verkkosivustoon" tässä on tulkittava vastaavasti.
   2. Tämän verkkosivuston tarjoaa Emirates Shipping Line DMCEST ("Emirates Shipping Lines"). Kuka tahansa osapuoli, joka käyttää tai selaa tätä verkkosivustoa tai lataa tai käyttää mitä tahansa tietoa, dataa, tekstiä, kuvia, videoita tai ääntä tai mitä tahansa muuta materiaalia, joka on saatavilla Emirates Shipping Linesilta verkkosivuston kautta tai luotu, lähetetty tai ladattu verkkosivustolle ("Sisältö") tai muuten Palvelujen tai toimintojen ("Palvelut") pyytäminen, käyttäminen tai vastaanottaminen verkkosivuston kautta ("Käyttäjä") voi tehdä niin vain seuraavien ehtojen mukaisesti ja (2) mahdollisten lisäohjeiden, ehtojen tai ehtojen mukaisesti. verkkosivustolla, joka koskee tiettyä Käyttäjän käyttämää Sisältöä tai Palveluita (sellaiset lisäohjeet, ehdot ja ehdot ovat etusijalla alla oleviin ehtoihin nähden mahdollisen ristiriidan osalta), joihin viitataan yhdessä "Yleiset verkkosivuston ehdot". Pääsy tälle verkkosivustolle tai mille tahansa sen kautta saataville sisällölle tai palveluille katsotaan käyttäjän hyväksyvän verkkosivuston yleiset ehdot ja hyväksyneen ne.
   3. Jos käyttäjä käyttää verkkosivustoa tai vastaanottaa tai käyttää Sisältöä tai Palveluita minkä tahansa muun osapuolen (mukaan lukien yhtiökokouksen) puolesta, myös kyseinen osapuoli on sitoutunut verkkosivuston yleisiin ehtoihin ikään kuin kyseinen osapuoli olisi käyttäjä. Käyttäjä takaa ja vakuuttaa, että hän on valtuuttamansa tämän osapuolen sitoutumaan verkkosivuston yleisiin ehtoihin.
3. Virheet
   1. Line pyrkii kohtuullisin keinoin varmistamaan, että Sisältö kuvastaa tarkasti joko (1) Emirates Shipping Linen tietojärjestelmissä säilytettävien Emirates Shipping Linen tietueiden asianmukaista osaa tai (2) muulta osapuolelta kuin Emirates Shipping Linen saatuja tietoja. Emirates Shipping Line ei takaa, että Sisältö on tarkkaa, riittävää, virheetöntä, täydellistä tai ajan tasalla silloin, kun sitä käytetään. Käyttäjän tulee tehdä lisätiedusteluja varmistaakseen sisällön tarkkuuden ja täydellisyyden ennen kuin hän luottaa siihen. Tietty Sisältö voidaan merkitä vain suuntaa-antavaksi, jolloin Emirates Shipping Line ei anna minkäänlaisia ​​takuita sen laadusta, tarkkuudesta, täydellisyydestä tai aikatauluista.
   2. Lukuun ottamatta verkkosivuston yleisissä ehdoissa mainittuja tapauksia, Emirates Shipping Line ei ole millään tavalla vastuussa minkään oletetun takuun, ehdon tai ehdon rikkomisesta, joka saattaisi muuten olla voimassa, mukaan lukien (rajoituksetta) liittyen toimintaan, laatuun tai sopivuuteen tarkoitukseen. verkkosivusto tai mikä tahansa Sisältö, Käyttäjämateriaali tai Palvelu tai kohtuullisen taidon ja huolellisuuden käyttäminen.
   3. Käyttäjä on vastuussa käyttäjän aineiston oikeellisuudesta ja täydellisyydestä. Käyttäjän tulee varmistaa, että Käyttäjämateriaalit eivät loukkaa minkään kolmannen osapuolen immateriaalioikeuksia tai muita oikeuksia eivätkä ole kunniaa loukkaavia, laittomia, moraalittomia tai muutoin todennäköisesti loukkaavat tai loukkaavat mitä tahansa oikeutta tai vaatimusta tai aiheuta vahingonkorvausvaatimuksia tai kolmannen osapuolen aiheuttamia vahinkoja. Käyttäjän tulee korvata ja pitää Emirates Shipping Linen ja sen tytäryhtiöitä, yhteistyökumppaneita ja edustajia kaikista vaatimuksista, menetyksistä, toimista, menettelyistä, vahingoista tai muista vastuista (mukaan lukien vahingot tai korvaukset, jotka Emirates Shipping Linen on maksanut vaarantaakseen tai ratkaistakseen vaatimuksen) vastaan. ja kaikki oikeudenkäyntikulut tai muut kulut, jotka Emirates Shipping Linen tai sen tytäryhtiöille ja kumppaneille aiheutuu käyttäjän tämän kohdan 4.3 mukaisten velvoitteidensa todellisen tai mahdollisen rikkomisen seurauksena.
4. Tekijänoikeudet / muut oikeudet
   1. Kaikkien tekijänoikeuksien, tietokantaoikeuksien, patenttien, tavaramerkkien tai palvelumerkkien, tuotenimien tai mallioikeuksien (rekisteröityjen tai rekisteröimättömien), liikesalaisuuksien ja luottamuksellisten tietojen omistusoikeus ja kaikki vastaavat oikeudet, jotka ovat olemassa millä tahansa alueella nyt tai tulevaisuudessa ("Immateriaalioikeudet" ” ) ja vastaavat oikeudet ja edut kaikkiin verkkotunnuksiin, tavaramerkkeihin, logoihin, verkkosivustolla ja kaikessa sisällössä esiintyviin brändeihin tai muuten liittyvät verkkosivuston rakenteeseen ja Emirates Shipping Linen verkkosivuston kautta tarjoamiin palveluihin, kuuluvat Emiratesille. Shipping Line tai sen lisenssinantajat.
   2. Käyttäjä voi käyttää tätä verkkosivustoa ja sen kautta saatavilla olevaa sisältöä ja palveluita vain sellaisiin tarkoituksiin, jotka kohtuudella odotettavissa tällä sivustolla tai joita voidaan kohtuudella odottaa hänen suhteensa Emirates Shipping Linen kanssa ja minkä tahansa menettelyn mukaisesti. voimassa oleva aika verkkosivuilla. Käyttäjä ei saa käyttää verkkosivuston alueita, joille pääsy on ilmoitettu rajoitetuksi, ellei käyttäjä ole hankkinut asianmukaista valtuutusta ja mitä tahansa asiaankuuluvaa käyttölaitetta (kuten digitaalista sertifikaattia) Emirates Shipping Linen. Käyttäjä ei saa: (1) käyttää tai sallia kenenkään muun osapuolen käyttää kaikkea tai osaa verkkosivustosta, sisällöstä tai palveluista toimiin, jotka rikkovat asiaankuuluvia lakeja, loukkaavat minkään kolmannen osapuolen oikeuksia tai sovellettavia standardeja, sisältöä. vaatimukset tai koodit; (2) lähettää, ladata, tallentaa väliaikaisesti (jos tällainen ominaisuus tarjotaan) tai välittää sen kautta mitä tahansa tietoa, materiaalia tai sisältöä, joka saattaa olla laitonta, uhkaavaa, loukkaavaa, kunniaa loukkaavaa, säädytöntä tai saattaa rohkaista toimintaan. , mautonta, syrjivää, pornografista, hävytöntä tai sopimatonta; (3) käyttää verkkosivustoa "liekki"- tai "roskaposti"-sähköpostien lähettämiseen tai lähettämiseen.
   3. Käyttäjä sitoutuu luopumaan kaikista moraalisista oikeuksistaan ​​mitä tahansa tietoa, dataa tai muuta sisältöä tai materiaalia, jonka Käyttäjä on lähettänyt tai lataanut verkkosivustolle ("Käyttäjän materiaalit"). Käyttäjä antaa täten peruuttamattomasti luvan Emirates Shipping Linen ja sen lisenssinhaltijoille käyttää mitä tahansa Käyttäjämateriaalia kaikkiin kohtuullisiin liiketoimintatarkoituksiin, mukaan lukien rajoituksetta kopioiminen, muuttaminen, sisällyttäminen muuhun materiaaliin, julkaiseminen tai muutoin kolmansille osapuolille toimittaminen (ja sallimalla kyseisten kolmansien osapuolten käyttää ja alilisensoida Käyttäjämateriaalit) kaikkialla maailmassa tällaisia ​​Käyttäjämateriaaleja. Käyttäjä sitoutuu ryhtymään kaikkiin toimenpiteisiin (mukaan lukien mahdollisten lisäasiakirjojen täyttäminen), joita saatetaan vaatia millä tahansa lainkäyttöalueella tämän lausekkeen toteuttamiseksi.
   4. Emirates Shipping Line ei takaa tai takaa, että Käyttäjän tai minkään muun osapuolen verkkosivuston kautta saatavan Sisällön tai Palvelujen käyttö ei loukkaa kolmansien osapuolten oikeuksia.
5. hyperlinkkejä
   1. Sivusto voi sisältää tiettyjä linkkejä tai viittauksia kolmansien osapuolien ylläpitämille verkkosivustoille. Emirates Shipping Line ei anna minkäänlaisia ​​takuita tai esityksiä kolmannen osapuolen verkkosivustoista, joille käyttäjä voi päästä tämän verkkosivuston kautta tai jota käyttäjä voi käyttää tai käyttää mahdollistaakseen pääsyn tälle verkkosivustolle ja mille tahansa sen sisällölle tai palveluille. Jokainen tällainen verkkosivusto on täysin erillinen ja riippumaton tästä verkkosivustosta, eikä Emirates Shipping Line -yhtiöllä ole minkäänlaista määräysvaltaa tällaisen verkkosivuston sisältöön tai toimintaan. Emirates Shipping Line ei tue minkään kolmannen osapuolen verkkosivustoa eikä ota mitään vastuuta tällaisen verkkosivuston olemassaolosta, toiminnasta, sisällöstä tai käytöstä.
   2. Käyttäjä voi sijoittaa hyperlinkkejä tämän verkkosivuston mille tahansa rajoittamattomalle alueelle edellyttäen, että käyttäjä noudattaa seuraavia ehtoja tai mitä tahansa muita verkkosivustolla ajoittain julkaistuja ehtoja. Käyttäjä: (1) saa linkittää, mutta ei, ellei Emirates Shipping Linen etukäteen ole antanut kirjallista lupaa, kopioida millään tavalla mitä tahansa verkkosivustolla näkyvää sisältöä; (2) ei saa luoda reunusympäristöä tai selainta sisällön ympärille tai muuten kehystää sitä tai luoda vaikutelmaa, että Sisältö on toimitettu tai sen omistaa jokin muu osapuoli kuin Emirates Shipping Line; (3) ei saa esittää harhaanjohtavia tai vääriä tietoja Emirates Shipping Linen, sen palveluista tai sisällöstä; (4) ei saa antaa vääriä tietoja Emirates Shipping Linen suhteesta linkittävän käyttäjän (tai kolmannen osapuolen) kanssa; (6) ei saa antaa mitään viitteitä tai johtopäätöksiä siitä, että Emirates Shipping Line hyväksyy linkittävän Käyttäjän tai sen palvelut (tai kolmannen osapuolen); (6) ei saa käyttää tai jäljentää Emirates Shipping Linen logoa, tavaramerkkejä tai nimeä; (7) ei saa tarjota tai näyttää sisältöä, joka voidaan tulkita säädyttömäksi, herjaavaksi, herjaavaksi, vastenmieliseksi, loukkaavaksi, syrjiväksi, pornografiseksi tai millään muulla tavalla sopimattomaksi; (8) ei saa näyttää tai tarjota materiaalia, sisältöä tai mitään muuta, joka saattaisi rikkoa minkään lainkäyttöalueen lakeja tai loukata immateriaalioikeuksia; ja (9) on ilmoitettava selvästi, että Emirates Shipping Linen verkkosivustoa ylläpitää Emirates Shipping Line eikä se ole linkitetyn verkkosivuston hallinnassa tai muuten liity siihen tai liity siihen, ja että Emirates Shipping Linen ehtoja sovelletaan kaikkeen Emirates Shipping Line -verkkosivusto.
   3. Käyttäjän on pyynnöstä välittömästi poistettava kaikki linkit, jotka on sijoitettu tälle verkkosivustolle tai mille tahansa alueelle. Käyttäjä ei saa antaa minkään kolmannen osapuolen tietojen kerääjälle pääsyä tai hakea tietoja tältä verkkosivustolta Käyttäjän puolesta. Käyttäjä ei saa millään tavalla käyttää ohjelmia, komentosarjoja, makroja tai vastaavia materiaaleja mitä tahansa verkkosivuston osaa vastaan ​​tai siihen liittyen, koska ne voivat vaarantaa, vaarantaa tai haitata verkkosivuston vakautta ja toimintaa tai loukata sivustoon liittyviä oikeuksia. verkkosivustolla tai siinä näkyvällä materiaalilla.
6. turvallisuus
   1. Käyttäjä sitoutuu noudattamaan kaikkia kohtuullisia ohjeita, joita Emirates Shipping Linen voi antaa verkkosivuston turvallisuudesta.
   2. Käyttäjän on varmistettava, että hän ei tee mitään verkkosivustolle, sisällölle tai palveluille pääsyn tai käytön aikana tai sen jälkeen, mikä saattaisi johtaa verkkosivuston tai Emirates Shipping Linen tai kenenkään muun palvelun käyttäjien turvallisuuteen. verkkosivusto tai Emirates Shipping Linen asiakkaat tai osakkuus- tai tytäryhtiöt vaarantuvat.
   3. Sekä Käyttäjän että Emirates Shipping Line -yhtiön on kumpikin ryhdyttävä kaikkiin kohtuullisiin varotoimiin varmistaakseen, että tietokonevirukset tai muut tuhoisat tai häiritsevät komponentit eivät vaikuta verkkosivuston ja sen omien järjestelmien kautta tapahtuvaan viestintään, ja varmistaakseen, ettei tällaisia ​​komponentteja lähetetä Emirates Shippingille tai sen kautta. Linja tai verkkosivusto.
7. Vastuu
   1. Emirates Shipping Linen, sen tytäryhtiöiden, työkumppaneiden ja edustajien täydellinen vastuu Käyttäjää ja kaikkia Käyttäjän puolesta toimivaa henkilöä kohtaan riippumatta siitä, mikä johtuu verkkosivuston yleisistä ehdoista ja/tai verkkosivustosta, palveluista tai sisällöstä tai liittyy niihin (mukaan lukien suhteessa niihin). laiminlyönnistä) ei saa yhteensä minkään vaateen tai samasta syystä johtuvien toisiinsa liittyvien vaateiden sarjan osalta ylittää minkään kalenterivuoden aikana 600 USD (Viisisada Yhdysvaltain dollaria).
   2. Käyttäjän on varmistettava, että Emirates Shipping Linen, sen tytäryhtiöitä, kumppaneita tai edustajia vastaan ​​ei nosteta vaatimuksia, jotka ylittävät kohdassa 7.1 asetetun vastuun kokonaisrajan.
   3. Käyttäjää kehotetaan hankkimaan, mikäli hän katsoo aiheelliseksi, vakuutusturvan omalla kustannuksellaan, erityisesti vahinkojen varalta, jotka ylittävät kohdassa 7.1 mainitut määrät.
   4. Mikään yleisissä verkkosivuston ehdoissa ei sulje pois vastuuta kuolemasta tai henkilövahingosta, joka johtuu Emirates Shipping Linen laiminlyönnistä tai petoksesta.
   5. Emirates Shipping Line, sen tytäryhtiöt, yhteistyökumppanit ja edustajat eivät ole millään tavalla vastuussa Sisällön, Palvelujen tai verkkosivuston käytöstä, riippumatta siitä, mitä verkkosivuston yleisissä ehdoissa mainitaan.
8. Sekalaista
   1. Tämän verkkosivuston tai Sisällön tai Palveluiden käyttöön voidaan soveltaa tiettyjä lakisääteisiä vaatimuksia tietyillä lainkäyttöalueilla. Käyttäjä saa käyttää tai käyttää verkkosivustoa, sisältöä tai palveluita vain siinä määrin kuin tällainen pääsy tai käyttö on sallittua sillä lainkäyttöalueella, jolla hän käyttää tai käyttää verkkosivustoa, sisältöä tai palveluita.
   2. Emirates Shipping Line ei ole vastuussa mistään menetyksistä (mukaan lukien rajoituksetta voiton menetys), vahingoista, viivästyksistä tai epäonnistumisista sen yleiseen verkkosivustoon liittyvissä velvollisuuksissaan, jotka aiheutuvat kokonaan tai osittain minkään valtion tai valtion viraston toiminnasta. , luonnollinen tapahtuma, laki tai määräys (tai mikä tahansa muutos niiden tulkinnassa), kielto, valuuttarajoitus, sanktio, valuuttasääntely, työtaistelu (riippumatta siitä, onko osallisena sen henkilökuntaa tai ei), sota, terroristitoiminta, laitevika, virtakatkos tai jotain muuta, joka ei ole sen kohtuullisen hallinnan ulkopuolella.
   3. Verkkosivuston yleiset ehdot korvaavat kaikki aiemmat sopimukset, yhteydenotot, esitykset ja keskustelut osapuolten välillä, jotka liittyvät verkkosivustoon. Millään osapuolella ei ole oikeutta nostaa kanne Emirates Shipping Linea vastaan, joka johtuu aikaisemmasta verkkosivustoa koskevasta sopimuksesta, viestinnästä, edustuksesta ja keskustelusta (paitsi vilpillisen harhaanjohtamisen tapauksessa), eikä kumpikaan osapuoli ole luottanut mihinkään ehtoihin, takuisiin tai esityksiin. tai muut kuin verkkosivuston yleisissä ehdoissa nimenomaisesti mainitut ehdot. Mikään verkkosivuston yleisten ehtojen muuttaminen tai luopuminen ei sido Emirates Shipping Linenä, ellei se ole kirjallinen ja Emirates Shipping Linen valtuutetun edustajan suostumus.
   4. Yleisten verkkosivuston ehtojen viittaukset "kirjalliseen" tai "kirjalliseen" sisältävät viestinnän sähköpostitse tai muussa sähköisessä muodossa. Yleisten verkkosivuston ehtojen viittaukset yksikköön sisältävät monikon ja päinvastoin.
   5. Kukin yleisten verkkosivuston ehtojen määräyksistä on erotettavissa muista, ja jos yksi tai useampi ehdoista tulee mitättömäksi, laittomaksi tai täytäntöönpanokelvottomaksi, se ei vaikuta muihin ehtoihin millään tavalla.
   6. Emirates Shipping Linen verkkosivuston yleisten ehtojen mukaisia ​​oikeuksia voidaan käyttää niin usein kuin on tarpeen, ja ne ovat kumulatiivisia eivätkä sulje pois sen oikeuksia minkään sovellettavan lain nojalla. Minkään tällaisen oikeuden käyttämisen tai käyttämättä jättämisen viivästyminen ei tarkoita tästä oikeudesta luopumista.
   7. Käyttäjä ei saa luovuttaa, jakaa tai muutoin siirtää mitään oikeuksia tai etuja yleisten verkkosivuston ehtojen mukaisesti ilman Emirates Shipping Linen etukäteen antamaa kirjallista suostumusta.
   8. Lausekkeen 1 mukaisesti Emirates Shipping Line voi milloin tahansa ja ilman erillistä ilmoitusta tai vastuuta muuttaa, keskeyttää, parantaa tai poistaa Sisältöä tai mitä tahansa palvelua, joka on saatavilla verkkosivuston tai yleisten verkkosivuston ehtojen kautta.
   9. Emirates Shipping Line voi auttaa tai tehdä yhteistyötä minkä tahansa lainkäyttöalueen viranomaisille liittyen mihin tahansa käyttäjään tai verkkosivuston, sisällön tai palvelujen käyttöön liittyvien henkilökohtaisten tai muiden tietojen paljastamiseen tai pyyntöön.
   10. Emirates Shipping Linen tytäryhtiöt, yhteistyökumppanit ja edustajat ("Relevantit kolmannet osapuolet") hyötyvät kaikista yleisten verkkosivuston ehtojen määräyksistä, jotka on ilmaistu heidän hyödykseen, sekä laki- ja toimivaltalausekkeesta. Liittyessään yleisiin verkkosivuston ehtoihin Emirates Shipping Line tekee niin (tällaisten määräysten laajuudessa) ei vain omasta puolestaan ​​vaan myös tällaisten henkilöiden edustajana ja edunvalvojana
   11. Siltä osin kuin lauseke 8.10 ei ole tehokas antamaan tällaista etua millekään merkitykselliselle kolmannelle osapuolelle, kyseinen kolmas osapuoli voi panna tällaiset määräykset täytäntöön omissa nimissään Contracts (Rights of Third Parties) Act 1999 -lain mukaisesti. Verkkosivuston yleiset ehdot voivat olla muutettu tai peruutettu sopimuksen perusteella tai ehtojensa mukaisesti ilman minkään asiaankuuluvan kolmannen osapuolen suostumusta.
   12. Verkkosivuston yleiset ehdot ovat Englannin lain alaisia, ja kaikki verkkosivustosta johtuvat tai siihen liittyvät kiistat, vaatimukset, rakentamis- tai tulkintakysymykset, mukaan lukien yleiset verkkosivuston ehdot, ovat englantilaisten tuomioistuinten yksinomaisen lainkäyttövallan alaisia.