serotonerge receptorer. Serotoninreceptorblokkere

Denne gruppe af lægemidler omfatter buspiron. Det har en høj følsomhed over for serotoninreceptorer af hjernens subtype 5-HT1A. Det har en udtalt beroligende aktivitet. Effekten af ​​dens anvendelse udvikler sig gradvist.

Lægemidlet har ikke et beroligende, hypnotisk, muskelafslappende middel

afhjælpende, antikonvulsiv virkning. Buspiron har ringe udtalt evne til at forårsage resistens og lægemiddelafhængighed.

Stoffer med forskellige typer virkning

Lægemidlerne i denne gruppe inkluderer benactizin, hvis virkningsmekanisme er, at det er et M- og N-antikolinergikum. Ud over beroligende aktivitet har det også en beroligende effekt, som åbenlyst er forbundet med blokaden af ​​M-cholinerge receptorer i hjernens retikulære dannelse.

Der findes beroligende midler, der har en udtalt anxiolytisk effekt med en aktiverende komponent og fraværende eller minimalt beroligende-hypnotisk, samt muskelafslappende og antikonvulsive virkning. De krænker ikke mental og mental ydeevne, opmærksomhed, hukommelse, psykomotoriske reaktioner. Sådanne lægemidler omtales som "dagtimerne" eller angstdæmpende beroligende midler. Disse omfatter et benzodiazepinderivat, medazepam (rudotel), et modificeret benzodiazepin, tofisopam (grandaxin) og mebicar (et octandionderivat). Disse stoffer

adskiller sig fra beroligende eller natlige beroligende midler, som har en angstdæmpende effekt, men som samtidig reducerer hastigheden og nøjagtigheden af ​​mentale reaktioner, mental præstation, fin koordination af bevægelser, har beroligende, hypnotiske og amnestiske virkninger. I denne henseende anvendes sådanne lægemidler til behandling af søvnforstyrrelser, spasticitet af skeletmuskler, til lindring af status epilepticus og kramper af anden oprindelse, abstinenssymptomer, præmedicinering og forstærket anæstesi.

Antiepileptika bruges til at behandle en kronisk fremadskridende sygdom med tilbagevendende krampeanfald, som er ledsaget af motoriske, autonome og psykiske lidelser, og kaldes epilepsi. Årsagen til epilepsi er ikke fastlagt. Sygdommens patogenes skyldes forekomsten i hjernen af ​​et epileptogent fokus, som er 8-10 neuroner med en membrandefekt og dens øgede permeabilitet for natriumioner, der er i stand til spontan depolarisering og genererer patologiske impulser, der exciterer sunde områder af hjerne.

Der er flere former for epilepsi:

Grand mal-anfald er generaliserede tonisk-kloniske kramper med tab af bevidsthed, som efter få minutter afløses af generel CNS-depression.

Status epilepticus - langvarige anfald eller anfald, der følger efter hinanden med korte mellemrum.

Små anfald af epilepsi, karakteriseret ved et kortvarigt bevidsthedstab uden forekomst af kramper.

Myoklonus epilepsi - kortvarige krampetrækninger uden tab af bevidsthed.

2. Fokale (delvise) former for epilepsi (psykomotoriske ækvivalenter) - anfald af adfærdsforstyrrelser, ubevidste umotiverede handlinger, som patienten normalt ikke husker. Anfald kan være ledsaget af skumringsbevidsthed og automatisme.

Behandling af epilepsi er rettet mod at reducere excitabiliteten af ​​neuroner af det epileptogene fokus, hæmme spredningen af ​​patologiske impulser.

Behandling af hver af formerne for epilepsi udføres med visse lægemidler. Klassificer antiepileptika, normalt baseret på deres anvendelse i visse former for sygdommen:

1. Generaliserede former for epilepsi:

Lamotrigin

Phenytoin

Epileptisk status:

Clonazepam

Phenytoinnatrium

Små anfald af epilepsi:

Ethosuximid

Clonazepam -

Trimetin

Myoklonus epilepsi:

Clonazepam

Lamotrigin

2. Fokale former for epilepsi:

Carbamazepin

Phenytoin

Phenobarbital - hexamidin

Clonazepam - topiramat

Tiagabin - vigabatrin

Ved ordination af antiepileptika skal det tages i betragtning, at behandlingen af ​​sygdommen begynder med monoterapi, mens man ordinerer en daglig dosis med det samme, da utilstrækkelige eller for store doser af lægemidler kun forværrer sygdomsforløbet. Desværre er 30 % af patienterne praktisk talt resistente over for behandlingen.

Sammen med det kliniske er der en klassificering baseret på virkningsmekanismerne for antiepileptika, hvilket er vigtigt for at erstatte de anvendte lægemidler:

1. Midler, der blokerer natriumkanaler:

Phenytoin - carbamazepin

Lamotrigin - natriumvalproat

Topiramat

2. Betyder, der blokerer calciumkanaler lokaliseret

i thalamus:

Ethosuximid - valproater

Trimetin

3. Agenter, der aktiverer GABAergic-systemet:

Lægemidler, der øger GABA-A-receptorernes følsomhed over for GABA:

Clonazepam - phenobarbital

Topiramat

Midler, der fremmer dannelsen af ​​GABA og forhindrer dets inaktivering - natriumvalproat

Lægemidler, der forhindrer GABA-inaktivering - vigabatrin

Lægemidler, der blokerer neuronal GABA-optagelse - tiagabin

4. Lægemidler, der undertrykker det glutamaterge system:

Midler, der reducerer frigivelsen af ​​glutamat fra præsynaptiske slutninger - lamotrigin.

Lægemidler, der blokerer glutamatreceptorer - topiramat.

Excitation af cellen opstår, når der opstår depolarisering, som er forårsaget af strømme af natrium og calciumioner, der kommer ind i cellen. Lægemidler, der blokerer natrium- og calciumkanaler, forhindrer ændringer i ladningerne af CNS-neuronmembranen og excitation af cellerne i det epileptogene fokus.

Gamma-aminosmørsyre (GABA) er en af ​​de hæmmende mediatorer af CNS. Derfor, til behandling af epilepsi, er det patogenetisk berettiget at øge indflydelsen af ​​denne mediator. Af denne grund har lægemidler, der forstærker GABAerge virkninger, antiepileptisk effekt.

Glutamat, som er en GABA-antagonist, har en excitatorisk virkning på CNS-neuroner. På grund af dette, i epilepsi, bruges lægemidler, der hæmmer glutamaterge processer i hjerneceller.

Man skal huske på, at afskaffelsen af ​​antiepileptiske lægemidler skal udføres gradvist, så fænomenet "rekyl" ikke udvikler sig, hvilket kan føre til genoptagelse og intensivering af anfald.

Antiserotoninmidler er lægemidler, der forhindrer eller modvirker de fysiologiske virkninger af serotonin i kroppen. Som A. s. midlerne blokerer receptorer af forskellige typer, følsomme over for serotonin - S1, S2, S3 anvendes generelt (se. Receptorer ). Blokering af serotoninreceptorer i væv eliminerer den krampagtige virkning af endogent eller eksogent serotonin på de glatte muskler i blodkar, bronkier, tarme, dets virkning på blodpladeaggregation, vaskulær permeabilitet osv. Iprazohrom har også en antagonistisk effekt på serotonin-inducerede reaktioner.
Ifølge brugsindikationerne er A. s isoleret. overvejende med anti-migræne aktivitet (metisegrid, sumatriptan, lisurid, pizotifen, cyproheptadin), med anti-migræne og anti-hæmoragisk aktivitet (iprazochrome), med anti-hæmoragisk aktivitet (ketanserin), med antiemetisk virkning (granisetron, ondansetron, tropisetron) . Spektret af fysiologiske virkninger af en række A. s. udvidet på grund af deres iboende indflydelse på andre mediatorprocesser. Lisurid har således en dopaminerg effekt, pizotifen har en antikolinerg og antihistamin effekt, ketanserin har egenskaber som en a-blokker, cyproheptadin har en udtalt antihistamin effekt (se Histaminreceptorblokkere).
Som. med antimigræneaktivitet bruges hovedsageligt til behandling og forebyggelse af anfald af den vasoparlytiske form af migræne.

Ved brug af de fleste af disse lægemidler er bivirkninger mulige i form af dyspeptiske lidelser, døsighed, svaghed, træthed, hovedpine, arteriel hypotension. Lægemidler med antiemetisk aktivitet (selektive S3-receptorantagonister) bruges til at forebygge og behandle kvalme og opkastning, især på baggrund af cytostatisk terapi og strålebehandling; når de bruges, er hovedpine, øgede niveauer af transaminaser i blodserumet, forstoppelse mulig. Generelle kontraindikationer for alle A. s. er graviditet og amning.
Frigivelsesformular og ansøgning af de vigtigste A. s. er angivet nedenfor.
Granisetron (Kitril) - 1 mg tabletter; 1 % opløsning til intravenøs administration i 3 ml ampuller. Til forebyggelse af opkastning ordineres voksne 1 mg 2 gange om dagen (maksimal daglig dosis 9 mg); til lindring af opkastning injiceres 3 ml 1% opløsning, fortyndet i 20-50 ml isotonisk natriumchloridopløsning, intravenøst.
Iprazohrom (Divascan) - tabletter på 0,25 mg. Det bruges til forebyggelse af migræne med vegetative lidelser, såvel som til behandling af hæmoragisk diatese på grund af eksponering for vaskulære og blodpladeskadende faktorer, behandling af plasmatiske lidelser i hæmofil blodkoagulation og fibrinolytisk blødning. Lægemidlet bruges også til behandling af diabetisk retinopati. Tildel voksne 1-3 tabletter 3 gange om dagen.
Ketanserin (sufrokzal) - tabletter på 20 og 40 mg; 0,5 % opløsning i ampuller på 2 og 10 ml. har en blokerende effekt på S2 og a-adrenerge receptorer. Lægemidlet forårsager vasodilatation og har en antihypertensiv effekt. Patienter med hypertension og med spasmer af perifere kar ordineres oralt 20-40 mg 2 gange om dagen. Til lindring af hypertensive kriser administreres 2-6 ml 0,5% opløsning intravenøst ​​eller intramuskulært.
Lizurid (lizenil) - tabletter 0,025 og 0,2 mg (lizenil forte). Anvendt til forebyggelse af migræne og anden vasomotorisk cephalgi, startende med 0,0125 mg dagligt, med god tolerance, øges dosis til 0,025 mg 2-3 gange om dagen; med argentaffinoma, start med 0,0125 mg 2 gange om dagen, bring dosis til 0,05 mg 3 gange om dagen; med dumpingsyndrom 0,025 mg 3 gange dagligt, om nødvendigt justeret til 0,05 mg 4 gange dagligt. I forbindelse med den dopaminerge effekt og evnen til at undertrykke udskillelsen af ​​væksthormon og prolaktin, bruges det til parkinsonisme, akromegali og til at stoppe amning. I sidstnævnte tilfælde anvendes lisenil forte i 0,2 mg 3 gange dagligt med prolactinomer - op til 4 mg pr. dag. Med akromegali starter de med en dosis på 0,1 mg om dagen, øger den dagligt i henhold til en særlig ordning, når en daglig dosis på 2-2,4 mg (0,6 mg 4 gange om dagen) efter 24 dage. Ved parkinsonisme er den terapeutiske dosis 2,6-2,8 mg dagligt (i 4 opdelte doser). Til behandling af depression anvendes i en daglig dosis på 0,6-3 mg. Der kan være bivirkninger i form af ortostatisk hypotension, psykiske lidelser. Kontraindikationer er gastrointestinal blødning, en historie med mavesår, psykose.
Metisegrid (deseryl) - tabletter 2 mg. Til forebyggelse af migræneanfald ordineres 2 mg 2-4 gange dagligt. Bivirkninger: søvnløshed, eufori, inflammatorisk fibrose i forskellige organer.
Ondansetron (Zofran) - tabletter 4 og 8 mg; 1% og 0,5% opløsninger i ampuller på 2 og 4 ml. Bruges til at forhindre opkastning under emetogen kemoterapi og strålebehandling. Voksne 2 timer før den terapeutiske session administreres 8 mg af lægemidlet intravenøst, derefter administreres oralt i en dosis på 8 mg hver 12. time; børn administreres én gang intravenøst ​​i en dosis på 5 mg/m2 umiddelbart før kemoterapi, derefter oralt med 4 mg 2 gange dagligt. Behandlingsforløbet i 5 dage.

Pizotifen (Sandomigran) - 0,5 mg tabletter. Derudover har det antihistaminegenskaber og en svag antikolinerg effekt; kan stimulere appetitten og forårsage vægtøgning, forstærker virkningen af ​​beroligende midler, beroligende midler, antidepressiva, alkohol. Til forebyggelse af migræneanfald ordineres 0,5 mg 3 gange dagligt. Kontraindiceret ved vinkel-lukkende glaukom, vandladningsbesvær, samt personer, der udfører arbejde, der kræver koncentration og hurtige psykofysiske reaktioner.
Sumatriptan (imigran, menatripton) - 100 mg tabletter; 1,2 % opløsning til subkutan administration i 1 ml ampuller. For at stoppe et migræneanfald og Hortons migræne injiceres 6 mg af lægemidlet subkutant (0,5 ml 1,2% opløsning) eller administreres oralt i en dosis på 100 mg; gentagen brug af lægemidlet er ikke mulig tidligere end efter 2 timer Den maksimale daglige dosis er parenteralt 12 mg, oralt - 300 mg. Kortvarig arteriel hypertension, ændringer i leverfunktionsprøver er mulige. Kontraindikationer: alder op til 14 og over 65 år, angina pectoris, hypertension, koronar hjertesygdom, nedsat lever- og nyrefunktion.
Tropisetron (navoban) - 5 mg kapsler; 0,5 % opløsning til intravenøs administration i 5 ml ampuller. For at forhindre opkastning under kemoterapi injiceres voksne på den første dag intravenøst ​​med 5 ml 0,5 % opløsning fortyndet i 100 ml Ringers opløsning eller 5 % glukoseopløsning eller isotonisk natriumchloridopløsning, på de efterfølgende dage administreres lægemidlet oralt med 5 mg 1 gang om dagen før morgenmad. Børn, der vejer mindre end 25 kg, ordineres med en dosis på 0,2 mg / kg. Behandlingsforløbet er 6 dage.

De vigtigste klasser af receptorer, der er involveret i reguleringen af ​​den motoriske evakueringsfunktion af mave-tarmkanalen (GIT), er kolinerge, adrenerge, dopaminerge, serotonin, motilin og cholecystokinin. Lægemidler, der bruges til depressive lidelser og angstlidelser, panikanfald og andre autonome dysfunktioner, virker på de samme receptorer, som er ansvarlige for den motoriske evakueringsfunktion af mave-tarmrøret. Reguleringen af ​​glat muskelaktivitet og tarmmotilitet sker på flere niveauer. Hormoner og neurotransmittere er de dominerende komponenter, der virker direkte eller indirekte på glatte muskelceller. Det postprandiale endokrine respons omfatter produktionen af ​​insulin, neurotensin, cholecystokinin (CCK), gastrin, glukagonlignende peptider (GLP-1 og GLP-2), glucoseafhængig insulinotropisk polypeptid (GIP, tidligere kendt som gastrisk hæmmende peptid), data om virkningerne af neurotransmittere og hormoner er vist i tabel. 1. For eksempel frigives XCA i den proksimale tyndtarm og påvirker direkte sammentrækningen af ​​galdeblærens muskelceller og den neuromedierede muskelafspænding af Oddi-cellernes sphincter, som medieres gennem GIP neuromuskulære junctions.

I denne artikel lægges der særlig vægt på serotonerge receptorer, som er en af ​​de vigtige regulatorer af tarmmotilitet. Serotonin, eller 5-hydroxytryptamin (5-HT), er en monoamin-neurotransmitter, der er den vigtigste mediator i fysiologien af ​​menneskets psykologiske tilstand og humør, såvel som en af ​​regulatorerne af vaskulær funktion og gastrointestinal motilitet. 5-HT er kendt for at være til stede i blodplader hos mennesker og dyr, mave-tarmkanalen og centralnervesystemet. Serotonin produceres i menneskekroppen ud fra aminosyren tryptofan, der indtages med mad - da det er det, der er nødvendigt for den direkte syntese af serotonin i synapser; den anden vej til produktion af serotonin er forbundet med indtagelse af glukose med kulhydratmad, som stimulerer frigivelsen af ​​insulin til blodet, derefter sker der proteinkatabolisme i vævene, hvilket også fører til en stigning i niveauet af tryptofan i blod.

Baseret på biokemiske og farmakologiske kriterier er 5-HT-receptorer klassificeret i syv hovedundertyper, hvoraf fem findes i intestinale neuroner, enterokrom affinitetsceller (EC) og glat muskulatur i mave-tarmkanalen - disse er 5-HT 1 , 5 -HT2, 5-HT3, 5-HT4 og 5-HT7. Cirka 80 % af de samlede 5-HT-receptorer findes i tarm-EC-celler, hvor de deltager i tarmmotiliteten gennem flere 5-HT-receptor-undertyper. Med undtagelse af 5-HT3-receptorer, en lukket ionkanalligand, binder alle 5-HT-receptorer til G-proteinreceptorer, som aktiverer intracellulære anden kaskadereaktioner, hvilket stimulerer excitatoriske eller hæmmende reaktioner i mave-tarmkanalen. Serotonin har velkarakteriseret virkning på intestinal motilitet, sekretion og følsomhed gennem centrale og perifere neurotransmitterveje, hvilket gør det til et nøglefarmakologisk middel, der anvendes til behandling af gastrointestinale motilitetsforstyrrelser. Serotonin frigives fra EC-celler som reaktion på kemisk eller mekanisk stimulering af slimhinden eller som reaktion på eksperimentelle stressmodeller. Serotonin syntetiseres og opbevares ikke kun i EC-celler (90 %), men også i tarmens neuroner (10 %). Som nævnt ovenfor frigives 5-HT til blodet efter et måltid og som reaktion på trykændringer i tarmvæggen, samt når det udsættes for skadelige stimuli, og kommer derefter ind i tarmens lumen og videre ind i dets vægge fra basolateralen. depot af EX-celler. 5-HT stimulerer de cirkulære og langsgående muskler i maven, tolvfingertarmen og jejunum. Den strategiske placering af EC-celler i umiddelbar nærhed af de sensoriske nerveender i tarmslimhinden, interganglioniske neuroner og synapser af motoriske excitatoriske og hæmmende neuroner er vigtig. Serotonin øger sammentrækningen af ​​musklerne i maven, tolvfingertarmen, jejunum og ileum. I tyndtarmen stimulerer 5-HT cirkulære muskelsammentrækninger i den første manometriske fase, de resulterende sammentrækninger spredes, bliver hyppigere og aktiverer hurtige motoriske komplekser. I tyktarmen stimulerer serotonin motiliteten i hele dens længde, hvilket forårsager fasiske sammentrækninger, men ikke gigantiske motoriske komplekser. Rytmiske svingninger i den glatte tarmmuskel bestemmes af den spontane aktivitet af Cajal interstitielle celler, som fungerer som pacemaker for celler i mave-tarmkanalen. Det enteriske nervesystem (ANS) består af semi-autonome effektorsystemer, der er forbundet med det centrale autonome system. Når serotonin frigives fra enterochromaffinceller, initieres vagale reflekser - peristaltiske, ekskretoriske, vasodilaterende, nociceptive. De parasympatiske og sympatiske opdelinger af det autonome nervesystem danner SNS gennem afferente og efferente forbindelser. Det nuværende bidirektionelle hjerne-tarm-refleksbueforhold, der involverer 5-HT, har en betydelig indvirkning på effektorsystemer. Nedsat 5-HT-transmission kan føre til både intestinale og ekstraintestinale manifestationer af irritabel tyktarm (IBS).

Graden af ​​deltagelse i den funktionelle peristaltiske aktivitet af mave-tarmkanalen af ​​forskellige 5-HT er opdelt som følger - 5-HT 3 - 65%, 5-HT 4 - 85% og 5-HT 7 - 40%. I kombination er antagonister af disse receptorer, givet i par, i stand til at reducere intestinal peristaltisk aktivitet med ca. 16 % (5-HT 3 + 5-HT4), 70 % (5-HT 3 + 5-HT 7) og 87 % (5-HT4 + 5-HT7), og den samtidige introduktion af alle tre antagonister blokerer uundgåeligt al peristaltisk aktivitet. Således spiller 5-HT-receptorer en nøglerolle i modulering af tarmmotilitet med samtidig blokering af tre receptorer og undertrykker peristaltisk aktivitet. Blandt 5-HT receptorer i mave-tarmkanalen er 5-HT 4 subtypen den mest funktionelt vigtige for peristaltikken, mens 5-HT 3 og 5-HT 7 receptorer spiller en noget mindre aktiv rolle i denne proces, hvilket afspejles i tabel 1. 2 og i fig. en .

5-HT 4-agonister blev tilgængelige med introduktionen af ​​metoclopramid i klinisk praksis i 1964. Dette lægemiddel er en dopamin D 2- og 5-HT 3-receptorantagonist og en 5-HT 4-receptoragonist og er stadig meget brugt i fred for alle. Dens succes har ført til udviklingen af ​​alternative molekyler, der ikke påvirker D 2 -receptorer, og derved eliminerer bivirkninger såsom akatisi og ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser.

Serotoninreceptorer, især 5-HT3 og 5-HT4, er involveret i sensoriske og refleksmæssige reaktioner på stimuli i mave-tarmlidelser, hvilket forårsager sådanne manifestationer som opkastning, forstoppelse eller diarré, spiseforstyrrelser, mavesmerter, ændrede sensorimotoriske reflekser. Det er blevet foreslået, at selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er) kan påvirke funktionen af ​​5-HT3-receptorer og kan også forbedre symptomerne på IBS og associeret depression hos patienter. Ifølge en række undersøgelser og anmeldelser forbedrede tricykliske antidepressiva (amitriptylin, Melipramin), SSRI-antidepressiva såsom fluoxetin, paroxetin, citalopram, clomipramin, litoxetin, trazodon og en række selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere (SSRI) (duloxetin). symptomerne på IBS. Langsigtede bivirkninger af denne terapi er almindelige for antidepressiv behandling og er forbundet med antikolinerge, serotonerge, beroligende, antihistamin- og alfa-adrenerge virkninger. Disse effekter skal tages i betragtning ved valg af behandlingstilgang, da de ovenfor beskrevne lægemidler påvirker tarmmotiliteten, bør patientens tarmfunktion også tages i betragtning ved valg af serotonerge lægemidler (fig. 2).

Som tidligere nævnt spiller 5-HT1-, 5-HT3- og 5-HT4-receptorundertyperne en vigtig rolle i de motoriske, sensoriske og sekretoriske funktioner i mave-tarmkanalen. Lægemidler, der direkte påvirker 5-HT-receptorer, i modsætning til tricykliske antidepressiva og SSRI'er, modulerer 5-hydroxytryptamin (5-HT) ved at binde til 5-HT-receptorer, deres karakteristika er vist i tabel. 3. Tarmfunktioner af 5-HT-receptorer er forbundet med glat muskulatur, en stigning i antallet af tarmbevægelser, samt et fald i tarmens transittid. Blokering af 5-HT3-receptorer, især af antiemetika såsom ondansetron, fører til forstoppelse. I løbet af det seneste årti er 5-HT3-receptorblokkere, alosetron og silansetron, blevet udviklet og testet for IBS-D (IBS med diarré). En nylig systematisk gennemgang og meta-analyse af 11 randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), der sammenlignede disse to 5-HT3-antagonister med placebo, fandt en gavnlig effekt af stofferne. En række sjældne bivirkninger, herunder iskæmisk colitis og svær forstoppelse, har imidlertid medført, at alosetronproduktionen og forskningen i silansetron er indstillet. Alosetron er i øjeblikket kun tilgængelig under strenge indikationer (i USA) til patienter med svær refraktær IBS med diarré, som ikke har reageret på første- eller andenlinjebehandling.

5-HT4-agonister har bevist deres terapeutiske potentiale til behandling af patienter med gastrointestinale motilitetsforstyrrelser. Lægemidler, der mangler selektivitet for 5-HT4-receptorer, har haft begrænset klinisk succes i gastroenterologisk praksis. For eksempel har lægemidler som cisaprid og tegaserod ud over affinitet for 5-HT4-receptorer markant affinitet for andre receptorer, kanaler eller transmitterproteiner. Uønskede kardiovaskulære hændelser observeret ved brug af disse lægemidler er forbundet med deres ikke-selektivitet og krydsvirkninger. En systematisk gennemgang og meta-analyse viste, at tegaserod var overlegen i forhold til placebo i behandlingen af ​​forstoppelse, herunder IBS. De fleste af undersøgelserne relateret til tegaserod blev udført hos kvinder, og som et resultat blev lægemidlet oprindeligt godkendt til behandling af IBS-C (IBS med forstoppelse) kun hos kvinder. Markedsføringen af ​​tegaserod blev dog også sat i bero, da der begyndte at blive rapporteret data om en mulig stigning i kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser under indtagelse af lægemidlet.

En vigtig begivenhed i klinisk farmakologi var opdagelsen af ​​en selektiv ligand (ligand, fra latin ligare - at binde, et atom, ion eller molekyle forbundet med et bestemt center (acceptor), udtrykket bruges i biokemi til at henvise til midler, der kombinerer med biologiske acceptorer - receptorer, immunoglobuliner osv.) til 5-HT 4-receptoren - prucaloprid (prucaloprid). Selektiviteten af ​​dette nye lægemiddel adskiller det i høj grad fra ældre generationer af alternative lægemidler ved at minimere potentialet for bivirkninger. Derudover åbner konceptet med at søge efter lignende ligander store muligheder for videreudvikling af lægemidler og skabelse af agonist-specifikke effekter i forskellige typer celler, væv eller organer. Den selektive 5-HT4-receptoragonist prucaloprid er et innovativt lægemiddel med en attraktiv sikkerhedsprofil til behandling af patienter, der lider af hypomotoriske lidelser i mave-tarmkanalen. Prucaloprid har en høj affinitet og selektivitet for 5-HT4-receptorer i mave-tarmkanalen. Under eksistensen af ​​stoffet prucaloprid er der blevet udført adskillige store og langvarige undersøgelser, som fuldt ud har vurderet risici og fordele ved at bruge prucaloprid til kronisk forstoppelse. Samlet set var prucaloprid forbundet med en konsekvent og signifikant forbedring i patienttilfredshed med deres behandling, som vurderet ved Patient Assessment of Constipation Quality of Life-spørgeskemaet (PAC-QOL). Andelen af ​​deltagere behandlet med prucaloprid 2 mg dagligt, som oplevede en forbedring på ≥ 1 point på 5-punkts PAC-QOL subskalaen var 45,3 % sammenlignet med 21,3 % blandt dem, der fik placebo (p ≤ 0,001), men responsraten var mindre end 50 % i næsten alle undersøgelser. I de andre forsøg, PRU-US-11 og PRU-US-13, blev der ikke fundet nogen signifikant forskel mellem prucaloprid og placebo på alle surrogatpunkter. Den samlede forekomst af bivirkninger var statistisk signifikant højere hos patienter behandlet med prucaloprid (72 %) sammenlignet med patienter behandlet med placebo (59 %) (hazard ratio (RR) 1,21, 95 % konfidensinterval (CI): 1,06, 1,38). De bivirkninger, der hyppigst blev rapporteret af patienter behandlet med prucaloprid, var hovedpine (op til 30 %), kvalme (op til 24 %), diarré (op til 5 %), mavesmerter og flatulens (op til 23 %), svimmelhed (op til 24 %) til 5 %) og øvre luftvejsinfektioner. R. Cinca et al. sammenlignede virkningen, sikkerheden og indvirkningen på livskvaliteten af ​​macrogol og prucaloprid hos 240 kvinder med kronisk obstipation, som ikke blev tilstrækkeligt lindret af andre afføringsmidler. I denne undersøgelse var macrogol mere effektiv end prucaloprid til behandling af kronisk forstoppelse og blev bedre tolereret. Som et resultat heraf kan det konkluderes, at prucaloprid kan ordineres af en læge med erfaring i behandling af kronisk forstoppelse til kvinder fra 18 til 75 år, hvis andre afføringsmidler ikke har været effektive i behandlingen.

Det er vigtigt at vide, at patienterne ikke altid har en mangel på serotonin; i nogle tilfælde kan lægen støde på et overskud af det. Hos rastløse gastroenterologiske patienter, som har forhøjet serotonin, udvikles der aerofagi, som forårsager en stigning i luftboblen i maven og fører til irritation af receptorapparatet. Forhøjede serotoninniveauer forårsager hyppig kvalme og opkastning på grund af vagusnerveaktivering, diarré eller spastisk forstoppelse, gastrointestinale panikanfald, hovedpine, rysten, hyperhidrose, spænding og angst, hjertebanken, ustabilt blodtryk, søvnløshed.

Serotonin spiller en vigtig rolle ikke kun i reguleringen af ​​motilitet og sekretion i mave-tarmkanalen, hvilket øger dets peristaltik og sekretoriske aktivitet, men er også en vækstfaktor for nogle typer symbiotiske mikroorganismer, øger bakteriel metabolisme i tyktarmen. Tykktarmsbakterier bidrager også en del til tarmens serotoninsekretion, da mange symbiotiske bakterier har evnen til at decarboxylere tryptofan. Med dysbiose og en række andre sygdomme i tyktarmen reduceres produktionen af ​​serotonin i tarmene betydeligt. Den massive frigivelse af serotonin fra døende celler i mave- og tarmslimhinden under påvirkning af cytotoksiske kemoterapilægemidler er en af ​​årsagerne til kvalme og opkastning såvel som diarré under kemoterapi af ondartede tumorer.

Det er svært at overvurdere serotonins rolle i den menneskelige krop. I den forreste del af hjernen, under påvirkning af serotonin, stimuleres områder, der er ansvarlige for processen med kognitiv aktivitet, og en stigning i serotonerg aktivitet skaber en følelse af opløftning i hjernebarken. Serotonin, der kommer ind i rygmarven, har en positiv effekt på motorisk aktivitet og muskeltonus, denne tilstand kan karakteriseres ved sætningen "Jeg vil vende bjerge." Ud over humør er serotonin "ansvarlig" for selvkontrol eller følelsesmæssig stabilitet. Serotonin styrer hjernereceptorernes modtagelighed for stresshormonerne adrenalin og noradrenalin. Hos mennesker med lave niveauer af serotonin udløser den mindste stimulus en overstrømmende stressreaktion. Nogle forskere mener, at et individs dominans i det sociale hierarki netop skyldes et højt niveau af serotonin.

Konklusion

Når mad kommer ind i kroppen, inklusive dem, der indeholder tryptofan, øges produktionen af ​​serotonin, hvilket forbedrer humøret. Hjernen fanger hurtigt sammenhængen mellem disse fænomener og i tilfælde af depression (serotoninsult) "kræver" straks yderligere indtagelse af mad med tryptofan eller glucose. De fødevarer, der er rigest på tryptofan, er næsten udelukkende kulhydrater, såsom brød, bananer, chokolade, figner, tørrede abrikoser, dadler, rosiner, vandmeloner osv. De nævnte fødevarer har længe været kendt som tarmmotilitetsregulatorer. Deres ernæringsmangel fører til depression og mave-tarmproblemer, som ofte kan observeres hos mennesker, der følger en streng diæt med lavt kalorieindhold. Af denne grund, før du ordinerer lægemidler, der øger serotoninniveauet til en patient, er det nødvendigt at afklare årsagen til dens mangel. Kendskab til detaljerne i strukturen af ​​serotoninreceptorer vil utvivlsomt finde anvendelse i behandlingen af ​​patienter med ikke-kardiotoksiske serotoninanaloger eller serotonin-forøgende lægemidler, der vil udføre deres helbredende funktion og vil være behagelige i alle henseender, såsom chokolade. Lægemidler, der øger niveauet af serotonin i den synaptiske kløft og øger dets virkninger, tilhører gruppen af ​​antidepressiva. I dag er de blandt de mest ordinerede lægemidler af praktiserende læger i mange lande rundt om i verden, herunder Europa og Nordamerika. Rettidig ordination af antidepressiva både i monoterapi og i behandlingsregimer for forskellige sygdomme kan øge effektiviteten af ​​behandlingen af ​​den underliggende sygdom og forbedre patienternes livskvalitet, især hos gastroenterologiske patienter.

Litteratur

1. Medhus A. W., Sandstad O., Naslund E. et al. Påvirkningen af ​​den migrerende komplekse motor på det postprandiale endokrine respons // Scand J Gastroenterol. 1999. 34. R. 1012-1018.
2. Buchheit K.H., Engel G., Mutschler E., Richardson B. Undersøgelse af den kontraktile virkning af 5-hydroxytryptamin (5-HT) i den isolerede langsgående muskelstrimmel fra marsvinets ileum. Bevis for to distinkte frigivelsesmekanismer // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1985. 329. R. 36-41.
3. Kim D.Y., Camilleri M.
4. Woollard D. J., Bornstein J. C., Furness J. B. Karakterisering af 5-HT-receptorer, der medierer sammentrækning og afslapning af den langsgående muskel i marsvines distale tyktarm in vitro // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994. 349. R. 455-462.
5. Yamano M., Ito H., Miyata K. Artsforskelle i den 5-hydroxytryptamin-inducerede kontraktion i det isolerede distale ileum // Jpn J Pharmacol. 1997. 74. R. 267-274.
6. De Maeyer J.H., Lefebvre R.A., Schuurkes J.A. 5-HT4-receptoragonister: lignende, men ikke de samme // Neurogastroenterol Motil. 2008. 20. R. 99-112.
7. Hannon J., Hoyer D.
8. Kim D.Y., Camilleri M. Serotonin: en mediator af hjerne-tarmforbindelsen // Am J Gastroenterol. 2000. 95. R. 2698-2709.
9. Berger M., Gray J.A., Roth B.L. Serotonins udvidede biologi // Annu Rev Med. 2009. 60. R. 355-366.
10. Hannon J., Hoyer D. Molekylærbiologi af 5-HT-receptorer // Behav Brain Res. 2008. 195. R. 198-213.
11. Crowell M.D. Serotonins rolle i patofysiologien af ​​irritabel tyktarm // Br J Pharmacol. 2004. 141. R. 1285-1293.
12. Gershon M.D. Plasticitet i serotoninkontrolmekanismer i tarmen // Curr Opin Pharmacol. 2003. 3. R. 600-607.
13. Bearcroft C.P., Perrett D., Farthing M.J. Postprandial plasma 5-hydroxytryptamin i diarré dominerende irritabel tyktarm: en pilotundersøgelse // Gut. 1998. 42. R. 42-46.
14. Hansen M.B. Tyndtarmsmanometri // Physiol Res. 2002. 51. R. 541-556.
15. Fishlock D.J., Parks A.G., Dewell J.V. Virkning af 5-hydroxytryptamin på den menneskelige mave, duodenum og jejunum in vitro // Tarm. 1965. 6. R. 338-342.
16. Hopkinson G. B., Hinsdale J., Jaffe B. M. Sammentrækning af hundens mave og tyndtarm ved intravenøs administration af serotonin. En fysiologisk reaktion? // Scand J Gastroenterol. 1989. 24. R. 923-932.
17. Hansen M. B., Gregersen H., Husebye E., Wallin L. Effekt af serotonin og ondansetron på øvre GI-manometri hos raske frivillige // Neurogastroenterol Motil. 2000. 12. R. 281.
18. Boerckxstaens G. E., Pelckmans P. A., Rampart M. et al. Farmakologisk karakterisering af 5-hydroxytryptaminreceptorer i hundens terminale ileum og ileocolonic junction // J Pharmacol ExpTher. 1990. 254. R. 652-658.
19. Alberti E., Mikkelsen H. B., Larsen J. O., Jimenez M. Motilitetsmønstre og fordeling af interstitielle celler af Cajal og nitrergiske neuroner i den proksimale, midterste og distale colon af rotten // Neurogastroenterol Motil. 2005. 17. R. 133-147.
20. Sanders K.M. En case for interstitielle celler af Cajal som pacemakere og mediatorer af neurotransmission i mave-tarmkanalen // Gastroenterology. 1996. 111. R. 492-515.
21. Thomsen L., Robinson T. L., Lee J. C. et al. Interstitielle celler fra Cajal genererer en rytmisk pacemakerstrøm // Nat Med. 1998. 4. R. 848-851.
22. Park S. Y., Je H. D., Shim J. H., Sohn U. D. Karakteristika for spontan kontraktion i de glatte muskler i cat ileum // Arch Pharm Res. 2010. 33. R. 159-165.
23. Crowell M.D. Serotonins rolle i patofysiologien af ​​irritabel tyktarm // Br J Pharmacol. 2004. 141(8). R. 1285-1293.
24. Balestra B., Vicini R., Pastoris O. et al. 5-HT-receptorer og kontrol af tarmmotilitet: udtryk og hierarkisk rolle // Poster Session, Bologna. 2011.
25. Læs N.W., Gwee K.A. Betydningen af ​​5-hydroxytryptamin-receptorer i tarmen // Pharmacol Ther. 1994. apr-maj; 62(1-2). R. 159-173.
26. Lucchelli A., Santagostino-Barbone M.G., Barbieri A. et al. Interaktionen mellem antidepressive lægemidler og centrale og perifere (enteriske) 5-HT3- og 5-HT4-receptorer // Br J Pharmacol. 1995 Mar; 114(5). R. 1017-1025.
27. Ford A. C., Talley N. J., Schoenfeld P. S., Quigley E. M., Moayyedi P. Effekten af ​​antidepressiva og psykologiske terapier ved irritabel tyktarm: systematisk gennemgang og meta-analyse // Gut. 2009 Mar; 58(3). R. 367-378.
28. Friedrich M., Grady S. E., Wall G.C. Effekter af antidepressiva hos patienter med irritabel tyktarm og komorbid depression // Clin Ther. juli 2010 32(7). R. 1221-1233.
29. Chial H. J., Camilleri M., Burton D. et al. Selektive virkninger af serotonerge psykoaktive midler på gastrointestinale funktioner i sundhed // Am J Physiol Gastrointest Lever Physiol. 2003. 284. G130-G137.
30. Turvill J.L., Connor P., Farthing M.J. Hæmningen af ​​koleratoksin-induceret 5-HT-frigivelse af 5-HT(3)-receptorantagonisten, granisetron, hos rotter // Br J Pharmacol. 2000. 130. R. 1031-1036.
31. Ruckebusch Y., Bardon T. Inddragelse af serotonerge mekanismer i initiering af tyndtarms cykliske motoriske hændelser // Dig Dis Sci. 1984. 29. R. 520-527.
32. Haus U., Spath M., Farber L. Anvendelsesspektrum og tolerabilitet af 5-HT3-receptorantagonister // Scand J Rheumatol Suppl. 2004. 119. R. 12-18.
33. Ford A.C., Brandt. L.J., Young C. et al. Effekten af ​​5-HT 3-antagonister og 5-HT 4-agonister ved irritabel tyktarm: Systematisk gennemgang og metaanalyse // Am J Gastroenterol. 2009. 104. R. 1831-1843.
34. US Food and Drug Administration. Glaxo Wellcome trækker medicin mod irritabel tyktarm tilbage // FDA Consum. 2001. 35. R. 3.
35. Johanson J. F., Drossman D. A., Panas R., Wahle A., Ueno R.. Klinisk forsøg: fase 2 undersøgelse af lubiprostone til irritabel tyktarm med forstoppelse // Aliment. Pharmacol. 2008. 27. R. 685-696.
36. Camilleri M., Kerstens R., Rykx A., Vandeplassche L. Et placebokontrolleret forsøg med Prucaloprid for svær kronisk forstoppelse // N Engl J Med. 2008. 358. R. 2344-2354.
37. Tack J., van Outryve M., Beyens G., Kerstens R., Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) til behandling af svær kronisk obstipation hos patienter, der er utilfredse med afføringsmidler // Tarm. 2009; 58:357-565.
38. Quigley E. M., Vandeplassche L., Kerstens R., Ausma J. Klinisk forsøg: effektiviteten, indvirkningen på livskvaliteten samt sikkerheden og tolerabiliteten af ​​prucaloprid ved svær kronisk obstipation et 12-ugers, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29:315-328.
39. Cinca R., Chera D., Gruss H.J., Halphen M. Randomiseret klinisk forsøg: makrogol/PEG 3350+elektrolytter versus prucaloprid til behandling af kronisk obstipation — en sammenligning i et kontrolleret miljø // Aliment Pharmacol Ther. maj 2013; 37(9). R. 876-886.
40. Burov N.E. Kvalme og opkastning i klinisk praksis (ætiologi, patogenese, forebyggelse og behandling) // Russian Medical Journal. 2002. nr. 16. S. 390-395.
41. Barinov E. F., Sulaeva O. N. Serotonins rolle i mave-tarmkanalens fysiologi og patologi. 2012. V. 21. Nr. 2. S. 4-13.
42. Ashmarin I. P., Yeshchenko N. D., Karazeeva E. P. Neurokemi i tabeller og diagrammer. M.: "Eksamen", 2007. 143 s.
43. Palczewski K., Kiser P.D. Så god som chokolade // Videnskab. 2013. 340. R. 562-563.

E. Yu. Plotnikova 1,
O.A. Krasnov, doktor i lægevidenskab, professor

GBOU VPO KemGMA Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation, Kemerovo

vellykket behandling af depression begyndte med fremkomsten af ​​elektrokonvulsiv terapi i 1930'erne. Så blev der tilføjet farmakoterapi til denne metode: i 50'erne med heterocykliske antidepressiva og monoaminoxidasehæmmere, i 60'erne med lithium og i 70'erne med det humørstabiliserende antikonvulsive middel carbamazepin.

At svække bivirkninger(f.eks. tørhed i nasopharynx, obstipation, elektrisk myokardieinstabilitet, synkope, sedation), er der udviklet stoffer, der øger koncentrationen af ​​serotonin (5-hydroxytryptamin) i de tilsvarende synapser, herunder fluoxetin.

Efter ham dukkede hurtigt op fluvoxamin og sertralin efterfulgt af en række serotonin (5-HT)-receptoragonister og -antagonister. Det viste sig, at disse receptorer er opdelt i forskellige typer og undertyper med specifikke funktioner.

Serotonin, eller 5-HT, er en regulatorisk neurotransmitter, der hovedsageligt fører til hæmmende virkninger. Det er syntetiseret ud fra L-tryptophan, som trænger ind i blod-hjerne-barrieren (serotonin i sig selv er ikke i stand til dette), absorberes af cellerne i centralnervesystemet og omdannes til 5-hydroxytryptamin, dvs. 5-HT.

Kroppen af ​​neuroner serotonerge system lokaliseret primært i raphe eller midtlinjeregionen af ​​stammen. De danner det største netværk med en enkelt neurotransmitter i pattedyrs hjerne.

Typer af serotoninreceptorer

Kendt 4 hovedtyper af serotoninreceptorer: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 og 5-HT4. Den første type er opdelt i subtype A, B, C, D og E, og den anden - i subtype A og B. 5-HT3-receptorer er lokaliseret både i det perifere og i centralnervesystemet. Perifere 5-HT3-receptorantagonister, såsom ondansetron, granisetron og zacopride, bruges til at behandle kvalme og opkastning.

Valgmand inhibitorer serotoninoptagelsen binder sig ikke til nogen af ​​dens specifikke receptorer, men giver en antidepressiv virkning ved selektivt at blokere genoptagelsen af ​​denne neurotransmitter af de præsynaptiske slutninger, hvorfra den blev frigivet.

Tilbage til nummer

Serotoninreceptoragonister og irritabel tyktarm

Resumé

Ifølge verdensdata når hyppigheden af ​​forstoppelse i den generelle befolkning 24,2% (afhængigt af land og køn). Irritabel tyktarm (IBS) indtager en særlig plads blandt sygdomme manifesteret af kronisk forstoppelse. I øjeblikket er det irritabel tyktarm, der indtager en af ​​de første pladser blandt alle gastroenterologiske patologier og tegner sig for omkring 1/3 af alle tilfælde af besøg hos en gastroenterolog.
IBS påvirker mere end 25% af verdens befolkning, med symptomer på sygdommen observeret hos cirka 15-25% af kvinderne og 5-20% af mændene. IBS forringer disse patienters livskvalitet betydeligt og fører til transformation til en organisk patologi.

Ifølge Rome Consensus III (2006) omfatter diagnostiske kriterier for IBS: tilstedeværelsen af ​​tilbagevendende mavesmerter eller ubehag, der varer mindst 3 dage om måneden i løbet af de sidste 3 måneder i løbet af de 6 måneder forud for diagnosen, i kombination med følgende tegn ( mindst to): forbedring efter afføring; begyndelse forbundet med en ændring i afføringsfrekvens; begyndelse forbundet med en ændring i formen (udseendet) af afføring.

Symptomer på nedsat motorisk funktion af tarmen (hypermotorisk spastisk dyskinesi), som observeres hos 50-70% af patienter med sygdomme i mave-tarmkanalen og manifesteres ved smerte, er patognomoniske for IBS. Ved IBS i kombination med obstipation er colonmotiliteten ofte øget, og den sande årsag til obstipation er en svækkelse af peristaltikken, det vil sige en krænkelse af det normale forhold mellem propulsiv og retrograd colonmotilitet.

Udviklingen af ​​IBS lettes af: krænkelser af tarmens motoriske evakueringsfunktion; genetisk disposition; psykosociale faktorer - forstyrrelse af aktiviteten af ​​det centrale og autonome nervesystem med en overvægt af parasympatiske påvirkninger, neurose, neurotisk personlighedsudvikling eller psykopati, sociale og følelsesmæssige stressfaktorer (IBS kaldes nogle gange "irritabelt hovedsyndrom"); sænke tærsklen for visceral følsomhed; mangel på ballaststoffer i kosten; malabsorption; dishormonelle lidelser; antibiotisk behandling; krænkelse af tarmmikrofloraen (dysbiose); tarminfektioner (hos ca. 30 % af patienterne gik sygdommens indtræden forud af en akut tarminfektion) mv.

Symptomer, der er karakteristiske for IBS, ses i næsten alle organiske sygdomme i mave-tarmkanalen (mavesår, gastroøsofageal reflukssygdom, kolelithiasis, kronisk pancreatitis osv.), hvilket tyder på eksistensen af ​​et syndrom med overlapning mellem dem og betegner dem som IBS-lignende lidelser..

Fra moderne positioner i patogenesen af ​​IBS og IBS-lignende lidelser, ud over motoriske dysfunktioner, spilles en stor rolle af overdreven bakterievækst i tarmen med øget gasdannelse. En ny forklaring på visceral overfølsomhed blev også foreslået: smerter kan udvikle sig på grund af beskadigelse af det enteriske nervesystem på baggrund af en ændret bakterieflora i tarmen, som skal tages i betragtning ved behandling af patienter med denne patologi.

Klassificeringen af ​​IBS er baseret på ændringer i hyppigheden og konsistensen af ​​afføring, bestemt efter Bristol-skalaen. Hos kvinder registreres oftest formen af ​​IBS med overvægt af obstipation (IBS-s) eller en blandingsform, hvilket er forbundet med hormonsystemets aktivitet.

De nye retningslinjer fra World Gastroenterological Society, som er en vigtig tilføjelse til Rom III-kriterierne, fremhæver de udløsende faktorer for IBS: post-infektiøs IBS; IBS induceret af fødevarefejl; stress-induceret IBS (60-85%).

Mange patienter med IBS har funktionelle lidelser i spiserøret, maven og galdesystemet.

Patienter med IBS med obstipation (IBS-er) har ofte ingen trang til afføring (i 3 dage eller mere), hvilket tvinger dem til at bruge lavementer eller afføringsmidler, hvis brug er uhensigtsmæssig og skadelig, da dosis af afføringsmidler og hyppigheden af lavementer skal øges hele tiden. Manglende selvstændig tarmtømning og/eller følelse af ufuldstændig tømning efter afføring, vekslende med løs afføring er en stressende situation for en patient med ændrede neuropsykiske reaktioner, som øger tarmfunktionsforstyrrelser.

Smerter i IBS-c er lokaliseret i iliaca-regionerne, dens intensitet øges efter at have spist (hos kvinder øges den også under menstruation), falder efter afføring og passerer gasser. Det er karakteristisk, at de kliniske manifestationer hos hver patient med IBS-c ikke undergår særlige ændringer i sygdomsforløbet.

Behandlingsregimet for IBS, såvel som andre funktionelle sygdomme i mave-tarmkanalen, omfatter nødvendigvis både ikke-lægemiddel (patientuddannelse, metoder rettet mod stress, kostanbefalinger, føre en maddagbog) og medicin (krampeløsende midler, afføringsmidler, prokinetik, probiotika osv.). ) metoder.

Til lindring af mavesmerter hos patienter med IBS med forstoppelse er det selektive myotropiske antispasmodiske mebeverin det foretrukne lægemiddel - 1 kapsel (200 mg) 2 gange dagligt.

Af de moderne afføringsmidler, der er meget udbredt til forstoppelse, ordineres osmotiske afføringsmidler - lactulose og macrogol-4000, samt afføringsmidler, der øger mængden af ​​tarmindhold (psyllium) til IBS-c.

For nylig er der i behandlingen af ​​funktionelle tarmsygdomme, der opstår med forstoppelse (idiopatisk obstipation, funktionel obstipation, IBS-c), ud over afføringsmidler brugt moderne lægemidler, der regulerer den motoriske funktion af mave-tarmkanalen - serotonin 5-HT4 receptoragonister (tegaserod), motillinreceptoragonister, blokkere af μ- og δ-opiatreceptorer af myocytter og aktivatorer af κ-receptorer (trimebutin), kombineret prokinetik (itopridhydrochlorid), cholecystokininantagonister (dexloxiglumid), som bidrager til den normale transit af fødevarer chyme gennem tarmene og lette afføringen.

Det blev afsløret, at den vigtigste patogenetiske mekanisme i udviklingen af ​​IBS er en krænkelse af systemet med serotonerg transmission af impulser langs nervefibre på niveau med tarmen - hjernen - tarmen. Serotonin er involveret i reguleringen af ​​motilitet, visceral følsomhed og intestinal sekretion, og type 4 serotoninreceptorer spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af ​​funktionerne i den menneskelige mave-tarmkanal. Serotonerge lægemidler er i øjeblikket den mest lovende gruppe af lægemidler til patogenetisk behandling af IBS. Tegaserod (varenavn Fractal®) er en partiel serotonin (5-hydroxytryptamin) type 4 (5-HT4) receptoragonist med neurotransmitter og sekretolytiske virkninger. Stimulering af serotonin 5-HT4-receptorer af agonister øger produktionen af ​​neurotransmittere med efterfølgende impulstransmission til motoriske excitatoriske og hæmmende neuroner. Distalt i forhold til eksponeringsstedet for neurotransmittere forekommer afslapning af glatte tarmmuskler og proksimalt for deres samtidige sammentrækning. Således er 5-HT4-receptorer ansvarlige for den peristaltiske aktivitet af intestinal glat muskulatur. Givet denne mekanisme kan 5-HT4-receptoragonister bruges til funktionel obstipation, idiopatisk obstipation, inert colon og IBS-c. Der er komplette (prucaloprid) og ufuldstændige (tegaserod) agonister af denne type receptorer.

Baseret på principperne for evidensbaseret medicin er det fastslået, at Fractal® fremmer aktiveringen af ​​serotonin 5-HT4-receptorer på niveau med muskelfibre og hos patienter med IBS-c accelererer passagen af ​​tarmindhold gennem den lille og tyktarm, øger antallet af afføringer, stimulerer tarmsekretion og reducerer derved sværhedsgraden af ​​forstoppelse, symptomer på ubehag og smerter i underlivet.

Tests har også vist, at tegaserod blokerer serotonin 5-HT4-receptorer på niveauet af følsomme nervefibre og derved reducerer visceral følsomhed under tyktarmsstrækning og reducerer manifestationen af ​​smerte. Ved undersøgelse af lægemidlets stofskifte blev det bevist, at tegaserod ikke hæmmer isoenzymer i cytokrom P450-systemet, derfor er der ingen risiko for lægemiddelinteraktioner. Tegaserod har i kliniske forsøg vist en høj evne til at stimulere peristaltikken på alle niveauer af mave-tarmkanalen. Det fremskynder mavetømning og tarmpassage. I kontrollerede kliniske forsøg med patienter med IBS-c normaliserede tegaserod afføring (forstoppelse faldt med 35 %), reducerede mavesmerter (med 48 %), ubehag i tarmen og flatulens (med 47 %).

5-HT4-receptoragonisten tegaserod forårsagede hos raske frivillige i en dosis på 6 mg 2 gange dagligt en acceleration af evakuering fra maven og transit gennem tynd- og tyktarmen. Tegaserod reducerer effektivt de kliniske symptomer på IBS og øger afføringen. I en meta-analyse af 11 randomiserede kliniske forsøg viste tegaserod sig at være effektiv til behandling af IBS med forstoppelse.

Ifølge tre store randomiserede dobbeltblindede placeboforsøg havde brugen af ​​tegaserod i en dosis på 6 mg 2 gange dagligt til patienter med IBS-c den ønskede effekt inden for 3 måneder: patienterne holdt op med at smerter og forstoppelse. Lægemidlet havde en mere udtalt virkning hos kvinder. Bivirkninger af tegaserod var begrænset til mild diarré hos 10 % af patienterne.

Resultaterne af en dobbeltblind, multicenter, placebokontrolleret undersøgelse af effekten af ​​tegaserod ved en dosis på 6 mg to gange dagligt viser, at tegaserod reducerer smerte, eliminerer forstoppelse og oppustethed, forbedrer livskvaliteten efter et 2-ugers forløb med behandling med bibeholdelse af en gavnlig effekt i de næste 4 uger efter behandlingen.

Ved den amerikanske Gastroweek i Los Angeles i maj 2006 blev resultaterne af en klinisk undersøgelse, der evaluerede effekten af ​​tegaserod hos patienter med kronisk forstoppelse, præsenteret. Forsøget omfattede 278 personer, som fik tegaserod i en dosis på 6 mg to gange dagligt i 4 uger. I 41 % af tilfældene (113 patienter) var der en forbedring af patienternes tilstand. Af disse 113 personer oplevede 88 % en reduktion i sværhedsgraden af ​​sygdommens symptomer i yderligere 12 uger efter endt lægemiddelbehandling.

Den partielle agonist af serotonin 5-HT4-receptorer Fractal® bliver således i stigende grad brugt til behandling af sygdomme ledsaget af nedsat tarmtonus og -motilitet - IBS-c, funktionel obstipation mv.

Ved IBS med langvarig forstoppelse er det nødvendigt at kombinere udnævnelsen af ​​Fractal® med den kombinerede prokinetik af 2. generation - itoprid hydrochlorid (Primer® præparat), som har en stimulerende effekt på alle dele af fordøjelseskanalen og er den eneste prokinetiske. der virker på bevægeligheden af ​​tyndtarmen og tyktarmen.

Stoffets metabolisme giver dig mulighed for at undgå uønskede lægemiddelinteraktioner, når du tager andre farmakologiske midler, der metaboliseres af enzymer i cytokrom P450-systemet, uden at ændre deres farmakologiske egenskaber, da lægemidlet metaboliseres af flavonmonooxygenase uden deltagelse af CYP450. Fraværet af hæmning af cytochrom CYP450 indikerer minimal hepatotoksicitet af lægemidlet.

Formålet med denne undersøgelse: at studere den terapeutiske effekt af den partielle serotonin 5-HT4-receptoragonist Fractal® og Primer® i kombination med Fractal® hos patienter (kvinder) med irritabel tyktarm med obstipation (IBS-s).

Forskningsmaterialer og -metoder

Under supervision var der 42 kvindelige IBS-c patienter i alderen fra 21 til 46 år, varigheden af ​​sygdommen var fra 3 til 9 år. Hos 7 patienter (17%) var IBS med obstipation kombineret med funktionel dyspepsi - postprandial distress syndrome (PDS), hos 8 patienter (19%) - med dysfunktion af sphincter of Oddi (DSO) af galdetypen, hos 22 patienter (52%) intestinal dysbiose (post-infektiøs IBS). Alle patienter var indlagt på gastroenterologisk afdeling i en periode på 2 uger. De foreslåede risikofaktorer for udvikling af IBS med obstipation var: kronisk stress (24 patienter - 57%) - stress-induceret IBS; rygning - hos 9 patienter (21%); IBS forårsaget af madfejl (tørfoder, mangel på morgenmad, sult) - hos 19 patienter (45%); fysisk inaktivitet - hos 15 patienter (36%), overvægtige - hos 10 patienter (24%).

Diagnosen af ​​IBS med forstoppelse blev verificeret i overensstemmelse med Rom III-kriterierne baseret på anamnesen, arten af ​​det kliniske billede og Bristol-skalaen af ​​fæces, biokemiske, bakteriologiske, instrumentelle (sigmoidoskopi, sigmoidoskopi), radiologiske (irrigoskopi) forskningsmetoder .

I overensstemmelse med formålet med undersøgelsen blev alle patienter opdelt i 2 grupper: 1. gruppe (22 patienter) modtog på baggrund af regimeforanstaltninger og kostanbefalinger Fractal®, 1 tabel. (6 mg) 2 gange dagligt 15 minutter før måltider modtog 2. gruppe (20 patienter, inklusive 7 patienter med funktionel dyspepsi - PDS og 8 patienter med DSO) Fractal® i samme dosis sammen med Primer®, 1 tab. . (50 mg) 3 gange dagligt. Efterfølgende, på ambulant stadium, blev det anbefalet at fortsætte med at tage Fractal® indtil normalisering af afføringen i samme dosis (men ikke mere end 4-6 uger) og at tage Primer® i "on demand"-regimet i nærvær af symptomer på dyspepsi. .

Effektiviteten af ​​behandlingen blev bestemt af graden af ​​lindring af dyspeptiske klager, kliniske manifestationer af sygdommen og perioden for deres eliminering, normalisering af afføringen og fraværet af bivirkninger fra behandlingen.

Resultater og diskussioner heraf

Før behandlingen havde alle patienter i 1. og 2. gruppe inkluderet i undersøgelsen en krænkelse af afføringen (forstoppelse) - afføringen var 1 gang på 3-4 dage, af en tæt konsistens, hos 19% af patienterne forekom afføringen 1 -2 gange om ugen. Dyspeptiske symptomer (oppustethed, rumlen i maven, besvær med at passere gasser, bøvsen, bitterhed i munden) blev påvist hos 76% af patienterne, asthenoneurotisk syndrom - hos 83% af patienterne, hvilket reducerede livskvaliteten for disse patienter. 50 % af patienterne begrænsede deres daglige arbejdsaktivitet på grund af alvorlige abdominale gener, observeret i gennemsnit 1-2 gange om ugen.

Efter 2-ugers behandling med Fractal® var der en positiv tendens i normalisering af afføring, hos 75% af patienterne i 1. gruppe blev afføringen blødere i konsistensen, afføringshandlingen blev udført uden stærk belastning og uafhængigt, hyppigheden af ​​afføring steg - 1 gang på 2-3 dage hos 65 % af patienterne (p< 0,005). Полученные данные свидетельствуют о патогенетической значимости Фрактала® в восстановлении двигательной активности кишечника у больных СРК-с и подтверждают его прокинетические, пропульсивные, секреторные эффекты.

Smertesyndrom faldt signifikant hos 70 % af patienterne, blev ikke observeret hos 10 % (p< 0,005), что подтверждает антиноцицептивное действие Фрактала®. В дальнейшем, на амбулаторном этапе, еще через 2 недели болевой синдром не отмечался у 92 % пациенток. Диспептический синдром уменьшился у 86 % больных, астеноневротический синдром — у 80 % пациенток, у большинства из них улучшились сон, настроение, появилась трудовая и социальная активность.

Hos 75 % af patienterne i 2. gruppe, som tog Fractal® og Primer®, vendte tarmens motoriske aktivitet tilbage til normal, konsistensen af ​​afføringen blev forbedret, og afføringsfrekvensen steg op til 1 gang på 1-2 dage ved udgangen af ​​den 7.-8. behandlingsdag (s< 0,005).

Hos 50% af patienterne blev der påvist en stigning i intestinal peristaltisk aktivitet, afføringen vendte tilbage til normal (dannet, blød konsistens) inden for de ovennævnte perioder. Smertesyndrom faldt signifikant hos 75 % af patienterne, og ved udgangen af ​​2. uge var det ikke påvist hos 8 patienter. Symptomerne på dyspeptisk syndrom faldt tidligere end i gruppe 1 (i gennemsnit 4-5 dage tidligere) hos 80 % af patienterne (p< 0,005), у 3 эти симптомы не отмечались. Астеноневротический синдром был менее выражен у 85 % пациенток.

10 patienter gennemgik koloskopi, som afslørede områder med øget høstration, spasmer, foci af hyperæmi, og ingen organiske læsioner i tarmen blev fundet.

I den første gruppe blev der opnået gode og tilfredsstillende resultater af behandling med brugen af ​​lægemidlet Fractal® hos størstedelen af ​​de undersøgte patienter med IBS-s - i 90 % af tilfældene, hvilket er forbundet med propulsiv, prokinetisk, nociceptiv, sekretolytisk , antiflatulente virkningsmekanismer af lægemidlet.

I den anden gruppe af patienter blev der observeret gode og tilfredsstillende resultater af behandlingen med den kombinerede administration af Fractal® og Primer® hos næsten alle de undersøgte patienter - 95%, hos 1 patient med vedvarende obstipation, forværret af alvorlig generel kolonoptose og en lav -kalorie diæt med det formål at tabe sig, normalisering af afføring i 2 ugers hospitalsophold forekom ikke, patienten stoppede behandlingen.

Det skal bemærkes, at Fractal® er et patogenetisk middel til behandling af forstoppelse ved IBS-c hos kvinder, det har en fremdrivende, prokinetisk effekt, forbedrer tarmens motoriske og forbigående funktioner. Med den kombinerede administration af Fractal® og Primer®, som er synergister med hensyn til virkningsmekanismen, men tilhører forskellige farmakologiske grupper, skete genoprettelse af tarmmotoriske aktivitet tidligere (på 4.-5. dagen), da tarmmotilitet og sekretion normaliseres, mængden af ​​afføring øges, og forstoppelse elimineres.

konklusioner

1. Fractal® er et lægemiddel til patogenetisk behandling af irritabel tyktarm med en overvægt af obstipation, idiopatisk obstipation og funktionel obstipation hos kvinder.

2. Fractal® stimulerer den peristaltiske refleks og tarmsekretion, eliminerer obstipation, kan tages i lang tid som korrigerende og vedligeholdelsesbehandling hos patienter med IBS-c, hvis regimeforanstaltninger (kost, fysisk aktivitet) er ineffektive, kræver ikke yderligere ordination af afføringsmidler.

3. Hos patienter med IBS-c er det tilrådeligt at kombinere brugen af ​​Fractal® med den selektive kombinerede prokinetic Primer® for at manifestere deres synergistiske effekt på tarmens motoriske evakueringsfunktion.

4. Fractal® har en antinociceptiv effekt - ved udgangen af ​​4. behandlingsuge var smertesyndrom ikke observeret hos 92 % af patienterne med IBS-s.

5. Fractal® eliminerer symptomerne på abdominalt ubehag, reducerer manifestationerne af asthenoneurotisk syndrom hos 80% af patienterne ved behandlingens afslutning, hvilket hjælper med at udvide arbejdskraft og social aktivitet og forbedre livskvaliteten for patienter med IBS-c.

6. Fractal® er det foretrukne lægemiddel til IBS-c hos overvægtige patienter (BMI > 30 kg/m2), som har oplevet progression af forstoppelse på grund af faste og brug af kaloriefattig diæt for hurtigt at tabe sig.

Bibliografi

1. Zvyagintseva T.D. Irritabel tyktarm: moderne aspekter af diagnose og behandling: lærebog. - 2007. - 59 s.

2. Zvyagintseva T.D., Sergienko E.I., Mirzoeva L.A. Forstoppelse: Retningslinjer. - Kharkov, 2009. - 20 s.

3. Zvyagintseva T.D., Chernobay A.I. Moderne tilgange til behandling af funktionelle lidelser i fordøjelseskanalen // News of Medicine and Pharmacy. - 2009. - Nr. 294. - S. 7-12.

4. Ivashkin V.T., Trukhmanov A.S., Maev I.V. Fysiologiske grundlag for den motoriske evakueringsfunktion i fordøjelseskanalen // Ross. magasin gastroenterol., hepatol., coloproctol. - 2007. - Nr. 5. - S. 4-10.

5. Kalinin A.V., Khazanov A.I. Irritabel tyktarm // Gastroenterologi og hepatologi: diagnose og behandling. — M.: Miklosh, 2007. — S. 197-213.

6. Fadeenko G.D. Irritabel tyktarm // Sund "" I Ukraine. - 2009. - Nr. 18. - S. 58.

7. Yakovenko E.P., Yakovenko A.V., Agafonova N.A. Mavesmerter syndrom: en optimal tilgang til valget af et lægemiddel // Moderne gastroenterologi. - 2009. - Nr. 1 (45). - S. 99-107.

8. Camileri M., Bueno L., de Ponti F. et al. Farmakologiske og farmakokinetiske aspekter af funktionelle gastrointestinale lidelser // Gastroenterologi. - 2006. - Bd. 130, nr. 5. — R. 1421-1434.

9. Drossman D.A. De funktionelle gastrointestinale lidelser og RomІІІ Proces // Gastroenterologi. - 2006. - Bd. 130, nr. 5 - R. 1377-1390.

10. Longstreth G.F., Thompson W.G. et al. Funktionelle tarmlidelser // Klinisk Gastroenterologi og Hepatologi. - 2008. - Bd. 1, nr. 1. - S. 18-29.

11. O "" Reilly M ., Van-Barghaut V., Mcborkey C. et al. Effekt af tegaserod på arbejdskapacitet og daglig aktivitet hos patienter med irritabel tyktarm ledsaget af forstoppelse Gastroenterologi. - 2009. - Nr. 4. - S. 9-16.

12. Litovkina M. Resultaterne af at bruge Tegaserod fortsætter efter tilbagetrækningen // Medical Bulletin. - 2006. - Nr. 18.

13. Ramkumar D., Rao S.S. Effektivitet og sikkerhed af traditionelle medicinske terapier til kronisk forstoppelse: systematisk gennemgang // Terapi. - 2006. - Nr. 12. - s. 62-66.

14. Tsubousci T. Stimulerende virkning af itopridhydrochlorid fra Kolonmotorisk aktivitet in vitro og vivo // JPET. - 2003. - Bd. 306, nr. 2. - P. 787-793.

15. Thompson W.G. Vejen til Rom // Gastroenterologi. - 2006. - Bd. 130, nr. 5. — R. 1466-1479.

16. Evans B.W. et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2007, 17. oktober (4): CD003960.

17 Ford A.C. et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2009, jul. - 104(7). - 1831-43.