Maksimal alveolær koncentration (mc) af inhalationsanæstetika, vol. %

INTRAOPERATIV INFUSION-TRANSFUSION

A.V. Sitnikov

Opgaver ved intraoperativ infusions-transfusionsbehandling:

Opretholdelse af en tilstrækkelig mængde cirkulerende blod;

Opretholdelse af et effektivt niveau af ilttransport;

Opretholdelse af optimalt kolloid osmotisk blodtryk;

Korrektion af blodets syre-base tilstand (KOS). Under kirurgiske indgreb, der ikke er forbundet med signifikant blodtab, er hovedopgaven for infusionsbehandling at kompensere for intraoperativt væsketab og korrigere BOS. Den gennemsnitlige infusionshastighed under operationer af denne type bør være 5-8 ml / (kg / h). I begyndelsen af ​​operationen og mindst en gang hver fjerde time udføres en undersøgelse af blodets gassammensætning og CBS.

INDIKATIONER FOR TRANSFUSIONSTERAPI

Transfusion af blodkomponenter er indiceret, hvis dannelsen er reduceret, ødelæggelsen accelereres, funktionen er nedsat, eller der er tab af specifikke blodkomponenter (erythrocytter, blodplader) eller blodkoagulationsfaktorer.

Anæmi

Hæmatokrit. Hovedindikationen for erytrocyttransfusion er ønsket om at opretholde et effektivt niveau af ilttransport til væv. Raske mennesker eller patienter med kronisk anæmi tolererer som regel let et fald i Ht (hæmatokrit) op til 20%-25% med et normalt volumen af ​​cirkulerende væske. Det anses for obligatorisk at opretholde et højere niveau af Ht hos patienter med koronar insufficiens eller okklusiv perifer vaskulær sygdom, selvom effektiviteten af ​​denne bestemmelse ikke er blevet bevist af nogen.

Hvis der opstår anæmi i den intraoperative periode, er det nødvendigt at finde ud af dets ætiologi; det kan skyldes utilstrækkelig uddannelse (jernmangelanæmi), blodtab eller accelereret ødelæggelse (hæmolyse).

Den eneste indikation for blodtransfusion er anæmi.

Blodtab registreres som udgangspunkt ved antallet af brugte servietter, mængden af ​​blod i sugeglasset mv.

Du kan estimere mængden af ​​blodtab (UK) og bruge følgende formel:

Okay= (Ht initial - Ht strøm) BCC/ht original

hvor Ht initial - værdien af ​​Ht ved indlæggelse af patienten på operationsstuen;

Ht strøm - værdien af ​​Ht på tidspunktet for undersøgelsen;

BCC- volumen af ​​cirkulerende blod (ca. 7% af kropsvægten).

Den mængde blod, der skal transfunderes for at opnå det ønskede Ht-niveau ( Ht F ), kan beregnes ved hjælp af formlen:

transfusionsvolumen =

= (htw - Ht original ) BCC /ht blod til transfusion

Trombocytopeni

Spontan blødning kan forventes, når trombocyttallet er mindre end 20.000, men for den intraoperative periode er det ønskeligt at have mindst 50.000 blodplader.

Trombocytopeni kan også være en konsekvens af et fald i dannelsen (kemoterapi, tumor, alkoholisme) eller øget ødelæggelse (trombocytopenisk purpura, hypersplenisme, behandling med specifikke lægemidler (heparin, H 2 -blokkere) af blodplader. Det kan forekomme sekundært pga. udvikling af massivt blodtransfusionssyndrom.

koagulopati

Diagnosen koagulopatisk blødning bør baseres på resultaterne af en blodkoagulationsundersøgelse.

Blødningstid er tiden indtil dannelsen af ​​en blodprop. Teknisk ser det sådan ud: Et par dråber af patientens blod lægges på et glas og omrøres konstant med en glasstang. Registrer tidspunktet for fremkomsten af ​​den første koagel. Mere præcist er en in vivo undersøgelse: med manchetten oppustet laves et standardsnit (5 mm langt og 2 mm dybt) på håndryggen. Registrer tidspunktet for start af koageldannelse.

En stigning i blødningstiden er en integrerende indikator for tilstanden af ​​blodkoagulationssystemet. Normalt er det 5-7 minutter.

Aktiveret koagulationstid(ABC) er en modifikation af den tidligere metode. Normal ABC er 90-130 sekunder. Den mest bekvemme test til at udføre heparinbehandling på operationsstuen (kardiopulmonal bypass skal for eksempel udføres med ABC i mindst 500 sekunder).

Hvis du har mistanke om en sygdom i blodkoagulationssystemet, er det nødvendigt at udføre en detaljeret koagulationsundersøgelse.

BEHANDLING MED BLODKOMPONENTER

Generelle indikationer for terapi med visse blodkomponenter er opsummeret i tabel. 18.1.

Transfusion af 250 ml røde blodlegemer (med Ht ca. 70%) øger Ht hos en voksen patient med 2-3%.

Nogle bemærkninger om blodtransfusion

Blod bør ikke transfunderes samtidigt med glucose (hæmolyse) eller Ringers lactatopløsning (indeholder calciumioner, der kan dannes mikropropper).

Under blodtransfusion er det tilrådeligt at bruge filtre med en diameter på 40 mikron (for eksempel Pall, USA) for at forhindre mikroaggregater i at trænge ind i blodbanen.

Tabel 18.1

Indikationer for transfusion

Plasma erstatninger

Ud over de velkendte i vores land polyglucin, rheopolyglucin og gelatinol, som har en række bivirkninger, er det tilrådeligt at bruge til at korrigere hypovolæmi:

- albumin(isotonisk - 5%, eller hypertonisk 10 - og 20% ​​opløsning) er pasteuriseret plasma; risikoen for infusions- og transfusionskomplikationer reduceres; halveringstid - 10-15 dage;

Dextran 70 (Macrodex) og dextran 40 (Rheomacrodex), både polyglucin og reopoliglyukin, er polysaccharider med høj molekylvægt. Macrodex, som et lægemiddel med højere molekylvægt, filtreres ikke af nyrerne; begge lægemidler gennemgår enzymatisk og ikke-enzymatisk biologisk nedbrydning i kroppen; halveringstid - 2-8 timer; dextraner reducerer blodpladernes klæbende egenskaber og forårsager hæmning af aktiviteten af ​​koagulationsfaktor VIII; hypokoagulation observeres som regel efter introduktionen af ​​dextraner i en dosis på mindst 1,5 g / kg; anafylaktoide reaktioner observeres hos cirka 1% af patienterne (når du bruger poly- og rheopolyglucin - meget oftere);

- HAES- steril- kolloid plasmaerstatning, det øger plasmavolumen og forbedrer derved hjertevolumen og ilttransport. Som et resultat forbedrer HAES-steriI aktiviteten af ​​indre organer og det overordnede billede af hæmodynamikken hos patienter med hypovolæmi og shock. 6% HAES-steriI bruges til ikke-ekspanderet, medium varighed, volumengenopfyldning i rutinemæssig kirurgisk praksis. Da 6 % HAES-steriI i effektivitet svarer til 5 % humant albumin og friskfrosset plasma, reducerer dets anvendelse ved hypovolæmi og shock betydeligt behovet for albumin og plasma. 10% HAES-steriI anvendes til forlænget, medium varighed, volumenerstatning også hos patienter med hypovolæmi og shock, hvis målet er en hurtigere og mere massiv volumenforøgelse og en kraftigere effekt på hæmodynamik, mikrocirkulation og ilttilførsel. Eksempler omfatter ICU-patienter med massivt akut blodtab, kirurgiske patienter med længerevarende shock, nedsat mikrocirkulation og/eller en øget risiko for lungeemboli (PTE). 10 % HAES-steril sparer også signifikant albumin hos patienter med hypovolæmi/chok. Genopfyldning af volumen i tilfælde af blod-/plasmatab.

KOMPLIKATIONER AF HEMOTRANSFUSION

Kapitel 7 Klinisk farmakologi Inhalationsanæstetika

Forløbet af generel anæstesi er opdelt i tre faser: 1) induktion; 2) vedligeholdelse; 3) opvågning. Inhalationsbedøvelsesinduktion er nyttig hos børn, fordi de ikke tåler indsættelse af et intravenøst ​​infusionssystem. Hos voksne er der tværtimod hurtig induktion af anæstesi med ikke-inhalationsbedøvelse at foretrække. Hos patienter i alle aldre er inhalationsanæstesi i vid udstrækning brugt til at opretholde anæstesi. Opvågning afhænger hovedsageligt af elimineringen af ​​bedøvelsesmidlet fra kroppen.

På grund af den unikke administrationsvej udviser inhalerede anæstetika gavnlige farmakologiske egenskaber, som ikke-inhalerede anæstetika ikke besidder. For eksempel tillader levering af et inhalationsbedøvelsesmiddel direkte ind i lungerne (og ind i lungekarrene) det at nå det arterielle blod hurtigere end et intravenøst ​​administreret lægemiddel. Studiet af sammenhængen mellem lægemiddeldosis, lægemiddelkoncentration i væv og virkningsvarighed kaldes farmakokinetik. Studiet af lægemiddelvirkning, herunder toksiske reaktioner, kaldes farmakodynamik.

Efter at have beskrevet den generelle farmakokinetik (hvordan kroppen påvirker lægemidlet) og farmakodynamikken (hvordan lægemidlet påvirker kroppen) for inhalerede anæstetika, vil dette kapitel karakterisere den kliniske farmakologi af individuelle inhalerede anæstetika.

^ Farmakokinetik af inhalationsanæstetika

Virkningsmekanismen af ​​inhalerede anæstetika er stadig ukendt. Det er almindeligt accepteret, at den endelige virkning af deres virkning afhænger af opnåelsen af ​​terapeutiske koncentrationer i hjernevævet. Efter at være kommet ind i åndedrætskredsløbet fra fordamperen overvinder bedøvelsesmidlet en række mellemliggende "barrierer", inden det når hjernen (fig. 7-1).

^ Faktorer, der påvirker den fraktionelle koncentration af bedøvelsesmidlet i den inhalerede blanding (Fi)

Frisk gas fra anæstesiapparatet blandes med gassen i åndedrætskredsløbet og leveres først derefter til patienten. Derfor er koncentrationen af ​​bedøvelsesmiddel i den inhalerede blanding ikke altid lig med den koncentration, der er indstillet på fordamperen. Den faktiske sammensætning af den inhalerede blanding afhænger af den friske gasstrøm, volumen af ​​åndedrætskredsløbet og absorptionskapaciteten af ​​anæstesiapparatet og åndedrætskredsløbet. Jo større frisk gasstrøm er, jo mindre volumen af ​​åndedrætskredsløbet og jo lavere absorption, jo tættere svarer koncentrationen af ​​bedøvelsesmiddel i den inhalerede blanding til den koncentration, der er indstillet på fordamperen] klinisk er det

FSG (frisk gasstrøm) afhængig af anæstetiske vaporizer-indstillinger

Og dosimeteret for medicinske gasser F i (fraktionel koncentration af bedøvelsesmiddel i den inhalerede blanding) afhænger af følgende

Faktorer:

1) PSG hastighed

2) åndedrætskredsløbsvolumen

3) absorption af bedøvelsesmiddel i åndedrætskredsløbet FA (fraktionel alveolær koncentration af anæstetikum) bestemmes af en række faktorer:

1) absorption af bedøvelsesmidlet af blodet [absorption = λ c/g x C(A-V)]

2) ventilation

3) koncentrationseffekt og anden gaseffekt

A) koncentrationseffekt

B) effekten af ​​øget tilstrømning

Fa (fraktionel koncentration af bedøvelsesmiddel i arterielt blod) afhænger af tilstanden af ​​ventilation-perfusionsforhold

Ris. 7-1."Barrierer" mellem anæstesiapparatet og hjernen

Svaret kommer til udtryk i den hurtige induktion af anæstesi og den hurtige opvågning af patienten efter dens afslutning.

^ Faktorer, der påvirker den fraktionelle alveolære koncentration af bedøvelsesmidlet ( fa )

Strømmen af ​​bedøvelse fra alveolerne til blodet

Hvis bedøvelsen ikke kommer ind i blodet fra alveolerne, så vil dens fraktionelle alveolære koncentration (FA) hurtigt blive lig med fraktionskoncentrationen i den inhalerede blanding (Fi). Da bedøvelsesmidlet under induktion altid absorberes til en vis grad af blodet i lungekarrene, er den fraktionelle alveolære koncentration af bedøvelsesmidlet altid lavere end dens fraktionelle koncentration i den inhalerede blanding (FA / Fi pi bestemmer den kliniske effekt. Derfor, jo højere hastigheden for indtræden af ​​bedøvelsesmiddel fra alveolerne i blodet, jo større er forskellen mellem Fi ogfa , jo langsommere induktion af anæstesi.

Tre faktorer påvirker hastigheden for indtrængning af bedøvelsesmiddel fra alveolerne i blodet: bedøvelsesmidlets opløselighed i blodet, alveolær blodgennemstrømning og forskellen i partialtryk af alveolær gas og venøst ​​blod.

Dårligt opløselige bedøvelsesmidler (nitrogenoxid) absorberes af blodet meget langsommere end opløselige (halothan). Følgelig stiger den fraktionelle alveolære koncentration af halothan langsommere, og induktionen af ​​anæstesi tager længere tid end med dinitrogenoxid. Fordelingskoefficienter (tabel 7-1) karakteriserer den relative opløselighed af anæstetika i luft, blod og væv.

^ TABEL 7-1. Fordelingskoefficienter for inhalationsanæstetika ved 37 0 C

Den anden faktor, der påvirker hastigheden, hvormed bedøvelsen bevæger sig fra alveolerne ind i blodet, er alveolær blodgennemstrømning, som (i fravær af en patologisk lungeshunt) er lig med hjertets output. Hvis hjertevolumen falder til nul, stopper bedøvelsen med at strømme ind i blodet. Hvis hjertevolumen stiger, øges hastigheden for indtræden af ​​bedøvelsesmiddel i blodet, tværtimod, stigningshastigheden i alveolært partialtryk sænkes, og induktionen af ​​anæstesi varer længere. For anæstetika med lav blodopløselighed spiller ændringer i hjertevolumen ringe rolle, fordi deres levering er uafhængig af alveolær blodgennemstrømning. Lavt hjertevolumen øger risikoen for overdosering af anæstetika med høj blodopløselighed, da den fraktionelle alveolære koncentration stiger meget hurtigere. Anæstesikoncentrationen overstiger den forventede, hvilket ved en positiv feedback-mekanisme fører til et yderligere fald i hjertevolumen: mange inhalationsanæstetika (for eksempel halothan) reducerer myokardiekontraktiliteten.

Endelig er den sidste faktor, der påvirker hastigheden for indtrængning af bedøvelsesmiddel fra alveolerne i blodet, forskellen mellem bedøvelsesmidlets partialtryk i alveolærgassen og partialtrykket i det venøse blod. Denne gradient afhænger af absorptionen af ​​bedøvelsesmidlet af forskellige væv. Hvis bedøvelsen absolut ikke optages af vævene, så vil det venøse og alveolære partialtryk være ens, således at en ny del af bedøvelsen ikke kommer fra alveolerne til blodet. Overførslen af ​​bedøvelsesmidler fra blodet til vævene afhænger af tre faktorer: bedøvelsesmidlets opløselighed i vævet (blod/vævsfordelingskoefficient), vævsblodgennemstrømning og forskellen mellem partialtrykket i det arterielle blod og det i blodet. væv.

Afhængig af blodgennemstrømning og opløselighed af anæstetika kan alt væv opdeles i 4 grupper (tabel 7-2). Hjernen, hjertet, leveren, nyrerne og endokrine organer udgør en gruppe af stærkt vaskulariserede væv, og det er her, en betydelig mængde bedøvelse kommer ind i første omgang. Bedøvelsesmidlernes lille volumen og moderate opløselighed begrænser væsentligt kapaciteten af ​​vævene i denne gruppe, så der hurtigt indtræder en ligevægtstilstand i dem (arterielle og vævspartialtryk bliver lige store). Blodgennemstrømningen i muskelvævsgruppen (muskler og hud) er mindre, og forbruget af bedøvelsesmidlet er langsommere. Derudover er volumenet af en gruppe muskelvæv og følgelig deres kapacitet meget større, derfor for at opnå balance

^ TABEL 7-2.Vævsgrupper identificeret afhængigt af perfusion og opløselighed af anæstetika

Anæstesioptagelse kan repræsenteres som en kurve, der karakteriserer stigningen i fa under induktion af anæstesi (fig. 7-2). Formen af ​​kurven bestemmes af mængden af ​​absorption af anæstetika i forskellige grupper af væv (fig. 7-3). Den første pludselige stigning i fa forklares af den uhindrede fyldning af alveolerne under ventilation. Efter kapaciteten af ​​en gruppe af væv med god blodforsyning og en gruppe af muskelvæv er opbrugt, sænkes stigningshastigheden i fa betydeligt.

Ventilation

Et fald i det alveolære partialtryk af bedøvelsesmidlet ved indtræden i blodet kan kompenseres af en stigning i alveolær ventilation. Med andre ord, med øget ventilation tilføres bedøvelsesmidlet kontinuerligt, hvilket kompenserer for absorption af lungekredsløbet, som holder den fraktionelle alveolære koncentration på det nødvendige niveau. Effekten af ​​hyperventilation på den hurtige stigning af F/\/Fi er særlig tydelig, når der anvendes anæstetika med høj opløselighed, fordi de i høj grad optages i blodet.

Ris. 7-2. fa når Fi hurtigere med dinitrogenoxid (et bedøvelsesmiddel med lav blodopløselighed) end med methoxyfluran (et bedøvelsesmiddel med høj blodopløselighed). Forklaringer af betegnelserne fa og Fi er givet i fig. 7-1. (Fra: Eger E. L. II. Isoflurane: En reference og kompendium. Ohio Medical Producta, 1981. Gengivet med modifikationer, med tilladelse.)

Ris. 7-3. Stigning og fald i alveolært partialtryk går forud for lignende ændringer i partialtryk i andre væv. (Fra: Cowles A. L. et al. Optagelse og distribution af inhalationsanæstetiske midler i klinisk praksis. Anesth. Analg., 1968; 4: 404. Gengivet med modifikationer, med tilladelse.)

Ved brug af anæstetika med lav blodopløselighed har øget ventilation kun en lille effekt. I dette tilfælde når forholdet FA/Fi hurtigt de nødvendige værdier uden yderligere indgreb. I modsætning til virkningen på hjertets output, dæmper bedøvelsesinduceret (f.eks. halothan) respirationsdepression hastigheden af ​​stigningen i fraktioneret alveolær koncentration af en negativ feedback-mekanisme.

Koncentration

Faldet i det alveolære partialtryk af bedøvelsesmidlet, når det kommer ind i blodet, kan kompenseres af en stigning i den fraktionelle koncentration af bedøvelsesmidlet i den inhalerede blanding. Jeg undrer mig at en stigning i den fraktionelle koncentration af bedøvelsesmidlet i den inhalerede blanding ikke blot øger den fraktionelle alveolære koncentration, men også hurtigt øger FA/Fi. Dette fænomen kaldes koncentrationseffekten og er resultatet af to fænomener. Den første af disse kaldes fejlagtigt koncentrationseffekten. Hvis 50 % af bedøvelsesmidlet kommer ind i lungekredsløbet, og fraktionskoncentrationen af ​​bedøvelsesmidlet i den inhalerede blanding er 20 % (20 dele af bedøvelsesmidlet pr. 100 dele af gassen), så vil den fraktionelle alveolære koncentration være 11 % (10) dele af bedøvelsesmidlet pr. 90 dele af gassen). Hvis den fraktionelle koncentration af bedøvelsesmidlet i den inhalerede blanding hæves til 80% (80 dele af bedøvelsesmidlet pr. 100 dele gas), så vil den fraktionelle alveolære koncentration allerede være 67% (40 dele af bedøvelsesmidlet pr. 60 dele af gas). Selv om der i begge tilfælde kommer 50 % af bedøvelsesmidlet ind i blodet, fører en stigning i den fraktionelle koncentration af bedøvelsesmidlet i den inhalerede blanding til en uforholdsmæssig stigning i den fraktionelle alveolære koncentration af bedøvelsesmidlet. I vores eksempel forårsager en 4-fold stigning i fraktionskoncentrationen i den inhalerede blanding en 6-fold stigning i den fraktionelle alveolære koncentration. Hvis vi tager det åbenlyst urealistiske, ekstreme tilfælde, hvor fraktionskoncentrationen af ​​bedøvelsesmidlet i den inhalerede blanding er 100 % (100 dele ud af 100), så er den fraktionelle alveolære, på trods af absorptionen af ​​50 % af bedøvelsen i blodet. koncentrationen af ​​bedøvelsesmidlet vil være 100 % (50 dele af bedøvelsesmidlet pr. 50 dele af gassen).

Effekten af ​​øget tilstrømning er det andet fænomen, på grund af hvilket effekten af ​​koncentration opstår. Lad os gå tilbage til eksemplet ovenfor. For at forhindre kollaps af alveolerne skal 10 dele af den absorberede gas erstattes med et tilsvarende volumen af ​​den inhalerede 20% blanding. Således vil den fraktionelle alveolære koncentration være lig med 12% (10 + 2 dele bedøvelsesmiddel pr. 100 dele gas). Efter at blodet har absorberet 50 % af bedøvelsesmidlet med en fraktioneret koncentration i den inhalerede blanding på 80 %, er det nødvendigt at erstatte de manglende 40 dele af gassen med et tilsvarende volumen på 80 % af blandingen. Dette vil føre til en stigning i den fraktionelle alveolære koncentration fra 67 til 72 % (40 + 32 dele bedøvelsesmiddel pr. 100 dele gas).

Koncentrationseffekten er vigtigst ved brug af dinitrogenoxid, fordi den i modsætning til andre inhalationsbedøvelsesmidler kan bruges i meget høje koncentrationer. Hvis der på baggrund af en høj koncentration af dinitrogenoxid administreres et andet inhalationsbedøvelsesmiddel, vil indgangen af ​​begge bedøvelsesmidler i lungekredsløbet øges (på grund af den samme mekanisme). Indflydelsen af ​​koncentrationen af ​​en gas på koncentrationen af ​​en anden kaldes virkningen af ​​den anden gas.

^ Faktorer, der påvirker den fraktionelle koncentration af bedøvelsesmiddel i arterielt blod (Fa)

Krænkelse af ventilation-perfusionsforholdet

Normalt bliver bedøvelsesmidlets partialtryk i alveolerne og i det arterielle blod efter at have nået ligevægten. Overtrædelse af ventilations-perfusionsforholdet fører til fremkomsten af ​​en signifikant alveolo-arteriel gradient: partialtrykket af anæstetikummet i alveolerne stiger (især ved brug af meget opløselige anæstetika), i det arterielle blod falder det (især ved brug af lav- opløselige anæstetika). Fejlagtig bronkitubation eller intrakardial shunt forsinker således induktionen af ​​anæstesi med dinitrogenoxid i højere grad end med halothan.

^ Faktorer, der påvirker elimineringen af ​​bedøvelsesmidlet

Opvågning efter anæstesi afhænger af et fald i koncentrationen af ​​bedøvelsesmiddel i hjernevævet. Elimination af bedøvelsesmidlet sker gennem lungerne, såvel som ved biotransformation og transkutan diffusion. Biotransformation påvirker som regel kun lidt hastigheden af ​​faldet i partialtrykket af bedøvelsesmidlet i alveolerne. Meget opløselige anæstetika (f.eks. methoxyfluran) metaboliseres mest. Biotransformationen af ​​halothan er højere end for enfluran, så elimineringen af ​​halothan, på trods af dets højere opløselighed, er hurtigere. Diffusion af bedøvelsesmidler gennem huden er lille.

Den vigtigste rolle spilles af eliminering af inhalationsanæstetika gennem lungerne. Mange faktorer, der fremskynder induktionen af ​​anæstesi, fremskynder også opvågningen: fjernelse af udåndet blanding, høj frisk gasstrøm, lille volumen af ​​åndedrætskredsløbet, ubetydelig absorption af anæstesi i åndedrætskredsløbet og anæstesimaskinen, lav anæstesiopløselighed, høj alveolær ventilation. Eliminering af lattergas sker så hurtigt, at alveolernes koncentration af ilt og kuldioxid falder. Der udvikles diffusionshypoxi, som kan forebygges ved indånding af 100 % ilt i 5-10 minutter efter, at dinitrogenoxidtilførslen er slukket. Opvågning tager normalt kortere tid end induktion, fordi nogle væv tager meget lang tid om at nå ligevægt og fortsætter med at absorbere bedøvelsen, indtil vævets partialtryk overstiger det alveolære. For eksempel fortsætter fedtvævet med at absorbere bedøvelsesmidlet, selv efter at dets tilførsel er slukket, indtil vævets partialtryk overstiger det alveolære, og derved accelererer opvågningen. Efter langvarig anæstesi forekommer en sådan omfordeling ikke (alle grupper af væv er mættet med bedøvelse), så opvågningshastigheden afhænger også af varigheden af ​​anæstesibrug.

^ Farmakodynamik af inhalationsanæstetika

Teorier om virkning af generel anæstetika

Generel anæstesi er en ændret fysiologisk tilstand karakteriseret ved reversibelt tab af bevidsthed, fuldstændig analgesi, hukommelsestab og en vis grad af muskelafslapning. Der er en lang række stoffer, der kan forårsage generel anæstesi: inerte gasser (xenon), simple uorganiske forbindelser (nitrogenoxid), halogenerede kulbrinter (halothan), komplekse organiske forbindelser (barbiturater). En samlet teori om virkningen af ​​anæstetika bør forklare, hvordan så forskellige forbindelser med hensyn til kemisk struktur forårsager en temmelig stereotyp tilstand af generel anæstesi. I virkeligheden realiserer anæstetika højst sandsynligt deres virkning gennem forskellige mekanismer (teorien om specificiteten af ​​virkningen af ​​anæstetika). For eksempel interagerer opioider med stereospecifikke receptorer, mens inhalationsanæstetika ikke har et præcist forhold mellem struktur og aktivitet (opiatreceptorer kan mediere nogle sekundære effekter af inhalationsanæstetika).

På det makroskopiske niveau er der ikke et enkelt område af hjernen, hvor alle inhalationsbedøvelsesmidler har deres virkning. Bedøvelsesmidler påvirker det retikulære aktiverende system, hjernebarken, sphenoidkernen, olfaktorisk cortex og hippocampus. Bedøvelsesmidler undertrykker også overførslen af ​​excitation i rygmarven, især på niveauet af interneuroner i de bagerste horn involveret i smertemodtagelse. De forskellige komponenter i anæstesi medieres af virkningen af ​​anæstetika på forskellige niveauer af CNS. For eksempel skyldes bevidsthedstab og hukommelsestab påvirkning af bedøvelsesmidler på hjernebarken, mens undertrykkelsen af ​​en målrettet reaktion på smerte skyldes påvirkningen af ​​hjernestammen og rygmarven. I en undersøgelse lavet på rotter viste det sig, at fjernelse af hjernebarken ikke påvirker bedøvelsesmidlets styrke!

På mikroskopisk niveau undertrykker generelle anæstetika signifikant synaptisk transmission af excitation sammenlignet med aksonal transport, selvom axoner med lille diameter også påvirkes. Anæstetika forårsager excitatorisk depression både på præ- og postsynaptisk niveau.

Ifølge enhedshypotese virkningsmekanismen for alle inhalationsanæstetika på molekylært niveau er den samme. Denne position bekræftes af observationen, hvoraf det følger, at bedøvelsesmidlets kraft er direkte afhængig af dets fedtopløselighed. (Meyer-Overton-reglen), Ifølge denne hypotese opstår anæstesi på grund af opløsning af molekyler i specifikke hydrofobe strukturer. Selvfølgelig er ikke alle fedtopløselige molekyler bedøvelsesmidler (nogle af disse molekyler forårsager tværtimod kramper), og sammenhængen mellem styrke og fedtopløseligt bedøvelsesmiddel er kun omtrentlig (figur 7-4).

Det bimolekylære lag af fosfolipider i neuronernes cellemembraner indeholder mange hydrofobe strukturer. Ved at binde sig til disse strukturer udvider bedøvelsesmidler det bimolekylære fosfolipidlag til et kritisk volumen, hvorefter membranfunktionen undergår ændringer. (kritisk volumenhypotese). På trods af dens åbenlyse oversimplificering forklarer denne hypotese det interessante fænomen med eliminering af anæstesi under påvirkning af øget tryk. Når laboratoriedyr blev udsat for øget hydrostatisk tryk, blev de resistente over for bedøvelsesmidler. Det er muligt, at øget tryk fortrænger nogle af molekylerne fra membranen, hvilket øger behovet for bedøvelse.

Bindingen af ​​et bedøvelsesmiddel til membranen kan ændre strukturen betydeligt. To teorier (teori om fluiditet og teorien om adskillelse af den laterale fase) forklare virkningen af ​​bedøvelsesmidlet med virkningen på membranens form, en teori er et fald i ledningsevnen. Den måde, hvorpå en ændring i strukturen af ​​membranen forårsager generel anæstesi, kan forklares af flere mekanismer. For eksempel fører ødelæggelsen af ​​ionkanaler til en krænkelse af membranens permeabilitet for elektrolytter. Konformationelle ændringer i hydrofobe membranproteiner kan forekomme. Således, uanset virkningsmekanismen, udvikler depression af synaptisk transmission. Generelle anæstetika kan påvirke ionkanaler, second messenger-funktion og neurotransmitterreceptorer. For eksempel øger mange anæstetika gamma-aminosmørsyre-medieret CNS-depression. Desuden uddyber GABA-receptoragonister anæstesi, mens antagonister eliminerer mange af virkningerne af anæstetika. Effekter på GAMK-funktionen kan være den vigtigste virkningsmekanisme for mange anæstetika. Antagonister af N-methyl-D-aspartat-receptorer (NMDA-receptorer) kan forstærke anæstesi.

^

Minimum alveolær koncentration

(VALMUMER) er den alveolære koncentration af et inhalationsbedøvelsesmiddel, der forhindrer 50 % af patienterne i at bevæge sig som reaktion på en standardiseret stimulus (f.eks. hudsnit). MAC er en nyttig indikator, fordi den afspejler partialtrykket af et anæstetikum i hjernen, tillader sammenligning af styrken af ​​forskellige anæstetika og giver en standard for eksperimentelle undersøgelser (tabel 7-3). Det skal dog huskes, at MAC er en statistisk gennemsnitsværdi, og dens værdi i praktisk anæstesiologi er begrænset, især i stadier ledsaget af en hurtig ændring i alveolær koncentration (for eksempel under induktion). MAC-værdier for forskellige anæstetika lægges sammen. For eksempel en blanding af 0,5 MAC lattergas (53 %) og 0,5 MAC halothan (0,37 %) forårsager CNS-depression, der er omtrent sammenlignelig med den depression, der opstår ved virkningen af ​​1 MAC enfluran (1,7 %). I modsætning til CNS-depression er graderne af myokardiedepression i forskellige anæstetika med samme MAC ikke ækvivalente: 0,5 MAC halothan forårsager mere udtalt hæmning af hjertets pumpefunktion end 0,5 MAC lattergas.

Ris. 7-4. Der er et direkte, men ikke strengt lineært forhold mellem styrken af ​​et bedøvelsesmiddel og dets lipidopløselighed. (Fra: Lowe H. J., Hagler K. Gas Chromatography in Biology and Medicine. Churchill, 1969. Gengivet med modifikationer, med tilladelse.)

MAC repræsenterer kun ét punkt på dosis-respons-kurven, nemlig ED 50 (ED 50 % eller 50 % effektiv dosis er den dosis af lægemidlet, der forårsager den forventede effekt hos 50 % af patienterne. - Bemærk. om.). MAC har klinisk værdi, hvis formen af ​​dosis-respons-kurven for bedøvelsesmidlet er kendt. Omtrent 1,3 MAC af ethvert inhalationsbedøvelsesmiddel (f.eks. for halothan 1,3 X 0,74% = 0,96%) forhindrer bevægelse under kirurgisk stimulering hos 95% af patienterne (dvs. 1,3 MAC - omtrentlig ækvivalent til ED 95%); ved 0,3-0,4 MAC opstår der opvågning (MAC of wakefulness).

MAC-ændringer under indflydelse af fysiologiske pi-farmakologiske faktorer (tabel 7-4.). MAC afhænger praktisk talt ikke af typen af ​​levende væsen, dens iol og varigheden af ​​anæstesien.

^ Klinisk farmakologi af inhalationsanæstetika

Nitrogenoxid

Fysiske egenskaber

Dinitrogenoxid (N 2 O, "lattergas") er den eneste uorganiske forbindelse af de inhalationsanæstetika, der anvendes i klinisk praksis (tabel 7-3). Dinitrogenoxid er farveløs, praktisk talt lugtfri, antændes eller eksploderer ikke, men understøtter forbrænding ligesom ilt. I modsætning til alle andre inhalationsanæstetika ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk er lattergas en gas (alle flydende inhalationsanæstetika omdannes til en damptilstand ved hjælp af fordampere, derfor kaldes de nogle gange fordampende anæstetika. - Bemærk. om.). Under tryk kan dinitrogenoxid opbevares som en væske, fordi dens kritiske temperatur er over stuetemperatur (se kapitel 2). Dinitrogenoxid er et relativt billigt inhalationsbedøvelsesmiddel.

^ Effekt på kroppen

A. Kardiovaskulært system. Dinitrogenoxid stimulerer det sympatiske nervesystem, hvilket forklarer dets effekt på cirkulationen. Selvom in vitro bedøvelsen forårsager myokardiedepression, i praksis ændres blodtryk, hjertevolumen og hjertefrekvens ikke eller stiger lidt på grund af en stigning i koncentrationen af ​​katekolaminer (tabel 7-5).

^ TABEL 7-3. Egenskaber ved moderne inhalationsanæstetika

1 De præsenterede MAC-værdier er beregnet for personer i alderen 30-55 år og er udtrykt som en procentdel af én atmosfære. Når det bruges i store højder, bør der anvendes en højere koncentration af bedøvelsesmiddel i den inhalerede blanding for at opnå det samme partialtryk. * Hvis MAC > 100 %, kræves hyperbariske tilstande for at nå 1,0 MAC.

Myokardiedepression kan være af klinisk betydning ved koronararteriesygdom og hypovolæmi: den resulterende arterielle hypotension øger risikoen for myokardieiskæmi.

Dinitrogenoxid forårsager pulmonal arteriekonstriktion, hvilket øger pulmonal vaskulær modstand (PVR) og fører til øget højre atrietryk. På trods af hudens vasokonstriktion ændres den totale perifere vaskulære modstand (OPVR) en smule.

^ TABEL 7-4.Faktorer, der påvirker MAC

^ B. Åndedrætssystem. Dinitrogenoxid øger respirationsfrekvensen (dvs. forårsager takypnø) og nedsætter tidalvolumen som følge af CNS-stimulering og muligvis aktivering af pulmonale strækreceptorer. Nettoeffekten er en lille ændring i minutvolumen af ​​respiration og PaCO 2 i hvile. Hypoxisk drift, dvs. en stigning i ventilation som reaktion på arteriel hypoxæmi, medieret af perifere kemoreceptorer i carotislegemer, hæmmes signifikant, når lattergas anvendes, selv ved lave koncentrationer. Dette kan føre til alvorlige komplikationer for patienten på opvågningsstuen, hvor det ikke altid er muligt hurtigt at opdage hypoxæmi.

^ B. Centralnervesystemet. Dinitrogenoxid øger cerebral blodgennemstrømning, hvilket forårsager en vis stigning i det intrakranielle tryk. Dinitrogenoxid øger også hjernens iltforbrug (CMRO 2). Dinitrogenoxid i en koncentration under 1 MAC giver tilstrækkelig smertelindring i tandplejen og ved udførelse af mindre kirurgiske indgreb.

^ D. Neuromuskulær ledning. I modsætning til andre inhalationsbedøvelsesmidler forårsager dinitrogenoxid ikke mærkbar muskelafspænding. Omvendt, ved høje koncentrationer (når det bruges i hyperbariske kamre), forårsager det skeletmuskulaturstivhed. Dinitrogenoxid ser ikke ud til at forårsage malign hypertermi.

^ D. Nyrer. Dinitrogenoxid reducerer renal blodgennemstrømning på grund af øget renal vaskulær modstand. Dette reducerer den glomerulære filtrationshastighed og diurese.

A. Bogdanov, FRCA

Flygtige anæstetika er en gruppe kemikalier, der bruges til anæstesi. I øjeblikket indtager denne gruppe af lægemidler - og følgelig anæstesi ved hjælp af flygtige anæstetika - en førende plads i moderne anæstesipraksis. Det er der flere grunde til. Først og fremmest er det en nem kontrollerbarhed af anæstesi: dens dybde kan ændre sig efter anmodning fra anæstesilægen, afhængigt af den kliniske situation; efter at have stoppet tilførslen af ​​bedøvelse, vågner patienten efter ret kort tid. Fra et klinisk synspunkt giver disse egenskaber betingelserne for sikker og let kontrolleret anæstesi. På den anden side er der nogle karakteristika ved flygtige anæstetika, der gør brugen vanskelig. Dette omfatter behovet for ret sofistikerede anæstesitilførsels- og doseringssystemer. Ikke den sidste plads er optaget af problemet med toksicitet af flygtige bedøvelsesmidler samt miljøforurening.

Men i den endelige evaluering af fordele og ulemper opvejer de kliniske fordele ved flygtige anæstetika deres relativt små ulemper. Derudover er denne gruppe af lægemidler den mest undersøgte af alle anæstesimidler.

Udvalget af flygtige anæstesimidler, der anvendes i moderne anæstesipraksis, har ændret sig markant i løbet af de sidste 5 til 10 år. En række lægemidler er i øjeblikket kun af historisk interesse - ether, chloroform, methoxyfluran, cyclopropan. Derfor vil samtalen fokusere på mere moderne anæstetika - isofluran, enfluran og så videre. Disse stoffer danner i øjeblikket grundlaget for bedøvelsesbevæbningen, men halothan vil også blive dækket i detaljer, hvilket, selvom det ikke er så nyt, fungerer som et meget vigtigt reference- og sammenligningspunkt for andre anæstetika. I de senere år er der dukket nye anæstetika med usædvanlige kvaliteter på markedet - desfluran og sevofluran.

Denne bredde af arsenalet indikerer fraværet af et ideelt lægemiddel, selvom de sidste to anæstetika er tættest på det.

For en tilstrækkelig forståelse og følgelig for den kompetente brug af disse lægemidler er kun viden om deres farmakologi og egenskaber ved klinisk brug ikke nok. Næsten hovedpladsen i dette emne er optaget af spørgsmål om anvendt fysiologi, farmakologi og farmakodynamik. Derfor vil disse spørgsmål i præsentationen af ​​dette emne blive givet vigtig opmærksomhed.

Måling af anæstetisk styrke af flygtige anæstetika: Som allerede nævnt tilbyder farmakologiske kampagner en ret bred vifte af flygtige anæstetika. Behovet for deres nøjagtige dosering har ført til behovet for et system til at sammenligne anæstetika med hinanden i klinikken og i forskningspraksis. Sådan opstod begrebet MAC eller minimum alveolær koncentration, hvis definition er forebyggelse af en motorisk respons hos 50 % af patienterne som reaktion på en kirurgisk stimulus (hudsnit).

Bestemmelse af MAC-værdien giver lægen en række vigtige egenskaber. Først og fremmest afspejler den bestemte alveolære koncentration efter indtræden af ​​ligevægt koncentrationen af ​​lægemidlet i vævene. MAC-værdien er tilstrækkelig konstant for forskellige grupper af dyr, hvilket gør det muligt at bruge nye lægemidler ved at dosere dem med en tilstrækkelig grad af sikkerhed baseret på deres fysisk-kemiske egenskaber. Ved hjælp af MAC-værdien kan forskellige anæstetika sammenlignes med hensyn til anæstesistyrke.

Den numeriske værdi af MAC er tæt korreleret med opløseligheden af ​​bedøvelsesmidlet i lipider - jo højere fedtopløselighed, desto lavere værdi af MAC, og følgelig kraften af ​​bedøvelsesmidlet.

Selvom MAC-værdien er stabil for en given art, varierer denne værdi med alderen og en række andre omstændigheder. Disse omfatter:

1. MAC falder med opiatpræmedicinering.
2. MAC reduceres med dinitrogenoxid.
3. MAC-ændringer i nogle patologiske tilstande, for eksempel stiger det med thyrotoksikose og falder med myxødem.
4. Stimulering af det sympatiske nervesystem, såsom ved hyperkapni, er ledsaget af en stigning i MAC. Derfor kræver bestemmelsen af ​​MAC-værdien en stabil ligevægtstilstand hos patienten.
5. MAC falder med alderen. Dens maksimale værdi observeres hos nyfødte, med et gradvist fald med aldring. For eksempel, for halothan er disse værdier 1,1% for en nyfødt, 0,95% for et et-årigt barn, gradvist faldende til 0,65% i en alder af 80.
6. Lægemidler, der ændrer frigivelsen af ​​neurotransmittere, påvirker MAC. Værdien af ​​MAC stiger med brugen af ​​efedrin, amfetamin og falder i nærvær af reserpin, methyldopa, clonidin.
7. MAC ændres med ændringer i atmosfærisk tryk, da anæstesikraft er direkte relateret til partialtryk. For eksempel for enfluran er MAC ved atmosfærisk tryk 1,68% og ved et tryk på 2 atmosfærer - 0,84%.

Tabel 1: Fysisk-kemiske egenskaber ved flygtige anæstetika.

Virkningsmekanismen af ​​flygtige anæstetika er ikke helt klar, såvel som mekanismen for begyndelsen af ​​anæstesi. Flygtige anæstetika afbryder ledningen af ​​impulser i mange dele af nervesystemet. De kan enten forbedre eller undertrykke ledning på niveau med axoner eller synapser. Både præ- og postsynaptiske virkninger af flygtige anæstetika er blevet fundet, hvilket yderligere komplicerer billedet. Der er generelt enighed om, at selvom de generelle mekanismer endnu ikke er klare, er slutpunktet for anvendelsen af ​​flygtige anæstetika cellemembranen. Den direkte interaktion mellem bedøvelsesmidler og membranen er ret sandsynlig, selvom muligheden for at involvere et sekundært signalsystem i denne proces slet ikke er udelukket. En klar sammenhæng mellem MAC og lipidopløseligheden af ​​flygtige anæstetika tyder på, at virkningsstedet er de lipofile områder af membranen. Bedøvelsesmidler binder til membranlipider og proteiner, hvilket forstyrrer deres strukturelle forhold. På nuværende tidspunkt er det dog ikke klart, hvilken af ​​komponenterne der er den vigtigste, og hvordan ændringer i membranens struktur fører til udviklingen af ​​anæstesitilstanden.

Absorption og distribution af flygtige anæstetika

For at skabe en koncentration af flygtigt bedøvelsesmiddel i hjernen, der er tilstrækkelig til at begynde bedøvelsen, er der behov for et system til levering af bedøvelsesmiddel til patienten. Samtidig er det nødvendigt at undgå overdreven koncentration af bedøvelsesmidlet, hvilket fører til hæmning af vitale centre. Derfor er viden om de faktorer, der bestemmer sammenhængen mellem egenskaberne af et flygtigt bedøvelsesmiddel, dets inhalerede koncentration, egenskaberne af det anvendte anæstesitilførselssystem (åndedrætskredsløb) og dets koncentration i hjernen nødvendigt for at forstå håndteringen af ​​anæstesi med disse stoffer. Det er disse faktorer, der danner grundlag for absorption og fordeling af bedøvelsesmidler.

Forholdet mellem inhalerede og alveolære koncentrationer: Når et flygtigt bedøvelsesmiddel inhaleres, skabes en koncentrationsgradient på flere fysiologisk vigtige steder. Disse områder, og følgelig steder med partialtrykforskel, er sekventielt: den inhalerede blanding - alveolær gas, alveolær gas - venøst ​​blod, som bærer bedøvelsen fra alveolerne, og endelig - hjernen. Koncentrationen af ​​bedøvelsesmidlet på disse punkter er ikke den samme og påvirker bedøvelseshastigheden på forskellige måder. Som et resultat af en detaljeret undersøgelse blev det fundet, at den vigtigste gradient er koncentrationsgradienten af ​​det flygtige bedøvelsesmiddel i den inhalerede blanding (Fi) og alveolær gas (Fa). Den alveolære koncentration af et flygtigt bedøvelsesmiddel er en nøglefaktor, der påvirker dets koncentration i alle andre væv i kroppen og først og fremmest i hjernen. Derfor er det vigtigt at spore, hvordan værdierne af Fi og Fa korrelerer, da det er klart, at jo hurtigere værdien af ​​Fa nærmer sig Fi, det vil sige værdien på fordamperskalaen, jo hurtigere er denne koncentration i hjernen nærmer sig Fi, det vil sige, jo hurtigere anæstesi indtræffer. . To faktorer påvirker Fa/Fi-forholdet: koncentrationen af ​​bedøvelsesmiddel i den inhalerede gas (dette spørgsmål vil blive diskuteret lidt senere) og alveolær ventilation.

Påvirkningen af ​​ventilation er meget betydelig. I fravær af respirationsdepression vil alveolkoncentrationen hurtigt nærme sig den inhalerede koncentration (Fa/Fi=1). Denne ligning skal dog også omfatte absorptionen af ​​bedøvelsesmidlet i blodet, det vil sige den hastighed, hvormed bedøvelsesmidlet føres bort med blodet, og følgelig dets koncentration i alveolen falder. Med andre ord har optagelse af bedøvelsesmidlet den modsatte effekt af ventilation.

Fra et matematisk synspunkt bestemmes absorptionen af ​​et bedøvelsesmiddel af produktet af tre mængder: opløselighed i blod, hjertevolumen og gradienten af ​​partialtryk af bedøvelsesmidlet i alveolen og veneblodet. Da den resulterende absorbans er et produkt, bliver hele absorbansen ved nulværdi af en hvilken som helst af de involverede mængder lig nul, det vil sige, at den stopper. Dette fører til en hurtig stigning i alveolær koncentration og dens tilgang til inhaleret, hvilket fremskynder begyndelsen af ​​anæstesi. Hvis opløseligheden af ​​et flygtigt bedøvelsesmiddel i blodet er tæt på nul (nitrogenoxid), falder hjertevolumen til lave værdier eller forsvinder fuldstændigt (myokardiedepression eller hjertestop), eller den alveolære-venøse gradient forsvinder (dvs. , der opstår en ligevægt af koncentrationer i alveolen og veneblodet), så stopper absorptionen af ​​bedøvelsesmidlet fra alveolerne.

Opløselighed: Gas/blod-fordelingskoefficienten bestemmer bedøvelsesmidlets relative affinitet for disse to faser og dets fordeling i dem. For enfluran er denne koefficient for eksempel 1,9, hvilket betyder, at koncentrationen af ​​enfluran i blodet ved ligevægt vil være 1,9 gange højere end i alveolgassen. Med andre ord vil 1 kubikmillimeter blod indeholde 1,9 gange mere bedøvelse end samme volumen gas.

Værdien af ​​fordelingskoefficienten bestemmes af det flygtige bedøvelsesmiddels fysisk-kemiske egenskaber. Høje værdier (dvs. høj opløselighed) fører til hurtigere absorption af bedøvelsesmidlet fra alveolen og langsommere indtræden af ​​Fa/Fi-ligevægt. Da partialtrykket af bedøvelsesmidlet i vævene nærmer sig det i alveolerne, kan opnåelsen af ​​den koncentration i hjernen, der er nødvendig for begyndelsen af ​​anæstesien, blive forsinket i tilfælde af meget opløselige anæstetika (ether, methoxyfluran). Fra et klinisk synspunkt kan dette illustreres ved, at induktion af inhalationsanæstesi med æter (høj opløselighedskoefficient) tog lang tid; den samme induktionsanæstesi med halothan (forholdsvis meget lavere opløselighedskoefficient) tager meget kortere tid.

Hjertevolumen: Effekten af ​​hjertevolumen på anæstetikaabsorptionen er indlysende: Jo mere blod der pumpes gennem lungerne, jo mere bedøvelsesmiddel transporteres væk fra alveolerne, jo lavere er Fa/Fi-værdien. Omvendt, med et fald i hjertevolumen, nærmer Fa/Fi sig 1 hurtigere.

En ændring i hjertevolumen svarer til en vis grad til en ændring i opløselighed: en stigning i opløselighed med en faktor på 2 øger indholdet af et bedøvelsesmiddel i en enhedsvolumen blod med en faktor på 2. En 2-dobling af hjertevolumen fordobler også mængden af ​​bedøvelse, men på bekostning af en fordobling af blodvolumen.

Alveolær-venøs gradient: Forskellen i partialtryk af det flygtige bedøvelsesmiddel i alveolerne og venøst ​​blod skyldes optagelsen af ​​bedøvelsesmidlet i vævene. Hvis absorptionen stopper, vil blodet, der vender tilbage til lungerne, indeholde lige så meget bedøvelsesmiddel som den alveolære gas, dvs. gradienten vil være nul.

Faktorerne, der påvirker vævsabsorptionen af ​​bedøvelsesmidlet, er de samme som for absorption fra alveolerne: bedøvelsesmidlets opløselighed i vævene, vævsblodgennemstrømning, arteriovenøs partialtrykgradient.

Blod/gas-fordelingskoefficienten varierer meget fra 0,42 for desfluran til 15 for methoxyfluran. På den anden side varierer blod/vævsfordelingsforholdet for flygtige anæstetika ikke så meget, fra 1 til 4. Det betyder, at forskellige væv ikke adskiller sig for meget i deres evne til at optage flygtige anæstetika. Forskellige væv adskiller sig dog væsentligt med hensyn til deres perfusion. Følgelig har et større volumen væv et større volumen til at absorbere bedøvelsesmidlet. Heraf følger to konklusioner: et større volumen væv øger optagelsen af ​​bedøvelsesmiddel fra blodet ind i vævet; mere vævsvolumen tager længere tid at mætte, dvs. mere vævsvolumen gør det muligt at opretholde den arterio-venøse gradient i længere tid på grund af absorption af bedøvelsesmidlet. Hjernen, der er karakteriseret ved høje perfusionshastigheder, bliver hurtigt mættet med bedøvelsesmidler til en tilstand af ligevægt. Muskler, perfunderet 1/20 af hjernens, vil komme til en tilstand af ligevægtskoncentrationer i meget længere tid (20 gange).

Fedtvæv har en høj fordelingskoefficient, som varierer fra 2,3 for dinitrogenoxid til 62 for halothan. Det betyder, at fedtvæv har en enorm potentiel kapacitet til at absorbere flygtige anæstetika. Selvom det meste af bedøvelsen til sidst vil bevæge sig fra blodet og andre væv til fedtvæv, nærmer partialtrykket af bedøvelsesmidlet i dette væv sig meget langsomt ligevægtspunktet på grund af dets store volumen og lave perfusion.

Stofgrupper

Nøglen til at forstå farmakokinetikken af ​​flygtige anæstetika og farmakokinetik generelt er begrebet vævsgrupper afhængigt af deres perfusions- og fordelingskoefficient, det vil sige netop de egenskaber, der bestemmer varigheden af ​​eksistensen af ​​en arteriel-vævsgradient. Der er fire grupper af væv (se tabel).

Tabel 2: Karakteristika for forskellige vævsgrupper

Den første gruppe består af rigt vaskulariseret væv i hjernen, hjertet, leveren, nyrerne og endokrine organer. Denne gruppe udgør mindre end 10 % af den samlede kropsvægt, men modtager omkring 75 % af hjertets output. Det store volumen af ​​blodgennemstrømning gør det muligt for denne gruppe af væv at absorbere en relativt stor mængde flygtigt bedøvelsesmiddel i de tidligste øjeblikke af anæstesi. Men da det fysiske volumen af ​​vævene i denne gruppe er lille, kommer ligevægten mellem anæstetikaets partialtryk og vævene i denne gruppe hurtigt. For eksempel er tidspunktet for indtræden af ​​semi-ligevægt (det vil sige, at narkosemidlets partialtryk i vævene er lig med halvdelen af ​​det i arterieblodet) for lattergas er omkring et minut, for halothan eller enfluran - op til to minutter. Ligevægten af ​​partialtryk (op til 90%) i denne gruppe opstår efter ca. 4 - 8 minutter, dvs. efter 8 minutter er absorptionen af ​​bedøvelsesmiddel fra blodet lille (gradient nærmer sig 0), for at påvirke alveolær koncentration af bedøvelsesmidlet. Efter dette tidsrum sker optagelsen af ​​bedøvelsesmidlet hovedsageligt af musklerne.

Muskler og hud, som udgør den næste gruppe, har lignende værdier for perfusion og fordelingskoefficient. Den samlede perfusion af denne gruppe af væv er meget lavere end for den første. Den samlede masse af væv i denne gruppe er cirka halvdelen af ​​kropsmassen, men perfusionen er kun 1 l/min. Den store vævsmasse, kombineret med relativt lav perfusion, resulterer i, at næsten alt det flygtige bedøvelsesmiddel, der leveres i blodbanen, absorberes fuldstændigt. Tidspunktet for indtræden af ​​semi-ligevægt varierer fra 20 - 25 minutter (nitrogenoxid) til 70 - 90 minutter (halothan, enfluran). Efter at den første gruppe af væv allerede er kommet i ligevægt af anæstetikummets partialtryk, fortsætter musklerne med at absorbere en betydelig mængde af bedøvelsesmidlet, og indtræden af ​​ligevægt tager op til 4 timer.

Efter ligevægten af ​​det flygtige bedøvelsesmiddels partialtryk i muskler og blod er kommet, er den eneste vævsgruppe, der fortsætter med at optage bedøvelsen, fedtvæv. Normalt fylder fedt omkring 20 % af kropsvægten, og dets blodgennemstrømning er omkring 300 ml/min. Fedtvæv er dog karakteriseret ved en høj evne til at absorbere flygtige bedøvelsesmidler, hvilket væsentligt forlænger tiden for indtræden af ​​en ligevægtstilstand. For eksempel er tiden for at nå semi-ligevægt for lattergas 70 - 80 minutter, og for præparater som halothan eller enfluran - fra 19 til 37 timer. Ligevægt i partialtrykket af det flygtige anæstesimiddel i denne gruppe forekommer ikke under normal anæstesi.

Gruppen af ​​dårligt vaskulariserede væv omfatter knogler, ledbånd, bruskvæv. Perfusionen af ​​disse væv er enten meget lav eller ikke-eksisterende. Disse væv deltager ikke i absorptionen af ​​flygtige anæstetika, på trods af at de repræsenterer op til 20% af kropsvægten.

Kort opsummering af faktorer, der påvirker Fa/Fi

Kort kan vi opsummere den kombinerede effekt af ventilation, lipidopløselighed og fordeling af blodgennemstrømning på Fa/Fi-forholdet. Den indledende hurtige stigning i Fa/Fi er hurtig for alle flygtige anæstetika, uanset deres lipidopløselighed.

En sådan hurtig stigning er forbundet med fraværet af en alveolær-venøs partialtrykgradient, da der i begyndelsen ikke er nogen bedøvelse i lungerne til at skabe denne gradient. Følgelig sker der ingen absorption af bedøvelsesmidlet af blodet fra lungerne. I de tidlige øjeblikke af anæstesi spiller ventilation således den vigtigste rolle for at bestemme værdien af ​​Fa/Fi. Med tiden afgives mere og mere bedøvelse til alveolerne, hvilket resulterer i en progressiv stigning i den alveolære-venøse gradient og en tilsvarende stigning i optagelsen af ​​bedøvelsesmidlet i blodet. Det vil sige, at absorption i denne sammenhæng virker i modsat retning af ventilation, hvilket sænker Fa/Fi. I sidste ende er der en relativ ligevægt mellem afgivelsen af ​​bedøvelsesmidlet og dets absorption af blodet, hvilket afspejles i den stadig mere flade del af kurven på grafen. Fa/Fi-forholdet, ved hvilket denne ligevægt opstår, afhænger af anæstetikaets lipidopløselighed. Højere opløselighed fører til øget absorbans, så grafens plateauniveau vil være på en lavere værdi. Samtidig kan udseendet af det første "knæ" på kurven (se graf) noteres på et højere niveau for lattergas (lav opløselighed), et lavere niveau for halothan (højere opløselighed).

Figur 1. Fa/Fi-forhold for forskellige anæstetika som funktion af ventilationstid

Den opnåede balance mellem ventilation på den ene side og absorption af bedøvelsen forbliver ikke konstant. Værdien af ​​Fa/Fi fortsætter med at vokse, dog meget langsommere end i de første minutter. Dette fald i stigningshastigheden i Fa/Fi-forholdet forklares ved det progressive fald i bedøvelsesoptagelse af en rigt vaskulariseret gruppe af væv. Absorptionen falder og bliver ubetydelig efter ca. 8 minutter. Efter ca. 8 minutter indeholder 75 % af volumenet af blod, der vender tilbage til lungerne (mængden af ​​blod, der forsyner denne gruppe af væv) næsten lige så meget bedøvelsesmiddel som blodet, der forlader lungerne. Følgelig er der et fald i den alveolære-venøse koefficient for partialtryk af bedøvelsesmidlet, hvilket yderligere reducerer absorptionen; effekten af ​​ventilation, som øger den intraalveolære koncentration af bedøvelsesmidlet, dominerer.

Efter ophør af absorption af bedøvelsesmidlet af en gruppe af rigt vaskulariserede væv, bliver muskel- og fedtvæv hovedgrupperne for absorption. Ændringshastigheden i partialtrykgradienten mellem arterielt blod og disse væv er langsom, hvilket resulterer i en flad fase på Fa/Fi-plottet. En gradvis stigning i værdien af ​​Fa/Fi i denne periode sker, efterhånden som bedøvelsesmidlets partialtryk mellem blod, muskler og i mindre grad fedtvæv er afbalanceret. Hvis kurven fortsatte i flere timer, så kunne man finde det næste, mindre udtalte "knæ", hvilket afspejler begyndelsen af ​​en ligevægt i partialtrykket mellem blod og muskler. Fra dette tidspunkt afhænger absorptionen af ​​bedøvelsesmidlet kun af fedtvævet.

Faktorer, der ændrer hastigheden af ​​ændring af Fa/Fi

I dette afsnit vil faktorer som ventilation og hjertevolumen blive overvejet.

Ventilation: Ved at accelerere leveringen af ​​bedøvelsesmiddel til lungerne, fører øget ventilation til en stigning i Fa/Fi-væksthastigheden. Ændringen i ventilationen har størst effekt ved anæstetika med en høj værdi af blod-gas opløselighedskoefficienten. For eksempel tredobler øgning af ventilationen fra 2 til 8 l/min den alveolære etherkoncentration med 10 minutter og har ringe eller ingen effekt på lattergaskoncentrationen.

Indflydelsen af ​​bedøvelsesmidlets opløselighed kan forklares som følger: i tilfælde af et bedøvelsesmiddel med en lav blod/gas-fordelingskoefficient (f.eks. lattergas) er stigningshastigheden i Fa/Fi-værdien høj, selv i tilfældet af lave ventilationsværdier. Da Fa ikke kan være højere end Fi, er effekten af ​​ventilation på stigningshastigheden i forholdet i praksis lille. Men hvis opløseligheden er høj, absorberes det meste af det bedøvelsesmiddel, der leveres til alveolerne, og føres væk af blodet. Følgelig vil en stigning i ventilation (det vil sige levering) med uændret hjertevolumen føre til en stigning i Fa og dermed Fa/Fi.

Da en stigning i Fa/Fi-værdien i praksis betyder en stigning i dybden af ​​anæstesi og følgelig depression af det kardiovaskulære system, er forsigtighed påkrævet ved brug af mekanisk ventilation med anæstetika med en høj blod/gas-fordelingskoefficient. I tilfælde af spontan vejrtrækning skal man huske på, at flygtige anæstetika i sig selv hæmmer ventilationen og dermed deres egen absorption. Moderne anæstetika - halothan, enfluran, isofluran - er ret udtalte respirationsdepressiva, som gradvist reducerer deres levering til alveolerne.

Indflydelse af ændringer i hjertevolumen: i diskussionen af ​​de tidligere emner er det altid blevet antaget, at værdien af ​​hjertevolumen forblev uændret. Dette er dog ofte ikke tilfældet i de kliniske omgivelser. En stigning i hjertevolumen (blodgennemstrømning gennem lungerne) øger absorptionen af ​​bedøvelsesmidlet i blodet, dvs. sænker hastigheden af ​​Fa/Fi-vækst. Som ved ventilation har ændringer i hjertevolumen ringe effekt på alveolkoncentrationen af ​​dårligt opløselige anæstetika, men meget mere i tilfælde af meget opløselige midler.

Mekanismen for denne effekt svarer til ventilationsmekanismen. Et fald i hjertevolumen kan ikke have en signifikant effekt på stigningen i Fa/Fi i tilfælde af dårligt opløselige anæstetika, da den initiale stigning i Fa-koncentrationen er høj ved enhver værdi af hjertevolumen. I modsætning hertil optages næsten alt det meget opløselige bedøvelsesmiddel i de indledende faser af anæstesien af ​​blodet, så en halvering af blodgennemstrømningen gennem lungerne (hjertevolumen) fører til en signifikant (næsten 2 gange) stigning i alveolær koncentration .

Denne effekt af hjertevolumen tyder på, at dets fald (chok) kan føre til skabelsen af ​​en uventet høj alveolær koncentration. I sådanne tilfælde er det nødvendigt at reducere den inhalerede koncentration (Fi) for at undgå overdosis.

Flygtige anæstetika har en signifikant effekt på det kardiovaskulære system, hvilket normalt fører til et fald i hjertevolumen. Men i modsætning til respirationsdepression medfører dette et fald i optagelsen af ​​bedøvelsesmiddel fra alveolerne og en stigning i Fa, som igen øger Fa/Fi og sænker kredsløbet yderligere. Sandsynligheden for en sådan kæde af hændelser øges med stigende opløselighed af bedøvelsesmidlet i blodet. Høje inhalerede koncentrationer af letopløselige anæstetika såsom halothan eller enfluran bør anvendes med forsigtighed, især når der anvendes mekanisk ventilation.

Restitutionsperiode fra anæstesi

Næsten alle de nævnte faktorer, der påvirker begyndelsen af ​​anæstesi, spiller den samme rolle under dens afslutning og udgang fra den. Faldet i den alveolære koncentration af bedøvelsesmidlet sker meget hurtigt med ophør af dets forsyning. Efterhånden som alveolkoncentrationen falder, ændrer bedøvelsesmidlets partialtryksgradient retning, og bedøvelsesmidlet begynder at strømme fra blodet ind i alveolerne og modvirker derved effekten af ​​ventilation, der har til formål at reducere alveolkoncentrationen. Effektiviteten af ​​den veno-alveolære gradient bestemmes i det mindste delvist af opløseligheden af ​​bedøvelsesmidlet i blodet. Et meget opløseligt lægemiddel vil have et større reservoir (blod), så faldet i partialtryk vil være langsommere; følgelig vil hastigheden af ​​faldet af Fa være langsommere sammenlignet med et mindre opløseligt bedøvelsesmiddel. Fra et klinisk synspunkt betyder det, at restitution fra anæstesi vil være hurtigere ved brug af anæstetika med lavt blod/gas-opløselighedsforhold.

Diffusionshypoksi: Brugen af ​​lattergas under anæstesi er en ret almindelig praksis. Men under genopretning fra anæstesi fører fjernelse af en stor mængde lattergas fra kroppen i kort tid til udviklingen af ​​den såkaldte diffusionshypoksi, hvor der er et fald i mætning til 80 - 85%. Der er to mulige forklaringer på dette fænomen. For det første fører den massive frigivelse af lattergas fra blodet til alveolerne simpelthen til et fald i iltkoncentrationen i sidstnævnte, hvilket klinisk manifesteres som hypoxi. For det andet er der en alvorlig fortynding af alveolær kuldioxid på grund af den samme mekanisme, hvilket fører til en vis hæmning af respirationscentret som følge af hypokapni.

Som nævnt ovenfor kræves der et tilstrækkeligt stort volumen lattergas for at udvikle denne effekt. På grund af dets lave opløselighed i blodet, sker der en massiv frigivelse af gas fra blodet inden for de første 5 - 10 minutter efter ophør af dens tilførsel i luftvejsblandingen, det vil sige, at hypoxi er en reel fare i disse første 5 - 10 minutter. minutter. Faren for en sådan hypoxi forstærkes af, at det tager noget tid at genoprette vejrtrækningen tilstrækkeligt efter anæstesi, især i tilfælde af brug af opiater og muskelafslappende midler. Derfor er den sædvanlige forebyggende foranstaltning brug af 100 % ilt i de første 10 - 15 minutter efter ophør af bedøvelse. Dette er især indiceret til patienter med sygdomme i luftvejene og kardiovaskulære systemer, hvor selv kortvarig hypoxi er uønsket.

Farmakologi af flygtige anæstetika

I mange aspekter er farmakologien af ​​moderne flygtige anæstetika ens (halothan, enfluran, isofluran), så dette afsnit vil blive betragtet fra et generelt synspunkt, der dvæler ved lægemidlernes generelle virkningsmekanismer og sammenlignende egenskaber.

Kort farmakologi af bronkialmuskler: Dette afsnit er vigtigt for at forstå samspillet mellem flygtige anæstetika og bronkier. De glatte muskler i luftvejene strækker sig distalt til niveauet af de terminale bronkioler. Dens tone er påvirket af de sympatiske og parasympatiske dele af nervesystemet. Den vagale innervation af bronkierne er godt beskrevet. Sympatisk innervation, selvom strukturelt mindre defineret, spiller også en vigtig rolle i reguleringen af ​​bronchial tonus.

Påvirkningen af ​​det autonome nervesystem realiseres på cellulært niveau gennem en ændring i det intracellulære niveau af cyklisk adenosinmonofosfat (CAMP) og cyklisk guanosinmonofosfat (CGMP) i glatte muskelceller i bronkierne. Acetylcholin eller vagal stimulation øger koncentrationen af ​​cGMP i forhold til koncentrationen af ​​cAMP, hvilket fører til sammentrækning af bronkial glat muskulatur. Frigivelsen af ​​histamin kan føre til øget afferent vagal aktivitet efterfulgt af bronkokonstriktion. Følgelig kan denne virkning elimineres eller reduceres ved administration af atropin.

Adrenerge receptorer af begge typer (a - b -) er til stede i det menneskelige bronkialsystem. Det skal bemærkes, at a-receptorernes rolle i bronkierne ikke er klar, og deres stimulering synes ikke at spille nogen signifikant klinisk rolle.

I modsætning hertil forårsager stimulering af b-receptorer markant bronkodilatation. Det menes, at denne effekt realiseres gennem en stigning i den intracellulære koncentration af cyklisk AMP sammenlignet med CGMP. Fra dette synspunkt er b2-receptorer de mest aktive.

Prostaglandiner indgår også i gruppen af ​​stoffer, der påvirker bronkialtonus. Deres specifikke rolle diskuteres stadig, men op til 15 % af patienter med bronkial astma er følsomme over for ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (aspirin), hvis farmakologiske virkning realiseres gennem blokaden af ​​cyclooxygenase, enzymet ansvarligt for syntesen af ​​prostaglandiner fra metabolitter af arachidonsyre.

Flygtige anæstetika og åndedrætssystemet

Virkning på bronkial tonus: Siden dets introduktion i klinisk praksis, er halothan blevet anbefalet til brug hos patienter med bronkial astma eller kronisk bronkitis (tilstande med øget bronkial tonus). Indånding af halothan forårsager både et fald i den øgede tonus i bronkialmusklerne og deres afslapning under normale tonusforhold. Lignende egenskaber er iboende i enfluran og isofluran.

Flygtige anæstetika har flere anvendelsespunkter, der fører til opløsning af bronkokonstriktion eller forebyggelse heraf. Mulige mekanismer inkluderer direkte virkning på bronkial glat muskulatur samt central blokade af impulser, der fører til bronkokonstriktion. Det har længe været antaget, at bronkodilatation i det mindste for halothan er resultatet af b-stimulering af bronkial glat muskulatur. Senere eksperimenter har imidlertid vist, at selvom halothan fører til en stigning i den intracellulære koncentration af cAMP som et resultat af adenocyclase-stimulering, er denne effekt ikke forbundet med stimulering af b-receptorer som sådan.

Undersøgelser med intracellulære elektroder har vist, at halothan reducerer niveauet af calciumioner i cytoplasmaet af myocytter eller fører til deres biologiske inaktivering. Desuden reduceres den transmembrane indtrængning af calcium i cellen. For nylig er der opstået et synspunkt, hvorefter det menes, at flygtige bedøvelsesmidler har en direkte effekt på bronkiernes muskler, hvilket realiseres gennem mekanismer, der inkluderer cyklisk AMP. En væsentlig del af anæstetikas bronkodilaterende virkning er deres anticalciumaktivitet på intracellulært niveau. Muligheden for interaktion af anæstetika med systemet af prostaglandiner, som spiller en ret betydelig rolle i reguleringen af ​​bronchial tonus, er heller ikke udelukket.

Den kliniske betydning af dette fænomen er ret stor. Bronkospasme kan forekomme ikke kun med bronkial astma. Hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom er der altid et element af bronkospasme til stede, hvilket øger luftvejsmodstanden. Desuden er udviklingen af ​​bronkospasme hos raske patienter som følge af stimulering af lungearterien, lungeparenkym eller luftrør blevet beskrevet. Lignende komplikationer er beskrevet ved resektion af prostata. Generelt er klinisk påviselig bronkospasme ikke ualmindeligt som reaktion på stimuli såsom irritation af luftrøret af en endotracheal tube under intubation, når dybden af ​​anæstesi er utilstrækkelig. Forventningen af ​​sådanne reaktioner hos patienter med øget bronkial reaktivitet, valget af præmedicinering, et middel til induktion af anæstesi, et afslappende middel og så videre kan forhindre eller i det mindste minimere sådanne komplikationer.

Som nævnt ovenfor blev halothan i lang tid betragtet som det foretrukne lægemiddel til patienter med astma. Selvom en række forfattere stadig anser fluorotan for at være den mest potente bronkodilatator, er det for nylig blevet overbevisende vist, at både isofluran og enfluran har mindst samme aktivitet i forhold til bronkodilatation og kan bruges som alternative bedøvelsesmidler i sådanne situationer. Derudover skal det bemærkes, at den bronkodilaterende effekt af anæstetika bør suppleres med en tilstrækkelig dybde af anæstesi til at undertrykke uønskede reaktioner fra de refleksiogene zoner. Dette er især vigtigt, når der udføres instrumentelle indgreb på bronkialtræet, hvor det enkleste eksempel er tracheal intubation.

Flygtige anæstetika og pulmonal hæmodynamik: Selvom der utvivlsomt er systemiske aspekter af anæstetikas indflydelse på pulmonal hæmodynamik generelt, synes deres indflydelse på regional pulmonær hæmodynamik at være vigtigere. Dette skyldes hovedsageligt et fænomen kaldet hypoxisk pulmonal vasokonstriktion. Ovenstående forhold er af interesse, fordi hypoxisk vasokonstriktion er en vigtig mekanisme, der optimerer blodgennemstrømningen i lungen. Fra et praktisk synspunkt manifesterer dette fænomen sig i det faktum, at med et fald i partialtrykket af ilt i alveolen opstår vasokonstriktion af karene, der bringer blod til denne alveolus. Omfordelingen af ​​blodgennemstrømningen i lungen sker således på en sådan måde, at dårligt ventilerede områder af lungen får minimal blodtilførsel, og hovedblodstrømmen rettes mod velventilerede områder i lungen.

Det antages, at hovedmekanismen, hvorigennem dette fænomen realiseres, er lokale reguleringsmekanismer, hvor NO, den vigtigste endotelmekanisme, der regulerer tonen i mange kar, spiller en vigtig rolle. Det sympatiske nervesystem kan accentuere denne reaktion til en vis grad, især ved tilstedeværelse af systemisk hypoxi.

I en normal lunge opstår vasokonstriktion, når PAO2 falder til under 100 mm Hg, og når et maksimum ved PAO2 omkring 30 mm Hg. Acidose øger i høj grad vasokonstriktion i nærvær af hypoxi og kan forårsage det alene.

Under anæstesi observeres både et fald i PaO2 og en stigning i PAO2/PaO2-gradienten. Der er mange årsager til udviklingen af ​​disse lidelser: udvikling af progressiv lungeatelektase under påvirkning af generel anæstesi, et fald i lungernes funktionelle restvolumen og lignende årsager. Tilbage i 60'erne blev det bemærket, at flygtige bedøvelsesmidler reducerer udviklingen af ​​pulmonal hypoxisk vasokonstriktion, som er en yderligere faktor til at reducere PaO2. Mekanismen for dette fænomen er ikke klar til dato, men en sammenfattende analyse af litteraturen viser, at næsten alle flygtige anæstetika, inklusive ether, har denne egenskab.

En sådan effekt af flygtige anæstetika på en vigtig adaptiv refleks bør tages i betragtning ved bedøvelse af patienter med samtidige lungesygdomme, såvel som ved udvikling af hypoxi under anæstesi.

Flygtige anæstetika og cilieret epitels funktion: Det cilierede epitel spiller en vigtig rolle som beskyttelsesmekanisme i lungerne. Epitelet strækker sig distalt til niveauet af de terminale bronkioler, selvom tætheden af ​​cilierede celler falder fra luftrøret til alveolerne. Cellerne i det udskillende epitel er fordelt på en lignende måde. Bevægelsen af ​​cilia er koordineret i form af en bølge rettet i den proksimale retning. Denne karakter af bevægelsen, kombineret med den hemmelighed, der dækker cilia, giver dig mulighed for at fange fremmedlegemer, døde celler og fjerne dem fra bronkialtræet.

Indflydelsen af ​​anæstesi generelt og flygtige anæstetika i særdeleshed på funktionen af ​​det cilierede epitel er for nylig blevet seriøst undersøgt, da det er blevet overbevisende vist, at graden af ​​mucociliær funktionsundertrykkelse korrelerer med forekomsten af ​​postoperative lungekomplikationer.

Det er velkendt, at indånding af kold og især tør gas fører til et signifikant fald i funktionen af ​​det cilierede epitel. Men selv når temperaturen og fugtigheden af ​​den inhalerede gas var kontrolleret og var tæt på fysiologiske værdier, var brugen af ​​halothan stadig ledsaget af mucociliær funktionsundertrykkelse. Lignende resultater blev opnået for andre flygtige anæstetika, uanset om de blev brugt med eller uden lattergas. Kun ether i en koncentration på op til 2,4 MAC forårsagede ikke en lignende virkning.

Undertrykkelsen var mest udtalt ved brug af mekanisk ventilation med endotracheal entubation og varede op til 6 timer efter anæstesiens ophør.

Ud fra moderne videns synspunkt kan det med tilstrækkelig sikkerhed konstateres, at langvarig anæstesi i kombination med mekanisk ventilation, endotracheal intubation og brug af flygtige anæstetika (undtagen ether) vil være ledsaget af hæmning af slimhindefunktionen med sekretionsforsinkelse. Patienter med øget risiko med hensyn til disse komplikationer er patienter med unormalt høj bronkial sekretion, det vil sige patienter med kronisk bronkitis, astma, luftvejsinfektioner. Der er et velbegrundet synspunkt om, at brugen af ​​regionale teknikker hos sådanne patienter er ledsaget af færre lungekomplikationer sammenlignet med generel anæstesi.

Flygtige anæstetika og respirationskontrol: Respirationsdepressionen af ​​flygtige anæstetika måles sædvanligvis ved hjælp af de fysiologiske principper for kemoreceptorregulering. Disse tests involverer måling af respiratorisk funktion som reaktion på en ændring i koncentrationen af ​​forskellige kemiske stimuli og derefter gentagelse af den samme test efter administration af bedøvelsesmidler (dvs. under anæstesi).

Respirationsdrift kan vurderes ved ændringer i ventilationen som reaktion på en ændring i PaCO2 (hvilende PaCO2, apnø-tærskel) og fra et fald i PaO2 (hypoxi). PaCO2-måling i hvile er den mest anvendte test til måling af respirationsdrev. En afvigelse fra den normale værdi (35 - 45 mm Hg) betragtes enten som en krænkelse af respirationsdrevet eller en krænkelse af vejrtrækningens mekanik. Som du ved, er hyperkapni et af de mest almindelige tegn på respirationssvigt.

Flygtige bedøvelsesmidler er depressiva, graden af ​​depression varierer afhængigt af bedøvelsesmidlet. Talrige undersøgelser har fastslået, at respirationsdepression med forskellige bedøvelsesmidler kan udtrykkes ved følgende sekvens: halothan = enfluran > isofluran ved brug af ækvipotentielle koncentrationer og i fravær af kirurgisk stimulering.

Apnø-tærsklen er den højeste PaCO2-værdi, ved hvilken en person frivilligt kan holde vejret. Denne test kan naturligvis ikke testes under anæstetiske forhold. Det menes, at apnøtærsklen på 5 mm Hg. højere end PaCO2 i hvile. En indirekte test til vurdering af denne indikator under generel anæstesi er tidspunktet for genopretning af vejrtrækningen efter anæstesi med mekanisk ventilation, alt andet lige. Det er overbevisende vist, at virkningen af ​​anæstetika på apnø-tærskelværdien er den samme som på niveauet af PaCO2 i hvile for alle tre anæstetika, uanset den anvendte koncentration.

Variation i ventilation som reaktion på forskellige niveauer af PaCO2 er en almindelig test til at vurdere effekten af ​​forskellige lægemidler på respiratorisk drift. Normalt konstrueres en kurve for ventilationsafhængighed af PaCO2 før og efter brugen af ​​lægemidlet. Stejlheden af ​​hældningen af ​​denne kurve er indekset for afhængigheden af ​​åndedrætsdrevet på niveauet af PaCO2.

Alle flygtige anæstetika undertrykker åndedrætsdriften. Graden af ​​hæmning varierer afhængigt af det anvendte anæstesimiddel og dets koncentration. Aktiviteten af ​​anæstetika i denne test er den samme som i den foregående: halothan = enfluran > isofluran. Men med en stigning i den inhalerede koncentration til 2,5 MAC er der ingen stigning i ventilationen som reaktion på en stigning i PaCO2. Tilsætning af lattergas til respirationsblandingen forværrer yderligere respirationsdepression.

Ovenstående egenskaber ved anæstetika har en vis klinisk betydning. Ophobningen af ​​kuldioxid under anæstesi og den medfølgende acidose kan forårsage eller forværre allerede eksisterende dysfunktion af forskellige organer, herunder hjertet (arytmier). Derudover er åndedrætssystemet under anæstesi ikke i stand til at kompensere for stigningen i CO2-niveauer ved brug af defekt udstyr (absorber, åndedrætskredsløb). Brugen af ​​kapnografer under anæstesi undgår mange af problemerne forbundet med akkumulering og eliminering af kuldioxid.

I lang tid blev den opfattelse fastholdt, at da den respiratoriske reaktion på hypoxi reguleres af helt andre mekanismer end reaktionen på ændringer i PaCO2, forbliver denne reguleringsmekanisme intakt under anæstesi. Undersøgelser udført i 70'erne viste imidlertid, at den respiratoriske reaktion på hypoxi undertrykkes under anæstesi med halothan i forhold til den anvendte koncentration. En synergistisk effekt af hyperkapni og hypoxi er også blevet påvist. Yderligere undersøgelser har vist, at anæstesi med halothan i en koncentration på 1,1 MAC næsten fuldstændigt eliminerer den ventilatoriske reaktion på hypoxi. Den kliniske betydning af disse data ligger i det faktum, at hos patienter, hvor reguleringen af ​​vejrtrækningen afhænger af hypoxisk stimulering (kronisk obstruktiv lungesygdom, der fører til kronisk hyperkapni), kan brugen af ​​selv moderate koncentrationer af flygtige anæstetika føre til apnø pga. eliminering af den hypoxiske drift.

Påvirkning af flygtige anæstetika på det kardiovaskulære system

Nettoeffekten af ​​bedøvelsesmidler på kredsløbssystemet manifesteres i et fald i blodtrykket. Fluorotan, enfluran og isofluran i en koncentration på 1 MAC reducerer det gennemsnitlige arterielle tryk med 25 %. Fluorotan og enfluran reducerer hjertevolumen; isofluran har ringe effekt på hjertets ydeevne. På den anden side ændres perifer vaskulær modstand lidt under påvirkning af halothan, falder med enfluran og falder signifikant med isofluran. Hvis man således opsummerer virkningen af ​​bedøvelsesmidler på det kardiovaskulære system, kan det argumenteres for, at de reducerer hjertevolumen i følgende rækkefølge: enfluran > ftorothane > isofluran; perifer vaskulær modstand ændres under påvirkning af bedøvelsesmidler: isofluran > enfluran > ftorothane. Begge virkninger fører til et fald i blodtrykket.

Faldet i hjertevolumen forklares med virkningen af ​​bedøvelsesmidler på hjertemusklen, som kan tilvejebringes på flere måder. Flygtige anæstetika kan:

1. Reducer intracellulær calciumkoncentration

• Begrænsning af strømmen af ​​calciumioner gennem sarcolemma
• Ved at reducere calciumfrigivelse fra det sarkoplasmatiske retikulum.

2. Reducer følsomheden af ​​regulatoriske og kontraktile proteiner over for calciumioner.

Hovedmekanismen til at reducere indtrængen af ​​calciumioner i cellen er at reducere dens diffusion gennem "langsomme" calciumkanaler. Effekten af ​​forskellige bedøvelsesmidler på disse kanaler varierer i styrke i sekvensen præsenteret ovenfor.

Et fald i systemisk perifer modstand under påvirkning af anæstetika opstår som følge af afslapning af vaskulære glatte muskler. Denne effekt forklares også af anæstetikas "anti-calcium" virkning, som det er tilfældet med hjertemusklen. En mulig mekanisme kaldes også en ændring i syntesehastigheden af ​​vaskulært endotel af nitrogenperoxid, den mest kraftfulde vasodilator.

Faldet i blodtryk i en normal ikke-bedøvet krop kompenseres af en stigning i hjertefrekvens og perifer vaskulær tonus. Alle disse fænomener er manifestationer af baroreceptorrefleksen, hvis sensorer er placeret i området for bifurkationen af ​​halspulsåren, og signalerne til det vasomotoriske center transmitteres gennem 1X-grenen af ​​et par kranienerver. Denne refleks, som spiller en vigtig rolle i at opretholde normalt blodtryk, modificeres under påvirkning af bedøvelsesmidler. Alle tre bedøvelsesmidler nedsætter hjertefrekvensen som reaktion på et fald i blodtrykket. Isofluran er den mindst aktive i denne henseende, hvilket forklarer bevarelsen af ​​hjerteoutput under dets indflydelse.

Mekanismen bag refleksdepressionen er ikke helt klar. Der er tegn på, at under påvirkning af anæstetika reduceres afferent sympatisk output.

Fra et klinisk synspunkt skal man huske på, at ved hypovolæmi opretholdes blodtrykket ved hjælp af en baroreflex. Brugen af ​​flygtige bedøvelsesmidler i denne situation kan føre til et kraftigt trykfald ved hjælp af alle ovenstående mekanismer.

Toksicitet af flygtige anæstetika

Toksiciteten af ​​flygtige anæstetika er et meget relevant emne, især i betragtning af det faktum, at flygtige anæstetika er "kernen" i bedøvelsesarsenalet i næsten alle lande i verden. Forsøg på at erstatte dem med intravenøs anæstesi er ganske effektive, men "kun" én hindring står i vejen for den udbredte indførelse af total intravenøs anæstesi - omkostninger. Indtil videre er flygtige bedøvelsesmidler den billigste og mest pålidelige måde at give bedøvelse til stort set alle typer operationer. Spørgsmålet om sikkerhed skiller sig noget fra hinanden og er tæt forbundet med spørgsmålet om toksicitet. Dette afsnit omfatter flere underafsnit: virkningen af ​​sporkoncentrationer af flygtige anæstetika på den menneskelige krop (dette vedrører primært operationspersonale), biotransformation af anæstetika og levertoksicitet.

Sporkoncentrationer af flygtige anæstetika er hverdagen for enhver anæstesilæge og operationsstuepersonale. Uanset perfektion af systemet til rensning og cirkulation af luft- og gasblandinger, findes små mængder bedøvelsesmidler i luften på operationsstuer. Effekten af ​​den langsigtede effekt af deres sporkoncentrationer på den menneskelige krop er kun lidt undersøgt, men den potentielle betydning af en sådan effekt er meget stor. Der er udført talrige dyreforsøg, men resultaterne af disse undersøgelser kan ikke automatisk overføres til mennesker. Derfor blev der anvendt en retrograd epidemiologisk analyse med særlig vægt på den mulige påvirkning af sporkoncentrationer af anæstetika på kvindelige anæstesilægers krop.

Fordi disse undersøgelser er retrograde, er deres resultater svære at fortolke. Det eneste pålidelige resultat er, at der kan være en øget frekvens af spontane aborter i denne befolkning. Der blev ikke fundet tegn på en sammenhæng mellem toksiske eller andre virkninger blandt anæstesipersonale.

Det er dog værd at nævne, at der er flere rapporter om nedsat leverfunktion hos anæstesilæger, som var kronisk udsat for sporkoncentrationer af ftorothan, efterfulgt af normalisering efter seponering af lægemidlet.

Biotransformation af flygtige anæstetika: Indtil midten af ​​1960'erne troede man, at flygtige anæstetika praktisk talt ikke blev metaboliseret i menneskekroppen. Ved nærmere undersøgelse af dette spørgsmål viste det sig dog, at dette ikke var tilfældet, hvilket spillede en vigtig rolle i løsningen af ​​problemerne med anæstetikas toksicitet.

Tabel 3: Graden af ​​biotransformation af flygtige anæstetika i den menneskelige krop

Bedøvende stofskiftehastighed (%)
Methoxyfluran 75
Chloroform 50
Fluorotan 25
Ether 6.0
Enfluran 3.0
Isofluran 0,2

Alle moderne anæstetika er kemisk enten halogenerede kulbrinter (halothan) eller halogenerede ethere (isofluran, enfluran). Den mest stabile kemiske binding er carbon-halothan, efterfulgt i faldende rækkefølge af carbon-chlor, carbon-brom, carbon-jod-bindinger. Yderligere stabilitet til molekylet er givet ved tilstedeværelsen af ​​2 eller flere halogenatomer bundet til det samme carbonatom. For eksempel er trifluormethylgrupper i molekylerne af halothan, isofluran, sevofluran meget stabile og kræver betydelig ekstern energi for at ødelægge dem. Samtidig udsættes konfigurationen af ​​et eller to kloratomer bundet til kulstof let enzymatisk dehalogenering (trichlorethylen, methoxyfluran).

Biotransformation af flygtige anæstetika kan føre til forekomsten i kroppen af ​​giftige metabolitter og mellemprodukter, som kan føre til skader på lever og nyrer. For eksempel resulterer metabolismen af ​​methoxyfluran i frigivelse af store mængder fluorioner. Ved brug af dette lægemiddel blev udseendet som en komplikation af polyurisk nyresvigt noteret. Denne komplikation er forbundet med en høj (mere end 40 - 50 nmol/l) koncentration af fluorioner.

Biotransformationsvejene for flygtige anæstetika afhænger i nogen grad af tilstedeværelsen af ​​ilt i levervævene. Det vigtigste enzym, der er forbundet med metabolismen af ​​anæstetika, er cytochrom P-450-systemet, som sørger for den oxidative metabolisme af mange lægemidler. Der findes dog en alternativ (reduktiv) metabolisk vej, som resulterer i dannelsen af ​​helt andre metabolitter. Under normale forhold forekommer der således praktisk talt ingen defluorering af halothan; under tilstande med leverhypoxi fremkommer en ret betydelig mængde fluoridioner som følge af metabolisme.

Hvis bedøvelsesmidlet metaboliseres til potentielt giftige produkter, kan induktion af leverenzymer i høj grad forbedre denne proces. For eksempel har phenobarbital, en standard enzyminducer, vist sig i høj grad at forbedre biotransformationen af ​​methoxyfluran. Følgelig har enzyminhibitorer den modsatte virkning. Mere moderne bedøvelsesmidler (enfluran, isofluran, sevofluran, desfluran) metaboliseres i små mængder, så ændringer i leverenzymers aktivitet ikke har en signifikant effekt på deres biotransformation. Således reduceres risikoen for uønskede og toksiske reaktioner forbundet med metabolitter af flygtige anæstetika betydeligt ved brug af nye lægemidler.

Hepatotoksicitet af flygtige anæstetika: en af ​​de første rapporter om postoperativ gulsot og en patients død efter brug af halothan dukkede op i 1958. Over tid er der blevet beskrevet et ret betydeligt antal tilfælde af leverdysfunktion forbundet med fluorotanæstesi. For at afklare spørgsmålet blev der udført en række undersøgelser, hvoraf den største og mest betydningsfulde var US National Fluorotan Study i 1963. Denne undersøgelse testede data fra flere titusinder af halothananæstesier på en række store amerikanske kirurgiske centre. Slutresultatet af undersøgelsen var konklusionen, at halothan er et sikkert bedøvelsesmiddel, selvom der blev identificeret risikofaktorer forbundet med udvikling af leverdysfunktion, som er mere sandsynlige ved multipel anæstesi, hos patienter i middel- og ældre alder, med fedme, oftere hos kvindelige patienter.

Fra et klinisk synspunkt manifesterer leverdysfunktion sig på to måder. Den mest almindelige reaktion, observeret hos 8-40% af patienterne 1-3 dage efter halothananæstesi, er en forbigående stigning i niveauet af amitransferaser i fuldstændig fravær af kliniske symptomer.

Den anden type reaktioner manifesterer sig i form af hepatonekrose. Typisk viser denne reaktion sig 5 dage efter anæstesi og er ledsaget af en kraftig stigning i aminotransferaseaktivitet. Varigheden af ​​anæstesien spiller ikke nogen stor rolle; dødelige reaktioner er beskrevet efter korte operationer. Heldigvis er reaktioner af denne type sjældne, den gennemsnitlige frekvens varierer afhængigt af den citerede kilde, men den generelle opfattelse har en tendens til at være 1: 35.000, det vil sige en reaktion ud af 35.000 anæstesi. Dødeligheden med denne komplikation varierer fra 50 til 80 %.

Et stort antal undersøgelser er blevet udført for at forklare mekanismen bag sådanne reaktioner. Den i øjeblikket accepterede model er den immunologiske. En af metabolitterne af halothan, trifluoracetat, binder sig til membranproteiner i leverceller, herunder cytochrom P-450. Denne kombination af protein og trifluoracetat forårsager hos en række patienter produktionen af ​​antistoffer mod leverproteiner, hvilket fører til dens efterfølgende nekrose. Det var praktisk muligt at påvise tilstedeværelsen af ​​antistoffer hos 70 % af patienterne med levernekrose som følge af brugen af ​​halothan. Hvorfor en sådan reaktion opstår hos disse patienter er stadig uklart til dato. I nogen tid var der en populær hypotese, der forbinder levernekrose med et overskud af fluorioner. Men med introduktionen af ​​sevofluran i praksis, hvis metabolisme kan forårsage en stigning i koncentrationen af ​​fluorioner over de accepterede sikkerhedsstandarder, og fraværet af eventuelle abnormiteter fra leverens side, stilles der alvorligt spørgsmålstegn ved denne hypotese.

I 1986 udsendte Komitéen for Lægemiddelsikkerhed retningslinjer, der krævede brug af halothan med intervaller på mindst 3 måneder. Derudover er tilstedeværelsen af ​​en historie med uforklarlig gulsot og hypertermi efter brug af halothan en kontraindikation for dets brug. Retfærdigvis skal det bemærkes, at hvis hepatotoksiciteten af ​​halothan virkelig realiseres gennem immunologiske mekanismer, så mister selve begrebet et sikkert interval al mening.

Hepatotoksiske reaktioner er blevet beskrevet for andre flygtige anæstetika, selvom deres hyppighed falder gradvist ved brug af nyere lægemidler. For enfluran er frekvensen af ​​reaktioner for eksempel estimeret til 1:200.000, og for isofluran endnu sjældnere - indtil videre er der kun beskrevet få tilfælde. En vigtig faktor i hepatotoksiciteten af ​​flygtige anæstetika er mængden af ​​metaboliseret middel. Følgelig, jo lavere grad af metabolisme, desto højere grad af sikkerhed af bedøvelsesmidlet.

Som afslutning på dette afsnit skal det siges, at der i løbet af den seneste tid har været store ændringer i arsenalet af flygtige anæstetika, hvilket gør det muligt at undgå alvorlige toksiske reaktioner. Det betyder dog ikke, at de nye flygtige bedøvelsesmidler er absolut sikre. Tilfælde af toksiske reaktioner på isofluran, desfluran er blevet offentliggjort. Disse reaktioner er udelukkende isolerede i naturen, men de er beskrevet.

Karakteristika for individuelle lægemidler

Fluorotan(2-brom-2-chlor-1.1.1-trifluorethan) er et af flere halogenerede anæstetika, der blev syntetiseret mellem 1950 og 1955. I øjeblikket er ftorothan tilsyneladende et af de mest udbredte anæstetika på verdensplan, selvom det i det sidste årti er blevet alvorligt reduceret i udviklede lande på grund af problemet med levertoksicitet og fremkomsten af ​​nye, mere moderne lægemidler.

Blod/gas-fordelingskoefficienten for halothan er relativt lille (2,3), så tidspunktet for induktion af anæstesi og udgang herfra er ret hurtigt; dybden af ​​anæstesi er let kontrolleret. Lægemidlet har ikke smertestillende egenskaber; nogle gange krediteres han for "anti-analgetiske" egenskaber, det vil sige, når det bruges i lave koncentrationer, falder smertetærsklen.

En betydelig mængde halothan metaboliseres (20 - 45%) og oxideres til trifluoreddikesyre og klor- og bromioner. Sidstnævnte udskilles ret langsomt i urinen (især bromioner) og kan påvises i kroppen i flere uger efter anæstesi, og først tilstrækkeligt til at forårsage moderat sedation (bromioner).

I modsætning til den oxidative er den reduktive metabolisme af halothan normalt til stede i meget små mængder, selvom det er denne vej, der forstærkes væsentligt under leverhypoxi og fører til dannelsen af ​​fluorioner og halogenerede to-carboxylforbindelser, tilstedeværelsen af som er forbundet med halothans hepatotoksicitet.

Fluorotan irriterer ikke luftvejene og øger ikke spytsekretion eller broncho-larynxsekretion. Men som alle halogenholdige derivater forårsager det en reversibel stigning i produktionen af ​​mucin og reducerer også aktiviteten af ​​bronkiernes cilierede epitel. De koncentrationer, der anvendes i klinisk praksis, undertrykker larynx- og svælgreflekser. Fluorotan reducerer også tonen i bronkiernes muskler ved en kombination af b-stimulering og direkte virkning på bronkiernes muskler (det menes, at dette realiseres gennem calciumantagonisme), så det er især indiceret til patienter med astma.

Den respiratoriske respons på hypercarbia reduceres med 50 % med 1 MAC halothan og er næsten fuldstændig fraværende med 2 MAC. En lignende reaktion på hypoxi forsvinder ved 1 MAC. Et lignende fænomen er også karakteristisk for andre flygtige anæstetika - en krænkelse af kemoreguleringen af ​​åndedrætssystemet.

Fluorotan har en betydelig effekt på det kardiovaskulære system. Det forbedrer vagal tonus, hæmmer den sinoatriale knude og dens reaktion på sympatisk stimulering, hvilket sammen fører til fremkomsten af ​​en nodal rytme. Myokardiekontraktiliteten falder også (med 30 % ved 1 MAC), hvilket er ledsaget af et fald i hjertevolumen. Det skal bemærkes, at med langvarig anæstesi genoprettes denne indikator over tid.

Fluorotan forårsager relativt små ændringer i perifer vaskulær modstand, hvilket reducerer den med omkring 7 % ved 1,5 MAC. Dette fald opstår hovedsageligt på grund af et fald i modstanden i hudens kar, hjernen og muligvis også i maveorganerne og musklerne. Mekanismen bag denne effekt er ikke blevet fuldstændig belyst. Under halothan anæstesi falder niveauet af endogene katekolaminer, hvilket i det mindste delvist forklarer den observerede effekt. Autoregulering af organperfusion forsvinder i organer som hjernen. Derfor, under halothan anæstesi, afhænger cerebral blodgennemstrømning direkte af hjertets output, hvilket kan føre til uønskede konsekvenser under forhold med øget intrakranielt tryk. For eksempel er der ved 2 MAC en 4-fold stigning i intrakraniel blodgennemstrømning med et samtidig fald i hepatisk blodgennemstrømning med 25%, selvom disse tal afhænger af blodtrykket. Derudover hæmmer halothan næsten fuldstændigt reguleringen af ​​cerebral blodgennemstrømning som reaktion på ændringer i partialtrykket af blodgasser, især kuldioxid.

Fluorothane reducerer koronar blodgennemstrømning, men det kan også have en positiv effekt på myokardieiltningen, da under påvirkning af fluothan reduceres afterload markant med en relativt lille ændring i ilttilførslen. Derudover falder myokardiets følsomhed over for iskæmi. Derfor er hyppigheden af ​​iskæmiske episoder ved brug af halothan lav.

Generelt er effekten af ​​halothan på det kardiovaskulære system manifesteret ved et fald i blodtrykket. Effekten afhænger af den påførte dosis, som kan bruges til kontrolleret hypotension.

Når du bruger halothan, er arytmier ret almindelige. Den mest almindelige årsag til dette er en stigning i myokardiets følsomhed over for katekolaminer. Yderligere faktorer kaldes hypokaliæmi, hypocalcæmi, syre-base balance lidelser. Fænomenet med myokardiesensibilisering over for katekolaminer under påvirkning af halothan er velkendt. Nylige undersøgelser har vist, at stimulering af både a1- og b-receptorer er nødvendig for udviklingen af ​​sensibilisering. Således kan enhver faktor, der fører til en stigning i endogen sekretion af katekolaminer (hypoxi, hypercarbia, endotracheal intubation), forårsage udvikling af arytmi. Oftest opstår der i sådanne situationer ventrikulær bigeminy eller multifokale ventrikulære ekstrasystoler, som i svære tilfælde kan blive til ventrikulær fibrillering. Af særlig fare er injektioner af lægemidler, der indeholder adrenalin (lokalbedøvelsesmidler). Ideelt set bør sådanne lægemidler ikke anvendes under halothananæstesi. Hvis påføringen er absolut nødvendig, skal der anvendes en koncentration på 1:100.000 (10 µg / ml), den maksimale dosis bør ikke overstige 100 µg. Denne dosis kan fordobles med 0,5 % lidocain. Anvendelsen af ​​vasokonstriktorpeptider påvirker ikke myokardiets excitabilitet, og de kan uden restriktioner anvendes under anæstesi med halothan.

Arytmier ved brug af halothan stopper normalt af sig selv, når den irriterende faktor (f.eks. hypercarbia) er elimineret. Specifik terapi er kun indiceret i tilfælde af arytmier, der truer med alvorlige hæmodynamiske forstyrrelser. Sådanne arytmier korrigeres godt ved brug af lidocain eller b-blokkere.

Fluorotan, som alle halogenerede anæstetika, forårsager afslapning af glatte muskler (kar, mave-tarmkanalen, blære, livmoder) samt skeletmuskler.

Fluorothan forstærker virkningerne af ikke-depolariserende afslappende midler på en dosisafhængig måde, dog ikke i samme omfang som enfluran og isofluran.

Ud over depression af centralnervesystemet og præsynaptisk hæmning af acetylcholinfrigivelse forårsager halogenerede anæstetika også desensibilisering af postsynaptiske receptorer. Klinisk viser dette sig i et fald i behovet for afslappende midler, når de bruges sammen med halothan for at opretholde tilstrækkelig muskelafspænding. Virkningen er mest udtalt ved brug af tubocurarin og pancuronium, noget mindre - for atracurium og vecuronium.

Sammenfattende alt ovenstående kan vi konkludere, at halothan er et kraftigt flygtigt bedøvelsesmiddel. Indgåelse af anæstesi og udgang fra det kommer hurtigt, dybden af ​​anæstesi er let kontrolleret. Lægemidlet irriterer ikke luftvejene, men forårsager en ret udtalt depression af det kardiovaskulære system, hvilket forårsager bradykardi, et fald i hjertets output, som er klinisk manifesteret ved et fald i blodtrykket. Det forstærker virkningen af ​​ikke-depolariserende muskelafslappende midler og forårsager afslapning af glatte muskler, inklusive livmoderen. De vigtigste ulemper ved halothan er dets evne til at forårsage myokardiesensibilisering over for katekolaminer, såvel som potentialet for at forårsage leverskade, selvom den alvorlige form for denne komplikation er meget sjælden.

Enfluran(2-chlor, 1,1,2-trifluorethyldifluormethylether) har været meget udbredt i USA og udviklede europæiske lande i løbet af de sidste 20 år, og har gradvist erstattet halothan på grund af truslen om sidstnævntes hepatotoksicitet. Det er en flygtig klar væske med en ret behagelig lugt. Kun brandfarlig ved koncentrationer over 5,7 %. Enfluran har en lav blod/gas-fordelingskoefficient (1,8), så ind- og udgang fra anæstesi er let at kontrollere. Enfluran er noget svagere end halothan med hensyn til bedøvelseskraft, så koncentrationer på op til 5 % bruges til induktionsbedøvelse og 1-2 % til vedligeholdelse. Når det bruges i små koncentrationer, har det smertestillende egenskaber, derfor bruges det i forbindinger og blev på et tidspunkt brugt til at bedøve fødslen. Denne sidstnævnte anvendelse har dog ikke været udbredt på grund af behovet for langvarig brug, som normalt er ledsaget af overdreven sedation.

I modsætning til halothan metaboliseres enfluran i kroppen i relativt små mængder, således at mere end 90 % af lægemidlet udskilles uændret. Den vigtigste metaboliske vej er oxidation til kuldioxid, difluormethoxydifluoracetylsyre, fluor og klorioner. Enzyminducere og -hæmmere har praktisk talt ingen effekt på hastigheden af ​​enfluranmetabolisme i leveren. Toksiske og overfølsomhedsreaktioner med leverskader er meget sjældne, og selv efter langvarig anæstesi med enfluran bemærkes kun meget små ændringer i leverfunktionen, som hurtigt vender tilbage til normalen.

Fluorioner, som blev tilskrevet den nefrotoksiske rolle, spiller ikke en væsentlig rolle ved brug af enfluran, da deres niveau stiger lidt, selvom en sådan stigning kan vare i lang tid - 24-48 timer.

Enfluran irriterer ikke luftvejene og forårsager en vis bronkodilatation, selvom det er ringere end halothan i denne henseende. Under spontan ventilation forårsager enfluran en stigning i vejrtrækningen med et fald i tidalvolumen. I dette tilfælde er der en hæmning af den respiratoriske reaktion på ændringer i PaCO2 i højere grad end ved brug af halothan, hvilket gør enfluran til det kraftigste respirationsdepressivt middel af alle flygtige anæstetika.

Det respiratoriske respons på hypoxi og pulmonal hypoxisk vasokonstriktion undertrykkes på en dosisafhængig måde med enfluran i omtrent samme grad som med andre flygtige anæstetika.

Enfluran forårsager et fald i alle parametre i det kardiovaskulære system. Denne effekt er mere udtalt end med halothan, bortset fra de mest overfladiske niveauer af anæstesi (0,5 MAC). Desuden forårsager en tilsvarende ændring i den inhalerede koncentration af enfluran den største depression af det kardiovaskulære system end med noget andet flygtigt bedøvelsesmiddel. Derfor er sikkerhedstærsklen for enfluran lavere end for andre lignende lægemidler. Under overfladeanæstesi (0,5 MAC) ændres slagvolumen og hjertevolumen ikke; faldet i blodtrykket opstår på grund af et vist fald i perifer vaskulær modstand. Ved højere koncentrationer reducerer enfluran markant hjertevolumen; ved en koncentration på mere end 1,5 MAC falder hjertevolumen til 50 % af det oprindelige niveau. Den negative inotrope effekt kan forstærkes ved samtidig brug af b-blokkere og calciumkanalblokkere.

Hjertefrekvensen ændres ikke ved 0,5 MAC, men med en stigning i koncentrationen noteres dens stigning, hvilket til en vis grad reducerer effekten af ​​at reducere hjertevolumen. Perifer vaskulær modstand reduceres med 25 % uanset anæstesiens dybde, hvilket kombineret med et fald i hjertevolumen fører til mere udtalt hypotension end med halothan.

Koronar blodgennemstrømning under brug af enfluran ændres enten ikke eller øges en smule.

Alle halogenerede anæstetika har potentiale til at forårsage hjertearytmier ved at sensibilisere myokardiet over for adrenalin. Under enflurananæstesi reduceres udskillelsen af ​​biologisk aktive aminer, så fra dette synspunkt er enfluran at foretrække frem for halothan. I modsætning til halothan forårsager enfluran en meget lille ændring i AV-knude-ledningstiden, undtagen i situationer, hvor calciumkanalblokkere bruges samtidig, hvor ledningstiden forlænges. Klinisk kan dette fænomen komme til udtryk i form af arytmier, især nodale. Men i praksis er arytmier med enfluran sjældne, selv når der anvendes vævsinfiltration med lokalbedøvelsesmidler indeholdende adrenalin. Derfor er enfluran at foretrække frem for halothan i situationer, der truer udviklingen af ​​arytmier.

En enflurankoncentration på 0,5 MAC forstyrrer autoreguleringen af ​​cerebral blodgennemstrømning, og en stigning til 1 MAC eliminerer den fuldstændigt, så cerebral blodgennemstrømning direkte afhænger af blodtryksudsving. Disse ændringer forstærkes af hypercarbia og hæmmes af hypocarbia. Følgelig øger enfluran det intrakranielle tryk i TBI, hvilket reducerer muligheden for dets regulering. Enfluran anvendes ikke til neurokirurgi.

Brugen af ​​høje (op til 3%) koncentrationer af enfluran forårsager ændringer i EEG, især med hypocarbia (for eksempel under hyperventilation), som indikerer tilstedeværelsen af ​​fokal krampeaktivitet observeret under epileptiske anfald. En sådan unormal aktivitet på EEG kan reduceres eller helt stoppes ved at reducere koncentrationen af ​​enfluran og genoprette normal PaCO2. Sådanne EEG-forstyrrelser kan dog fortsætte i ret lang tid (op til 30 dage) efter anæstesi. Selvom sådanne ændringer sjældent er forbundet med nogen perifere manifestationer, anbefales det ikke at bruge enfluran til patienter med epilepsi eller andre krampesyndromer.

Som andre halogenerede anæstetika har enfluran indirekte muskelafslappende egenskaber, hvilket forstærker effekten af ​​ikke-depolariserende muskelafslappende midler. Det anbefales derfor at reducere dosis af sidstnævnte ved anvendelse af høje koncentrationer af enfluran.

Ligesom halothan forårsager enfluran afslapning af livmoderens muskler i omtrent samme grad.

Sammenfattende er enfluran et inhalationsbedøvelsesmiddel med egenskaber, der er fælles for alle halogenerede anæstetika. Sammenlignet med halothan er det omkring 2 gange svagere, selvom tidspunktet for induktion af anæstesi for begge lægemidler ikke adskiller sig væsentligt. Enfluran sensibiliserer ikke myokardiet over for adrenalin og forårsager derfor meget færre arytmier end halothan. Enfluran har mere udtalte muskelafslappende egenskaber end halothan. Lægemidlet kan forårsage epileptiforme ændringer i EEG og anbefales ikke til brug hos patienter med epilepsi. Enfluran metaboliseres relativt lidt og forårsager praktisk talt ikke forstyrrelser i leverens og nyrernes funktioner.

Isofluran- 1-chlor, 2.2.2 trifluorethyldifluormethylether - er en isomer af enfluran, men adskiller sig fra den i en række kvaliteter. Det er disse forskelle, der har gjort isofluran til det mest almindeligt anvendte bedøvelsesmiddel i udviklede lande.

Isofluran nedbrydes ikke i nærvær af lys og kræver ikke et konserveringsmiddel til opbevaring. Det er ikke brændbart ved klinisk anvendte koncentrationer og er meget stabilt, når det bruges sammen med et absorbent.

Gas/blodfordelingsforholdet er lavt, så ind- og udgang fra anæstesi er hurtig, og niveauet af anæstesi er let at kontrollere. Med hensyn til anæstetisk kraft indtager isofluran en mellemposition mellem halothan og enfluran (MAC - 1.2). Til induktionsanæstesi anvendes koncentrationer op til 4%, til vedligeholdelse som regel 1 - 1,5%. Ligesom enfluran har isofluran analgetiske egenskaber, når det bruges i små (op til 0,5 MAC) koncentrationer.

Af alle de meget udbredte flygtige anæstetika metaboliseres isofluran mindst (0,2%), det vil sige, at næsten alt lægemidlet udskilles fra kroppen uændret. Hovedmetabolitten af ​​isofluran er trifluoracetylsyre, fluorioner og en lille mængde organofluorforbindelser, hvoraf ingen er blevet forbundet med toksiske reaktioner. Niveauet af fluorioner stiger meget lidt, og denne stigning vender hurtigt tilbage til normal efter bedøvelse; der er ingen rapporter om nedsat nyrefunktion ved brug af isofluran.

Isofluran irriterer de øvre luftveje, men forårsager ikke bronkokonstriktion. Antallet af komplikationer i dets brug overstiger ikke antallet af komplikationer for halothan. Den bronkodilaterende effekt er svag, selvom der i nyere tid er blevet alvorligt sat spørgsmålstegn ved dette postulat, da isofluran har vist sig at være mindst lige så effektivt til behandling af status asthmaticus som halothan.

Isofluran forårsager dosisafhængig respirationsdepression under spontan ventilation. Graden af ​​inhibering er mellem den for halothan og enfluran. Depression af pulmonal hypoxisk højkonstriktion udtrykkes på samme måde som i halothan. Den største forskel mellem isofluran, ftorothane og enfluran er deres effekt på det kardiovaskulære system. Alle flygtige anæstetika forårsager et fald i slagvolumen og hjertevolumen. Faldet i hjertevolumen kan til en vis grad kompenseres af en stigning i hjertefrekvensen. Anæstesikoncentrationen af ​​isofluran (1,0 - 1,5 MAC) forårsager et relativt lille fald i slagvolumen (10 - 20%), og hjertevolumen ændres relativt lidt. Samtidig er der en lille stigning i pulsen; desuden har isofluran ringe effekt på baroreceptorsystemet.

Isofluran forårsager ikke hjertearytmier og, selv mindre end enfluran, sensibiliserer myokardiet over for katekolaminer. Det skal dog bemærkes, at induktionsanæstesi med thiopental næsten halverede arytmietærsklen for alle anæstetika. Tidspunktet for impulsledning gennem den atrioventrikulære knude ændres ikke ved brug af isofluran, med undtagelse af tilfælde af fælles brug af calciumkanalblokkere.

Et karakteristisk træk ved effekten af ​​isofluran på det kardiovaskulære system er dets kraftige vasodilaterende effekt, især udtalt ved brug af høje koncentrationer. Når det bruges, øges blodgennemstrømningen i leveren og myokardiet, hvilket forbedrer iltningen af ​​disse organer.

Vasodilatation af cerebrale kar under påvirkning af isofluran forekommer ved koncentrationer på mere end 1 MAC. Før denne tærskelkoncentration ændres blodgennemstrømningen ikke, og der er ingen stigning i intrakranielt tryk, hvilket er meget vigtigt i neuroanæstesiologi. Desuden påvirker isofluran ved denne koncentration ikke autoreguleringen af ​​cerebral blodgennemstrømning, hvilket giver plads til dets regulering afhængigt af niveauet af PaCO2. disse egenskaber gør isofluran til det foretrukne lægemiddel i neuroanæstesiologi.

Sikkerheden af ​​isofluran hos patienter med koronararteriesygdom har været stillet spørgsmålstegn ved i temmelig lang tid. Det blev antaget, at lægemidlets udtalte vasodilatoriske egenskaber hos patienter med koronararteriesygdom kan føre til udviklingen af ​​stjælesyndromet, hvilket yderligere vil forværre blodforsyningen til de berørte områder af myokardiet. Resultaterne af en nylig undersøgelse udført på en gruppe patienter bedøvet for koronararterie-bypass-transplantation viste imidlertid, at hverken antallet af iskæmiske episoder eller forløbet af den umiddelbare postoperative periode adskilte sig med brugen af ​​alle tre flygtige anæstetika. Nu er isofluran ret udbredt i hjertekirurgi. Det skal huskes, at der er en række faktorer, der påvirker koronar blodgennemstrømning. Hypotension, især i kombination med takykardi, kan signifikant forringe myokardieblodforsyningen. Teoretisk set er sådanne tilstande mere sandsynlige ved brug af isofluran, en kraftig vasodilator. Når det bruges til patienter med svær eller ustabil koronararteriesygdom, anbefales det derfor at bruge maksimal monitorering.

Der er en opfattelse af, at isofluran og halothan endda kan være nyttige i syndromet af "forstenet" myokardium. Denne tilstand er karakteriseret ved en midlertidig (timer - dage) krænkelse af myokardiets kontraktile egenskaber, herunder dets afslapning efter systole, kombineret med depression af biokemiske processer i myofibriller som følge af kortvarig okklusion af kranspulsåren. Isofluran og halothan har vist sig at fremskynde genopretningen af ​​normal myokardiekontraktilitet.

Fra et teoretisk synspunkt er der et seriøst potentiale for interaktion mellem halogenerede flygtige anæstetika og calciumkanalantagonister, hovedsageligt med hensyn til deres virkninger på det kardiovaskulære system. Der er mange ligheder i virkningsmekanismen for begge grupper af lægemidler: halothan og enfluran har anticalciumaktivitet i forhold til myokardiet, der ligner verapamil og diltiazem; isofluran påvirker hovedsageligt intracellulær calciummetabolisme, svarende til nifedipin og nacardipin. Ved samtidig brug af flygtige anæstetika og calciumkanalantagonister bør man være opmærksom på risikoen for at udvikle alvorlig hypotension som følge af hæmning af myokardiekontraktilitet, hjertearytmier og vasodilatation. Situationen kan forværres yderligere ved samtidig brug af b-blokkere. Korrektion af hypotension som følge af denne interaktion kan være meget problematisk. Brugen af ​​katekolaminer giver ikke den ønskede effekt, da det intracellulære indtag af calcium praktisk talt er blokeret. Indførelsen af ​​calcium har kun en kortvarig effekt. Mere lovende var brugen af ​​glucagon og phosphodiesterasehæmmere.

I modsætning til enfluran forårsager isofluran depression af EEG-aktivitet i hjernen uden at forårsage krampeforandringer.

Isofluran er mindre aktiv end halothan til at forstærke virkningen af ​​ikke-depolariserende muskelafslappende midler.

Uterus kontraktilitet under påvirkning af isofluran hæmmes i samme grad som under påvirkning af halothan. Imidlertid har lave koncentrationer af isofluran (ca. 1-1,2%) ikke vist sig at påvirke blodtab under kejsersnit, så dette lægemiddel er meget udbredt i obstetrik.

Sammenfattende adskiller isofluran sig på mange måder fra halothan og enfluran. Selvom det sænker blodtrykket, skyldes det hovedsageligt vasodilatation, mens ftorothan og enfluran forårsager et signifikant fald i hjertevolumen.

Fra et biokemisk synspunkt er isofluran meget stabil, kun en minimal mængde undergår biotransformation.

Med hensyn til dets effekt på cerebral blodgennemstrømning er isofluran væsentligt bedre end ftorothan og enfluran som lægemiddel til neuroanæstesi, idet det ikke øger cerebral blodgennemstrømning, ikke forstyrrer dets autoregulering og ikke signifikant påvirker det intrakranielle tryk.

Ovenstående egenskaber har ført til, at isofluran praktisk talt har erstattet halothan og enfluran fra arsenalet af anæstesiologer i udviklede lande.

Nye flygtige anæstetika

Med sådan et tilsyneladende tilstrækkeligt arsenal af midler til anæstesi dukkede yderligere to lægemidler op på markedet i begyndelsen af ​​90'erne, som repræsenterede en ny generation af flygtige anæstetika. Disse omfatter sevofluran og desfluran. Deres udseende er dikteret af nye krav til anæstesi - højere sikkerhed for patienten, hurtigere ind- og udgang fra anæstesi, en større grad af kontrol over niveauet af anæstesi, hurtigere og mere fuldstændig opvågning efter at have stoppet tilførslen af ​​et flygtigt bedøvelsesmiddel.

Sevofluran blev første gang syntetiseret i 1969 under en undersøgelse af egenskaberne af halogenerede forbindelser i USA. Samtidig blev de anæstetiske egenskaber af denne forbindelse noteret. De første menneskelige eksperimenter blev udført i 1981 i Miami. Af en række årsager er sevofluran mest udbredt i Japan, hvor det har været meget brugt siden 1991.

Kogepunktet for sevofluran er omkring 58,5 ° C, det mættede damptryk ved 20 ° C er 21,33 kPa. Fra dette synspunkt ligner lægemidlets egenskaber mere eller mindre dem for andre flygtige anæstetika. I princippet betyder det, at en fordamper af konventionelt design kan bruges til at dosere sevofluran.

Blod/gas-fordelingskoefficienten for sevofluran er 0,60, hvilket er meget lavere end andre flygtige anæstetika, og nærmer sig de opnåede værdier for dinitrogenoxid (0,42) og desfluran (0,46). Denne lave værdi af fordelingskoefficienten antyder, at absorptionshastigheden af ​​bedøvelsesmidlet fra kredsløbet og dets udskillelse fra kroppen skal være høj.

Da omkostningerne ved sevofluran er ret høje, bør det af rent økonomiske årsager være så økonomisk som muligt. Sådanne betingelser er tilvejebragt, når der anvendes lav-flow anæstesi i et lukket kredsløb, hvoraf en vigtig komponent er en adsorber. Derfor det kliniske stabilitetsproblem af sevofluran, når det bruges sammen med en absorber. Det er nu helt klart, at når stoffet bruges i et lukket kredsløb, nedbrydes noget af det. Den generelle regel for alle anæstetika er, at deres stabilitet falder med stigende temperatur. For alle flygtige anæstetika er stabilitetsgraden ved brug af en adsorber som følger: desfluran > isofluran > ftorothane > sevofluran.

Sevofluran nedbrydes af adsorberen med stigende temperatur og især ved tilstedeværelse af kaliumhydroxid. Et af produkterne ved denne nedbrydning er den såkaldte forbindelse (eller komponent) A, som i et forsøg på rotter forårsagede nyreskade op til udvikling af akut nyresvigt. Naturligvis forårsagede sådanne data alarm blandt klinikere. Yderligere undersøgelser har vist, at giftig nyreskade hos rotter ikke er forårsaget af forbindelse A i sig selv, men af ​​produkterne fra dens stofskifte, når den spaltes af enzymer, der er specifikke for rotte tubulært epitel. I sig selv er forbindelse A ikke-toksisk for mennesker, hvilket fuldt ud bekræftes af mange års erfaring med at bruge dette lægemiddel i Japan (adskillige millioner anæstesi), hvor der ikke var sevofluran-relaterede nyreinsufficienser.

Den bedøvende effekt af sevofluran er lav sammenlignet med halothan - MAC er 2,0.

Lægemidlets virkning på det kardiovaskulære og respiratoriske system kan sammenlignes med virkningerne af andre flygtige anæstetika. Der er en dosisafhængig respirationsdepression, som viser sig ved en stigning i PaCO2. den respiratoriske reaktion på hypoxi og hypercarbia hæmmes. Åndedrætsfrekvensen stiger normalt, når tidalvolumenet falder.

Effekten af ​​sevofluran på det kardiovaskulære system svarer til virkningen af ​​isofluran; sevofluran sensibiliserer heller ikke myokardiet over for katekolaminer. Forsøg på frivillige har vist et fald i blodtrykket under påvirkning af sevofluran, mens det diastoliske tryk faldt mere end det systoliske. Pulsen forblev praktisk talt uændret. Yderligere undersøgelse af lægemidlet viste, at sevofluran adskiller sig fra isofluran ved, at det forårsager en mindre stigning i hjertefrekvensen ved 1,2 MAC.

Det kan ikke siges, at sevofluran er en meget stabil forbindelse. En del af det nedbrydes ved interaktion med adsorbenten (se ovenfor); en ret stor del undergår biotransformation af kroppen - ifølge forskellige kilder fra 2 til 6%. En af dens metabolitter er den uorganiske fluorion, hvis stigning under kliniske forhold ikke når 50 nmol / l (estimeret toksisk tærskel). Det er interessant, at man i forsøget med meget langvarig anæstesi med sevvofluran også opnåede højere værdier af fluorniveauet, som dog ikke var ledsaget af nedsat nyrefunktion, hvilket sår tvivl om hele hypotesen om fluorafhængig renopati. .

Resultaterne af tidlige undersøgelser af sevofluran indikerede en vis tendens til hepatotoksicitet, senere viste det sig, at et vist fald i leverfunktionen hovedsagelig skyldtes et fald i leverens blodgennemstrømning og ikke lægemidlets egenskaber.

I slutningen af ​​90'erne blev anæstesilægens arsenal således fyldt op med et nyt ret dyrt bedøvelsesmiddel. Dets ulemper omfatter ustabilitet, når det bruges i et lukket kredsløb, et ret højt niveau af metabolisering med dannelse af potentielt giftige produkter. Det skal understreges, at spørgsmålet om sevofluran-toksicitet nu praktisk talt er lukket - på trods af de teoretisk mulige effekter, er der i virkeligheden ikke beskrevet nogen toksiske reaktioner.

Årsagen til introduktionen (og den massive popularitet på trods af de høje omkostninger) af sevofluran i klinisk praksis var dets fordele i forhold til andre lægemidler. Disse omfatter dens ret behagelige lugt og mangel på irritation af luftvejene. Det lave blod/gas-fordelingsforhold betyder, at ind- og udgang fra anæstesi er hurtig. Disse to egenskaber alene gør sevofluran meget velegnet til brug i pædiatrien, hvor det undgår smertefulde injektioner. Brugen af ​​høje (8%) koncentrationer forårsager bevidsthedstab hos børn inden for 60 sekunder, hvilket er ret sammenligneligt i tid med intravenøs administration af propofol. Inhalationsinduktionsanæstesi kan med succes anvendes hos voksne.

Sevofluran giver dig mulighed for at kontrollere dybden af ​​anæstesi meget nemt og hurtigt, hvilket gør anæstesi mere håndterbar og derfor sikrere. Den kardiovaskulære og respiratoriske profil af sevofluran svarer til den for isofluran. Den hurtige opvågning med dens mindre anæstesihale giver klare fordele inden for ambulatorisk anæstesiologi. Lægemidlets sikkerhed er i øjeblikket ikke i tvivl, da der ikke er beskrevet toksiske reaktioner forbundet med dets brug.

Desfluran blev også syntetiseret i USA som en del af det allerede nævnte program, hvilket førte til fremkomsten af ​​enfluran, isofluran og lidt senere - sevofluran.

Selvom desfluran oprindeligt blev bemærket at have bedøvende egenskaber, blev undersøgelsen forsinket indtil slutningen af ​​1980'erne af en række årsager. Først og fremmest gjorde alvorlige vanskeligheder med dets syntese omkostningerne ved dette lægemiddel ret høje til klinisk brug ved brug af forholdsvis billige alternative anæstetika. Derudover er mætningsdamptrykket for desfluran 88,53 kPa ved 20°C (atmosfærisk tryk er 101,3 kPa). Rent praktisk betyder det, at desfluran fordamper usædvanligt hurtigt ved stuetemperatur, til det punkt, hvor det, hvis det utilsigtet spildes, fordamper lynhurtigt med en bomuldslignende lyd. Lægemidlets kogepunkt er 23,5 ° C, det vil sige meget tæt på stuetemperatur. Kombinationen af ​​et så lavt kogepunkt med et meget højt damptryk nødvendiggør et helt nyt fordamperdesign.

I slutningen af ​​80'erne og begyndelsen af ​​90'erne, under vejledning af professor Jones, blev den kliniske undersøgelse af desfluran, og endnu vigtigere, oprettelsen af ​​en speciel vaporizer afsluttet.

Den faktor, der tvang tilbage til et ret langt syntetiseret lægemiddel, var dets fysisk-kemiske egenskaber, som lovede en række positive anæstetiske egenskaber. Desfluran er et fluorderivat af methylethylether, det er kun halogeneret med fluor, hvilket betyder, at molekylet er meget stabilt. Den bedøvende effekt af desfluran er lav, MAC er 6%. En af de vigtigste faktorer, der tiltrak sig forskernes opmærksomhed, er den meget lave blod/gas-fordelingskoefficient på 0,42, hvilket er endnu lavere end lattergaskoefficienten. Som med sevofluran tyder denne lave værdi på en meget hurtig absorption af lægemidlet fra lungerne med en tilsvarende hurtig efterfølgende eliminering.

Selvom MAC af desfluran er ret høj, er dens bedøvelsesevne tilstrækkelig til brug med høje (op til 80%) oxygenkoncentrationer.

I øjeblikket anses desfluran for at være den mest persistente af de anvendte flygtige anæstetika, når de interagerer med en adsorbent. Dette er vigtigt, fordi desfluran på grund af dets høje omkostninger udelukkende bruges til lav-flow anæstesi i et lukket kredsløb.

Virkningen af ​​lægemidlet på det kardiovaskulære system ligner andre flygtige bedøvelsesmidler, især isofluran. Der er et dosisafhængigt blodtryksfald, mens myokardiet ikke er sensibiliseret over for katekolaminer.

Desfluran forårsager også et dosisafhængigt fald i cerebral vaskulær modstand med en meget lille stigning i cerebral blodgennemstrømning (og dermed intrakranielt tryk). I koncentrationer op til 1,5 MAC. Samtidig falder EEG-aktiviteten, som ved brug af isofluran.

Som allerede nævnt er desfluran et ekstremt stabilt molekyle. For eksempel, ved brug af desfluran 1 MAC/time, oversteg niveauet af plasmafluoridioner ikke værdierne opnået en uge efter ophør af anæstesi. Mængden af ​​lægemidlet, der undergår biotransformation, er 0,02%. Enzyminducere og -hæmmere påvirker ikke metabolismen af ​​desfluran. I forsøget, selv efter meget lang brug af desfluran. Lignende resultater blev opnået med gentagen og multipel anæstesi.

Desfluran har en ret ubehagelig lugt og forårsager irritation af luftvejene (hoste, holde vejret). Med induktion af inhalationsanæstesi med desfluran udvikler 60% af patienterne hoste og laryngospasme. Det skal bemærkes, at bronkospasme ikke blev noteret under alle omstændigheder. Faktisk bruges lægemidlet ikke til inhalationsinduktionsanæstesi. Irritation af de øvre luftveje fører til en anden uønsket virkning: hos et lille antal patienter (1 - 2%) forårsager en skarp ændring i den inhalerede koncentration af desfluran med mere end 1 MAC (dvs. 6%) stimulering af den sympatiske nerve. system som følge af stimulering af de øvre luftveje. Klinisk viser dette sig i form af takykardi, forhøjet blodtryk. Selvom en sådan episode normalt er kortvarig (op til 3-5 minutter), kan selv en sådan kortvarig episode hos patienter med lidelser i det kardiovaskulære system ikke desto mindre føre til uønskede konsekvenser. Selvom desfluran ikke er kontraindiceret til patienter med koronararteriesygdom, anbefales det derfor stadig at bruge det i sådanne tilfælde med forsigtighed.

Litteratur

1. Burnell R. et al "Bionedbrydning og organtoksicitet af nye flygtige anæstetika" Current Opinion in Anaesthesiology, 1993, 6:644-647
2. Kharash ED "Biotransformation of sevoflurane" Anæstesi - Analgesi 1995, 81. december (6 suppl) s27 - 38
3. Kazuyuki I et al "Farmakokinetik og farmakodynamik af nye flygtige anæstetika" Current Opinion in Anaesthesiology 1993, 6:639-643
4. Ewart I.A. et al "Volatile anaesthetics: recent developments" Current Aesthesia and Critical Care, 1991, 2, 243 - 250
5. Unge C.J. "Inhalationsanæstetika: desfluran og sevofluran" J. Clin. Anæsth. 1995, 7. november(7), 564-577
6. Calvey N.T., Williams N.E. "Principper og praksis for farmakologi for anæstesilæger" Blackwell Scientific Publications, 1991
7. Miller R.D. "Anæsthesia", Churchill Livingstone, 1990

Den minimale alveolære koncentration (MAC) bruges til at vurdere dybden af ​​anæstesi, samt til at sammenligne styrken af ​​flygtige anæstetika; 1,0 MAC er den mindste alveolære koncentration af et inhalationsbedøvelsesmiddel, der forhindrer en motorisk reaktion på en standardstimulus (hudsnit) hos 50 % af patienterne.

Husk, at den alveolære koncentration (Cd) forstås som koncentrationen (partialtrykket) af bedøvelsesmidlet i den sidste del af den udåndede gasblanding ved 37 °C og 760 mm Hg. Kunst. Faktisk afspejler MAC-værdien deltrykket af bedøvelsesmidlet i hjernen. Konceptuelt er begrebet MAC tæt på BEGREBET om den gennemsnitlige Effektive dosis (EO50) eller effektive koncentrationskoncentration (EC30), som er accepteret for intravenøse anæstetika. De gennemsnitlige værdier af MAC for forskellige bedøvelsesmidler i en atmosfære af ren 02 er vist i tabellen. 2.1.

MAC kan ændre sig under indflydelse af forskellige fysiologiske og farmakologiske faktorer (alder, organismens konstitutionelle træk, volemisk status, kropstemperatur, samtidige sygdomme, indtagelse af anden medicin osv.). Således er MAC den højeste hos børn i den yngre aldersgruppe, hvorefter den gradvist falder og når et minimum hos ældre.

Ved samtidig brug af to inhalationsanæstetika opsummeres MAC-værdierne for hvert af stofferne. Således har en blanding af 0,6 MAC20 (66%) og 0,4 MAC sevofluran (0,8%) den samme narkotiske virkning som 1,0 MAC af hvert af disse midler separat, eller som 1,0 MAC af ethvert andet bedøvelsesmiddel.

I modsætning til 1,0 MAC giver værdien af ​​1,3 MAC et passende niveau af generel anæstesi hos langt de fleste patienter (manglende motorisk respons på et standard hudsnit hos 95 % af patienterne). Således svarer 1,3 MAC tilnærmelsesvis til EBd5 eller EC95 og er sammenlignet med 1,0 MAC et mere informativt kriterium for CNS-depression hos langt de fleste patienter.

Det er vigtigt at huske, at MAC-ækvipotentielle værdier tillader sammenligning af anæstesiens dybde, men ikke de medfølgende fysiologiske effekter. Således forårsager 1,3 MAC af halothan mere udtalt myokardiedepression end 1,3 MAC af sevofluran.

Inhalationsanæstetika for det meste udsendes de uændret, dvs. deres eliminering afhænger primært af størrelsen af ​​alveolær ventilation. Et stof med høj blodopløselighed på grund af en mindre forskel i partialtryk udskilles langsommere af lungerne end stoffer med lav opløselighed.

Det er også vigtigt, at med stigende varighed anæstesi, fjernelse af bedøvelsen og dermed patientens opvågning forsinkes, da store mængder af bedøvelsen skal mobiliseres fra vævsdepoterne. Metabolisering i leveren (biotransformation) spiller en sekundær rolle i elimineringen af ​​inhalationsanæstetika (halothan ikke medregnet).

Minimum alveolær koncentration af bedøvelsesmiddel

Minimum alveolær koncentration(MAC) karakteriserer et mål for den dosisafhængige effekt af et inhalationsbedøvelsesmiddel. MAK5o forstås som den koncentration (når en ligevægtstilstand nås!), hvor et hudsnit hos 50 % af patienterne ikke forårsager en beskyttende reaktion. Det giver også mulighed for en grov sammenligning af effektiviteten af ​​forskellige anæstetika (relativ klinisk effekt).

Varighed anæstesi, patientens dimensioner og kropsvægt påvirker ikke MAC-værdien. MAC påvirkes dog betydeligt af temperaturen: med et fald i kropstemperaturen falder forbruget af bedøvelsesmiddel, mens på baggrund af feber øges mængden af ​​inhalationsbedøvelse, der kræves for at opnå det ønskede bedøvelsesniveau. Patientens alder spiller også en vigtig rolle.

MAC værdi den største hos spædbørn i alderen 1 til 6 måneder, med stigende alder falder den gradvist. Kronisk alkoholmisbrug øger behovet for inhalationsbedøvelse, mens det falder ved akut alkoholforgiftning. I slutningen af ​​graviditeten kræves der mindre inhalationsbedøvelsesmidler til anæstesi.

Neurotrope lægemidler, såsom hypnotika og opioidanalgetika, samt α2-adrenerge agonister, reducerer også behovet for inhalationsanæstetika.
Klinisk betydning af inhalationsanæstesi

Inhalationsanæstesi har flere fordele i forhold til intravenøs anæstesi. Dybden af ​​anæstesi ved brug af inhalationsanæstetika er lettere at regulere. Elimination af inhalationsanæstesi er kun lidt afhængig af leverens og nyrernes funktion. Hertil kommer, at respirationsdepression i den postoperative periode med brug af inhalationsanæstetika er mindre almindelig.

Ulemper ved inhalationsanæstesi omfatte en længere periode med induktion i anæstesi og som følge heraf et farligt excitationsstadium og utilstrækkelig effektiv postoperativ anæstesi på grund af hurtigere eliminering af inhalationsanæstesi. Derudover bemærkes ofte muskelrystelser efter "ren" eller overvejende inhalationsanæstesi, hvis passage endnu ikke er klar. På grund af de bemærkede mangler anvendes inhalationsbedøvelsesmidler i deres rene form ikke eller anvendes i meget begrænsede tilfælde (for eksempel hos børn i de første leveår).

Miljøaspektet bør også tages i betragtning. brug af inhalationsbedøvelsesmidler, er det kendt, at lattergas, samt brom, klor og fluor, som frigives fra flygtige bedøvelsesmidler til luften, ødelægger ozon. Men i sammenligning med industriel eller huslig luftforurening med freoner er de miljømæssige konsekvenser af brugen af ​​inhalationsanæstetika ubetydelige og er stadig ikke taget i betragtning.