Hvad er forlængelsen af ​​qt-intervallet i historien. QT-intervalforlængelse med medicin

Langt QT-syndrom (LQT) er en medfødt eller erhvervet hjertepatologi, som er karakteriseret ved forlængelse af det tilsvarende interval med , tilstedeværelsen af ​​gentagen synkope og en høj risiko for pludselig død på grund af udviklingen af ​​maligne arytmier. Den medfødte variant af syndromet forekommer i alle etniske grupper med en frekvens på 1:2000 til 1:2500. Kvinder er noget mere tilbøjelige til at lide af det. Forekomsten af ​​det erhvervede syndrom varierer fra 2,5 til 4 tilfælde pr. 1 million mennesker. I vores artikel vil vi se på, hvorfor LQT opstår, hvilke symptomer det forårsager, hvorfor det er farligt, og hvordan man behandler det.

Sygdommen har været kendt siden slutningen af ​​det 19. århundrede, hvor observationen af ​​en pige med medfødt døvhed og hyppig besvimelse, der opstår med stærk ophidselse, første gang blev beskrevet i den medicinske litteratur (1856, Meissner). Senere blev hans elektrokardiografiske billede afsløret (1953, Møller). I øjeblikket fortsætter undersøgelsen af ​​dette syndrom og søgningen efter effektive metoder til dets behandling.

Årsager til det medfødte syndrom

Den arvelige variant af syndromet er baseret på mutationer i gener, der koder for funktionerne af proteinmolekyler i ionkanaler i hjertemusklen. I øjeblikket er mere end 180 sådanne mutationer kendt i 7 gener, som er placeret på 3., 7., 11. og 21. kromosom. I de fleste tilfælde forstyrrer de arbejdet med kalium- og natriumkanaler, sjældnere - calciumkanaler og specifikke bygningsproteiner. Dette fører til en stigning i varigheden af ​​aktionspotentialet i kardiomyocytter, hvilket initierer udseendet af ventrikulær takykardi af typen "pirouette", som kan blive til.

Processerne med depolarisering og repolarisering, som opstår som et resultat af elektrolytternes bevægelse ind i cellen fra det ekstracellulære rum og tilbage, afspejler QT-intervallet på EKG'et, som forlænges i denne patologi.

I klinisk praksis er der 3 hovedvarianter af det arvelige syndrom:

• Romano-Ward (kendetegnet ved isoleret QT-forlængelse, overført fra forældre med dominerende gener);
• Jervell-Lange-Nielsen (nedarvet på autosomal recessiv måde og forbundet med medfødt døvhed);
• autosomal dominerende variant med ekstracardiale manifestationer.

Den sidste af dem kan manifestere sig i formen:

• Andersen-Tavila syndrom (QT-forlængelse er kombineret med en udtalt U-bølge, ventrikulær takykardi, anomalier i udviklingen af ​​skeletsystemet, hyper- eller hypokalæmisk periodisk lammelse);
• Timothys syndrom (syndaktyli, medfødte hjerteanomalier, forskellige ledningsforstyrrelser, ekstrem høj risiko for pludselig død).

Erhvervet form

Det blev tidligere antaget, at forekomsten af ​​erhvervet LQT-syndrom er forbundet med en funktionsfejl i ionkanaler, som ikke er forårsaget af en mutation, men af ​​indflydelsen af ​​eksterne eller interne faktorer. Dette udsagn er sandt, men det er blevet bevist, at en genetisk defekt bidrager til udviklingen af ​​den patologiske proces. Samtidig er det erhvervede syndrom vanskeligt at skelne fra medfødt patologi, da de har meget til fælles. Normalt går denne patologi ubemærket i lang tid og manifesterer sig under ugunstige forhold, for eksempel under påvirkning af stress eller fysisk anstrengelse. Faktorer, der bidrager til forlængelse af QT-intervallet omfatter:

• tager medicin (vi vil overveje hvilke nedenfor);
• elektrolytforstyrrelser (mangel på kalium, natrium, magnesium);
• hjerterytmeforstyrrelser;
• sygdomme i nervesystemet (skader, infektioner, tumorer);
• ændringer i hormonstatus (, patologi af skjoldbruskkirtlen eller binyrerne);
• alkoholisme;
• sult osv.

Af særlig fare er eksponeringen af ​​en modtagelig organisme for flere risikofaktorer.

Grupper af lægemidler, der kan påvirke længden af ​​QT-intervallet

På grund af det faktum, at LQT-syndromet kan være forårsaget af direkte eksponering for lægemidler, og deres annullering ofte fører til normalisering af alle indikatorer, lad os se nærmere på, hvilke lægemidler der kan ændre længden af ​​QT-intervallet:

• (amiodaron, novocainamid, sotalol, propafenon, disopyramid);
• antibiotika (erythromycin, spiramycin, clarithromycin, isoniazid);
• (ebastin, astemizol);
• anæstetika;
• antimykotika (fluconazol, ketoconazol);
• lægemidler mod kræft;
• psykotrope stoffer (droperidol, amitriptylin);
• (indapamid) osv.

De kan ikke ordineres til personer, der allerede har en forlængelse af dette interval. Og med en sen debut af sygdommen er deres rolle som en provokerende faktor nødvendigvis udelukket.

Kliniske manifestationer

Det kliniske billede af syndromet er karakteriseret ved polymorfi af symptomer. Deres sværhedsgrad kan variere fra let svimmelhed til bevidsthedstab og pludselig død. Nogle gange kan sidstnævnte fungere som det første tegn på sygdommen. De mest typiske manifestationer af denne patologi er:

• anfald af tab af bevidsthed;
• medfødt døvhed;
• tilfælde af pludselig død i familien;
• ændringer på elektrokardiogrammet (QT mere end 450 ms, T-bølge vekslen, ventrikulær takykardi af typen "pirouette").

Med medfødte varianter af syndromet kan andre symptomer, der kun er karakteristiske for det, påvises.

Det skal bemærkes, at synkopale tilstande i denne patologi har deres egne karakteristika:

• opstå på baggrund af stress, under påvirkning af stærke lydstimuli (vækkeur, telefonopkald), fysisk aktivitet, sport (svømning, dykning), under en skarp opvågning fra en nattesøvn, hos kvinder - efter fødslen;
• tilstedeværelsen af ​​symptomer forud for tabet af bevidsthed (, alvorlig svaghed, ringen for ørerne, mørkere øjne, følelse, tyngde bag brystbenet);
• hurtig genopretning af bevidstheden med et gunstigt resultat;
• mangel på hukommelsestab og personlighedsændringer (som ved epilepsi).

Nogle gange kan bevidsthedstab være ledsaget af kramper og ufrivillig vandladning. I sådanne tilfælde udføres differentialdiagnose med epileptiske anfald.

Forløbet af den patologiske proces i hver patient kan have visse forskelle. Det afhænger både af genotypen og af levevilkårene. Følgende muligheder betragtes som de mest almindelige:

• synkope, der opstår på baggrund af forlængelse af QT-intervallet;
• isoleret forlængelse af dette interval;
• synkope i fravær af EKG-ændringer;
• fuldstændig fravær af symptomer (høj risiko uden fænotypiske manifestationer af sygdommen).

Det mest ugunstige forløb kompliceres af udviklingen af ​​ventrikulær fibrillering og hjertestop.

Med medfødte varianter af sygdommen opstår besvimelse i barndommen (5-15 år). Desuden er deres forekomst hos førskolebørn et prognostisk ugunstigt tegn. Og paroxysmen af ​​ventrikulær takykardi, som krævede akut behandling, øger sandsynligheden for et andet hjertestop i den nærmeste fremtid med 10 gange.

Patienter med asymptomatisk lang QT-syndrom kan være uvidende om deres diagnose og have en normal forventet levetid, men overføre mutationen til deres børn. Dette flow observeres meget ofte.

Diagnostiske principper

Diagnose af syndromet er baseret på kliniske data og elektrokardiografiresultater. Holter-overvågning giver yderligere information til lægen.

I betragtning af, at det ikke altid er let at stille en diagnose, er der udviklet større og mindre diagnostiske kriterier. Sidstnævnte omfatter:

• høretab fra fødslen
• variabilitet af T-bølgen i forskellige ledninger (på elektrokardiogrammet);
• krænkelse af processerne for repolarisering af myokardiet i ventriklerne;
• lav puls.

De vigtigste kriterier omfatter:

• forlængelse af det korrigerede QT-interval over 450 ms i hvile;
• episoder med tab af bevidsthed;
• sygdomstilfælde i familien.

Diagnosen anses for pålidelig ved tilstedeværelse af to større eller et større og to mindre kriterier.

Behandling

Hovedretningen for behandling af sådanne patienter er forebyggelse af maligne arytmier og hjertestop.

Alle personer med et langt QT-interval bør undgå:

• stressende situationer;
• dyrker sport;
• kraftig fysisk anstrengelse;
• tager medicin, der forlænger længden af ​​dette interval.

Af medicin til dette syndrom er følgende normalt ordineret:

• β-blokkere;
• præparater af magnesium og kalium;
• mexiletin eller flecainid (lave doser).

Med ineffektiviteten af ​​konservativ terapi gribes der til sympatisk denervering eller implantation af en cardioverter-defibrillator. Sidstnævnte er især vigtigt hos patienter med høj risiko for pludselig hjertedød og under genoplivning.

Størrelsen af ​​QT-intervallet fortæller lidt om den gennemsnitlige person, men det kan fortælle en læge meget om patientens hjertetilstand. Overholdelse af normen for det angivne interval bestemmes på grundlag af analysen af ​​elektrokardiogrammet (EKG).

Grundlæggende elementer i et elektrisk kardiogram

Et elektrokardiogram er en registrering af hjertets elektriske aktivitet. Denne metode til at vurdere tilstanden af ​​hjertemusklen har været kendt i lang tid og er meget brugt på grund af dens sikkerhed, tilgængelighed og informationsindhold.

Elektrokardiografen optager kardiogrammet på specialpapir, opdelt i celler 1 mm brede og 1 mm høje. Ved en papirhastighed på 25 mm/s svarer siden af ​​hver firkant til 0,04 sekunder. Ofte er der også en papirhastighed på 50 mm/s.

Et elektrisk kardiogram består af tre grundlæggende elementer:

• tænder;
• segmenter;
• intervaller.

En spids er en slags top, der går enten op eller ned på et linjediagram. Seks bølger optages på EKG'et (P, Q, R, S, T, U). Den første bølge refererer til atriel kontraktion, den sidste bølge er ikke altid til stede på EKG'et, så det kaldes inkonsistent. Q, R, S-bølgerne viser, hvordan hjerteventriklerne trækker sig sammen. T-bølgen karakteriserer deres afslapning.

Et segment er et lige linjestykke mellem tilstødende tænder. Intervallerne er en tand med et segment.

For at karakterisere hjertets elektriske aktivitet er PQ- og QT-intervallerne af største betydning.

1. Det første interval er tidspunktet for passage af excitation gennem atrierne og den atrioventrikulære knude (hjertets ledningssystem placeret i interatrial septum) til det ventrikulære myokardium.

1. QT-intervallet afspejler helheden af ​​processerne for elektrisk excitation af celler (depolarisering) og tilbagevenden til en hviletilstand (repolarisering). Derfor kaldes QT-intervallet for elektrisk ventrikulær systole.

Hvorfor er længden af ​​QT-intervallet så signifikant i EKG-analyse? Afvigelse fra normen for dette interval indikerer en krænkelse af processerne for repolarisering af hjertets ventrikler, hvilket igen kan resultere i alvorlige forstyrrelser i hjerterytmen, for eksempel polymorf ventrikulær takykardi. Dette er navnet på ondartet ventrikulær arytmi, som kan føre til pludselig død hos patienten.

Normal intervaltidQTer i intervallet 0,35-0,44 sekunder.

Størrelsen af ​​QT-intervallet kan variere afhængigt af mange faktorer. De vigtigste er:

• alder;
• hjerterytme;
• tilstand af nervesystemet;
• elektrolytbalance i kroppen;
• Tider på dagen;
• tilstedeværelsen af ​​visse lægemidler i blodet.

Outputtet af varigheden af ​​den elektriske systole af ventriklerne ud over 0,35-0,44 sekunder giver lægen grund til at tale om forløbet af patologiske processer i hjertet.

Langt QT syndrom

Der er to former for sygdommen: medfødt og erhvervet.

Medfødt form for patologi

Det er nedarvet autosomalt dominant (en forælder giver det defekte gen videre til barnet) og autosomalt recessivt (begge forældre har det defekte gen). Defekte gener forstyrrer ionkanalernes funktion. Specialister klassificerer fire typer af denne medfødte patologi.

1. Romano-Ward syndrom. Det mest almindelige er cirka et barn ud af 2000 nyfødte. Det er karakteriseret ved hyppige angreb af torsades de pointes med en uforudsigelig hastighed af ventrikulær kontraktion.

Paroxysme kan gå væk af sig selv, eller det kan blive til ventrikelflimmer med pludselig død.

Et anfald er karakteriseret ved følgende symptomer:

• bleg hud;
• hurtig vejrtrækning;
• kramper;
• tab af bevidsthed.

Patienten er kontraindiceret i fysisk aktivitet. For eksempel er børn fritaget for idrætstimer.

Romano-Ward syndrom behandles med medicinske og kirurgiske metoder. Med den medicinske metode ordinerer lægen den maksimalt acceptable dosis af betablokkere. Kirurgi udføres for at korrigere hjertets ledningssystem eller installere en cardioverter-defibrillator.

1. Jervell-Lange-Nielsen syndrom. Ikke så almindeligt som det tidligere syndrom. I dette tilfælde er der:

• mere markant forlængelse af QT-intervallet;
• en stigning i hyppigheden af ​​angreb af ventrikulær takykardi, fyldt med død;
• medfødt døvhed.

For det meste anvendes kirurgiske behandlingsmetoder.

1. Andersen-Tavila syndrom. Dette er en sjælden form for en genetisk, arvelig sygdom. Patienten er tilbøjelig til anfald af polymorf ventrikulær takykardi og tovejs ventrikulær takykardi. Patologi gør sig tydeligt mærket af patienternes udseende:

• lav vækst;
• rachiocampsis;
• lav position af ørerne;
• unormalt stor afstand mellem øjnene;
• underudvikling af overkæben;
• afvigelser i udviklingen af ​​fingrene.

Sygdommen kan opstå med varierende sværhedsgrad. Den mest effektive metode til terapi er installationen af ​​en cardioverter-defibrillator.

1. Timothy syndrom. Det er yderst sjældent. Ved denne sygdom er der en maksimal forlængelse af QT-intervallet. Hver sjette ud af ti patienter med Timothys syndrom har forskellige medfødte hjertefejl (tetralogi af Fallot, patent ductus arteriosus, ventrikulære septumdefekter). Der er en række fysiske og psykiske anomalier. Den gennemsnitlige levealder er to et halvt år.

Det kliniske billede ligner i manifestationer det, der observeres i den medfødte form. Især angreb af ventrikulær takykardi, besvimelse er karakteristiske.

Erhvervet langt QT-interval på EKG'et kan optages af forskellige årsager.

1. Tager antiarytmiske lægemidler: quinidin, sotalol, aymaline og andre.
2. Krænkelse af elektrolytbalancen i kroppen.
3. Alkoholmisbrug forårsager ofte en paroxysme af ventrikulær takykardi.
4. En række hjerte-kar-sygdomme forårsager forlængelse af den elektriske systole i ventriklerne.

Behandling af den erhvervede form reduceres primært til eliminering af årsagerne, der forårsagede det.

Kort QT syndrom

Det kan også være enten medfødt eller erhvervet.

Medfødt form for patologi

Det er forårsaget af en ret sjælden genetisk sygdom, der overføres på en autosomal dominant måde. Forkortelsen af ​​QT-intervallet er forårsaget af mutationer i generne af kaliumkanaler, som giver strømmen af ​​kaliumioner gennem cellemembraner.

Symptomer på sygdommen:

• anfald af atrieflimren;
• episoder med ventrikulær takykardi.

Undersøgelse af familier til patienter med kort interval syndromQTviser, at de har oplevet pludselig død af pårørende i en ung og endda spædbarnsår på grund af atrie- og ventrikelflimmer.

Den mest effektive behandling for medfødt kort QT-syndrom er installationen af ​​en cardioverter-defibrillator.

Erhvervet form for patologi

1. Kardiografen kan på EKG afspejle en forkortelse af QT-intervallet under behandling med hjerteglykosider i tilfælde af deres overdosis.
2. Kort QT-syndrom kan være forårsaget af hypercalcæmi (forhøjede blodniveauer af calcium), hyperkaliæmi (øgede niveauer af kalium i blodet), acidose (et skift i syre-base-balancen mod surhed) og nogle andre sygdomme.

Terapi er i begge tilfælde reduceret til eliminering af årsagerne til udseendet af et kort QT-interval.

Mere:

Hvordan man dechifrerer EKG-analysen, normen og afvigelserne, patologier og diagnoseprincippet

Hyppigheden af ​​negative kardiovaskulære virkninger af psykotrop terapi, ifølge store kliniske undersøgelser, når 75%. Psykisk syge har en markant højere risiko for pludselig død. Så i et sammenlignende studie (Herxheimer A. et Healy D., 2002) blev der vist en 2-5 gange stigning i hyppigheden af ​​pludselig død hos patienter med skizofreni sammenlignet med to andre grupper (patienter med glaukom og psoriasis). US Food and Drug Administration (USFDA) har rapporteret en 1,6-1,7 gange øget risiko for pludselig død med alle nuværende antipsykotika (både klassiske og atypiske). En af forudsigerne for pludselig død under psykotropisk medicinbehandling er langt QT-intervalsyndrom (QTQS).

QT-intervallet afspejler den elektriske systole i ventriklerne (tid i sekunder fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen). Dens varighed afhænger af køn (QT er længere hos kvinder), alder (QT forlænges med alderen) og hjertefrekvens (hcc) (omvendt proportional). Til en objektiv vurdering af QT-intervallet bruges det korrigerede (korrigeret for hjertefrekvens) QT-interval (QTc) i øjeblikket, bestemt af Bazetts og Fredericks formler:

Normal QTc er 340-450 ms for kvinder og 340-430 ms for mænd.

Det er kendt, at QT SUI er farlig for udviklingen af ​​fatale ventrikulære arytmier og ventrikulær fibrillering. Risikoen for pludselig død ved medfødt SUI QT i mangel af tilstrækkelig behandling når 85 %, mens 20 % af børn dør inden for et år efter det første bevidsthedstab og mere end halvdelen i det første årti af livet.

I etiopatogenesen af ​​sygdommen spilles hovedrollen af ​​mutationer i generne, der koder for kalium- og natriumkanaler i hjertet. I øjeblikket er 8 gener blevet identificeret, der er ansvarlige for udviklingen af ​​kliniske manifestationer af SUI QT. Derudover er det bevist, at patienter med SUI QT har en medfødt sympatisk ubalance (asymmetri af hjertets innervation) med en overvægt af venstresidig sympatisk innervation.

Gener ansvarlige for udviklingen af ​​SUI QT

Det kliniske billede af sygdommen domineres af anfald af bevidsthedstab (synkope), hvis forhold til følelsesmæssig (vrede, frygt, skarpe lydstimuli) og fysisk stress (fysisk aktivitet, svømning, løb) understreger den vigtige rolle, som sympatisk nervesystem i patogenesen af ​​SUI QT.

Varigheden af ​​bevidsthedstab er i gennemsnit 1-2 minutter og er i halvdelen af ​​tilfældene ledsaget af epileptiforme, tonisk-kloniske kramper med ufrivillig vandladning og afføring. Da synkope også kan forekomme ved andre sygdomme, behandles sådanne patienter ofte som patienter med epilepsi, hysteri.

Funktioner ved synkope i SUI QT:

Som regel opstår de på højden af ​​psyko-emotionel eller fysisk stress.
typiske prækursorer (pludselig generel svaghed, mørkere øjne, hjertebanken, tyngde bag brystbenet)
hurtig, uden hukommelsestab og døsighed, genopretning af bevidsthed
mangel på personlighedsændringer karakteristisk for patienter med epilepsi

Synkopale tilstande i SUI QT skyldes udviklingen af ​​polymorf ventrikulær takykardi af typen "pirouette" ("torsades de pointes") (TdP). TdP kaldes også "hjerteballet", "kaotisk takykardi", "ventrikulær anarki", "hjertestorm", som i det væsentlige er et synonym for cirkulationsstop. TdP - ustabil takykardi (det samlede antal QRS-komplekser under hvert anfald varierer fra 6 til 25-100), tilbøjelig til at få tilbagefald (om få sekunder eller minutter kan anfaldet gentage sig) og overgangen til ventrikulær fibrillering (refererer til livstruende arytmier). Andre elektrofysiologiske mekanismer for pludselig kardiogen død hos patienter med QT SUI omfatter elektromekanisk dissociation og asystoli.
EKG-tegn på SUI QT.

1 Forlængelse af QT-intervallet, der overstiger normen for en given hjertefrekvens med mere end 50 ms, uanset de bagvedliggende årsager, er generelt accepteret som et ugunstigt kriterium for elektrisk myokardie ustabilitet.
Patent Medicine Committee under Det Europæiske Agentur for Evaluering af Medicinske Produkter tilbyder følgende fortolkning af QTc-intervallets varighed

En stigning i QTc på 30-60 ms hos en patient, der tager nye lægemidler, bør vække mistanke om en mulig lægemiddelsammenhæng. En absolut QTc-varighed på mere end 500ms og en relativ stigning på mere end 60ms bør betragtes som en trussel mod TdP.
2. Skift af T-bølgen - en ændring i form, polaritet, amplitude af T-bølgen indikerer elektrisk ustabilitet i myokardiet.
3. Varians af QT-intervallet - forskellen mellem maksimum- og minimumværdien af ​​QT-intervallet i 12 standard EKG-afledninger. QTd = QTmax - QTmin, normalt QTd = 20-50ms. En stigning i spredningen af ​​QT-intervallet indikerer myokardiets parathed til arytmogenese.
Den voksende interesse for studiet af erhvervet QT SUI i løbet af de sidste 10-15 år har udvidet vores forståelse af eksterne faktorer, såsom forskellige sygdomme, stofskifteforstyrrelser, elektrolytforstyrrelser, lægemiddelaggression, der forårsager dysfunktion af hjertets ionkanaler, svarende til medfødte mutationer i idiopatisk QT SMI.

Kliniske tilstande og sygdomme tæt forbundet med QT-forlængelse

Ifølge dataene i rapporten fra Centers for Disease Control and Prevention (Centers for Disease Control and Prevention) dateret 2. marts 2001, er forekomsten af ​​pludselig hjertedød blandt unge mennesker stigende i USA. Det foreslås, at blandt de mulige årsager til denne stigning spiller stoffer en vigtig rolle. Mængden af ​​medicinforbrug i økonomisk udviklede lande er konstant stigende. Farmaceutik er for længst blevet den samme forretning som enhver anden. Medicinalgiganterne bruger i gennemsnit omkring 800 millioner dollars på at udvikle et nyt produkt, hvilket er to størrelsesordener højere end på de fleste andre områder. Der har været en klar negativ tendens i, at medicinalvirksomheder markedsfører et stigende antal lægemidler som status eller prestigefyldte (livsstilsmedicin). Sådanne lægemidler tages ikke fordi de er nødvendige til behandling, men fordi de passer til en bestemt livsstil. Disse er Viagra og dets konkurrenter Cialis og Levitra; "Xenical" (et middel til vægttab), antidepressiva, probiotika, svampedræbende og mange andre lægemidler.

En anden bekymrende tendens kan beskrives som Disease Mongering. De største medicinalvirksomheder overbeviser for at udvide salgsmarkedet helt raske mennesker om, at de er syge og har brug for medicinsk behandling. Antallet af imaginære lidelser, kunstigt oppustet til omfanget af alvorlige sygdomme, er konstant stigende. Kronisk træthedssyndrom (managers syndrom), overgangsalderen som sygdom, kvindelig seksuel dysfunktion, immundefekt tilstande, jodmangel, restless legs syndrome, dysbakteriose, "nye" infektionssygdomme er ved at blive mærker for at øge salget af antidepressiva, immunmodulatorer, probiotika, hormoner.
Uafhængigt og ukontrolleret lægemiddelindtag, polyfarmaci, ugunstige lægemiddelkombinationer og behov for langvarig lægemiddelbrug skaber forudsætninger for udvikling af SUI QT. Således er lægemiddelinduceret forlængelse af QT-intervallet som en forudsigelse for pludselig død ved at erhverve omfanget af et alvorligt medicinsk problem.

En række lægemidler af de bredeste farmakologiske grupper kan føre til forlængelse af QT-intervallet.

Lægemidler, der forlænger QT-intervallet

Listen over lægemidler, der forlænger QT-intervallet, opdateres konstant.

Alle centralt virkende lægemidler forlænger QT-intervallet, ofte klinisk signifikant, hvorfor problemet med lægemiddelinduceret QT SUI i psykiatrien er mest akut.

I en række af talrige publikationer er sammenhængen mellem ordination af antipsykotika (både gamle, klassiske og nye, atypiske) og SUI QT, TdP og pludselig død blevet bevist. I Europa og USA blev flere neuroleptika nægtet eller forsinket licensering, og andre blev afbrudt. Efter rapporter om 13 tilfælde af pludselig uforklarlig død i forbindelse med at tage pimozid, blev det i 1990 besluttet at begrænse dens daglige dosis til 20 mg pr. dag og behandling under EKG-kontrol. I 1998, efter offentliggørelsen af ​​data om sertindols sammenhæng med 13 tilfælde af alvorlige, men ikke dødelige arytmier (36 dødsfald var mistænkt), stoppede Lundbeck frivilligt salget af lægemidlet i 3 år. Samme år modtog thioridazin, mesoridazin og droperidol en sort boks advarsel om forlængelse af QT-intervallet og ziprasidon med fed skrift. Ved udgangen af ​​2000, efter 21 menneskers død på grund af at have taget ordineret thioridazin, blev dette lægemiddel en anden linje i behandlingen af ​​skizofreni. Kort efter blev droperidol trukket tilbage fra markedet af dets producenter. I Det Forenede Kongerige bliver det atypiske antipsykotiske lægemiddel ziprasidon forsinket, fordi mere end 10 % af de patienter, der tager lægemidlet, oplever mild QT-forlængelse.

Tilfælde af pludselig død, tæt forbundet med QT SUI, er blevet beskrevet hos patienter, der fik tricykliske antidepressiva i længere tid, inkl. med postmortem identifikation af "slow-metabolizer" CYP2D6-fænotypen på grund af lægemiddelakkumulering.

Nye cykliske og atypiske antidepressiva er sikrere i forhold til kardiovaskulære komplikationer, og viser kun forlængelse af QT-intervallet og TdP, når terapeutiske doser overskrides.

De fleste psykofarmaka, der er meget anvendt i klinisk praksis, tilhører klasse B (ifølge W. Haverkamp 2001), dvs. på baggrund af deres anvendelse er der en relativt høj risiko for TdP.

Ifølge eksperimenter in vitro, in vivo, sektions- og kliniske undersøgelser er antikonvulsiva, antipsykotika, anxiolytika, humørstabilisatorer og antidepressiva i stand til at blokere hurtige HERG-kaliumkanaler, natriumkanaler (på grund af en defekt i SCN5A-genet) og L-type calcium kanaler, hvilket forårsager funktionel insufficiens af alle kanaler i hjertet.

Desuden er velkendte kardiovaskulære bivirkninger af psykofarmaka involveret i dannelsen af ​​QT SUI. Mange beroligende midler, antipsykotika, lithiumpræparater, TCA'er reducerer myokardiekontraktiliteten, hvilket i sjældne tilfælde kan føre til udvikling af kongestiv hjertesvigt. Cykliske antidepressiva er i stand til at ophobes i hjertemusklen, hvor deres koncentration er 100 gange højere end niveauet i blodplasmaet. Mange psykofarmaka er hæmmere af calmodulin, hvilket fører til dysregulering af myokardiets proteinsyntese, til strukturel skade på myokardiet og til udvikling af toksisk kardiomyopati og myokarditis.

Det skal erkendes, at klinisk signifikant forlængelse af QT-intervallet er en formidabel, men sjælden komplikation ved psykotrop terapi (8-10 % med antipsykotika). Tilsyneladende taler vi om en latent, latent form for medfødt SUI QT med kliniske manifestationer på grund af lægemiddelaggression. En interessant hypotese er den dosisafhængige karakter af lægemidlets virkning på det kardiovaskulære system, ifølge hvilken hvert antipsykotikum har sin egen tærskeldosis, hvis overskud fører til en forlængelse af QT-intervallet. Det antages, at for thioridazin er det 10 mg / dag, for pimozid - 20 mg / dag, for haloperidol - 30 mg / dag, for droperidol - 50 mg / dag, for chlorpromazin - 2000 mg / dag. Det er blevet foreslået, at forlængelse af QT-intervallet også kan være forbundet med elektrolytforstyrrelser (hypokalæmi).

Cytokrom P450: lægemidler metaboliseret af visse isomerer (ifølge Pollock B.G. et al., 1999)

Der er 4 statusser for en genetisk bestemt metabolisk fænotype:

o omfattende (hurtige) metabolisatorer (Extensive Metabolizers eller hurtige) - der har to aktive former for mikrosomale oxidationsenzymer; i terapeutisk henseende er disse patienter med standard terapeutiske doser.
o Mellemmetabolisatorer - med én aktiv form af enzymet og som et resultat noget reduceret stofmetabolisme
o lavt stofskifte eller langsomme (Dårlige metabolisatorer eller langsomme) - har ikke aktive former for enzymer, som et resultat af hvilke koncentrationen af ​​lægemidlet i blodplasmaet kan stige med 5-10 gange
o Ultra-ekstensive metabolisatorer - med tre eller flere aktive former for enzymer og accelereret stofskifte

Mange psykotrope lægemidler (især neuroleptika, phenothiazinderivater) har en hepatotoksisk effekt (op til udvikling af kolestatisk gulsot) på grund af en kompleks (fysiskkemisk, autoimmun og direkte toksisk) effekt på leveren, som i nogle tilfælde kan omdannes til kronisk lever skade med nedsat enzymatisk stofskifte ved typen af ​​"dårlig metabolisering" ("dårlig" stofskifte).

Derudover er mange neurotrope lægemidler (beroligende midler, antikonvulsiva, neuroleptika og antidepressiva) hæmmere af mikrosomal oxidation af cytochrom P450-systemet, hovedsageligt enzymerne 2C9, 2C19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7.

Lægemidler, der blokerer CYP 3A4-isoenzymet i cytochrom P450-systemet. (A. John Camm, 2002).

Inhibitorer 1A

2C9-hæmmere

2C19-hæmmere

2D6 hæmmere

Der skabes således forudsætninger for kardiovaskulære komplikationer ved uændret dosis af et psykofarmaka og ved ugunstige lægemiddelkombinationer.
Tildel en gruppe af høj individuel risiko for kardiovaskulære komplikationer i behandlingen af ​​psykofarmaka.

Disse er ældre og pædiatriske patienter med samtidig kardiovaskulær patologi (hjertesygdomme, arytmier, bradykardi mindre end 50 slag i minuttet), med genetisk skade på ionkanalerne i hjertet (medfødt, inklusive latent og erhvervet SUI QT), med elektrolyt-ubalance (hypokalæmi, hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hypozincæmi), med et lavt stofskifteniveau ("dårligt", "langsomme"-metabolisatorer), med dysfunktion af det autonome nervesystem, med alvorlig nedsat lever- og nyrefunktion, samtidig med medicin, der forlænger QT-interval og/eller hæmning af cytochrom P450. I studiet af Reilly (2000) anerkendes risikofaktorer for forlængelse af QT-intervallet:

En moderne læge står over for vanskelige opgaver med det korrekte valg af et lægemiddel fra et stort antal lægemidler (i Rusland er det 17.000 genstande!) Ifølge kriterierne for effektivitet og sikkerhed.

Kompetent overvågning af QT-intervallet vil undgå alvorlige kardiovaskulære komplikationer ved psykotrop terapi.

Litteratur

1. Buckley NA og Sanders P. Kardiovaskulære bivirkninger af antipsykotiske lægemidler / Drug Safety 2000;23(3):215-228
2. Brown S. Overdødelighed af skizofreni, en meta-analyse./ Br J Psychiatry 1997;171:502-508
3. O'Brien P og Oyebode F. Psykotrop medicin og hjertet. / Fremskridt inden for psykiatrisk behandling. 2003;9:414-423
4.Abdelmawla N og Mitchel AJ. Pludselig hjertedød og antipsykotiske lægemidler. / Fremskridt i psykiatrisk behandling 2006;12:35-44;100-109
5. Herxheimer A, Healy D. Arytmier og pludselig død hos patienter, der tager antipsykotiske lægemidler./BMI 2002; 325:1253-1254
6.FDA udsender offentlig sundhedsrådgivning for antipsykotiske lægemidler, der anvendes til behandling af adfærdsforstyrrelser hos ældre patienter (FDA talk Paper) Rochvill (MD): US Food and Drug Administration, 2006
7 Schwartz PJ. Det lange QT-syndrom. / Vol.7, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997
8. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L et al Jervell og Lange-Nielsen Sundrome: naturhistorie, molekylær basis og klinisk resultat. / Oplag 2006;113:783-790
9. Butaev T.D., Treshkur T.V., Ovechkina M.A., Poryadina I.I., Parmon E.V. / Medfødt og erhvervet syndrom med langt QT-interval (pædagogisk manual) Incart. St. Petersburg, 2002
10.Camm A.J. Drug-induced Long QT Syndrome / Vol.16, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002
11.van de Kraats GB, Slob J, Tenback DE. ./ Tijdschr Psychiatr 2007;49(1):43-47
12 Glassman AH og Bigger JR. Antipsykotiske lægemidler: forlænget QTc-interval, torsade de pointes og pludselig død./ American Journal of Psychiatry 2001;158:1774-1782
13.Seeg WVR. Neu-generation antipsykotiske lægemidler og QTc-interval forlængelse./ Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5:205-215
14. Mehtonen OP, Aranki K, Malkonen L et al. En undersøgelse af pludselig død i forbindelse med brugen af ​​antipsykotika eller antidepressiva: 49 tilfælde i Finland./ Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:58-64
15 Ray WA, Meredith S, Thapa PB et al. Antipsykotika og risikoen for pludselig hjertedød./ Archives of General Psychiatry 2001;58:1161-1167
16. Straus SMJM, Bleumink GS, Dieleman JP et al. Antipsykotika og risikoen for pludselig hjertedød./ Archives of Internal Medicine 2004;164:1293-1297
17.Trenton AJ, Currier GW, Zwemer FL. Dødsfald forbundet med terapeutisk brug og overdosis af atypiske antipsykotika/CNS-lægemidler 2003;17:307-324
18. Victor W og Wood M. Tricykliske antidepressiva, QT-interval og Torsade de Pointes./ Psychosomatics 2004;45:371-377
19. Thorstrand C. Kliniske træk ved forgiftning med tricykliske antidepressiva med særlig henvisning til EKG./ Acta Med Scan 1976;199:337-344
20. Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ et al. Kardiovaskulære virkninger af terapeutiske doser af tricykliske antidepressiva hos børn og unge./J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;35:1474-1480
21. Riddle MA, Geller B, Ryan N. Endnu et pludseligt dødsfald hos et barn behandlet med desipramin./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:792-797
22. Varley CK, McClellan J. Casestudie: to pludselige yderligere dødsfald med tricykliske antidepressiva./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:390-394
23. Oesterheld J. TCA cardiotoxicity: the latest./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;34:1460-1468
24. Swanson JR, Jones GR, Krasselt W et al. To forsøgspersoners død på grund af imipramin- og desipraminmetabolitakkumulering under kronisk terapi: en gennemgang af litteraturen og mulige mekanismer./J Forensic Sci 1997;42:335-339
25. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. Potentialet for QT-forlængelse og proarytmi af ikke-antiarytmiske lægemidler: kliniske og regulatoriske implikationer. Rapport om en politikkonference i European Society of Cardiology / Eur Heart J 2000;21(5):1216-1231
26. Ogata N, Narahashi T. Blok af natriumkanaler af psykotrope lægemidler i enkelt kinesvine-hjertemyocytter / Br J Pharmacol 1989;97(3):905-913
27. Crumb WJ, Beasley C, Thornton A et al. Hjerte-ionkanalblokerende profil af olanzapin og andre antipsykotika. Præsenteret på det 38. American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting; Acapulco, Mexico; 12-16 december 1999
28 Jo SH, Youm JB, Lee CO et al. Blokering af HERG human cardiac K+-kanal af det antidepressive lægemiddel amitriptylin./Br J Pharmacol 2000;129:1474-1480
29. Kupriyanov VV, Xiang B, Yang L, Deslauriers R./ Lithium-ion som en probe af Na+-kanalaktivitet i isolerede rottehjerter: en multinukleær NMR-undersøgelse./NMR Biomed 1997;10:271-276
30. Kiesecker C, Alter M, Kathofer S et al. Atypisk tetracyklisk antidepressiv maprotilin er en antagonist ved hjerte HERG-kaliumkanaler./ Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;373(3):212-220
31 Tarantino P, Appleton N, Lansdell K. Trazodons effekt på HERG-kanalstrøm og QT-interval./ Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):75-85
32. Jow F, Tseng E, Maddox T et al. Rb+ efflux gennem funktionel aktivering af hjerte-KCNQ1/mink-kanaler af benzodiazepinet R-L3 (L-364.373)./ Assay Drug Dev Technol 2006;4(4):443-450
33. Rajamani S, Eckhardt LL, Valdivia CR et al. Lægemiddelinduceret langt QT-syndrom: HERG K+-kanalblokering og forstyrrelse af proteinhandel med fluoxetin og norfluoxetin./ Br J Pharmacol 2006;149(5):481-489
34. Glasmand AH. Skizofreni, antipsykotiske lægemidler og hjertekarsygdomme./ J Clin Psychiatry 2005;66 Suppl 6:5-10
35. Shamgar L, Ma L, Schmitt N et al. Calmodulin er essentielt for cardiac IKS kanal gating og samling: nedsat funktion i long-QT mutationer./Circ Res 2006;98(8):1055-1063
36. Hull BE, Lockwood TD. Toksisk kardiomyopati: virkningen af ​​antipsykotisk-antidepressive lægemidler og calcium på myokardieproteinnedbrydning og strukturel integritet./ Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(2):308-324
37. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN et al. QTc-interval abnormiteter og psykofarmakabehandling hos psykiatriske patienter./ Lancet 2000;355(9209):1048-1052
38. Andreassen OA, Steen VM. ./ Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(18):2400-2402
39. Kutscher EC, Carnahan R. Almindelige CYP450-interaktioner med psykiatriske lægemidler: En kort gennemgang for den primære læge./S D Med 2006;59(1):5-9
40. Kropp S, Lichtinghagen R, Winterstein K et al. Cytochrom P450 2D6 og 2C19 polymorfismer og længde af indlæggelse i psykiatrien./ Clin Lab 2006;52(5-6):237-240
41. Daniel W.A. Påvirkningen af ​​langtidsbehandling med psykofarmaka på cytokrom P450: involvering af forskellige mekanismer./ Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1(2):203-217
42. Kootstra-Ros JE, Van Weelden MJ, Hinrichs JM et al. Terapeutisk lægemiddelmonitorering af antidepressiva og cytochrom P450 genotyping i almen praksis./ J Clin Pharmacol 2006;46(11):1320-1327 43. Andreev B.V., Limankina I.N. Problemet med QT-intervallet i psykiatrisk praksis. / Medicine of the XX century 2006; 4: 41-44

LANG QT SYNDROM OG SIKKERHEDSSPØRGSMÅL VED PSYKOFARMAKOTERAPI
© Limankina, I.N.
St. Petersborg Psykiatrisk Hospital nr. 1 opkaldt efter P.P. Kashchenko

Ætiologi og forekomst af langt QT-syndrom. Lange QT (LQT) syndromer er en heterogen pan-etnisk gruppe af lidelser kaldet kanalopatier, fordi de er forårsaget af defekter i hjertets ionkanaler. Forekomsten af ​​lange QT-syndromer er cirka 1 ud af 5000-7000 mennesker. De fleste tilfælde af lang QT er forårsaget af mutationer i fem kendte hjerte-ionkanalgener (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1.KKCNE2).

Den underliggende genetik er kompleks. For det første er der locus heterogenitet. Det mest almindelige af de lange QT-syndromer, autosomalt dominant Romano-Ward-syndrom (MIM #192500), skyldes overvejende mutationer på to loci, KCNQ1 og KCNH2, samt et bidragende tredje locus, SCN5A.

For det andet kan forskellige mutante alleler på samme locus forårsage to forskellige langt QT syndrom, Romano-Ward syndrom og autosomalt recessivt Jervell-Lange-Nielsen syndrom (MIM nr. 220400).

Patogenese af langt QT-syndrom

Langt QT syndrom forårsaget af defekter i repolarisering i hjertecellerne. Repolarisering er en kontrolleret proces, der kræver en balance mellem strømmen af ​​natrium og calcium rettet ind i cellen og ud af cellen - kalium. Ubalancen forlænger eller forkorter varigheden af ​​aktionspotentialet, hvilket forårsager henholdsvis en forlængelse eller forkortelse af QT-intervallet på elektrokardiogrammet.

De fleste tilfælde langt QT syndrom er forårsaget af tab af funktionsmutationer i gener, der koder for underenheder eller komplette kaliumkanalproteiner (navnene på disse gener begynder med KCN). Disse mutationer mindsker repolarisering og forlænger derved cellens aktionspotentiale og sænker tærsklen for efterfølgende depolarisering.

Hos andre patienter med langt QT-syndrom gain-of-function mutationer i natriumkanalgenet, SCN5A, fører til øget natriumtilstrømning, hvilket forårsager lignende aktionspotentiale ændringer og repolarisationseffekter.

Fænotype og udvikling af langt QT-syndrom

Lange QT-syndromer karakteriseret ved forlængelse af QT-intervallet og abnormiteter af T-bølgen på elektrokardiogrammet, herunder takyarytmi og polymorf ventrikulær takykardi. Ventrikulær takykardi er karakteriseret ved en ændring i amplitude og vridning af QRS-komplekset. Polymorf ventrikulær takykardi er forbundet med et forlænget QT-interval og slutter sædvanligvis spontant, men kan fortsætte og udvikle sig til ventrikulær fibrillering.

Med de hyppigste langt QT syndrom, Romano-Ward, synkope på grund af hjertearytmi er det mest almindelige symptom. Hvis barnet forbliver udiagnosticeret eller ubehandlet, kommer synkope igen og kan være dødelig i 10-15 % af tilfældene. Imidlertid oplever 30 til 50 % af personer med langt QT-syndrom aldrig synkope. Hjerteepisoder forekommer oftest i alderen 9 til 12 år, idet de aftager over tid.

Episoder kan forekomme i enhver alder hvis det provokeres af at tage medicin, der forlænger QT-intervallet. Ikke-farmakologiske udløsere af hjertehændelser i Romano-Ward syndrom varierer afhængigt af det ansvarlige gen. LQT1-triggere er normalt adrenerge stimuli, herunder træning og pludselige følelser (forskrækkelse). Personer med LTQ2 er i fare både under træning og hvile, samt med auditive stimuli såsom ringning af et vækkeur eller telefonen. Patienter med LQT3 har episoder med aftagende hjertefrekvens i perioder med hvile og søvn.

Hertil kommer 40 % af tilfældene LQT1 manifestere sig op til 10 års alderen; symptomer opstår før 10 års alderen i kun 10 % af LTQ2 tilfældene og yderst sjældent i LQT3. LQT5-syndrom er sjældent, og der vides mindre om forløbet og udløsere.

Langt QT syndrom har ufuldstændig penetrans, både hvad angår elektrokardiografiske abnormiteter og synkopale episoder. Op til 30 % af patienterne kan have QT-intervaller, der overlapper med normale udsving. Variabel udtryk for sygdommen kan forekomme både inden for familier og mellem familier. På grund af ufuldstændig penetrering er stresselektrokardiografi ofte nødvendig for nøjagtig diagnose hos familiemedlemmer.

Lange QT-syndromer kan være ledsaget af yderligere data under en lægeundersøgelse. Eksempelvis er Jervell-Lange-Nielsen syndrom (MIM nr. 220400) karakteriseret ved dyb medfødt sensorineural døvhed i kombination med langt QT-syndrom. Det er en autosomal recessiv sygdom, der også forårsages af visse mutationer i et af de to gener (KCNQ1 og KCNE1), der er involveret i udviklingen af ​​autosomalt dominant Romano-Ward syndrom.

Heterozygote pårørende til patienter med Jervell-Lange-Nielsen syndrom er ikke døve, men har 25 % risiko for at udvikle langt QT-syndrom.

Funktioner af fænotypisk manifestationer af langt QT-syndrom:
Lang QTc (>470 ms for mænd, >480 ms for kvinder)
takyarytmi
Synkope episoder
Pludselig død

Lang QT syndrom behandling

Behandling langt QT syndrom rettet mod at forebygge synkopale episoder og hjertestop. Optimal behandling afhænger af identifikation af det gen, der er ansvarligt i dette tilfælde. For eksempel er terapi med β-blokkere før symptomernes begyndelse mest effektiv i LQT1 og til en vis grad i LQT2, men dens effektivitet i LQT3 er ubetydelig. Ved behandling med b-blokkere er det nødvendigt omhyggeligt at kontrollere overholdelse af aldersdoser, ikke at afbryde medicineringen.

Til patienter med bradykardi pacemakere kan være nødvendige; adgang til eksterne defibrillatorer kan være påkrævet. Implanterbare cardioverter-defibrillatorer kan være nødvendige hos patienter med LQT3 eller hos nogle personer med langt QT-syndrom, som er problematiske i behandling med betablokker, såsom dem med astma, depression eller diabetes mellitus, og patienter med en historie med hjertestop.

Nogle lægemidler f.eks antidepressiv medicin amitriptylin, phenylephrin og diphenylhydramin eller svampedræbende lægemidler, herunder fluconazol og ketonazol, bør udelukkes på grund af deres virkning på forlængelse af QT-intervallet eller øget sympatisk spænding. Udeluk også aktiviteter og sport forbundet med intens fysisk aktivitet og følelsesmæssig stress.

Risici for nedarvning af langt QT-syndrom

Personer med Romano-Ward syndrom har 50 % chance for at få et barn med arvelige mutationer i genet. Da hyppigheden af ​​nye mutationer er lav, har de fleste patienter en påvirket forælder (selv om det muligvis er asymptomatisk). En detaljeret familiehistorie og omhyggelig hjerteevaluering af familiemedlemmer er ekstremt vigtige og kan være livreddende. Gentagelsesrisikoen for søskende til patienter med Jervell-Lange-Nielsen syndrom er 25 %, som forventet ved en autosomal recessiv sygdom. Penetrancen af ​​isoleret lang QT syndrom uden døvhed for heterozygote bærere af Jervell-Lange-Nielsen syndrom er 25 %.

Et eksempel på langt QT-syndrom. AB, en 30-årig kvinde med langt QT-syndrom (LQT), kom til den genetiske klinik med sin mand, fordi de planlægger en graviditet. Parret ønsker at kende risikoen for gentagelse af denne sygdom hos børn og de passende metoder til genetisk testning og prænatal diagnose. Kvinden er også bekymret over graviditetens potentielle indvirkning på hendes eget helbred. Diagnosen LQT-syndrom blev etableret i begyndelsen af ​​det tredje årti af livet, da hun blev undersøgt efter hendes 15-årige brors pludselige død. Generelt er hun en sund person med normal hørelse, ingen dysmorfe tegn.

Introduktion

Epidemiologi

Ætiologi

Klassificering og kliniske manifestationer

Diagnostik

Differential diagnose