Nye typer lægemidler til behandling af Lada-diabetes. Årsager til LADA diabetes, symptomer, diagnostiske metoder, lægemiddelintervention, prognose og forebyggelse

For nylig blev diabetes opdelt i første og anden, men takket være resultaterne af igangværende forskning blev der opdaget nye typer, hvoraf den ene var Lada-diabetes (LADA-diabetes). Om hvordan det adskiller sig fra andre typer, hvordan det diagnosticeres og behandles - i detaljer i dette materiale.

Hvad er det?

Lada diabetes er en type diabetes mellitus opdaget i slutningen af ​​det 20. århundrede af østrigske ernæringseksperter. De bemærkede, at patienter med antistoffer og et lavt niveau af sekretion af C-peptidet (proteinresten) slet ikke er syge af den anden type, selvom det kliniske billede peger på det. Så viste det sig, at dette ikke er den første type, da introduktionen af ​​insulin er påkrævet på meget tidligere stadier. Således blev en mellemform af sygdommen isoleret, senere kaldet Lada diabetes (latent autoimmun diabetes hos voksne).

Ejendommeligheder

Latent diabetes er en latent form, hvor nedbrydningen af ​​betaceller i bugspytkirtlen observeres. Mange forskere kalder denne type sygdom "1,5", da den minder meget om den anden type i sit langsomme forløb og den første i mekanik. Det er svært at stille en korrekt diagnose uden yderligere undersøgelser.

Hvis dette ikke gøres, og sygdommen behandles på samme måde som type 2-diabetes (at tage hypoglykæmiske piller), så vil bugspytkirtlen arbejde til det yderste, og betacellernes død vil kun accelerere. Efter en kort periode - fra seks måneder til 3 år - vil en person have brug for intensiv insulinbehandling, selvom den med klassisk type 2-diabetes ordineres meget senere.

Patienter med latent diabetes får ret ofte handicap

De vigtigste forskelle mellem den latente form og type 2-diabetes er:

• mangel på overvægt (tilfælde af latent type hos patienter med fedme er ret sjældne);
• reducerede niveauer af C-peptider i blodet på tom mave og efter at have taget en glucoseopløsning;
• tilstedeværelsen i blodet af antistoffer mod bugspytkirtelceller - diabetikerens immunsystem angriber det;
• genetisk analyse indikerer en tendens til at angribe betaceller.

Symptomer

Lada Diabetes Clinical Risk Scale, udviklet af læger, inkluderer følgende kriterier:

• alderen for debut af sygdommen er 25-50 år. Hvis en person i dette aldersinterval blev diagnosticeret med type 2-diabetes mellitus, er det bydende nødvendigt at tjekke for Lada, da blandt patienter med den anden type har fra 2 til 15% en latent form, og dem, der ikke lider af fedme får denne diagnose i halvdelen af ​​tilfældene;
• akut manifestation af sygdommens begyndelse: den gennemsnitlige daglige mængde urin stiger (mere end 2 liter), der er en konstant stærk tørst, patienten taber sig og føler sig svag. Forløbet af Lada diabetes er dog asymptomatisk;
• body mass index er mindre end 25 kg / m2, det vil sige, at de i risikogruppen som regel ikke er fede eller overvægtige;
• tilstedeværelsen af ​​autoimmune sygdomme i fortiden eller i øjeblikket;
• autoimmune sygdomme hos nære pårørende.

Undervægt er et almindeligt symptom på en latent form af sygdommen

Hvis patienten giver fra 0 til 1 positive svar på punkterne fra den givne skala, så er sandsynligheden for at have en autoimmun type under 1 %, hvis der er 2 eller flere sådanne svar, øges risikoen for at få Lada diabetes til 90 % . I sidstnævnte tilfælde skal en person gennemgå yderligere undersøgelser.

Sidst opdateret: 7. oktober 2019

Heterogenitet af diabetes mellitus. Autoimmun latent diabetes mellitus hos voksne (LADA): definition, prævalens, kliniske træk, diagnose, behandlingsprincipper

O.M. Smirnova, I.V. Kononenko, I.I. Dedov

Federal State Institution Endocrinological Research Center of Rosmedtekhnologii (direktør - akademiker for det russiske videnskabsakademi og det russiske akademi for medicinske videnskaber I.I. Dedov), Moskva

At genkende de to hovedformer for diabetes mellitus (DM) - type 1 eller autoimmun diabetes og type 2 diabetes uden tegn på autoimmunitet - er måske ikke så let, som mange troede indtil nu. Opdagelsen og evnen til at bruge påvisningen af ​​autoantistoffer mod glutamatdecarboxylase (GAD) i diagnostik har ændret billedet. Latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) bestemmes i 5-10 % af alle tilfælde af diabetes ved tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer mod glutamatdecarboxylase (GAD) og alderen for debut efter 35 år. LADA kaldes også langsomt progressiv DM1, fordi sygdommen udvikler sig langsommere end typisk DM1 og kommer til insulinafhængighed meget senere. Desværre er der ingen store undersøgelser af den korrekte behandling af LADA til at hjælpe med valg af terapi. En familiehistorie med T1DM kan også påvirke T2DM-fænotypen selv hos patienter uden autoimmune markører; de er yngre ved sygdommens begyndelse, har et lavere kropsmasseindeks, et større fald i β-cellefunktionen og en lavere modtagelighed for udvikling af kardiovaskulære komplikationer. På den anden side er en familiehistorie med DM2 hos patienter med DM1 ofte forbundet med sen debut, insulinresistens og et højt antal kardiovaskulære komplikationer. Det er klart, at der er en betydelig genetisk påvirkning af en gruppe på en anden, men graden af ​​denne påvirkning er forskellig.

I verden i dag har størstedelen af ​​patienter med DM (mere end 95%) DM2. Betydelige geografiske og etniske variationer er afsløret i forekomsten af ​​2 former for diabetes. I Skandinavien er DM1 f.eks. meget mere almindeligt end i andre lande, og DM2 står for cirka 85 % af alle tilfælde af DM. I Asien er billedet anderledes: Kun 1-2 % af patienterne har DM1, og størstedelen er diagnosticeret med DM2.

Forskellene mellem T1DM og T2DM er måske ikke altid indlysende, selvom Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har givet klare kliniske kriterier for disse typer diabetes. På trods af dette forbliver en stor del (op til 30%) af patienterne uklassificerede ved starten af ​​L. groop-sygdom.

Autoimmunitet i form af cirkulerende autoantistoffer mod forskellige strukturer af β-cellen blev identificeret som en nøglemekanisme i udviklingen af ​​DM1 i 1970. Få år senere kom de første data om påvisning af autoantistoffer mod β-cellen hos patienter med DM2 blev offentliggjort. Hvori

der var en tæt sammenhæng med tilstedeværelsen af ​​andre endokrinopatier og ineffektiv behandling med orale hypoglykæmiske lægemidler. WHO har udpeget LADA som langsomt fremadskridende type 1-diabetes.

Hyppigheden af ​​påvisning af LADA i forskellige undersøgelser og populationer afhang af definitionen (definitionen) af sygdommen, som blev taget som grundlag. L. Groop foreslår at udpege: diabetes mellitus, der udviklede sig over en alder af 35 år, og når positive autoantistoffer mod GAD påvises som autoimmun latent diabetes hos voksne. I forbindelse med taktikken med tidlig administration af insulin i DM 2 kan et sådant tegn som insulinbehov i det første år af sygdommen ikke være et væsentligt kriterium. Bestemmelsen af ​​autoantistoffer mod GAD anbefales, en høj andel (%) af relative enheder anses for at være positive. (Data fra finsk Healthy Control 296 personer).

Ifølge UKPDS varierer frekvensen af ​​påvisning af autoantistoffer mod forskellige strukturer af β-cellen hos personer med nyligt diagnosticeret DM2 fra 6 til 12 %. (ICA - autoantistoffer mod det cytoplasmatiske b-celleantigen, IAA - autoantistoffer mod insulin).

Hos de undersøgte 3672 patienter med nydiagnosticeret type 2-diabetes blev der således fundet følgende:

ICA "+" - 5,8 %

Anti-GAD "+" - 9,8 %

Både ICA og Anti-GAD "+" - 3,9 %

Eller ICA eller Anti-GAD "+" - 12 %

Analyse af påvisningen af ​​forskellige typer autoantistoffer afhængigt af alder er vist i tabel. en.

Hyppigheden af ​​påvisning afhænger af alderen for sygdommens debut (UKPDS). 34 % af patienterne med T2DM havde autoantistoffer i aldersgruppen 25 til 34 år og kun 7 % af patienterne i alderen 55 til 65 år på diagnosetidspunktet. Disse tal er dog lavere i befolkningsundersøgelser. Blandt 4134 patienter med nyligt diagnosticeret T2DM i ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) undersøgelsen var forekomsten i overensstemmelse med den i Nordamerika og udgjorde 3,7 %. Der er forskelle mellem landene i det sydlige og nordlige Europa. I Asien og Stillehavsranden opdages LADA endnu sjældnere. Dens høje frekvens er dog bemærket i Kina. I et stort japansk studie baseret på en klinisk undersøgelse af 4980 patienter med diabetes i alderen over 20 år efter debut, blev der påvist antistoffer i 3,8 % af tilfældene. Altså frekvensen

tabel 1

Resultater af UKPDS-undersøgelsen (3672 patienter med type 2-diabetes blev undersøgt)

Alder, år Antistoffer Antistoffrekvens, % Andel af patienter på insulin efter 6 år, % BMI, kg/m2

25-34 GAD 34 84 24,9

55-65 GAD 7 34 27.2

påvisning af LADA varierer fra 3,8 til 10-15% afhængigt af definitionen af ​​sygdommen, etniske årsager, diagnostiske kriterier. Det er vigtigt, at denne type diabetes er mere almindelig end klassisk type 1-diabetes i nogle regioner i verden.

Distributionsfrekvens af LADA

Skandinavien - 4,2 - 13,2 %

USA (afroamerikansk) - 10,2 %

Japan - 1 %

Italien 2 %

T.Tuomi, 2005.[2]

I Skandinavien, hos personer med diabetes i en alder af omkring 35 år, er frekvensen af ​​påvisning af LADA 25% ifølge G. Stenstrom, 2005.

Er LADA virkelig eksisterende diabetes?

Er det nødvendigt at kalde undergruppen af ​​diabetes LADA?

Hvorfor ikke bare kalde det Voksen CD1?

Hovedargumentet for et "ja"-svar er, at før æraen med påvisning af autoantistoffer mod β-celler, var LADA "skjult" blandt patienter med type 2-diabetes, som LADA-patienter har mange ligheder med. I den indledende undersøgelse af L. Groop (1989), 76 % af patienterne med DM2 med relativ insulinmangel (glucagon-stimuleret C-peptid mindre end 0,6 nmol/l) sammenlignet med patienter med NIDDM, havde kun 12 % autoantistoffer mod β. -celle. Disse patienter udviklede sjældent absolut insulinmangel og meget senere end dem med tidligt opstået sygdom. Lignende data blev opnået i en anden finsk undersøgelse, hvor 50 % af 60 % af patienterne, som havde anti-GAD-antistoffer mod 2 % negative for GAD, havde brug for insulin i perioden fra 6 til 10 år. I UKPDS-studiet blev 84 % af GAD-positive patienter skiftet til insulin inden for 6 år. Patienter inkluderet i UKPDS var dog yngre end i andre undersøgelser.

LADA mod SD2

Disse forskelle er forståelige. Patienter med LADA har mindre kropsvægt, mindre udtalt abdominal fedme, færre manifestationer af det metaboliske syndrom. De har et mere udtalt fald i β-cellernes sekretoriske evne, nogle af dem har insulinresistens. Sammenlignet med DM2 er de mindre tilbøjelige til at udvikle makrovaskulære komplikationer og oftere mikrovaskulære komplikationer. Hyperglykæmi er en mere alvorlig risikofaktor for makrovaskulær sygdom i LADA end ved T2DM.

LADA mod SD1

For DM1, i det klassiske tilfælde, er tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer mod GAD i høje titere og antistoffer mod det tyrosinphosphatase-lignende peptid - IA-2 karakteristisk. Tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer mod andre organer (skjoldbruskkirtlen, binyrerne, parietalceller i maven) kan indikere tilstedeværelsen af ​​et polyendokrint autoimmunt syndrom. Det kan argumenteres for, at epitopspecificitet eksisterer mellem GAD i LADA og DM1.

Det er stadig uklart, om hurtigt progressiv DM1 findes hos voksne, og hvordan det adskiller sig fra LADA. Nogle undersøgelser har vist, at den samtidige tilstedeværelse af højrisiko-antigener (HLA DQ B1*0201/0302, 0302/X) og beskyttende (DQ B1*0602) genotyper er mulig. En lavere frekvens blev observeret i LADA HLA DQ B1*0201/0302 sammenlignet med DM1 og en højere frekvens af beskyttende DQ B1*0602 eller 0603 genotyper. Imidlertid er det tilsyneladende fald i heterozygot 0201/0302 med alderen, mens HLA DQ B1*0302 eksisterer, ens.

risiko for udvikling af autoimmune sygdomme gennem hele livet. Der var ingen forskelle i HLA-genotyper mellem patienter med LADA og voksendebut DM1 (med behov for insulin på diagnosetidspunktet).

Ud over HLA-antigener bestemmes forholdet mellem alleler af 1. klasse af det store histokompatibilitetskompleks (MICA), lokaliseret centromer i forhold til HLA-B-genet og sen autoimmun indtræden af ​​diabetes. MICA 5.1-allelen er forbundet med både LADA og type 1 DM hos voksne patienter i Italien og Letland.

Associationen af ​​Ala17Thr-polymorfi af serinesterasegenet af cytotoksiske T-lymfocytter (CTLA4) med LADA blev vist. CTLA4-genet er placeret i den kromosomale region 2q 33 (locuset kaldes også IDDM 12) og består af 3 exoner. Det første exon koder for et lederpeptid og et ekstracellulært proteindomæne bestående af 116 aminosyrer. Denne exon beskriver Ala/Thr-polymorfien ved codon 17, forbundet med mange autoimmune sygdomme, herunder autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme (diffus toksisk struma, autoimmun thyroiditis). CTLA4-genet spiller en vigtig rolle i processen med T-lymfocyt-apoptose. Den nuværende model for T-celleaktivering antyder tilstedeværelsen af ​​to signaler. Det første specifikke signal kommer i det øjeblik, hvor MHC-komplekset bindes med et antigen placeret på overfladen af ​​den antigen-præsenterende celle til T-cellereceptoren (TCR), og det andet, uspecifikke signal kommer efter forbindelsen af en anden T-cellereceptor (CD28) med dens B7-ligander 1 (CD80) og B7-2 (Cd86), også placeret på overfladen af ​​cellen, der præsenterer antigenet. Ofte kaldes det andet signal co-stimulerende. Hvis begge signaler er til stede, så er der T-celleaktivering, cytokinudskillelse og yderligere T-celleproliferation. Situationen blev dog mere kompliceret efter opdagelsen af ​​en anden receptor - CTLA-4 med den modsatte effekt, idet den binder til de samme ligander B7-1 og B7-2, men sætter T-cellen i en tilstand af "respons" på dette antigen, kaldet anergi, efterfulgt af programmeret død T-celler (apoptose). Sekvenserne af CTLA-4 og CD28 er meget ens. Forstyrrelser i deres subtile interaktion med B7-1- og B7-2-ligander kan være en af ​​årsagerne til autoimmune sygdomme.

Undersøgelsen af ​​polymorfien af ​​CTLA4-genet i codon 17 hos patienter med type 2-diabetes afslørede ikke en signifikant sammenhæng i denne kategori af patienter. Mens der var hos patienter med LADA, blev en højere frekvens af forekomst af den heterozygote genotype AL/RLr i codon 17 (position 49) bestemt end i kontrolgruppen (69 % og 47 %). Den homozygote Thr/Thr-genotype blev observeret i LADA meget sjældnere end i kontrolgruppen (26 % og 47 %). Det blev således vist, at der i LADA, som i DM1, er en association med Ala17Thr polymorfe markør af CTLA4 genet.

Genetisk interaktion mellem type 1 og 2 diabetes

ude af kontakt med LADA

Ifølge resultaterne af en befolkningsundersøgelse udført i det vestlige Finland (Botnia-undersøgelsen) blev der fundet autoantistoffer mod GAD hos 9,3 % af patienterne med type 2-diabetes (1122 patienter blev undersøgt), hos 3,6 % af patienterne med nedsat glukosetolerance og hos 4,4 % af de undersøgte personer kontrolgruppe (383 personer). I Skandinavien er det ikke almindeligt, at T1D og T2D forekommer i samme familie. I Botnia-undersøgelsen havde 11 % af 1000 familier med T2DM et familiemedlem med T1D. Tilstedeværelsen af ​​DM1 i familien påvirkede signifikant fænotypen af ​​DM2: der var en tidligere udvikling af sygdommen, lavt BMI, lav C-peptidkoncentration og mindre hypertension og hjerte-kar-sygdomme blev påvist end i familier med DM2. Hos disse individer blev genotypen forbundet med DM1 mindre hyppigt påvist.

HLA DQ B1 end hos patienter med tidligt debuterende DM1. I mellemtiden blev der ikke fundet nogen forskel i frekvensen af ​​HLA DQ B1*0302/X mellem patienter med blandet (IDDM og NIDDM) og patienter med DM1. Disse personer havde oftere den beskyttende DQ B1*0602(3)/X genotype end patienter med DM1. Derudover var patienter med DM2 HLA DR4 mindre tilbøjelige til at have kardiovaskulære sygdomme.

UKPDS-undersøgelsen viste, at forældre og bedsteforældre i familier til patienter med type 1-diabetes var mere tilbøjelige til at have en autoimmun form af sygdommen end type 2-type. En række undersøgelser har beskrevet familier, hvor der i nærværelse af DM1 var høj forekomst af hjerte-kar-sygdomme, og hos patienter med DM1 blev der påvist insulinresistens og kardiovaskulær patologi mv.

Af alt dette følger, at der er tegn på en genetisk interaktion mellem T1DM og T2DM, der påvirker fænotypen.

Kliniske kriterier for diagnosticering af LADA er som følger: voksen alder for debut af DM (over 30 år), tilstedeværelsen af ​​cirkulerende autoantistoffer mod β-celle øer, som adskiller LADA fra DM2, og fravær af insulinbehov ved starten af ​​sygdommen , som adskiller LADA fra DM1.

Det kliniske billede af LADA er karakteriseret ved følgende egenskaber:

Hyppigheden af ​​ketoacidose er ukendt (tilsyneladende meget lav);

Insulinsekretion - indtager en mellemposition mellem CD1 og CD2;

Senkomplikationer - diabetisk retinopati og diabetisk neuropati - forekommer lige så ofte som ved T2DM ved sygdommens begyndelse;

Efter 10 år adskiller deres frekvens sig ikke fra DM1;

Glykæmisk kontrol ligner T2DM.

De vigtigste diagnostiske kriterier er:

Tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer mod GAD og/eller andre β-celle antigener;

Lave basale og stimulerede C-peptidniveauer;

Tilstedeværelsen af ​​HLA-alleler med høj risiko for DM1;

Kombinationer af LADA diabetes med andre autoimmune sygdomme.

Kronisk autoimmun thyroiditis diagnosticeres hos 4 % af patienterne med DM1 og hos 25 % af patienterne med LADA. Cøliaki (en autoimmun læsion af tyndtarmens slimhinde, udtrykt i intolerance over for korn og tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer mod gliadinproteinet), påvises hos 10 % af patienterne med DM1 og hos 19 % med LADA. Det er blevet foreslået, at denne form for diabetes kan være en del af et autoimmunt endokrint syndrom.

Diabetologisk klinik på FGU ENTS Rosmedtekhnologii har i en årrække studeret kendetegnene ved denne form for DM hos voksne. Målet med vores arbejde var at vurdere den funktionelle tilstand af β-celler og følsomheden af ​​perifert væv over for insulin, at studere sammenhængen mellem genetiske markører for autoimmun skade på β-celler og perifer insulinresistens med LADA. Derudover undersøgte vi associeringen af ​​kandidatgener med disposition for DM1 med LADA: DRB1, DQA1, dQb1 generne af HLA klasse II locus, CTLA-4 genet (IDDM12), IDDM2 locus, samt forholdet mellem polymorfismer af IRS-1-genet og IRS-2 med insulinresistens i LADA.

Patienter med en initial diagnose DM2 blev undersøgt. Den første gruppe omfattede 93 patienter (52 mænd og 41 kvinder) i alderen 30 til 64 år (gennemsnitsalder 49,3 ± 8,8 år), med sygdomsvarighed fra 6 måneder til 5 år (gennemsnit 1,8 ± 1, 6 år). Det gennemsnitlige kropsmasseindeks (BMI) for patienterne var 28,1±4,8 kg/m2, det glykererede hæmoglobinindeks (HbA1o) var 8,9±2,3%.

tabel 2

Hyppigheden af ​​påvisning af autoantistoffer hos patienter med type 2 diabetes mellitus med en sygdomsvarighed på op til 5 år

Type af autoantistoffer Antal patienter % af det samlede antal patienter

Antistoffer mod GAD 28 30.1

Antistoffer mod ICA 10 10.7

Antistoffer mod IAA 2 2.15

Kombination GAD+ICA 2 2.15

Kombination GAD+IAA 1 1.07

I alt patienter med antistoffer 43 46.2

I alt patienter uden antistoffer 50 53,8

I alt 93 100

Alle patienter i første og anden gruppe havde et typisk klinisk billede af DM2 ved sygdommens begyndelse, nemlig: alderen for debut af sygdommen var over 30 år, fravær af en historie med ketoacidose og i mindst 6 måneder blev kompensation for kulhydratmetabolisme opnået ved diæt eller orale hypoglykæmiske lægemidler (PSSP). Patienter blev inkluderet i undersøgelsen på grund af tilstedeværelsen af ​​et eller flere kliniske tegn: sygdomsdebutalderen er op til 45 år, vægttab ved sygdomsdebut er mere end 5 kg (26,9 % af patienterne i gruppe 1) ); udnævnelsen af ​​insulin som permanent terapi i løbet af de første 5 år af sygdommen, fraværet af en hypoglykæmisk effekt, når du tager sulfonylurinstofderivater.

Den anden gruppe - kontrolgruppen: 18 patienter med DM1 i alderen 30 til 66 år (44,8±11,7 år) med sygdomsvarighed fra 6 måneder til 4 år (1,2±1,1 år); BMI - 24,1±3,5 kg/m2, Hbа1c - 9,6±2,2%. Patienter i denne gruppe havde en tilstand af ketoacidose ved sygdommens begyndelse og fik insulin af helbredsmæssige årsager.

Undersøgelsen af ​​autoantistoffer mod GAD, ICA og IAA blev udført i 93 patienter med en initial diagnose DM2 med en sygdomsvarighed på op til 5 år (1,8±1,6 år). Resultaterne af undersøgelsen er vist i tabel 2. Autoantistoffer mod β-celleantigener blev påvist hos 43 patienter (46,2 %) og

Moderat udtalt -B- Hypersekretorisk -B- Hyposekretorisk ------- Norm

Ris. 1. Typer af sekretorisk respons hos LADA-patienter afhængig af insulinværdier under OGTT (M±m)

Tabel 3

Funktion af β-celler hos LADA-patienter afhængig af typen af ​​sekretorisk respons

Responstype Antal patienters β-cellefunktion

n % Ins30/Glu30, U/mmol Homa-F, %

1. Hypersekretorisk 6 23 6,8±2,3* 106,6±29*

2. Moderat udtalt 8 30,7 3,95±1,5** 51,9±18,5**

3. Hyposekretorisk 12 46 0,74±0,7 21,4±11,8

'Newman-Keuls test, s1-2< 0,05; **р2-3<0,05.

Tabel 4

Vævsfølsomhed over for insulin hos LADA-patienter afhængig af typen af ​​sekretorisk respons

Responstype Antal patienter Insulinfølsomhed

Abs % Matsuda-indeks (ISI) Glu0/Ins0, mg/U Homa-IR

1. Hypersekretorisk 6 23 1,76±0,3* 7,0±1,6* 6,0±1,45

2. Moderat udtalt 8 30,7 2,84±1,3** 13,8±5,5** 5,5±3,2**

3. Hyposekretorisk 12 46 8,9±3,4 39,7±22,7 1,7±0,7

'Newman-Keuls kriterium, s1-2< 0,05; **р 2-3 < 0,05.

var fraværende hos 50 patienter (53,8%) af den undersøgte gruppe. De hyppigst påviste antistoffer mod GAD - hos 33,3%, noget sjældnere mod ICA - 12,85%. Kombinationer af antistoffer blev fundet hos 3,2 % af de undersøgte. Patienter, der havde nogen form for autoantistoffer, blev af os betragtet som patienter med LADA.

β-cellefunktion, perifer insulinfølsomhed, glukosemetabolisme hos LADA-patienter

Basalindeks for insulin og C-peptid hos LADA-patienter var signifikant lavere end hos DM2-patienter (insulin: 9,95±7,2 og 16,5±10,6 µU/l, р<0,05; С-пептид: 2,1±1,3 и 3,1±1,8 нг/мл р<0,05), но уровень С-пептида был выше, чем при СД 1 (2,1±1,3 и 0,87±0,7 нг/мл р<0,05). Общая функциональная активность в-клеток и инсулинорезистентность в группе больных LADA была достоверно ниже, чем при СД2 (Homa-F 46,9±41,3 и 72,6±39,9%, р<0,05, Homa-IR 3,8±2,8 и 7,65±5,4 баллов, р<0,05).

Resultaterne af OGTT viste tilstedeværelsen af ​​heterogenitet af insulinresponset hos LADA-patienter med en sygdomsvarighed på 1,8 ± 1,6 år (testen blev udført på 26 LADA-patienter). Afhængigt af insulinværdierne under testen blev 3 typer insulinrespons identificeret hos LADA-patienter: hypersekretorisk, moderat udtalt og hyposekretorisk (forskellene mellem grupperne er signifikante, Newman-Keuls-testen q1-2=4,45, q1- 3=2, 26, q2-3=7,72, i alle tilfælde s<0,05) (рис. 1)

De grupper af patienter, der blev identificeret afhængigt af typen af ​​insulinrespons, afveg signifikant fra hinanden med hensyn til den funktionelle aktivitet af β-celler (tabel 3) og niveauet af insulinresistens (tabel 4). 46% af LADA-patienterne havde et hyposekretorisk respons under OGTT: Ins30/Glu30 var 0,74±0,7 U/mmol, Homa-F -21,4±11,8%, forholdet mellem den maksimale insulinkoncentration og baseline var mindre end 2,8 ved lave startværdier (4,6±0,6 mcU/ml).

23 % af de undersøgte patienter havde en hypersekretorisk type insulinrespons og 30,7 % havde en moderat udtalt type, mens der hos patienter i begge grupper (50,7 % af de undersøgte patienter) blev observeret en høj grad af perifer insulinresistens (ISI 2,84±1,3) og 1, 76±0,3 point). I smertegruppen

Hos patienter med en moderat type insulinrespons var der et fald i β-cellernes funktion (indeks Ins30/Glu30=3,95±1,5 U/mmol og Homa-F 51,9±18,5%) og en høj grad af insulinresistens ( ISI=2,84±1,3 point, Homa-IR =5,5±3,2 point). Kombinationen af ​​insulinresistens og funktionel mangel på β-celler i nærvær af autoantistoffer mod β-celleantigener indikerer samtidig tilstedeværelse af autoimmun skade på β-celler hos nogle LADA-patienter (30%) med udvikling af insulinmangel og perifer insulin modstand og beskrives for første gang.

Genetiske egenskaber ved LADA

Undersøgelsen af ​​hyppigheden af ​​forekomst af alleler af DR, DQA1, DQB1 generne blev udført i 26 patienter med LADA (tabel 5). DRB1*04-allelen blev påvist hyppigst hos LADA-patienter, og kombinationen af ​​DRB1*04-DQA1*0301-alleler blev påvist hos 38,5 % af patienterne, hvilket ifølge litteraturen er mere end 2 gange højere end hyppigheden af forekomst i den raske population (18%) og er sammenlignelig med hyppigheden af ​​påvisning af denne allel hos voksne med DM1 (50%) (Hosszuealusi N., 2003). I gruppen af ​​LADA-patienter var den samlede frekvens af DRB1*04, DRB1*03 alleler og DRB1*04/DRB1*03-genotypen dog 65,3 %, hvilket er signifikant mindre end hos DM1-patienter (90-95 %) og svarer til den i den almindelige befolkning (65%) (Gudworth AC, 1982). Også i gruppen af ​​LADA-patienter blev en høj frekvens af forekomst af DQB1*0302-allelen og en kombination af DRB1*04-DQB1*0302-alleller noteret hos 30,7 % af patienterne. Ifølge litteraturen forekommer denne kombination i 14 % af tilfældene hos raske mennesker og hos 38 % af patienter med DM1 ældre end 34,0 år (Hosszuealusi N., 2003). Den høje frekvens af forekomst af DQB1*0602-allelen er bemærkelsesværdig. Ligesom højrisiko-allelen DQB1*0302 blev den beskyttende allel DQB1*0602 fundet hos 30,7 % af patienterne. Vores data om den høje hyppighed af forekomst af disse alleler hos LADA-patienter svarer til data opnået af T. Tuomi et al. (1999, Botnia-undersøgelse) og afspejler de genetiske træk ved denne type diabetes mellitus.

Tabel 5

Hyppigheden af ​​forekomst af alleler, der disponerer for udvikling af type 1 diabetes mellitus og kombinationer af alleler hos patienter med LADA

Alleler af høj grad Andel patienter (%) Alleler af moderat grad Andel patienter (%)

disposition disposition

DRB1*04-DQB1*0302 30,7 DQA1*0501-DQB1*0201 23

DRB1*04-DQA1*0301 38,4 DRB1*17 23

DQA1*0301 42,3 DRB1*17-DQA1*0501 23

DQB1*0302 30,7 DRB1*17-DQB1*0201 23

Tabel 6

Fordeling af allel- og genotypefrekvenser af den polymorfe Gly1057Asp-markør af IRS2-genet i grupper af LADA-patienter og raske individer

Gly1057Asp-markør for IRS-gen 2 Patienter med LADA n=43 Kontrolgruppe n=31 Fisher-testværdier ELLER 95 % konfidensinterval

Gly 0,860 0,984 0,0068 0,22 0,07-0,68

Asp 0,139 0,016 0,0068 4,62 1,46-14,58

Gly/Gly 0,767 0,968 0,0156 0,21 0,058-0,76

Gly/Asp 0,186 0,032 0,0458 4,14 1,01-16,83

Asp/Asp 0,046 - ND - -

For at analysere sammenhængen mellem HLA klasse II-locuset med LADA undersøgte vi også den D6S2414 polymorfe mikrosatellitmarkør knyttet til dette locus i grupper af LADA-patienter og raske donorer. Analysen af ​​alleler i de undersøgte grupper afslørede 5 alleler varierende i størrelse fra 172 til 188 nukleotidpar (bp), inklusive fra 8 til 12 gentagelser. Den observerede fordeling af genotyper i kontrolgruppen adlød Hardy-Weinberg-ligevægten (x2=4,49d9 ved P=0,9720±0,0052, G-statistik=5,6991 ved P=0,9720±0,0052). En signifikant forskel blev opnået i hyppigheden af ​​forekomsten af ​​172-allelen, og hyppigheden af ​​forekomsten af ​​denne allel hos LADA-patienter var signifikant lavere end i kontrolgruppen (Fishers eksakte test, p=0,00425; 0R=0,13 (0,03-0,51) ) ), som indikerer denne alleles beskyttende rolle i udviklingen af ​​LADA og indikerer associationen af ​​D6S2414-markøren og den omgivende kromosomale region 6p21.31 (HLA klasse II-gener) med LADA i Moskva-populationen.

Resultaterne af undersøgelsen viste ingen sammenhæng mellem Th01-mikrosatellitmarkøren og LADA. Da denne Th01 mikrosatellitmarkør er placeret nær insulingenet, med IDDM2 locus (11p15.5) (i en afstand af 382 kb fra insulingenet), kan det konkluderes, at dette locus ikke er forbundet med udviklingen af ​​LADA, hvilket svarer til udenlandske forskeres data (Bennett ST, 1995, Tuomi T., 1999).

En signifikant association af Ala17Thr polymorfe markør af CTLA-4 genet med LADA blev opnået. CTLA4-genet ligger på IDDM12-locuset og betragtes som et af kandidatgenerne involveret i udviklingen af ​​autoimmun diabetes mellitus. I kontrolprøven var der en lille overvægt af alanin-allelen (54,8%). Blandt genotyperne dominerede heterozygoter - 54,86%. Fordelingen af ​​genotyper adlød Hardy-Weinberg-ligevægten (x2=0,1477 ved P=0,8820±0,0102, G-statistik ^.1477 ved P=1,0±0,000). Der blev fundet signifikante forskelle i hyppigheden af ​​forekomsten af ​​alanin (Ala) allelen i gruppen af ​​LADA patienter (39,5 %) og i gruppen af ​​raske donorer (54,8 %), samt threonin (Thr) allelen: 60,5 % og 45,2 % henholdsvis (Fishers eksakte test, s<0,05). Носители молекулярного варианта Т-кле-точной эстеразы с остатком треонина в положении 17 (аллель Thr17) имеют повышенный риск развития LADA (0R=1,84 (0,95-3,54)), тогда как носители аллеля Ala17 имеют пониженный риск развития LADA в русской популяции г. Москвы (для Ala17 0R=0,54 (0,28-1,04)). Таким образом, результаты исследования генов-кандидатов предрасположенности к СД1 у больных LADA подтверждают аутоиммунную природу LADA диабета и указывают на его генетическую схожесть с СД1.

Resultaterne af undersøgelsen viste tilstedeværelsen af ​​insulinresistens hos 50,7 % af LADA-patienterne. For at studere sammenhængen mellem kandidatgener for insulinresistens med LADA undersøgte vi polymorfe markører: Gly1057Asp af IRS-2-genet og Ala513Pro af IRS-1-genet. Fraværet af association af Ala513Pro polymorfe markør af IRS-1 genet med LADA blev afsløret.

En signifikant signifikant, udtalt association af den polymorfe Gly1057Asp-markør af IRS-2-genet med LADA blev opnået (tabel 6). Transport af asparaginallelen i codon 1057 og

Gly/Asp genotype var forbundet med en øget risiko for at udvikle LADA. Bærere af Asp-allelen i codon 1057 havde en lavere kropsvægt (forskellen var ikke signifikant), et signifikant lavere WC/VR-indeks, et lavere niveau af triglycerider (p<0,05). Показатели функции в-клеток в этой группе также были несколько ниже (различия недостоверны). По степени инсулинорезистентности (Homa-IR) группы не отличались между собой.

I vores undersøgelse var tilstedeværelsen af ​​asparagin-allelen forbundet med tidlig udvikling af insulinbehov hos LADA-patienter: 8 ud af 10 patienter med asparagin-allelen blev skiftet til insulin i løbet af de første 5 år af sygdommen (80 %), mens gruppen af ​​patienter med Gly genotypen /Gly kun 13 ud af 33 (39,4%, Fishers eksakte test, p.<0,05) больных были переведены на инсулин, причем в более поздние сроки от начала заболевания (3,1±1,9 и 5,1±4,1 лет соответственно, р>0,05)). De opnåede data er ikke tidligere beskrevet i litteraturen. Det er sandsynligt, at tilstedeværelsen af ​​asparagin-allelen i codon 1057 af IRS2-genet spiller en rolle i udviklingen af ​​tidlige insulinbehov hos LADA-patienter.

Ikke-autoimmun keton-privile type 2 DM

I de senere år er en ny undergruppe af DM blevet beskrevet som ikke-autoimmun keton-induceret DM 2. Patienterne var altid afroamerikanske (Flatbush diabetes). Sygdommen manifesterede sig med ketoacidose og insulinbehov på diagnosetidspunktet, efterfulgt af en lang remissionsperiode med insulinabstinenser. Gruppen var domineret af mænd, der havde en familiehistorie med DM, og forældre havde altid overvægt og høj alder. Autoimmune markører var fraværende. De havde HLA-genotyper med lavere risiko end dem med DM1. Det foreslås, at patogenesen er baseret på en variant af Pax4n, som kan forårsage udviklingen af ​​denne særlige form for diabetes.

Inflammation og cytokin-medieret

b-celle skade

Det kan således anses for indiskutabelt, at autoimmunitet ikke er en tilstrækkelig årsag til ødelæggelsen af ​​β-celler. Sammen med et kompleks af sekventielle venlige handlinger af cytokiner begynder beskadigelse af β-cellen. Apoptotiske processer er også tændt og spiller deres rolle. Nogle af disse hændelser kan være udløsere og forårsage betændelse og er muligvis ikke specifikke for T1DM.

Selvom både svækket insulinsekretion og IR fører til udvikling af DM2, afspejler progressionen af ​​β-cellemangel progressionen af ​​DM2 selv, hvilket fører til behovet for insulin for at opnå metabolisk kontrol. De toksiske virkninger af høj glucose og/eller FFA (glucotoksicitet og lipotoksicitet) forværrer disse skader. Det er muligt, at disse sekundære skadesmekanismer er fælles for både type 1 og type 2 DM.

Det kan således konkluderes, at DM, der udvikler sig efter 30-års alderen, er heterogen og ikke altid kan klassificeres korrekt ved sygdomsdebut. På fig. 2

Der præsenteres en skematisk fordeling af diabetestyper afhængigt af sygdommens debutalder. Twilinght-zonen - eller "Twilight"-zonen er det aldersinterval, som forskellige typer diabetes falder i.

Således falder varianter af sygdommen ind i denne zone:

Ikke-autoimmun type 2 diabetes med tendens til ketose

Der er ingen tvivl om, at den simple opdeling i CD1 og CD2 er forsimplet. Genetisk disposition for én form forårsager en stigning i disposition for en anden form for sygdomsudvikling. Inden for denne "Twilight"-zone mellem DM1 og 2 finder vi LADA, men også patienter med fremtidig DM1 uden tilsvarende autoimmune markører.

LADA behandling

Hvad skal man vælge til LADA-behandling? Desværre er der kun få undersøgelser om dette emne.En japansk undersøgelse sammenlignede effekten af ​​insulin og sulfonylurinstof (SA) derivater på progressionen af ​​insulinbehovet hos 54 patienter med identificerede β-celle autoantistoffer (LADA). C-peptidresponset på oral glucose faldt med SA-behandling og forblev uændret med insulin. Samtidig var der en progressiv stigning i behovet for insulin i behandlingen af ​​SA (30 %) sammenlignet med 8,3 % ved insulinbehandling. Da grupperne var små, var forskellen ikke statistisk signifikant. Signifikans blev kun observeret hos individer med høje baseline GAD-titere. For at forhindre progression af insulinmangel kan et alternativ i dette tilfælde være vaccinationsbaseret terapi, for eksempel en rekombinant glutamatdecarboxylasevaccine. Sådanne undersøgelser er blevet påbegyndt hos patienter med LADA.

Hovedtaktikken i behandlingen af ​​patienter med LADA bør være rettet mod at opretholde deres egen insulinsekretion.

Kumulativ forekomst af typer diabetes

Debutalder [år]

Ris. 2. "Twilight" zone mellem SD1 og 2 - Skumringszonen

Dette kræver rettidig administration af insulinbehandling. Spørgsmålet om muligheden for at bruge lægemidler med perifer virkning - biguanider og glitazoner, som ikke forårsager udtømning af |3-celler, diskuteres, men deres effektivitet er endnu ikke blevet fastslået. Udnævnelsen af ​​eventuelle sekretogener er kontraindiceret.

Vi udtrykker vores oprigtige taknemmelighed for hjælpen til at udføre vores forskning til personalet på laboratoriet for genetik i FGU ENTS Rosmedtekhnologii (ledet af Ph.DSA Prokofiev), laboratoriet for hormonbiokemi i FGU ENTS Rosmedtekhnologii (ledet af Ph. DNP Ilyin), laboratorier fra Instituttet "State Research Institute of Genetics" under ledelse af Doctor of Biological Sciences, professor V.V. Nosikov og laboratorier fra Statens Forskningscenter "Institute of Immunology" under vejledning af doktor i medicinske videnskaber, professor L.P. Alekseev.

Litteratur

1. Groop L, Lundgren V, Lyssenko V e.a. Botnia-studiegruppen: Gada-positivitet hos pårørende til type 2-diabetes eller LADA. Diabetes 54:S. 2

2. T Tuomi: Type 1 og type 2 diabetes: hvad har de til fælles? Diabetes 54: 40-45, 2005.

3. G Stenstrom, A Gotisater, E. Bakhtadze e.a. Latent autoimmun diabetes hos voksne: definition, prævalens, )