Hvad skal man tage for leveren efter et kursus med fluconazol. Antifungal aktivitet af fluconazol

Fluconazol, når det administreres oralt, absorberes effektivt fra mave-tarmkanalen, mens det forbliver i blodplasmaet i lang tid. Nedbrydningsprocessen sker i leveren, og for det meste udskilles den med nyrerne.

Fluconazol i farmakologi er repræsenteret af tabletter til oral brug samt suspension og kapsler. Der medfølger også en terapeutisk løsning til intravenøs påvirkning.

Analoger af Fluconazol er Mikosist, Mikomax, Fluzak, Diflucan, Diflazon og Futsis.

Indikationer og kontraindikationer for brugen af ​​Fluconazol

Denne medicin er ordineret til forskellige sygdomme af svampeoprindelse, især til diagnosticering af kryptokokkose, vaginal og systemisk candidiasis samt mucosal candidiasis. Fluconazol anvendes også til forebyggelse af svampeinfektioner hos patienter med en overvægt af maligne neoplasmer i behandlingen af ​​deres cytostatika.

Blandt kontraindikationerne er kroppens øgede følsomhed over for lægemidlets aktive komponenter og amningsperioden.

Fluconazol bør anvendes med forsigtighed ved lever- og nyresygdomme, hjertesygdomme og under graviditet.

Bivirkninger og overdosis af fluconazol

Generelt producerer Fluconosole stille og roligt i en syg organisme uden at påvirke patientens generelle tilstand negativt, dog forekommer forværring af bivirkninger også i visse kliniske billeder. Sådanne anomalier kan påvirke alle organer og vitale systemer på grund af deres systemiske virkning i en syg organisme.

Allergiske reaktioner: hævelse af huden, kløe og hududslæt.

CNS: migræneanfald, svimmelhed, sjældnere - kramper.

Fordøjelsessystem: tegn på dyspepsi, kvalme, mund, sjældent - gulsot, hepatitis.

Andre: nedsat nyrefunktion, hypokaliæmi og alopeci.

Ved en overdosis af Fluconazol observeres hallucinationer og tvangstanker. I sådanne tilfælde er maveskylning indiceret først, og derefter er det tilrådeligt at anvende hæmodiasis.

Brugsanvisning Fluconazol

Påføringsmetoden og doseringen afhænger af dette medicinske produkts farmakologiske ydeevne. Generelt anvendes fluconazol intravenøst ​​og oralt. På grund af den langsigtede udskillelse fra kroppen og langvarig plasmakoncentration er det tilstrækkeligt at bruge det i enhver form en gang om dagen.

Ifølge instruktionerne til brug af Fluconazol afhænger terapeutiske doser af patologiens art og varierer fra 200-400 mg pr. dag; med mucosal candidiasis - 50-100 mg per dag, og med vaginal candidiasis er den anbefalede daglige dosis 150 mg. Varigheden af ​​den valgte behandling afhænger helt af den eksisterende sygdom i kroppen og lægemidlets effektivitet og varer fra 7 til 30 dage.

Funktioner ved brugen af ​​Fluconazol

Behandling med Fluconazol skal afsluttes, og utidig seponering af lægemidlet kan føre til uforudsete eksacerbationer. Forløbet af dette svampedræbende lægemiddel bør kun ordineres af en specialist, efter at der er udført kliniske forsøg.

Under behandlingen skal den kemiske sammensætning af blodet samt funktionerne i leveren og nyrerne overvåges. Med et fald i sidstnævnte bør yderligere behandling øjeblikkeligt afbrydes.

Brugen af ​​Fluconazol udelukker kørsel af køretøjer og deltagelse i andre aktiviteter, der kræver hurtig reaktion og øget opmærksomhed.

Lægemiddelinteraktioner: Fluconazol hæmmer udskillelsen af ​​orale hypoglykæmiske lægemidler fra kroppen, og dets samtidige administration med warfarin øger protrombintiden. Fluconazol øger koncentrationen af ​​diphenin, og langvarig brug af hydrochlorthiazid øger tværtimod koncentrationen af ​​fluconazol i blodplasmaet. I kombination med Rifampicin observeres en acceleration af seponeringen af ​​fluconazol, hvilket kræver dosisjustering. Ved behandling af dette antifungale lægemiddel hos patienter, der modtager høje doser af theophyllin, er det nødvendigt at overvåge tegn på en overdosis af sidstnævnte.

Anmeldelser om Fluconazol

Anmeldelser om Fluconazol er tvetydige: Lægemidlet har snarere en selektiv virkning og er ikke et universalmiddel for alle sygdomme af svampekarakter. I de fleste kliniske tilfælde er patienterne kun tilfredse med resultaterne af en sådan behandling, når de kombinerer dette antifungale lægemiddel med andre lægemidler.

Nogle patienter, der har oplevet mærkbare forbedringer, stopper vilkårligt yderligere behandling med Fluconazol, men snart opstår sygdommen igen. Dette indikerer, at på trods af de positive anmeldelser bør behandlingsforløbet med Fluconazol afsluttes for at konsolidere resultatet og forhindre en gentagelse af sygdommen.

Prisen for Fluconazol 0,15 №2 kapsler - 42 rubler

01:26 Fluconazol: instruktioner, anvendelse, anmeldelser -

Anvendelse af Fluconazol er passende i nærvær af mykoser og candidiasis i den menneskelige slimhinde. Dette medicinske produkt kan betragtes som en relativt ny udvikling inden for moderne farmakologi, og i modsætning til dets forgængere, f.eks. Itraconazol og Clotrimazol, har det en mere skånsom virkning på den berørte krop uden at påvirke leverens sædvanlige funktion og uden at forstyrre de naturlige biokemiske processer, der finder sted i hende. [...]

Indhold

Læger ordinerer Fluconazol-tabletter til manifestationer af svampesygdomme: tonsillitis, lav, infektioner relateret til gynækologi, mykoser og andre lidelser. Når du bruger medicinen, er det nødvendigt at omhyggeligt følge brugsanvisningen, observere doseringen, gøre dig bekendt med kontraindikationerne for at undgå forekomsten af ​​uønskede bivirkninger.

fluconazol tabletter

Lægemidlet til bekæmpelse af svampe kan købes i form af tabletter, kapsler og opløsning. Fluconazol-piller hjælper med at klare den patogene påvirkning af mikroorganismer for at forhindre svampeinfektioner. Tabletterne har flere doseringsmuligheder, hvilket gør dem mere bekvemme at tage. Du kan købe medicin, hvis det er nødvendigt uden lægens recept.

Forbindelse

Lægemidlet frigives i form af tabletter med en konveks form, hvid eller gullig farve. Sammensætningen af ​​hver pille kan overvejes i tabellen:

Farmakologiske egenskaber

Brugsanvisningen siger, at Fluconazol er en hæmmer af den specifikke syntese af steroler i svampeceller. Lægemidlet tilhører klassen af ​​triazolforbindelser. Det aktive stof er aktivt mod mikroorganismer af Candida-arterne, patogener af endemiske mykoser, kryptokokker. En specifik virkning af lægemidlet på svampeenzymer afhængige af cytochrom P450 blev afsløret. Lægemidlet hæmmer omdannelsen af ​​svampeceller til ergosterol lanosterol.

Hvad er fluconazol til?

Det aktive stof fluconazol er effektivt mod en række svampesygdomme. Tabletterne har følgende indikationer for brug:

• svampe-meningitis forårsaget af mikroorganismer af slægten Cryptococcus;
• vaginal candidiasis i akut eller tilbagevendende form;
• mykoser i huden (lyske, fødder, torso);
• svampe negleinfektioner;
• candidal balanitis;
• oral candidiasis;
• slim candidiasis (oropharyngeal, mukokutan, esophageal svamp, candiduri);
• invasiv candidiasis;
• flerfarvet lav;
• forebyggelse af svampeinfektioner hos patienter med ondartede neoplasmer, der gennemgår stråling eller kemoterapi;
• hud candidiasis;
• forebyggelse af infektion forårsaget af kryptokokker hos AIDS-patienter.

Påføringsmetode og dosering

Fluconazol tabletter skal synkes hele med en lille mængde vand. En passende dosis beregnes baseret på typen af ​​svamp, sværhedsgraden af ​​infektionen. Brugsanvisning angiver følgende forhold:

• Patienter med candidæmi og dissemineret candidiasis får vist 400 mg den første dag, derefter reduceres dosis til 200 mg. Til behandling af børns generaliserede candidiasis foreskrives et dagligt indtag på 6-12 mg af lægemidlet pr. 1 kg af barnets vægt.
• Terapi af den oropharyngeale form for candidiasis udføres i 1-12 uger. Det er vist at tage dagligt fra 50 til 100 mg af lægemidlet.
• Patienter med atrofisk candidiasis i mundslimhinden bør drikke 50 mg/dag. Behandlingen udføres i 14-30 dage.
• Til forebyggelse af oropharyngeal candidiasis hos patienter med immundefekt er det nødvendigt at bruge 150 mg Fluconazol ugentligt.
• Med kryptokokmeningitis og andre infektioner forårsaget af dette patogen ordineres 200-400 mg dagligt. Behandlingens varighed er 1,5-2 måneder.
• Infektiøse hudsygdomme behandles med en ugentlig dosis af lægemidlet i en dosis på 150 mg. Kurset er 2-4 uger, med fodsvamp, dets periode for mænd og kvinder kan forlænges til 1,5 måned.
• Patienter med pityriasis versicolor er vist 300 mg/uge. Behandlingen varer 14 dage.
• Modtagelsesplan for neglesvamp: 150 mg/uge. Behandlingen skal afsluttes, når en sund plade helt erstatter den berørte.
• Behandling af vaginal candidiasis involverer en enkelt brug af en tablet, en dosis på 150 mg. Til forebyggelse af kronisk trøske er det nødvendigt at drikke en lignende dosis af lægemidlet med intervaller på 1 gang / måned.

specielle instruktioner

Behandling med fluconazol-tabletter er tilladt at starte i mangel af laboratorieprøver. Det er nødvendigt at fortsætte behandlingen indtil fremkomsten af ​​klinisk og hæmatologisk remission. Hvis behandlingen stoppes for tidligt, kan der opstå tilbagefald. Det aktive stof i lægemidlet udskilles af nyrerne, derfor anbefales det, når det bruges til patienter med insufficiens, at tage forholdsregler.

Der er sjældne tilfælde, hvor brugen af ​​lægemidlet førte til toksiske ændringer i leveren. Hos patienter med alvorlige komorbiditeter blev der observeret et dødeligt udfald. I de fleste tilfælde er den hepatotoksiske virkning reversibel, dens symptomer forsvinder efter seponering af lægemidlet. Hvis der opstår et allergisk udslæt hos patienter med HIV, er det nødvendigt at stoppe med at tage Fluconazole. Hvis der opstår udslæt hos patienter med invasive eller systemiske svampeinfektioner, er observation nødvendig, lægemiddeltilbagetrækning med udvikling af erythema multiforme, bulløse forandringer.

Patienter, der lider af lidelser i lever, hjerte, nyrer, bør konsultere en læge, før de bruger Fluconazol. Før du behandler trøske med en enkelt dosis medicin, skal en kvinde advares om, at symptomerne på sygdommen er reduceret i de første 24 timer. Den fulde terapeutiske effekt indtræder i løbet af få dage. Hvis symptomerne på trøske ikke er forsvundet i løbet af denne tid, er en appel til en gynækolog påkrævet.

Under graviditeten

Der er ikke udført kontrollerede undersøgelser af brugen af ​​fluconazol tabletter til gravide kvinder. Der er en beskrivelse af flere tilfælde, hvor der blev påvist udviklingsforstyrrelser hos fosteret, når moderen brugte høje doser af lægemidlet i graviditetens første trimester. Følgende negative konsekvenser blev identificeret: svigt i dannelsen af ​​kraniet i ansigtsdelen, krumning af hofteknoglerne, medfødte hjertefejl, brachycephaly, ganespalte, arthrogryposis. Data om anomalier i barnets udvikling ved brug af lave doser Fluconazol er ikke registreret.

Lægemidlet er ikke ordineret under graviditet, undtagen i tilfælde, hvor svampeinfektionen er livstruende, svær at tolerere, og også hvis fordelene ved lægemidlet for moderen opvejer risikoen for fosteret. Udnævnelsen af ​​lægemidlet under amning er kontraindiceret, da dets koncentration i modermælk svarer til indholdet af det aktive stof i blodplasmaet. Under sådanne forhold kan barnet opleve uønskede bivirkninger.

Interaktion med lægemidler

Fluconazol er i stand til at reagere med nogle lægemidler. Samtidig brug med andre lægemidler kan forårsage følgende konsekvenser:

• Deling med Cisaprid er kontraindiceret, da risikoen for at udvikle ventrikulær takysystolisk arytmi er høj.
• At tage antibiotikumet Erythromycin sammen med fluconazol fører til kardiotoksicitet, pludselig hjertedød.
• Kombinationen med Warfarin øger protrombintiden for det svampedræbende lægemiddel.
• Sandsynligheden for hypoglykæmi stiger med interaktionen mellem det aktive stof i tabletterne og sulfonylurinstofderivater.
• Forøgelse af koncentrationen af ​​fluconazol i blodet kan være dens gentagne kombinerede brug med hydrochlorthiazid.
• Ved interaktion med Rifampicin bør lægen overveje muligheden for at øge dosis af svampedræbende tabletter, da varigheden af ​​halveringstiden for det aktive stof falder.
• Samtidig administration af Fluconazol med Terfenadin, Astemizol, Pimozide, Quinidin er kontraindiceret på grund af risikoen for takysystolisk ventrikulær arytmi.
• Hvis lægemidlet kombineres med Cyclosporin, anbefales det at kontrollere indholdet af sidstnævnte i patientens blod.
• Fluconazol med langvarig brug kan fremkalde et fald i clearance-hastigheden af ​​Theophyllin, så det er nødvendigt at overvåge forekomsten af ​​mulige symptomer på en overdosis.
• Kombinationen af ​​et svampedræbende lægemiddel og Zidovudin øger bivirkningerne af sidstnævnte.

Alkoholkompatibilitet

Faren for samspillet mellem Fluconazol og alkohol ligger i deres skadelige virkning på leverens og hjertets tilstand. Samtidig modtagelse kan forårsage alvorlige allergiske reaktioner, manifesteret af angioødem, anafylaktisk shock. Interaktionen mellem lægemidlet og ethanol fører til forstyrrelse af de organer, der er ansvarlige for balancen. Tilstanden er karakteriseret ved udvikling af svimmelhed - en lidelse bestemt af langvarig svimmelhed.

Bivirkninger af fluconazol

Når du bruger en overskydende dosis af Fluconazol eller bruger det til andre formål, kan der opstå bivirkninger, der påvirker forskellige organer. Uønskede konsekvenser for kroppen manifesteres i følgende:

• Nervesystemet: hovedpine, svimmelhed, smagsændringer, tremor, søvnløshed, kramper, døsighed, paræstesi.
• Reaktionen i mave-tarmkanalen bestemmes af diarré, smerter i maven, udseendet af kvalme og opkastning, nedsat appetit, forstoppelse, flatulens, dyspepsi, tørhed i mundslimhinden.
• På huden under påvirkning af midlet kan der dannes udslæt, der kan være en stigning i svedtendens, toksisk epidermal nekrolyse, eksantemantisk pustulose, alopeci, eksfoliative læsioner.
• Fra siden af ​​det kardiovaskulære system manifesteres bivirkningen af ​​det svampedræbende lægemiddel ved arytmi.
• Påvirkning af immunsystemet kan føre til forekomsten af ​​anafylaksi: angioødem, kløe, nældefeber.
• Fra leveren og galdevejene: en stigning i aktiviteten af ​​alkalisk fosfatase, hepatiske transaminaser, bilirubinkoncentrationer, gulsot, overbelastning af galdevejene, hepatocellulær nekrose, insufficiens og funktionsfejl i leveren, hepatitis.
• Krænkelser af hæmatopoietiske og lymfatiske systemer udtrykkes ved anæmi, trombocytopeni, leukopeni.
• Et tegn på skade på bevægeapparatet er udviklingen af ​​myalgi.
• I forbindelse med stofskifteforstyrrelser er der en stigning i koncentrationen af ​​kolesterol, hypokaliæmi.
• Andre virkninger omfatter asteni, træthed, feber og svaghed.

Kontraindikationer

Som ethvert antisvampemiddel har fluconazoltabletter en række kontraindikationer. Brugen af ​​værktøjet er forbudt i nærvær af visse faktorer:

• alder op til 3 år;
• overfølsomhed over for det aktive stof, azolforbindelser, andre komponenter i tabletterne;
• mangel på lactase, lactose, glucose-galactose malabsorption;
• periode med amning;
• med forsigtighed er lægemidlet ordineret til alkoholisme, graviditet, lever- og nyresvigt, allergi over for acetylsalicylsyre, hjerterytmeforstyrrelser.

Salgs- og opbevaringsbetingelser

Fluconazol fås uden recept. Lægemidlets holdbarhed er 3 år. De optimale betingelser for opbevaring er et mørkt, utilgængeligt sted for børn, et sted, hvor temperaturen ikke stiger over 25 grader.

Fluconazols analoger

Hvis det ikke er muligt at købe Fluconazol, kan du bruge medicin, der ligner i aktivt stof, som viser en svampedræbende virkning på lignende mikroorganismer. Populære erstatninger er sådanne lægemidler:

• Flucostat;
• Mycosist;
• Diflucan;
• Nystatin;
• Diflazon;
• Mycoflucan;
• Mycomax.

Fluconazol pris

Omkostningerne ved Fluconazol i apoteker eller onlinebutikker afhænger af producenten og doseringen. Du kan sammenligne priser i detailforretninger i Moskva ved hjælp af tabellen.

Karakteristika for stoffet Fluconazol

Et svampedræbende middel fra gruppen af ​​triazolderivater.

Hvidt eller næsten hvidt krystallinsk pulver, lugtfrit, med en karakteristisk smag, tungtopløseligt i vand og isopropylalkohol, tungtopløseligt i ethanol og chloroform, opløseligt i acetone og letopløseligt i methanol (isoosmotisk infusionsopløsning). Molekylvægt 306,3.

Farmakologi

Farmakodynamik

Kapsler, opløsning til infusion

Fluconazol er et triazol-svampemiddel, der er en kraftig selektiv hæmmer af sterolsyntese i svampeceller.

Fluconazol har vist sig at være aktiv under betingelser in vitro og ved kliniske infektioner mod de fleste af følgende organismer: Candida albicans, Candida glabrata(mange stammer er moderat følsomme), Candida parapsilose, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Fluconazol har vist sig at være aktiv under betingelser in vitro mod følgende mikroorganismer: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae; den kliniske betydning af dette er dog ukendt.

Når det administreres oralt og intravenøst, er fluconazol aktiv i forskellige modeller for svampeinfektioner hos dyr. Fluconazols aktivitet i opportunistiske mykoser, inkl. forårsaget Candida spp.(herunder generaliseret candidiasis hos immunsupprimerede dyr), Cryptococcus neoformans(inklusive intrakranielle infektioner), Microsporum spp. Og Trychophyton sp..

Fluconazols aktivitet er også blevet fastslået i modeller af endemiske mykoser, herunder infektioner forårsaget af Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis(herunder intrakranielle infektioner) og Histoplasma capsulatum hos dyr med normal og undertrykt immunitet.

Fluconazol har en høj specificitet for svampeenzymer afhængig af cytochrom P450-systemet. Behandling med fluconazol i en dosis på 50 mg/dag i op til 28 dage påvirker ikke koncentrationen af ​​testosteron i blodplasma hos mænd eller koncentrationen af ​​steroider i blodplasma hos kvinder i den fødedygtige alder. Fluconazol i en dosis på 200-400 mg/dag har ikke en klinisk signifikant effekt på koncentrationen af ​​endogene steroider og deres respons på ACTH-stimulering hos raske mandlige frivillige.

Mekanismer for udvikling af resistens over for fluconazol. Fluconazolresistens kan udvikle sig i følgende tilfælde: en kvalitativ eller kvantitativ ændring i enzymet, som er målet for fluconazol (lanosteryl-14-α-demethylase), et fald i adgangen til målet for fluconazol eller en kombination af disse mekanismer.

Punktmutationer i ERG11-genet, der koder for målenzymet, fører til en modifikation af målet og et fald i affinitet for azoler. En stigning i ekspressionen af ​​ERG11-genet fører til produktion af høje koncentrationer af målenzymet, hvilket skaber et behov for at øge koncentrationen af ​​fluconazol i den intracellulære væske for at undertrykke alle enzymmolekyler i cellen.

Den anden væsentlige mekanisme for resistens er den aktive fjernelse af fluconazol fra det intracellulære rum gennem aktivering af to typer transportører involveret i den aktive fjernelse (udstrømning) af lægemidler fra svampecellen. Disse transportører inkluderer hovedbudbringeren kodet af multilægemiddelresistensgener. (MDR) og superfamilien af ​​den ATP-bindende transporterkassette kodet af svamperesistensgener Candida til azol-antimykotika (CDR).

Overekspression af gener MDR fører til resistens over for fluconazol, samtidig med at genoverekspression CDR kan føre til resistens over for forskellige azoler.

Modstand mod candida glabrata normalt medieret af genoverekspression CDR fører til resistens over for mange azoler. For de stammer, hvor den minimale hæmmende koncentration er defineret som intermediær (16-32 μg/ml), anbefales det at bruge den maksimale dosis fluconazol.

Candida krusei bør betragtes som resistent over for fluconazol. Resistensmekanismen er forbundet med reduceret følsomhed af målenzymet over for den hæmmende virkning af fluconazol.

Farmakokinetik

Kapsler, opløsning til infusion

Fluconazols farmakokinetik er ens, når det administreres intravenøst ​​og oralt. Efter oral administration absorberes fluconazol godt, dets plasmakoncentration (og overordnet biotilgængelighed) overstiger 90 % af dem, når det administreres intravenøst. Samtidig fødeindtagelse påvirker ikke absorptionen af ​​fluconazol. Plasmakoncentrationen er proportional med dosis, og T max i blodplasma er 0,5-1,5 timer efter indtagelse af fluconazol på tom mave, og T 1/2 er omkring 30 timer. begyndelsen af ​​behandlingen (med flere doser af lægemidlet 1 gang om dagen). Når det tages oralt, er Tmax 4 timer.

Brugen af ​​en startdosis (på 1. dag), 2 gange den sædvanlige daglige dosis, gør det muligt at opnå 90 % C ss på 2. behandlingsdag. V d nærmer sig det samlede vandindhold i kroppen. Plasmaproteinbindingen er lav (11-12%).

Fluconazol trænger godt ind i alle kropsvæsker. Koncentrationen af ​​midlet i spyt og sputum svarer til dets koncentration i blodplasma. Hos patienter med svampemeningitis er fluconazolkoncentrationerne i cerebrospinalvæsken omkring 80 % af plasmakoncentrationerne.

I stratum corneum, epidermis, dermis og svedvæske opnås høje koncentrationer, der overstiger serumniveauerne. Fluconazol akkumuleres i stratum corneum. Når det tages i en dosis på 50 mg 1 gang om dagen, er koncentrationen af ​​fluconazol i stratum corneum efter 12 dage 73 mcg/g, og efter 7 dage efter behandlingsophør - kun 5,8 mcg/g. Når det bruges i en dosis på 150 mg en gang om ugen, er koncentrationen af ​​fluconazol i stratum corneum på den 7. dag 23,4 mcg/g, og 7 dage efter den anden dosis - 7,1 mcg/g.

Koncentrationen af ​​fluconazol i neglepladen efter 4 måneders brug ved en dosis på 150 mg 1 gang om ugen er 4,05 μg/g hos raske og 1,8 μg/g i de berørte negleplader, 6 måneder efter afslutning af behandlingen er fluconazol. stadig bestemt i neglene.

Lægemidlet udskilles hovedsageligt af nyrerne, ca. 80 % af den administrerede dosis findes i urinen uændret. Fluconazolclearance er proportional med kreatininclearance. Der blev ikke fundet nogen cirkulerende metabolitter.

Langtids T 1/2 fra blodplasma giver dig mulighed for at tage fluconazol én gang for vaginal candidiasis og 1 gang om dagen eller 1 gang om ugen for andre indikationer.

Farmakokinetik hos udvalgte patientgrupper

Kapsler, opløsning til infusion

Børn. Nedenfor er de opnåede værdier for T 1/2 (timer) og AUC (µg·h/ml) afhængigt af fluconazols alder og dosis.

9 måneder-13 år: en gang oralt 2 mg / kg - 25 timer og 94,7 μg t / ml.

9 måneder-13 år:én gang oralt 8 mg/kg - 19,5 timer og 362,5 μg h/ml.

Gennemsnitsalder 7 år: gentagne gange oralt 3 mg / kg - 15,5 timer og 41,6 μg h / ml.

11 dage-11 måneder:én gang i / i 3 mg / kg - 23 timer og 110,1 μg h / ml.

5-15 år: gentagne gange i / i 2 mg / kg - 17,4 * t og 67,4 * μg h / ml.

5-15 år: gentagne gange i / i 4 mg / kg - 15,2 * t og 139,1 * μg h / ml.

5-15 år: gentagne gange i / i 8 mg / kg - 17,6 * t og 196,7 * μg h / ml.

* Indikatoren noteret på den sidste dag.

For tidligt fødte børn (ca. 28 ugers udvikling) fik fluconazol IV i en dosis på 6 mg/kg hver 3. dag op til maksimalt 5 doser, mens spædbørnene forblev på intensivafdelingen. Den gennemsnitlige T 1/2 var 74 timer (inden for 44-185 timer) på 1. dagen, med et fald på den 7. dag til et gennemsnit på 53 timer (inden for 30-131 timer) og på den 13. dag i gennemsnit op til 47 timer (inden for 27-68 timer).

AUC-værdien var 271 µg t/mL (interval 173-385 µg h/mL) på dag 1, derefter øget til 490 µg h/mL (interval 292-734 µg h/mL) med 7 dage og faldet til et gennemsnit på 360 μg h/ml (inden for 167-566 μg h/ml) på den 13. dag.

Vd var 1183 ml/kg (interval 1070-1470 ml/kg) på dag 1, derefter øget til et gennemsnit på 1184 ml/kg (interval 510-2130 ml/kg) på dag 7 og op til 1328 ml/kg (inden for 1040-1680 ml/kg) på den 13. dag.

Kapsler, opløsning til infusion

Ældre alder. Med en enkelt dosis fluconazol i en dosis på 50 mg oralt til ældre patienter 65 år og ældre (hvoraf nogle samtidig tog diuretika), var T max i blodplasma 1,3 timer efter administration og C max - 1,54 μg/ml, gennemsnitsværdier AUC - (76,4 ± 20,3) μg h/ml, og den gennemsnitlige T 1/2 - 46,2 timer Værdierne af disse farmakologiske parametre er højere end hos unge patienter, hvilket sandsynligvis er forbundet med nedsat nyrefunktion , karakteristisk for ældre patienter. Samtidig brug af diuretika forårsagede ikke en udtalt ændring i AUC og Cmax i plasma. Cl-kreatinin (74 ml/min), procentdelen af ​​fluconazol udskilt af nyrerne uændret (0-24 timer, 22%) og renal clearance af fluconazol (0,124 ml/min/kg) hos ældre patienter er lavere end hos unge patienter .

Brugen af ​​stoffet Fluconazol

Kapsler

Behandling af sygdomme hos voksne: kryptokok meningitis; coccidioidomycosis; invasiv candidiasis; slimhinde candidiasis, inkl. oropharyngeal candidiasis, esophageal candidiasis, candiduria og kronisk mukokutan candidiasis; kronisk atrofisk oral candidiasis (associeret med at bære tandproteser), når mundhygiejne eller lokal behandling ikke er nok; vaginal candidiasis, akut eller tilbagevendende, når topisk terapi ikke er anvendelig; candidal balanitis, når topisk terapi ikke er anvendelig; dermatomycosis, inkl. dermatophytosis af fødderne, dermatophytosis af stammen, inguinal dermatophytosis, flerfarvet og kutan candidal lav, når systemisk behandling er indiceret; dermatophytosis af neglene (onychomycosis), når behandling med andre lægemidler er uacceptabel.

Sygdomsforebyggelse hos voksne: tilbagefald af kryptokokmeningitis hos patienter med høj risiko for tilbagefald; tilbagefald af oropharyngeal candidiasis og esophageal candidiasis hos HIV-inficerede patienter med høj risiko for tilbagefald; reduktion i hyppigheden af ​​tilbagefald af vaginal candidiasis (4 eller flere episoder om året); candidale infektioner hos patienter med langvarig neutropeni (såsom patienter med hæmoblastoser, der gennemgår kemoterapi eller patienter, der gennemgår hæmatopoietisk stamcelletransplantation).

Behandling af sygdomme hos børn: slimhinde candidiasis (oropharyngeal candidiasis og esophageal candidiasis); invasiv candidiasis; kryptokok-meningitis og forebyggelse af candidale infektioner hos immunkompromitterede patienter. Fluconazol kan bruges som vedligeholdelsesbehandling for at forhindre tilbagefald af kryptokokmeningitis hos børn med høj risiko for tilbagefald.

Opløsning til infusion

Kryptokokkose, herunder kryptokokmeningitis og infektioner af anden lokalisering (f.eks. lunger, hud), inkl. hos patienter med et normalt immunrespons og AIDS-patienter, modtagere af transplanterede organer og patienter med andre former for immundefekt, vedligeholdelsesterapi for at forhindre tilbagefald af kryptokokkose hos AIDS-patienter; generaliseret candidiasis, herunder candidæmi, dissemineret candidiasis og andre former for invasiv candidalinfektion, såsom infektioner i bughinden, endokardium, øjne, luftveje og urinveje, inkl. hos patienter med ondartede tumorer på intensivafdelinger og modtager cytotoksiske og immunsuppressive lægemidler, samt hos patienter med andre faktorer, der disponerer for udvikling af candidiasis; candidiasis i slimhinderne, herunder slimhinderne i mundhulen og svælget, spiserøret, ikke-invasive broncho-pulmonale infektioner, candiduri, mukokutan og kronisk atrofisk candidiasis i mundhulen (i forbindelse med brug af proteser), inkl. hos patienter med normal og undertrykt immunfunktion, forebyggelse af tilbagefald af oropharyngeal candidiasis hos patienter med AIDS; forebyggelse af svampeinfektioner hos patienter med ondartede tumorer, der er disponeret for sådanne infektioner som følge af cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling; mykoser i huden, herunder mykoser i fødder, krop, lyskeregion, pityriasis versicolor, onychomycosis og hudcandidale infektioner; dybe endemiske mykoser hos patienter med normal immunitet, coccidioidomycosis.

Kontraindikationer

Kapsler, opløsning til infusion

Overfølsomhed over for fluconazol, azolforbindelser med en struktur svarende til fluconazol; tager terfenadin under gentagen brug af fluconazol i en dosis på 400 mg/dag eller mere (se "Interaktion"); samtidig brug med lægemidler, der forlænger QT-intervallet og metaboliseres ved hjælp af CYP3A4-isoenzymet, såsom cisaprid, astemizol, erythromycin, pimozid og quinidin (se "Interaktion").

Ansøgningsbegrænsninger

Kapsler, opløsning til infusion

Nedsat leverfunktion; nedsat nyrefunktion; udseendet af hududslæt under brug af fluconazol hos patienter med overfladisk svampeinfektion og invasive/systemiske svampeinfektioner; samtidig brug af terfenadin og fluconazol i en dosis på mindre end 400 mg / dag; potentielt proarytmiske tilstande hos patienter med flere risikofaktorer (organisk hjertesygdom, elektrolytforstyrrelser og samtidig behandling, der bidrager til udviklingen af ​​sådanne lidelser).

Brug under graviditet og amning

Kapsler, opløsning til infusion

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af brugen af ​​fluconazol til gravide kvinder.

Adskillige tilfælde af multiple medfødte misdannelser er blevet beskrevet hos nyfødte, hvis mødre modtog højdosis fluconazolbehandling (400-800 mg/dag) i det meste eller hele det første trimester. Følgende udviklingsforstyrrelser blev noteret: brachycefali, nedsat udvikling af ansigtsdelen af ​​kraniet, nedsat dannelse af kraniehvælvingen, ganespalte, krumning af lårbenet, udtynding og forlængelse af ribbenene, arthrogryposis og medfødte hjertefejl. I øjeblikket er der ingen tegn på en sammenhæng mellem de anførte medfødte anomalier med brug af lave doser af fluconazol (150 mg én gang til behandling af vulvovaginal candidiasis) i graviditetens første trimester. Brug af fluconazol under graviditet bør undgås, undtagen i tilfælde af alvorlige og potentielt livstruende svampeinfektioner, hvor den forventede fordel ved behandlingen opvejer den mulige risiko for fosteret.

Kvinder i den fødedygtige alder bør bruge prævention.

Fluconazol findes i modermælk i koncentrationer tæt på plasma, så det anbefales ikke at bruge det til kvinder under amning.

bivirkninger af fluconazol

Kapsler, opløsning til infusion

Fluconazol tolereres generelt godt.

I kliniske og efter markedsføring * undersøgelser af brugen af ​​fluconasol blev følgende bivirkninger noteret.

Fra blodet og lymfesystemet*: leukopeni, herunder neutropeni og agranulocytose, trombocytopeni, anæmi.

Fra immunsystemet*: anafylaksi (herunder angioødem, hævelse af ansigtet, nældefeber, kløe).

Fra siden af ​​stofskifte og ernæring *: stigning i koncentrationen af ​​kolesterol og triglycerider i blodplasma, hypokaliæmi.

Fra nervesystemet: hovedpine, svimmelhed*, kramper*, smagsændring*, paræstesi, søvnløshed, døsighed, tremor.

Fra mave-tarmkanalen: mavesmerter, diarré, flatulens, kvalme, dyspepsi*, opkastning*, tørhed i mundslimhinden, forstoppelse.

Fra siden af ​​leveren og galdevejene: hepatotoksicitet, i nogle tilfælde fatal, øget plasma bilirubinkoncentration, serum ALT, ACT, alkalisk fosfatase, leverdysfunktion*, hepatitis*, hepatocellulær nekrose*, gulsot*, kolestase, hepatocellulær skade.

Fra huden og subkutane væv: hududslæt, alopeci*, eksfoliative hudlæsioner* inklusive Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, akut generaliseret eksantematøs pustulose.

Fra hjertets side*: forlængelse af QT-intervallet på EKG, ventrikulær takykardi af typen "piruette" (se "Forholdsregler").

Fra siden af ​​muskuloskeletale og bindevæv: myalgi.

Generelle lidelser og lidelser på injektionsstedet: svaghed, asteni, træthed, feber, overdreven svedtendens, svimmelhed.

Hos nogle patienter, især dem med alvorlige sygdomme som AIDS eller cancer, blev der observeret ændringer i blodtal, nyre- og leverfunktion under behandling med fluconazol og lignende lægemidler (se "Forsigtighedsregler"), men den kliniske betydning af disse ændringer og deres forhold til behandling er ikke installeret.

Interaktion

Kapsler, opløsning til infusion

Enkelt- eller flergangsbrug af fluconazol i en dosis på 50 mg påvirker ikke metabolismen af ​​phenazon, når de anvendes samtidigt.

Samtidig brug af fluconazol med følgende lægemidler er kontraindiceret

Cisaprid: ved samtidig brug af fluconazol og cisaprid er bivirkninger fra hjertet mulige, inkl. ventrikulær takykardi af typen "pirouette". Brug af fluconazol i en dosis på 200 mg 1 gang dagligt og cisaprid i en dosis på 20 mg 4 gange dagligt fører til en udtalt stigning i plasmakoncentrationer af cisaprid og forlængelse af QT-intervallet på EKG. Samtidig brug af cisaprid og fluconazol er kontraindiceret.

Terfenadin: ved samtidig brug af azol-svampemidler og terfenadin kan der opstå alvorlige arytmier som følge af forlængelse af QT-intervallet på EKG. Ved brug af fluconazol i en dosis på 200 mg/dag, blev QT-intervalforlængelsen på EKG ikke fastlagt, men brugen af ​​fluconazol i doser på 400 mg/dag og derover forårsager en signifikant stigning i koncentrationen af ​​terfenadin i blodplasma . Samtidig brug af fluconazol i doser på 400 mg/dag eller mere med terfenadin er kontraindiceret (se "Kontraindikationer"). Behandling med fluconazol i doser mindre end 400 mg/dag samtidig med terfenadin bør udføres under nøje overvågning.

Astemizol: samtidig brug af fluconazol med astemizol eller andre lægemidler, hvis metabolisme udføres af cytochrom P450-systemet, kan være ledsaget af en stigning i serumkoncentrationerne af disse midler. Forhøjede plasmakoncentrationer af astemizol kan føre til en forlængelse af QT-intervallet på EKG og i nogle tilfælde til udvikling af ventrikulær takykardi af typen "pirouette". Samtidig brug af astemizol og fluconazol er kontraindiceret.

Pimozid: in vitro eller in vivo, kan samtidig brug af fluconazol og pimozid føre til hæmning af metabolismen af ​​pimozid. Til gengæld kan en stigning i plasmakoncentrationer af pimozid føre til en forlængelse af QT-intervallet på EKG'et og i nogle tilfælde til udvikling af ventrikulær takykardi af typen "piruette". Samtidig brug af pimozid og fluconazol er kontraindiceret.

Quinidin: på trods af, at der ikke er gennemført relevante undersøgelser in vitro eller in vivo, kan samtidig brug af fluconazol og quinidin også føre til hæmning af metabolismen af ​​quinidin. Anvendelsen af ​​quinidin er forbundet med forlængelse af QT-intervallet på EKG'et og i nogle tilfælde med udviklingen af ​​ventrikulær takykardi af typen "pirouette". Samtidig brug af quinidin og fluconazol er kontraindiceret.

Erythromycin: samtidig brug af fluconazol og erythromycin medfører potentielt en øget risiko for udvikling af kardiotoksicitet (forlængelse af QT-intervallet på EKG, ventrikulær takykardi af typen "pirouette") og som følge heraf pludselig hjertedød. Samtidig brug af fluconazol og erythromycin er kontraindiceret.

Der skal udvises forsigtighed, og dosisjusteringer bør muligvis foretages, når følgende lægemidler administreres sammen med fluconazol

Samtidig taget medicin, der påvirker fluconazol. Hydrochlorthiazid: gentagen brug af hydrochlorthiazid samtidigt med fluconazol fører til en stigning i koncentrationen af ​​fluconazol i blodplasma med 40 %. Effekten af ​​denne sværhedsgrad kræver ikke en ændring i doseringsregimet for fluconazol hos patienter, der samtidig får diuretika, men lægen bør tage højde for dette.

Rifampicin: samtidig brug af fluconazol og rifampicin fører til et fald i AUC-værdien og varigheden af ​​T 1/2 af fluconazol med henholdsvis 25 og 20 %. Hos patienter, der samtidig tager rifampicin, er det nødvendigt at overveje, om det er tilrådeligt at øge dosis af fluconazol.

Samtidig taget medicin, som er påvirket af fluconazol. Fluconazol er en stærk isoenzymhæmmer CYP2C9 Og CYP2C19 og en moderat hæmmer af CYP3A4-isoenzymet. Derudover er der, ud over de nedenfor anførte virkninger, risiko for stigende plasmakoncentrationer af andre lægemidler metaboliseret af isoenzymer CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, når de anvendes samtidig med fluconazol. I denne henseende bør der udvises forsigtighed med samtidig brug af de anførte lægemidler, og hvis det er nødvendigt, bør sådanne kombinationer, patienter være under tæt medicinsk overvågning. Man skal huske på, at den hæmmende virkning af fluconazol varer ved i 4-5 dage efter dets ophør på grund af den lange halveringstid.

Alfentanil: der er et fald i clearance og V d , hvilket forlænger T 1/2 alfentanil. Dette kan skyldes fluconazols hæmning af CYP3A4-isoenzymet. Dosisjustering af alfentanil kan være nødvendig.

Amitriptylin, nortriptylin: stigning i effekt. Plasmakoncentrationer af 5-nortriptylin og/eller S-amitriptylin kan måles ved start af kombinationsbehandling med fluconazol og en uge efter påbegyndelse. Om nødvendigt bør dosis af amitriptylin/nortriptylin justeres.

Amphotericin B: i undersøgelser på mus (herunder dem med immunsuppression) blev følgende resultater bemærket - en lille additiv svampedræbende virkning ved systemisk infektion forårsaget af candida albicans, manglende interaktion ved intrakraniel infektion forårsaget af Cryptococcus neoformans, og antagonisme i systemisk infektion forårsaget af Aspergillus fumigatus. Den kliniske betydning af disse resultater er uklar.

Antikoagulantia: ligesom andre antifungale lægemidler (azolderivater), øger fluconazol, når det bruges samtidigt med warfarin, PT (med 12%), og derfor er udvikling af blødning (hæmatomer, nasal og gastrointestinal blødning, hæmaturi, melena) mulig. Hos patienter, der får coumarin antikoagulantia, er det nødvendigt konstant at overvåge PV under behandlingen og i 8 uger efter samtidig brug. Tilrådeligheden af ​​at justere warfarindosis bør også vurderes.

Azithromycin: ved samtidig brug af oral fluconazol i en enkelt dosis på 800 mg med azithromycin i en enkelt dosis på 1200 mg, blev der ikke etableret en udtalt farmakokinetisk interaktion mellem begge lægemidler.

Benzodiazepiner (korttidsvirkende): efter indtagelse af midazolam øger fluconazol signifikant koncentrationen af ​​midazolam i blodplasmaet og psykotrope effekter, og denne effekt er mere udtalt efter oral administration af fluconazol, end når det administreres intravenøst. Hvis samtidig benzodiazepinbehandling er påkrævet, bør patienter, der tager fluconazol, monitoreres for at vurdere hensigtsmæssigheden af ​​en passende dosisreduktion af benzodiazepinet.

Ved samtidig brug af en enkelt dosis triazolam øger fluconazol triazolams AUC med ca. 50 %, C max med 25-32 % og T 1/2 med 25-50 % på grund af hæmning af triazolammetabolismen. Dosisjustering af triazolam kan være nødvendig.

Carbamazepin: fluconazol hæmmer metabolismen af ​​carbamazepin og øger serumkoncentrationen af ​​carbamazepin med 30 %. Risikoen for carbamazepin-toksicitet skal tages i betragtning. Behovet for at justere dosis af carbamazepin afhængigt af plasmakoncentrationen/virkningen bør vurderes.

Nevirapin: Samtidig administration af fluconazol og nevirapin øger eksponeringen af ​​nevirapin med ca. 100 % sammenlignet med kontroldata for separat brug af nevirapin. På grund af risikoen for øget frigivelse af nevirapin ved samtidig brug af lægemidler er nogle forholdsregler og omhyggelig overvågning af patienterne nødvendige.

BKK: nogle CCB'er (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil og felodipin) metaboliseres af CYP3A4 isoenzymet. Fluconazol øger den systemiske eksponering for CCB. Det anbefales at kontrollere udviklingen af ​​bivirkninger.

Cyclosporin: hos patienter med en transplanteret nyre fører brugen af ​​fluconazol i en dosis på 200 mg/dag til en langsom stigning i koncentrationen af ​​cyclosporin i blodplasmaet. Ved gentagen brug af fluconazol i en dosis på 100 mg/dag blev der imidlertid ikke observeret en ændring i koncentrationen af ​​cyclosporin i blodplasma hos knoglemarvsrecipienter. Ved samtidig brug af fluconazol og cyclosporin anbefales det at kontrollere koncentrationen af ​​cyclosporin i blodplasmaet.

Cyclophosphamid: ved samtidig brug af cyclophosphamid og fluconazol bemærkes en stigning i serumkoncentrationer af bilirubin og kreatinin. Denne kombination er acceptabel under hensyntagen til risikoen for at øge koncentrationerne af bilirubin og kreatinin i blodplasmaet.

Fentanyl: der er en rapport om ét dødeligt udfald, muligvis forbundet med samtidig brug af fentanyl og fluconazol. Det antages, at overtrædelserne er forbundet med fentanylforgiftning. Fluconazol har vist sig at forlænge eliminationstiden for fentanyl signifikant. Man skal huske på, at en stigning i koncentrationen af ​​fentanyl i blodplasmaet kan føre til respirationsdepression.

Halofantrin: fluconazol kan øge plasmakoncentrationerne af halofantrin på grund af hæmning af CYP3A4-isoenzymet. Ved samtidig brug med fluconazol, som med andre lægemidler i azolserien, er det muligt at udvikle arytmier - ventrikulær takykardi af typen "pirouette". Derfor anbefales samtidig administration ikke.

HMG-CoA-reduktasehæmmere: ved samtidig brug af fluconazol med HMG-CoA-reduktasehæmmere metaboliseret af CYP3A4-isoenzymet (såsom atorvastatin og simvastatin) eller isoenzym CYP2D6(såsom fluvastatin), er risikoen for myopati og rabdomyolyse øget. Hvis samtidig behandling med disse lægemidler er nødvendig, bør patienter observeres for at identificere symptomer på myopati og rabdomyolyse. Det er nødvendigt at kontrollere koncentrationen af ​​CPK i blodplasmaet. I tilfælde af en signifikant stigning i koncentrationen af ​​CPK i blodplasmaet, eller der er diagnosticeret eller mistænkt udvikling af myopati eller rabdomyolyse, bør behandling med HMG-CoA-reduktasehæmmere seponeres.

Losartan: fluconazol hæmmer metabolismen af ​​losartan til dets aktive metabolit (E-3174), som er ansvarlig for de fleste af virkningerne forbundet med angiotensin II-receptorantagonisme. Regelmæssig blodtryksovervågning er påkrævet.

Metadon: fluconazol kan øge plasmakoncentrationen af ​​metadon. Du skal muligvis justere din metadondosis.

NSAID'er: Med max og AUC for flurbiprofen i blodplasma steget med henholdsvis 23 og 81%. Tilsvarende: Cmax og AUC for den farmakologisk aktive isomer (S-(+)-ibuprofen) steg med henholdsvis 15 % og 82 %, når fluconazol blev administreret sammen med racemisk ibuprofen (400 mg).

Ved samtidig brug af fluconazol i en dosis på 200 mg/dag og celecoxib i en dosis på 200 mg, steg C max og AUC for celecoxib i blodplasma med henholdsvis 68 og 134 %. I denne kombination er det muligt at reducere dosis af celecoxib til det halve.

På trods af manglen på målrettede undersøgelser kan fluconazol øge den systemiske eksponering af andre NSAID'er, der metaboliseres af isoenzymet CYP2C9(f.eks. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Det kan være nødvendigt at justere dosis af NSAID'er.

Ved samtidig brug af NSAID'er og fluconazol bør patienter være under tæt medicinsk overvågning for at identificere og kontrollere bivirkninger og manifestationer af toksicitet forbundet med NSAID'er.

Orale præventionsmidler: ved samtidig brug af et kombineret oralt præventionsmiddel med fluconazol i en dosis på 50 mg er der ikke påvist en signifikant effekt på koncentrationen af ​​hormoner i blodplasmaet, hvorimod ved daglig brug af 200 mg fluconazol, AUC for ethinylestradiol og levonorgestrel i blodplasma stiger med henholdsvis 40 og 24 %, og ved brug af 300 mg fluconazol én gang om ugen steg AUC for ethinylestradiol og norethindron i blodplasma med henholdsvis 24 og 13 %. Det er derfor usandsynligt, at gentagen brug af fluconazol i de angivne doser påvirker effektiviteten af ​​det kombinerede orale præventionsmiddel.

Phenytoin: samtidig brug af fluconazol og phenytoin kan være ledsaget af en klinisk signifikant stigning i koncentrationen af ​​phenytoin i blodplasmaet. Hvis det er nødvendigt at bruge begge lægemidler samtidigt, bør koncentrationen af ​​phenytoin i blodplasmaet overvåges og dosis justeres i overensstemmelse hermed for at sikre en terapeutisk koncentration i blodserumet.

Prednison: der er en rapport om udvikling af akut binyrebarkinsufficiens hos en patient efter levertransplantation på baggrund af fluconazolabstinens efter et tre-måneders behandlingsforløb. Formodentlig har ophøret med fluconazolbehandling forårsaget en stigning i aktiviteten af ​​CYP3A4-isoenzymet, hvilket førte til en acceleration af metabolismen af ​​prednison. Patienter, der får kombinationsbehandling med prednison og fluconazol, bør være under nøje medicinsk overvågning, når fluconazol seponeres, for at vurdere tilstanden af ​​binyrebarken.

Rifabutin: samtidig brug af fluconazol og rifabutin kan føre til en stigning i serumkoncentrationer af sidstnævnte op til 80 %. Ved samtidig brug af fluconazol og rifabutin er tilfælde af uveitis blevet beskrevet. Patienter, der får rifabutin og fluconazol samtidigt, bør monitoreres nøje.

Saquinavir: Saquinavirs plasma-AUC øges med ca. 50 %, C max med 55 %, saquinavir-clearance er reduceret med ca. 50 % på grund af hæmning af levermetabolismen af ​​CYP3A4-isoenzymet og hæmning af P-gp. Dosisjustering af saquinavir kan være nødvendig.

Sirolimus: en stigning i koncentrationen af ​​sirolimus i blodplasmaet, formentlig på grund af hæmning af sirolimus metabolisme af isoenzymet CYP3A4 og P-gp. Denne kombination kan anvendes med passende dosisjustering af sirolimus afhængigt af virkningen/koncentrationen.

Sulfonylurinstofderivater: fluconazol fører til en forlængelse af T 1/2 af sulfonylurinstofderivater (chlorpropamid, glibenclamid, glipizid og tolbutamid) til oral administration. Patienter med diabetes mellitus kan gives samtidig brug af fluconazol og sulfonylurinstofderivater til oral administration, men muligheden for at udvikle hypoglykæmi bør tages i betragtning, desuden er regelmæssig overvågning af blodsukkeret nødvendig og om nødvendigt dosisjustering af sulfonylurinstof derivater.

Tacrolimus: samtidig brug af fluconazol og tacrolimus (oralt) fører til en stigning i serumkoncentrationer af sidstnævnte op til 5 gange på grund af hæmning af metabolismen af ​​tacrolimus, som sker i tarmen gennem CYP3A4 isoenzymet. Signifikante ændringer i lægemidlers farmakokinetik blev ikke observeret ved brug af tacrolimus i/in. Tilfælde af nefrotoksicitet er blevet beskrevet. Patienter, der samtidig får oral tacrolimus og fluconazol, bør monitoreres nøje. Dosis af tacrolimus bør justeres afhængigt af graden af ​​stigning i dets koncentration i blodplasma.

Theophyllin: når det bruges samtidigt med fluconazol i en dosis på 200 mg i 14 dage, reduceres den gennemsnitlige plasmaclearance rate af theophyllin med 18 %. Når fluconazol ordineres til patienter, der tager høje doser af theophyllin, eller til patienter med en øget risiko for at udvikle de toksiske virkninger af theophyllin, bør forekomsten af ​​symptomer på overdosering af theophyllin overvåges, og om nødvendigt bør behandlingen justeres i overensstemmelse hermed.

Tofacitinib: eksponering for tofacitinib øges med dets samtidige brug med lægemidler, der både er moderate hæmmere af CYP3A4-isoenzymet og stærke hæmmere af isoenzymet CYP2C19(f.eks. fluconazol). Dosisjustering af tofacitinib kan være nødvendig.

Vinca alkaloider: trods manglen på målrettede undersøgelser, antages det, at fluconazol kan øge koncentrationen af ​​vinca-alkaloider (f.eks. vincristin og vinblastin) i blodplasma, og dermed. føre til neurotoksicitet, som kan være forbundet med hæmning af CYP3A4-isoenzymet.

Vitamin A: der er en rapport om et tilfælde af udvikling af bivirkninger fra siden af ​​centralnervesystemet i form af en pseudotumor i hjernen med samtidig brug af all-trans retinsyre og fluconazol, som forsvandt efter seponering af fluconazol. Brugen af ​​denne kombination er mulig, men man skal være opmærksom på muligheden for bivirkninger fra centralnervesystemet.

Zidovudin: når det bruges samtidigt med fluconazol, er der en stigning i Cmax og AUC for zidovudin i plasma med henholdsvis 84 og 74 %. Denne effekt skyldes sandsynligvis en opbremsning i metabolismen af ​​sidstnævnte til dets hovedmetabolit. Før og efter behandling med fluconazol i en dosis på 200 mg/dag i 15 dage hos patienter med AIDS og AIDS-associeret kompleks, blev der fundet en signifikant stigning i plasma AUC for zidovudin (20%).

Patienter, der får denne kombination, bør overvåges for bivirkninger af zidovudin.

Voriconazol (isoenzymhæmmer CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4): Samtidig brug af voriconazol (400 mg 2 gange dagligt den første dag, derefter 200 mg 2 gange dagligt i 2,5 dage) og fluconazol (400 mg den første dag, derefter 200 mg dagligt i 4 dage) fører til en stigning i Cmax og AUC for voriconazol i plasma med henholdsvis 57 og 79 %. Denne virkning fortsætter med et fald i dosis og/eller et fald i hyppigheden af ​​at tage nogen af ​​stofferne. Samtidig administration af voriconazol og fluconazol anbefales ikke.

Interaktionsundersøgelser med fluconazol (oral), når det tages sammen med mad, cimetidin, antacida og efter total kropsbestråling som forberedelse til knoglemarvstransplantation har vist, at disse faktorer ikke har en klinisk signifikant effekt på absorptionen af ​​fluconazol.

Disse interaktioner er blevet påvist ved gentagen brug af fluconazol, interaktioner med lægemidler som følge af en enkelt dosis fluconazol er ukendte.

Fluconazol er et ret alvorligt svampedræbende lægemiddel, der har en række mulige bivirkninger, kontraindikationer og lægemiddelinteraktioner. Henviser til receptpligtig medicin, dvs. kan kun ordineres af en læge under hensyntagen til patientens individuelle egenskaber og sygdommen.

Sværhedsgraden af ​​bivirkninger afhænger ikke af lægemidlets administrationsvej, men af ​​dosis pr. kg kropsvægt pr. dag.

Fluconazols farmakokinetiske egenskaber

Det absorberes godt fra tarmene (biotilgængelighed over 90%), fødeindtagelse påvirker ikke optagelsen. Den maksimale koncentration i blodet vises inden for en time efter indtagelse. Trænger ind i alt væv, inklusive hjernen. Udskilles af nyrerne (hovedsageligt). Påvirker delvist den hormonelle baggrund hos mænd.

Undersøgelser af lægemidlets virkning på gravide kvinder

Høje doser af fluconazol påvirker vægtøgningen negativt hos kaniner, øger hyppigheden af ​​aborter. Dette gælder for doser svarende til 20 gange den humane terapeutiske dosis. Med tilstrækkelig vægt af dyremængder af administreret fluconazol blev der ikke identificeret nogen negative virkninger på fosterets eller moderens side. De eksisterende negative fænomener ved ordinering af høje doser tilskrives lægemidlets moderate virkning på den hormonelle baggrund.

Graviditet

Fluconazol er kun indiceret til gravide kvinder til alvorlige infektioner, der truer moderens og/eller fosterets liv. Kun den behandlende læge kan tage ansvar, med en klar sammenligning af risici og den tilsigtede effekt. Der er ingen direkte undersøgelser af brugen af ​​fluconazol hos gravide og ammende kvinder.

Der er tegn på udviklingsmæssige abnormiteter hos børn, hvis mødre blev behandlet med tilstrækkeligt høje doser af lægemidlet (for alvorlige svampesygdomme), selvom en direkte sammenhæng mellem disse fakta ikke er blevet bevist. Ifølge FDA-standarder er risikoen for eksponering for fosteret vurderet til C, dvs. formodede.

Under behandling af moderen bør amning afbrydes, fordi. fluconazol findes i modermælk i samme koncentrationer som i blodet (som allerede nævnt trænger det perfekt ind i alle væsker).

Direkte kontraindikationer til udnævnelsen

Individuel intolerance over for det aktive stof eller komponenter i doseringsformen; Samtidig aftale med terfenadin; Kombination med quinidin, cisaprid, astemizol.

Bivirkninger af midlet

I USA blev der udført et ret seriøst studie på 448 patienter, der tog fluconazol i en standard terapeutisk dosis, dvs. 150 mg én gang til behandling af vaginal candidiasis (trøske). Hver fjerde person på baggrund af at tage stoffet oplevede følgende bivirkninger:

13% hovedpine; 7% kvalme; 6% mavesmerter; 3% diarré; 1% dyspepsi; 1% svimmelhed; 1% overtrædelse af smagsopfattelsen.

Resten følte nogle dårligt differentierede negative fornemmelser. I sjældne tilfælde forårsager fluconazol en udtalt allergisk reaktion.

I et større studie (4048 patienter) blev der observeret en komplikationsrate, når fluconazol blev kombineret med andre lægemidler og sygdomme. Det værste af alt var, at fluconazol blev kombineret med cytostatika hos patienter med HIV. De vigtigste bivirkninger var de samme som i den første gruppe af forsøgspersoner.

Virkning af fluconazol på leveren (hepatotoksicitet)

Nogle gange forårsager fluconazol alvorlige komplikationer fra leveren, op til døden. Når lægemidlet seponeres, aftager symptomerne på leverskade. Af denne grund bør lægen med langtidsbehandling med fluconazol periodisk ordinere leverprøver (AST, ALT osv.).

I alvorlige tilfælde viser den hepatotoksiske effekt sig i form af hepatitis, nedsat galdeudstrømning (kolestase) og akut leversvigt. Alle disse triste resultater blev primært observeret hos patienter med HIV, ondartede neoplasmer og alvorlige former for tuberkulose.

Måske skyldes dette den parallelle brug af tunge specifikke antibiotika: isoniazid, rifampicin, phenytoin, pyrazinamid.

Bivirkninger nogle gange observeret, mens du tager stoffet

En bivirkning adskiller sig fra en bivirkning ved, at sammenhængen mellem, hvad der skete med indtagelsen af ​​et bestemt lægemiddel, ikke er blevet bevist. Ikke desto mindre er produktionsvirksomheder forpligtet til at registrere alt, hvad der sker med patienten (kontrolgruppen) under behandlingen, og medtage dette i instruktionerne:

kramper; Hududslæt, Stevenas-Johnsons syndrom, giftige hudlæsioner (epidermal nekrolyse); Eksfoliativ dermatitis hos patienter med AIDS og ondartede tumorer; Krænkelse af sammensætningen af ​​de cellulære elementer i blodet: leukopeni (fald i antallet af leukocytter), trombocytopeni (fald i antallet af blodplader);

Kolesterolstigning

Overtrædelse af fedtstofskiftet: øget kolesterol (hyperkolesterolæmi), triglycerider;

Nedsat kaliumniveauer.

Bivirkninger ved at tage fluconazol hos børn

Undersøgelserne blev udført i USA og Europa, de omfattede 577 børn fra en dag gamle til 17 år inklusive. Dosis for alle var 15 mg/kg legemsvægt/dag i en længere periode. I alt blev der påvist bivirkninger i 13 % af tilfældene:

5,4% opkastning; 2,8 % mavesmerter; 2,3% kvalme; 2,1% diarré.

Hos 2,3 % blev behandlingen afbrudt på grund af alvorlige bivirkninger.

Interaktion med andre lægemidler

Øger halveringstiden for sukkersænkende tabletter (baseret på sulfonylurinstof), hvilket kan føre til hypoglykæmi. De der. med diabetes insipidus hos ældre - hypoglykæmiske lægemidler virker meget stærkere; Forsinker eliminationen af ​​theophyllin og zidovudin, saquinavir, øger koncentrationen af ​​sirolimus, hvilket kan kræve en yderligere dosistiter af disse stoffer; Øger koncentrationen af ​​cytostatika, hvilket er vigtigt for patienter med transplanterede indre organer; I kombination med antikoagulantia (Clexane, rivaroxaban, warfarin) kan det fremkalde forskellige former for blødning. Hvis der opdages tegn på blødning, mens du tager fluconazol, annulleres lægemidlet øjeblikkeligt; Når det kombineres med hydrochlorthiazid, som er en del af mange lægemidler til tryk (Enap-N osv.), stiger koncentrationen af ​​fluconazol kraftigt (halvanden gang), hvilket skal tages i betragtning, da risikoen for bivirkninger også stigning, inkl. Nyresvigt; Øger toksiciteten af ​​NSAID'er - diclofenac, meloxicam, naproxen osv. Da alle disse lægemidler er rutineprægede (og mange er OTC), bør patienten udvise øget forsigtighed ved brug af NSAID'er under behandling med fluconazol; Kan forårsage hjerterytmeforstyrrelser i kombination med quinidin, cisaprid, astemizol og andre svampedræbende midler; Kan forårsage nyresvigt, når det administreres sammen med tacrolimus; Når det kombineres med midazolam, kan det forårsage mentale abnormiteter; Forstærker effekten af ​​amitriptylin.

Lægemidlet kan være skadeligt under følgende forhold

Overdosering og førstehjælp

De vigtigste symptomer: diarré, kvalme op til opkastning, der kan være kramper.

Hududslæt

Behandling: maveskylning med parallel administration af diuretika. Hospitalsindlæggelse er påkrævet. Den indlagte patient sendes til tre timers hæmodialyse (giver dig mulighed for at reducere koncentrationen af ​​lægemidlet med næsten 50%), ellers handler lægerne efter omstændighederne, afhængig af typen af ​​interaktion. Som regel opstår denne situation hos ældre patienter med et stort antal samtidige aftaler.

Der er oplysninger om en patient, der med en overdosis af fluconazol gav en klinik for paranoide vrangforestillinger og hallucinationer. Da dette var en 42-årig HIV-patient (narkoman), kan sådanne bivirkninger ikke klassificeres som typiske for en overdosis.

Hvis du eller dine kære har fået ordineret fluconazol i et langt forløb, så prøv at eliminere risikoen for lægemiddelinteraktioner, lyt nøje til din læges anbefalinger og drik ikke alkohol i denne periode. Særlig opmærksomhed bør rettes mod ældre slægtninge, der tager mange forskellige lægemidler på samme tid, da dette markant øger risikoen for bivirkninger, mens de tager fluconazol.

Video om konsekvenserne af seks måneders fluconazolbehandling

Læge-terapeut i byens poliklinik. For otte år siden dimitterede hun fra Tver State Medical University med udmærkelse.

Mere

Generelt tolereres fluconazol godt, både intravenøst ​​og oralt. I nogle tilfælde, når du tog lægemidlet, blev ændringer i nyrernes og leverens funktion bemærket - hovedsageligt hos patienter med så alvorlige underliggende sygdomme som AIDS og kræft. Den kliniske betydning af disse ændringer og deres sammenhæng med fluconazol er stadig uklar.

I kliniske forsøg blev der observeret bivirkninger hos 26 % af patienterne, som tog en enkelt dosis fluconazol under behandlingsforløbet. Blandt patienter, der tog lægemidler med lignende egenskaber, blev bivirkninger noteret i 16% af tilfældene. De mest almindelige bivirkninger hos patienter, der tog en enkelt dosis fluconazol (150 mg) til behandling af vaginale infektioner, var hovedpine, kvalme og mavesmerter. I de fleste tilfælde var bivirkningerne milde eller moderate.

Disse eller andre bivirkninger forekom hos 16 % af patienterne, der tog mere end én dosis fluconazol. Bivirkninger var mere almindelige hos hiv-positive patienter end hos personer, der ikke var smittet med hiv (henholdsvis 21 % og 13 %). Samtidig var karakteren af ​​bivirkninger i begge grupper af patienter næsten den samme.

Fra siden af ​​nervesystemet

I sjældne tilfælde begyndte kramper hos patienter, der tog fluconazol, selvom det ikke var muligt at etablere en direkte sammenhæng mellem lægemidlet og denne bivirkning. Man skal dog huske på, at kramper er mulige efter indtagelse af mindst 100 mg fluconazol. Andre bivirkninger fra nervesystemet er svimmelhed, hovedpine (observeret i ca. 13 % af tilfældene), paræstesi, søvnløshed, døsighed, tremor.

Bivirkninger fra mave-tarmkanalen

Blandt bivirkningerne fra mave-tarmkanalen hos patienter, der tager fluconazol, observeres kvalme (hos ca. 7 % af patienterne), mavesmerter Mavesmerter: typer og symptomer (6%), diarré (3%), opkastning (1,7%), dyspepsi (1%), smagsforstyrrelser (1%), manglende appetit og generel abdominal ubehag.

Bivirkninger fra leveren

Bivirkninger i denne kategori omfatter lidelser som hepatitis Hepatitis er vor tids svøbe , kolestase og leversvigt, som nogle gange kan føre til patientens død. Tilfælde af levernekrose er også blevet rapporteret. Fatal leverdysfunktion har været yderst sjælden og er primært observeret hos patienter med AIDS eller cancer. Disse patienter tog som regel flere lægemidler på samme tid, og det er ikke muligt med sikkerhed at sige, om udviklingen af ​​alvorlige komplikationer var forbundet specifikt med at tage fluconazol. Der kendes et tilfælde, hvor en patient med AIDS udviklede akut levernekrose cirka tre uger efter påbegyndelse af behandlingen med fluconazol.

En stigning i niveauet af transaminase i blodet blev også bemærket hos patienter med alvorlige sygdomme, som tog andre lægemidler, for det meste hepatotoksiske, ud over fluconazol under behandlingsforløbet.

Hos patienter uden alvorlige underliggende sygdomme blev der observeret midlertidig leverdysfunktion. I alle disse tilfælde vendte leverfunktionen tilbage til normal kort tid efter, at patienterne holdt op med at tage fluconazol.

Dermatologiske bivirkninger

De mest almindelige dermatologiske bivirkninger af fluconazol er hududslæt (forekommer hos ca. 1,8 % af patienterne, der tager denne medicin) og hårtab, som forsvinder efter behandlingens afslutning. I nogle tilfælde udvikles også eksantematøs pustulose, og mere intens sveden begynder.

Hårtab er mest almindeligt hos personer, der tager fluconazol i to måneder eller mere.

Hos patienter med alvorlig sygdom kan der udvikles alvorlige lidelser, der påvirker huden, mens de tager lægemidlet; i meget sjældne tilfælde, normalt i kombination med andre faktorer, fører de til patientens død.

Overfølsomhed

I kliniske forsøg udviklede en 52-årig kvindelig patient, der tog en enkelt dosis fluconazol (400 mg), fikseret lægemiddelerytem. Inden for 12 timer efter indtagelse af stoffet dukkede tre ovale, smertefulde pletter op på hendes torso, hver 3-4 cm i diameter.Diagnosen blev bekræftet, da patienten fik yderligere 25 mg af stoffet. Fixed drug erytem er blot et eksempel på, hvordan lægemiddeloverfølsomhed kan vise sig.

I meget sjældnere tilfælde kan patienter med overfølsomhed udvikle bivirkninger såsom anafylaktisk shock og angioødem. Derudover er udviklingen af ​​eksfoliativ dermatitis og et signifikant fald i blodtrykket mulig.

Bivirkninger fra det kardiovaskulære system

I de fleste tilfælde forekommer bivirkninger i denne kategori, når de tager fluconazol, hos patienter med yderligere risikofaktorer, såsom strukturel hjertesygdom og elektrolytforstyrrelser. Mange af dem tog også medicin, der kan bidrage til problemer relateret til det kardiovaskulære systems funktion. De mest almindelige kardiovaskulære bivirkninger er hjertebanken og forlængelse af QT-intervallet.

Hæmatologiske bivirkninger

Der er tilfælde, hvor patienter, mens de tog fluconazol, udviklede anæmi, eosinofili, leukopeni, neutropeniNeutropeni - immunitet under angreb og trombocytopeni. Disse patienter havde som regel alvorlige svampeinfektioner eller andre alvorlige sygdomme.

Spontan udvikling af anæmi blev oftest observeret hos patienter over 65 år, men i normen er anæmi hos ældre mennesker meget mere almindelig end hos personer yngre end 65 år. Det er endnu ikke klart, om der er en direkte sammenhæng mellem udviklingen af ​​anæmi og brugen af ​​fluconazol.

Bivirkninger fra nyrerne

En 58-årig kvinde i et klinisk forsøg med en historie med hypertension og livmoderhalskræft Livmoderhalskræft: en kur er mulig Membrannefropati udviklede sig, mens du tog fluconazol. Patienten oplevede generaliseret ødem, kvalme og fordøjelsesbesvær; disse symptomer varede i tre uger. Ud over fluconazol tog hun amlodipin, hydrochlorthiazid, metoclopramid og levosulpirid. Efter at patienten holdt op med at tage fluconazol, gik hun i remission.

Tilfælde af akut nyresvigt blev oftest observeret blandt patienter, der tog fluconazol over 65 år. Denne lidelse er dog generelt mere almindelig hos ældre, så man kan ikke med sikkerhed sige, at den er forbundet med at tage fluconazol.

Metaboliske bivirkninger

Blandt de metaboliske bivirkninger af fluconazol blev noteret hyperkolesterolæmi, hypertriglyceridæmi og hypokaliæmi.

Bivirkninger fra bevægeapparatet

Nogle patienter, der tog fluconazol, klagede over ryg- og ledsmerter samt stivhed i fingrenes led. Noget sjældnere, når man tager fluconazol, observeres muskelsmerter. Forholdet mellem at tage denne medicin og disse bivirkninger er endnu ikke blevet fastslået.

Andre bivirkninger

Ud over de ovennævnte bivirkninger kan fluconazol forårsage feber, svaghed, generel utilpashed, asteni.

Søg omgående lægehjælp, hvis du udvikler følgende tegn på en allergisk reaktion over for fluconazol: omfattende hududslæt, åndedrætsbesvær, hævelse af ansigt, tunge, læber, hævelse af halsen. Du bør kontakte din læge så hurtigt som muligt, hvis fluconazol har forårsaget symptomer som manglende appetit, gulsot (gullig farve på huden og det hvide i øjnene), influenzalignende symptomer og kramper.

Farmakologisk virkning - svampedræbende.

Det blokerer en række cytochrom P450-afhængige enzymer og hæmmer meget selektivt syntesen af ​​steroler i svampecellemembraner. Effektiv ved infektioner forårsaget af svampe af slægten Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., samt infektioner forårsaget af patogenerne Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis og Histoplasma capsulatum.

Fluconazols farmakokinetiske egenskaber er ens, når det administreres intravenøst, og når det administreres oralt.

Efter oral administration absorberes det godt fra mave-tarmkanalen. Biotilgængeligheden er 90%, fødeindtagelse påvirker ikke absorptionen. Plasmaproteinbinding - 11-12%. Cmax og AUC er dosisproportionale. Cmax opnås 1-2 timer efter indtagelse. Ligevægtskoncentration - inden for 5-10 dage efter behandling (når der tages 50-400 mg 1 gang pr. dag). Introduktion på den første behandlingsdag startdosis, 2 gange den sædvanlige daglige dosis, giver dig mulighed for at nå et niveau tæt på ligevægtskoncentrationen på den anden dag. Det tilsyneladende distributionsvolumen nærmer sig det samlede vandindhold i kroppen. Det trænger godt ind i alle biologiske væsker i kroppen, passerer gennem BBB. Med meningitis forårsaget af svampe, når niveauet af fluconazol i cerebrospinalvæsken cirka 80% af plasmaniveauet. Hos raske frivillige var koncentrationen af ​​fluconazol i spyt lig med eller lidt højere end plasmaniveauet, uanset dosis, indgivelsesvej og varighed. Hos patienter med bronkiektasi svarede koncentrationen af ​​fluconazol i sputum 4 og 24 timer efter en enkelt oral dosis på 150 mg til plasma. Efter en enkelt oral dosis på 150 mg fluconazol var vaginalt væv/plasma-koncentrationsforhold 0,94-1,14 i løbet af de første 48 timer (n=27), vaginalt væske/plasma-forhold var 0,36-0,71 i løbet af de første 72 timer. n=14). Forholdet mellem fluconazolkoncentrationer i urin/plasma og normal hud/plasma nåede 10.

Det udskilles hovedsageligt af nyrerne, hos raske frivillige udskilles 80% af fluconazol uændret, omkring 11% - i form af metabolitter. T1 / 2 - omkring 30 timer (i intervallet 20-50 timer). Fluconazols farmakokinetik er signifikant afhængig af nyrefunktionen. T1/2 er omvendt proportional med kreatininclearance.

Når fluconazol blev taget til raske frivillige i doser på 200 til 400 mg én gang i 14 dage, var der en lille effekt på koncentrationen af ​​testosteron, endogene kortikosteroider og ACTH-stimuleret kortisolrespons. Ved indtagelse af 50 mg dagligt ændrede fluconazol ikke koncentrationen af ​​testosteron i blodet hos mænd og indholdet af steroider hos kvinder i den fødedygtige alder.

Fig.1 Formlen for fluconazolmolekylet

Kræftfremkaldende egenskaber, mutagenicitet, virkning på fertilitet

Der blev ikke opnået evidens for fluconazols carcinogenicitet i undersøgelser med mus og rotter, som fik det oralt i 24 måneder i doser på 2,5; 5 og 10 mg/kg/dag (ca. 2-7 gange den anbefalede dosis til mennesker). Hos hanrotter ved doser på 5 og 10 mg/kg/dag blev der observeret en stigning i forekomsten af ​​hepatocellulære adenomer.

Fluconazol var ikke mutagent i en række in vitro- og in vivo-tests.

Der var ingen effekt på fertiliteten hos han- og hunrotter ved daglige orale doser på 5, 10 eller 20 mg/kg eller parenterale doser på 5, 25 eller 75 mg/kg, selvom der var en lille forsinkelse i starten af ​​fødslen ved orale doser på 20 mg/kg. I perinatale undersøgelser med intravenøse doser af fluconazol 5, 20 og 40 mg/kg hos rotter hos flere hunner, der fik doser på 20 og 40 mg/kg (ca. 5-15 gange højere end anbefalet til mennesker), var fødslen vanskelig og langvarig. Denne effekt blev ikke observeret ved doser på 5 mg/kg. Fødselsforstyrrelser var forbundet med en let stigning i antallet af dødfødsler og et fald i neonatal overlevelse. Virkningen på fødslen hos rotter er i overensstemmelse med den specifikke østrogen-sænkende effekt induceret af høje doser af fluconazol. Lignende hormonelle ændringer hos kvinder behandlet med fluconazol blev ikke fundet.

Graviditet

teratogene virkninger. I to undersøgelser resulterede oral administration af fluconazol til drægtige kaniner under organogenese i doser på 5, 10, 20, 25 og 75 mg/kg i nedsat vægtøgning hos dyr ved alle doser og abort ved en dosis på 75 mg/kg (ca. 20-60 mg/kg) gange højere end de anbefalede doser til mennesker), mens der ikke blev observeret uønskede føtale lidelser. I flere undersøgelser, hvor fluconazol blev administreret oralt til drægtige rotter under organogenese, blev forstyrrelser i vægtøgning og placentamasse øget ved en dosis på 25 mg/kg. Ved doser på 5 eller 10 mg/kg blev der ikke observeret nogen føtale lidelser; ved doser på 25 og 50 mg/kg og derover var der en stigning i antallet af anatomiske ændringer i fosteret (yderligere ribben, udvidelse af nyrebækkenet), forsinket knogledannelse. Ved doser fra 80 mg/kg (ca. 20-60 gange den anbefalede humane dosis) til 320 mg/kg hos rotter var embryodødelighed og føtale abnormiteter øget, inklusive bølgende ribben, ganespalte og kraniofasciale knogleforstyrrelser. Disse virkninger er i overensstemmelse med undertrykkelse af østrogensyntese hos rotter og kan skyldes de kendte virkninger af reducerede østrogenniveauer på forløb, organogenese og fødsel.

Brugen af ​​lægemidlet Fluconazol

Cryptococcosis: kryptokok meningitis, hud- og lungeinfektioner; forebyggelse af tilbagefald af kryptokokkose hos patienter; generaliseret: candidæmi, dissemineret candidiasis og andre former for invasive candidale infektioner (skader på bughinden, endokardium, øjne, luftveje og urinveje); candidiasis af slimhinderne i mundhulen og svælget, spiserøret, bronkopulmonal candidiasis, candiduri, candidiasis i huden og slimhinderne, atrofisk candidiasis i mundhulen (associeret med brug af tandproteser), forebyggelse af tilbagefald af candiophargeal patienter ; genital candidiasis: vaginal (akut eller tilbagevendende), herunder forebyggelse af tilbagefald, candidal balanitis; forebyggelse og behandling af svampeinfektioner i maligne neoplasmer (behandling med cytostatika og/eller strålebehandling), antibiotikabehandling, behandling med immunsuppressiva, efter transplantation; mykoser i huden (fødder, krop, lyskeregion), pityriasis versicolor, onychomycosis, hud candidiasis; dybe endemiske mykoser (coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis, sporotrichosis, histoplasmose) hos patienter med intakt immunitet.

Kontraindikationer

Overfølsomhed, samtidig administration af terfenadin med gentagen brug af doser af fluconazol 400 mg og derover; kombineret brug med lægemidler, der forlænger QT-intervallet og metaboliseres af CYP3A4 (såsom cisaprid, astemizol, quinidin).

Ansøgningsbegrænsninger

Kendt overfølsomhed over for andre azolderivater, tk. der er ingen tegn på krydsfølsomhed mellem fluconazol og andre azol-svampemidler (forsigtighed bør udvises).

Brug under graviditet og amning

Under graviditet er det kun muligt med livstruende alvorlige infektioner, hvis den forventede effekt af behandlingen opvejer den potentielle risiko for fosteret (der er ikke udført tilstrækkelige og strengt kontrollerede undersøgelser af sikkerheden ved brug hos gravide kvinder). Der er rapporter om forskellige medfødte lidelser hos spædbørn, hvis mødre blev behandlet i 3 måneder eller mere med høje doser fluconazol - 400-800 mg / dag for coccidioidomycosis, selvom årsagssammenhængen mellem disse tilfælde med fluconazol er uklar.

På behandlingstidspunktet bør amning afbrydes (koncentrationen af ​​fluconazol i modermælk er sammenlignelig med plasmaniveauer).

Bivirkninger af fluconazol

Hos patienter, der får en enkelt dosis for vaginal candidiasis

I sammenlignende amerikanske kliniske forsøg med patienter med vaginal candidiasis (n=448) behandlet med en enkelt dosis fluconazol 150 mg, var den samlede forekomst af lægemiddelrelaterede bivirkninger 26 %; hos patienter behandlet med komparatorlægemidlet (n=448) - 16%. De mest almindelige bivirkninger forbundet med at tage fluconazol var: (13%), kvalme (7%), (6%), (3%), dyspepsi (1%), svimmelhed (1%), smagsforstyrrelser (1%) . De fleste af bivirkningerne var milde eller moderate i sværhedsgraden. Meget sjældent er der rapporteret angioødem og anafylaktiske reaktioner i markedsføringsundersøgelser.

Hos patienter, der får flere doser for andre infektioner

I kliniske forsøg oplevede ca. 16 % af 4048 patienter behandlet med fluconazol i 7 dage eller mere bivirkninger. Behandlingen blev afbrudt på grund af bivirkninger hos 1,5 % på grund af unormale laboratorieundersøgelser hos 1,3 % af patienterne.

Under behandling med fluconazol blev klinisk signifikante bivirkninger oftere observeret hos HIV-inficerede patienter (21 %) i modsætning til ikke-HIV-inficerede (13 %). Antallet af patienter, der afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, var ens i begge grupper (1,5%).

Bivirkninger, der blev observeret i kliniske forsøg under behandling med fluconazol i 7 eller flere dage i mere end 1 % af tilfældene og var forbundet med at tage lægemidlet (n=4048): kvalme (3,7 %), hovedpine (1,9 %), hud udslæt (1,8%), opkastning (1,7%), mavesmerter (1,7%) og diarré (1,5%).

Bivirkninger, der sandsynligvis er forbundet med fluconazolbehandling: hepatotoksicitet, immunologiske reaktioner.

Hepatotoksicitet

Kombinerede data fra kliniske forsøg og markedsføringserfaring indikerer, at behandling med fluconazol er forbundet med sjældne tilfælde af alvorlige toksiske reaktioner fra leveren, herunder dødsfald. Der var ingen åbenlys sammenhæng mellem fluconazol-associeret levertoksicitet og den samlede daglige dosis, behandlingsvarighed, køn og patienters alder. Den hepatotoksiske virkning af fluconazol er sædvanligvis (men ikke altid) reversibel, symptomerne forsvinder efter ophør af behandlingen. For at undgå alvorlige leverreaktioner bør patienter omhyggeligt monitoreres, hvor unormale leverfunktionsprøver er blevet påvist under fluconazolbehandling. Behandling med fluconazol bør seponeres, hvis der opstår klinisk signifikante symptomer på udvikling af leversygdom, som kan være forbundet med behandling med fluconazol.

Reaktioner fra leveren kan have forskellig sværhedsgrad: fra en let forbigående stigning i niveauet af levertransaminaser til klinisk udtalt hepatitis, kolestase, fulminant leversvigt, herunder død. Tilfælde af fatale leverreaktioner var hovedsageligt hos patienter, der led af en alvorlig underliggende sygdom (neoplastiske sygdomme) og ofte i blandingsbehandling.

I to sammenlignende forsøg, der evaluerede effektiviteten af ​​fluconazol til at forhindre tilbagefald af kryptokokmeningitis, blev der fundet en statistisk signifikant stigning i median AST-niveauer fra baseline. En stigning i serumtransaminaseniveauer på mere end 8 gange den øvre normalgrænse er blevet observeret hos ca. 1 % af patienterne behandlet med fluconazol. Disse tilfælde blev observeret hos patienter med alvorlig underliggende sygdom (AIDS, malignitet), hvoraf de fleste fik flere samtidige lægemidler, herunder mange lægemidler med kendt hepatotoksicitet. Hyppigheden af ​​forhøjede transaminaseniveauer var højere hos patienter, som fik et eller flere af følgende lægemidler samtidig med fluconazol: rifampin, phenytoin, isoniazid, valproinsyre, orale hypoglykæmiske midler - sulfonylurinstofderivater.

Immunologiske reaktioner: Sjældne tilfælde af anafylaksi er blevet rapporteret.

Bivirkninger, hvis forhold til behandling med fluconazol ikke er blevet fastslået.

Fra siden af ​​centralnervesystemet: kramper.

Dermatologisk: eksfoliative hudsygdomme, herunder Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse; alopeci. Eksfoliative hudsygdomme i behandlingen af ​​fluconazol udviklede sig sjældent, hos patienter med alvorlige underliggende sygdomme (AIDS, neoplastiske sygdomme) havde de sjældent et dødeligt udfald. Hvis der opstår hudsymptomer under behandling med fluconazol, er omhyggelig observation af patienten påkrævet, og med øget symptomer bør behandling med fluconazol seponeres.

Hæmatopoietisk og lymfatisk: leukopeni, herunder neutropeni og agranulocytose, trombocytopeni.

Metabolisk: hyperkolesterolæmi, hypertriglyceridæmi, hypokaliæmi.

Bivirkninger observeret hos børn

I fase 2 og 3 kliniske forsøg i USA og Europa med 577 patienter i alderen 1 dag til 17 år behandlet med fluconazol i doser op til 15 mg/kg/dag i op til 1616 dage, blev der observeret bivirkninger hos børn i 13 % af tilfældene ; hos patienter behandlet med komparatorlægemidlet (n=451) - i 9% af tilfældene. De mest almindelige rapporterede bivirkninger var: opkastning (5,4 %), mavesmerter (2,8 %), kvalme (2,3 %), diarré (2,1 %). Behandlingen blev afbrudt på grund af bivirkninger hos 2,3 % af patienterne på grund af unormale laboratorieundersøgelser (i de fleste tilfælde øgede niveauer af transaminaser og alkalisk fosfatase) hos 1,4 % af patienterne.

Interaktion med andre lægemidler

Fluconazol øger T1 / 2 fra plasmaet af orale hypoglykæmiske lægemidler - sulfonylurinstofderivater (klinisk udtalt hypoglykæmi er mulig). Øger koncentrationen af ​​phenytoin (om nødvendigt bør samtidig brug af begge lægemidler overvåge koncentrationen af ​​phenytoin og justere dens dosis i overensstemmelse hermed for at sikre terapeutiske serumkoncentrationer). På baggrund af fluconazol stiger serumkoncentrationerne af theophyllin (biotransformationen bremses) (omhyggelig overvågning af theophyllinkoncentrationen i blodet bør udføres, og om nødvendigt bør behandlingen justeres i overensstemmelse hermed). Ved samtidig brug af zidovudin og fluconazol er der en stigning i Cmax for zidovudin med 84%, AUC - med 74%, T1/2 forlænges med ca. 128%; mulig stigning i bivirkninger af zidovudin (kan kræve en dosisreduktion af zidovudin). Fluconazol øger AUC for saquinavir med ca. 50 %, Cmax med ca. 55 % og reducerer clearance af saquinavir med ca. 50 % (dosisjustering af saquinavir kan være nødvendig).

Fluconazol øger plasmakoncentrationen af ​​sirolimus, formentlig på grund af hæmning af metabolismen af ​​sirolimus medieret af CYP3A4 og P-glykoprotein (når det bruges samtidigt, kan dosisjustering af sirolimus være nødvendig).
Fluconazol kan signifikant øge niveauet af ciclosporin i blodet hos patienter med nyretransplantation med eller uden nedsat nyrefunktion (monitorering af koncentrationen af ​​ciclosporin og niveauet af kreatinin i blodet er nødvendig).

Med den kombinerede brug af fluconazol og antikoagulantia af coumarin-typen kan PT forlænges, og derfor er udviklingen af ​​blødning (hæmatomer, blødning fra næse og mave-tarmkanalen, hæmaturi og melena) mulig; tæt monitorering af PT anbefales, og justering af warfarindosis kan være påkrævet. Rifampicin øger metabolismen af ​​fluconazol: AUC reduceres med 25%, T1/2 - med 20% (muligheden for at øge dosis af fluconazol bør overvejes).

Når du tog fluconazol (100 mg) sammen med hydrochlorthiazid (50 mg) i 10 dage, steg niveauet af fluconazol i blodplasmaet hos raske frivillige (n=13) med ca. 40 %, renal clearance faldt med 30 %.

Ved samtidig brug af fluconazol og rifabutin stiger serumkoncentrationen af ​​rifabutin. Der er rapporter om udvikling af uveitis. Patienter, der samtidig får rifabutin og fluconazol, bør overvåges nøje.
Fluconazol kan øge den systemiske eksponering af NSAID'er, der metaboliseres af CYP2C9 (inklusive naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac); hyppig observation af patienter anbefales til rettidig påvisning af bivirkninger og NSAID-medieret toksicitet; kan være nødvendigt at justere dosis af NSAID'er.

Mens du tog fluconazol (200 mg dagligt) og (200 mg) steg Cmax med 68%, AUC - med 134%; når det tages sammen, kan det være nødvendigt at reducere dosis af celecoxib til det halve.

Anvendelse af fluconazol samtidig med lægemidler, der metaboliseres med deltagelse af cytochrom P450-enzymsystemet (inklusive cisaprid, astemizol, quinidin) kan føre til en stigning i serumniveauet af disse lægemidler (i mangel af nøjagtig information skal der udvises forsigtighed og patientens tilstand bør overvåges nøje). I betragtning af forekomsten af ​​alvorlige arytmier hos patienter, der behandles med andre antifungale azoler i kombination med terfenadin, bør patienterne overvåges nøje, mens de bruger fluconazol og terfenadin.

På baggrund af fluconazol bremses biotransformationen af ​​cisaprid, risikoen for kardiovaskulære lidelser øges, inkl. fatal (paroxysmal ventrikulær takykardi). I kontrollerede undersøgelser er det vist, at brugen af ​​fluconazol i en dosis på 200 mg 1 gang dagligt og cisaprid i en dosis på 20 mg 4 gange dagligt i 5 dage fører til en udtalt stigning i plasmakoncentrationer af cisaprid og en stigning i QT-intervallet på EKG. Samtidig administration af cisaprid og fluconazol er kontraindiceret.

Fluconazol kan øge den systemiske eksponering af visse CCB'er (nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipin), som metaboliseres af CYP3A4. Patienter, der samtidig får fluconazol og nifedipin, anbefales at blive nøje overvåget på grund af en øget risiko for bivirkninger.

Fluconazol hæmmer metabolismen af ​​carbamazepin og øger niveauet af carbamazepin i blodserumet (med 30 %), hvilket øger risikoen for at udvikle carbamazepin-toksicitet; kan være nødvendigt at ændre dosis af carbamazepin.
Fluconazol kan øge serumkoncentrationerne af oralt administreret tacrolimus (risiko for nefrotoksicitet); ved samtidig administration kan det være nødvendigt at ændre dosis af tacrolimus. Der var ingen signifikante farmakokinetiske ændringer ved intravenøs indgivelse af tacrolimus.

Efter indtagelse af midazolam øger fluconazol signifikant koncentrationen af ​​midazolam og psykomotoriske effekter; denne effekt er mere udtalt efter indtagelse af fluconazol oralt, end når det administreres intravenøst. Hvis samtidig behandling med korttidsvirkende benzodiazepiner er nødvendig hos patienter, der tager fluconazol, kan en dosisreduktion af benzodiazepinet være nødvendig.

Fluconazol øger virkningen af ​​amitriptylin; det er ønskeligt at måle niveauet af amitriptylin / nortriptylin i begyndelsen af ​​kombinationsbehandlingen og efter 1 uge, om nødvendigt, justere dosis af amitriptylin.

Der er en rapport om udvikling af akut binyrebarkinsufficiens hos en patient behandlet med prednison efter levertransplantation 3 måneder efter afslutningen af ​​fluconazolbehandling. Formentlig forårsagede afslutningen af ​​behandlingen med fluconazol (en CYP3A4-hæmmer) en stigning i aktiviteten af ​​dette isoenzym, hvilket førte til en stigning i metabolismen af ​​prednison. Hos patienter i langtidsbehandling med fluconazol og prednison bør binyrebarkens funktion overvåges nøje efter afslutningen af ​​fluconazolbehandlingen.

Antacida påvirker ikke absorptionen af ​​fluconazol.

Infusionsopløsningen er forligelig med opløsninger af 20% glucose, Ringer, Hartman, kaliumchlorid i glucose, natriumbicarbonat 4,2%, isotonisk natriumchloridopløsning.

Overdosis

Symptomer: kvalme, opkastning, diarré, i alvorlige tilfælde - kramper.

Behandling: maveskylning, tvungen diurese, hæmodialyse (tre-timers hæmodialyse reducerer plasmakoncentrationen af ​​lægemidlet med ca. 50%), symptomatisk behandling.

Der er én rapport om en overdosis af fluconazol (8200 mg oralt) hos en 42-årig HIV-inficeret patient med udvikling af hallucinationer og paranoid adfærd. Patienten blev indlagt, og hans tilstand vendte tilbage til normal inden for 48 timer.

Dosering og administration

Indenfor, i / i. Dosis, administrationsvej, behandlingsvarighed bestemmes individuelt afhængigt af indikationerne, patientens tilstand, kliniske og mykologiske virkning. Den daglige dosis afhænger af infektionens art og sværhedsgrad. Hos børn bør den daglige dosis ikke overstige den maksimale daglige dosis for voksne. Når en patient skifter fra intravenøs administration af fluconazol til oral administration og vice versa, er det ikke nødvendigt at ændre den daglige dosis.

Voksne med kryptokokkose og generaliseret candidiasis - intravenøst, oralt, 400 mg på den første dag, derefter 200-400 mg om dagen; med oropharyngeal candidiasis - indeni, 50-100 mg om dagen i 7-14 dage; med vaginal candidiasis - indeni, 150 mg en gang, med en kronisk form - 150 mg en gang om måneden i 4-12 måneder; med mykoser - 150 mg en gang om ugen.
Børn med generaliseret candidiasis - 6-12 mg / kg / dag, med candidiasis i slimhinderne - 3-6 mg / kg / dag, til forebyggelse af svampeinfektioner - 3-12 mg / kg / dag.

Forholdsregler ved brug af fluconazol

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (med Cl-kreatinin mindre end 50 ml/min) bør doseringsregimet justeres; med en enkelt dosis er en dosisændring ikke nødvendig.

Nyfødte i de første 2 uger af livet ordineres i samme dosis (mg / kg) som til ældre børn, men med et interval på 72 timer; i 3-4 ugers alderen - i samme dosis med et interval på 48 timer.

Under behandlingen er det nødvendigt omhyggeligt at overvåge indikatorerne for perifert blod og leverfunktion. Hvis der opstår tegn på hepatotoksicitet, udslæt, bulløse forandringer, erythema multiforme, skal behandlingen seponeres.

specielle instruktioner

Behandling med fluconazol kan påbegyndes, før dyrkning og andre laboratorieresultater er tilgængelige, men når først resultaterne af disse undersøgelser foreligger, bør behandlingen justeres i overensstemmelse hermed.

Behandlingen bør fortsættes, indtil der opstår klinisk/hæmatologisk remission (med undtagelse af akut vaginal candidiasis). For tidlig afbrydelse af behandlingen fører til tilbagefald.