05.03.2020
Raas-järjestelmän toimintamekanismi. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) aktivointi
Renin
Renin - proteolyyttinen entsyymi, jota tuottavat jukstaglomerulaariset solut, jotka sijaitsevat pitkin munuaiskorpuskkelin afferentteja (tuovia) arterioleja. Reniinin eritystä stimuloi paineen lasku glomeruluksen afferenteissa arterioleissa, mikä johtuu verenpaineen laskusta ja Na + -pitoisuuden laskusta. Reniinin eritystä helpottaa myös eteisten ja valtimon baroreseptoreiden impulssien väheneminen verenpaineen laskun seurauksena. Angiotensiini II, korkea verenpaine, estää reniinin erittymistä.
Veressä reniini vaikuttaa angiotensinogeeniin.
Angiotensinogeeni - a2-globuliini, alkaen 400 AA. Angiotensinogeenin muodostuminen tapahtuu maksassa, ja sitä stimuloivat glukokortikoidit ja estrogeenit. Reniini hydrolysoi peptidisidoksen angiotensinogeenimolekyylissä ja irrottaa siitä N-terminaalisen dekapeptidin - angiotensiini I ilman biologista aktiivisuutta.
Endoteelisolujen, keuhkojen ja veriplasman antiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) (karboksidipeptidyylipeptidaasi) vaikutuksesta 2 AA:ta poistetaan angiotensiini I:n C-päästä ja muodostuu angiotensiini II (oktapeptidi).
Angiotensiini II
Angiotensiini II toimii lisämunuaiskuoren ja SMC:n glomerulaarivyöhykkeen solujen inositolitrifosfaattijärjestelmän kautta. Angiotensiini II stimuloi aldosteronin synteesiä ja eritystä lisämunuaiskuoren glomerulaarivyöhykkeen soluissa. Korkeat angiotensiini II -pitoisuudet aiheuttavat ääreisvaltimoiden vakavaa vasokonstriktiota ja nostavat verenpainetta. Lisäksi angiotensiini II stimuloi janokeskusta hypotalamuksessa ja estää reniinin erittymistä munuaisissa.
Angiotensiini II hydrolysoituu aminopeptidaasien vaikutuksesta angiotensiini III (heptapeptidi, jolla on angiotensiini II -aktiivisuutta, mutta jonka pitoisuus on 4 kertaa pienempi), joka sitten hydrolysoituu angiotensinaasien (proteaasien) toimesta AA:ksi.
Aldosteroni
Aldosteroni - lisämunuaiskuoren glomerulaarivyöhykkeen solujen syntetisoima aktiivinen mineralokortikosteroidi.
Aldosteronin synteesi ja eritys stimuloidaan angiotensiini II , alhainen Na + -pitoisuus ja korkea K + -pitoisuus plasmassa, ACTH, prostaglandiinit. Aldosteronin eritystä estää alhainen K + -pitoisuus.
Aldosteronireseptorit sijaitsevat sekä solun tumassa että sytosolissa. Aldosteroni indusoi seuraavien synteesin: a) Na + -kuljetusproteiinit, jotka siirtävät Na +:aa tubuluksen ontelosta munuaistiehyen epiteelisoluun; b) Na+,K+-ATP-aasi c) K+-kuljettajaproteiinit, jotka kuljettavat K+:aa munuaistiehyen soluista primäärivirtsaan; d) mitokondrioiden TCA-entsyymit, erityisesti sitraattisyntaasi, jotka stimuloivat aktiiviseen ionien kuljetukseen tarvittavien ATP-molekyylien muodostumista.
Tämän seurauksena aldosteroni stimuloi Na + -reabsorptiota munuaisissa, mikä aiheuttaa NaCl:n pidättymistä kehossa ja lisää osmoottista painetta.
Aldosteroni stimuloi K+:n, NH4+:n eritystä munuaisissa, hikirauhasissa, suolen limakalvoissa ja sylkirauhasissa.
3. Vesi-suola-aineenvaihdunnan säätelykaavio Raas-järjestelmän rooli verenpainetaudin kehittymisessä
RAAS-hormonien liikatuotanto lisää kiertävän nesteen määrää, osmoottista ja valtimopainetta ja johtaa verenpainetaudin kehittymiseen.
Reniinin lisääntyminen tapahtuu esimerkiksi munuaisvaltimoiden ateroskleroosissa, jota esiintyy vanhuksilla.
aldosteronin liikaeritys hyperaldosteronismi syntyy useista syistä.
primaarisen hyperaldosteronismin syy(Connin oireyhtymä ) noin 80 %:lla potilaista on lisämunuaisten adenooma, muissa tapauksissa - aldosteronia tuottavien glomerulaarialueen solujen diffuusi hypertrofia.
Primaarisessa hyperaldosteronismissa ylimääräinen aldosteroni lisää Na+-reabsorptiota munuaistiehyissä, mikä stimuloi ADH:n eritystä ja vedenpidätystä munuaisissa. Lisäksi K+-, Mg2+- ja H+-ionien erittyminen tehostuu.
Tämän seurauksena kehitä: 1). hypernatremia, joka aiheuttaa kohonnutta verenpainetta, hypervolemiaa ja turvotusta; 2). hypokalemia, joka johtaa lihasheikkouteen; 3). magnesiumin puutos ja 4). lievä metabolinen alkaloosi.
Toissijainen hyperaldosteronismi paljon yleisempää kuin alkuperäinen. Se voi liittyä sydämen vajaatoimintaan, krooniseen munuaissairauteen ja reniiniä erittäviin kasvaimiin. Potilaiden reniinin, angiotensiini II:n ja aldosteronin tasot ovat kohonneet. Kliiniset oireet ovat vähemmän ilmeisiä kuin primaarisella aldosteroneesilla.
KALSIUM-, MAGNESIUM-, FOSFORIAINEENAINE
Kalsiumin tehtävät kehossa:
Useiden hormonien solunsisäinen välittäjä (inositolitrifosfaattijärjestelmä);
Osallistuu hermojen ja lihasten toimintapotentiaalien luomiseen;
Osallistuu veren hyytymiseen;
Aloittaa lihasten supistumisen, fagosytoosin, hormonien erityksen, välittäjäaineiden jne.;
Osallistuu mitoosiin, apoptoosiin ja nekrobioosiin;
Lisää solukalvon läpäisevyyttä kaliumioneille, vaikuttaa solujen natriuminjohtavuuteen, ionipumppujen toimintaan;
Joidenkin entsyymien koentsyymi;
Magnesiumin tehtävät kehossa:
Se on monien entsyymien koentsyymi (transketolaasi (PFS), glukoosi-6f-dehydrogenaasi, 6-fosfoglukonaattidehydrogenaasi, glukonolaktonihydrolaasi, adenylaattisyklaasi jne.);
Luiden ja hampaiden epäorgaaninen komponentti.
Fosfaatin tehtävät elimistössä:
Luiden ja hampaiden epäorgaaninen komponentti (hydroksiapatiitti);
Sisältyy lipideihin (fosfolipidit, sfingolipidit);
Sisältyy nukleotideihin (DNA, RNA, ATP, GTP, FMN, NAD, NADP jne.);
Tarjoaa energianvaihdon siitä lähtien. muodostaa makroergisiä sidoksia (ATP, kreatiinifosfaatti);
Se on osa proteiineja (fosfoproteiineja);
Sisältyy hiilihydraatteihin (glukoosi-6f, fruktoosi-6f jne.);
Säätelee entsyymien toimintaa (entsyymien fosforylaatio- / defosforylaatioreaktiot, on osa inositolitrifosfaattia - inositolitrifosfaattijärjestelmän komponenttia);
Osallistuu aineiden kataboliaan (fosforolyysireaktio);
Säätelee KOS:ia vuodesta. muodostaa fosfaattipuskurin. Neutraloi ja poistaa protonit virtsasta.
Kalsiumin, magnesiumin ja fosfaattien jakautuminen kehossa
Aikuinen sisältää keskimäärin 1000 g kalsiumia:
Luut ja hampaat sisältävät 99 % kalsiumia. Luissa 99 % kalsiumista on niukkaliukoisena hydroksiapatiittina [Ca 10 (PO 4) 6 (OH) 2 H 2 O] ja 1 % liukoisten fosfaattien muodossa;
Solunulkoinen neste 1 %. Veriplasman kalsium esitetään seuraavasti: a). vapaat Ca2+-ionit (noin 50 %); b). Ca 2+ -ionit sitoutuneet proteiineihin, pääasiassa albumiiniin (45 %); c) dissosioitumattomat kalsiumkompleksit sitraatin, sulfaatin, fosfaatin ja karbonaatin kanssa (5 %). Veriplasmassa kokonaiskalsiumin pitoisuus on 2,2-2,75 mmol / l ja ionisoituneena - 1,0-1,15 mmol / l;
Solunsisäinen neste sisältää 10 000-100 000 kertaa vähemmän kalsiumia kuin solunulkoinen neste.
Aikuisen kehossa on noin 1 kg fosforia:
Luut ja hampaat sisältävät 85 % fosforia;
Solunulkoinen neste - 1% fosforia. Veren seerumissa epäorgaanisen fosforin pitoisuus on 0,81-1,55 mmol / l, fosfolipidien fosforin pitoisuus 1,5-2 g / l;
Solunsisäinen neste - 14% fosforia.
Magnesiumin pitoisuus veriplasmassa on 0,7-1,2 mmol / l.
Kalsiumin, magnesiumin ja fosfaattien vaihto elimistössä
Ruoan kanssa päivässä tulee saada kalsiumia - 0,7-0,8 g, magnesiumia - 0,22-0,26 g, fosforia - 0,7-0,8 g. Kalsium imeytyy huonosti 30-50%, fosfori imeytyy hyvin 90%.
Ruoansulatuskanavan lisäksi kalsiumia, magnesiumia ja fosforia pääsee veriplasmaan luukudoksesta sen resorption aikana. Kalsiumin vaihto veriplasman ja luukudoksen välillä on 0,25-0,5 g / vrk, fosforin 0,15-0,3 g / vrk.
Kalsium, magnesium ja fosfori erittyvät elimistöstä munuaisten kautta virtsan mukana, ruoansulatuskanavan kautta ulosteen mukana ja ihon kautta hien mukana.
vaihtosääntely
Tärkeimmät kalsiumin, magnesiumin ja fosforin aineenvaihdunnan säätelijät ovat lisäkilpirauhashormoni, kalsitrioli ja kalsitoniini.
Parathormoni
Parathormoni (PTH) - polypeptidi, jossa on 84 AA:ta (noin 9,5 kD), syntetisoituu lisäkilpirauhasissa.
Lisäkilpirauhashormonin eritystä stimuloivat alhainen Ca 2+ -, Mg 2+ -pitoisuus ja korkea fosfaattipitoisuus, estää D 3 -vitamiinia.
Hormonin hajoamisnopeus laskee matalilla Ca 2+ -pitoisuuksilla ja lisääntyy, kun Ca 2+ -pitoisuudet ovat korkeita.
Lisäkilpirauhashormoni vaikuttaa luut ja munuaiset . Se stimuloi osteoblastien eritystä insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 ja sytokiinit jotka lisäävät aineenvaihduntaa osteoklastit . Nopeutettu osteoklastien tuotanto alkalinen fosfataasi ja kollagenaasi , jotka aiheuttavat luumatriisin hajoamisen, mikä johtaa Ca 2+:n ja fosfaattien mobilisoitumiseen luusta solunulkoiseen nesteeseen.
Munuaisissa lisäkilpirauhashormoni stimuloi Ca 2+:n, Mg 2+:n reabsorptiota distaalisissa kierteisissä tubuluksissa ja vähentää fosfaattien takaisinabsorptiota.
Lisäkilpirauhashormoni indusoi synteesiä kalsitrioli (1,25(OH)2D3).
Tämän seurauksena lisäkilpirauhashormoni veriplasmassa lisää Ca 2+ - ja Mg 2+ -pitoisuuksia ja vähentää fosfaattipitoisuutta.
Kilpirauhasen liikatoiminta
Primaarisen hyperparatyreoosin kanssa(1:1000) lisäkilpirauhashormonin erityksen suppressiomekanismi vasteena hyperkalsemialle on häiriintynyt. Syitä voivat olla kasvain (80 %), diffuusi hyperplasia tai lisäkilpirauhasen syöpä (alle 2 %).
Hyperparatyreoosi aiheuttaa:
luun tuhoutuminen kalsiumin ja fosfaattien mobilisoitumisen aikana. Selkärangan, reisiluun ja kyynärvarren luiden murtumien riski kasvaa;
hyperkalsemia kalsiumin uudelleenabsorptio munuaisissa. Hyperkalsemia johtaa neuromuskulaarisen kiihottumisen vähenemiseen ja lihasten hypotensioon. Potilaat kehittävät yleistä ja lihasheikkoutta, väsymystä ja kipua tietyissä lihasryhmissä;
munuaiskivien muodostuminen fosfaatin ja Ca 2+:n pitoisuuden lisääntyminen munuaistiehyissä;
hyperfosfaturia ja hypofosfatemia , jossa fosfaatin takaisinimeytyminen munuaisissa vähenee;
Toissijainen hyperparatyreoosi esiintyy kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa ja D-vitamiinin puutteessa 3 .
Munuaisten vajaatoiminnassa kalsitriolin muodostuminen estyy, mikä häiritsee kalsiumin imeytymistä suolistossa ja johtaa hypokalsemia . Hyperparatyreoosi esiintyy vasteena hypokalsemialle, mutta lisäkilpirauhashormoni ei pysty normalisoimaan kalsiumtasoa veriplasmassa. Joskus esiintyy hyperfostatemiaa. Lisääntyneen kalsiumin mobilisoitumisen seurauksena luukudoksesta kehittyy osteoporoosi.
Kilpirauhasen vajaatoiminta
Kilpirauhasen vajaatoiminta johtuu lisäkilpirauhasten vajaatoiminnasta ja siihen liittyy hypokalsemia. Hypokalsemia aiheuttaa hermo-lihaksen johtuvuuden lisääntymistä, tonic kouristuksia, hengityslihasten ja pallean kouristuksia ja laryngospasmia.
Kalsitrioli
Kalsitrioli syntetisoidaan kolesterolista.
Vaikutuksen alaisena iholla UV-säteilyä suurin osa kolekalsiferolista (D3-vitamiini) muodostuu 7-dehydrokolesterolista. Pieni määrä D3-vitamiinia tulee ruoasta. Kolekalsiferoli sitoutuu tiettyyn D-vitamiinia sitovaan proteiiniin (transkalsiferiiniin), kulkeutuu verenkiertoon ja kuljetetaan maksaan.
maksassa 25-hydroksylaasi hydroksyloi kolekalsiferolin kalsidioliksi (25-hydroksikolekalsiferoli, 25(OH)D 3). D-sitoutuva proteiini kuljettaa kalsidiolia munuaisiin.
Munuaisissa mitokondrio 1a-hydroksylaasi hydroksyloi kalsidiolin kalsitrioliksi (1,25(OH) 2 D 3), joka on D 3 -vitamiinin aktiivinen muoto. Indusoi 1α-hydroksylaasiparathormonia.
Kalsitriolin synteesi stimuloi lisäkilpirauhashormonia, alhaisia fosfaattipitoisuuksia ja Ca 2+:a (lisäkilpirauhashormonin kautta) veressä.
Kalsitriolin synteesi estää hyperkalsemiaa, se aktivoi 24a-hydroksylaasi , joka muuttaa kalsidiolin inaktiiviseksi metaboliitiksi 24,25(OH) 2 D 3 , kun taas näin ollen aktiivista kalsitriolia ei muodostu.
Kalsitrioli vaikuttaa ohutsuoleen, munuaisiin ja luihin.
Kalsitrioli:
suolistosoluissa indusoi Ca 2+:a kuljettavien proteiinien synteesiä, jotka saavat aikaan Ca 2+:n, Mg2+:n ja fosfaattien absorption;
munuaisten distaalisissa tubuluksissa stimuloi Ca 2+:n, Mg 2+:n ja fosfaattien reabsorptiota;
alhaisella Ca 2+ -tasolla lisää osteoklastien määrää ja aktiivisuutta, mikä stimuloi osteolyysiä;
alhainen lisäkilpirauhashormonitaso stimuloi osteogeneesiä.
Tämän seurauksena kalsitrioli lisää Ca 2+:n, Mg 2+:n ja fosfaattien pitoisuutta veriplasmassa.
Kalsitriolin puutteessa amorfisen kalsiumfosfaatin ja hydroksiapatiittikiteiden muodostuminen luukudoksessa häiriintyy, mikä johtaa riisitautien ja osteomalasian kehittymiseen.
Riisitauti - lapsuuden sairaus, joka liittyy luukudoksen riittämättömään mineralisaatioon.
Riisitautien syyt: D 3 -vitamiinin, kalsiumin ja fosforin puute ruokavaliossa, heikentynyt D 3 -vitamiinin imeytyminen ohutsuolessa, heikentynyt kolekalsiferolin synteesi auringonvalon puutteen vuoksi, 1a-hydroksylaasin puute, kalsitriolireseptorien puute kohdesoluissa. Ca 2+ -pitoisuuden lasku veriplasmassa stimuloi lisäkilpirauhashormonin eritystä, joka osteolyysin kautta aiheuttaa luukudoksen tuhoutumista.
Riisitauti vaikuttaa kallon luihin; rintakehä ulkonee rintalastan kanssa eteenpäin; käsivarsien ja jalkojen putkimaiset luut ja nivelet ovat epämuodostuneet; vatsa kasvaa ja työntyy esiin; hidastunut motorinen kehitys. Tärkeimmät keinot riisitautien ehkäisyyn ovat oikea ravitsemus ja riittävä auringonotto.
Kalsitoniini
Kalsitoniini on polypeptidi, joka koostuu 32 AA:sta, joissa on yksi disulfidisidos ja joita erittävät kilpirauhasen parafollikulaariset K-solut tai lisäkilpirauhasen C-solut.
Kalsitoniinin eritystä stimuloi korkea Ca 2+:n ja glukagonin pitoisuus, ja alhainen Ca 2+ -pitoisuus estää.
Kalsitoniini:
estää osteolyysiä (vähentää osteoklastien aktiivisuutta) ja estää Ca 2+:n vapautumisen luusta;
munuaisten tubuluksissa estää Ca 2+:n, Mg 2+:n ja fosfaattien reabsorptiota;
estää ruoansulatusta maha-suolikanavassa,
Kalsiumin, magnesiumin ja fosfaattien tason muutokset erilaisissa patologioissa
Vähentynyt Ca-pitoisuus 2+
raskaus;
ruoansulatushäiriöt;
riisitauti lapsilla;
akuutti haimatulehdus;
sappitiehyiden tukos, steatorrhea;
munuaisten vajaatoiminta;
sitraattiveren infuusio;
Ca-pitoisuuden lisääminen 2+ veriplasmassa havaitaan, kun:
luunmurtumat;
polyartriitti;
multippeli myelooma;
pahanlaatuisten kasvainten etäpesäkkeet luussa;
D-vitamiinin ja Ca 2+:n yliannostus;
mekaaninen keltaisuus;
Fosfaattipitoisuuden laskua veriplasmassa havaitaan:
lisäkilpirauhasten liikatoiminta;
osteomalasia;
munuaisten asidoosi
Fosfaattipitoisuuden nousu veriplasmassa havaitaan:
lisäkilpirauhasten vajaatoiminta;
D-vitamiinin yliannostus;
munuaisten vajaatoiminta;
diabeettinen ketoasidoosi;
multippeli myelooma;
osteolyysi.
Magnesiumpitoisuus on usein verrannollinen kaliumpitoisuuteen ja riippuu yleisistä syistä.
Keskittymisen lisääminen mg 2+ veriplasmassa havaitaan, kun:
diabeettinen asidoosi;
tyrotoksikoosi;
krooninen alkoholismi.
kudosten hajoaminen;
infektiot;
Hivenaineiden rooli:mg 2+ , Mn 2+ , co, Cu, Fe 2+ , Fe 3+ , Ni, Mo, Se, J. Seruloplasmiinin arvo, Konovalov-Wilsonin tauti.
mangaani - aminoasyyli-tRNA-syntetaasien kofaktori.
Biologinen rooliNa + , Cl - , K + , HCO 3 - - tärkeimmät elektrolyytit, merkitys CBS:n säätelyssä. Vaihto ja biologinen rooli. Anionien ero ja sen korjaus.
Raskasmetallit (lyijy, elohopea, kupari, kromi jne.), niiden myrkylliset vaikutukset.
Veriseerumin kloridipitoisuuden lisääminen: nestehukka, akuutti munuaisten vajaatoiminta, metabolinen asidoosi ripulin ja bikarbonaattien menetyksen jälkeen, hengityselinten alkaloosi, pään trauma, lisämunuaisen vajaatoiminta, pitkäaikainen kortikosteroidien käyttö, tiatsididiureetit, hyperaldosteronismi, Cushengin tauti.
Veren seerumin kloridipitoisuuden lasku: hypokloreeminen alkaloosi (oksentamisen jälkeen), hengitysteiden asidoosi, liiallinen hikoilu, nefriitti, johon liittyy suolan menetystä (heikentynyt reabsorptio), päävamma, tila, jossa solunulkoisen nesteen määrä on lisääntynyt, haavainen kaliitti, Addisonin tauti (hypoaldosteronismi).
Lisääntynyt kloridien erittyminen virtsaan: hypoaldosteronismi (Addisonin tauti), munuaistulehdus ja suolan menetys, lisääntynyt suolan saanti, hoito diureeteilla.
Vähentynyt kloridien erittyminen virtsaan: Kloridien menetys oksentelun aikana, ripuli, Cushingin tauti, loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, suolan kertyminen turvotuksen muodostumisen aikana.
Kalsiumin erittyminen virtsaan on normaalisti 2,5-7,5 mmol/vrk.
Veriseerumin kalsiumpitoisuuden lisääminen: hyperparatyreoosi, kasvaimen metastaasit luukudoksessa, multippeli myelooma, vähentynyt kalsitoniinin vapautuminen, D-vitamiinin yliannostus, tyrotoksikoosi.
Seerumin kalsiumpitoisuuden lasku: hypoparatyreoosi, lisääntynyt kalsitoniinin vapautuminen, hypovitaminoosi D, heikentynyt reabsorptio munuaisissa, massiivinen verensiirto, hypoalbunemia.
Lisääntynyt kalsiumin erittyminen virtsaan: pitkäaikainen altistuminen auringonvalolle (hypervitaminoosi D), hyperparatyreoosi, kasvaimen metastaasit luukudoksessa, heikentynyt reabsorptio munuaisissa, tyreotoksikoosi, osteoporoosi, hoito glukokortikoidilla.
Vähentynyt kalsiumin erittyminen virtsaan: hypoparatyreoosi, riisitauti, akuutti nefriitti (heikentynyt suodatus munuaisissa), kilpirauhasen vajaatoiminta.
Veriseerumin rautapitoisuuden lisääminen: aplastinen ja hemolyyttinen anemia, hemokromatoosi, akuutti hepatiitti ja steatoosi, maksakirroosi, talassemia, toistuvat verensiirrot.
Vähentynyt seerumin rautapitoisuus: raudanpuuteanemia, akuutit ja krooniset infektiot, kasvaimet, munuaissairaudet, verenhukka, raskaus, heikentynyt raudan imeytyminen suolistossa.
Joka muodostuu munuaisen juxtaglomerulaarisen laitteen (JUGA) erityisissä soluissa. Reniinin eritystä stimuloivat kiertävän veren tilavuuden lasku, verenpaineen lasku, b 2 -agonistit, prostaglandiinit E 2, I 2, kaliumionit. Reniiniaktiivisuuden lisääntyminen veressä aiheuttaa angiotensiini I:n muodostumisen - 10 aminohapon peptidin, joka lohkeaa angiotensinogeenista. Angiotensiini I muuttuu angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) vaikutuksesta keuhkoissa ja veriplasmassa angiotensiiniksi II.
Se aiheuttaa aldosteronihormonin synteesin lisämunuaiskuoren glomerulusalueella. Aldosteroni pääsee verenkiertoon, kuljetetaan munuaisiin ja toimii reseptoriensa kautta munuaisytimen distaalisissa tubuluksissa. Aldosteronin biologinen kokonaisvaikutus on NaCl:n eli veden pidätys. Tämän seurauksena verenkiertoelimessä kiertävän nesteen tilavuus palautuu, mukaan lukien munuaisten verenkierto lisääntyy. Tämä sulkee negatiivisen palautteen ja reniinin synteesi pysähtyy. Lisäksi aldosteroni aiheuttaa Mg 2+:n, K+:n, H +:n menetystä virtsan mukana.Normaalisti tämä järjestelmä ylläpitää verenpainetta (kuva 25).
Riisi. 25. Reniini-angiotensiini-aldosterijärjestelmä
Liikaa aldosteronia - aldosteronismi , on ensisijainen ja toissijainen. Primaarinen aldosteronismi voi johtua lisämunuaisten glomerulusalueen hypertrofiasta, endokriinisestä epitologiasta, kasvaimesta (aldosteronooma). Toissijaista aldosteronismia havaitaan maksasairauksissa (aldosteroni ei neutraloitu eikä erity) tai sydän- ja verisuonijärjestelmän sairauksissa, minkä seurauksena munuaisten verenkierto heikkenee.
Tulos on sama - verenpainetauti, ja kroonisessa prosessissa aldosteroni aiheuttaa verisuonten ja sydänlihaksen proliferaatiota, hypertrofiaa ja fibroosia (remodeling), mikä johtaa krooniseen sydämen vajaatoimintaan. Jos se liittyy aldosteronin ylimäärään, määrätään aldosteronireseptorin salpaajia. Esimerkiksi spironolaktoni, eplerenoni ovat kaliumia säästäviä diureetteja, ne edistävät natriumin ja veden erittymistä.
Hypoaldosteronismi on aldosteronin puute, jota esiintyy tiettyjen sairauksien yhteydessä. Primaarisen hypoaldosteronismin syyt voivat olla tuberkuloosi, lisämunuaisten autoimmuunitulehdus, kasvaimen etäpesäkkeet ja steroidien äkillinen lopettaminen. Yleensä tämä on koko lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa. Akuutti vajaatoiminta voi johtua munuaiskerästen nekroosista, verenvuodosta tai akuutista infektiosta. Lapsilla monissa tartuntataudeissa (flunssa, aivokalvontulehdus) voidaan havaita fulminantti muoto, jolloin lapsi voi kuolla yhdessä päivässä.
Kun glomerulaarinen vyöhyke on riittämätön, natriumin ja veden reabsorptio vähenee, kiertävän plasman tilavuus vähenee; lisää K+:n, H+:n takaisinabsorptiota. Tämän seurauksena verenpaine laskee jyrkästi, elektrolyyttitasapaino ja happo-emästasapaino häiriintyvät, tila on hengenvaarallinen. Hoito: suonensisäinen suolaliuos ja aldosteroniagonistit (fludrokortisoni).
RAAS:n avainlinkki on angiotensiini II, joka:
Vaikuttaa glomerulaariseen vyöhykkeeseen ja lisää aldosteronin eritystä;
Vaikuttaa munuaisiin ja aiheuttaa Na +:n, Cl -:n ja veden pidättymistä;
Vaikuttaa sympaattisiin hermosoluihin ja vapauttaa norepinefriiniä, joka on voimakas verisuonia supistava aine;
Aiheuttaa vasokonstriktiota - supistaa verisuonia (kymmeniä kertoja aktiivisempi kuin norepinefriini);
Stimuloi suolan ruokahalua ja janoa.
Siten tämä järjestelmä tuo verenpaineen normaaliksi, kun se laskee. Liiallinen angiotensiini II vaikuttaa sydämeen, samoin kuin liiallinen CA ja tromboksaanit, aiheuttaa sydänlihaksen liikakasvua ja fibroosia, edistää kohonnutta verenpainetta ja kroonista sydämen vajaatoimintaa.
Verenpaineen noustessa kolme hormonia alkaa toimia pääasiassa: NUP (natriureettiset peptidit), dopamiini, adrenomedulliini. Niiden vaikutukset ovat päinvastaiset kuin aldosteronilla ja AT II:lla. NUP aiheuttaa Na + , Cl - , H 2 O erittymistä, vasodilataatiota, lisää verisuonten läpäisevyyttä ja vähentää reniinin muodostumista.
Adrenomedulliini toimii samalla tavalla kuin NUP: se on Na +:n, Cl -:n, H 2 O:n erittämistä, vasodilataatiota. Dopamiinia syntetisoivat munuaisten proksimaaliset tubulukset ja se toimii parakriinisena hormonina. Sen vaikutukset: Na +:n ja H 2 O:n erittyminen. Dopamiini vähentää aldosteronin synteesiä, angiotensiini II:n ja aldosteronin toimintaa, aiheuttaa vasodilataatiota ja lisää munuaisten verenkiertoa. Yhdessä nämä vaikutukset johtavat verenpaineen laskuun.
Verenpainetaso riippuu monista tekijöistä: sydämen työstä, perifeeristen verisuonten sävystä ja niiden elastisuudesta sekä elektrolyyttikoostumuksen tilavuudesta ja kiertävän veren viskositeetista. Kaikkea tätä hallitsee hermo- ja humoraalinen järjestelmä. Kronisoitumis- ja stabiloitumisprosessissa oleva hypertensio liittyy hormonien myöhäisiin (ydin)vaikutuksiin. Tässä tapauksessa esiintyy verisuonten uusiutumista, niiden hypertrofiaa ja lisääntymistä, verisuonten ja sydänlihaksen fibroosia.
Tällä hetkellä tehokkaat verenpainetta alentavat lääkkeet ovat vasopeptidaasi-ACE:n ja neutraalin endopeptidaasin estäjiä. Neutraali endopeptidaasi osallistuu bradykiniinin, NUP:n ja adrenomedulliinin tuhoamiseen. Kaikki kolme peptidiä ovat verisuonia laajentavia, alentavat verenpainetta. Esimerkiksi ACE:n estäjät (perindo-, enalopriili) alentavat verenpainetta vähentämällä AT II:n muodostumista ja hidastamalla bradykiniinin hajoamista.
Neutraaleja endopeptidaasin estäjiä (omapatrilaattia), jotka ovat sekä ACE:n estäjiä että neutraaleja endopeptidaasin estäjiä, on löydetty. Ne eivät vain vähennä AT II:n muodostumista, vaan myös estävät verenpainetta alentavien hormonien - adrenomedulliinin, NUP:n, bradykiniinin - hajoamisen. ACE:n estäjät eivät sammuta RAAS:a kokonaan. Tämän järjestelmän täydellisempi sammuttaminen voidaan saavuttaa angiotensiini II -reseptorin salpaajilla (losartaani, eprosartaani).
sillä on keskeinen rooli munuaisten hypertension kehittymisessä. Kaikki munuaisparenkyymin vauriot (skleroosi, kystat, arvet, mikroangiopaattiset leesiot, tubulo-interstitiaalinen tai glomerulustulehdus) aiheuttavat heikentynyttä munuaiskerästen perfuusiota ja lisäävät reniinin eritystä.
Hyperreninemia johtaa angiotensiini II:sta riippuvaiseen vasokonstriktioon sekä aldosteronista riippuvaiseen natriumin retentioon. Siten sekä perifeerinen kokonaisvastus että kiertävän veren tilavuus kasvavat. 90 %:lla ESRD-potilaista AH on tilavuudesta riippuvaista, ja 10 %:lla johtava tekijä on RAS-aktiivisuuden lisääntyminen. Lisäksi korkeat angiotensiini II -tasot laukaisevat tulehduksen, sydänlihaksen liikakasvun, endoteelivaurion, mesangiaalisolujen lisääntymisen ja interstitiaalisen fibroosin.
Huomattava vaikutus solunulkoisen nesteen määrään ja verenpaineeseen on hallitsemattomalla natriumin nauttimisella ruoan kanssa. Natriumin retentio CKD:ssä voi johtua sekä GFR:n laskusta että sen reabsorption lisääntymisestä tubuluksissa, mikä on riippumaton ja riippumaton RAAS-aktivaatiosta (glomerulonefriitissä, johon liittyy nefroottinen oireyhtymä).
Dialyysihoitoa saavilla hypertensiivisillä lapsilla diureesi on yleensä pienempi kuin samanikäisillä normotensiivisillä potilailla, ja interdialyyttinen painonnousu korreloi kohtalaisesti interdialyyttisen verenpaineen nousun kanssa (r = 0,41). Nefrektomia dialyysilapsilla, joilla on reniiniriippuvainen verenpaine, laskee keskimääräistä verenpainetta ja verenpaineesta tulee tilavuusriippuvainen.
Tärkeä verenpainetaudin mekanismi on sympaattisen hermoston toiminnan lisääntyminen, joka havaitaan kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla ja erityisesti kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla. Tämän ilmiön taustalla olevat mekanismit eivät ole vielä selviä, ja ne voivat sisältää afferentteja signaaleja munuaisista, dopaminergisiä häiriöitä ja leptiinin kertymistä. Ei vain β-reseptoreiden salpaus, vaan myös angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäminen voi vähentää sympaattista hyperaktivaatiota kroonisessa munuaissairaussairaudessa. Näyttää siltä, että minkä tahansa alkuperän (mukaan lukien paikallinen) munuaisiskemia aiheuttaa sympaattista hyperaktivaatiota.
CKD-potilaiden hoidossa käytettävät lääkkeet voivat aiheuttaa iatrogeenistä valtimotautia. Esimerkiksi erytropoietiinin käyttö useiden viikkojen ajan johtaa verenpaineen nousuun 20 %:lla potilaista. Glukokortikoidit aiheuttavat nesteretentiota mvuoksi. Syklosporiini A aiheuttaa glomerulusten afferenttivaltimoiden lisääntymistä ja juxtaglomerulaarisen laitteen hyperplasiaa, mitä seuraa reniinin ja angiotensiini II:n lisääntynyt vapautuminen.
Siten kaikilla kroonista taudin sairastavilla lapsilla on riski saada AH. Korkean riskin ryhmään kuuluvat potilaat, joilla on ESRD, munuaisensiirron saajat, potilaat, joilla on nopeasti etenevä glomerulonefriitti.
Verenpainetaudin varhainen diagnosointi on erittäin tärkeä tehtävä kohonneen verenpaineen pitkäaikaisvaikutusten ehkäisyssä. Tätä tarkoitusta varten on tarpeen käyttää aktiivisia seulontamenetelmiä, koska verenpainetaudin kliiniset oireet usein puuttuvat.
Yksinkertaisin seulontamenetelmä verenpainetaudin havaitsemiseksi on verenpaineen säännöllinen mittaus, ainakin jokaisessa potilaan lääkärintarkastuksessa. Hypertension diagnoosi on pätevä, jos vähintään 3 kliinistä verenpainemittausta ylittää iän ja pituuden 95. persentiilin. (Liite 1.). Tällä hetkellä 24 tunnin (päivittäinen) verenpaineen seurantamenetelmä (ABPM) on yleistynyt.
Tämän tutkimuksen avulla voit diagnosoida "piilotetun hypertension", ts. joita ei voida havaita yksittäisillä kliinisillä verenpainemittauksilla, esimerkiksi yöllä, sulje pois valkotakkin hypertensio, jota esiintyy myös lapsilla, jotka ovat pitkään sairaalassa. Jälkimmäisessä tapauksessa ABPM on suositeltavaa suorittaa avohoidossa, kun lapsi on tavanomaisessa kotiympäristössään koko tutkimuksen ajan.
ABPM on tarkoitettu kaikille CKD:tä sairastaville lapsille vuosittain. Jos hypertensio havaitaan, on myös tarpeen suorittaa oftalmologinen tutkimus (verkkokalvon verisuonten tilan arvioimiseksi) ja kaikukardiografia (systolisen ja diastolisen toimintahäiriön poissulkemiseksi, sydänlihaksen hypertrofian asteen arvioimiseksi). Jatkossa nämä tutkimukset tulisi tehdä vähintään kerran vuodessa.
Verenpainetta alentavan hoidon päätavoitteena on ehkäistä kohde-elinten vaurioita (erityisesti vasemman kammion hypertrofiaa) ja hidastaa kroonisen munuaisten vajaatoiminnan etenemistä. Kaikille lapsille, joilla on korkea verenpaineen komplisoima krooninen munuaistauti, on tarkoitettu verenpainelääkitykseen, kunnes verenpainetasot ovat alle 90. prosenttipisteen iän ja pituuden mukaan.
Verenpainetaudin hoitoon kuuluu elämäntapojen ja ruokavalion muutokset sekä lääkehoito.
Verenpainetaudin monimutkaisemmasta kroonisesta munuaista kärsivien lasten ruokavaliossa on ensinnäkin tarpeen rajoittaa natriumin saanti 1-2 grammaan päivässä. Ruoka valmistetaan lisäämättä suolaa, jota jaetaan annoksina suolan lisäämiseksi ruokaan lautaselle; kaikki runsaasti natriumia sisältävät ruoat (säilykkeet, makkarat, ruisleipä jne.) tulee jättää pois. Potilaiden on usein vaikea sietää tällaisia rajoituksia, mutta hallitsematon natriumin saanti heikentää merkittävästi verenpainelääkehoidon tehokkuutta.
Liikalihavuus ei ole yleistä CKD-lapsilla, ja se liittyy yleensä steroidihoitoon. Kehon painon asteittainen lasku vähäkalorisen ruokavalion ja annostellun fyysisen aktiivisuuden taustalla edistää verenpaineen normalisoitumista. Käytännössä vähäkalorisen ruokavalion toteuttaminen on vaikeaa kroonista munuaistautia sairastavilla lapsilla jo olevien ruokavaliorajoitusten vuoksi, ja se on harvoin tehokasta. Liikalihavilla lapsilla, joilla on natriumin kertymä, yhdistetty vähäkalorinen ja vähän natriumia sisältävä ruokavalio voi kuitenkin olla hyödyllinen.
Aktiivihoitoa saavilla hypertensiivisillä potilailla dialyysiohjelman muuttaminen voi parantaa verenpaineen hallintaa ennen lääkehoidon aloittamista. Useimmissa tapauksissa verenpaineen normalisoituminen dialyysipotilailla voidaan saavuttaa riittävällä dialyysin kestolla, huolellisella solunulkoisen nestetasapainon valvonnalla ja aggressiivisemmalla kuivapainon saavuttamisella. Uskotaan, että ruokavalion natriumin vähentäminen yhdistettynä vähäisen dialysaattinatriumin tehokkuuteen on verrattavissa dialyysiajan pidentämiseen ja voi saavuttaa vaatimattoman verenpaineen alenemisen.
CKD:n kaikissa vaiheissa verenpainetta alentavan hoidon perusta on lääkehoito. Verenpaineen hallinta alle 90. persentiilin voidaan saavuttaa monoterapialla enintään 75 %:lla lapsista, joilla on vaiheen 2 krooninen munuaistauti. Muut potilaat vaativat kahden tai useamman lääkkeen käyttöä. Lapsilla, joilla on ESRD, on vaikea saavuttaa riittävä verenpaineen hallinta, ja 50 %:lla dialyysihoitoa saavista lapsista on hallitsematon verenpaine.
Verenpainetautia sairastavien lasten hoito on suositeltavaa aloittaa yhdellä lääkkeellä pienellä tai kohtalaisella terapeuttisella annoksella ja lisätä sitä asteittain, kunnes verenpaine on hallinnassa. Jos monoterapialla ei ole riittävää vaikutusta, kahden tai useamman lääkkeen yhdistelmän käyttö on aiheellista. Poikkeuksen muodostavat verenpainetaudin hätätilat, kuten hypertensiivinen kriisi, hypertensiivinen enkefalopatia, jolloin hoito tulee aloittaa suonensisäisellä lääkkeillä, kunnes kliininen vaikutus saavutetaan.
Tällä hetkellä verenpainetaudin hoidossa käytetään laajaa valikoimaa lääkkeitä (taulukko 2.1).
Ensinnäkin käytetään seuraavien ryhmien lääkkeitä:
Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät (ACE-estäjät)
Angiotensiini II -reseptorin salpaajat (ARB:t)
kalsiumkanavan salpaajat
β-salpaajat
diureetteja
Varalääkkeet sisältävät:
αβ-salpaajat
keskeiset α-antagonistit
perifeeriset α-antagonistit
perifeeriset vasodilataattorit.
Lapsilla, joilla on krooninen munuaissairaus, on järkevintä aloittaa hoito ACE:n estäjällä tai ARB:llä. Näillä lääkkeillä ei ole vain verenpainetta alentava vaikutus, vaan ne myös hidastavat munuaisten vajaatoiminnan etenemistä tehokkaammin kuin muiden farmakologisten ryhmien lääkkeet. RAAS-salpauksen renoprotektiivinen vaikutus johtuu intraglomerulaarisen verenpaineen vähenemisestä efferentin valtimoiden selektiivisen laajentumisen kautta, proteinurian vähenemisestä ja angiotensiini II:n tulehdusta edistävän ja proskleroottisen vaikutuksen heikkenemisestä. RAAS-saldon lisävaikutus on vähentää sympaattista yliaktiivisuutta.
Koska proteinuria on itsenäinen tekijä kroonisen munuaistaudin etenemisessä, kroonista munuaistautia ja proteinuriaa sairastavien potilaiden tulee saada RAAS-salpaajia myös ilman verenpainetautia. ARB:iden käytöllä ei ollut selvää etua ACE:n estäjiin verrattuna. Jos proteinuria jatkuu monoterapiassa, ACE-estäjien ja ARB-lääkkeiden yhdistelmää voidaan harkita, koska tämä yhdistelmä vähentää tehokkaasti proteinuriaa ja hidastaa kroonisen taudin etenemistä.
ACE:n estäjien ja ARB-lääkkeiden käyttö on vasta-aiheista potilailla, joiden GFR on alentunut ≤ 20 ml/min, joilla on hyperkalemia ja molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma. Määrättäessä näitä lääkeryhmiä lapsille, joilla on vaiheen 3-4 krooninen sairaus, atsotemia- ja kaliumtasoa on tarpeen valvoa hoidon aloittamisen jälkeen ja jokaisen annoksen suurentamisen jälkeen. Hoito ACE:n estäjien ja ARB-lääkkeiden yhdistelmällä lisää glomerulusten suodatusnopeuden laskun ja hyperkalemian riskiä. Lapsilla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta, voi olla suositeltavaa käyttää fosinopriilia (monopriilia), koska. tämä lääke (toisin kuin muut ja ACE) metaboloituu pääasiassa maksassa, eikä se erity virtsaan ja on turvallisempi potilaille, joilla on merkittävä munuaisten vajaatoiminta. On huomattava, että ACE:n aiheuttama yskä lapsilla on harvinaisempaa kuin aikuisilla; jos tämä sivuvaikutus ilmenee, on mahdollista korvata ACE:n estäjä ARB:llä.
b-salpaajat ovat toisen linjan lääkkeitä munuaisten verenpainetautia sairastavien lasten hoitoon. Beetasalpaajia tulee käyttää varoen sydämen vajaatoiminnassa ja diabeetikoilla negatiivisten metabolisten vaikutusten vuoksi. Epäselektiiviset b-salpaajat ovat vasta-aiheisia keuhkosairauksissa, joihin liittyy keuhkoputkien tukkeuma. Imeväisille propranololilla on hyvä vaikutus. Tämän lääkkeen hidastuneen muodon avulla voit määrätä sen kerran päivässä vanhemmille lapsille. On suositeltavaa määrätä selektiivisiä b1-salpaajia, kuten atenololia, jolla on myös pitkittynyt vaikutus.
B-salpaajien käyttö on tarkoitettu sympaattisen hermoston hyperaktivaation oireisiin: takykardia, vasokonstriktio, korkea syke.
Kalsiumkanavasalpaajia (CCB) käytetään lisähoitona lapsilla, joilla on resistentti hypertensio. Dihydropyridiinilääkkeet (nifedipiini, amlodipiini jne.) toimivat pääasiassa verisuonia laajentavina lääkkeinä. Amlodipiiniannokset on kehitetty lapsipotilaille, eikä niitä tarvitse muuttaa munuaisten toiminnan mukaan, mutta dihydropyridiinin CCB:t (nifedipiini) lisäävät glomerulustensisäistä painetta ja voivat siten lisätä proteinuriaa ilman, että niillä olisi renoprotektiivista vaikutusta. Ei-dihydropyridiini-CCB-yhdisteillä (- verapamiili, bentsodiatsepiini - diltiatseemi) on lisäksi antiproteinuurinen vaikutus.
Tyypin 2 diabetesta sairastavilla iäkkäillä potilailla tehdyissä tutkimuksissa ei-digropyridiini-CCB:t ovat osoittaneet olevansa tehokkaita vähentämään proteinuriaa ja verenpainetta sekä hidastamaan CKD:n etenemistä. Niiden tehokkuus oli tässä suhteessa verrattavissa ACE:n estäjään - lisinopriiliin. Koska tällaisia tutkimuksia ei ole tehty lasten keskuudessa, muita kuin digdropyridiiniä sisältäviä CCB:itä tulee käyttää varoen lapsuudessa niiden sivuvaikutusten vuoksi (PQ-välin pidentyminen, bradyarytmiat).
Diabetes mellitus-, verenpaine- ja proteinuriapotilailla tehdyissä tutkimuksissa ACE-estäjän yhdistelmällä kolmannen sukupolven dihydropyridiini-CCB:n, manidipiinin, kanssa oli ylimääräinen antiproteinuurinen vaikutus verrattuna ACE-estäjän monoterapiaan. Manidipiinin hyödyllinen vaikutus munuaisten hemodynamiikkaan ja proteinuriaan on osoitettu.
Suonensisäinen nikardipiini on ensisijainen hoito hypertensiivisen kriisin hoidossa, erityisesti kun munuaisten toimintaa ei tunneta tai se muuttuu nopeasti. Tätä lääkettä voidaan käyttää turvallisesti jopa hyvin pienille lapsille, joilla on verenpainetauti.
Diureetit on tarkoitettu ensisijaisesti potilaille, joilla on natriumretentio, hypervolemia ja turvotus, eivätkä ne ole ensisijaisia lääkkeitä kroonisen munuaistautia sairastavien lasten hypertension hoidossa. On muistettava, että tiatsididiureetit tulevat tehottomiksi GFR:ssä.
Page, Helmerin ja Brown-Menendezin uraauurtavat tutkimukset 1930-luvulla osoittivat, että reniini on entsyymi, joka pilkkoo α2-globuliinin (angiotensinogeenin) muodostaen dekapeptidin (angiotensiini I). Angiotensiinia konvertoiva entsyymi (ACE) pilkkoo tämän jälkeen oktapeptidin (angiotensiini II), jolla on voimakas vasokonstriktoriaktiivisuus. Samoin vuosina Goldblatt havaitsi, että verenvirtauksen heikkeneminen koe-eläinten munuaisissa johtaa verenpaineen nousuun. Myöhemmin nämä kaksi tosiasiaa yhdistettiin: verenkierron heikkeneminen munuaisissa stimuloi reniini-angiotensiinijärjestelmää, mikä johtaa verenpaineen nousuun. Tämä järjestelmä muodostaa perustan nykyaikaisille käsityksille verenpaineen säätelystä.
Renin
Sileät lihassolut paikassa, jossa afferentti arterioli saapuu munuaisten glomerulukseen ("juxtaglomerulaarinen"), on eritystoiminto; ne tuottavat ja erittävät reniiniä, proteolyyttistä entsyymiä, jonka molekyylipaino on noin 40 000. Henlen silmukan paksun nousevan raajan erikoistuneet solut, jotka sijaitsevat munuaisten aivokuoressa, liittyvät juxtaglomerulaarisiin soluihin. Tätä nefronin aluetta kutsutaan makula densaksi. Juxtaglomerulaariset solut ja makula densa muodostavat yhdessä juxtaglomerulaarisen laitteen, ja niiden vuorovaikutus on kriittinen rooli reniinin erittymisen säätelyssä.
Reniinin synteesi sisältää sarjan vaiheita, jotka alkavat reniinin mRNA:n translaatiosta preproreniiniksi. Preproreniinin N-terminaalinen sekvenssi (23 aminohappotähdettä) ohjaa proteiinin endoplasmiseen verkkokalvoon, jossa se pilkkoutuu proreniiniksi. Proreniini glykosyloituu Golgi-laitteistossa ja joko erittyy suoraan vereen säätelemättömällä tavalla tai pakataan erittyviin rakeisiin, joissa se muuttuu aktiiviseksi reniiniksi. Vaikka proreniinin osuus veren kokonaisreniinistä on jopa 50–90 %, sen fysiologinen rooli on edelleen epäselvä. Munuaisten ulkopuolella se ei käytännössä muutu reniiniksi. Tyypin 1 diabeteksen mikroangiopaattisten komplikaatioiden yhteydessä plasman proreniinitasot ovat hieman kohonneet.
Reniinin vapautumista erittävistä rakeista vereen säätelee kolme päämekanismia:
- baroreseptorit afferenttien arteriolien seinämissä, joita stimuloi perfuusiopaineen lasku; tätä vaikutusta välittää luultavasti paikallinen prostaglandiinien tuotanto;
- sydämen ja suurten valtimoiden reseptorit, jotka aktivoivat sympaattista hermostoa, mikä johtaa katekoliamiinien tason nousuun veressä ja suorassa jukstaglomerulaaristen solujen hermostimulaatiossa (β1-adrenergisten reseptorien kautta);
- macula densa -soluja, joita stimuloi Na+- ja SG-ionien pitoisuuden lasku putkimaisessa nesteessä, joka tulee tähän nefronin segmenttiin. Tämän vaikutuksen tärkein välittäjä näyttää olevan SG-ionit.
Kun reniini on joutunut vereen, se katkaisee angiotensiini I:n dekapeptidin angiotensinogeenin N-terminaalisesta sekvenssistä. Sen jälkeen ACE muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II -oktapeptidiksi. ACE-pitoisuus on korkein keuhkoissa. Sitä on myös verisuonten endoteelisolujen luminaalisella kalvolla, munuaisten glomeruluksissa, aivoissa ja muissa elimissä. Useimmat useimpiin kudoksiin paikallistuneet angiotensinaasit hajottavat angiotensiini II:n nopeasti, ja sen puoliintumisaika plasmassa on alle 1 minuutti.
Angiotensinogeeni
Angiotensinogeeni (reniinin substraatti) on maksan erittämä α2-globuliini. Tämän proteiinin (molekyylipaino noin 60 000) pitoisuus ihmisen plasmassa on 1 mmol/l. Normaalisti angiotensinogeenin pitoisuus on alle reniinin katalysoiman reaktion Vmax-arvon. Siksi angiotensinogeenin pitoisuuden noustessa plasmassa samalla reniinitasolla muodostuvan angiotensiinin määrän pitäisi kasvaa. Verenpainetaudissa angiotensinogeenin tasot plasmassa ovat kohonneet, ja tämä sairaus näyttää olevan yhteydessä angiotensinogeenigeenin alleelivarianttiin. Glukokortikoidit ja estrogeenit stimuloivat angiotensinogeenin tuotantoa maksassa, mikä aiheuttaa verenpaineen nousua, kun käytät estrogeenia sisältäviä oraalisia ehkäisyvalmisteita.
Kun kehon Na + -pitoisuus laskee ja plasman reniinitaso nousee, angiotensinogeenin aineenvaihdunta lisääntyy dramaattisesti. Koska sen hajoamistuotteiden pitoisuus ei muutu tällaisissa olosuhteissa, tämä nousu näyttää kompensoituvan angiotensinogeenin lisääntyneellä maksan tuotannolla. Tämän kasvun mekanismi on edelleen epäselvä, vaikka angiotensiini II:n tiedetään stimuloivan angiotensinogeenin tuotantoa.
angiotensiiniä konvertoiva entsyymi
ACE (dipeptidyylikarboksipeptidaasi) on glykoproteiini, jonka molekyylipaino on 130 000-160 000 ja joka pilkkoo dipeptidejä monista substraateista. Angiotensiini I:n lisäksi tällaisia substraatteja ovat bradykiniini, enkefaliinit ja substanssi P. ACE-estäjiä käytetään laajalti estämään angiotensiini II:n muodostumista veressä ja siten estämään sen vaikutuksia. Koska ACE vaikuttaa useisiin substraatteihin, tämän entsyymin eston tulokset eivät aina rajoitu reniini-angiotensiinijärjestelmän aktiivisuuden muutokseen. Itse asiassa kiniinien tason nousulla, jotka edistävät typpioksidin vapautumista verisuonten endoteelistä, voi olla merkitystä ACE-estäjien verenpainetta alentavassa vaikutuksessa. Bradykiniiniantagonistit heikentävät ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta. Kiniinien tason nousu voi välittää myös toista ACE-estäjien vaikutusta, nimittäin kudosten insuliiniherkkyyden lisääntymistä ja veren glukoosipitoisuuden laskua potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus. Lisäksi kiniinien kerääntyminen voi olla taustalla kahdelle ACE-estäjien tärkeimmistä sivuvaikutuksista: yskä, angioödeema ja anafylaksia.
ACE:n lisäksi seriiniproteaasit, joita kutsutaan kymaaseiksi, voivat muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi. Näitä entsyymejä on eri kudoksissa; niiden aktiivisuus on erityisen korkea sydämen kammioissa. Siten on olemassa myös ACE:sta riippumaton mekanismi angiotensiini II:n muodostukselle.
Angiotensiini II
Kuten muutkin peptidihormonit, angiotensiini II sitoutuu reseptoreihin, jotka sijaitsevat kohdesolujen plasmakalvolla. Kaksi angiotensiini II -reseptoriluokkaa, AT1 ja AT2, on kuvattu; niiden mRNA:t on eristetty ja kloonattu. Lähes kaikki tunnetut angiotensiini II:n kardiovaskulaariset, munuais- ja lisämunuaisvaikutukset toteutuvat AT1-reseptorien kautta, kun taas AT2-reseptorit voivat välittää tämän peptidin vaikutusta solujen erilaistumiseen ja kasvuun. Molemmat reseptoriluokat sisältävät seitsemän transmembraanidomeenia. AT1 on kytketty G-proteiiniin, joka aktivoi fosfolipaasi C:n, mikä tehostaa fosfoinositidin hydrolyysiä muodostaen inositolitrifosfaattia ja diasyyliglyserolia. Nämä "toiset sanansaattajat" laukaisevat solunsisäisten reaktioiden sarjan, mukaan lukien kalsiumin pitoisuuden kasvu soluissa, proteiinikinaasien aktivaatio ja luultavasti cAMP:n solunsisäisen pitoisuuden lasku. AT2-reseptoreista tulevan signaalin välittymismekanismi on edelleen tuntematon.
Angiotensiini II on voimakas painetta aiheuttava tekijä; kaventamalla valtimoita se lisää perifeeristä kokonaisvastusta. Vasokonstriktiota esiintyy kaikissa kudoksissa, myös munuaisissa, ja sillä on rooli munuaisten verenvirtauksen autosäätelymekanismissa. Lisäksi angiotensiini II lisää sydämen supistusten tiheyttä ja voimakkuutta.
Angiotensiini II vaikuttaa suoraan lisämunuaiskuoreen, ja se stimuloi aldosteronin eritystä ja on tärkein tämän hormonin erityksen säätelijä. Sillä on keskeinen rooli Na+-tasapainon säätelyssä. Esimerkiksi solunulkoisen nesteen tilavuuden pieneneminen riittämättömän Na+:n saannin yhteydessä stimuloi reniini-angiotensiinijärjestelmää. Toisaalta angiotensiini II:n verisuonia supistava vaikutus edistää verenpaineen ylläpitoa olosuhteissa, joissa solunulkoisen nesteen tilavuus on vähentynyt, ja toisaalta angiotensiini II stimuloi aldosteronin eritystä aiheuttaen natriumin retentiota, mikä edistää solujen säilymistä. plasman tilavuus.
Matalalle Na + -kulutukselle tyypillisen suonensisäisen tilavuuden kroonisen pienenemisen myötä jatkuvasti kohonneet angiotensiini II -tasot aiheuttavat AT1-reseptorien määrän laskua verisuonissa ja vasokonstriktioaste on odotettua pienempi. Sitä vastoin AT1-reseptorien määrä lisämunuaiskuoren glomerulaarivyöhykkeellä kasvaa suonensisäisen tilavuuden pienentyessä, ja aldosteronin eritys angiotensiini II:n vaikutuksesta lisääntyy enemmän. Oletetaan, että kroonisen suonensisäisen tilavuuden pienenemisen päinvastaiset vaikutukset verisuonten ja lisämunuaisten herkkyyteen angiotensiini II:lle ovat fysiologisesti perusteltuja: Na +:n vähäisen kulutuksen olosuhteissa aldosteronin erityksen jyrkkä lisääntyminen lisää tämän reabsorptiota. munuaisissa ilman merkittävää verenpaineen nousua. Joissakin verenpainetautitapauksissa tämä lisämunuaisten ja verisuonten herkkyyden "natriummodulaatio" angiotensiini II:lle häiriintyy.
Angiotensiini II tehostaa perifeeristen verisuonten ja sydämen reaktioita sympaattisiin vaikutuksiin (edistämällä norepinefriinin eritystä hermopäätteistä ja lisäämällä verisuonten sileän lihaksen kalvon herkkyyttä tälle lähettimelle). Lisäksi angiotensiini II:n vaikutuksen alaisena lisämunuaisytimen adrenaliinin eritys lisääntyy.
Klinikalla käytetään useita angiotensiini II -antagonisteja, jotka vaikuttavat vain AT1-reseptoreihin vaikuttamatta AT2-reseptorien välittämiin vaikutuksiin. Toisaalta ACE:n estäjät vähentävät molempien reseptoriluokkien aktiivisuutta. Angiotensiinireseptorin salpaajat eivät vaikuta bradykiniinitasoihin. Koska ACE:n estäjät alentavat verenpainetta osittain nostamalla bradykiniinitasoja ja koska angiotensiini II:ta muodostuu jopa ACE-salpauksen yhteydessä, ACE-estäjien yhdistelmä AT1-salpaajien kanssa voi alentaa verenpainetta enemmän kuin kumpikaan näistä lääkkeistä yksinään.
Angiotensiini II:n muodostumisen ja perifeeristen vaikutusten estoa käytetään terapeuttisiin tarkoituksiin. Esimerkiksi angiotensiini II -tasojen kohoaminen kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa, jossa sydämen minuuttitilavuus on alhainen, edistää suolan ja veden kertymistä ja, aiheuttamalla vasokonstriktiota, lisää perifeeristä verisuonten vastusta ja siten sydämen jälkikuormitusta. ACE:n estäjät tai angiotensiinireseptorin salpaajat laajentavat perifeerisiä verisuonia, parantavat kudosten perfuusiota ja sydänlihaksen suorituskykyä sekä edistävät suolan ja veden erittymistä munuaisten kautta.
Angiotensiini II:n vaikutus aivoihin
Angiotensiini II on polaarinen peptidi, joka ei läpäise veri-aivoestettä. Se voi kuitenkin vaikuttaa aivoihin toimimalla aivokammioiden vieressä olevien rakenteiden läpi, jotka sijaitsevat veri-aivoesteen ulkopuolella. Angiotensiini II:n vaikutuksessa erityisen tärkeitä ovat subfornikal-elin, päätelevyn verisuonielin ja IV-kammion pohjan kaudaalinen osa.
Angiotensiini II aiheuttaa voimakasta janoa. Tätä vaikutusta välittävät reseptorit sijaitsevat pääasiassa subfornisessa elimessä. Angiotensiini II:n vaikutuksesta myös vasopressiinin eritys lisääntyy (johtuen pääasiassa plasman osmolaliteetin lisääntymisestä). Siten reniini-angiotensiinijärjestelmällä voi olla tärkeä rooli vesitasapainon säätelyssä, erityisesti hypovolemian olosuhteissa.
Useat verenpainetaudin patogeneesimallit viittaavat angiotensiini II:n muodostumiseen suoraan aivoissa. Angiotensiini II:n aivovaikutuksista johtuva verenpaineen nousuaste on kuitenkin paljon pienempi kuin se, joka liittyy tämän peptidin välittömään vaikutukseen verisuonissa. Useimmissa eläimissä angiotensiini II:n aivoverenpainevaikutuksia välittävät reseptorit sijaitsevat postreman alueella. Muita angiotensiini II:n keskeisiä vaikutuksia ovat ACTH:n erityksen stimulointi, ARP:n väheneminen ja lisääntynyt suolanhimo, erityisesti lisääntyneiden mineralokortikoiditasojen vuoksi. Kaikkien näiden (ja muiden) angiotensiinin keskeisten vaikutusten merkitys on vielä selvittämättä.
Paikalliset reniini-angiotensiojärjestelmät
Kaikki reniini-angiotensiinijärjestelmän komponentit ovat läsnä paitsi yleisessä verenkierrossa myös eri kudoksissa, ja siksi angiotensiini II:ta voi muodostua paikallisesti. Näitä kudoksia ovat munuaiset, aivot, sydän, munasarjat, lisämunuaiset, kivekset ja perifeeriset verisuonet. Angiotensiini II stimuloi suoraan munuaisissa Na+-reabsorptiota proksimaalisen tubuluksen ylemmissä osissa (osittain aktivoimalla Na+/H+-vastakuljetusta luminaalisella kalvolla). Paikallista tai systeemistä alkuperää olevalla angiotensiini II:lla on myös keskeinen rooli GFR:n ylläpitämisessä hypovolemian aikana ja valtimoveren virtauksen vähentämisessä. Angiotensiini II:n vaikutuksesta efferentit arteriolit supistuvat enemmän kuin afferentit, mikä johtaa hydraulisen paineen nousuun munuaiskerästen kapillaareissa ja estää GFR:n laskun munuaisten perfuusion vähenemisen myötä.
Reniini-angiotensiinijärjestelmä ja verenpainetauti
Hypertoninen sairaus
(moduuli suora4)
Verenpaine riippuu sekä sydämen minuuttitilavuudesta että ääreisverenkierrosta. Hypertensio johtuu perifeerisen verisuonten resistenssin lisääntymisestä, joka puolestaan määräytyy monien systeemisesti ja paikallisesti tuotettujen hormonien ja kasvutekijöiden monimutkaisesta vuorovaikutuksesta sekä neurogeenisistä vaikutuksista. Spesifistä hypertension patogeneesin taustalla olevaa tekijää (tai tekijöitä) ei kuitenkaan ole vielä vahvistettu. Tunnetut tiedot verenpaineen noususta munuaisten perfuusion vastaisesta ja reniinin erityksen lisääntymisestä antavat meille mahdollisuuden nähdä reniini-angiotensiinijärjestelmän rooli verenpainetaudin etiologiassa.
1970-luvun alussa Lara (Laragh) et al. ehdotettiin verisuonten supistumisen ja suonensisäisen tilavuuden kasvun suhteellisen roolin arvioimiseksi ARP:n aiheuttaman verenpainetaudin patogeneesissä. Kohonneen ARP:n yhteydessä vasokonstriktiota pidettiin johtavana mekanismina tämän taudin kehittymiselle ja alhaisella ARP:llä intravaskulaarisen tilavuuden kasvua. Vaikka tällainen näkemys on teoreettisesti perusteltu, hemodynaamisten tutkimusten tulokset eivät aina tue sitä. Lisäksi reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkkeet (ACE:n estäjät, angiotensiinireseptorin salpaajat) auttavat myös matalan ARP:n ollessa korkea verenpaine.
Kuten edellä todettiin, vähäinen Na+-ruokavalio lisää lisämunuaisen vastetta angiotensiini II:lle samalla, kun se vähentää verisuonten herkkyyttä tälle peptidille. Na+:n lataamisella on päinvastainen vaikutus. Terveellä ihmisellä, joka kuluttaa suuren määrän Na +:a, lisämunuaisten ja verisuonten reaktiivisuuden muutokset lisäävät munuaisten verenkiertoa ja vähentävät Na +:n takaisinabsorptiota munuaisissa. Molemmat helpottavat ylimääräisen Na +:n poistamista kehosta. Lähes 50 %:ssa verenpainetautitapauksista, joissa on normaali tai kohonnut ARP, havaitaan natriumkuorman poistamiskyvyn häiriö. Oletetaan, että pääasiallinen vika liittyy joko angiotensiini II:n paikalliseen tuotantoon tai sen reseptorien rikkoutumiseen, minkä seurauksena Na +:n kulutuksen vaihtelut eivät muuta kohdekudosten reaktiivisuutta. ACE-estäjät, jotka alentavat angiotensiini II:n tasoa, palauttavat lisämunuaisten ja verisuonten reaktiivisuuden tällaisissa tapauksissa.
Noin 25 %:lla potilaista, joilla on ARP, on vähentynyt. Verenpainetautia, johon liittyy matala ARP, esiintyy useammin mustilla ja vanhuksilla. Oletetaan, että näissä tapauksissa verenpaine on erityisen herkkä suolalle, ja sen alentaminen onnistuu helpoimmin diureettien ja kalsiumantagonistien avulla. Vaikka aiemmin uskottiin, että ACE:n estäjät eivät tehoa verenpainetautiin, jossa ARP on matala, viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että ARP:n arvo ei voi ennustaa tämän luokan lääkkeiden tehokkuutta. On mahdollista, että ACE-estäjien tehokkuus tällaisissa tapauksissa liittyy bradykiniinitason nousuun tai angiotensiini II:n paikallisen tuotannon estoon munuaisissa, aivoissa ja verisuonissa. Tämän vahvistavat viimeaikaiset tutkimukset siirtogeenisillä rotilla (hiiren reniinigeenin kantajilla). Näillä rotilla havaittiin vakava ja usein kuolemaan johtava hypertension muoto, jota ACE:n estäjät tai angiotensiinireseptorin salpaajat saattoivat heikentää. Vaikka ARP sekä angiotensiini II:n ja munuaislaskimoreniinin plasmatasot laskivat näissä eläimissä, lisämunuaisen reniini- ja plasmaproreniiniarvot nousivat, ja lisämunuaisten poisto johti verenpaineen laskuun. Siten systeemisen veren ARP ei heijasta paikallisen reniini-angiotensiinijärjestelmän tilaa ja sen roolia valtimoverenpaineen patogeneesissä.
Viimeaikaiset molekyylitutkimukset vahvistavat myös reniini-angiotensiinijärjestelmän osallisuuden verenpainetaudin patogeneesissä. Sisaruksilla löydettiin yhteys angiotensinogeenigeenialleelin ja verenpainetaudin välillä. Plasman angiotensinogeenin tason ja valtimopaineen välillä on havaittu korrelaatio; verenpainetaudissa angiotensinogeenin pitoisuus kasvaa. Lisäksi, jos vanhemmat kärsivät kohonneesta verenpaineesta, angiotensinogeenin taso nousee heidän lapsillaan, joilla on normaali verenpaine.
Renovaskulaarinen hypertensio
Renovaskulaarinen hypertensio on yleisin syy reniiniriippuvaiseen verenpaineen nousuun. Erilaisten tietojen mukaan sitä esiintyy 1-4 prosentilla hypertensiopotilaista ja se on tämän taudin parantuvin muoto. Afroamerikkalaisten keskuudessa munuaisvaltimoiden patologia ja renovaskulaarinen hypertensio ovat harvinaisempia kuin valkoisilla. Ateroskleroosi tai munuaisvaltimoiden seinämien fibromuskulaarinen hyperplasia johtaa munuaisten perfuusion vähenemiseen ja reniinin ja angiotensiini II:n tuotannon lisääntymiseen. Verenpaine kohoaa, mutta korkeat angiotensiini II -pitoisuudet estävät reniinin eritystä kontralateraalisessa munuaisessa. Siksi kokonais-ARP voi pysyä normaalina tai nousta vain hieman. Verenpaineen nousuun voi liittyä myös muita anatomisia syitä: munuaisinfarkti, kystat, hydronefroosi jne.
Koska tällaisia tapauksia esiintyy suhteellisen vähän, kaikkien korkean verenpaineen potilaiden seulonta renovaskulaarisen hypertension varalta ei ole käytännöllistä. Ensinnäkin sinun tulee varmistaa tämän potilaan verenpainetaudin "ei-idiopaattinen" luonne.
Renovaskulaarista hypertensiota tulee epäillä, jos:
- vaikeassa verenpaineessa (diastolinen verenpaine > 120 mmHg), johon liittyy etenevä munuaisten vajaatoiminta tai aggressiivisen lääkehoidon vastustuskyky;
- nopea verenpaineen nousu tai pahanlaatuinen hypertensio, jossa on vaiheen III tai IV retinopatia;
- kohtalainen tai vaikea verenpainetauti potilailla, joilla on diffuusi ateroskleroosi tai vahingossa havaittu munuaisten koon epäsymmetria;
- plasman kreatiniinipitoisuuden akuutti nousu (tuntemattomista syistä tai ACE:n estäjähoidon aikana);
- aiemmin vakaan verenpaineen akuutti nousu;
- kun kuuntelet systol-diastolista sivuääniä vatsa-aortan yli;
- verenpainetaudin kehittyminen alle 20-vuotiailla tai yli 50-vuotiailla;
- keskivaikeaan tai vaikeaan verenpaineeseen ihmisillä, joilla on toistuvia keuhkopöhön jaksoja;
- hypokalemialla normaalin tai kohonneen ARP:n taustalla diureettihoidon puuttuessa;
- jos suvussa ei ole esiintynyt hypertensiota.
Munuaisten toiminnan akuutti heikkeneminen ACE-estäjien tai angiotensiinireseptorin salpaajien käytön aikana viittaa molemminpuoliseen munuaisvaltimon ahtautumiseen. Tällaisessa tilanteessa molempien munuaisten glomerulusten painetta ylläpitää angiotensiini II, joka kaventaa efferenttejä arterioleja, ja tämän vaikutuksen eliminoituminen johtaa intraglomerulaarisen paineen ja GFR:n laskuun.
Normaali menetelmä munuaisten verisuonisairauden diagnosoimiseksi on munuaisten angiografia. Tämä tutkimus liittyy kuitenkin akuutin tubulusnekroosin riskiin, ja siksi käytetään ei-invasiivista munuaisverisuonikuvausta ja farmakologisia testejä. Nykyaikaisia menetelmiä renovaskulaarisen patologian diagnosoimiseksi ovat: 1) stimulaatiotesti kaptopriililla ja ARP:n määritys; 2) renografia kaptopriililla; 3) Doppler-tutkimus; 4) magneettiresonanssiangiografia (MRA); 5) spiraali-TT.
Plasman perusreniinitason nousu ei sinänsä todista renovaskulaarisen hypertension olemassaoloa, koska se on kohonnut vain 50-80 %:lla tällaisista potilaista. Normaalisti ACE:n estäjä kaptopriili, joka estää angiotensiini II:n toiminnan negatiivisella takaisinkytkentämekanismilla, aiheuttaa reaktiivista hyperreninemiaa. Potilailla, joilla on munuaisvaltimon ahtauma, tämä reaktio voimistuu, ja reniinitaso, joka on määritetty 1 tunnin kuluttua kaptopriilin ottamisesta, on paljon korkeampi kuin verenpainetaudissa. Tämän testin herkkyys ja spesifisyys ovat 93-100 % ja 80-95 %. Se on vähemmän herkkä mustilla, nuorilla potilailla, potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa tai jotka saavat verenpainetta alentavaa hoitoa.
Munuaisvaltimon ahtauma stimuloi ipsilateraalisen munuaisen reniini-angiotensiinijärjestelmää, ja angiotensiini II kaventamalla efferenttejä valtimoita edistää osaltaan glomerulaarisen paineen ja GFR:n ylläpitämistä. ACE:n estäjät (esim. kaptopriili) vähentävät angiotensiini II:n tuotantoa ja alentavat siten glomeruluspainetta ja GFR:ää. Munuaisten isotooppiskannaus ennen kaptopriilin ottamista ja sen jälkeen paljastaa yksipuolisen munuaisiskemian. Jos isotoopin enimmäiskertymä yhteen munuaiseen vähenee tai hidastuu toiseen munuaiseen verrattuna, tämä viittaa munuaissuonien vaurioitumiseen. Tämän testin herkkyys potilailla, joilla on suuri munuaisvaltimoiden ahtauman riski, saavuttaa 90 %.
Viime aikoina munuaisvaltimoiden ahtauman diagnosoimiseksi on käytetty yhdistelmää duplex-munuaisten ultraääntä ja valtimoiden munuaisten verenvirtauksen mittausta (Doppler-tutkimus). Tällaisen monimutkaisen menetelmän spesifisyys ylittää 90%, mutta riippuu tutkijan kokemuksesta. Suoliston flatus, liikalihavuus, äskettäinen leikkaus tai lisämunuaisvaltimon läsnäolo vaikeuttaa ahtauman visualisointia. Doppler-tiedoilla verenvirtauksen nopeudesta voidaan laskea munuaisvaltimoiden vastustuskyky ja päättää, mitkä potilaat voivat hyötyä revaskularisaatiosta.
Toisin kuin vanhemmat havainnot, joissa MRA:n herkkyydeksi arvioitiin 92-97 %, nykyaikaiset tutkimukset osoittavat vain 62 % herkkyyden ja 84 % spesifisyyden tästä menetelmästä. MRA:n herkkyys on erityisen alhainen fibromuskulaariseen dysplasiaan liittyvässä munuaisvaltimon ahtaumassa. Herkin menetelmä munuaisvaltimon ahtauman havaitsemiseksi näyttää olevan heliical CT; Tämän menetelmän herkkyys ja spesifisyys saavutti erillisissä tutkimuksissa 98 % ja 94 %.
Koska riittävän herkkiä ei-invasiivisia menetelmiä, jotka sulkevat kokonaan pois munuaisvaltimoiden ahtauman, puuttuu, lääkärit joutuvat usein päättämään, milloin ja miten tutkia munuaisten verenkiertoa hypertensiopotilailla. Mann (Mann) ja Pickering (Pickering) ehdottivat kliinisen epäilyn indeksin perusteella käytännöllistä algoritmia potilaiden valitsemiseksi renovaskulaarisen hypertension diagnosointiin ja munuaisten angiografiaan. Kohtalaisen riskiryhmän potilailla on suositeltavaa aloittaa Doppler-tutkimuksella munuaisten verisuoniresistenssin laskeminen.
Potilaille, joilla on renovaskulaarinen hypertensio, näytetään munuaissuonien anatominen korjaus. Jos arteriografia paljastaa yhden tai molempien munuaisvaltimoiden kapenemisen yli 75 %, tämä viittaa mahdolliseen hypertension munuaissyntymiseen. Ahtauman hemodynaaminen merkitys voidaan arvioida määrittämällä ahtauman puoleisen munuaislaskimon veren reniinitaso ja vertaamalla sitä kontralateraalisesta munuaisesta virtaavan veren reniinitasoon. Näiden tasojen yli 1,5 suhdetta pidetään yleensä merkittävänä, vaikka pienempi suhde ei sulje pois diagnoosia. ACE-estäjän ottaminen ennen munuaislaskimokatetrointia voi lisätä tämän testin herkkyyttä. Kirurginen hoito normalisoi verenpaineen yli 90 %:lla potilaista, joilla on munuaisvaltimoiden ahtauma ja yksipuolinen lisääntynyt reniinin eritys. Angioplastia tai leikkaus on kuitenkin tehokas ja monilla potilailla, joiden reniinitasojen suhde molemmissa munuaislaskimoissa on alle 1,5. Siksi tällaisen suhteen määrittämistä merkittävässä munuaisvaltimon ahtaumassa ei pidetä enää tarpeellisena. Tämä indikaattori voi olla hyödyllinen molemminpuolisessa ahtaumassa tai segmentaalisten munuaisvaltimoiden ahtaumissa, koska sen avulla voit määrittää, mikä munuainen tai sen segmentti on lisääntyneen reniinituotannon lähde.
Munuaisvaltimon vastusindeksin [(1 - veren virtausnopeus diastolen lopussa) / (verenvirtauksen maksiminopeus systolessa) x 100] laskeminen duplex Doppler -tutkimuksen mukaan auttaa ennustamaan munuaisten revaskularisaatioiden tehokkuutta. Kun resistenssiindeksi oli yli 80, kirurginen toimenpide ei pääsääntöisesti onnistunut. Noin 80 %:lla potilaista munuaisten toiminta heikkeni edelleen, ja vain yhdellä potilaalla havaittiin merkittävä verenpaineen lasku. Päinvastoin, kun resistenssiindeksi oli alle 80, munuaisten revaskularisaatio johti verenpaineen laskuun yli 90 %:lla potilaista. Korkea resistenssiindeksi viittaa luultavasti munuaistensisäisten verisuonten vaurioitumiseen ja glomeruloskleroosiin. Siksi munuaisvaltimoiden avautumisen palauttaminen tällaisissa tapauksissa ei alenna verenpainetta eikä paranna munuaisten toimintaa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat vahvistaneet, että verenpaine ei alene revaskularisoinnin jälkeen potilailla, joilla on vaikea munuaisvaltimon ahtauma (> 70 %) ja heikentynyt munuaisten toiminta (GFR).< 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
Munuaisvaltimot korjataan anatomisesti joko perkutaanisella angioplastialla (stentauksella tai ilman) tai suoralla leikkauksella. Kysymys optimaalisesta hoitomenetelmästä on edelleen avoin, koska angioplastian (stentauksen kanssa tai ilman), leikkauksen ja lääketieteellisen hoidon tuloksia vertailevia satunnaistettuja tutkimuksia ei ole tehty. Fibromuskulaarisessa dysplasiassa valintamenetelmänä on edelleen angioplastia, joka eri lähteiden mukaan parantaa 50-85 % potilaista. 30-35 prosentissa tapauksista angioplastia parantaa potilaiden tilaa, ja vain alle 15 prosentissa tapauksista se on tehoton. Ateroskleroottisessa munuaisvaltimon ahtaumassa hoidon valinta on paljon vaikeampaa. Toimenpiteen onnistuminen riippuu valtimoiden kapenemispaikasta. Yleensä, kun munuaisvaltimot kärsivät, angioplastia antaa parhaat tulokset, ja kun heidän suunsa on ahtautunut, tarvitaan stentointi. Pelkästään angioplastia munuaisvaltimoiden ateroskleroosiin eliminoi verenpainetaudin 8-20 %:lla potilaista, johtaa paineen laskuun 50-60 %:ssa tapauksista ja on tehoton 20-30 %:lla tapauksista. Lisäksi 2 vuoden sisällä tällaisesta toimenpiteestä 8-30 % potilaista kokee munuaisvaltimon restenoosin. Angioplastia on vielä vähemmän onnistunut munuaisvaltimoiden molemminpuolisissa vaurioissa tai kroonisessa valtimoverenpaineessa. Stenttejä käytetään parantamaan angioplastian tehokkuutta. Useiden kontrolloimattomien tutkimusten mukaan verenpaineen laskua havaitaan tällaisissa tapauksissa 65–88 prosentilla potilaista, ja restenoosi kehittyy vain 11–14 prosentilla potilaista. Munuaisten revaskularisaatiota suoritettaessa on otettava huomioon ateroembolian (angiografiaan liittyvän), munuaisten toiminnan heikkenemisen ja nefrotoksisuuden riskit (jodattujen röntgenvarjoaineiden käytöstä johtuen).
Toinen tärkeä kysymys on arvioida mahdollisuutta parantaa munuaisten toimintaa toimenpiteen jälkeen, erityisesti molemminpuolisessa munuaisvaltimon ahtaumassa, jossa munuaisten verenvirtaus ja GFR on heikentynyt, mutta tämän ongelman käsittely ei kuulu tämän luvun piiriin. Potilaiden, joilla on munuaisvaltimon ateroskleroottinen ahtauma, hoito edellyttää yleisten toimenpiteiden käyttöönottoa ateroskleroosin torjumiseksi - tupakoinnin lopettaminen, tavoiteverenpainearvojen saavuttaminen ja rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden poistaminen. Viime aikoina on osoitettu, että statiinit eivät vain hidasta, vaan myös edistävät ateroskleroottisten leesioiden taantumista.
Munuaisvaltimon ahtauman kirurginen korjaus tehdään yleensä endarterektomialla tai ohitusleikkauksella. Nämä menetelmät ovat yleensä tehokkaampia kuin angioplastia, mutta leikkaukseen voi liittyä korkeampaa kuolleisuutta erityisesti iäkkäillä potilailla, joilla on samanaikaisia sydän- ja verisuonitauteja. Useimmissa lääketieteellisissä keskuksissa munuaisten revaskularisaatio tehdään mieluiten perkutaanisella angioplastialla stentin asetuksella, erityisesti munuaisvaltimon suun ahtauman tapauksessa. Kirurginen revaskularisaatio tehdään vain, jos angioplastia epäonnistuu tai jos samanaikainen aorttaleikkaus on tarpeen.
Jos potilaan yleinen huono kunto tai epäilyt diagnoosista, käytetään lääkehoitoa. Viimeaikaiset satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että munuaisten revaskularisaatio potilailla, joilla epäillään renovaskulaarista hypertensiota ja jotka saavat konservatiivista lääketieteellistä hoitoa, eivät aina anna toivottuja tuloksia. Erityisen tehokkaita ovat ACE-inhibiittorit ja selektiiviset AT1-reseptorin antagonistit, vaikka, kuten jo mainittiin, molemminpuolisessa munuaisvaltimon ahtaumassa ne voivat vähentää efferenttien glomerulaaristen arteriolien vastustuskykyä ja siten heikentää munuaisten toimintaa. Käytetään myös beetasalpaajia ja kalsiumantagonisteja.
Reniiniä erittävät kasvaimet
Reniiniä erittävät kasvaimet ovat erittäin harvinaisia. Yleensä ne ovat hemangioperisytoomia, jotka sisältävät elementtejä juxtaglomerulaarisista soluista. Nämä kasvaimet havaitaan TT:llä, ja niille on ominaista kohonneet reniinitasot sairastuneen munuaisen laskimoveressä. Muita reniiniä erittäviä kasvaimia (esim. Wilmsin kasvain, keuhkokasvaimet) on kuvattu, joihin on liittynyt sekundaarista aldosteronismia, johon liittyy valtimoiden verenpainetauti ja hypokalemia.
Nopeutettu valtimoverenpaine
Nopeutuneelle valtimoverenpaineelle on ominaista akuutti ja merkittävä diastolisen paineen nousu. Se perustuu etenevään arterioskleroosiin. Reniinin ja aldosteronin pitoisuudet plasmassa voivat saavuttaa erittäin korkeita arvoja. Uskotaan, että hyperreninemia ja hypertension nopeutunut kehittyminen johtuvat vasospasmista ja laajasta munuaiskuoren skleroosista. Intensiivinen verenpainetta alentava hoito yleensä poistaa vasospasmin ja johtaa lopulta verenpaineen laskuun.
Estrogeenihoito
Estrogeenikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet voivat lisätä seerumin aldosteronipitoisuutta. Tämä johtuu angiotensinogeenin ja luultavasti angiotensiini II:n tuotannon lisääntymisestä. Toissijaisesti myös aldosteronitaso nousee, mutta hypokalemia kehittyy harvoin estrogeenien käytön yhteydessä.
Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmällä (RAAS) on tärkeä humoraalinen vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään ja se osallistuu verenpaineen säätelyyn. RAAS:n keskeinen linkki on angiotensiini II (AT II) (kaavio 1), jolla on voimakas suora verisuonia supistava vaikutus pääasiassa valtimoissa ja välittävä vaikutus keskushermostoon, katekoliamiinien vapautumiseen lisämunuaisista ja aiheuttaa perifeerisen verisuonten vastuksen lisääntyminen, stimuloi aldosteronin eritystä ja johtaa nesteen kertymiseen ja (BCC) lisääntymiseen, stimuloi katekoliamiinien (norepinefriini) ja muiden neurohormonien vapautumista sympaattisista päistä. AT II:n vaikutus verenpainetasoon tapahtuu verisuonten sävyyn kohdistuvan vaikutuksen sekä sydämen ja verisuonten rakenteellisen uudelleenjärjestelyn ja uudelleenmuotoilun kautta. Erityisesti ATII on myös kasvutekijä (tai kasvun modulaattori) sydänlihassoluille ja verisuonten sileille lihassoluille.
Kaavio 1. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän rakenne
Muiden angiotensiinin muotojen toiminnot. Angiotensiini I:llä ei ole juurikaan merkitystä RAAS-järjestelmässä, koska se muuttuu nopeasti ATP:ksi, lisäksi sen aktiivisuus on 100 kertaa pienempi kuin ATP:n. Angiotensiini III toimii kuten ATP, mutta sen painetta aiheuttava aktiivisuus on 4 kertaa heikompi kuin ATP. Angiotensiini 1-7 muodostuu angiotensiini I:n konversion seurauksena. Toimintojen suhteen se eroaa merkittävästi ATP:stä: se ei aiheuta paineita, vaan päinvastoin johtaa verenpaineen laskuun. ADH:n eritys, prostaglandiinin synteesin stimulointi ja natriureesi.
RAAS:lla on säätelevä vaikutus munuaisten toimintaan. ATP aiheuttaa voimakkaan kouristuksen afferentissa valtimossa ja paineen laskun glomeruluksen kapillaareissa, heikentää suodatusta nefronissa. Vähentyneen suodatuksen seurauksena natriumin reabsorptio proksimaalisessa nefronissa vähenee, mikä johtaa natriumpitoisuuden nousuun distaalisissa tubuluksissa ja Na-herkkien reseptorien aktivoitumiseen nefronin densus maculassa. Palautemekanismin mukaan tähän liittyy reniinin vapautumisen estyminen ja glomerulusten suodatusnopeuden lisääntyminen.
RAAS:n toiminta liittyy aldosteroniin ja palautemekanismin kautta. Aldosteroni on tärkein solunulkoisen nesteen tilavuuden ja kaliumin homeostaasin säätelijä. Aldosteronilla ei ole suoraa vaikutusta reniinin ja ATP:n erittymiseen, mutta epäsuora vaikutus on mahdollinen natriumin pidättyessä kehossa. ATP ja elektrolyytit osallistuvat aldosteronin erittymisen säätelyyn, kun ATP stimuloi ja natrium ja kalium vähentävät sen muodostumista.
Elektrolyyttihomeostaasi liittyy läheisesti RAAS-toimintaan. Natrium ja kalium eivät vaikuta vain reniinin toimintaan, vaan myös muuttavat kudosten herkkyyttä ATP:lle. Samaan aikaan natriumilla on suuri rooli reniiniaktiivisuuden säätelyssä, ja kaliumilla ja natriumilla on samat vaikutukset aldosteronin erittymisen säätelyssä.
RAAS:n fysiologista aktivaatiota havaitaan natriumin ja nesteen menetyksellä, verenpaineen merkittävällä laskulla, johon liittyy suodatuspaineen lasku munuaisissa, sympaattisen hermoston toiminnan lisääntyminen ja myös monet humoraaliset aineet (vasopressiini, eteisen natriureettinen hormoni, antidiureettinen hormoni).
Useat sydän- ja verisuonisairaudet voivat myötävaikuttaa RAAS:n patologiseen stimulaatioon, erityisesti verenpainetaudissa, sydämen vajaatoiminnassa ja akuutissa sydäninfarktissa.
Nyt tiedetään, että RAS ei toimi vain plasmassa (endokriiniset toiminnot), vaan myös monissa kudoksissa (aivot, verisuonen seinämät, sydän, munuaiset, lisämunuaiset, keuhkot). Nämä kudosjärjestelmät voivat toimia plasmasta riippumatta solutasolla (parakriininen säätely). Siksi ATII:lla on lyhytaikaisia vaikutuksia, jotka johtuvat sen vapaasti kiertävästä fraktiosta systeemisessä verenkierrossa, ja viivästyneitä vaikutuksia, joita säätelee kudoksen RAS ja jotka vaikuttavat elinvaurion rakenteellis-sopeutuviin mekanismeihin.
RAAS:n avainentsyymi on angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE), joka varmistaa ΑTI:n muuttumisen ATII:ksi. Suurin osa ACE:sta on läsnä systeemisessä verenkierrossa, mikä saa aikaan kiertävän ATII:n muodostumisen ja lyhytaikaisia geodynaamisia vaikutuksia. AT:n muuntaminen ATII:ksi kudoksissa voidaan suorittaa paitsi ACE:n avulla myös muiden entsyymien avulla (kymaasit, endoperoksidit, katepsiini G jne.); uskovat, että niillä on johtava rooli kudosten RAS:n toiminnassa ja kohde-elinten toiminnan ja rakenteen mallintamisen pitkän aikavälin vaikutusten kehittämisessä.
ACE on identtinen bradykiniinin hajoamiseen osallistuvan kininaasi II -entsyymin kanssa. Bradykiniini on voimakas verisuonia laajentava aine, joka säätelee mikroverenkiertoa ja ionien kuljetusta. Bradykiniinin elinikä on hyvin lyhyt, ja sitä esiintyy verenkierrossa (kudoksissa) pieninä pitoisuuksina; siksi se näyttää vaikutuksensa paikallisena hormonina (parakriini). Bradykiniini edistää solunsisäisen Ca 2+:n lisääntymistä, joka on NO-syntetaasin kofaktori, joka osallistuu endoteelin rentouttavan tekijän (typpioksidin tai NO) muodostumiseen. Endoteelia rentouttava tekijä, joka estää verisuonilihasten supistumisen ja verihiutaleiden aggregaation, on myös mitoosin ja verisuonten sileän lihaksen proliferaation estäjä, mikä tarjoaa antiaterogeenisen vaikutuksen. Bradykiniini stimuloi myös PGE2:n ja PGI2:n (prostasykliinin) synteesiä verisuonten endoteelissä – voimakkaita verisuonia laajentavia ja verihiutaleita estäviä aineita.
Siten bradykiniini ja koko kiniinijärjestelmä ovat anti-RAAS. ACE:n estäminen mahdollisesti lisää kiniinien tasoa sydämen ja verisuonten seinämän kudoksissa, mikä tarjoaa antiproliferatiivisia, iskeemisiä, aterogeenisiä ja verihiutaleita estäviä vaikutuksia. Kiniinit lisäävät verenkiertoa, diureesia ja natriureesia ilman merkittävää muutosta glomerulusten suodatusnopeudessa. PG E2:lla ja PGI2:lla on myös diureettisia ja natriureettisia vaikutuksia ja ne lisäävät munuaisten verenkiertoa.
