मानव रक्त परीक्षण में सक्रिय लिम्फोसाइट्स - इसका क्या मतलब है? टी-लिम्फोसाइट्स बच्चों में लिम्फोसाइटों के बढ़ने का मुख्य कारण है।

निकटवर्ती मैक्रोफेज द्वारा प्रस्तुत उपयुक्त एंटीजन के संपर्क में आने पर, टी lymphocytesएक विशिष्ट क्लोन का प्रसार, बड़ी संख्या में सक्रिय, विशेष रूप से प्रतिक्रियाशील टी कोशिकाओं को जारी करता है, जो सक्रिय बी कोशिकाओं द्वारा एंटीबॉडी के उत्पादन से मेल खाता है। मुख्य अंतर यह है कि यह एंटीबॉडीज़ नहीं हैं जो लसीका में जारी की जाती हैं, बल्कि संपूर्ण सक्रिय टी कोशिकाएं होती हैं। फिर वे रक्तप्रवाह में प्रवेश करते हैं और पूरे शरीर में वितरित होते हैं, केशिका दीवारों से होते हुए ऊतक स्थानों में, वहां से वापस लसीका में और वापस रक्त में, पूरे शरीर में घूमते हुए, कभी-कभी महीनों या वर्षों तक।

लिम्फोसाइटिक मेमोरी टी कोशिकाएं भी इसी तरह बनती हैं एंटीबॉडी प्रणाली में मेमोरी बी कोशिकाएं. इसका मतलब यह है कि जब एक एंटीजन एक टी-लिम्फोसाइट क्लोन को सक्रिय करता है, तो नवगठित लिम्फोसाइट्स में से कई लिम्फोइड ऊतक में बने रहते हैं, जो उस विशिष्ट क्लोन के अतिरिक्त टी-लिम्फोसाइट्स बन जाते हैं; ये मेमोरी कोशिकाएं पूरे शरीर के लिम्फोइड ऊतक में समान रूप से वितरित होती हैं। शरीर के किसी भी हिस्से में उसी एंटीजन के बाद के संपर्क में आने पर, सक्रिय टी कोशिकाएं पहले संपर्क की तुलना में बहुत तेजी से और अधिक संख्या में रिलीज़ होती हैं।

एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाएं, एमएचसी प्रोटीन और रिसेप्टर्स टी-लिम्फोसाइटों पर एंटीजन. टी सेल प्रतिक्रियाएं अत्यधिक एंटीजन विशिष्ट होती हैं, जैसे कि बी सेल एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं होती हैं, और संक्रमण से बचाव में उतनी ही महत्वपूर्ण होती हैं। दरअसल, अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर करने और हमलावर रोगजनकों को खत्म करने के लिए टी कोशिकाओं की आवश्यकता होती है।

जबकि, बी-लिम्फोसाइट्स अक्षुण्ण एंटीजन को पहचानते हैं टी-लिम्फोसाइट्स की तरहएंटीजन पर तभी प्रतिक्रिया करते हैं जब वे लिम्फोइड ऊतकों में एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं की सतह पर एमएचसी प्रोटीन नामक विशिष्ट अणुओं से जुड़ जाते हैं। एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं के तीन मुख्य प्रकार मैक्रोफेज, बी-लिम्फोसाइट्स और डेंड्राइटिक कोशिकाएं हैं। डेंड्राइटिक कोशिकाएं, एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं में सबसे शक्तिशाली, पूरे शरीर में पाई जाती हैं, और उनका एकमात्र ज्ञात कार्य टी कोशिकाओं में एंटीजन प्रस्तुत करना है।

के लिए टी-सेल सक्रियण का कार्यान्वयनप्रतिजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं के साथ उनका जुड़ाव पर्याप्त रूप से लंबा होना चाहिए, और इस स्थिति की प्राप्ति के लिए कोशिका आसंजन प्रोटीन की परस्पर क्रिया निर्णायक महत्व रखती है।

एमएचसी प्रोटीनजीन के एक बड़े समूह द्वारा एन्कोड किया गया जिसे प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स कहा जाता है। एमएचसी प्रोटीन एंटीजेनिक प्रोटीन के पेप्टाइड टुकड़ों को बांधते हैं जो एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं के अंदर विघटित होते हैं और फिर उन्हें कोशिका की सतह पर ले जाते हैं। एमएचसी प्रोटीन दो प्रकार के होते हैं: (1) एमएचसी-आई प्रोटीन जो साइटोटोक्सिक टी कोशिकाओं में एंटीजन पेश करते हैं; (2) एमएचसी-II प्रोटीन टी-हेल्पर्स को एंटीजन प्रस्तुत करते हैं। साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं और टी हेल्पर्स के विशिष्ट कार्यों पर आगे चर्चा की गई है।

एंटीजनएंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाएं टी कोशिकाओं की सतहों पर रिसेप्टर अणुओं से उसी तरह बंधती हैं जैसे वे प्लाज्मा प्रोटीन एंटीबॉडी से बंधती हैं। इन रिसेप्टर अणुओं में एक परिवर्तनशील तत्व होता है, जो ह्यूमरल एंटीबॉडी के परिवर्तनशील क्षेत्र के समान होता है, लेकिन इस मामले में, परिवर्तनशील तत्व का स्टेम क्षेत्र टी-लिम्फोसाइट की कोशिका झिल्ली से कसकर बंधा होता है। एक टी कोशिका पर 100,000 रिसेप्टर साइटें हो सकती हैं।

लिम्फोसाइट्स श्वेत रक्त कोशिकाओं के प्रकारों में से एक हैं। लिम्फोसाइट्स लगभग 15 से 40% श्वेत रक्त कोशिकाओं का निर्माण करते हैं। और वे प्रतिरक्षा प्रणाली में सबसे महत्वपूर्ण कोशिकाओं में से एक हैं, क्योंकि वे आपको वायरल संक्रमण से बचाती हैं, अन्य कोशिकाओं को बैक्टीरिया और फंगल संक्रमण से लड़ने में मदद करती हैं; एंटीबॉडी का उत्पादन करें, कैंसर से लड़ें, और प्रतिरक्षा प्रणाली में अन्य कोशिकाओं की गतिविधियों का समन्वय करें।

लिम्फोसाइटों के दो मुख्य प्रकार बी कोशिकाएँ और टी कोशिकाएँ हैं। बी कोशिकाएं अस्थि मज्जा में बनती और परिपक्व होती हैं, जबकि टी कोशिकाएं अस्थि मज्जा में बनती हैं लेकिन थाइमस में परिपक्व होती हैं ("टी" का अर्थ "थाइमस" या "थाइमस ग्रंथि") है। बी कोशिकाएं एंटीबॉडी का उत्पादन करती हैं। एंटीबॉडीज शरीर को असामान्य कोशिकाओं और बैक्टीरिया, वायरस और कवक जैसे संक्रामक जीवों को नष्ट करने में मदद करते हैं।

टी कोशिकाओं को तीन समूहों में बांटा गया है:

टी-सहायक(अंग्रेजी से हेल्प - "हेल्प"; जिसे टी4 या सीडी4+ सेल्स भी कहा जाता है) अन्य कोशिकाओं को संक्रमित जीवों को नष्ट करने में मदद करती हैं।

टी शामक(अंग्रेजी से दबाने के लिए - "दबाएं"; इसे टी8 या सीडी8+ कोशिकाएं भी कहा जाता है) अन्य लिम्फोसाइटों की गतिविधि को रोकता है ताकि वे स्वस्थ ऊतकों को नष्ट न करें।

टी-हत्यारे(अंग्रेजी से मारना - "मारना"; इसे साइटोटॉक्सिक टी-लिम्फोसाइट्स या सीटीएल भी कहा जाता है और यह टी8 या सीडी8 + सेल का एक अन्य प्रकार है) असामान्य या संक्रमित कोशिकाओं को पहचानते हैं और नष्ट करते हैं।

सीडी4 में "सी" और "डी" विभेदन के समूह के लिए हैं - "विभेदन का समूह" और प्रोटीन के एक समूह को दर्शाते हैं जो कोशिका सतह रिसेप्टर्स बनाते हैं। दर्जनों विभिन्न प्रकार के क्लस्टर हैं, लेकिन सबसे आम क्लस्टर जिनके बारे में हम बात करते हैं वे हैं CD4 और CD8।

सीडी4 गिनती क्या है?

टी4 कोशिकाएं. CD4+ कोशिकाएँ। टी-सहायक। नाम के बावजूद, यदि आप एचआईवी पॉजिटिव हैं, तो ये वे कोशिकाएं हैं जो आपके लिए महत्वपूर्ण हैं (नोट: जब हम "टी कोशिकाओं" के बारे में बात करते हैं, तो हम हमेशा निम्नलिखित में सीडी 4 कोशिकाओं का उल्लेख करेंगे)। सीडी 4 की संख्या जानना किसी व्यक्ति के रक्त में कोशिकाएं, जो निर्धारित की जाती हैं, डॉक्टर द्वारा दिए गए रक्त परीक्षण आपको बता सकते हैं कि आपकी प्रतिरक्षा प्रणाली कितनी स्वस्थ है और एचआईवी से कितनी अच्छी तरह लड़ रही है। एंटीरेट्रोवाइरल (एआरवी) थेरेपी कब शुरू करनी है और क्या एंटी-एड्स दवाएं शुरू करनी हैं, यह तय करते समय सीडी4 गिनती जानना भी उपयोगी होता है।

सीडी4 कोशिकाओं का कार्य प्रतिरक्षा प्रणाली की अन्य कोशिकाओं को "सूचित" करना है कि शरीर में इस या उस संक्रमण से लड़ना आवश्यक है। वे एचआईवी का मुख्य लक्ष्य भी हैं, यही कारण है कि समय के साथ उनकी संख्या घटती जाती है। यदि बहुत कम सीडी4 कोशिकाएं हैं, तो इसका मतलब है कि प्रतिरक्षा प्रणाली उस तरह से काम नहीं कर रही है जैसा उसे करना चाहिए।

सीडी4 कोशिकाओं की सामान्य संख्या रक्त के प्रति घन मिलीमीटर 500 से 1500 कोशिकाओं के बीच होती है (यह लगभग एक बूंद के बराबर है)। विशिष्ट एचआईवी उपचार के अभाव में, सीडी4 कोशिकाओं की संख्या हर साल औसतन 50-100 कोशिकाओं तक घट जाती है। यदि सीडी4 कोशिकाओं की संख्या 200 से कम है, तो व्यक्ति में एड्स से जुड़ी बीमारियाँ (अवसरवादी संक्रमण) विकसित हो सकती हैं, जैसे न्यूमोसिस्टिस निमोनिया। और यदि इनका स्तर 50-100 कोशिकाओं से नीचे चला जाए तो बड़ी संख्या में अन्य संक्रमण विकसित हो सकते हैं। इस कारण से, इन संक्रमणों को रोकने के लिए विशिष्ट दवाएं (रोगनिरोधी उपचार) शुरू कर दी जाती हैं, जैसे ही सीडी 4 गिनती एक निश्चित स्तर से नीचे गिरती है, जैसे कि न्यूमोसिस्टिस निमोनिया के मामले में 200।

वायरल लोड परीक्षण के साथ संयुक्त होने पर, आपकी सीडी4 गिनती आपको यह पता लगाने में भी मदद करेगी कि एआरटी कब शुरू करना है। अधिकांश विशेषज्ञ इस बात से सहमत हैं कि निदान होते ही एआरवी थेरेपी शुरू कर दी जानी चाहिए।

CD4 लिम्फोसाइटों का अनुपात क्या है?

नैदानिक ​​​​और प्रयोगशाला अनुसंधान के परिणामों के रूप में, आप "सीडी4 + लिम्फोसाइटों का अनुपात (%)" कॉलम देख सकते हैं। यह सूचक आपके और आपके डॉक्टर के लिए बहुत महत्वपूर्ण है। एक स्वस्थ वयस्क में, सीडी4 कोशिकाएं कुल लिम्फोसाइटों का 32% से 68% तक होती हैं, सफेद रक्त कोशिकाओं का एक बड़ा समूह जिसमें सीडी4 कोशिकाएं, सीडी8 कोशिकाएं (नीचे देखें), और बी कोशिकाएं शामिल हैं। मूलतः, प्रयोगशाला में, रक्त के नमूने में CD4 कोशिकाओं की संख्या CD4 कोशिकाओं के अनुपात से निर्धारित होती है।

अक्सर रक्त के नमूने में सीडी4 कोशिकाओं की संख्या को सीधे मापने की तुलना में सीडी4 गिनती अधिक सटीक होती है क्योंकि यह विश्लेषण से विश्लेषण तक उतना भिन्न नहीं होता है। उदाहरण के लिए, मानव सीडी4 लिम्फोसाइटों की संख्या कई महीनों में 200 से 300 तक भिन्न हो सकती है, जबकि सीडी4 लिम्फोसाइटों का अनुपात 21% पर स्थिर रहता है। जब तक सीडी4 गिनती 21% या उससे ऊपर रहती है, प्रतिरक्षा प्रणाली सामान्य रूप से कार्य करती है, सीडी4 कोशिकाओं की विशिष्ट संख्या की परवाह किए बिना। दूसरी ओर, यदि विशिष्ट सीडी4 गिनती की परवाह किए बिना, सीडी4 गिनती 13% से अधिक नहीं है, तो इसका आमतौर पर मतलब है कि प्रतिरक्षा प्रणाली क्षतिग्रस्त हो गई है और अवसरवादी को रोकने के लिए रोगनिरोधी उपचार (बीमारियों की रोकथाम के लिए दवाएं) शुरू करने का समय आ गया है। न्यूमोसिस्टिस निमोनिया जैसे संक्रमण।

CD8 कोशिका गणना और T कोशिका अनुपात क्या है?

सीडी8 कोशिकाएं, जिन्हें टी8 कोशिकाएं भी कहा जाता है, एचआईवी जैसे संक्रमण से लड़ने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। एक स्वस्थ वयस्क के रक्त में आमतौर पर प्रति घन मिलीमीटर रक्त में 150 से 1000 सीडी8 कोशिकाएं होती हैं। सीडी4 कोशिकाओं के विपरीत, एचआईवी से पीड़ित लोगों में औसत सीडी8 कोशिकाएं बड़ी होती हैं। दुर्भाग्य से, कोई भी ठीक-ठीक नहीं जानता कि ऐसा क्यों है। इसलिए, उपचार संबंधी निर्णय लेने में इस विश्लेषण के परिणामों का उपयोग शायद ही कभी किया जाता है।

नैदानिक ​​​​प्रयोगशाला अध्ययन के परिणाम टी कोशिकाओं (सीडी4+/सीडी8+) के अनुपात का भी संकेत दे सकते हैं, यानी, सीडी4 कोशिकाओं की संख्या को सीडी8 कोशिकाओं की संख्या से विभाजित किया जाता है। चूंकि एचआईवी से पीड़ित लोगों में सीडी4 सेल की गिनती आमतौर पर सामान्य से कम होती है और सीडी8 सेल की गिनती आमतौर पर अधिक होती है, इसलिए अनुपात आमतौर पर कम होता है। सामान्य अनुपात आमतौर पर 0.9 और 6.0 के बीच होता है। साथ ही CD8 कोशिकाएँ। कुछ विशेषज्ञों का मानना ​​है कि एचआईवी से पीड़ित लोगों में विपरीत अनुपात एचआईवी से एक प्रकार की दोहरी मार है। एक ओर, यह टी कोशिकाओं की मृत्यु और नवीनीकरण को बढ़ावा देता है, जो अंततः सीडी4 कोशिकाओं के स्तर को कम करता है। दूसरी ओर, क्योंकि प्रतिरक्षा प्रणाली लगातार वायरस के कारण होने वाली सूजन से लड़ रही है, सीडी8 कोशिकाओं की संख्या लंबे समय से अधिक है। हालाँकि, अधिकांश विशेषज्ञ इस बात से सहमत हैं कि यदि एआरवी थेरेपी की शुरुआत के साथ टी-सेल अनुपात बढ़ता है (यानी, सीडी 4 गिनती बढ़ती है और सीडी 8 गिनती गिरती है), तो यह एक स्पष्ट संकेत है कि दवा उपचार काम कर रहा है।

टी-सेल परीक्षण के परिणाम क्या दिखते हैं?

टी कोशिकाओं का पूर्ण और प्रतिशत आमतौर पर "लिम्फोसाइट सबसेट" या "टी सेल समूह" अनुभाग में सूचीबद्ध होता है। यह वहां है कि आपके शरीर में विभिन्न लिम्फोसाइटों (सीडी3+, सीडी4+ और सीडी8+) के साथ-साथ अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के मूल्य सूचीबद्ध हैं। इस परीक्षण को अक्सर पूर्ण रक्त गणना के रूप में जाना जाता है। नीचे मानक टी-सेल परीक्षण परिणाम शीट का एक उदाहरण दिया गया है।

टी सेल परख में प्रयुक्त कुछ शब्दों की परिभाषाएँ

पूर्ण CD3+ गिनती

सीडी3+ गिनती टी-लिम्फोसाइटों की कुल संख्या है, जो एक प्रकार की श्वेत रक्त कोशिका है जो थाइमस में परिपक्व होती है। इन लिम्फोसाइटों में T4 और T8 कोशिकाएं शामिल हैं।

CD3 का प्रतिशत

टी-लिम्फोसाइटों की कुल संख्या (टी4 और टी8 कोशिकाओं सहित), लिम्फोसाइटों की कुल संख्या के प्रतिशत के रूप में व्यक्त की जाती है। ये श्वेत रक्त कोशिकाएं हैं जो परिपक्व होती हैं और शरीर के लिम्फोइड अंगों में रहती हैं।

T4 कोशिकाओं की संख्या

प्रति घन मिलीमीटर रक्त में T4 कोशिकाओं की संख्या (यह लगभग एक बूंद है)। ये श्वेत रक्त कोशिकाएं हैं जो रोग से लड़ने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रमुख बनाती हैं और एचआईवी के लिए भी प्रमुख लक्ष्य हैं। जैसे-जैसे एचआईवी संक्रमण बढ़ता है, टी4 कोशिकाओं की संख्या 500-1500 कोशिकाओं के सामान्य मान से घटकर लगभग शून्य हो जाती है। जब टी4 कोशिकाओं की संख्या 200 से कम हो जाती है, तो इसका मतलब है कि अवसरवादी संक्रमण विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है, और जब संख्या 50 से नीचे आती है, तो जोखिम नाटकीय रूप से बढ़ जाता है।

T4 का प्रतिशत

टी-लिम्फोसाइटों की संख्या, लिम्फोसाइटों की कुल संख्या के प्रतिशत के रूप में व्यक्त की जाती है। ये श्वेत रक्त कोशिकाएं हैं जो परिपक्व होती हैं और शरीर के लिम्फोइड अंगों में रहती हैं। T4 कोशिकाओं का प्रतिशत अक्सर प्रत्यक्ष T4 गणना से अधिक सटीक होता है क्योंकि यह विश्लेषण से विश्लेषण तक उतना भिन्न नहीं होता है।

T8 कोशिकाओं की संख्या

प्रति घन मिलीमीटर रक्त में T8 कोशिकाओं की संख्या (यह लगभग एक बूंद है)। हालाँकि अधिकांश परीक्षण रूपों में उन्हें सप्रेसर्स कहा जाता है, वास्तव में उनमें सप्रेसर्स और किलर टी कोशिकाएँ दोनों शामिल हैं (ऊपर परिभाषाएँ देखें)। एचआईवी से पीड़ित लोगों में आमतौर पर टी8 कोशिकाओं की संख्या बढ़ जाती है, लेकिन ऐसा क्यों है इसके बारे में बहुत कम जानकारी है, इसलिए इन परीक्षण परिणामों का इलाज के निर्णयों में शायद ही कभी उपयोग किया जाता है।

T8 का प्रतिशत

T8 लिम्फोसाइटों की संख्या, लिम्फोसाइटों की कुल संख्या के प्रतिशत के रूप में व्यक्त की जाती है। ये श्वेत रक्त कोशिकाएं हैं जो परिपक्व होती हैं और शरीर के लिम्फोइड अंगों में रहती हैं। T8 कोशिकाओं का प्रतिशत अक्सर प्रत्यक्ष T8 गणना से अधिक सटीक होता है क्योंकि यह विश्लेषण से विश्लेषण तक उतना भिन्न नहीं होता है।

टी सेल अनुपात

T4 कोशिकाओं की संख्या को T8 कोशिकाओं की संख्या से विभाजित किया जाता है। चूंकि एचआईवी से पीड़ित लोगों में टी4 कोशिकाओं की संख्या आमतौर पर सामान्य से कम होती है, और टी8 कोशिकाओं की संख्या आमतौर पर अधिक होती है, इसलिए उनका अनुपात आमतौर पर सामान्य से कम होता है। सामान्य अनुपात आमतौर पर 0.9 और 6.0 के बीच होता है। T8 कोशिकाओं की तरह, कोई भी ठीक से नहीं जानता कि कम मान का क्या मतलब है। हालाँकि, अधिकांश विशेषज्ञ इस बात से सहमत हैं कि यदि एआरवी थेरेपी की शुरुआत के साथ टी-सेल अनुपात बढ़ता है (यानी, टी 4 लिम्फोसाइटों की संख्या बढ़ती है और टी 8 लिम्फोसाइटों की संख्या गिरती है), तो यह एक स्पष्ट संकेत है कि दवा उपचार काम कर रहा है।

डेंड्राइटिक कोशिकाएं शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली का हिस्सा हैं। उनके सह-खोजकर्ता और उनके कई प्रमुख कार्यों के खोजकर्ता राल्फ स्टीनमैन थे, जिसके लिए उन्हें 2011 में नोबेल पुरस्कार मिला। संयोग से, यह पता चला कि डॉ. स्टीनमैन एकमात्र ऐसे व्यक्ति थे जिन्हें मरणोपरांत नोबेल पुरस्कार मिला (यह पुरस्कार स्वयं जीवित लोगों को दिया जाता है)। घटना यह थी कि श्री स्टीनमैन की मृत्यु और पुरस्कार देने की घोषणा एक ही दिन (शुक्रवार को) हुई थी, लेकिन मृत्यु की घोषणा सोमवार को की गई। नोबेल पुरस्कार समिति ने निर्णय लिया कि, तकनीकी रूप से, विजेता की घोषणा के समय डॉ. स्टीनमैन जीवित थे, और स्थिति को "दोहराया" नहीं गया था।

डेंड्राइटिक कोशिकाओं (डीसी) को उनका नाम न्यूरॉन्स के डेंड्राइट के साथ बाहरी समानता के कारण मिला। वे जन्मजात प्रतिरक्षा का हिस्सा हैं और अनुकूली प्रतिरक्षा के सक्रियण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

इस नोट का उद्देश्य डेंड्राइटिक कोशिकाओं द्वारा टी-सेल सक्रियण के बुनियादी सिद्धांतों को प्रकट करना और पाठक को आवश्यक शब्दावली से परिचित कराना है।

• जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली;
• जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के कामकाज के सामान्य सिद्धांत;
• रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न (पीएएमपी) और पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स (पीआरआर);
  • डेंड्राइटिक कोशिकाओं और टाइप I इंटरफेरॉन पर छोटा फोकस।
• अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली की विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं के बारे में संक्षेप में;
• डेंड्राइटिक कोशिकाएँ और उनके कार्य:
  • एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाएं और टी-सेल सक्रियण;
  • एमएचसी प्रोटीन और रोगाणुओं के पेप्टाइड "हस्ताक्षर";
  • एमएचसी I और एमएचसी II के बीच अंतर;
  • माइक्रोबियल आणविक पैटर्न द्वारा डेंड्राइटिक कोशिकाओं का सक्रियण;
  • CCR7 (केमोकाइन 7 रिसेप्टर) और डेंड्राइटिक कोशिकाओं में लिम्फ नोड्स में प्रवासन;
  • अनुभवहीन टी कोशिकाओं का परिसंचरण और लिम्फ नोड्स में उनका प्रवेश;
  • डेंड्राइटिक कोशिकाओं द्वारा एंटीजन प्रस्तुति और "डबल हैंडशेक" सिद्धांत;
  • टी कोशिकाओं का सक्रियण, विस्तार और निष्क्रियकरण।

कहानी केवल डीसी कार्यों की बारीकियों तक ही सीमित नहीं रहना चाहती। मैं चाहूंगा कि यह जानकारी प्रतिरक्षा प्रणाली के कार्य पर किसी प्रकार के आधार पर आरोपित की जाए। साथ ही सब कुछ एक साथ कवर करने की कोशिश भी नहीं की जाएगी. पूरक प्रणाली, एंटीजन के निर्माण और संचालन का विवरण, बी-कोशिकाओं की सक्रियता और बहुत कुछ, नोट में नहीं होगा।

जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली

जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली (जन्मजात प्रतिरक्षा) - तुरंत पूर्व निर्धारित और कम संख्या में रोगजनक पैटर्न पर प्रतिक्रिया करती है;

अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली (एडेप्टिव इम्यूनिटी) किसी भी एंटीबॉडी पर देरी से प्रतिक्रिया करती है। इसके बाद, एंटीबॉडी को याद रखना और बाद के समय में उस पर प्रतिक्रिया करना।

जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की मुख्य सेलुलर संरचना:

• रक्त में घूमने वाली कोशिकाएँ:
  • न्यूट्रोफिल बैक्टीरिया को फैगोसाइटाइज़ करते हैं, लेकिन जल्दी (एक घंटे के भीतर) मर जाते हैं, साइटोकिन्स आदि का स्राव करते हैं;
  • ऊतकों में प्रवेश करने पर मोनोसाइट्स मैक्रोफेज में परिवर्तित हो जाते हैं;
• प्रहरी कोशिकाएँ:
  • मार्कोफेज, रोगाणुओं और मृत कोशिकाओं (मुख्य रूप से न्यूट्रोफिल) के फागोसाइटोसिस, साइटोकिन्स का स्राव, जीवन के कई महीने, आदि;
  • मस्त कोशिकाएं (मस्तूल कोशिकाएं), साइटोकिन्स, हिस्टामाइन आदि का स्राव करती हैं;
  • डेंड्राइटिक कोशिकाएं एंटीवायरल प्रतिक्रिया को ट्रिगर करती हैं, टी कोशिकाओं को सक्रिय करती हैं, आदि।

प्रहरी कोशिकाएं ऊतकों में पाई जाती हैं और त्वचा और आंतों की उपकला बाधाओं को पार करने के बाद रोगाणुओं पर प्रतिक्रिया करती हैं।

प्रतिरक्षा प्रणाली की परिसंचारी कोशिकाएं रक्त में पाई जाती हैं। और सूजन के साथ, वे सही ऊतकों में पहुंच जाते हैं।

जन्मजात प्रतिरक्षा की सक्रियता का अनुमानित क्रम:

• सूक्ष्मजीव उपकला बाधाओं को पार करते हैं;
• प्रहरी कोशिका रिसेप्टर्स "घुसपैठियों" को पहचानते हैं;
• प्रहरी कोशिकाएं प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का स्राव करती हैं;
• साइटोकिन्स एंडोथेलियल रिसेप्टर्स से बंधते हैं;
• वाहिकाओं के अंदर आसंजन अणुओं को क्या सक्रिय करता है;
• विभिन्न आसंजन अणु अलग-अलग आत्मीयता के साथ परिसंचारी प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर संबंधित लिगैंड से बंधते हैं:
  • उदाहरण के लिए, ई-सेलेक्टिन न्यूट्रोफिल पर ई-सेलेक्टिन लिंग से कम आत्मीयता के साथ बंधता है, जो उनके आंदोलन को रोकता है;
  • I-CAM प्रतिरक्षा कोशिका के LFA-1 प्रोटीन से उच्च संबद्धता के साथ जुड़ता है, जो प्रतिरक्षा कोशिका को रोकता है;
• पूर्ण विराम के बाद, प्रतिरक्षा कोशिकाएं सूजन वाले ऊतकों से लीक हो जाती हैं और उनके लिए उपलब्ध हर तरह से रोगाणुओं को नष्ट करना शुरू कर देती हैं;
• न्यूट्रोफिल पहले आते हैं, बैक्टीरिया को फैगोसाइटाइज़ करते हैं और कुछ घंटों के बाद खुद मर जाते हैं; मोनोसाइट्स उनके बाद आते हैं, मैक्रोफेज में बदल जाते हैं और रोगाणुओं और न्यूट्रोफिल दोनों की लाशों के अवशेषों को "खा" जाते हैं।

प्रश्न बना हुआ है: जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रहरी कोशिकाएं रोगाणुओं को कैसे पहचानती हैं?

पीएएमपी (रोगज़नक़-संबंधित आणविक पैटर्न) - आणविक रोगजनकों के पैटर्न;

पीपीआर (पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स) - रिसेप्टर्स जो पैटर्न पहचानते हैं। पीएएमपी:

• वायरल (कोशिका के अंदर स्थित):
  • एकल फंसे हुए आरएनए;
  • डबल स्ट्रैंडेड आरएनए
• जीवाणु (ज्यादातर कोशिका सतह पर):
  • पैटर्न ग्राम-नकारात्मक पैटर्न:
    • कोशिका भित्ति के लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस);
    • फ्लैगेलिन्स (आंदोलन के लिए "फ्लैगेलम्स");
  • ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया पैटर्न:
    • फ्लैगेलिन्स;
    • टेकोइक एसिड;
    • पेप्टिडोग्लाइकेन्स

बैक्टीरिया फागोसाइटोसिस और उनकी कोशिका भित्ति के नष्ट होने से नष्ट हो जाते हैं।

श्रृंखला इस प्रकार होगी: जीवाणु कोशिका की सतह पर पीपीआर (तथाकथित टीएलआर टोल जैसे रिसेप्टर्स) से बंधता है → रिसेप्टर्स का डिमराइजेशन और इंट्रासेल्युलर संकेतों की एक श्रृंखला को ट्रिगर करना ˧ एनएफ-केबी अवरोधक को निष्क्रिय करना → एनएफ की अभिव्यक्ति -Kb प्रतिलेखन कारक → सेलुलर परिवर्तन, विशेष रूप से, साइटोकिन्स TNFα और IL-1 का स्राव।

प्लास्मेसीटॉइड डेंड्राइटिक कोशिकाएं और एंटीवायरल प्रतिक्रिया

वायरस के साथ, स्थिति थोड़ी अधिक दिलचस्प है, और यहां डेंड्राइटिक कोशिकाएं हमारे पास लौट आती हैं।

डेंड्राइटिक कोशिकाएं टाइप 1 इंटरफेरॉन स्रावित करके वायरल पीएएमपी पर प्रतिक्रिया करती हैं। INF टाइप 1 कोशिकाओं (उदाहरण के लिए, एपिथेलियम) को एंटी-वायरल अवस्था में रखता है। जिसमें संक्रमित कोशिकाओं द्वारा एपोप्टोसिस की अधिक संवेदनशीलता, प्रोटीन/एंजाइम की गंभीरता शामिल है जो वायरस को बढ़ने से रोकती है और जो वायरस के डीएनए/आरएनए को नुकसान पहुंचा सकती है।

एंटीवायरल अवस्था में कोशिकाएं स्वयं भी INF टाइप 1 का स्राव करने में सक्षम होती हैं।

द्रुमाकृतिक कोशिकाएं

आवश्यक परिचय समाप्त हो गए हैं, अब एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं को शुरू करने का समय आ गया है। एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं में डेंड्राइटिक कोशिकाएं, मैक्रोफेज और बी कोशिकाएं शामिल हैं।

आगे हम चर्चा करेंगे कि कैसे डीसी अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली की टी कोशिकाओं को सक्रिय करते हैं।

टी कोशिकाएंएमएचसीमे एंडएमएचसीआईआई

टी कोशिकाएं अपने रिसेप्टर्स के साथ केवल एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं के एमएचसी प्रोटीन पर प्रस्तुत पेप्टाइड्स को ही समझ सकती हैं।

एमएचसी II

• बैक्टीरिया के लिए जिम्मेदार
• डेंड्राइटिक कोशिकाएं बैक्टीरिया को आंतरिक बनाती हैं, उन्हें लाइसोसोम में नष्ट कर देती हैं, परिणामस्वरूप हमें बैक्टीरिया का पेप्टाइड "हस्ताक्षर" मिलता है;
• पेप्टाइड के साथ एमएचसी झिल्ली में भेजा जाता है;
• एमएचसी II सीडी4+ सेल रिसेप्टर्स (टी हेल्पर्स जो बी कोशिकाओं और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं को सक्रिय करते हैं) से जुड़ता है;
• एमएचसी II एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं में मौजूद होता है।

एमएचसीमैं

• वायरस के लिए जिम्मेदार (आइए ट्यूमर के विषय को छोड़ दें);
• वायरल प्रोटीन उल्लास से गुजरता है और प्रोटीज के लिए उपलब्ध हो जाता है;
• प्रोटीज़ वायरल प्रोटीन को पेप्टाइड्स में "टूटता" है;
• वायरल पेप्टाइड टीएपी ट्रांसपोर्टर की मदद से एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में प्रवेश करता है, जहां से यह एमएचसी I कॉम्प्लेक्स के साथ झिल्ली में प्रवेश करता है;
• एमएचसी I सीडी8+ कोशिकाओं (साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाएं जो संक्रमित वायरस को नष्ट करती हैं) को सक्रिय करता है;
• अधिकांश कोशिकाओं में एमएचसी I होता है, जिसे वायरस की ख़ासियत से समझाया जाता है।

द्रुमाकृतिक कोशिकाएं। लिम्फ नोड्स का सक्रियण और स्थानांतरण

डेंड्राइटिक कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए, 2 घटनाएँ घटित होनी चाहिए:

• कोशिका की सतह पर माइक्रोबियल पेप्टाइड के साथ एमएचसी प्रोटीन (जिसका अर्थ है कि इसे किसी तरह से आंतरिक किया गया और पेप्टाइड्स में विभाजित किया गया);
• डेंड्राइटिक कोशिकाओं पर PAMP रिसेप्टर्स को रोगाणुओं द्वारा सक्रिय किया जाना चाहिए;

जब ये दो स्थितियाँ पूरी हो जाती हैं, तो डेंड्राइटिक कोशिकाएँ CD80/CD86 (अधिक विवरण थोड़ी देर बाद) और CCR7 (केमोकाइन रिसेप्टर 7) व्यक्त करती हैं, जिसकी गंभीरता इस तथ्य की ओर ले जाती है कि DC लसीका वाहिकाओं में चले जाते हैं और उनके माध्यम से द्वितीयक लसीका में प्रवेश करते हैं अंग. विशेष रूप से, लिम्फ नोड्स में, जहां वे इंटरमेम्ब्रेन स्पेस में टी-कोशिकाओं से मिलते हैं।

डेंड्राइटिक कोशिकाएं टी कोशिकाओं को सक्रिय करती हैं

टी-लिम्फोसाइट्स रक्त के माध्यम से यात्रा करते हैं और रक्तप्रवाह और तथाकथित उच्च एंडोथेलियल वेन्यूल्स (एचईवी) की मदद से लिम्फ नोड्स के मेमफोलिक्यूलर स्थान में प्रवेश करते हैं।

तथ्य यह है कि बहुत कम टी-कोशिकाएं हैं जो किसी विशेष एंटीजन के लिए अनुकूल हैं। इसलिए, वे शरीर के माध्यम से यात्रा करते हैं, संक्षेप में लिम्फ नोड्स में प्रवेश करते हैं, जहां सक्रिय डेंड्राइटिक कोशिकाएं ऊतकों से प्रवेश करती हैं।

टी कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए, 2 सिग्नल पास होने चाहिए:

सिग्नल 1. एंटीजन को टी सेल रिसेप्टर से जुड़ना चाहिए (आवश्यक रिसेप्टर आत्मीयता के साथ एक टी सेल की आवश्यकता है;

सिग्नल 2: कॉस्टिमुलेटरी अणुओं को बंधना चाहिए। ये DCs की तरफ B7-1 (CD80) और B7-2 (CD86) और T कोशिकाओं की तरफ CD-28 हैं।

सिग्नल 2 के बिना सिग्नल 1 के परिणामस्वरूप टी सेल में एपोप्टोसिस या ऊर्जा (सक्रिय प्रतिरक्षा कार्य का क्षय) हो जाएगा।

सक्रियण के बाद, टी कोशिकाएं क्लोनल विस्तार से गुजरती हैं, सक्रिय रूप से विभाजित होती हैं, सीडी4+ के मामले में हजारों में और यहां तक ​​कि सीडी8+ के मामले में सैकड़ों हजारों में बदल जाती हैं। साथ ही, सक्रियण के बाद टी-कोशिकाएं कुछ उपयोगी कार्य प्राप्त कर लेती हैं।

मैं टी कोशिकाओं द्वारा बी सेल सक्रियण के मुद्दे, टी हेल्पर्स और टी किलर के गहन कार्य के मुद्दे को छोड़ दूंगा। मैं केवल टी कोशिकाओं की सक्रियता पर ध्यान केंद्रित करूंगा। वे ऊतकों में उसी तरह प्रवेश करते हैं जैसे क्रोकस में घूम रही जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाएं (ऊपर देखें)।

टी सेल निष्क्रियता

कोई भी सूजन (विशेषकर साइटोटोक्सिक) शरीर के लिए परिणामों से भरी होती है। और इस प्रक्रिया को धीमा नहीं किया जा सकता.

लिम्फ नोड्स में, यह टी कोशिकाओं पर CTLA4 प्रोटीन की जिम्मेदारी है, जो CD28 के बजाय B7-1/B7-2 से बंधता है। इसका परिणाम यह होगा कि सक्रियण के दौरान हमारे पास केवल सिग्नल 1 होगा और टी सेल निष्क्रिय हो जाएगा।

ऊतक (और ट्यूमर) पीडी-1 लिगैंड (पीडी-1, प्रोग्राम्ड डेथ) को व्यक्त करते हैं, जो टी कोशिकाओं के पीडी-1 प्रोटीन को बांधता है, जिससे उनकी थकावट (कमी) होती है, यानी निष्क्रियता होती है।

मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जो CTLA-4 और PD-1 के कार्यों को दबाते हैं, कैंसर के खिलाफ लड़ाई में अंतिम शब्दों में से एक हैं।

निष्कर्ष:

• डेंड्राइटिक कोशिकाएं दो संकेतों द्वारा सक्रिय होती हैं:
  • झिल्ली पर एमएचसी प्रोटीन, जो पेप्टाइड एंटीजन होगा;
  • माइक्रोबियल पीएएमपी डीसी रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं;
• सक्रिय डेंड्राइटिक कोशिकाएं CCR7 को व्यक्त करती हैं, जो उन्हें लसीका वाहिकाओं के माध्यम से लिम्फ नोड्स में स्थानांतरित करने और इंटरफॉलिक्यूलर स्पेस में वांछित टी-सेल की "खोज" करने की अनुमति देती है;
• टी सेल सक्रियण में 2 सिग्नल शामिल हैं:
  • पेप्टाइड (एंटीजन) के साथ सिग्नल 1 एमएचसी वांछित टीसीआर (टी सेल रिसेप्टर) से जुड़ता है;
  • सिग्नल 2, सीडी28 टी कोशिकाओं के साथ सीडी86/सीडी80 डीसी का लागतीकरण;
• अकेले सिग्नल 1 की उपस्थिति में, टी कोशिकाएं एपोप्टोसिस या ऊर्जा से गुजरती हैं;
• सक्रियण के बाद, टी कोशिकाओं का विस्तार और विभेदन शुरू होता है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली प्रतिक्रिया के घटकों में से एक है।

स्रोत:

1. आसंजन अणुओं द्वारा ल्यूकोसाइट्स का निषेध[वीडियो];

पी.एस. मेरे इनपुट के बिना एक व्याख्या को ध्यान में रखते हुए लिखना उबाऊ था, लेकिन कई अनुवर्ती नोट्स के लिए यह आवश्यक था।

नोट के बाद शब्दकोश:

• जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली:
  • प्रहरी कोशिकाएं (मस्तूल, मैक्रोफेज, डेंड्राइटिक - ये केवल मुख्य हैं, अन्य भी हैं);
  • परिसंचारी कोशिकाएं (मोनोसाइट्स, न्यूट्रोफिल);
  • इसके अलावा, जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली में बाधाएं (एपिथेलियम, म्यूसिन), प्रोटीन और अणु (तारीफ, एग्लूटीनिन) शामिल हैं;
• अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली: बी कोशिकाएं, टी सहायक, साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाएं;
• द्रुमाकृतिक कोशिकाएं:
  • एमएचसी मैं,
  • एमएचसी II
  • बी7-1 (सीडी80)
  • बी7-2 (सीडी86)
• टी कोशिकाएं:
  • सीडी28
  • CTLA4
• क्लोनल चयन;
• क्लोनल विस्तार
• एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाएं (डीसी, मैक्रोफेज, बी कोशिकाएं);
• निष्क्रियता

कोशिका सक्रियण को आराम की अवस्था से कार्यात्मक रूप से सक्रिय अवस्था में उनके संक्रमण के रूप में समझा जाता है - मैक्रोफेज प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन करते हैं, मस्तूल कोशिकाएं कणिकाओं को बाहर निकालती हैं, मांसपेशी कोशिकाएं सिकुड़ती हैं, आदि। लिम्फोसाइट के मामले में, सक्रियण का अर्थ आराम की स्थिति (जी0) से बाहर निकलना भी है, लेकिन थोड़े अलग अर्थ में: एक आराम करने वाला लिम्फोसाइट कोशिका चक्र के बाहर है, और इसके सक्रियण का मतलब चक्र में प्रवेश है। लिम्फोसाइटों के सक्रियण का यह परिणाम गहराई से कार्यात्मक है, क्योंकि लिम्फोसाइटों के कार्य की कोई भी अभिव्यक्ति उनके प्रजनन से पहले होनी चाहिए (क्योंकि प्रत्येक क्लोन में कोशिकाओं की प्रारंभिक संख्या छोटी है)। यह प्राकृतिक हत्यारों - लिम्फोसाइटों पर लागू नहीं होता है, जिनकी आबादी में क्लोनल संरचना नहीं होती है। एनके कोशिकाओं का सक्रियण प्रसार से जुड़ा नहीं है और इसका मतलब साइटोटोक्सिक कार्य करने के लिए तत्परता की स्थिति में संक्रमण है।
टी सेल सक्रियण का आणविक आधार
लिम्फोसाइटों सहित कोशिकाओं का सक्रियण हमेशा कई जीनों की अभिव्यक्ति से जुड़ा होता है। लिम्फोसाइटों के मामले में, सक्रियण, सबसे पहले, जीन की अभिव्यक्ति की ओर ले जाना चाहिए जो क्लोन के प्रसार विस्तार को सुनिश्चित करता है। प्रसार के लिए टी कोशिकाओं की तैयारी का सार मुख्य रूप से ऑटोक्राइन वृद्धि कारक जीन - आईएल -2 और इसके रिसेप्टर, या बल्कि इस रिसेप्टर की ए-चेन की अभिव्यक्ति में शामिल है, जो आत्मीयता के आवश्यक स्तर की उपलब्धि सुनिश्चित करता है। साइटोकिन, जो रिसेप्टर के लिए अपने कार्य करने के लिए एक शर्त के रूप में कार्य करता है। ये दोनों जीन प्रेरक हैं; आराम की स्थिति में, वे बंद हो जाते हैं, लेकिन एक प्रेरक प्रभाव की प्रतिक्रिया में व्यक्त होते हैं। जीन को चालू करने का संकेत उसके नियामक (प्रवर्तक) क्षेत्र से आता है, जिसमें कुछ प्रोटीन - प्रतिलेखन कारकों के साथ विशिष्ट संपर्क की साइटें होती हैं। इनमें से कुछ प्रोटीन मूल रूप से कोशिका में सक्रिय रूप में मौजूद होते हैं, लेकिन अधिकांश अनुपस्थित होते हैं और इन्हें डे नोवो संश्लेषित किया जा सकता है या फॉस्फोराइलेशन या अवरोधक सबयूनिट को हटाकर सक्रिय किया जा सकता है। इस प्रकार, सक्रियण का आणविक आधार आवश्यक प्रतिलेखन कारकों का निर्माण है जो प्रेरक जीन के समावेश को सुनिश्चित करता है।
टी-लिम्फोसाइट्स सक्रियण प्रेरकों द्वारा सक्रिय होते हैं। शारीरिक स्थितियों के तहत, ऐसा प्रेरक एक एंटीजेनिक उत्तेजना है। अपने आप में, एपीसी के साथ टी-हेल्पर के संपर्क पर एंटीजन की पहचान झिल्ली रिसेप्टर और नाभिक में स्थानीयकृत जीन के स्थानिक पृथक्करण के कारण जीन गतिविधि को प्रभावित नहीं कर सकती है। टीसीआर एक एंटीजन से बंधने के बाद कोशिका में प्रवेश करता है, नाभिक में स्थानांतरित होने और जीन गतिविधि को प्रभावित करने के लिए नहीं, बल्कि विखंडित होने के लिए। हालाँकि, जब एंटीजेनिक कॉम्प्लेक्स टीसीआर से जुड़ता है, तो कॉस्टिमुलिटरी प्रभाव के संयोजन में, एक संकेत उत्पन्न होता है जो नाभिक तक पहुंचता है और जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। सिग्नल ट्रांसमिशन कैस्केड सिद्धांत के अनुसार किया जाता है। सिग्नल ट्रांसडक्शन के विभिन्न चरणों में, यह एंजाइम अणुओं (मुख्य रूप से प्रोटीन किनेसेस जो सिग्नल ट्रांसडक्शन के प्रत्येक क्रमिक चरण में प्रोटीन को सक्रिय करते हैं) के साथ-साथ एडाप्टर और जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन द्वारा किया जाता है। सिग्नल प्रारंभ में दोहरा है, क्योंकि इसका प्रसारण TCR और CD28 से एक साथ किया जाता है। फिर ये रास्ते एक-दूसरे से जुड़ते हैं और फिर से कई शाखाओं में बंट जाते हैं। प्रत्येक सिग्नलिंग मार्ग के साथ सिग्नल ट्रांसडक्शन का अंतिम परिणाम एक ट्रांसक्रिप्शन कारक का गठन होता है। अंजीर पर. 3.90 इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसमिशन की एक विशिष्ट योजना दिखाता है, जो प्रतिलेखन कारकों और जीन सक्रियण के गठन में परिणत होती है। टी कोशिकाओं के सक्रियण के लिए तीन प्रतिलेखन कारकों, एनएफ-एटी, एनएफ-केबी और एपी-1 के गठन की आवश्यकता होती है। इसके बाद, हम डेंड्राइटिक कोशिकाओं द्वारा प्रस्तुत एंटीजन की पहचान पर टी-हेल्पर सक्रियण के उदाहरण का उपयोग करके इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसमिशन के कार्यान्वयन पर विचार करते हैं।
एमएचसी-II-पेप्टाइड कॉम्प्लेक्स के बंधन से टीसीआर अणु और उससे जुड़े सीडी4 कोर इप्टोर अणु में गठनात्मक परिवर्तन होते हैं। यह अभी भी पूरी तरह से ज्ञात नहीं है कि क्या यह केवल रिसेप्टर्स की संरचना को बदलता है या क्या वे ऑलिगोमेराइज़ करते हैं। इस तरह के परिवर्तन रिसेप्टर और कोरसेप्टर से जुड़े टायरोसिन किनेसेस को सक्रिय करते हैं - CD4 से जुड़े Lck (p56lck) और CD3 से जुड़े Fyn (p59fyn)। इन टायरोसिन किनेसेस को रिसेप्टर, या समीपस्थ कहा जाता है, इस तथ्य के कारण कि वे सीधे रिसेप्टर से सटे होते हैं, रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स में प्रवेश करते हैं। ये दोनों किनेसेस सीनियर किनेसे परिवार से संबंधित हैं। इस परिवार के किनेसेस में SH1, SH2 और SH3 डोमेन होते हैं (SH - Src-homology से) (चित्र 3.91)। पहले डोमेन में एंजाइमेटिक गतिविधि होती है, बाकी अन्य किनेसेस और एडेप्टर प्रोटीन के साथ बातचीत करते हैं। टायरोसिन किनेसेस का कार्य टायरोसिन अवशेषों पर लक्ष्य प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करना है, जो उनके सक्रियण और एंजाइमेटिक सहित कार्यों की अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक है। रिसेप्टर किनेसेस के लक्ष्य असंख्य हैं। इनमें स्वयं Fyn और Lck अणु (जो उनके ऑटोफॉस्फोराइलेशन का कारण बनता है), साथ ही TCR पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला और अन्य किनेसेस शामिल हैं। Lck Kinase के लक्ष्य विशेष रूप से विविध हैं।
हालाँकि, रिसेप्टर किनेसेस के सक्रियण के लिए प्रारंभिक स्थिति, इसके विपरीत, उनका डिफॉस्फोराइलेशन है, जो पुन: प्रदान करता है

हाइपरफॉस्फोराइलेटेड से सामान्य की ओर बढ़ें। तथ्य यह है कि एक आराम करने वाली कोशिका में, Lck किनेज़ का SH2 डोमेन संवैधानिक रूप से सक्रिय Csk किनेज़ द्वारा C-टर्मिनल टायरोसिन अवशेष Y505 के फॉस्फोराइलेशन के कारण मुड़े हुए रूप में होता है। फॉस्फोराइलेटेड Y505 Sffi डोमेन में टायरोसिन अवशेषों के साथ फॉस्फेट समूह के माध्यम से इंटरैक्ट करता है, जिससे अणु का सी-टर्मिनस खींचा जाता है। इस रूप में, एंजाइम सक्रिय नहीं है, क्योंकि SH1 डोमेन में कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण Y394 अवशेषों को फॉस्फोराइलेट नहीं किया जा सकता है। ऐसी कार्यात्मक नाकाबंदी को हटाने के लिए, डीफॉस्फोराइलेशन आवश्यक है, इसके बाद अणु की तैनाती होती है, जो टायरोसिन फॉस्फेटेस की भागीदारी के साथ किया जाता है। रिसेप्टर किनेसेस को "कार्यशील" अवस्था में स्थानांतरित करने में मुख्य भूमिका CD45 अणु द्वारा निभाई जाती है, जिसके साइटोप्लाज्मिक डोमेन में टायरोसिन फॉस्फेट की गतिविधि होती है। यह पहले ही उल्लेख किया जा चुका है कि यह बड़ा अणु, जो डेंड्राइटिक सेल और टी-हेल्पर के बीच निकट संपर्क के गठन को रोकता है, पहले प्रतिरक्षा सिनैप्स के क्षेत्र से हटा दिया जाता है, और फिर कुछ अणु अपना कार्य करने के लिए इस क्षेत्र में लौट आते हैं। कार्य - रिसेप्टर टायरोसिन कीनेस अणुओं का डिफॉस्फोराइलेशन। एक बार जब Y394 अवशेष फॉस्फोराइलेशन के लिए उपलब्ध हो जाता है, तो Lck टायरोसिन कीनेस गतिविधि प्रदर्शित कर सकता है।
टीसीआर-सीडी3 कॉम्प्लेक्स की पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाओं से प्रसारित संकेतों की पीढ़ी में, सबसे महत्वपूर्ण आईटीएएम सक्रियण अनुक्रम के वाई-, 5-, ई- और जेड-चेन के साइटोप्लाज्मिक क्षेत्र में उपस्थिति है, जो है बार-बार उल्लेख किया गया है। इस रूपांकन की संरचना इस प्रकार है: YXXI / L / VX (6-8) YXXI / L / V (जहां Y टायरोसिन है, X कोई अवशेष है, I / L / V आइसोल्यूसीन, ल्यूसीन या वेलिन है) (चित्र)। 3.92). टायरोसिन अवशेषों का फास्फोराइलेशन

चावल। 3.92. सक्रियण और निरोधात्मक उद्देश्यों की विशेषताओं की तुलना (आईटीएएम और आईटीआईएम)

ITAM इस क्षेत्र को अधिक दूर स्थित सिग्नलिंग अणुओं के समान क्षेत्रों द्वारा पहचान के लिए सुलभ बनाता है। टीसीआर पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाओं में, जेड श्रृंखला सिग्नल ट्रांसडक्शन के लिए सबसे महत्वपूर्ण है। TCR की y-, 5-, और ई-श्रृंखलाओं के विपरीत, जिनमें से प्रत्येक में एक ITAM साइट होती है, Z-श्रृंखला के साइटोप्लाज्मिक भाग में 3 ITAM अनुक्रम होते हैं जिन्हें टायरोसिन कीनेस ZAP-70 (से) के टायरोसिन अवशेषों के साथ बातचीत करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। ज़ेड-संबद्ध प्रोटीन - ^- संबद्ध प्रोटीन; द्रव्यमान 70 केडीए) - टीसीआर से सिग्नल ट्रांसमिशन में एक प्रमुख कारक जब यह लिगैंड से जुड़ता है। Z श्रृंखला का फॉस्फोराइलेशन सबसे जिम्मेदार और साथ ही टी सेल सक्रियण का सबसे कमजोर चरण है। ऐसा माना जाता है कि इस अणु के सभी आईटीएएम रूपांकनों के फॉस्फोराइलेशन को सुनिश्चित करने के लिए टी-लिम्फोसाइट्स और डेंड्राइटिक कोशिकाओं के बीच संपर्क का दीर्घकालिक रखरखाव आवश्यक है। आराम कर रहे टी सेल की जेड श्रृंखला में, 1 टायरोसिन अवशेष फॉस्फोराइलेटेड होता है; फॉस्फोराइलेशन की अनुपस्थिति से एपोप्टोसिस का विकास होता है (चित्र 3.93)। Z-श्रृंखला और ZAP-kinase की परस्पर क्रिया के बाद, यह शुरू होता है

चावल। 3.94. टी-सेल सक्रियण के दौरान सिग्नलिंग मार्ग की योजना। कॉस्टिम्यूलेशन के साथ संयोजन में एक एंटीजेनिक एपिटोप के साथ एमएचसी अणु के परिसर की पहचान 5 कैस्केड के माध्यम से नाभिक में प्रेषित संकेतों की ट्रिगरिंग को प्रेरित करती है जो सेल सक्रियण के लिए आवश्यक 3 प्रतिलेखन कारकों का गठन प्रदान करती है। बोल्ड कंटूर ने उन कारकों को रेखांकित किया जिनके लिए कॉस्टिम्यूलेशन पर उच्च स्तर की निर्भरता दिखाई गई है।

एक सक्रियण सिग्नल के संचरण के लिए एक पूर्ण-स्तरीय प्रक्रिया कई समानांतर मार्गों के रूप में प्रकट होती है (चित्र 3.94)।
ZAP-70 अणु साइक परिवार के टायरोसिन किनेसेस से संबंधित है। इसमें दो SH2 डोमेन का अग्रानुक्रम शामिल है। एफचेन के साथ इसकी बातचीत की शर्त आईटीएएम एफचेन में टायरोसिन अवशेषों का प्रारंभिक फॉस्फोराइलेशन है। फॉस्फोराइलेशन के बाद, ITAM fचेन मोटिफ्स में दूसरा टायरोसिन अवशेष ZAP-70 किनेज़ के S^-डोमेन के टायरोसिन के साथ इंटरैक्ट करता है। परिणामस्वरूप, फ़चैन टायरोसिन का फॉस्फेट समूह ZAP-70 अणु के Sffi डोमेन के टायरोसिन के साथ आम हो जाता है। इसके बाद ZAP-70 अणु के एंजाइमेटिक डोमेन में टायरोसिन अवशेषों का फॉस्फोराइलेशन होता है, जो टायरोसिन किनेसेस Lck और, संभवतः, Fyn द्वारा किया जाता है, जो अणु की एंजाइमैटिक (kinase) गतिविधि को शामिल करने की ओर ले जाता है।
आगे सिग्नल ट्रांसमिशन इसके मुख्य सब्सट्रेट - एडेप्टर प्रोटीन LAT (टी-कोशिकाओं के सक्रियण के लिए लिंकर से - टी-सेल सक्रियण लिंकर) के साथ ZAP-70 की बातचीत के कारण होता है। यह प्रोटीन झिल्ली से जुड़ा होता है और राफ्ट का हिस्सा होता है। ZAP-70 द्वारा उत्प्रेरित फॉस्फोराइलेशन के बाद, LAT आगे सिग्नल ट्रांसडक्शन में शामिल सिग्नल अणुओं को बांधने की क्षमता प्राप्त कर लेता है: एडेप्टर प्रोटीन SLP-76, Grb2, फैक्टर Vav, साथ ही एंजाइम PLCy1 और PI3K। उल्लिखित कुछ प्रोटीनों की सक्रियता प्रत्यक्ष रूप से नहीं, बल्कि अप्रत्यक्ष रूप से LAT पर निर्भर करती है। तो, SH3 डोमेन के माध्यम से

Grb2 परिवार के एडेप्टर प्रोटीन, कारक SLP-76 और Sos सिग्नलिंग मार्ग से जुड़े हुए हैं। SLP-76, बदले में, PLСy1 और GTPase Ras के सिग्नलिंग मार्ग से कनेक्शन में मध्यस्थता करता है। PLCy1 का सक्रियण आईटीके टायरोसिन कीनेज की भागीदारी से होता है, जो बीटीके परिवार से संबंधित है, जो लिम्फोसाइट सक्रियण के दौरान इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसडक्शन में शामिल टायरोसिन किनेसेस का तीसरा (एसआरसी और साइक के बाद) परिवार है। LAT की प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष भागीदारी के साथ सक्रियण प्रक्रिया में शामिल सभी सिग्नलिंग कारक कोशिका झिल्ली में भर्ती होते हैं और इसके फॉस्फॉइनोसाइड घटकों के साथ बातचीत करते हैं। SLP-76, Vav और Nck की परस्पर क्रिया के दौरान बना कॉम्प्लेक्स साइटोस्केलेटल प्रोटीन PAK और WASP के साथ प्रतिक्रिया करता है, जो सक्रिय कोशिकाओं के साइटोस्केलेटन में पुनर्व्यवस्था के मध्यस्थ के रूप में काम करते हैं।
सक्रिय PLCy1 डायसीलग्लिसरॉल (DAG) बनाने के लिए फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4,5-बिस्फोस्फेट के दरार को उत्प्रेरित करता है, जो झिल्ली से बंधा रहता है, और इनोसिटॉल-1,4,5-ट्राइफॉस्फेट (चित्र 3.95)। इनोसिटॉल ट्राइफॉस्फेट साइटोप्लाज्म में प्रवेश करता है और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की सतह पर रिसेप्टर्स के साथ इंटरैक्ट करता है, जो इंट्रासेल्युलर स्टोरेज से Ca2+ आयनों की रिहाई का कारण बनता है। उत्तरार्द्ध की कमी कोशिका झिल्ली में Ca2+-निर्भर चैनलों के खुलने का कारण बनती है, जिसके माध्यम से Ca2+ आयन बाह्य कोशिकीय स्थान से कोशिका में प्रवेश करते हैं। परिणामस्वरूप, कोशिका के कोशिका द्रव्य में मुक्त Ca2+ आयनों की सांद्रता बढ़ जाती है। Ca2+ आयन कैल्सीनुरिन फॉस्फेट को सक्रिय करते हैं, जो प्रतिलेखन कारक NF-AT (सक्रिय टी-कोशिकाओं का परमाणु कारक - सक्रिय टी कोशिकाओं का परमाणु कारक) के साइटोप्लाज्मिक घटक को डिफॉस्फोराइलेट करता है (चित्र 3.96)। यह कारक को नाभिक में स्थानांतरित करने, परमाणु घटक के साथ बातचीत करने और टी-सेल सक्रियण (आईएल 2, आईएल 2 आर,) में शामिल जीन के प्रमोटर क्षेत्रों में डीएनए के साथ बातचीत करने में सक्षम एनएफ-एटी अणु का परिपक्व रूप बनाने का कारण बनता है। वगैरह।)।
डायसाइलग्लिसरॉल को पारंपरिक रूप से एक कारक माना जाता है जो प्रोटीन काइनेज सी (पीकेसी) - सेरीन/ट्रे- को सक्रिय करता है।

चावल। 3.96. सीए2+-निर्भर टी-सेल सक्रियण लिंक और साइक्लोस्पोरिन ए द्वारा इसकी नाकाबंदी। इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट-निर्भर सिग्नलिंग मार्ग नाभिक में प्रतिलेखन कारक एनएफ-एटी को एकत्रित करता है। इस मार्ग को साइक्लोस्पोरिन ए द्वारा अवरुद्ध किया जा सकता है, जो साइक्लोफिलिन के साथ संयोजन में, कैल्सीनुरिन फॉस्फेट को निष्क्रिय कर सकता है, जो साइटोप्लाज्मिक कारक एनएफ-एटी के डिफॉस्फोराइलेशन के लिए जिम्मेदार है (जो नाभिक में इसके प्रवास के लिए एक शर्त के रूप में कार्य करता है)

ओनाइन काइनेज, टी-कोशिकाओं की सक्रियता में प्रमुख कारकों में से एक के रूप में पहचाना जाता है। हालाँकि, यह पता चला कि डायसाइलग्लिसरॉल द्वारा सक्रिय पीकेसी आइसोफॉर्म टी कोशिकाओं के सक्रियण से संबंधित नहीं हैं। इसमें आइसोफॉर्म 0 पीकेसी शामिल है, जो अपनी "परिपक्वता" के चरम पर प्रतिरक्षा सिनेप्स में दिखाई देता है। प्रतिरक्षा सिनैप्स में इसकी भर्ती P13K और Vav की गतिविधि पर निर्भर करती है (बाद वाला कारक साइटोस्केलेटन से जुड़ा है, जिसकी PKC0 परिवहन में भूमिका बहुत महत्वपूर्ण है)। चूँकि Vav सक्रियण न केवल TCR के माध्यम से, बल्कि CD28 के माध्यम से भी सिग्नलिंग पर निर्भर करता है, और CD28-निर्भर मार्ग PI3K की भागीदारी के साथ साकार होता है (यह CD28 के साथ जुड़ा हुआ है - नीचे देखें), यह स्पष्ट हो जाता है कि PI3K और Vav अलग-अलग प्रतिनिधित्व करते हैं समान सिग्नलिंग मार्ग के चरण और इस प्रकार, PKC0 अणु के सक्रियण में भागीदारी CD28 के माध्यम से कॉस्टिम्यूलेशन पर निर्भर करती है। साथ ही, PKC0 के सक्रियण में TCR से आने वाले संकेतों की भूमिका संदेह से परे है, क्योंकि PKC0 Lck किनेज़ द्वारा फॉस्फोराइलेटेड (और, इसलिए, सक्रिय) होता है। डायसीलग्लिसरॉल सहित अन्य कारकों को PKC0 के सक्रियण में भाग लेने की अनुमति है, लेकिन ये प्रभाव गौण हैं। सक्रिय कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को रोकने और IL2 और IL2R जीन, AP-1 और NF-kB की अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक तीन महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारकों में से दो को चालू करने के लिए PKC0 का सक्रियण आवश्यक है। AP-1 का PKC0-आश्रित सक्रियण MAP कैस्केड की Rac/JNK शाखा के माध्यम से महसूस किया जाता है (इसकी चर्चा नीचे की जाएगी)। प्रतिलेखन कारक NF-kB के सक्रियण की ओर ले जाने वाले मार्ग में इस प्रकार शामिल है

मध्यवर्ती लिंक क्रमिक रूप से सक्रिय होते हैं (पीकेसी0 की भागीदारी के साथ) कारक CARMA-1, Bcl-10 और MALT-1, IKK। IKK NF-kB - IkK के निरोधात्मक सबयूनिट को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे इसे यूबिकिटिन को बांधने की क्षमता मिलती है, जो इसके बाद के क्षरण को पूर्व निर्धारित करता है। यह सक्रिय एनएफ-केबी सबयूनिट जारी करता है, जो नाभिक में स्थानांतरित होता है और प्रतिलेखन कारक के रूप में कार्य करता है, जो टी-सेल सक्रियण जीन की अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक तीन में से एक है। प्रतिलेखन कारक एनएफ-केबी, जो जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सक्रियण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, ऊपर चर्चा की गई थी (धारा 2.2.4 देखें)।
एक अन्य सिग्नलिंग मार्ग जो टी-लिम्फोसाइट्स, एमएपी कैस्केड, या एमएपी मॉड्यूल (माइटोजेन-सक्रिय किनेसेस - माइटोजेन-सक्रिय किनेसेस से) के सक्रियण से शुरू होता है, सेल सक्रियण के दौरान भी व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है। इसकी भूमिका मुख्य रूप से प्रतिलेखन कारक एपी-1 (सी-जून/सी-फॉस डिमर) को प्रेरित करना है। इस कैस्केड की 3 शाखाएँ हैं, जिससे तीन प्रकार के MAP किनेसेस (MAP ^ - ERK1 / ERK2 (एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल-रेगुलेटेड किनेसेस से - एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल द्वारा विनियमित किनेसेस), p38 और JNK (सी-जून NH2- से) का निर्माण होता है। टर्मिनल किनेसेस - सी-जून एनएच2-टर्मिनल किनेसेस)। एमएपी-किनेसेस के सक्रियण की ओर ले जाने वाले कैस्केड को एडॉप्टर प्रोटीन और कम आणविक भार GTPases की भागीदारी के साथ चालू किया जाता है। एडॉप्टर प्रोटीन में से एक, Grb2 (ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर बाउंड प्रोटीन) 2), LAT कारक के साथ अंतःक्रिया पर सक्रिय होता है। सक्रिय Grb2 एक अन्य LAT-सक्रिय प्रोटीन SLP-76 और कारक Sos (सन ऑफ सेवनलेस से) से अनायास बंध जाता है। Sos एक ग्वानिन न्यूक्लियोटाइड प्रतिस्थापन कारक है: यह GTP द्वारा सकल घरेलू उत्पाद के प्रतिस्थापन का कारण बनता है छोटे जी प्रोटीन में (यानी गुआनिन न्यूक्लियोटाइड बाइंडिंग प्रोटीन इसलिए, एसएलपी-76/जीआरबी2/एसओएस कॉम्प्लेक्स जी-प्रोटीन रास के सक्रियण का कारण बनता है, जो संबंधित जीडीपी को जीटीपी में परिवर्तित करता है। रास-जीटीपी सेरीन/थ्रेओनीन किनेसे राफ (एमएपी) को सक्रिय करता है। किनेसे किनेसे किनेसे - एमकेकेके)। प्रतिक्रियाओं का एक समूह इस प्रकार है: राफ एमईके (एमएपी किनेसे किनेसे - एमसीके) को सक्रिय करता है और एमईके उपरोक्त एमएपी किनेसेस ईआरके1 और ईआरओ को सक्रिय करता है। एमएपी कैस्केड की जेएनके शाखा का सक्रियण ऊपर उल्लिखित कारक वीएवी द्वारा शुरू किया गया है (एलएटी पर निर्भर करता है और साइटोस्केलेटन के सक्रियण के साथ-साथ पीकेसी0 से जुड़ा हुआ है, ऊपर देखें)। यह जी-प्रोटीन आरएसी (आरएचओ परिवार) के साथ मिलकर जीडीपी को जीटीपी में परिवर्तित करता है। Rac-GTP MEKK किनेज़ को सक्रिय करता है (MKKK के रूप में कार्य करता है), यह JNKK किनेज़ (MKK) को सक्रिय करता है, जो बदले में JNK MAP किनेज़ को सक्रिय करता है। एमएपी मॉड्यूल का तीसरा मार्ग, जो पी38 एमएपी किनेज के निर्माण की ओर ले जाता है, आरएचओ परिवार के जी प्रोटीन पर भी निर्भर करता है। सामान्य रूपरेखा में यह अन्य दो मार्गों के समान है, लेकिन इसका कम विस्तार से अध्ययन किया गया है।
एमएपी किनेसेस ईआरके1/ईआरके2, जेएनके, और पी38 को टीएक्सवाई मोटिफ में थ्रेओनीन और टायरोसिन अवशेषों के फॉस्फोराइलेशन द्वारा सक्रिय किया जाता है, जिसमें विभिन्न अवशेष (क्रमशः ग्लू, प्रो और ग्लाइ) तीन प्रकार के किनेसेस में एक्स की भूमिका निभाते हैं। ये एमएपी किनेसेस कई सेलुलर प्रक्रियाओं में शामिल प्रतिलेखन कारकों के गठन का निर्धारण करते हैं। ERK1/ERK2 प्रतिलेखन कारक АР-1 और एल्क-1, JNK - कारक ATF2, एल्क-1 और c-Jun (घटक АР-1), p38 - कारक ATF2, एल्क-1 और MEF-2C के निर्माण का कारण बनता है।
टी सेल सक्रियण के दौरान उपरोक्त सिग्नलिंग मार्गों का सक्रियण सीडी28 अणु के माध्यम से समानांतर टीसीआर बाइंडिंग और कॉस्टिम्यूलेशन के साथ होता है। इन झिल्ली अणुओं के माध्यम से स्विच किए गए सिग्नलिंग मार्गों का विभेदन, साथ ही इन मार्गों की परस्पर क्रिया का गूढ़ रहस्य, पूरी तरह से पूरा नहीं हुआ है। हालाँकि, समग्र तस्वीर कॉस्टिम्यूलेशन के आणविक आधार की सामान्य समझ प्रदान करने के लिए पर्याप्त रूप से स्पष्ट रूप से उभरती है। जब TCR बाइंडिंग को सह-रिसेप्टर बाइंडिंग के साथ समन्वित किया जाता है, तो TCR-CD3 कॉम्प्लेक्स की संरचना बदल जाती है, CD4 रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस Fyn और Lck, साथ ही CD45 फॉस्फेट के सक्रियण का कारण बनता है। "समीपस्थ" घटनाओं का अंतिम परिणाम रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स की जेड-श्रृंखला का फॉस्फोराइलेशन और जेएपी -70 किनेज को एक सक्रियण संकेत का संचरण है। इसके अलावा, एडेप्टर प्रोटीन LAT, SLP-76 और Vav की भागीदारी के साथ, सिग्नल ट्रांसडक्शन में शामिल क्षेत्र का काफी विस्तार होता है, जिसमें झिल्ली-बाध्य किनेसेस, साइटोस्केलेटन और छोटे जी प्रोटीन शामिल हैं। Ca2+ के एकत्रीकरण और प्रतिलेखन कारक NF-AT के सक्रियण के लिए अग्रणी सिग्नलिंग मार्ग (PLCyl सक्रियण, इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट गठन और कैल्सीनुरिन सक्रियण के माध्यम से) कॉस्टिम्यूलेशन के दौरान उत्पन्न संकेतों की प्रत्यक्ष भागीदारी के बिना महसूस किया जाता है। अन्य रास्ते कमोबेश लागत-उत्तेजक संकेत पर निर्भर हैं।
CD28 के माध्यम से कॉस्टिम्यूलेशन का सबसे प्रत्यक्ष परिणाम झिल्ली एंजाइम PI3K का सक्रियण है, जो भौतिक रूप से CD28 अणु से जुड़ा हुआ है। यह एंजाइम फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4,5-बाइफॉस्फेट के निर्माण को उत्प्रेरित करता है, जो इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट के स्रोत के रूप में कार्य करता है। हालाँकि, यह घटना सीधे तौर पर सक्रियण से संबंधित नहीं है और इसे तैयारी के रूप में माना जा सकता है। सेल सक्रिय होने पर, फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल ट्राइफॉस्फेट Vav को सक्रिय करता है, जो एक नोडल कारक है जो साइटोस्केलेटन के सक्रियण में शामिल होने के लिए जिम्मेदार है और PKC0 प्रोटीन किनेज की भर्ती और सक्रियण में शामिल है। यह एंजाइम सिग्नलिंग मार्ग के कामकाज के लिए महत्वपूर्ण है जिससे प्रतिलेखन कारक एनएफ-केबी और एपी-1 का निर्माण होता है। दोनों मामलों में, एमएपी कैस्केड की आरएसी/जेएनके शाखा को शामिल करने में पीकेसी0 की भूमिका सबसे अधिक स्पष्ट है। एमएपी कैस्केड की राफ/ईआरके और आरएसी/पी38 शाखाएं पीकेसी0 पर और, परिणामस्वरूप, लागत-उत्तेजना पर कम निर्भर हैं। इस प्रकार, कॉस्टिम्यूलेशन का आणविक आधार तीन प्रमुख कारकों - पीआई 3 के, वीएवी कारक, और प्रोटीन काइनेज सी आइसोफॉर्म 0 की भागीदारी के साथ कार्यान्वित सिग्नलिंग मार्गों के टी-हेल्पर सक्रियण की प्रक्रिया में भागीदारी है। तीन प्रमुख प्रतिलेखन कारकों में से ट्रिगर टी-सेल सक्रियण जीन, दो (एपी-1 और एनएफ-केबी) की अभिव्यक्ति कॉस्टिम्यूलेशन पर निर्भर करती है और एनएफ-एटी के उत्पादन के लिए अकेले कॉस्टिम्यूलेशन की आवश्यकता नहीं होती है।
इस प्रकार, परिणामस्वरूप, टी सेल में 3 प्रतिलेखन कारक बनते हैं - एनएफ-एटी, एनएफ-केबी एपी-1। ये कारक अलग-अलग तरीकों से बनते हैं। सक्रिय एनएफ-एटी एक डिमर के संयोजन के परिणामस्वरूप बनता है जिसमें एनएफ-एटी - एनएफ-एटीसी और एनएफ-एटीएन के साइटोप्लाज्मिक और परमाणु उपघटक शामिल होते हैं। यदि एनएफ-एटीएन एक संवैधानिक कारक है जो टी सेल नाभिक में हमेशा मौजूद रहता है, तो एनएफ-एटीसी को नाभिक में स्थानांतरित करने के लिए सक्रिय किया जाना चाहिए, जो इसके कैल्सीनुरिन-उत्प्रेरित डिफॉस्फोराइलेशन (ऊपर देखें) द्वारा प्राप्त किया जाता है। प्रतिलेखन कारक NF-kB, IkB-NF-kB कॉम्प्लेक्स से निरोधात्मक IkB सबयूनिट के दरार द्वारा सक्रिय होता है। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, यह तब होता है जब IkB को IKK किनेज़ द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जाता है, जो PKC0 की भागीदारी से सक्रिय होता है। फॉस्फोराइलेटेड सबयूनिट गिरावट के लिए उपलब्ध हो जाता है

सर्वव्यापी मार्ग के साथ। फैक्टर एपी-1 दो प्रेरक प्रोटो-ओन्कोजीन - सी-फॉस और सी-जून के प्रोटीन उत्पादों का एक डिमर है। इन जीनों की अभिव्यक्ति और प्रोटीन संश्लेषण के लिए उपयुक्त प्रतिलेखन कारकों की आवश्यकता होती है, अर्थात् एल्क-1 (सी-फॉस के लिए) और जेएनके (सी-जून के लिए)। जैसा कि ऊपर बताया गया है, एल्क-1 और जेएनके एमएपी कैस्केड की विभिन्न शाखाओं के अंतिम उत्पाद हैं। सी-फॉस और सी-जून प्रोटीन संश्लेषित डे नोवो होमो- और हेटेरोडिमर्स बनाते हैं जो प्रतिलेखन कारक एपी -1 बनाते हैं।
टी-सेल सक्रियण जीन, मुख्य रूप से IL2 और IL2R को शामिल करने के लिए तीन कारकों (NF-AT, NF-kB, और AP-1) पर विचार करना आवश्यक है। IL2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र में प्रतिलेखन कारकों के लिए 9 बाध्यकारी साइटें हैं (चित्र 3.97)। उनमें से, अक्टूबर ऑक्टोमर के लिए 2 बाध्यकारी साइटें हैं, जो जीन प्रेरण की प्रक्रिया को सीमित नहीं करती हैं। तीन प्रमुख प्रतिलेखन कारकों में से, एनएफ-केबी अन्य प्रतिलेखन कारकों से स्वतंत्र एक साइट पर प्रमोटर के साथ बातचीत करता है। दो अन्य कारक, एनएफ-एटी और एपी-1, प्रमोटर के साथ एक दूसरे से अलग (1 बाइंडिंग साइट द्वारा) और एक जटिल (3 बाइंडिंग साइट द्वारा) दोनों तरह से बातचीत करते हैं। उपयुक्त प्रतिलेखन कारकों के साथ सभी साइटों को भरना, जिससे जीन प्रेरण होता है, टी सेल सक्रियण के दौरान सिग्नल ट्रांसडक्शन का अंतिम परिणाम होता है।
टी-हेल्पर्स के सक्रियण में शामिल सिग्नलिंग मार्गों पर ऊपर विस्तार से चर्चा की गई है। साइटोटोक्सिक टी-कोशिकाओं का सक्रियण समान तंत्र द्वारा किया जाता है।
3.5.2.2. टी सेल सक्रियण की अभिव्यक्तियाँ
CD4+ T-कोशिकाओं (साथ ही किसी भी T-लिम्फोसाइट्स) के सक्रियण से बड़ी संख्या में जीन की अभिव्यक्ति होती है, जिनमें से IL2 और IL2R जीन, IL-2 साइटोकिन और इसके रिसेप्टर की α-श्रृंखला को एन्कोडिंग करते हैं। मुख्य प्रभावकारक घटनाओं के कार्यान्वयन में सबसे बड़ी भूमिका। IL2 जीन की अभिव्यक्ति एक उत्तेजक संकेत प्राप्त होने के लगभग 1 घंटे बाद होती है। इन विट्रो में उत्तेजित टी कोशिकाओं द्वारा आईएल-2 प्रोटीन का स्राव 3-4 घंटों के बाद पता चला है; यह 8-12 घंटों के बाद चरम पर पहुंचता है और 24 घंटों के बाद बंद हो जाता है। विवो में, आईएल-2 स्राव एंटीजन प्रशासन के 1-3 दिन बाद शुरू होता है

चावल। 3.98. टी-सेल सक्रियण अणुओं की अभिव्यक्ति की अस्थायी गतिशीलता। ग्राफ़ पर
टी कोशिकाओं की उत्तेजना के बाद प्रमुख सक्रियण अणुओं की अभिव्यक्ति का समय दिखाया गया है।

(टीकाकरण) और 7-12 दिनों तक बना रहता है। IL-2 रिसेप्टर की α-श्रृंखला की अभिव्यक्ति कुछ देर से होती है और लंबे समय तक रहती है - इन विट्रो में उत्तेजना के 4 घंटे बाद इसका पता चलता है; यह 2-3 दिनों के बाद अपने चरम पर पहुँच जाता है और 5 दिनों के बाद बंद हो जाता है (चित्र 3.98)।
इसके साथ ही IL2 जीन के साथ, उत्तेजक की कार्रवाई के बाद जितनी जल्दी हो सके (शारीरिक स्थितियों में, पेप्टाइड-एमएचसी एंटीजेनिक कॉम्प्लेक्स), सी-माइसी और एन-माइसी जीन, जिन्हें प्रारंभिक सक्रियण जीन कहा जाता है, व्यक्त किए जाते हैं। वे माइटोसिस के लिए कोशिकाओं को तैयार करने में शामिल हैं। 2-3 घंटों के बाद, सीडी69 टी-सेल सतह पर दिखाई देता है, सबसे प्रारंभिक सक्रियण एंटीजन, आंशिक रूप से इंट्रासेल्युलर डिपो से जुटाया जाता है, और आंशिक रूप से डे नोवो व्यक्त किया जाता है। इसकी अभिव्यक्ति एक दिन से कुछ अधिक समय तक चलती है। CD69 के तुरंत बाद, एक और प्रारंभिक सक्रियण मार्कर, CD25, कोशिका की सतह पर दिखाई देता है, जो IL-2 रिसेप्टर की पहले से उल्लिखित ए-श्रृंखला का प्रतिनिधित्व करता है। कुछ समय पहले, कई साइटोकिन जीन की अभिव्यक्ति और संबंधित साइटोकिन्स (आईएफएनवाई, आईएल-4, आईएल-5, आईएल-6) की सीमित मात्रा के संश्लेषण का पता लगाया जाता है।
उत्तेजक की कार्रवाई के एक दिन बाद सक्रियण की निम्नलिखित अभिव्यक्तियाँ देखी जाती हैं, जब ट्रांसफ़रिन (सीडी71) के लिए रिसेप्टर अणु व्यक्त किया जाता है। यह कारक प्रसार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, क्योंकि इसके कार्यान्वयन के लिए लौह आयन आवश्यक हैं। अगले दिनों (3-6 दिनों) में, एमएचसी-II अणु व्यक्त होते हैं, जिन्हें टी-सेल सक्रियण के देर से मार्कर के रूप में वर्गीकृत किया जाता है, और फिर पी1-इंटीग्रिन्स, जिन्हें बहुत देर से सक्रियण एंटीजन - वीएलए (बहुत देर से सक्रियण एंटीजन) के रूप में जाना जाता है। ), और केमोकाइन्स स्रावित होते हैं। कोशिका सक्रियण की ये देर से अभिव्यक्तियाँ प्रसार प्रक्रिया के साथ संयुक्त होती हैं।

प्रतियोगिता "बायो/मोल/टेक्स्ट" के लिए आलेख:वैज्ञानिकों ने टी-लिम्फोसाइटों को कैंसर कोशिकाओं के संभावित "हत्यारों" में पुन: प्रोग्राम करने के लिए इम्यूनोथेरेपी, साइटोथेरेपी और जीन थेरेपी के संयुक्त तरीकों का उपयोग किया है। लेकिन यह भी पर्याप्त नहीं था - अगला कदम एक आणविक "स्विच" का निर्माण था, जिसके साथ आप सक्रिय टी-कोशिकाओं के समय और शक्ति को नियंत्रित कर सकते हैं। नवीन पद्धति संशोधित टी-सेल थेरेपी के कारण होने वाले गंभीर (और कभी-कभी घातक) दुष्प्रभावों को नाटकीय रूप से कम करने की नींव रखती है।

टिप्पणी!

नामांकन का प्रायोजक "उम्र बढ़ने और दीर्घायु के तंत्र पर सर्वश्रेष्ठ लेख" साइंस फॉर लाइफ एक्सटेंशन फाउंडेशन है। ऑडियंस च्वाइस अवार्ड हेलिकॉन द्वारा प्रायोजित किया गया था।

प्रतियोगिता के प्रायोजक: जैव प्रौद्योगिकी अनुसंधान के लिए 3डी बायोप्रिंटिंग सॉल्यूशंस प्रयोगशाला और वैज्ञानिक ग्राफिक्स, एनीमेशन और मॉडलिंग के लिए विजुअल साइंस स्टूडियो।

चिकित्सा एक नए स्तर पर पहुंच गई है: कोशिकाएं जीवित औषधि बन गई हैं

हाल ही में, ट्यूमर रोगों के उपचार पर विशेष ध्यान दिया गया है दत्तक इम्यूनोसाइटोथेरेपी(अंग्रेज़ी से। गोद लेने योग्य- प्राप्त करना)। उसी समय, रोगी की प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं का एक हिस्सा ट्यूमर कोशिकाओं पर कृत्रिम रूप से "सेट" किया जाता है। विधि का सार रोगी से आवश्यक प्रतिरक्षा कोशिकाओं का चयन करना, उन्हें संसाधित करना है - उदाहरण के लिए, प्रतिरक्षा साइटोकिन्स (छोटे प्रोटीन जो विभाजन के नियामक और विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाओं के विभेदन के रूप में कार्य करते हैं) के साथ, और फिर पहले से ही सक्रिय कोशिकाओं को वापस कर देते हैं। शरीर, जो ट्यूमर से लड़ने में मदद करेगा* (चित्र 1)।

* - यह विषय क्लिनिकल इम्यूनोलॉजी के सबसे चर्चित क्षेत्रों में से एक है - लेख देखें " अच्छा, बुरा, बदसूरत, या लिम्फोसाइटों को कैसे क्रोधित करें और ट्यूमर को कैसे नष्ट करें » . - ईडी।

पहली बार, गोद लेने वाली इम्यूनोसाइटोथेरेपी की विधि का वर्णन 1988 में किया गया था - मेटास्टेटिक मेलेनोमा (यानी, चौथे चरण में त्वचा कैंसर) वाले रोगियों में, उनकी टीआईएल कोशिकाओं (ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइट्स) के साथ चिकित्सा के दौरान रोग का प्रतिगमन देखा गया था। ). वर्तमान में, मेटास्टैटिक मेलेनोमा के लिए टीआईएल सेल-आधारित थेरेपी इस बीमारी का इलाज करने का सबसे प्रभावी तरीका है, क्योंकि आधे रोगियों में ट्यूमर का प्रतिगमन देखा जाता है।

कई प्रकार की कोशिकाएं होती हैं जिनका उपयोग दत्तक इम्यूनोथेरेपी में किया जाता है; इनमें से तीन का उपयोग ट्यूमर रोगों के उपचार में किया जाता है: पहले से ही परिचित टीआईएल कोशिकाएं (ट्यूमर घुसपैठ करने वाली लिम्फोसाइट्स), एलएसी कोशिकाएं (लिम्फोकाइन-सक्रिय हत्यारे), और सीआईके कोशिकाएं (साइटोकाइन-प्रेरित हत्यारे)। दरअसल, शरीर की अपनी टी-कोशिकाएं भी ट्यूमर कोशिकाओं से लड़ने की कोशिश करती हैं, केवल अक्सर ट्यूमर कोशिकाएं उनके लिए बहुत कठिन होती हैं। पूरी तरह से नहीं - टी कोशिकाओं और प्राकृतिक हत्यारा (एनके) कोशिकाओं द्वारा एक प्रतिरक्षा निरीक्षण होता है जिसे प्रतिरक्षा प्रणाली ट्यूमर से बचाने की कोशिश करती है - लेकिन यह 100% सुरक्षा नहीं है। हालाँकि, ऐसा होता है कि ट्यूमर के विकास को रोकने के लिए प्रतिरक्षा निगरानी हमेशा पर्याप्त मजबूत नहीं होती है: उदाहरण के लिए, अंग प्रत्यारोपण के बाद इम्यूनोसप्रेसेन्ट के लंबे समय तक उपयोग से, कई ट्यूमर की घटना बढ़ जाती है।

एक मार्गदर्शन प्रणाली की आवश्यकता है

संशोधित कोशिकाओं को प्राप्त करने में कठिनाई के साथ-साथ गंभीर दुष्प्रभावों के जुड़े जोखिम के बावजूद, इम्यूनोसाइटोथेरेपी पद्धति की मुख्य समस्या ट्यूमर में इंजेक्ट की गई संशोधित प्रतिरक्षा कोशिकाओं की लक्षित डिलीवरी के तरीकों की कमी है। कैंसर कोशिकाओं को अक्सर प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए लगभग "अदृश्य" बना दिया जाता है, और वे एक सूक्ष्म वातावरण बनाते हैं जो टी सेल गतिविधि और प्रवासन को रोकता है। ट्यूमर कोशिकाओं से अदृश्यता के आवरण को हटाने के लिए, टी-लिम्फोसाइटों को न केवल सक्रिय किया जाना चाहिए, बल्कि ट्यूमर कोशिकाओं को विशेष रूप से पहचानने की क्षमता भी दी जानी चाहिए। टी-कोशिकाओं को आनुवंशिक इंजीनियरिंग विधियों द्वारा ट्यूमर एंटीजन (टीएए, ट्यूमर से जुड़े एंटीजन) के लिए जीन एन्कोडिंग रिसेप्टर्स पेश करके - अपने स्वयं के "मार्गदर्शन प्रणाली" से लैस करके पुन: प्रोग्राम किया जा सकता है। जीवित रहने को बढ़ाने या ट्यूमर में इंजीनियर टी कोशिकाओं के प्रवेश को सुविधाजनक बनाने के लिए टी कोशिकाओं को इम्यूनोसप्रेशन के प्रति प्रतिरोधी बनाने के लिए जीन को समवर्ती रूप से पेश करना भी संभव है। परिणामस्वरूप, कैंसर कोशिकाओं के अत्यधिक सक्रिय "हिट किलर" प्राप्त किए जा सकते हैं।

प्रभावी "हत्यारे" प्राप्त करने के लिए टी-लिम्फोसाइट्स को कृत्रिम काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स (सीएआर, काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स) से लैस करके संशोधित किया जाता है। रिसेप्टर्स काइमेरिक हैं, क्योंकि एक हिस्सा (पहचानने वाला) मोनोक्लोनल एंटीबॉडी से "उधार" लिया गया था, और जो हिस्सा सिग्नल प्रसारित करता है वह टी-सेल रिसेप्टर (टीसीआर) से है। बाह्यकोशिकीय "पहचानने वाला" भाग आमतौर पर आवश्यक विशिष्टता (एससीएफवी) के इम्युनोग्लोबुलिन की भारी और हल्की श्रृंखलाओं के परिवर्तनशील डोमेन होते हैं, जो ट्यूमर कोशिकाओं के लिए विशिष्ट एंटीजन-बाइंडिंग साइट बनाते हैं (चित्र 2)।

चित्र 2. काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर (सीएआर) की संरचना।सीएआर में एक बाह्य कोशिकीय डोमेन (एकल-श्रृंखला एंटीबॉडी वैरिएबल टुकड़ा (एससीएफवी)) होता है, जो चेन और ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन के माध्यम से एक साइटोप्लाज्मिक सिग्नलिंग क्षेत्र से जुड़ा होता है। एससीएफवी को एन्कोड करने वाले जीन बी कोशिकाओं से प्राप्त होते हैं जो ट्यूमर एंटीजन के लिए विशिष्ट एंटीबॉडी का उत्पादन करते हैं। सीएआर एक डिमर के रूप में मौजूद है, और ट्यूमर की पहचान सीधे (एमएचसी की भागीदारी के बिना) होती है। से चित्रण।

हर नई चीज़ पुरानी चीज़ को अच्छी तरह भुला दिया जाता है। काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर वाली पहली टी-कोशिकाएँ प्रोफेसर ईशर के नेतृत्व में वैज्ञानिकों की एक टीम द्वारा प्राप्त की गईं ( ज़ेलिग एश्हार); कार्य के परिणाम 1989 में प्रकाशित किये गये। एशर को एहसास हुआ कि इस तकनीक से, टी-कोशिकाओं को लक्षित हमले शुरू करने के लिए प्रोग्राम किया जा सकता है।

हालाँकि, काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स की खोज से लेकर तकनीक को व्यवहार में लाने तक 20 साल से अधिक समय बीत चुका है। इस समय के दौरान, काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स में सुधार किया गया - दूसरी पीढ़ी के सीएआर बनाए गए, जिसमें एक सह-उत्तेजक अणु का एक अतिरिक्त सिग्नलिंग डोमेन पेश किया गया, जिसने टी-कोशिकाओं के बेहतर सक्रियण और उनके वितरण की अनुमति दी। तीसरी पीढ़ी के सीएआर में एक और सिग्नलिंग डोमेन जोड़ा गया, जिसने अंततः संशोधित टी कोशिकाओं के अस्तित्व और गुणन के स्तर को बढ़ा दिया (चित्र 3)। अंततः, ट्यूमर कोशिकाओं को "खोजने" की क्षमता में सुधार हुआ, साथ ही दुष्प्रभाव भी कम हो गए।

चित्र 4. टी सेल कल्चर बोतल, जो उनमें एक नए रिसेप्टर की शुरूआत के बाद, लगभग 10 दिनों तक विकसित होते हैं जब तक कि वे कई अरब तक नहीं पहुंच जाते। फिर उन्हें मरीज की नसों में इंजेक्ट किया जा सकता है। से चित्रण।

काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स ले जाने वाले आनुवंशिक रूप से संशोधित टी-लिम्फोसाइट्स का पहला नैदानिक ​​​​परीक्षण 2012 में हुआ था। उनकी मुलाकात एमिली नाम की एक लड़की से हुई, जो तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया से पीड़ित थी। आनुवंशिक रूप से संशोधित टी-कोशिकाओं को लड़की में दोबारा शामिल किए जाने के बाद, उसकी हालत तेजी से बिगड़ गई, और उसने वेंटिलेटर पर गहन चिकित्सा इकाई में कई सप्ताह बिताए। कुछ बिंदु पर, एमिली का जीवन अधर में लटक गया, लेकिन अंत में लड़की ठीक हो गई, और तीन साल तक डॉक्टरों को उसके शरीर में एक भी कैंसर कोशिकाएं नहीं मिलीं।

नई थेरेपी के दुष्प्रभाव

जबकि सीएआर टी-सेल इम्यूनोसाइटोथेरेपी कैंसर के उपचार के क्षेत्र में एक सफलता है, फिर भी कई खतरे हैं जो आने वाले हैं। डॉ. कार्ल जून ( कार्ल जून) पेन्सिलवेनिया विश्वविद्यालय संशोधित टी-कोशिकाओं के साथ उपचार के सफल परिणामों को प्रकाशित करने वाले पहले लोगों में से एक था, जिसमें रोगी के शरीर के अंदर "सीरियल किलिंग" और "सामूहिक हत्या" की तुलना की गई थी। जब शरीर में इंजेक्ट की गई अरबों टी कोशिकाएं विभाजित हो जाएंगी, तो वे कई पाउंड के ट्यूमर का पता लगाने और उसे मारने में सक्षम होंगी। लेकिन इसमें जोखिम भी बहुत है - कई मरीज़ साइटोकिन रिलीज सिंड्रोम (साइटोकिन स्टॉर्म) से पीड़ित होते हैं - जब एक टी कोशिका ट्यूमर कोशिका से लड़ती है, तो बड़ी संख्या में साइटोकिन अणु निकलते हैं, जो शरीर के लिए ही खतरा पैदा करते हैं। इस प्रकार, इस सिंड्रोम के कारण सात रोगियों की मृत्यु हो गई।

दुष्प्रभाव संशोधित टी कोशिकाओं की शक्तिशाली प्रतिरक्षा गतिविधि से जुड़े हैं। सबसे बड़ी बाधाओं में से एक उच्च विषाक्तता का जोखिम है, जो नियमित आधार पर इस तरह के उपचार की शुरूआत को रोकता है। "टी-कोशिकाएँ वास्तव में शक्तिशाली प्राणी हैं", प्रोफेसर वेंडेल लिम कहते हैं ( वेंडेल लिम), अनुभाग प्रमुख, सेलुलर और आणविक फार्माकोलॉजी विभाग, कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय। - “सक्रिय होने पर, वे मौत का कारण बन सकते हैं। हमें एक रिमोट कंट्रोल सिस्टम की आवश्यकता है जो इन संशोधित टी कोशिकाओं की शक्ति को संरक्षित रखे, और उन्हें उनके साथ विशेष रूप से "बातचीत" करने और शरीर में मौजूद टी कोशिकाओं को नियंत्रित करने की अनुमति दे। .

टी कोशिकाओं ने नियंत्रण ले लिया

सैन फ्रांसिस्को में कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय के वैज्ञानिकों ने एक आणविक "स्विच" बनाया है जिसके साथ आप आनुवंशिक रूप से इंजीनियर टी-लिम्फोसाइटों के कार्यों को नियंत्रित कर सकते हैं। नियमित सीएआर-असर टी कोशिकाओं की तरह, नई स्विच-ऑन टी कोशिकाएं ट्यूमर कोशिकाओं के साथ बातचीत करेंगी लेकिन तब तक हमला नहीं करेंगी जब तक कि एक विशिष्ट दवा इंजेक्ट नहीं की जाती है। यह दवा टी-कोशिकाओं के अंदर एक प्रकार का "रासायनिक पुल" है: यह प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं शुरू करती है, उन्हें "चालू" करती है, उन्हें सक्रिय अवस्था में बदल देती है। जब दवा रक्त में प्रसारित होना बंद हो जाती है, तो टी कोशिकाएं फिर से "बंद" अवस्था में चली जाती हैं (चित्र 5)।

चित्र 5. एक सम्मिलित काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर के साथ इंजीनियर टी कोशिकाओं का अनुमापनीय नियंत्रण। पारंपरिक सीएआर के साथ, टी कोशिकाएं तब सक्रिय हो जाती हैं जब वे लक्ष्य कोशिका से जुड़ती हैं, और बहुत मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के कारण उच्च विषाक्तता का खतरा होता है। एक "स्विच ऑन" कार को चिकित्सीय कार्य को ट्रिगर करने के लिए एक छोटे उत्तेजक अणु की आवश्यकता होती है। प्रतिक्रिया की भयावहता (उदाहरण के लिए, लक्ष्य कोशिकाओं को "मारना") का शीर्षक दिया जा सकता है, जिससे एक छोटे उत्तेजक अणु की मात्रा को कम करते हुए विषाक्तता को कम किया जा सकता है। से चित्रण।

काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर के साथ टी सेल में एक "कंट्रोल पैनल" की शुरूआत, सेल के स्वयं के और स्वायत्त निर्णयों (उदाहरण के लिए, रोग संकेतों का पता लगाना) को उपयोगकर्ता द्वारा नियंत्रित किए जाने वाले निर्णयों के साथ संयोजित करने के लिए एक सरल और प्रभावी रणनीति का एक उदाहरण है। बाहर। सीएआर के मुख्य भागों की पुनर्व्यवस्था और दरार काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स को "चालू" और "बंद" करने की संभावना प्रदान करती है। यह कार्य नियंत्रित चिकित्सा की सटीकता में सुधार करने के लिए, उनके सेलुलर प्रतिक्रिया घटकों के साथ, छोटे अणुओं और प्रकाश जैसे अनुकूलित बायोइनर्ट "नियंत्रकों" को विकसित करने के महत्व पर भी प्रकाश डालता है।

इस प्रकार, दवा की सही खुराक देकर, संशोधित टी कोशिकाओं की प्रतिरक्षा गतिविधि के स्तर को नियंत्रित करना संभव है। विशेष रूप से, यह तकनीक साइटोकिन रिलीज़ सिंड्रोम के नकारात्मक प्रभावों को कम कर सकती है। इसके अलावा, कभी-कभी सामान्य कोशिकाएं थोड़ी मात्रा में प्रोटीन व्यक्त करती हैं जो सीएआर टी कोशिकाओं द्वारा लक्षित होते हैं। क्योंकि संशोधित टी कोशिकाओं को रक्तप्रवाह में इंजेक्ट किया जाता है और हृदय और फेफड़ों के माध्यम से यात्रा की जाती है, टी कोशिकाओं के शरीर के अन्य हिस्सों में अपने इच्छित लक्ष्य तक पहुंचने से पहले इन अंगों में ऊतक क्षतिग्रस्त हो सकते हैं। और नई तकनीक के साथ, टी कोशिकाएं अपने लक्ष्य तक पहुंचने तक "बंद" स्थिति में रहेंगी।

सीएआर टी कोशिकाओं के साथ इम्यूनोथेरेपी रक्त कैंसर के खिलाफ सफल है, लेकिन जब बृहदान्त्र, स्तन, मस्तिष्क और अन्य ऊतकों में बनने वाले ठोस ट्यूमर की बात आती है, तो संशोधित टी कोशिकाओं ने अब तक ज्यादा सफलता नहीं दिखाई है। यह संभव है कि टी कोशिकाओं का रिमोट कंट्रोल काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स के अधिक शक्तिशाली संस्करणों के विकास की अनुमति देगा जो टी कोशिकाओं को गंभीर दुष्प्रभावों के बिना ठोस ट्यूमर पर हमला करने की अनुमति देगा।

साहित्य

1. अच्छा, बुरा, कुरूप, या लिम्फोसाइटों को कैसे क्रोधित करें और ट्यूमर को कैसे नष्ट करें;
2. रोसेनबर्ग एस.ए., पैकार्ड बी.एस., एबर्सोल्ड पी.एम., सोलोमन डी., टोपालियन एस.एल., टॉय एस.टी. और अन्य। (1988)। मेटास्टैटिक मेलेनोमा वाले रोगियों की इम्यूनोथेरेपी में ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइट्स और इंटरल्यूकिन -2 का उपयोग। एक प्रारंभिक रिपोर्ट. ;
3. रेगलाडो ए. (2015)। बायोटेक आ रहा है कैंसर का इलाज! एमआईटी प्रौद्योगिकी समीक्षा;
4. फ़ार्ले पी. (2015)। प्रतिरक्षा कोशिकाओं का 'रिमोट कंट्रोल' सुरक्षित, अधिक सटीक कैंसर उपचारों का द्वार खोलता है। कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय सैन फ्रांसिस्को;
5. वू सी., रॉयबल के.टी., पुचनर ई.एम., ओनफ़र जे., लिम डब्ल्यू.ए. (2015)। एक छोटे अणु-गेटेड काइमेरिक रिसेप्टर के माध्यम से चिकित्सीय टी कोशिकाओं का रिमोट कंट्रोल। विज्ञान. 350 , aab4077..