Kemoterapi af ondartede tumorer i de kvindelige kønsorganer. Kemoterapi til behandling af kræft Kemoterapimedicin, der anvendes til testikelkræft

Som følge af den udbredte brug af stoffer til behandling af teratom, er der i løbet af de sidste 25 år sket et reelt gennembrud inden for onkologi. I begyndelsen af ​​1960'erne var der kun et eller to lægemidler kendt for at have begrænset effekt. På det næste trin blev der fundet yderst effektive præparater blandt forskellige klasser af forbindelser. Den høje effektivitet af vinblastin, bleomycin, cisplatin og deres derivater blev fundet.

Kurser kemoterapi, udviklet på basis af disse forbindelser, havde en høj toksicitet, og senere blev cisplatin tilsat til deres sammensætning som den mest effektive af cytostatika. Cisplatin havde ikke en toksisk effekt på knoglemarven og var derfor særligt velegnet til behandling. For mere end 20 år siden foreslog Einhorn og kolleger fra Indiana en kombination af cisplatin, vinblastin og bleomycin (PVB) til behandling af patienter med en ret fremskreden tumorproces.

Nogle gange dette opskrift er stadig ordineret i dag, selvom den nyere og mindre toksiske kombination af bleomycin, etoposid og cisplatin (VER) er i almindelig brug. I de fleste centre i USA og Europa, hvor kemoterapeutiske metoder til behandling af testikelkræft er udbredt, betragtes PEP som "guldstandarden".

På trods af succeser opnået inden for kemoterapi, er et alvorligt problem fortsat den høje toksicitet af de anvendte behandlingsregimer. Særligt farlige er sådanne manifestationer af toksicitet som lidelser i mave-tarmkanalen, granulocytopeni og infektioner, virkninger på nyrerne og lungefibrose. Ifølge Einhorns tidlige observationer døde fire patienter i remission ved brug af PVB; dødsårsagen for to var brug af stoffer.

Dette behandlingsregime anvendes bleomycin i relativt høje doser, og da dets hæmatotoksiske virkning faldt, steg lægemidlets pulmonale toksicitet. Imidlertid har undersøgelser foretaget af Eastern Cooperative Oncology Group i USA vist, at bleomycin forbliver en kritisk ingrediens i formuleringen.

I gruppen af ​​patienter, der modtager VER, sygdomsfri og samlet overlevelse var højere (86 % og 95 %) end i gruppen behandlet med kombinationen af ​​etoposid og cisplatin (69 % og 86 %). Det er dog for nylig blevet påvist, at 4 cyklusser af EP-behandling er lige så effektive som 3 cyklusser af VER-behandling. Fordi EP-kombinationen er mindre giftig, undgås lungeproblemerne forbundet med bleomycin.

Carboplatin er mindre giftigt for mave-tarmkanalen end cisplatin. Det påvirker dog myelopoiesen og kombinerer derfor ikke godt med vinblastin og bleomycin. De seneste fremskridt inden for kemoterapi er diskuteret nedenfor.

Der er en vis kategori af patienter med ekstremt ugunstige Vejrudsigt. Disse patienter er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​metastaser i leveren, knoglerne og hjernen; niveauet af AFP er mere end 1000 ng / ml, hCG er mere end 10.000 ng / ml, LDH-aktivitet er 10 gange højere end normalt; de er diagnosticeret med mediastinale læsioner, størrelsen af ​​thoraxlymfeknuderne er mere end 5 cm, eller der findes mere end 20 lungemetastaser. Sådanne patienter behandles bedre med en mere intensiv formulering, hvor to tredjedele af dem bliver helbredt.

Usandsynlig passende ordinere mere end fire kurser af kemoterapi med brug af lægemidler, der er ens i sammensætning. Selvom de fleste patienter er helbredt, skal du ikke blive afskrækket, hvis senere røntgenbilleder viser tegn på resterende sygdom, såsom lungemetastaser. Nogle gange forsvinder de på røntgenbilleder efter et par måneder. Til behandling af sene tilbagefald eller resistente former for tumorer anvendes intensive kemoterapiforløb, især baseret på ifosfamid.

Ved første aftale en varig effekt og et lille antal patienter bliver helbredt. Et eksempel på et terapiregime, der opfylder et logisk valg, er VIP (vincristin, ifosfamid og cisplatin eller carboplatin); et eksempel på en entry-level opskrift - VER. Patienter tilknyttet VIP bør ikke tidligere have fået vinblastin. I stigende grad anvendes høje doser af lægemidler i forbindelse med stamcellestøtte.

Stadig at se hensigtsmæssighed brugen af ​​kemoterapi i behandlingen af ​​patienter med tidlige stadier af tumorudvikling. Dette gælder især i tilfælde af moderat skade på paraaorta-lymfeknuderne (stadier IIa og IIb).

Faktum om høj følsomhed seminomer til kemoterapi medicin er indlysende. I de fleste tilfælde kan tumoren diagnosticeres på et tidligt tidspunkt, og strålebehandling kan anvendes. Men i senere stadier eller sene tilbagefald viste kemoterapi sig ineffektiv indtil fremkomsten af ​​cisplatin-baserede regimer. Nu bruges kombinationer af lægemidler, svarende til dem, der anvendes til behandling af teratom, nogle gange i forbindelse med bestråling af de vigtigste tumorfoci.

Dog under behandlingen patienter med metastatisk seminom isoleret brug af cisplatin kan have samme effekt som mere komplekse regimer, og dette er ved at blive testet.

De langsigtede virkninger af brugen af kemoterapi. En publikation fra Tyskland præsenterer resultaterne af observationer udført i en gruppe på 90 patienter (opfølgningsperioden var i gennemsnit 58 måneder). Kun 19% af patienterne viste ingen tegn på en tumor. 33 % havde symptomer på Raynauds sygdom, 21 % havde tinnitus eller høretab, og to tredjedele havde forhøjede niveauer af follikelstimulerende hormon.

Andre komplikationer omfatter vedvarende hypomagnesæmi, dysfunktion af Leydig-celler, arteriel hypertension og udvikling af perifere neuropatier. Heldigvis blev udviklingen af ​​tilbagevendende kræft observeret yderst sjældent.

Brugen af ​​kirurgiske metoder til behandling af testikelkræft efter kemoterapi og strålebehandling

Kirurgi spiller en vigtig rolle i tilfælde, hvor der efter orkidektomi opstår tegn på onkologisk sygdom igen. I sådanne tilfælde fjernes ofte tumorfoci i bughulen, og selv resektion af lungemetastaser udføres under gentagen thoraktomi. Hvis operationen forsinkes til slutningen af ​​kemoterapiforløbet, giver efterfølgende histologisk analyse et billede, der afspejler effektiviteten af ​​behandlingen, samt fjernelse af tumoren hos patienter med tegn på resterende sygdom.

2303 0

Ondartede tumorer i æggestokkene

De fleste ondartede tumorer (80-90%) er epiteliale.

Blandt dem serøst cystadenocarcinom - 42%, mucinøst cystadenocarcinom - 12%, endometrioid karcinom - 15%, udifferentieret karcinom - 17%, klarcellet karcinom - 6%.

Borderline (potentielt lav malignitet) tumorer blev identificeret i hovedtyperne. De udgør omkring 15% af epiteltumorer. Ud over den morfologiske type tumor er den vigtigste uafhængige prognostiske faktor i effektiviteten af ​​behandling og overlevelse af patienter graden af ​​cellulær differentiering af epiteltumorer, som bestemmer graden af ​​dens malignitet. Broders histologiske vurderingssystem anvendes, og I-graden af ​​differentiering er mere gunstig prognostisk, og III-graden er den mindst gunstige (G1 - højt differentieret, G2 - medium, G3 - lav-differentieret).

Af alle tumorer af stromal oprindelse, inklusive granulosa-, thecacollagen-producerende og Sertoli/Leydigo-stromale celler eller deres embryonale precursorer, er granulosacelletumoren den mest almindelige.

Kimcelletumorer udgør mindre end 5 % af alle ondartede ovarietumorer, men er vigtige, fordi de forekommer hos unge piger og kvinder og kræver særlig behandling, forskellig fra andre ovarietumorer. De mest almindelige blandt disse tumorer er dysgerminom, der ligner testikelseminom (en tumor af endodermal oprindelse), og embryonal cancer, hvor der er en stigning i niveauet af tumormarkører (serum og a-føtoprotein).

Borderline-tumorer eller tumorer med lavt malignitetspotentiale udgør ca. 15 % af alle epiteliale ovarietumorer.

Obligatorisk morfologisk bekræftelse af diagnosen af ​​en sådan tumor er nødvendig, da dens prognose og behandling er helt anderledes end andre ondartede neoplasmer.
En gennemgang af 22 studier (953 patienter) med en gennemsnitlig opfølgning på 7 år viste en overlevelsesrate på 92 % for fremskreden sygdom med undtagelse af invasive tumorimplantater.

Metoden til behandling af borderline tumorer er en operation, hvis volumen bestemmes af processens stadium, patientens alder og hendes ønske om at bevare reproduktiv funktion. Patienter med en fælles proces udfører radikale operationer i mængden af ​​eksstirpation eller supravaginal amputation af livmoderen med vedhæng, fjernelse af det større omentum og alle tumorknuder i form af den såkaldte aggressive cytoreduktion.

Patienter med resterende borderlinetumorer gennemgår ikke kemo- og strålebehandling, da adskillige undersøgelser (inklusive dem ved N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center i det russiske akademi for medicinske videnskaber) ikke viser dets betydning. Patienter uden resterende tumorer, som ikke modtager adjuverende behandling, har samme eller bedre overlevelsesresultater sammenlignet med behandlingsgruppen.

I tilfælde af hurtig vækst af resterende tumorer og deres gentagne fjernelse, bruger nogle forfattere melphalan eller cisplatin.

livmoderhalskræft

Først og fremmest spores arvelighed hos slægtninge af første grad (mor, datter, søster). Mindre udsatte for kvinder i anden grad af slægtskab (bedstemor, tante). Genetiske undersøgelser afslører BRCA1-mutationer på 17q21-locuset. BRCA2-genet, også ansvarlig for familiær kræft i æggestokkene og brystkræft (BC), placeret på kromosom 13q12.

Profylaktisk ooforektomi kan overvejes hos kvinder med øget risiko over 35 år med børn, men dens relevans er endnu ikke fuldt ud fastslået. Tilfælde af sygdommen efter profylaktisk kirurgi er beskrevet, startende med peritoneal tumorvækst svarende til kræft i æggestokkene.

Et træk ved kræft i æggestokkene spredes ind i bughulen ved celleimplantation og lokal invasion i blæren og tarmene. Hyppigheden af ​​lymfeknudepåvirkning er 24 % i stadium I, 50 % i stadium II, 74 % i stadium III og 73 % i stadium IV. Bækkenlymfeknuderne er involveret lige så ofte som de para-aorta. Tumoren kan ved transdiaphragmatisk spredning blokere diafragmatisk lymfedrænage, som forårsager ascites og pleuritis.

De mest informative prognostiske faktorer for ovariecancer omfatter følgende (tabel 9.23).

Tabel 9.23. Vigtigste prognostiske faktorer i ovariecancer

Bemærk: "+" - gunstig, "-" - ugunstig, "±" - mellemliggende

For patienter med stadium I er graden af ​​morfologisk differentiering af tumoren vigtigst. Flowcytometrisk analyse af DNA i trin I og IIA kan identificere en øget risikogruppe.

Efter optimale operationer i stadium III er median overlevelse 52-63 måneder.

I tabel. Figur 9.24 viser FIGO-klassifikationen af ​​ovariecancer.

Tabel 9.24. Klassificering af ovariecancer (FIGO)

Patienternes overlevelse afhænger direkte af processens stadie (tabel 9.25).

Tabel 9.25. Overlevelse af patienter i henhold til FIGO-stadier

Til at diagnosticere og overvåge effektiviteten af ​​behandling ved epiteltumorer, tumormarkører som f.eks kræft embryonalt antigenREA) og tumorspecifikt antigen CA-125. Der er en høj korrelation af niveauet af CA-125 en måned efter 3. kursus kemoterapi (XT) på III og IV stadier og overlevelse. I tilfælde af normalisering af denne markør under behandlingen bestemmer dens gentagne stigning aktiveringen af ​​processen, selvom det ikke betyder behovet for øjeblikkelig behandling.

Et forhøjet CA-125-niveau indikerer en høj sandsynlighed for ovariecancer, mens et negativt respons ikke udelukker tilstedeværelsen af ​​en resterende tumor. Niveauet af CA-125 kan være forhøjet både i andre maligne tumorer og ved forskellige sygdomme i kønsorganerne, såsom endometriose.

Behandlingsmetoder afhænger af processens stadium. Kirurgi er nøglen til behandling. I modsætning til andre tumorer i de kvindelige kønsorganer etableres stadiet af processen med kræft i æggestokkene efter operationen. På trods af det faktum, at kun et lille antal patienter kan helbredes ved en enkelt operation, bestemmes terapiens succes af mængden af ​​indledende intervention. Muligheden for at opnå efterfølgende fuldstændig remission, bekræftet morfologisk, afhænger af størrelsen af ​​de resterende tumorer.

Bilateral ovariesalpingektomi med hysterektomi og fjernelse af det større omentum betragtes som en radikal operation for ovariecancer. Hos unge kvinder, der insisterer på at bevare den reproduktive funktion, med stadium I og grad I (G1), er ensidig oophorektomi mulig.

Under operationen, for at afklare stadiet og den morfologiske variant, tages der en biopsi fra sidekanalerne, bækkenhinden og mellemgulvet, ligamentet, der suspenderer æggestokken, paraaorta, fælles iliaca, eksterne og interne iliacale lymfeknuder, serosa af endetarmen og blæren.

Undersøgelser har ikke vist forbedringer i langsigtede resultater med neoadjuverende XT. I øjeblikket anses aggressive operative taktikker som indledende terapi for at være foretrukket for den bedste overlevelse. Men i tilfælde af tvivlsom succes af operationen hos patienter med potentielle komplikationer og komorbiditeter, er neoadjuverende XT mulig.

Behandlingstaktik

Patienter med tumorer i stadie IA-IB med høj eller middel grad af differentiering (dvs. I-II malignitetsgrad, G1-G2) behøver ikke yderligere behandling efter operationen.

Ved III grad af malignitet (G3) stadium 1C er sandsynligheden for tilbagefald høj (op til 20%), hvilket kræver yderligere behandlingsmetoder.

Systemisk kemoterapi, intraperitoneal (ip) administration af radioaktivt fosfor 32P eller bestråling af bughulen og det lille bækken er mulig. Indgivelsen af ​​32P viste sig dog at være mere giftig med samme effektivitet sammenlignet med 6 cisplatinbehandlinger.

Fase II

Efter kirurgisk behandling udføres adjuvans XT i henhold til TC-skemaet.

Fase III

Ekstirpation eller supravaginal amputation af livmoderen med vedhæng med resektion af det større omentum og fjernelse af alle eller de fleste af tumorerne. I fravær af synlige tumorer udføres flere biopsier og vaskninger fra bughulen.

Yderligere behandling omfatter følgende:

1. Med minimale resterende tumorer (
Måske total bestråling af bughulen og lille bækken (kun hvis der ikke er makroskopiske manifestationer af sygdommen i bughulen, og der er minimale resterende tumorer mindre end 0,5 cm i diameter i bækkenhulen) eller intravenøs administration af 32R (kun hvis resterende tumorer mindre end 1 cm) eller kolloidt radioaktivt guld.

2. Ved makroskopiske resttumorer med en diameter på mere end 2 cm i bækkenhulen udføres kombineret kemoterapi i TC-, TP-, CP- eller CC-mode.

Effektiviteten af ​​XT vurderes klinisk, radiologisk og efter markørniveau. Stadig vigtigere for bekræftelse af fuldstændig remission er positron emission tomografi (KLAPPE).

Forskningsprogrammer har vist en statistisk signifikant forbedring i tilbagefaldsfri overlevelse hos patienter med minimale resterende tumorer behandlet med ip cisplatin og ip og iv paclitaxel sammenlignet med dem, der kun fik iv cisplatin med paclitaxel. Disse data åbner mulighed for intraperitoneal kemoterapi hos patienter med minimale resterende tumorer.

Trin III og IV. Operationer i fuld og cytoreduktiv fjernelse af det største volumen af ​​tumormasser, hvorefter der udføres en kombineret XT.

Terapeutiske tilgange til stadium III og IV ovariecancer er de samme, på trods af at prognosen for patienter med stadium IV er dårligere. Hos patienter med stadium IV er hovedmanifestationen sædvanligvis store tumorer i bughulen, og cytoreduktiv kirurgi bør om muligt udføres for at minimere volumen af ​​tumormasser så meget som muligt.

Mængden af ​​resterende tumorer er en prognostisk faktor, der signifikant påvirker overlevelsen. Median overlevelse hos patienter efter optimal cytoreduktiv kirurgi er 39 måneder, og efter suboptimal cytoreduktion - kun 17 måneder. Ved teknisk umulighed af at udføre operationen kan behandling startes med kemoterapi for at revurdere muligheden for cytoreduktiv kirurgi efter 3 forløb. Værdien af ​​gentagne cytoreduktive operationer er ikke blevet bevist.

Kemoterapi

Cisplatin og carboplatin er ækvivalente i effektivitet ved ovariecancer. Få undersøgelser har vist overlegenhed af carboplatin (AUC 7,5) + paclitaxel (175 mg/m2) 3-timers infusion i forhold til cisplatin (75 mg/m2) + paclitaxel (135 mg/m2) 24-timers infusion.

Et alternativ til paclitaxel-kuren er docetaxel- og carboplatin-kuren, som har vist lignende effekt i et sammenlignende studie med større hæmatologisk og lavere neurotoksicitet. Overlevelsen efter 2 års opfølgning forbliver den samme. TC-kuren (paclitaxel og carboplatin) anses for at være den bedste til initial XT med hensyn til effektivitet, toksicitet og patientens livskvalitet. Cisplatin er forbundet med større neuro-, nefro-, oto- og gastrointestinal toksicitet, men mindre myelosuppression end carboplatin.

På trods af anekdotisk evidens for tilsvarende effekt for HT-, ATS- og carboplatin-monoterapi (ICON-3) regimer, anser de fleste forfattere HT for at være det foretrukne regime.

Docetaxel kan erstatte paclitaxel i tilfælde, hvor neurotoksiciteten skal reduceres. Tilføjelse af en tredje agent til sådanne kombinationer er ikke berettiget.

Startregime: paclitaxel 175 mg/m2 3-timers infusion og carboplatin AUC 6,0-7,5 (høj dosis til patienter i god almentilstand) hver 3. uge i i alt 6 cyklusser. Kemoterapi bør startes efter 4-6 uger. efter operationen.

Intraperitoneal XT i et sammenlignende studie viste en signifikant forbedring i median progressionsfri overlevelse (29,8 vs 18,3 måneder) og samlet overlevelse (65,6 vs 49,7 måneder).

Denne type behandling kan overvejes til patienter med minimale resterende tumorer, som Det er for denne kategori af patienter, at det har en fordel: den gennemsnitlige overlevelse for minimale tumorer er 66 måneder, og for store resterende tumorer - 26 måneder.

Det foretrukne undersøgte regime er som følger: paclitaxel 135 mg/m2 IV 24-timers infusion på dag 1. Sekventielt cisplatin 100 mg/m2 i.p. på dag 2 og paclitaxel 60 mg/m2 i.p. på dag 8. Der er i alt seks 21-dages behandlingsforløb.

Denne tilgang bør diskuteres i detaljer med patienten som er forbundet med mere signifikant toksicitet end intravenøs XT. Ud over kateter-relaterede komplikationer (infektion, prolaps, blokering) kan det være ledsaget af grad III-IV træthed, neutro- og trombocytopeni, samt gastrointestinal toksicitet, mavesmerter, stofskifteforstyrrelser og neuropati. Intraperitoneal terapi bør kun udføres på klinikker med relevant erfaring.

Nye lægemidler såsom gemcitabin (Gemzar), oxaliplatin, topotecan og tredobbelte regimer inklusive epirubicin (Pharmorubicin) og altretamin bliver fortsat undersøgt med lovende resultater.

Vedligeholdelse og konsolideringskemoterapi samt højdosis XT er ikke berettiget på grund af manglen på data om forbedring af den samlede overlevelse.

Tilbagefald af kræft i æggestokkene. Anden linje kemoterapi

Tabel 9.26. Forudsigende faktorer for tilbagefald af ovariecancer

Patienternes alder har også betydning: 5-års overlevelse hos kvinder yngre og ældre end 40 år korrelerer med 65 og 20 %. Andre negative faktorer omfatter clear cell eller mucinøs histologi, lav differentiering, dårlig almen tilstand, ikke-platin første linje XT regimer, tilstedeværelse af ascites. Den samlede gentagelsesrate er 62 %.

Valget af andenlinje kemoterapi er baseret på tumorfølsomhed over for førstelinje XT.

Tildel:

Platinfølsomme tumorer - den første linje med platinderivater er effektiv, det tilbagefaldsfrie interval er mere end 6 måneder;
platin-resistent - tilbagefaldsfrit interval er mindre end 6 måneder;
refraktære tilfælde - patienter fremskridt i processen med den første linje XT.

Tilbagevendende kræft i æggestokkene kan manifesteres klinisk ved nye symptomer eller radiografiske fund. computertomografi (CT), samt en stigning i niveauet af CA-125, som kan gå forud for andre symptomer i 6 måneder. og mere.

For kvinder med asymptomatiske tilbagefald bør det tilrådeligt at starte behandlingen med det samme overvejes nøje og diskuteres.

Målet er palliativ behandling med langvarige remissioner, da en helbredelse i denne situation er usandsynlig. Øjeblikkelig påbegyndelse af behandling er berettiget for patienter med symptomer på sygdommen, såvel som i nærværelse af et lille tumorvolumen, der reagerer bedre på kemoterapi. Den største effekt er sandsynligvis hos patienter med et platinfølsomt tilbagefald og et tilbagefaldsfrit interval på 12-24 måneder. og mere. Det er op til 60% med en median overlevelse på op til 2-4 år. Disse patienter er genstand for øjeblikkelig behandling.

For patienter med platinresistent recidiv og en kort tilbagefaldsfri periode kan behandlingen udskydes indtil et vist punkt (symptomfremkomst osv.), og kun væksten af ​​CA-125 markøren kræver yderligere monitorering.

Ved platinfølsomme tilbagefald er genoptagelse af platinholdige regimer, primært TC eller TR, den foretrukne behandling. Undtagelsen er klarcellet adenokarcinom (mesonefroid), som er relativt resistent over for disse regimer.

Andre regimer kan være: liposomalt doxorubicin + carboplatin eller carboplatin + gemcitabin. Sidstnævnte regime foretrækkes til patienter med resterende neurotoksicitet efter første linie XT.

Kombineret XT viste bedre resultater sammenlignet med monoterapi med et af platinderivaterne. Succes afhænger af varigheden af ​​det tilbagefaldsfrie interval: hvis det er 5-12 måneder. - effekt 27%, s patomorfologisk fuldstændig remission (pPR)- 5 %, 13-24 måneder. - 33% og PPR - 11%, mere end 24 måneder. - 51 % og PPR - 22 %.

Platin-resistente tilbagefald

Det foretrukne lægemiddel til platin- og taxan-resistente tilbagefald er liposomalt doxorubicin (Doxil i USA, Kelix i Europa). Oral etoposid, topotecan, gemcitabin, vinorelbin, 5-fluorouracil (5-FU) med leucovorin og ifosfamid har en vis effekt. Altretamin (Hexalen) og oxaliplatin kan også anvendes.

Tamoxifen giver 9,6% objektive effekter.

For anden linje XT er ugentlige regimer med paclitaxel og carboplatin eller docetaxel og carboplatin mere effektive.

Et aktivt og relativt veltolereret regime er kombinationen af ​​gemcitabin 650 mg/m2 på dag 1 og 8 og liposomal doxorubicin 30 mg/m2 på dag 1. Gemcitabin kan bruges i kombination med cisplatin og oxaliplatin.

Topotecan anvendes i forskellige dosisregimer: standard 5-dages dosis på 1,5 mg/m2/dag (grad IV neutropeni er 70-80 % og kræver dosisreduktion til 1 mg/m2/dag). For at reducere hæmatologisk toksicitet kan topotecan suppleres med amifostin.

En ugentlig behandling med topotecan 4 mg/m2 på dag 1,8 og 15 i en 28-dages cyklus er mindre giftig. I praksis skal den 15. administrationsdag ofte springes over. En 24-timers infusion på 8,5 mg/m2 hver 3. uge er ved at blive undersøgt, samt en oral form af topotecan 2,3 mg/m2 dagligt i 5 dage hver 3. uge. Myelosuppression er lavere. Der er litteraturdata om effektiviteten af ​​irinotecan hos platinresistente eller refraktære patienter (250-300 mg/m2 90-minutters infusion hver 3. uge).

Effektivitet ved refraktær cancer er: ifosfamid - 12-20%, altretamin (Hexamethylmelamin) - 12-14%, fluorouracil med calciumfolinat (Leucovorin) - 10-17%, etoposid (oral) - 6-26%, epirubicin (Pharmorubicin) - 16-30 %.

Effektiviteten af ​​docetaxel er 24-41%, vinorelbin - 15%, topotecan - 14-37%, irinotecan (Campto) - 21%, gemcitabin (Gemzar) - 15-28%, oxaliplatin (Eloxatin) - 29% (46% - ved potentielt platinfølsomme tumorer, 17% - med resistente), liposomal doxorubicin - 19,7%.

Adskillige undersøgelser har vist effektiviteten af ​​thalidomid og lenalidomid enten alene eller i kombination med andre midler.

Et lovende nyt lægemiddel er trabectedin (Yondelis), isoleret fra havproduktet Ecteinascidia turbinate og derefter fremstillet syntetisk, som er karakteriseret ved en unik virkningsmekanisme.

Ved platinfølsomme tilbagefald trabectedin 1,3 mg/m2 som en 3-timers infusion hver 3. uge. forårsagede en objektiv effekt hos 43 % af patienterne med en median til progression på 7,9 måneder.

Den overvejende toksicitet var asteni, neutropeni og øget aminotransferaseaktivitet. Andre undersøgelser har bekræftet en effekt på 28,3 % med 1,3 mg/m2 3-timers infusion hver 3. uge. og 29,6 % for regimet med 1,5 mg/m2 24-timers infusion hver 3. uge.

Effekten var ifølge 3 fase II undersøgelser 34 % med en median til progression på 5,8 måneder. hos patienter med platinfølsomme tumorer og 8% og 2,1 måneder. - med platinbestandig. Kombinationsregimet for trabectedin med doxorubicin anses for lovende som en anden linje XT for tilbagevendende ovariecancer.

Bevacizumab (Avastin) 15 mg/kg IV hver 3. uge viste opmuntrende resultater. Det kan bruges i kombination med paclitaxel (3-ugers eller ugentlig regime) eller med endoxan (50 mg/dag oralt på langtidsbasis med blodtal overvåget). Bivirkningerne af bevacizumab skal tages i betragtning, især risikoen for tarmperforering, når det er involveret i processen eller efter bestråling af bughulen.

Terapi regimer

Paclitaxel (Taxol) - 175-250 mg/m2 ± granulocyt kolonistimulerende faktor (G-CSF) 3-timers IV-infusion én gang hver 3. uge. med præmedicinering med kortikosteroider, antihistaminer og H2-receptorblokkere: 20 mg dexamethason oralt eller intramuskulært i 12 og 6 timer, 300 mg cimetidin eller 50 mg ranitidin og 50 mg diphenhydramin (diphenylhydralin til intravenøst ​​30 hydrochlorid) 60 minutter før introduktion. Det er nødvendigt at bruge specielle infusionssystemer, der ikke indeholder polyvinylchlorid (PVC).

Paclitaxel 70-80 mg/m2 i en opløsning af 0,9% natriumchlorid eller 5% glucose til en koncentration på 0,3-1,2 mg/ml IV 60-minutters infusion ugentligt i 6 uger. eller på dag 1, 8 og 15 hver 28. dag. Præmedicinering: dexamethason 20 mg IV som bolus over 30 minutter, diphenhydramin 50 mg IV over 30 minutter og ranitidin 50 mg IV i 20-100 ml 0,9 % natriumchloridopløsning eller 5 % glucose 30 minutter før administration af paclitaxel.

Docetaxel - 75-100 mg/m2 1-times IV-infusion 1 gang på 3 uger. med præ- og postmedicinering med kortikosteroider: 32 mg methylprednisolon eller 8 mg dexamethason oralt 13, 7 og 1 time før administration og derefter 2 gange dagligt i 3-4 dage.

Cisplatin - 75-100 mg / m2 IV drop med hyperhydrering og forceret diurese hver 3. uge.

Carboplatin - 400-450 mg/m2 IV drop én gang hver 4. uge. I betragtning af den signifikante forskel i AUC og kreatininclearance hos patienter med normal og nedsat nyrefunktion, anbefales det at beregne dosis ved hjælp af Calvert-formlen.

Doxorubicin liposomal (Doxil, Kelix) - 40-50 mg / m2 IV infusion i 250 ml 5% glucose for en dosis på op til 90 mg og i 500 ml - for en dosis på mere end 90 mg hver 3-4 uge. Den initiale administrationshastighed er 1 mg/min i 10-15 minutter. I mangel af reaktioner øges hastigheden, og hele dosis kan administreres på 60 minutter.

Altretamin (hexamethylmelamin, hexalen) 6-8 mg/kg po dagligt i 21-28 dage eller 65 mg/m2 po 4 gange dagligt efter måltider og ved sengetid dagligt i 14 dage af en 28-dages cyklus (samlet dosis pr. cyklus - 3640 mg/m2), eller 65 mg/m2 oralt 4 gange om dagen efter måltider og om natten dagligt i 21 dage af en 28-dages cyklus (samlet dosis pr. cyklus - 5460 mg/m2).

Oxaliplatin - 135 mg/m2 IV 2-timers infusion hver 3. uge, fortyndet i 5% glucoseopløsning.

Vinorelbin (Navelbin) - 25-30 mg/m2 IV ugentligt i 8-10 uger.

Gemcitabin (Gemzar) - 800-1250 mg / m2 IV på dag 1, 8 og 15 i en 28-dages cyklus.

Topotecan -1,5 mg/m2/dag IV 30-minutters infusion i 5 dage eller 2,3 mg/m2/dag oralt i 5 dage eller 2,25-4 mg/m2 30-minutters infusion i 50-250 ml 0,9% natriumchlorid opløsning eller 5 % glucose på dag 1,8 og 15 i en 28-dages cyklus.

Irinotecan - 250-350 mg/m2 30-minutters IV-infusion én gang hver 3. uge; i tilfælde af diarré reduceres dosis til højst 250 mg/m2.

Epirubicin (Farmorubicin) - 75-100 mg / m2 IV 1 gang på 3 uger.

Etoposid (Vepezid, Varede) 50 mg/dag oralt i 21 dage hver 4. uge. (samlet dosis pr. cyklus - 1050 mg).

5-FU + LV: leucovorin - 500 mg/m2 i 25-100 ml 0,9% natriumchloridopløsning eller 5% glucose IV 30-minutters infusion dagligt på dag 1-5 i en 21-dages cyklus. Efter 1 time blev 5-FU - 375 mg/m2 i.v.

Trabectedin (Yondelis) - 1,3 mg/m2 3-timers infusion eller 1,5 mg/m2 24-timers infusion hver 3. uge.

Kombination kemoterapi TS

Paclitaxel (Taxol) - 175 mg/m2 3-timers IV infusion med præmedicinering.
Carboplatin - AUC 5,0-7,5 IV. Gentag cyklus hver 3. uge.

Paclitaxel (Taxol) 175 mg/m2 3-timers IV infusion med præmedicinering
Cisplatin - 75 mg/m2 intravenøst ​​med hydrering. Gentag cyklus hver 3. uge.
Paclitaxel (Taxol) 135 mg/m2 IV 24-timers infusion på dag 1. Cisplatin - 75 mg/m2 IV på 2. dag.

Docetaxel (Taxotere) - 75 mg/m2 på dag 1 med præ- og postmedicinering.
Carboplatin - AUC 6 IV eller cisplatin - 75 mg/m2 IV på dag 1. Gentag cyklus efter 3 uger.

Cisplatin - 75 mg/m2 på dag 1 eller 20 mg/m2/dag i 5 dage.
Cyclophosphamid - 600-750 mg / m2 på den 1. dag. Gentag cyklus efter 3 uger.

Cyclophosphamid - 600 mg / m2 IV på den 1. dag.
Carboplatin - AUC 5-6 IV på dag 1. Gentagelse af cyklussen efter 3-4 uger.

Cisplatin - 75 mg/m2 IV på 1. dag.
Doxorubicin - 40-50 mg/m2 IV på 1. dag.
Cyclophosphamid - 600 mg / m2 IV på den 1. dag. Gentag cyklus efter 3 uger.

Ifosfamid - 3000-4000 mg/m2 IV (+ mesna) på dag 1 eller 1500 mg/m2 IV på dag 1-5 (+ mesna).
Cisplatin - 60 mg/m2 IV på 1. dag. Gentag cyklus hver 4. uge.

Gemcitabin (Gemzar) - 1000 mg/m2 IV på dag 1, 8 og 15.
Cisplatin - 75 mg / m2 på 1. eller 8. dag. Gentag cyklus efter 2 uger.
Gemcitabin - 750 mg/m2 IV på dag 1 og 8. Cisplatin - 30 mg/m2 IV på dag 1 og 8. Gentag cyklus hver 21. dag.
Gemcitabin - 650 mg/m2 IV på dag 1 og 8.
Liposomal doxorubicin - 30 mg/m2 IV på 1. dag. Gentag cyklus hver 21. dag.

Vinorelbin (Navelbin) - 25 mg/m2 IV på dag 1 og 8.
Cisplatin - 75 mg/m2 IV på dag 1 eller 8. Gentag cyklus hver 21. dag.
Liposomal doxorubicin (Doxil, Kelix) - 30 mg / m2 90-minutters infusion, derefter Trabectedin - 1,1 mg / m2 3-timers infusion. Gentag cyklus hver 3. uge.

Til behandling af ekssudativ pleuritis og ascites er platinderivater effektive, såvel som følgende lægemidler administreret intraperitonealt eller intrapleuralt efter ekssudatevakuering: thiotepa - 20-40 mg, fluorouracil - 0,75-1 g (eller en kombination heraf), bleomycin - 30-60 mg, mitoxantron - 25-50 mg. En stor dosis thiotepa, 60-100 mg, kan også administreres intramuskulært. Effektiv intravenøs administration af cisplatin (100-200 mg i 200-1000 ml saltvand med intravenøs hydrering) eller carboplatin (600-750 mg), samt IFN-a2, 5-50 millioner enheder.

Stromale og kimcelletumorer i æggestokkene

De kan opdeles i tre grupper:

Ovariestromale tumorer er forbundet med øget østrogenudskillelse og samtidig endometriecancer hos 7,8 % af patienterne. 43% af tumorerne er thecacellulære, 24% er granulosaceller, og 33% er blandede theca- og granulosaceller. Den dårligste prognose for granulosacelletumorer med metastaser. Ved resterende tumorer efter operation anvendes strålebehandling med en dosis på 50-60 Gy til bækkenområdet. Til udbredte metastaser anvendes alkyleringsmidler, doxorubicin, en kombination af PVB og kombinationer anvendt ved ovariecancer.

Erfaring med behandling af Sertoli/Leydigo-celletumorer er begrænset på grund af deres sjældenhed. Effektiviteten af ​​kombinationer af VAC (vincristin, dactinomycin, cyclophosphamid) og CAP (cyclophosphamid + doxorubicin + cisplatin) er blevet beskrevet.

I maligne blandede ovarietumorer er tumorstørrelse og histologisk struktur de vigtigste faktorer, der bestemmer prognosen. Prognosen er generelt dårlig i store tumorer, hvor mere end Y3 er elementer i en endodermal sinus tumor, choriocarcinom eller grad III umodent teratom.

For kønscelletumorer, som oftest forekommer i teenage- og ungdomsårene, er den foretrukne operation for læsioner i den ene æggestok unilateral ovariesalpingektomi og biopsi af den anden ovarie. Med bilaterale læsioner udføres en panhysterektomi.

Mange tumorer producerer proteiner og enzymer, der kan påvises i serum som tumormarkører: alphafetoprotein (AFP), choriongonadotropin (CG), lactat dehydrogenase (LDH).

5-års overlevelse afhænger af stadiet: på stadium 1C - 100%, stadium II - 85%, stadium III - 79%, stadium IV - 71%.

For dysgerminomer mindre end 10 cm i diameter uden afbrydelse af kapslen og invasion af andre organer og uden ascites, var 10-års overlevelsesraten efter konservativ kirurgi 88,6% i en serie undersøgelser; samtidig havde mange kvinder en eller flere normale graviditeter, der endte med fødslen efter ensidig ovariosalpingektomi. Selv ved ikke-radikale operationer efter efterfølgende kemoterapi efter BEP- eller PVB-skemaet er gode langsigtede resultater mulige.

Alle patienter, undtagen dem med stadium I og grad I (G1) umodent teratom og stadium IA dysgerminom, kræver postoperativ XT.

Patienter efter operationer med ufuldstændig fjernelse af tumorer (cytoreduktiv) gennemgår også 3-4 forløb med XT efter BEP- eller PVB-skemaet (tabel 9.27).

Hos patienter med flere ekstraperitoneale læsioner, eller som ikke er genstand for kirurgisk behandling på grund af deres almene tilstand, udføres kemoterapi i det første trin af behandlingen. Patienter, der ikke reagerer på BEP-kuren, får XT som en anden linje under VAC- eller VIP-kuren. Spørgsmålet om en efterfølgende operation afgøres efter en grundig undersøgelse og kontrol af niveauet af markører.

Kombination XT inkluderer et sæt lægemidler og behandlingsregimer, der bruges til testikel-kimcelletumorer. For at reducere bleomycins pulmonale toksicitet for unge patienter er der foreslået en vis modifikation af behandlingsregimerne i henhold til PVB- og BEP-regimerne.

Kan carboplatin erstatte cisplatin i de anvendte kombinationer? Carboplatin er forbundet med mindre oto- og neurotoksicitet. For mange tumorer, men ikke alle, kan carboplatin erstatte cisplatin uden at gå på kompromis med effektiviteten. Dette gælder dog ikke for testikel-kimcelletumorer. I ovariekimcelletumorer kan carboplatin være en erstatning for cisplatin.

Ved behandling af børn med ekstrakranielle kimcelletumorer var 5-års overlevelse og recidivfri overlevelse henholdsvis 91 % og 88 % ved anvendelse af en kombination af carboplatin, etoposid og bleomycin.

Terapi regimer

Bleomycin - 30 mg IV eller IM en gang om ugen i 12 uger.
Etoposid (VP-16) - 100 mg/m2 IV drop dagligt på dag 1-5.

PVB eller UVS

Vinblastin - 3 mg/m2 IV på dag 1 og 2.
Bleomycin - 15 mg / m2 (maksimalt 20 mg) kontinuerlig IV 24-timers infusion dagligt på dag 1-3.
Cisplatin - 20 mg/m2 IV drop på dag 4-8. Gentag cyklusser hver 3. uge.

Etoposid (Vepezid) - 100 mg/m2 IV drop på dag 1-3.

Cisplatin - 20 mg/m2 intravenøst ​​dagligt på dag 1-5. Gentag cyklusser hver 3. uge.

Etoposid (Vepezid) - 100 mg/m2 IV drop på dag 1-3.
Ifosfamid - 1500 mg / m2 intravenøst ​​dagligt på den 1-5. dag med masse i standardtilstand.

Vinblastin - 0,11 mg/m2/dag IV på dag 1 og 2.
Ifosfamid - 1200 mg/m2/dag IV på dag 1-5.
Cisplatin - 25 mg/m2/dag IV på dag 1-5.

Paclitaxel (Taxol) 250 mg/m2 IV 24-timers infusion på dag 1
Ifosfamid - 1500 mg/m2/dag IV på dag 2-6.
Cisplatin - 20 mg/m2/dag IV på dag 2-6.
Carboplatin - 600 mg/m2 IV på 2. dag.
Etoposid - 1 20 mg/m2 IV på dag 1-3.
Bleomycin - 15 mg/m2 IV på 3. dag. Gentagelse af cyklusser hver 3-4 uge.

Anden linje kemoterapi regimer

VAC (vincristin, dactinomycin, cyclophosphamid)

For umodne teratomer af grad II og III anses en VAC-kur eller lignende kombination med vinblastin for at være bedst: Vinblastin 3 mg/m2 IV på dag 1 og 2. Dactinomycin - 0,5 mg/m2 IV på dag 1-3. Cyclophosphamid - 800 mg / m2 IV på den 3. dag.

V.A. Gorbunova

NYE TILGANGSMÅDER TIL KEMOTERAPI AF IKKE-EPITELIA OVARIATUMOORER

M.A. Livshits, E.I. Gulo

Federal State Budgetary Institution National Medical Research Center of Oncology opkaldt efter N.N. N.N. Petrov» fra Ruslands sundhedsministerium, St. Petersborg

Ikke-epiteliale ovarietumorer tegner sig for omkring 8% af alle maligne ovarietumorer. Langt de fleste af dem er ovarie-kimcelletumorer (GOT) og kønsstrengsstromale tumorer (SCT'er). Disse to grupper af tumorer er forskernes hovedfokus.

I løbet af de seneste 15 år er 50 patienter med OSPT og 33 patienter med OHOT blevet behandlet på Oncology Research Institute, som udgjorde henholdsvis 4,3 % og 3,0 % af alle patienter med ovarietumorer (tabel 1).

Tabel 1.
Fordeling af ikke-epiteliale ovarietumorer efter histotyper.

Sjældenheden og den betydelige mangfoldighed af histologiske former for ikke-epiteliale ovarietumorer gør det meget vanskeligt at udføre prospektive randomiserede undersøgelser. De fleste af publikationerne vedrørende disse tumorer er baseret på et begrænset antal observationer. Der er dog noget, der tyder på, at før introduktionen af ​​kemoterapi var behandlingsresultater for ikke-epiteliale ovarietumorer meget dårlige. For eksempel i endodermale sinus-tumorer (OSS) var overlevelsen mindre end 15 % på trods af overvægten af ​​stadium I-tumorer (Kurman A. Norris, 1976). Indførelsen af ​​kemoterapi har væsentligt forbedret resultaterne af behandling af ikke-epiteliale ovarietumorer, især kimcelletumorer.

Det første kemoterapiregime, der havde stor indflydelse på behandlingens effektivitet, var kombinationen af ​​vincristin, actinomycin-D og cyclophosphamid, som forårsagede op til 75 % af langvarige remissioner, men med en udbredt metastatisk proces, blev helbredelse kun opnået i en tredjedel af patienterne (Slayton et.al., 1985). Kemoterapiens fremskridt i GOI blev i høj grad lettet af succesen i behandlingen af ​​testikeltumorer med lignende struktur, især inklusion af platinlægemidler i polykemoterapiregimerne (Einhorn A. Donahue, 1977). Det viste sig, at kombinationen af ​​cisplatin med vinblastin og bleomycin (PVB-kur) også er meget effektiv i GOI (Wiltshaw et al., 1982). PVB-ordningens overlegenhed i forhold til VAC-ordningen viste sig at være ret overbevisende. Så den samlede overlevelse af patienter med stadier I-II efter VAC-ordningen var 81% og efter PVB-ordningen - 96%; de tilsvarende tal for patienter med stadier III-IV var henholdsvis 49 % og 79 % (Willense et al., 1987). Udskiftningen af ​​vinblastin i PVB-kuren med et mindre toksisk etoposid (BEP-kur) gjorde sidstnævnte mindre toksisk og ifølge nogle forfattere endda mere effektiv end PVB-kuren (Liuzazhi, 1998). PEP-kuren er blevet standarden for GOAT-kemoterapi.

Cisplatin-baseret kemoterapi viste sig at være særligt effektiv ved dysgerminom, som sammen med sin høje følsomhed over for strålebehandling tjente som grundlag for at opdele GOI i dysgerminom og non-dysgerminoma. 5-års overlevelsesraten for dysgerminom i tidlige stadier oversteg 90%, og for fremskreden sygdom var den 83% (Gallion, 1988), mens postoperativ strålebehandling kun tegnede sig for 65% af langsigtede resultater. Kemoterapi har i modsætning til strålebehandling gjort det muligt at bevare fertiliteten hos en betydelig del af patienterne.

Den høje effektivitet af platin-kemoterapi ved fremskreden sygdom og tumor-recidiv gjorde det muligt at udføre organbevarende operationer selv ved tilstedeværelse af metastaser, og i de tidlige stadier at begrænse sig til organbevarende kirurgi uden kemoterapi (Gershenson, 1994).

Af non-dysgerminoma GOI har umodne teratomer det mest gunstige forløb. På stadium I af sygdommen nåede 5-års overlevelsesraten 93,8%, men i stadier II-III oversteg den ikke 50%. Dette gjorde det muligt at anbefale organbevarende kirurgi uden kemoterapi til umodent stadium I teratom, med forbehold for omhyggelig stadieinddeling, og for alle andre 3 cyklusser kemoterapi i henhold til BEP-skemaet efter operationen (Gobel et al., 1991).

Med AES, embryocarcinom og choriocarcinom er prognosen meget værre. Så selvom den positive effekt af platinkemoterapi blev bekræftet i AES, oversteg 5-års overlevelsesraten på stadium III imidlertid ikke 30% (Nawa et.al., 2001), er der også mere optimistiske skøn: efter platinkemoterapi 8 ud af 9 patienter med AES blev raske.

Vores egne data om ovariekimcelletumorer falder grundlæggende sammen med de præsenterede data. Af de 33 patienter havde 23 stadium I, 3 patienter havde stadium III, 7 patienter blev behandlet for tilbagefald af sygdommen. De fleste af patienterne gennemgik kemoterapi (tabel 2).

Tabel 2.
Brugen af ​​platin- og platinfri kemoterapi til patienter med ovariekimcelletumorer.

Platinfri kemoterapi hos størstedelen af ​​patienterne blev udført ved hjælp af VAC-regimet og platin-kemoterapi hos 2/3 af patienterne med PVB- og EP-regimer. Blandt stadium I-patienter blev platin- og platinfri kemoterapi brugt næsten ligeligt, og med en udbredt proces og tilbagefald brugte 84 % af patienterne PVB- og VER-regimer. Blandt patienter i stadium I havde 3 tilbagefald i bækkenet, og en patient havde levermetastaser. Det samlede respons hos patienter med stadium I GOI var 82 %.

Alle trin III patienter gennemgik platin kemoterapi, som viste sig at være effektiv hos 2 patienter. Ud af 7 patienter med recidiverende OHOT blev den fulde effekt opnået hos en patient med embryocarcinom efter 4 cyklusser med kemoterapi i henhold til BEP-skemaet og hos en patient med sene massive lymfogene metastaser af dysgerminom i mediastinum og para-aorta-regionen efter 6 cyklusser af kemoterapi i henhold til PVB-skemaet med tilsætning af 500 mg/m på den 1. dag af cyklus 2 cyclophosphamid. 2 patienter havde et delvist respons efter 3 og 4 cyklusser af PVB eller VER. Det samlede respons på kemoterapi hos patienter med tilbagevendende HOA var 57,1 %.

En betydelig fejlrate i den almindelige proces, især hos patienter med AES, choriocarcinom og embryocarcinom, tilskynder til at søge efter måder til yderligere at forbedre kemoterapien af ​​GOA. Disse søgninger er forskelligartede og består i brugen af ​​komplicerede multikomponent-kure, højdosis-kemoterapi, introduktion af nye kemoterapeutiske lægemidler og udskiftning af lægemidler i konventionelle regimer med mindre toksiske analoger.

Et eksempel på en multikomponent polykemoterapi-kur er ROMV (ACE)-kuren, som omfatter vincristin, methotrexat, bleomycin, cisplatin, som efter 3 uger skifter til etoposode, actinomycin D og cyclophosphamid. Dette regime blev brugt til behandling af 77 patienter og resulterede i en 3-årig overlevelsesrate hos 88 % af primære patienter med fremskreden sygdom og hos 50 % af patienterne med tilbagefald. Mortalitet forbundet med kemoterapi blev ikke observeret, og hos 42 % af patienterne med bevaret fertilitet var der normale fødsler i fremtiden.

Efter vellykket brug af ifosfamid i kombination med vinblastin og cisplatin (VIP-regime) til tilbagefald af HOI og bekræftelse af den samme effektivitet af PEP- og VIP-regimerne i førstelinje-kemoterapi (Lochrer, 1995), blev kombinationen af ​​disse regimer anvendt. af det tyske selskab for pædiatrisk onkologi (MAKEI-89 protokol) hos patienter med dysgerminom, OES, embryo- og chorioncarcinom. Patienter i fase I modtog 3 cyklusser af PEP, med fase II af en ovarietumor - 3 cyklusser af PEP og 3 cyklusser af VIP. Tilbagefaldsfri overlevelse ved en opfølgningsperiode på 28 måneder. udgjorde 80 %. For at reducere toksiciteten blev dosis af vinblastin reduceret til 3 mg/m 2 på dag 1 og 21, og den samlede dosis af bleomycin oversteg ikke 180 mg.

Et andet eksempel på et effektivt multikomponent kemoterapiregime er brugen af ​​en kombination af bleomycin, cyclophosphamid, vinblastin, dactinomycin, etoposid og cisplatin (eller carboplatin) af det franske selskab for pædiatrisk onkologi (protokol TGM 55-TGM-90) i ovarie-nondysgerminomer 63 børn. 5-års overlevelsesraten er nået op på 85% (Baranzelli et al., 2000).

Højdosis, platinfri kemoterapi (vepezid og cyclophosphamid) viste sig at være ineffektiv. Brugen af ​​høje doser af cisplatin vurderes tvetydigt og førte til remission hos 71%-91% af primære patienter og hos 52% af patienterne som andenlinje kemoterapi (Mandanas et al., 1998), hvilket således ikke overstiger effektiviteten af standard PEP-kur med større toksicitet. I dette lys stilles der betydelige håb om brugen af ​​mindre giftig carboplatin i højdosis kemoterapi, især dets kombination med vepezid (Boutell, 2002), eller brugen af ​​paclitaxel i kombination med vepezid og carboplatin eller ifosfamid og carboplatin (Doroshow et al.). Begge disse skemaer er med succes brugt i testikel-kimcelletumorer, men i betragtning af at PVB- og PEP-regimerne nu generelt accepteret som en standard også oprindeligt blev brugt i testikeltumorer, så er det meget muligt at foreslå deres anvendelse i GOI.

OSPT'er omfatter overvejende granulosaceller, hvori der skelnes mellem juvenile og voksne former, androblastomer med varierende grader af differentiering og, set ud fra brugen af ​​kemoterapi, meget sjældne maligne thecomaer. På grund af symptomerne forbundet med den hormonelle aktivitet af en stor del af disse østrogen- eller androgenproducerende tumorer stilles diagnosen normalt på et tidligt tidspunkt. Ifølge opsummerende data havde 73,1% af patienterne ud af 235 patienter med OSPT stadium I, 7,9% - stadium II, 7,5% hver - III og IV. Fordelingen af ​​patienter med OSPT behandlet på NIIO nærmer sig de givne data (tabel 3).

Tabel 3
Fordeling af patienter med stromale tumorer i kønsstrengen efter stadier.

Stadie I tumorer tegnede sig for 72%, stadium III-IV tumorer - 14%, 14 patienter blev behandlet for tilbagefald af OSPT. På trods af den betydelige opmærksomhed på OSPT, er der ikke udviklet nogen standardbehandling for denne gruppe af tumorer. Selvom tumorer hovedsageligt diagnosticeres i fase I, påvirkes prognosen, ud over stadiet, også af en række andre faktorer: tumorstørrelse, brud på dens kapsel, tilstedeværelsen af ​​cellulær atypi, sarcomatoid strukturtype, tumorploidi, en signifikant recidivrate og en hyppig kombination af granulosacelletumorer med endometriekarcinom. De sidste to faktorer findes hos ældre patienter.

Juvenile granulosacelletumorer har et gunstigt klinisk forløb. Baseret på kombinationen af ​​disse faktorer er organbevarende operationer med efterfølgende observation indiceret til patienter med stadium Ia sygdom med juvenil granulosacelletumor og unge kvinder med ufuldstændig fødedygtig funktion. Alle andre patienter gennemgik radikal kirurgi efterfulgt af kemoterapi. Dette er behandlingstaktikken for androblastomer.

Den foretrukne kemoterapi til OSPT er endnu ikke udviklet. Præference gives til platinbaseret kemoterapi, normalt PVB- og EP-regimer. Nogle forfattere har brugt platinfri kemoterapi (en kombination af methotrexat, actinomycin D, cyclophosphamid, 5-fluorouracil) i de tidlige stadier af OSPT og CAP eller PVB regimer i den udbredte proces. Sidstnævnte forårsagede remission hos mere end halvdelen af ​​patienterne (Pecorelli et al., 1999), og ifølge andre data - hos 9 ud af 11 patienter med et fælles forløb. Ifølge Homesley er ikke-radikalt opererede patienter med OSPT II-IV st. Kemoterapi efter VER-ordningen førte til remission i 69% af tilfældene, med tilbagefald - hos 51% af patienterne. Hos patienter med tilbagefald af granulosacelletumorer havde kemoterapi i henhold til SAR-skemaet en ubestridelig fordel i forhold til strålebehandling.

Behandlingen af ​​patienter med OSPT i NIIO svarede grundlæggende til principperne skitseret ovenfor. Unge patienter med stadium I OSPT gennemgik organbevarende operationer. Patienter med granulosacelletumor af ældre alder, patienter med udifferentieret androblastom samt alle patienter med stadium III-IV tumorer gennemgik radikal kirurgi. Kemoterapi blev brugt til 32 primære og 13 patienter med tilbagefald. Hos patienter med stadium I granulosacelletumor blev der i 86 % af tilfældene (tabel 4) anvendt platinfri kemoterapi, hovedsagelig i henhold til VAC-kuren eller en kombination af cyclophosphamid med vincristin. Med en udbredt proces og med tilbagefald af granulosacelletumorer blev platinkemoterapi anvendt hos 83,3 % i henhold til PVB- og VER-skemaerne. Sidstnævnte blev brugt til alle patienter med stadium I dårligt differentieret androblastom.

Tabel 4
Brugen af ​​platin- og platinfri kemoterapi til patienter med stromal tumor i kønsstrengen.

Resultaterne af kemoterapi bekræftede dens høje effektivitet hos patienter med stadium I granulosacelletumor (84,3%) og stadium I androblastom (100%), mens effekten kun blev observeret i 50% af tilfældene hos patienter med fremskreden granulosacelletumor, og ved tilbagefald - hos 40 % af patienterne. En patient med stadium III androblastom efter kemoterapi efter BEP-ordningen er også rask.

Baseret på ovenstående data kan det konkluderes, at de betragtede ikke-epiteliale ovarietumorer har et relativt gunstigt klinisk forløb og er meget følsomme over for kemoterapi. Dette giver patienter med stadium I dysgerminom, umoden teratom stadium Ia GI-grad, juvenil granulosacelletumor, højt differentieret stadium I androblastom hos unge patienter, stadium I granulosacelletumor mulighed for at udføre organbevarende operationer og afvise adjuverende kemoterapi.

Alle andre patienter med tumorer af disse histotyper, såvel som tumorer i endodermal sinus, embryo- og chorioncarcinom, blandede granulosacelletumorer i alle stadier og med recidiv af tumorer af alle histotyper, er kemoterapi indiceret. Udvælgelsesskemaet er VER-tilstanden; VIP eller højdosis kemoterapi baseret på cis- eller carboplatin kan betragtes som 2. linje kemoterapi. Under hensyntagen til den utilstrækkelige effektivitet af kemoterapi i de sene stadier og tilbagefald af ikke-epiteliale ovarietumorer, er det nødvendigt at søge efter nye skemaer og regimer for kemoterapi med introduktionen af ​​nye kemoterapeutiske lægemidler.

Kimcelletumorer (GO)- en relativt sjælden patologi, der tegner sig for omkring 1% af alle maligne neoplasmer hos mænd, men i aldersgruppen fra 17 til 35 år er dette hovedvarianten af ​​tumorer. Over 90% af HO'er er lokaliseret i testiklen, primære ekstragonadale tumorer i mediastinum og retroperitoneum er sjældne. I løbet af de sidste årtier har der været en betydelig stigning i forekomsten af ​​HO.

Resultaterne af HO-behandling viste klart kemoterapiens succes i disseminerede solide tumorer. Før fremkomsten af ​​effektiv kemoterapi var HO med fjernmetastaser en absolut dødelig sygdom. Patienternes overlevelse oversteg ikke 1 år. Først efter oprettelsen af ​​effektive kemoterapiregimer, for hvilke cisplatin var grundlægemidlet, fik patienter med HO en chance for en kur. I øjeblikket er mere end 80% af patienter med en dissemineret proces helbredt, og HO kan kaldes en af ​​de mest "gunstige" muligheder for behandling af solide tumorer. Samtidig skal det bemærkes, at sådanne fremskridt er opnået på grund af oprettelsen af ​​rationelle kemoterapiregimer, udvalgt på basis af den enkelte patients prognose, såvel som som et resultat af streng overholdelse af de behandlingsalgoritmer, der vil blive beskrevet i denne artikel.

Orchiofuniculectomy
Selv hvis patienten har en spredt proces på tidspunktet for påvisning af den primære testikeltumor, udføres der i fase I en orchiofuniculectomy til diagnostiske og terapeutiske formål. Samtidig skal det huskes, at sygdommens prognose i overensstemmelse med internationale anbefalinger er baseret på bestemmelsen af ​​niveauet af tumormarkører (se nedenfor) før orchiofuniculectomy og resultaterne af relevante blodprøver taget før operationen. Kun i en alvorlig almentilstand af patienten, på grund af en udbredt tumorproces, begynder behandling af sundhedsmæssige årsager med kemoterapi, og orchiofuniculectomy udføres senere.

Undersøgelse før start af kemoterapi
Rutineundersøgelse har følgende hovedmål: stadieinddeling i overensstemmelse med IGCCCG-klassifikationen (tabel 1), afklaring af lokalisering af metastaser til planlægning af postkemoterapeutiske cytoreduktive indgreb og bestemmelse af samtidig klinisk signifikant patologi. Røntgen af ​​brystet, ultralyd af bughulen, retroperitonealt rum og lille bækken (eller CT af disse områder) er obligatoriske.

Med henblik på stadieinddeling og efterfølgende monitorering af behandlingens effektivitet skal niveauerne af a-fetoprotein (AFP) og humant choriongonadotropin (CG) undersøges. Det er ønskeligt at bestemme p-underenheden af ​​CG, hvilket signifikant øger specificiteten. Det er også obligatorisk at bestemme niveauet af lactatdehydrogenase (LDH).

GO metastaserer sjældent til knoglen, så skeletscintigrafi er kun indiceret ved passende patientklager eller et forhøjet niveau af alkalisk fosfatase. MR (CT) af hjernen anbefales til høje niveauer af hCG (mere end 10.000 IE/ml) og omfattende metastatisk lungesygdom eller ved tilstedeværelse af neurologiske symptomer.

Valg af kemoterapi regime
Patienter med en god prognose får vist 3 forløb kemoterapi efter BEP-skemaet (bleomycin, etoposid, cisplatin) eller 4 forløb efter EP-skemaet (etoposid, cisplatin) (tabel 2). 4-kursus EP-kuren er forbundet med en højere forekomst af akut og hovedsageligt forsinket toksicitet, og derfor ordineres denne behandling hovedsageligt for at undgå bleomycin-lungetoksicitet hos patienter med kronisk lungesygdom eller på grund af erhvervsmæssige karakteristika (f.eks. atleter).

Hos patienter med mellemliggende og dårlig prognose er 4 forløb af VER-ordningen indiceret. PEI-kuren (cisplatin, etoposid, ifosfamid) er lige så effektiv som VER, men har en større hæmatologisk toksicitet (se tabel 2). Det er et alternativ til VER, når bleomycin er kontraindiceret.

Ved behandling af patienter med HO er overholdelse af administrationsregimet og vedligeholdelse af den planlagte behandlingsintensitet ekstremt vigtigt. Enhver forsinkelse i kemoterapi og/eller reduktion af doser af cytostatika fører til en signifikant forringelse af patientens overlevelse. På den anden side er opretholdelse af den planlagte dosisintensitet forbundet med en øget risiko for alvorlige bivirkninger (oftest på grund af hæmosuppression), hvilket kræver erfaring i den ledsagende behandling af sådanne patienter. En retrospektiv analyse viste, at i centre, der omfattede mindre end 5 patienter med en dårlig prognose i et af EORTC-studierne, var patientoverlevelsen signifikant dårligere (L. Collette et al., 1999). I denne forbindelse er det ekstremt vigtigt, at terapien af ​​patienter (især dem med en dårlig prognose) udføres i centre med tilstrækkelig erfaring med implementeringen.

Første kursus af kemoterapi
Det første forløb med induktionskemoterapi er et afgørende skridt, især hos patienter med en dårlig prognose og en stor tumormasse. For at forhindre hurtigt tumorlysissyndrom (tumorlysissyndrom) og associeret urinsyrenefropati 12-24 timer før start af kemoterapi, er det nødvendigt at begynde at tage allopurinol i en dosis på 600 mg/dag. Derudover anbefales præhydrering hos patienter med stor tumormasse for at opretholde en urinproduktion på mere end 100 ml/time før og under kemoterapi.

Hos patienter med en stor tumormasse og et højt niveau af hCG (metastatisk choriocarcinom) kan det første kemoterapiforløb kompliceres af udvikling af blødning på grund af tumorhenfald. Med alvorlig respirationssvigt forbundet med multiple lungemetastaser kan deres henfald ledsages af perifokalt ødem, efterfulgt af udvikling af total lungebetændelse og død. Forebyggelse af dette er et forlænget kemoterapiforløb: for eksempel udføres forløbet med VER i stedet for de foreskrevne 5 på hinanden følgende dage i 7-10 dage (f.eks. cisplatin 20 mg/m2 og etoposid 100 mg/m2 i 1. , 3., 5., 7., 8. dag). Vores erfaring viser, at denne tilgang kan reducere forekomsten af ​​disse alvorlige komplikationer markant.

Bemærk. * Overvågning af antallet af neutrofiler og blodplader på den 4. dag af kemoterapi for at reducere dosis i tilfælde af yderligere reduktion

Behandlingens intensitet og dosisreduktion
Som nævnt ovenfor, i udførelsen af ​​induktionskemoterapi for HO, er hjørnestenen dosisintensitet, som består af to komponenter: streng overholdelse af tilstrækkelige enkeltdoser af lægemidler og passende intervaller mellem cyklusser (21 dage fra starten af ​​det forrige kemoterapiforløb) ). I modsætning til de klassiske indikationer for begyndelsen af ​​næste behandlingsforløb for andre solide tumorer (det absolutte antal neutrofiler er mere end 1500 i 1 μl og blodplader er mere end 100.000 -109/l), startes HO-behandling med næsten enhver blodtælling. I vores klinik overholder vi følgende algoritme.

Hvis før starten af ​​det næste forløb af VER, er antallet af neutrofiler< 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю"/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов - от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.

Metastatisk hjerneskade
Metastaser til hjernen hos tidligere ubehandlede patienter er sjældne. Dette forklarer det faktum, at der ikke er udført randomiserede forsøg med terapien af ​​denne kategori af patienter, og alle anbefalinger er baseret på observationer af små grupper af patienter.

Hvis der er mistanke om en hjernemetastase, for at løse problemet med antallet og lokaliseringen af ​​metastaser, anbefales det at udføre MR med gadolinium, som gør det muligt at planlægge yderligere behandling. Når metastaser påvises i stadium I, ordineres dexamethason i en dosis på 12-24 mg/dag for at stoppe perifokalt cerebralt ødem. Med antallet af metastatiske foci mindre end 5, god almen tilstand og potentiel resecerbarhed af mindst den største af dem, er neurokirurgisk indgreb mulig i fase I. I fremtiden er strålebehandling indiceret for de resterende metastaser, såvel som for lejet af fjerntliggende foci, fortrinsvis i den radiokirurgiske version (gamma-kniv-apparat, Gamma-Knife). Hvis det er umuligt at udføre neurokirurgisk indgreb, er strålebehandling indiceret (i den radiokirurgiske version, bestråling af en del eller hele hjernen op til en samlet total dosis på 30-50 Gy) på baggrund af kemoterapi. Der er ingen evidens for fordele ved nogen kemoterapibehandling, med 4 kure PEP som standard. Det skal understreges, at med tilstrækkelig behandling har selv patienter med hjernemetastaser en ret stor chance for helbredelse.

Overvågning af effektiviteten af ​​behandlingen under kemoterapi
Før hvert kemoterapiforløb er det obligatorisk at kontrollere niveauet af tumormarkører. Instrumentel vurdering af behandlingens effektivitet (ultralyd, røntgen af ​​thorax osv.) udføres normalt hver 2. kemoterapicyklus eller oftere, hvis det er klinisk indiceret. Det skal huskes, at hos patienter med stor tumormasse efter 1. kemoterapiforløb er der ofte en stigning i niveauet af markører forbundet med tumorlyse. I denne situation er det nødvendigt at gennemføre et 2. lignende forløb, efterfulgt af en vurdering af effekten.

Voksende moden teratom syndrom
Et unikt træk ved HO er det såkaldte voksende modne teratomsyndrom. Dens essens ligger i det faktum, at under påvirkning af kemoterapi dør den ondartede komponent af tumoren, og et modent teratom forbliver ufølsomt over for terapi. Det er også muligt, at kemoterapi fremmer differentiering (modning) af tumoren. Klinisk manifesteres dette ved en stigning i størrelsen eller, meget sjældnere, i antallet af metastatiske foci (ofte med dannelsen af ​​cystiske strukturer) på baggrund af et fald i niveauet af tumormarkører under kemoterapi. En stor fejl er fortolkningen af ​​denne situation som udviklingen af ​​sygdommen! Det er nødvendigt at fuldføre induktionsstadiet af kemoterapi med efterfølgende fjernelse af den resterende tumor.

Postkemoterapeutiske cytoreduktive indgreb

Seminom
Resterende tumor hos patienter med seminom efter afslutning af kemoterapi i mere end 90% er repræsenteret af nekrose. På grund af den invasive vækst af metastaser i de retroperitoneale lymfeknuder kan der desuden udføres radikal intervention hos højst halvdelen af ​​patienterne. Profylaktisk strålebehandling er ikke ledsaget af forbedrede resultater, så standardtaktikken er dynamisk overvågning af den resterende tumor. I de senere år er der dukket data op, som gør det muligt at anbefale positronemissionstomografi. Det bør tidligst udføres 4 uger efter afslutning af kemoterapi med vedvarende foci med en diameter på mere end 3 cm. Samtidig er den prognostiske betydning af et positivt eller negativt resultat af undersøgelsen uklar, og yderligere undersøgelser er uklar. påkrævet.

Nonseminom tumorer
Efter afslutningen af ​​induktionskemoterapi forbliver mange patienter med en resterende tumor på baggrund af et normaliseret niveau af tumormarkører. Desværre er der ingen pålidelige kriterier til at forudsige dens morfologi. Cirka 35% af tilfældene er repræsenteret af nekrose, 50% af moden teratom og 15% af levedygtig malign tumor. Postoperative cytoreduktive indgreb er indiceret for resterende tumorer større end 1 cm og inden for 4-6 uger efter afslutning af lægemiddelbehandling. Oftest udføres retroperitoneal lymfadenektomi, mindre ofte - resektion af lungen, leveren, fjernelse af en mediastinal tumor. Ved tilstedeværelse af resterende tumormasser i forskellige anatomiske regioner fjernes den største masse normalt i første fase - som regel er dette retroperitoneal lymfadenektomi. Ved planlægning af yderligere behandling skal det huskes, at den morfologiske struktur af de retroperitoneale lymfeknuder i 30-50% af tilfældene ikke svarer til den for lungemetastaser, og derfor er cytoreduktion i andre anatomiske områder, selv i nærvær af nekrose. berettiget.

Efter afslutning af første-linje kemoterapi er fjernelse af den resterende tumor også indiceret hos patienter med et vedvarende let forhøjet niveau af tumormarkører. Med en stigning i niveauet af markører efter den første linje af kemoterapi, betragtes situationen som et tilbagefald af sygdommen, og anden linje kemoterapi er ordineret. Spørgsmålet om behovet for postoperativ kemoterapi efter radikal fjernelse af resterende foci indeholdende en levedygtig tumor er stadig uklart. I en retrospektiv analyse viste det sig kun at forbedre sygdomsfri overlevelse. I vores klinik anbefaler vi i denne situation normalt 2 cyklusser kemoterapi (EP eller VAB-6).

Konklusion

Fremskridt inden for kemoterapi har gjort HO til et godt eksempel på helbredelige disseminerede solide tumorer. Disse resultater skyldes ikke kun udviklingen af ​​kemoterapi, men også mere "intensiv" kirurgi, øgede diagnostiske evner og rationel taktik til behandling af patienter afhængigt af prognostiske faktorer.

Behandlingsalgoritme for almindelige kimcelletumorer

Endnu en gang vil jeg gerne minde dig om, at den maksimale chance for at helbrede en patient kun kan opnås med nøje overholdelse af anbefalingerne for behandling af sådanne patienter og evnen til at klare bivirkningerne af terapien. I øjeblikket er det lovende hos patienter med en god prognose, hvoraf de fleste kan helbredes med tilstrækkelig kemoterapi, at udvikle metoder til at reducere toksiciteten af ​​behandlingen. På den baggrund er resultaterne af behandling af patienter med en ugunstig prognose utilfredsstillende, og der søges nye tilgange til terapi. Dens forbedring ses i fremkomsten af ​​nye lægemidler, muligvis intensivering af terapien, samt i identifikation af moderne molekylærbiologiske faktorer, der gør det muligt at individualisere behandlingen af ​​patienter med HO.

"Sammen mod kræft. Læger af alle specialer" nr. 1, 2006

LITTERATUR

1. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International kimcellekonsensusklassifikation: Et prognostisk faktorbaseret stadiesystem for metastaserende kimcellekræft. J Clin Oncol 1997, 15: 594-603.
2. de Wit R., Roberts J.T., Wilkinson P.M. et al. Ækvivalens af tre eller fire cyklusser af bleomycin, etoposid og cisplatin kemoterapi og af et 3- eller 5-dages skema i kimcellekræft med god prognose: En randomiseret undersøgelse af den europæiske organisation for forskning og behandling af kræft Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group og Det Medicinske Forskningsråd. J Clin Oncol 2001:1629-40. Ren natriumchlorid.
3. Nichols C.R., Loehrer P.J., Einhorn L.H. et al: Fase III-studie af cisplatin, etoposid og bleomycin eller etoposid, ifosfamid og cisplatin i kimcelletumorer i fremskreden stadium: Et intergruppeforsøg. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:239.
4. Albers P., Weinknecht S., Krege S. et al. Forudsigelse af nekrose efter kemoterapi af fremskredne kimcelletumorer - resultater af et prospektivt multicenterforsøg med GTCSG. J Urol 2002;167(Suppl.):172.
5. De Santis M., Bokemeyer C., Becherer A. et al. Forudsigende virkning af 2-18fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emissionstomografi (FDG PET) for resterende postkemoterapimasser hos patienter med voluminøs seminom. J Clin Oncol 2001;19:3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. et al. Resektion af postkemoterapi-restmasser og begrænset retroperitoneal lymfadenektomi hos patienter med metastatiske testikel-nonseminomatøse kimcelletumorer. Cancer 1994;74:1329-34.
7. Hartmann J.T., Candelaria M., Kuczyk M.A. et al. Sammenligning af histologiske resultater fra resektion af resterende masser på forskellige steder efter kemoterapi for metastatiske ikke-seminomatøse kimcelletumorer. Eur J Cancer 1997;33:843-7.
8. Fizazi K., Tjulandin S., Salvioni R. et al. Levedygtige maligne celler efter primær kemoterapi for disseminerede ikke-semi-natøse kimcelletumorer: prognostiske faktorer og rolle af postkirurgisk kemoterapi - resultater fra en international undersøgelse. J Clin Oncol 2001;19:2647-57.