Bolesti endotela. Endotelna disfunkcija kao novi koncept prevencije i liječenja kardiovaskularnih bolesti

?■ .: ...

1. Razvoj ateroskleroze i njenih komplikacija (CHD, akutni infarkt miokarda, moždani udar, remodeliranje srca i krvnih žila, zatajenje srca i, konačno, smrt) je uzastopni lanac događaja ujedinjen konceptom kardiovaskularnog kontinuuma (CVC). Brojne bolesti i faktori, kao što su arterijska hipertenzija, poremećeni metabolizam lipida i ugljikohidrata, pušenje itd. (tzv. „faktori rizika“), polazište su za SSC.

2. Uticaj faktora rizika na razvoj CSC može se vršiti uz učešće različitih mehanizama. Jedna od najvažnijih među njima je endotelna disfunkcija (ED). ED se definira kao gubitak barijernih svojstava endotela, sposobnost regulacije tonusa i debljine žila, kontrole procesa koagulacije i fibrinolize, te imunološkog i protuupalnog djelovanja. Duboki mehanizmi ED povezani su sa smanjenjem sinteze i povećanjem razgradnje NO, univerzalnog biološkog medijatora koji blokira vazokonstriktorne, proliferativne i agregacijske efekte izazvane faktorima rizika. Hiperaktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) igra ključnu ulogu u poremećajima metabolizma NO i razvoju ED. Povećanje sinteze angiotenzina II na površini endotelnih stanica dovodi ne samo do smanjenja ekspresije NO, već i do ubrzanja proliferacije SMC (razvoj hipertrofije vaskularnog zida - GSS i lijevog ventrikula LVH), do povećanja adhezivnosti i permeabilnosti žila i razvoja mikroangiopatije, povećanja upalne komponente reakcije vaskularnog zida na uticaj faktora rizika.

Gubitak kvaliteta endotelne barijere, povećana propusnost stijenke za kolesterol bogate lipoproteine ​​i makrofage služi kao osnova za razvoj aterosklerotskih promjena (lipidnih mrlja, pruga, a zatim i plakova) u intimi žila. Postepeni razvoj hroničnog procesa stenoze u bazenu koronarnih arterija i kasnija hibernacija miokarda sami po sebi postepeno dovode do remodeliranja srca. Ovo je također olakšano energetski intenzivnim i hemodinamski (kroz povećanje ukupnog perifernog vaskularnog otpora) međusobno povezani GSS i LVH.

Do značajnog ubrzanja razvoja SSC dolazi kod destabilizacije i rupture aterosklerotskog plaka i stvaranja tromba na mjestu rupture. Klinički izraz ove situacije je akutni koronarni sindrom (ACS) i AMI. (ili moždani udar u odnosu na mozak). Glavni uzrok destabilizacije plaka i razvoja ACS-a je ED: razvoj upale na njegovoj površini, povećanje propusnosti endotela za makrofage i krvna zrnca, te povećanje koagulacije i slabljenje fibrinolitičkih svojstava krvi.

Smanjenje posljedica vaskularne nezgode (AMI, moždani udar) i smanjenje smrti kardiomiocita (CMC) glavni je cilj sljedeće faze SSC. Postizanje ovog cilja postalo je moguće pojavom medicinskih i hirurških metoda za otklanjanje (sprečavanje) stenoze. Najefikasnija i najpristupačnija od njih je angioplastika sa stentiranjem ciljnih žila. Međutim, mehanički učinak na žilu i otklanjanje stenoze, posebno u stanjima ED, nakon nekog vremena često provocira razvoj restenoze, što može doprinijeti fleksibilnosti još većeg broja CMC i pogoršati tok osnovne bolest. Isto važi i za rekonstruktivne operacije na krvnim sudovima srca (mozak i sl.).

U sljedećoj fazi KVB - u postinfarktnom remodeliranju srca, nedostatak zaštitne uloge vaskularnog endotela dovodi do brzog razvoja klinički značajnog zatajenja srca i, bez odgovarajućeg liječenja, do smrti. Proliferativni procesi u miokardu s dominacijom fibroze, odsustvom rezerve za dilataciju mikrovaskularnog kreveta kao rezultatom, smanjenjem kontraktilnosti miokarda, posebno tijekom vježbanja, direktna su posljedica ED. Manifestacija ED na periferiji kod pacijenata sa CHF je kršenje mikrocirkulacije u prugasto-prugastim mišićima i povezano smanjenje tolerancije opterećenja, sklonost edemima i razvoj kaheksije.

Centralna uloga ED u razvoju CSC je zbog činjenice da se 90% komponenti RAAS nalazi u tkivima: u srcu, bubrezima, nadbubrežnim žlijezdama, ali uglavnom na površini vaskularnih endotelnih ćelija. Stoga hiperaktivacija RAAS-a najviše i brže pogađa vaskularni endotel. Poznavanje mehanizama i pokretačke snage razvoja KVB daje nam razumijevanje da su najbolje sredstvo za prevenciju i liječenje bolesti KVB, između ostalog, mjere za eliminaciju ED. Budući da hiperaktivacija u tkivnom (endotelnom) RAAS igra ključnu ulogu u nastanku ED, ACE inhibitori će biti najefikasniji lijekovi. imaju najveći afinitet prema tkivnim komponentama RAAS-a. Lijek izbora među ostalim ACE inhibitorima je kvinapril (Accupro), lijek s najboljim pokazateljima aktivnosti blokiranja tkivnog RAAS-a.

Endotelna disfunkcija kod arterijske hipertenzije

^ G.I. Storožakov, N.M. Fedotova, G.S. Vereshchagin, Yu.B. Chervyakova

Katedra za bolničku terapiju br. 2 Medicinskog fakulteta Ruskog državnog medicinskog univerziteta

Medicinska jedinica br. 1AMO ZIL

Po prvi put, mišljenje o nezavisnoj ulozi endotela u regulaciji vaskularnog tonusa objavljeno je 1980. godine, kada je Furchgott, Ya.E. otkrili su sposobnost izolirane arterije da samostalno mijenja tonus mišića kao odgovor na acetilkolin bez sudjelovanja centralnih (neurohumoralnih) mehanizama. Glavna uloga u tome je pripisana endotelnim ćelijama, koje su autori okarakterisali kao „kardiovaskularni endokrini organ koji komunicira između krvi i tkiva u kritičnim situacijama“.

Funkcije endotela

Kasnija istraživanja su pokazala da endotel nije pasivna barijera između krvi i tkiva, već aktivni organ čija je disfunkcija esencijalna komponenta patogeneze gotovo svih kardiovaskularnih bolesti, uključujući aterosklerozu, arterijsku hipertenziju (AH), koronarnu bolest srca (CHD). ), hronična srčana insuficijencija (CHF). Endotel je također uključen u patogenezu upalnih reakcija, autoimunih procesa, dijabetes melitusa, tromboze, sepse, rasta malignih tumora itd. Mehanizam učešća endotela u nastanku i razvoju različitih patoloških stanja je višestruk i povezan je ne samo sa regulacijom vaskularnog tonusa, već i sa učešćem u procesima aterogeneze, tromboze i zaštite integriteta vaskularnog sistema. zid.

ki. U pojednostavljenom obliku, mogu se razlikovati tri glavna podražaja koji uzrokuju "hormonski" odgovor endotelne stanice:

Promjena brzine protoka krvi (povećanje posmičnog naprezanja);

Posrednici trombocita (serotonin, adenozin difosfat, trombin);

Cirkulirajući i/ili “intraparijetalni” neurohormoni (kateholamini, vazopresin, acetilholin, endotelin, bradikinin, histamin, itd.).

Djelovanje medijatora i neurohormona

odvija se preko specifičnih receptora koji se nalaze na površini endotelnih ćelija. Brojne supstance (arahidonska kiselina, A-23187) djeluju na endotelnu ćeliju zaobilazeći receptore, tj. direktno preko ćelijske membrane.

Glavne funkcije endotela su:

Oslobađanje vazoaktivnih agenasa, uključujući dušikov oksid, endotelin, angiotenzin I (i moguće angiotenzin II), prostaciklin, tromboksan;

Opstrukcija koagulacije krvi i učešće u fibrinolizi;

imunološke funkcije;

Enzimska aktivnost (ekspresija na površini endotelnih ćelija enzima koji konvertuje angiotenzin - ACE);

Učešće u regulaciji rasta glatkih mišićnih ćelija (SMC), zaštiti SMC od vazokonstriktornih uticaja.

Svake sekunde endotel je izložen spoljašnjem uticaju raznih faktora koji „napadaju“ njegovu površinu iz lumena krvnog suda i stimulišu „hormonski“ odgovor endotelne ćelije.

Normalno, endotelne ćelije na ove podražaje reaguju povećanjem sinteze supstanci koje uzrokuju relaksaciju SMC vaskularnog zida, prvenstveno dušikovog oksida (N0) i njegovih derivata (endotelni relaksacioni faktori - EGF), kao i prostaciklina i endotela zavisnih. faktor hiperpolarizacije. Važno je napomenuti da efekat EGF-N0 nije ograničen na lokalnu vazodilataciju, već ima i antiproliferativni efekat na SMC vaskularnog zida. Osim toga, u lumenu krvnog suda ovaj kompleks ima niz važnih sistemskih učinaka usmjerenih na zaštitu vaskularnog zida i sprječavanje tromboze. Suprotstavlja se agregaciji trombocita, oksidaciji lipoproteina niske gustine, ekspresiji adhezionih molekula (i adheziji monocita i trombocita na zid krvnih žila), proizvodnji endotelina itd.

U određenim situacijama (na primjer, akutna hipoksija), endotelne stanice, naprotiv, postaju uzrok vazokonstrikcije. To se događa kako zbog smanjenja proizvodnje EGF-NO, tako i zbog povećane sinteze supstanci sa vazokonstriktorskim učinkom - faktora endotelne konstrikcije: preoksidiranih aniona, tromboksana A2, endotelina-1 itd.

Produženim izlaganjem raznim štetnim faktorima (hipoksija, intoksikacija, upala, hemodinamsko preopterećenje itd.), kompenzatorna dilatirajuća sposobnost endotela se postepeno iscrpljuje i pervertira, a vazokonstrikcija i proliferacija postaju dominantan odgovor endotelnih stanica na obične podražaje. Najvažniji faktor u endotelu

hronična disfunkcija je hronična hiperaktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS). Veliki značaj endotela za razvoj kardiovaskularnih bolesti proizilazi iz činjenice da se glavni bazen ACE nalazi na membrani endotelnih ćelija. 90% ukupnog volumena RAAS otpada na organe i tkiva (10% - na plazmu), među kojima vaskularni endotel zauzima prvo mjesto, stoga je hiperaktivacija RAAS-a neizostavan atribut endotelne disfunkcije.

Učešće ACE u regulaciji vaskularnog tonusa ostvaruje se kroz sintezu angiotenzina II, koji ima snažno vazokonstriktorno dejstvo stimulacijom AT1 receptora SMC krvnih sudova. Drugi

Mehanizam, koji je više povezan sa samom endotelnom disfunkcijom, povezan je sa svojstvom ACE da ubrza razgradnju bradikinina. Povećanje aktivnosti ACE smještenog na površini endotelnih stanica katalizira razgradnju bradikinina s razvojem njegovog relativnog nedostatka. Nedostatak adekvatne stimulacije bradikininskih B2 receptora

Jarak endotelnih ćelija dovodi do smanjenja sinteze EGF-N0 i povećanja tonusa SMC žila.

Procjena funkcije endotela

Metode za određivanje funkcije endotela zasnivaju se na procjeni sposobnosti endotela da proizvodi dušikov oksid kao odgovor na farmakološke (acetilholin, metaholin, supstanca P, bradikinin, histamin, trombin) ili fizičke (promjene krvotoka) podražaje, na direktnom određivanju nivo NO, kao i na procjenu “surogat” indikatora endotelne funkcije (Willebrand faktor, tkivni aktivator plazminogena, trombomodulin). Ovo mjeri učinak stimulusa ovisnog o endotelu na promjer žile i/ili protok krvi kroz nju.

Od farmakoloških nadražaja obično se koristi acetilholin, a od mehaničkih stimulansa koristi se test sa reaktivnom hiperemijom (nakon kratkotrajne okluzije velikog suda). Učinak podražaja proučava se angiografijom (najčešće koronarografijom), ultrazvučnim snimanjem sa doplerskim mjerenjem protoka krvi ili magnetnom rezonancom. Proučavanje dilatacijskih svojstava arterije sastoji se od dvije faze: procjene endotelno zavisne vazodilatacije (uvođenje acetilholina ili test sa reaktivnom hiperemijom) i endotela nezavisne vazodilatacije (uvođenje egzogenih nitrata - nitroglicerina, nitrosorbida, natrijum nitroprusida, su analozi endotelnog relaksacionog faktora).

Glavna neinvazivna tehnika koja se koristi za procjenu vazomotorne funkcije endotela je ultrazvuk visoke rezolucije. Praktično najpogodnija metoda je dupleksno skeniranje perifernih arterija, posebno procjena promjera brahijalne arterije prije i nakon kratkotrajne ishemije ekstremiteta. 7-13 MHz varijabilne frekvencije faznih linearnih pretvarača se obično koriste za mjerenje promjera posude, sa dobrom preciznošću na 10 MHz. Općenito je prihvaćeno da je normalan odgovor endotela u testu s reaktivnom hiperemijom povećanje promjera brahijalne arterije za više od 10% od originalnog. Manji prirast se definiše kao endotelna disfunkcija.

Uzroci endotelne disfunkcije

Obavljajući veliki broj funkcija kroz različite molekule medijatora, endotel postaje osjetljiv na štetne učinke, a također prolazi kroz prirodne promjene vezane za starenje. Dokazano je da je endotelna disfunkcija povezana sa velikim brojem

različiti faktori i patološka stanja kao što su starost, postmenopauza, hiperholesterolemija i hipertrigliceridemija, dijabetes melitus, pušenje i arterijska hipertenzija.

Iznosi se teorija o prirodnom starenju endotela, što dovodi do narušavanja njegovog normalnog funkcioniranja. U nizu radova na proučavanju funkcije endotela kod bolesnika s hipertenzijom različite dobi pokazalo se da se vazodilatacija u uzorku sa reaktivnom hiperemijom smanjuje sa starenjem, te je ta dinamika izraženija u ženskoj nego u muškoj populaciji.

U istraživanju spolnih razlika u endotelnoj disfunkciji ustanovljeno je da je endotelna disfunkcija kod žena sa AH u postmenopauzi zabilježena sa istom učestalošću kao i kod muškaraca sa AH. Kod žena u premenopauzi s hipertenzijom, poremećena funkcija endotela otkrivena je rjeđe nego kod hipertenzivnih muškaraca. Kod žena u premenopauzi s normalnim krvnim tlakom (BP) nije zabilježena endotelna disfunkcija. Dobivene rezultate autori pripisuju zaštitnom dejstvu estrogena na vaskularni zid.

U eksperimentima i kliničkim studijama dokazana je veza između hiperglikemije i endotelne disfunkcije, što je posljedica kako direktnog štetnog djelovanja povišenih koncentracija glukoze na vaskularni zid, tako i kaskade metaboličkih reakcija koje se razvijaju kod dijabetes melitusa.

Hiperlipidemija je povezana sa poremećenom funkcijom endotela, dok ostaje nejasno da li lipidi imaju direktan štetni efekat na endotel. U budućnosti, endotelna disfunkcija služi kao jedan od patogenetskih mehanizama za progresiju ateroskleroze.

Pušenje negativno utiče na stanje vaskularnog zida

zbog štetnog dejstva nikotina. Istovremeno, brojna istraživanja su pokazala da broj popušenih cigareta dnevno i sadržaj nikotina u njima ne utječu značajno na težinu endotelne disfunkcije.

Patogeneza endotelne disfunkcije u AH

Kod hipertenzije kod ljudi dokazano je prisustvo endotelne disfunkcije u koronarnim, bubrežnim i perifernim sudovima. Kronična inhibicija N0-N-zdjelice u eksperimentu brzo dovodi do svih organskih posljedica teške i produžene hipertenzije, uključujući aterosklerozu i oštećenje vaskularnih organa. Specifična inaktivacija gena endotelne NO-sintaze u eksperimentu je praćena povećanjem srednjeg krvnog pritiska za oko 15-20 mm Hg. Art. Ovi eksperimentalni podaci potvrđuju ulogu smanjene sinteze NO u regulaciji krvnog pritiska.

Eksperimentalni podaci o funkciji endotela kod AH dobijeni su uglavnom na pacovima, jer je ovaj model najbliži esencijalnoj AH kod ljudi. Kod spontane AH kod štakora povećava se proizvodnja dušikovog oksida, ali se to povećanje pokazuje nedovoljnim, jer se povećava njegova inaktivacija, aktivira se oslobađanje vazokonstriktorskih prostaglandina, dolazi do anatomskog restrukturiranja stijenke arterije u obliku zadebljanja intime. , koji sprječava djelovanje dušikovog oksida na vaskularni zid.

Studije endotelne funkcije kod ljudi s hipertenzijom nisu otkrile specifičan i nedvosmislen mehanizam za njeno kršenje. Brojni istraživači smatraju da je endotelna disfunkcija kod esencijalne hipertenzije uzrokovana istovremenim oštećenjem u sistemu L-arginin-dušikov oksid i produkcijom vazokonstriktorskih prostaglandina, a primarno je narušavanje proizvodnje NO i povećanje nivoa vazokonstrikcije.

rictor agens je povezan sa godinama. Prema drugim autorima, glavni mehanizam koji dovodi do endotelne disfunkcije kod AH je proizvodnja prostaglandina ovisnih o ciklooksigenazi i slobodnih radikala kisika, koji zauzvrat uzrokuju smanjenje aktivnosti dušikovog oksida.

Stimulativno djelovanje na sintezu dušikovog oksida ima povećanje posmičnog naprezanja na endotelu. Nedavne studije su pokazale da se s promjenama u brzini protoka krvi mijenja i lumen velikih arterija. Osjetljivost arterija na brzinu protoka krvi objašnjava se sposobnošću endotelnih stanica da percipiraju smični stres koji na njih djeluje od krvi koja teče, što uzrokuje „deformaciju posmika“ endotelnih stanica. Ovu deformaciju percipiraju ionski kanali endotela osjetljivi na rastezanje, što dovodi do povećanja sadržaja kalcija u citoplazmi i oslobađanja dušikovog oksida.

Podaci o stanju endotelne funkcije u AH su u velikoj mjeri kontradiktorni. Brojni radovi ukazuju na veliku varijabilnost parametara endotelne funkcije kod pacijenata sa AH, što ne dozvoljava otkrivanje značajnih razlika između ovih vrijednosti i onih kod zdravih osoba. S druge strane, postoji veliki broj studija koje su pokazale narušavanje vazomotorne funkcije endotela kod AH. Možda je nedosljednost rezultata studija endotelne funkcije povezana s heterogenošću ispitivanih grupa, koje se razlikuju po godinama, trajanju i težini hipertenzije, kao i težini oštećenja ciljnog organa.

Postoje različita gledišta o tome

pitanje primarne prirode endotelne disfunkcije kod hipertenzije. Po nekim autorima, poremećaj endotelijum zavisne vazodilatacije u AH je primarni fenomen, jer otkriva

kod nehipertenzivnog potomstva pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom. Osim toga, studije nisu dobile jasnu korelaciju između težine endotelne disfunkcije i veličine krvnog tlaka, što ukazuje u prilog primata poremećaja endotelne funkcije. O tome svjedoče i drugi podaci dobiveni u proučavanju dinamike pokazatelja endotelne funkcije: smanjenje krvnog tlaka nije dovelo do obnavljanja poremećene funkcije endotela.

Drugi istraživači vjeruju da je endotelna disfunkcija uočena kod AH posljedica bolesti, a ne njen uzrok. Endotelna disfunkcija se smatra manifestacijom preranog starenja krvnih žila zbog kronične izloženosti povišenom krvnom tlaku. Zbog razvoja endotelne disfunkcije povećava se tonus glatkih mišića krvnih žila, što kasnije može dovesti do vaskularnog remodeliranja.

Brojni istraživači su identificirali kod hipertenzivnih pacijenata vezu između endotelne disfunkcije i faktora rizika za razvoj koronarne arterijske bolesti. Istovremeno, i faktor koji se može modifikovati (hiperholesterolemija) i faktor koji se ne može modifikovati (porodična istorija CAD i AH) koreliraju sa endotelnom disfunkcijom. Dakle, nedvosmislen odgovor na pitanje nasljednog determinizma endotelne disfunkcije nije dobiven.

Dobijeni su podaci da je “non-dipper” profil (odsustvo karakterističnog ritma pada krvnog pritiska) tokom 24-časovnog praćenja krvnog pritiska nepovoljniji u pogledu težine endotelne disfunkcije u odnosu na bolesnike sa očuvanom 24-satnom dinamikom krvnog pritiska. Čak i kratkotrajni porasti krvnog pritiska, koji su svakodnevnim praćenjem krvnog pritiska smatrani „hipertenzijom belog mantila“, mogu dovesti do razvoja endotelne disfunkcije.

Uloga endotelne disfunkcije u patogenezi razvoja i stabilizacije hipertenzije ostaje uglavnom nejasna. Nije poznato da li pacijenti s hipertenzijom imaju kongenitalnu (moguće nasljednu) endotelnu disfunkciju sa tendencijom razvoja vazospastičkih reakcija koje dovode do pojave i stabilizacije hipertenzije, ili se otkrivena endotelna disfunkcija razvija sekundarno nakon štetnog djelovanja visokog krvnog tlaka.

Endotelna disfunkcija i oštećenje ciljnog organa

Dugotrajno povećanje krvnog tlaka negativno utječe na stanje unutarnjih organa tijela, uzrokujući njihove strukturne i funkcionalne promjene. Glavni ciljevi hipertenzije su srce, krvni sudovi, mozak i bubrezi.

Hipertrofija miokarda lijeve komore (LVH) jedna je od najvažnijih manifestacija oštećenja srca kao ciljnog organa hipertenzije. Prevalencija LVMH zavisi od starosti pacijenata (češće se primećuje kod osoba starijih starosnih grupa) i direktno je proporcionalna nivou krvnog pritiska i trajanju bolesti. U prosjeku se otkriva kod 50% pacijenata sa hipertenzijom.

LVMH ima značajan uticaj na prirodu toka i prognozu bolesti. Rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata sa AH i LVMH (prema ehokardiografiji) je povećan za 2-6 puta u poređenju sa pacijentima sa normalnom masom miokarda leve komore (LV).

Brojne studije o kardiovaskularnom kontinuumu su pokazale da je nedostatak dušikovog oksida kod AH povezan sa aktivacijom RAAS i razvojem koncentričnog LVH. Kod pacijenata sa hipertenzijom, zabeleženo je značajno smanjenje endotelijum-zavisnog odgovora brahijalne arterije u prisustvu LVMH u poređenju sa pacijentima bez LVMH. jedan-

Međutim, pitanje prvenstva ovih promjena ostalo je nejasno. Pretpostavlja se da endotel LV i miokard stradaju kao ciljni organi kod AH. Ovu pretpostavku može potkrijepiti i činjenica da se tokom antihipertenzivne terapije, paralelno sa smanjenjem krvnog tlaka, povećava i masa miokarda LV i težina. smanjenje endotelne disfunkcije. U isto vrijeme, druge studije su pokazale da kada se postignu ciljne vrijednosti krvnog tlaka, endotelna disfunkcija perzistira (iako se smanjuje) bez obzira na stanje hemodinamike i indeks LV mase.

Poremećena dijastolna funkcija LV smatra se jednom od najranijih srčanih lezija u AH. Promjena dijastoličke funkcije povezana je s povećanjem sadržaja fibroznog tkiva i kolagena u miokardu i kršenjem transporta iona kalcija, što uzrokuje usporavanje relaksacije i pogoršanje rastezljivosti miokarda LV.

Nisu dobijeni uvjerljivi podaci o odnosu između endotelne disfunkcije i dijastoličke disfunkcije LV. U eksperimentalnom radu na životinjama pokazano je da prisustvo endotelne disfunkcije koronarnih arterija pogoršava dijastoličku relaksaciju LV u uslovima umerene AH. Pretpostavlja se da ovaj poremećaj može doprinijeti razvoju dijastoličke disfunkcije LV. Prilikom pregleda pacijenata sa koronarnom bolešću, utvrđeno je da je razvoj endotelne disfunkcije praćen pogoršanjem dijastoličke funkcije LV. U drugoj kliničkoj studiji, ustanovljeno je da perzistencija dijastoličke disfunkcije LV tokom antihipertenzivne terapije i poremećeno opuštanje arterija zavisno od endotela kod pacijenata sa AH nisu međusobno povezani (nije pronađena veza između sposobnosti brahijalne arterije da pređe u fazu). -volumen-

dijastolna struktura i na početku i tokom terapije enalaprilom).

Dakle, može se pretpostaviti da se procesi oštećenja srca i krvnih žila kod AH razvijaju paralelno, ali, možda, postoji i odnos mehanizama oštećenja. Stoga su potrebne daljnje studije kako bi se razjasnila veza između endotelne disfunkcije i prirode oštećenja srca u AH.

Smrtnost od kardiovaskularnih bolesti raste srazmjerno porastu sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka. Stupanj povećanja krvnog tlaka korelira s pojavom tako strašne komplikacije hipertenzije kao što je moždani udar. Nepovoljan prognostički znak je kombinacija hipertenzije sa aterosklerotskim lezijama karotidnih arterija. Budući da disfunkcija endotelnih stanica igra jednu od glavnih uloga u narušavanju vaskularnog tonusa i daljnjim aterosklerotskim lezijama arterija kod AH, neki autori sugeriraju da se disfunkcija endotelne funkcije smatra prediktorom razvoja kardiovaskularnih katastrofa.

Brojne studije, uključujući i veliku studiju PROGRESS, uvjerljivo su dokazale da antihipertenzivna terapija smanjuje rizik od razvoja primarnog i sekundarnog moždanog udara. Istovremeno, efikasna prevencija vaskularnih komplikacija mogla bi se postići kako zbog stvarnog smanjenja krvnog pritiska, tako i zbog organoprotektivnog dejstva antihipertenzivnih lekova.

Poslednjih godina proučavano je stanje endotelnog odgovora u testu sa reaktivnom hiperemijom kod pacijenata sa hipertenzijom i koji prethodno nisu primali antihipertenzivnu terapiju. Prema ovim studijama, prisustvo endotelne disfunkcije je bio marker budućih kardiovaskularnih komplikacija, uključujući moždani udar, prolazni ishemijski napad, infarkt miokarda,

obliterirajuća lezija perifernih arterija.

Stoga, nedavne studije sugeriraju da disfunkcija vaskularnih endotelnih stanica igra važnu ulogu u poremećajima vaskularnog tonusa. U tom smislu, funkcije endotela i korekcija njihovih poremećaja postaju novi ciljevi u liječenju i prevenciji arterijske hipertenzije i njenih komplikacija.

Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin u liječenju kardiovaskularnih bolesti. M., 2002.

Buvaltsev V.I., Mashina S.Yu., Pokidyshev D.A. Uloga korekcije metabolizma dušikovog oksida u tijelu u prevenciji hipertenzivnog remodeliranja kardiovaskularnog sistema // Ros. cardiol. časopis 2002. br. 5. S. 13-19.

Vizir V.A., Berezin A.E. Perzistentnost endotelne disfunkcije i dijastolne disfunkcije lijeve komore u bolesnika s arterijskom hipertenzijom liječenih enalaprilom.Ukrajinski kardiol. časopis 2003. br. 3. S. 12-17.

Djurich D., Stefanovich E., Tasich N. et al Upotreba testova reaktivnosti brahijalne arterije u proceni endotelne disfunkcije tokom starenja.Kardiologija. 2000. br. 11. S. 24-27.

Zatejščikov A.A., Zatejščikov D.A. Endotelna regulacija vaskularnog tonusa: metode istraživanja i klinički značaj // Kardiologija. 1998. br. 9. S. 26-32. Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., Kudryashova O.Yu. et al Funkcionalno stanje endotela u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i koronarnom bolešću // Kardiologiya. 2000. br. 6. S. 14-17.

Ivanova O.V., Balakhonova TV., Soboleva G.N. et al Status endotelijum-ovisne vazodilatacije brahijalne arterije kod hipertenzivnih pacijenata procijenjen ultrazvukom visoke rezolucije // Kardiologiya. 1997. br. 7. S. 41-46.

Nebieridze D.V., Oganov R.G. Endotelna disfunkcija kao faktor rizika za aterosklerozu: klinički značaj njene korekcije.Kardiovaskularna terapija i prevencija. 2003. V. 2. br. 3. S. 86-89.

Parfenov V.A. Kliničke smjernice za prevenciju krvnog tlaka i moždanog udara // Neurološki časopis. 2001. br. 5. S. 54-57.

Soboleva G.N., Rogoza A.N., Karpov Yu.A. Endotelna disfunkcija kod arterijske hipertenzije: vazopresivni učinci P-blokatora nove generacije // Rus. med. časopis 2001. V. 9. br. 18. S. 24-28.

Shlyakhto E.V., Konradi A.O., Zakharov D.V. Strukturne i funkcionalne promjene miokarda u bolesnika s hipertenzijom // Kardiologija. 1999. br. 2. S. 49-55.

Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Neinvazivno otkrivanje endotelne disfunkcije u djece i odraslih s rizikom od ateroskleroze // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. Obavezna uloga endotelnih stanica u opuštanju glatkih mišića arterija acetilkolinom // Priroda. 1980. V. 288. P. 373-376.

Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher TF. Odnos endotela i zida žile // Eur. Heart J Suppl. 2002. br. 4. str. 1-7.

Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et al. Poremećena funkcija endotela s esencijalnom hipertenzijom procijenjena ultrazvukom // Amer. Heart J. 1996. V. 132. P. 779-782.

Luscher TF. u ime Upravnog odbora i istraživača ENCORE ispitivanja “Endotelna disfunkcija kao terapeutska meta” // Eur. Heart J Suppl. 2000. br. 2. str. 20-25.

McCarthy P.A., Shah A.M. Endotelna disfunkcija otupljuje relaksirajući učinak kaptoprila na lijevoj komori u hipertrofiji preopterećenja pritiskom // J. Moll. ćelija. kardiologija. 1998. br. 30. str. 178.

Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular Health as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease. Gainesville, 1998.

Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Hipertenzija uzrokuje prerano starenje endotelne funkcije kod ljudi // Hipertenzija. 1997. br. 29. str. 736-743.

Dokazano je da su endotelne stanice vaskularnog korita, sintetizirajući medijatore lokalnog djelovanja, morfofunkcionalno orijentirane na optimalnu regulaciju krvotoka organa. Ukupna masa endotela kod ljudi kreće se od 1600-1900 g, što je čak i više od mase jetre. Budući da endotelne ćelije luče veliki broj različitih supstanci u krv i okolna tkiva, stoga se njihov kompleks može smatrati najvećim endokrinim sistemom.

U patogenezi i klinici arterijske hipertenzije, ateroskleroze, dijabetes melitusa i njihovih komplikacija, jedan od važnih aspekata je narušavanje strukture i funkcije endotela. Kod ovih bolesti javlja se kao primarni ciljni organ, jer endotelna obloga krvnih sudova učestvuje u regulaciji vaskularnog tonusa, hemostazi, imunološkom odgovoru, migraciji krvnih zrnaca u vaskularni zid, sintezi inflamatornih faktora i njihovih inhibitora, i obavlja funkcije barijere.

Trenutno se endotelna disfunkcija podrazumijeva kao neravnoteža između medijatora koji normalno osiguravaju optimalan tok svih endotelnih procesa.

Poremećaji u proizvodnji, djelovanju, uništavanju endotelnih vazoaktivnih faktora uočavaju se istovremeno s abnormalnom vaskularnom reaktivnošću, promjenama u strukturi i rastu krvnih žila, koje su praćene vaskularnim oboljenjima.

Patogenetska uloga endotelne disfunkcije (EDF) dokazana je u nizu najčešćih bolesti i patoloških stanja: ateroskleroza, arterijska hipertenzija, plućna hipertenzija, zatajenje srca, dilatirana kardiomiopatija, gojaznost, hiperlipidemija, dijabetes melitus, hiperhomocisteinemija. Tome doprinose takvi promjenjivi faktori rizika za kardiovaskularne bolesti kao što su pušenje, hipokinezija, opterećenje soli, razne intoksikacije, poremećaji metabolizma ugljikohidrata, lipida, proteina, infekcije itd.

Liječnici se u pravilu susreću s pacijentima kod kojih su posljedice endotelne disfunkcije već postale simptomi kardiovaskularnih bolesti. Racionalna terapija treba biti usmjerena na uklanjanje ovih simptoma (kliničke manifestacije endotelne disfunkcije mogu biti vazospazam i tromboza).

Liječenje endotelne disfunkcije usmjereno je na obnavljanje dilatacijskog vaskularnog odgovora.

Lijekovi koji mogu utjecati na funkciju endotela mogu se podijeliti u 4 glavne kategorije:

1. zamjena prirodnih projektivnih endotelnih supstanci (stabilni analozi PGI2, nitrovazodilatatori, r-tPA);

2. inhibitori ili antagonisti endotelnih konstriktorskih faktora (inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), antagonisti receptora angiotenzina II, inhibitori TxA2 sintetaze i antagonisti TxP2 receptora);

3. citoprotektivne supstance: hvatači slobodnih radikala superoksid dismutaza i probukol, lazaroidni inhibitor proizvodnje slobodnih radikala;

4. lijekovi za snižavanje lipida.

ACE inhibitori.

Učinak ACE inhibitora na funkciju endotela je najopširnije proučavan. Veliki značaj endotela u nastanku kardiovaskularnih bolesti proizilazi iz činjenice da se glavni dio ACE nalazi na membrani endotelnih stanica. 90% ukupnog volumena renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) otpada na organe i tkiva (10% - na plazmu), stoga je hiperaktivacija RAAS-a neophodan uslov za endotelnu disfunkciju.

Učešće ACE u regulaciji vaskularnog tonusa ostvaruje se kroz sintezu snažnog vazokonstriktora angiotenzina II (AII), koji djeluje stimulacijom AT1 receptora vaskularnih glatkih mišićnih ćelija. Osim toga, ATII stimulira oslobađanje endotelina-1. Istovremeno se stimulišu procesi oksidativnog stresa, sintetiziraju se brojni faktori rasta i mitogeni (bFGF – faktor rasta fibroblasta, PDGF – faktor rasta trombocita, TGF-b1 – transformirajući faktor rasta beta, itd.), pod čijim utjecajem nastaje promjena strukture vaskularnog zida.

Drugi mehanizam, više povezan sa samom endotelnom disfunkcijom, povezan je sa svojstvom ACE-a da ubrza razgradnju bradikinina. Drugi glasnici bradikinina su NO, prostaglandini, prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena, endotelni hiperpolarizacijski faktor. Povećanje aktivnosti ACE smještenog na površini endotelnih stanica katalizira razgradnju bradikinina s razvojem njegovog relativnog nedostatka. Nedostatak adekvatne stimulacije bradikininskih B2 receptora u endotelnim stanicama dovodi do smanjenja sinteze endotelnog relaksacionog faktora (EGF) - NO i povećanja tonusa vaskularnih glatkih mišićnih stanica.

Poređenje učinka ACE inhibitora na endotel s drugim antihipertenzivnim lijekovima pokazuje da jednostavna normalizacija tlaka za obnavljanje funkcije endotela nije dovoljna. Mnoge studije su pokazale da ACE inhibitori mogu ublažiti proces ateroskleroze čak iu uslovima stabilnog krvnog pritiska i lipidnog profila. Najbolji "uspjeh" u ovom pravcu imaju ACE inhibitori, koji imaju najveći afinitet za tkivni (endotelni) RAAS.

Među poznatim ACE inhibitorima, kinaprilat (aktivni metabolit kinaprila) ima najveći afinitet za tkivni RAAS, koji je, u smislu afiniteta tkiva, 2 puta veći od perindoprilata, 3 puta ramiprilata i 15 puta enalaprilata. Mehanizam pozitivnog djelovanja kinaprila na endotelnu disfunkciju povezan je ne samo s njegovim modulirajućim djelovanjem na metabolizam bradikinina i poboljšanjem funkcije B2 receptora, već i sa sposobnošću ovog lijeka da obnovi normalnu aktivnost endotelnog muskarinskog (M) receptore, što dovodi do posredovane arterijske dilatacije zbog receptor-zavisnog povećanja sinteze EGF-NO. Trenutno postoje dokazi da kinapril ima direktan modulirajući efekat na sintezu EGF-NO.

Sposobnost poboljšanja funkcije endotela pokazuju i drugi ACE inhibitori sa visokim afinitetom za tkivni RAAS, posebno perindopril, ramipril i rjeđe enalapril.

Dakle, uzimanje ACE inhibitora eliminiše vazokonstriktorne efekte, sprečava ili usporava remodeliranje zidova krvnih sudova i srca. Primjetne morfofunkcionalne promjene u endotelu treba očekivati ​​nakon otprilike 3-6 mjeseci uzimanja ACE inhibitora.

lijekovi za snižavanje lipida.

Trenutno je najpopularnija teorija da se ateroskleroza smatra reakcijom na oštećenje vaskularnog zida (prvenstveno endotela). Hiperholesterolemija je najvažniji štetni faktor.

Najbogatije čestice lipoproteina (LP) su lipoproteini niske gustine (LDL), koji nose oko 70% holesterola u plazmi (holesterola).

Na površini endotela nalaze se specijalizirani receptori za različite makromolekule, posebno za LDL. Pokazalo se da hiperholesterolemija mijenja strukturu endotela: povećava se sadržaj kolesterola i omjer holesterol/fosfolipidi u membrani endotelnih stanica, što dovodi do narušavanja barijerne funkcije endotela i povećanja njegove permeabilnosti. na LDL. Kao rezultat, dolazi do prekomjerne infiltracije LDL-a. Prilikom prolaska kroz endotel, LDL se podvrgava oksidaciji, a u intimu prodiru uglavnom oksidirani oblici LDL-a koji sami štetno djeluju na strukturne elemente endotela i intime. Kao rezultat modifikacije (oksidacije) LDL-a uz pomoć "receptora za čišćenje", dolazi do masivnog nekontrolisanog nakupljanja holesterola u vaskularnom zidu sa formiranjem pjenastih ćelija - monocita, koji prodiru u endotel, akumuliraju se u subendotelnom prostoru. i stiču svojstva makrofaga koji hvataju lipide. Uloga makrofaga nije time iscrpljena. Oni luče biološki aktivna jedinjenja, uključujući hemotaksene, mitogene i faktore rasta, koji stimulišu migraciju glatkih mišićnih ćelija i fibroblasta iz medija u intimu, njihovu proliferaciju, replikaciju i sintezu vezivnog tkiva.

Peroksidom modificirani LDL je najeterogeniji. Imaju direktan citotoksični učinak, uzrokujući oštećenje endotela, stimuliraju adheziju monocita na njegovoj površini, stupaju u interakciju s faktorima koagulacije krvi, aktivirajući ekspresiju tromboplastina i inhibitora aktivacije plazminogena.

Peroksidom modifikovani LDL igraju direktnu ulogu u razvoju endotelne disfunkcije, inhibirajući proizvodnju endotelnog relaksacionog faktora - NO i uzrokujući povećanje proizvodnje endotelina - potencijalnog vazokonstriktora.

U ranim fazama aterosklerozu predstavljaju takozvane lipidne trake, koje sadrže pjenaste ćelije bogate holesterolom i njegovim esterima. Zatim se oko zone nakupljanja lipida razvija vezivno tkivo i formira se fibrozni aterosklerotski plak.

Prema trenutno prihvaćenom konceptu, klinički i prognostički značaj koronarne ateroskleroze određen je stadijem razvoja i morfološkim karakteristikama aterosklerotskih plakova.

U ranim fazama formiranja sadrže veliku količinu lipida i imaju tanku vezivnotkivnu kapsulu. Radi se o takozvanim ranjivim ili žutim plakovima. Tanka vezivnotkivna membrana žutih plakova može biti oštećena kako zbog utjecaja hemodinamskih faktora (pad tlaka u posudi, kompresija i istezanje stijenke), tako i zbog činjenice da se makrofagi i mastociti nalaze u blizini membrane. proizvode proteinaze koje mogu uništiti zaštitni intersticijski matriks. Erozija ili ruptura vezivnotkivne kapsule žutih plakova nastaje na rubu plaka u blizini intaktnog segmenta koronarne arterije. Povreda integriteta fibrozne kapsule dovodi do kontakta detritusa i lipida sadržanih u plaku s trombocitima i do trenutnog stvaranja tromba. Oslobađanje vazoaktivnih supstanci trombocitima može dovesti do spazma koronarne arterije. Kao rezultat toga, razvija se akutni koronarni sindrom - nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda male žarišta (s parijetalnom trombozom koronarne arterije), infarkt miokarda velikog žarišta (s okluzivnom koronarnom arterijom). Iznenadna smrt može biti još jedna manifestacija rupture aterosklerotskog plaka.

U kasnijim fazama razvoja, fibrozni plakovi su guste, krute formacije koje imaju jaku vezivno-tkivnu kapsulu i sadrže relativno malo lipida i dosta fibroznog tkiva – bijelih plakova. Takvi plakovi su koncentrično locirani, uzrokuju hemodinamski značajno (za 75% ili više) suženje koronarne arterije i stoga su morfološki supstrat stabilne angine pri naporu.

Mogućnost rupture guste fibrozne kapsule bijelog plaka nije isključena, ali je mnogo manja nego kod žutog plaka.

Zbog značaja koji se trenutno pridaje ranjivim (žutim) plakovima u nastanku akutnog koronarnog sindroma, prevencija njihovog nastanka se smatra glavnim ciljem terapije za snižavanje lipida u primarnoj, a posebno u sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti. Terapija statinima može stabilizirati aterosklerotski plak, odnosno ojačati njegovu kapsulu i smanjiti vjerojatnost rupture.

Iskustvo primjene različitih lijekova za snižavanje lipida pokazuje da se u mnogim slučajevima povoljan učinak liječenja pacijenata uočava već u prvim sedmicama, kada se ne može govoriti o regresiji aterosklerotskih lezija. Pozitivan učinak lijekova za snižavanje lipida u ranim periodima njihove upotrebe prvenstveno je posljedica činjenice da smanjenje nivoa LDL kolesterola u krvi dovodi do poboljšanja funkcije endotela, smanjenja broja adhezivnih molekula, normalizacija sistema koagulacije krvi i obnavljanje stvaranja NO potisnutog kod hiperholesterolemije.

Kod hiperholesterolemije, stvaranje NO je potisnuto i arterijski odgovor na djelovanje vazodilatatora kao što je acetilkolin je izopačen. Smanjenje nivoa holesterola u krvi omogućava vam da vratite sposobnost arterija da se šire kada su izložene biološki aktivnim supstancama. Drugi razlog blagotvornog efekta terapije za snižavanje lipida je poboljšanje difuzije kiseonika kroz zid kapilara uz smanjen nivo holesterola i LDL.

Naravno, za 1,5-2 mjeseca liječenja sredstvima za snižavanje lipida, aterosklerotski plakovi se ne mogu smanjiti u veličini. Funkcionalna klasa angine pektoris prvenstveno zavisi od sklonosti arterija ka spazmu, od početnog vaskularnog tonusa, koji je prvenstveno određen oksigenacijom glatkih mišićnih ćelija. Veza između koncentracije lipida u krvi i oksigenacije endotela vaskularnog zida dokazana je brojnim studijama.

U prisustvu hiperlipidemije između krvi i endotelnog omotača žile stvara se svojevrsna dinamička barijera lipoproteina, koja, smještena duž periferije krvotoka, služi kao prepreka kisiku iz eritrocita do vaskularnog endotela i izvan. Ako je ova prepreka difuziji kiseonika značajna, vaskularni tonus će se povećati, a spremnost za regionalni vaskularni spazam se povećava.

Posebno važan rezultat terapije za snižavanje lipida je smanjenje mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti i ukupne smrtnosti. To je utvrđeno u mnogim fundamentalnim studijama o primarnoj i sekundarnoj prevenciji ateroskleroze i koronarne arterijske bolesti, u kojima je terapija za snižavanje holesterola u trajanju od oko 5 godina dovela do smanjenja mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti za 30-42% i ukupnog mortaliteta za 22- 30% .

Antioksidansi.

Postoje brojni dokazi da slobodni radikali, lipidna peroksidacija i oksidativna modifikacija LDL-a igraju ulogu u pokretanju aterosklerotskog procesa. Oksidirani LDL je vrlo toksičan za stanice i može biti odgovoran za oštećenje endotelnog sloja i smrt glatkih mišićnih stanica.

Peroksidom modificirani LDL usporava stvaranje ili inaktivira NO. Kod hiperholesterolemije i ateroskleroze u razvoju, kada je povećana proizvodnja superoksidnog radikala od strane endotelnih ćelija i makrofaga, stvaraju se uslovi za direktnu interakciju NO sa superoksidnim radikalom do stvaranja peroksinitrata (ONNN-), koji takođe ima jak oksidacioni potencijal. Istovremeno, prebacivanje NO na stvaranje peroksinitrata lišava ga mogućnosti da pokaže zaštitni učinak na endotel.

Brojne eksperimentalne i kliničke studije pokazale su da antioksidansi inhibiraju modifikaciju LDL-a, smanjuju njihov ulazak u arterijski zid, te na taj način sprječavaju razvoj ateroskleroze.

Smanjenje koncentracije lipida u krvi povlači i smanjenje produkata peroksidacije lipida, koji štetno djeluju na endotel. Nije iznenađujuće da kombinovana primjena lijekova za snižavanje kolesterola iz grupe inhibitora GMC-CoA reduktaze i antioksidansa (probucol) ima izraženiji zaštitni učinak na endotel od samih ovih lijekova.

Postoje dokazi da makrofagi, prekursori pjenastih ćelija, ne fagocitiziraju nativni nemodificirani LDL, oni apsorbiraju samo modificirani LDL, a zatim se transformiraju u pjenaste stanice. Upravo oni koji su podvrgnuti peroksidaciji LDL-a, zarobljenog od strane makrofaga, igraju vodeću ulogu u razvoju endotelne disfunkcije i napredovanju ateroskleroze.

Antioksidansi štite LDL od peroksidacije, a time i od intenzivnog preuzimanja LDL-a od strane makrofaga, smanjujući na taj način stvaranje pjenastih stanica, oštećenje endotela i mogućnost infiltracije lipida u intimu.

Slobodni peroksidni radikali inaktiviraju NO-sintetazu. Ovaj efekat je u osnovi pozitivnog dejstva antioksidansa na funkciju regulacije tonusa endotela.

Jedan od najpoznatijih antioksidansa je vitamin E – alfa-tokoferol. Provedeno je niz studija koje pokazuju da vitamin E u dozi od 400-800-1000 IU dnevno (100 IU odgovara 100 mg tokoferola) smanjuje osjetljivost LDL-a na oksidaciju i štiti od razvoja endotelne disfunkcije i progresija ateroskleroze - IHD.

U velikim dozama (1 g dnevno) askorbinska kiselina, vitamin C, također djeluje antioksidativno, što također značajno smanjuje osjetljivost LDL-a na oksidaciju.

Sličan učinak na LDL ima i beta-karoten - provitamin A, tako da beta-karoten, poput vitamina C i E, inhibira oksidaciju LDL-a i može se smatrati jednim od sredstava za prevenciju ateroskleroze.

Istovremena dugotrajna primjena vitamina C i E u preventivne svrhe smanjuje rizik od smrti od koronarne arterijske bolesti za 53%.

Posebno treba istaći antioksidativna svojstva probukola. Probukol je slab lijek za snižavanje lipida. Efekat probukola nije povezan sa smanjenjem nivoa lipida u krvi. U krvi se vezuje za lipoproteine, uključujući LDL, štiteći ih od modifikacije peroksida i na taj način pokazujući antioksidativni učinak. Probukol se dozira po 0,5 2 puta dnevno. Nakon tretmana od 4-6 mjeseci, potrebno je napraviti pauzu u prijemu nekoliko mjeseci.

Među antioksidansima posebno se izdvaja poznati lijek preductal (trimetazidin, Servier, Francuska). Upotreba preductala temelji se na njegovoj sposobnosti da smanji oštećenje stanica uzrokovano slobodnim radikalima.

Sada je jasno da je ateroskleroza proces koji karakteriziraju temeljni obrasci svojstveni svakoj upali: izlaganje štetnom faktoru (oksidirani LDL), ćelijska infiltracija, fagocitoza i formiranje vezivnog tkiva.

Sada je poznato da trimetazidin značajno smanjuje proizvodnju malondialdehida i dienskih konjugata. Osim toga, maksimalno sprječava nedostatak intracelularnog glutationa (prirodnog intracelularnog “hvatača” slobodnih radikala) i povećava omjer reduciranog/oksidiranog glutationa. Ovi podaci ukazuju da se, na pozadini trimetazidina, u manjoj mjeri javlja povećanje oksidativne aktivnosti stanica.

Djelovanje trimetazidina također se proteže na agregaciju trombocita. Ovaj efekat je posledica inhibicije kaskade arahidonske kiseline i time smanjenja proizvodnje tromboksana A2. U budućnosti se to očituje smanjenjem agregacije trombocita uzrokovanom kolagenom.

Dobijeni su i podaci prema kojima trimetazidin sprječava aktivaciju neutrofila.

Hormonska nadomjesna terapija kod žena (HRT).

HNL u žena nakon menopauze trenutno se smatra jednim od važnih područja u prevenciji i liječenju koronarne arterijske bolesti i arterijske hipertenzije.

Dostupni podaci o vazoprotektivnom dejstvu estrogena ukazuju da se pod uticajem estrogena povećava sinteza prostaciklina, smanjuju adhezivna svojstva trombocita, makrofaga i leukocita, holesterola i LDL.

Prema placebom kontrolisanoj studiji HERZ, HNL povećava bazalne nivoe NO i time snižava krvni pritisak.

Obećavajući smjerovi u liječenju endotelne disfunkcije.

Velike se nade polažu u aktivaciju sistema L-arginin/NO/gvanilat ciklaze egzogenim faktorima. Kao aktivatori mogu se koristiti nitrozotiol, natrijum nitroprusid, L-arginin, protoporfirin X, disulfid itd.

Obećavajuća je primjena lijeka bosentan, koji je blokator endotelinskih receptora.

Dobili smo i ohrabrujuće rezultate iz eksperimentalnih i kliničkih ispitivanja rekombinantnih gena koji kodiraju sintezu endotelnih faktora rasta VEGF i bFGF. Jednostruka transendokardijalna injekcija DNK ovih gena u zonu hibernacije miokarda kod jednog broja pacijenata sa IHD izazvala je značajno povećanje perfuzije, ejekcione frakcije lijeve komore nakon 3-6 mjeseci, smanjila učestalost napadaja angine i povećala toleranciju na fizičku aktivnost. . Primetan klinički efekat postignut je uvođenjem ovih lekova u ishemijska tkiva pacijenata sa obliterirajućom aterosklerozom arterija donjih ekstremiteta.

Od lijekova posebnu pažnju treba obratiti na lijek nebivolol (Nebilet, Berlin-Chemie, Njemačka) - predstavnik treće generacije visoko selektivnih b-blokatora. Ovaj agens ima modulirajući efekat na oslobađanje NO iz vaskularnog endotela, praćeno fiziološkom vazodilatacijom. Ovo izaziva opuštanje koronarnih arterija ovisno o endotelu. Pre- i naknadno opterećenje, krajnji dijastolički pritisak u lijevoj komori su blago smanjeni, dijastolna disfunkcija srca je eliminisana.

Normalizacija endotelne funkcije se u nekim slučajevima postiže kao rezultat korekcije faktora rizika i nemedikamentoznih metoda lečenja (gubitak težine sa početnom gojaznošću, opterećenje soli, prestanak pušenja, zloupotreba alkohola, eliminacija raznih intoksikacija, uključujući infektivnu genezu, povećan fizička aktivnost, fizioterapijski i balneološki zahvati itd.).

Za liječenje bolesnika s homozigotnom i heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, rezistentnim na dijetalnu terapiju i lijekove za snižavanje lipida, koristi se LDL afereza. Suština metode je u ekstrakciji lijekova koji sadrže apo-B iz krvi primjenom ekstrakorporalnog vezivanja sa imunosorbentima ili dekstrancelulozom. Neposredno nakon ove procedure, nivo LDL holesterola se smanjuje za 70-80%. Efekat intervencije je privremen, zbog čega su potrebne redovne doživotne ponovljene sesije u intervalima od 2 nedelje-1 mesec. Zbog složenosti i visoke cijene ove metode liječenja može se koristiti u vrlo ograničenom krugu pacijenata.

Dakle, raspoloživi arsenal lijekova i nemedikamentoznih metoda liječenja već danas omogućava niz bolesti za efikasno korigiranje endotelne disfunkcije.

Procjena i korekcija endotelne disfunkcije danas je novi i najperspektivniji pravac u razvoju kardiologije.

Povreda funkcionalnog stanja vaskularnog endotela u kliničkim stanjima može se dijagnosticirati biohemijskim i funkcionalnim markerima. Biohemijski markeri oštećenog endotela uključuju povećanje koncentracije u krvi biološki aktivnih supstanci koje sintetizira endotel ili se izražava na njegovoj površini.

Najznačajniji od njih:

von Willebrand faktor;

Endotel-1;

Molekuli adhezije (E-selektin, P-selektin, VCAM-1, itd.);

Aktivator tkivnog plazminogena;

Thrombomodulin;

Fibronektin.

Willebrand faktor (vWf) je glikoprotein koji sintetiziraju vaskularne endotelne stanice. Njegova koncentracija u krvnoj plazmi normalno ne prelazi 10 µg/ml. Von Willebrand faktor je neophodan za normalno funkcionisanje faktora VIII u zgrušavanju krvi. Druga važna funkcija faktora VIII je formiranje agregata trombocita na mjestima oštećenog endotela. U ovim slučajevima, vWf se veže za subendotel i formiraju se mostovi između površine subendotela i trombocita. Značaj vWf u regulaciji sistema hemostaze potvrđuje i činjenica da se uz urođenu inferiornost ili disfunkciju ovog proteina razvija prilično često uočena bolest, von Willebrandova bolest. Brojne prospektivne studije sprovedene poslednjih godina pokazale su da visok nivo vWf kod osoba sa kardiovaskularnom patologijom može biti važan za predviđanje verovatnoće infarkta miokarda i smrti. Vjeruje se da nivo vWf odražava stepen oštećenja vaskularnog endotela. Vopei et al. bili su prvi koji su predložili da se odredi nivo vWf u plazmi kako bi se procenio stepen oštećenja vaskularnog endotela. Hipoteza koju su oni predložili zasnivala se na činjenici da kod pacijenata sa obliterirajućom aterosklerozom ekstremiteta ili septikemijom, povećani nivo vWf direktno odražava opseg vaskularne lezije. Naknadne studije su pokazale povećanje nivoa vWf u različitim kliničkim stanjima sa oštećenjem endotelnih ćelija i izloženošću subendotelnog sloja (kod hipertenzije, akutnog i hroničnog zatajenja bubrega, DN i vaskulitisa).

Podaci dobijeni u Odeljenju za nefropatiju Državnog istraživačkog centra Ruske akademije medicinskih nauka pokazuju da se povećanjem težine hipertenzije i dijabetesnog oštećenja bubrega povećava koncentracija vWf u krvnoj plazmi, što ukazuje na ozbiljno oštećenje krvnih sudova. endotel (slika 5.3).

Endotepin-l. Godine 1988. M. Yanagisawa et al. okarakterizirao vazokonstriktor endotelnog porijekla kao peptid koji se sastoji od 21 aminokiselinskog ostatka i nazvao ga endotelin. Dalja istraživanja su pokazala da postoji porodica endotelina koja se sastoji od najmanje 4 endotelinska peptida sa sličnom hemijskom strukturom. Trenutno studira

o hemijskoj strukturi endotelina-1, endotelina-2 i endotelina-3.

Većinu (do 70-75%) endotelina-1 luče endotelne ćelije u pravcu glatkih mišićnih ćelija vaskularnog zida. Vezivanje endotelina-1 za specifične receptore na membranama glatkih mišićnih ćelija dovodi do njihove kontrakcije i, na kraju, do vazokonstrikcije. Eksperimenti na životinjama su pokazali da su endotelini in vivo najsnažniji vazokonstriktorni faktori koji su trenutno poznati.

U studiji sprovedenoj u Državnom istraživačkom centru Ruske akademije medicinskih nauka, pokazali smo da se kod pacijenata sa dijabetesom koncentracija endotelina-1 povećava sa povećanjem težine DN i AH (slika 5.4).

molekule adhezije. Serumski rastvorljivi oblici adhezivnih molekula su markeri aktiviranog endotela i leukocita (Adams, 1994). Najveći dijagnostički značaj imaju adhezioni molekuli familija selektina i imunoglobulina (E-selektin, međućelijski molekuli - ICAM-1, -2, -3 i molekul površinske adhezije - VCAM-1).

E-selektin, ili ELAM-1 (eng. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) je adhezivni molekul koji se nalazi na endotelnim ćelijama. Pod uticajem štetnih faktora, aktivirani endotel sintetiše i eksprimira ovaj molekul, čime se stvaraju preduslovi za naknadnu interakciju receptora, koja se ostvaruje u adheziji leukocita i trombocita uz razvoj zastoja krvi.

ICAM-1 (eng. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) je adhezivni molekul hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija. Jača

na ekspresiju ovog molekula utiče IL-2, faktor tumorske nekroze a. ICAM-1 može postojati u membranski vezanim i rastvorljivim (serum) oblicima (sICAM-1). Potonji se pojavljuje u krvnom serumu kao rezultat proteolize i deskvamacije ICAM-1 s membrane ICAM-1-pozitivnih stanica. Količina serumskog sICAM-1 korelira sa težinom kliničkih manifestacija bolesti i može poslužiti kao znak aktivnosti procesa.

VCAM-1 (eng. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) je adhezioni molekul vaskularne ćelije izražen na površini aktiviranog endotela i drugih tipova ćelija. Pojava rastvorljivog biološki aktivnog oblika sVCAM-I u serumu takođe može nastati kao rezultat proteolize i odražava aktivnost procesa.

Navedeni adhezioni molekuli (E-selektin, ICAM-1 i VCAM-1) smatraju se mogućim glavnim markerima koji odražavaju proces aktivacije endotelnih ćelija i leukocita.

Povećanje mikrovaskularnih komplikacija i AH u DM praćeno je povećanjem ekspresije adhezivnih molekula, što ukazuje na teško i nepovratno oštećenje endotelnih ćelija.

Funkcionalni marker oštećenog endotela je kršenje endotelno zavisne vaskularne vazodilatacije, čija je sigurnost osigurana sekrecijom NO. On je taj koji igra ulogu moderatora glavnih funkcija endotela. Ovo jedinjenje reguliše aktivnost i sekvencu pokretača svih drugih biološki aktivnih supstanci koje proizvodi endotel. NO ne samo da uzrokuje vazodilataciju, već i blokira proliferaciju glatkih mišićnih ćelija, ometa adheziju krvnih stanica i ima antitrombocitna svojstva. Dakle, NO je osnovni faktor antiaterogeneze.

Nažalost, funkcija endotela koja proizvodi NO je najranjivija. Razlog tome je visoka nestabilnost molekule NO, koja je po svojoj prirodi slobodni radikal. Kao rezultat toga, povoljan antiaterogeni efekat NO je nivelisan i inferioran u odnosu na toksično aterogeno dejstvo drugih faktora oštećenog endotela.

Zbog velike nestabilnosti molekula NO, direktno je mjerenje njegove koncentracije u krvi gotovo nemoguće. Stoga se za procjenu NO-sintetske funkcije endotela koristi indirektna i neinvazivna metoda, zasnovana na proučavanju odgovora endotela na različite podražaje (posebno na reaktivnu hiperemiju). Ovo ispituje promjenu promjera brahijalne ili radijalne arterije (koristeći ultrazvučni Dopler visoke rezolucije) kao odgovor na njeno kratkotrajno stezanje (5 min) pomoću pneumatske manžetne. Ekspanzija brahijalne arterije nakon takvog stezanja uzrokovana je otpuštanjem NO od strane endotela arterija. Dokazi o upravo endotelnoj zavisnosti arterijske dilatacije dobijeni su u studijama koje su koristile specifični NO inhibitor, L-NMMA, koji je smanjio uočeni efekat dilatacije za skoro 70%. Normalno, ekspanzija brahijalne arterije ovisno o endotelu kao odgovor na reaktivnu hiperemiju iznosi 8-10%. Smanjenje ovog pokazatelja ukazuje na nisku proizvodnju NO od strane vaskularnog endotela.

Istraživanje provedeno u Državnom istraživačkom centru Ruske akademije medicinskih nauka uvjerljivo je pokazalo da se povećanjem težine hipertenzije i DN smanjuje endotelno zavisna vazodilatacija brahijalne arterije, što ukazuje na izraženu endotelnu disfunkciju kod ovih pacijenata.

1. Status Općih uslova web stranice
   1. Opšti uslovi veb-sajta neće uticati, niti su deo, uslova bilo kog ugovora o prevozu, ili na neki drugi način, sa Emirates Shipping Lineom.
2. Korištenje web stranice
   1. Ovi se uslovi primjenjuju samo na one dijelove web stranice za koje nije potreban digitalni certifikat ili drugi sigurnosni uređaj ili mjera za pristup; reference na "web stranicu" ovdje će se tumačiti u skladu s tim.
   2. Ova web stranica je dostupna od strane Emirates Shipping Line DMCEST (“Emirates Shipping Lines”). Bilo koja strana koja pristupa ili pregledava ovu web stranicu ili preuzima ili koristi bilo koju informaciju, podatke, tekst, slike, video ili audio ili bilo koji drugi materijal dostupan od Emirates Shipping Linesa putem ili generiranog, objavljenog ili učitanog na web stranicu (“Sadržaj”) ili na drugi način traženje, korištenje ili primanje bilo kojih usluga ili objekata ("Usluge") putem web stranice ("Korisnik") to može učiniti samo podložno: (1) dolje navedenim odredbama i (2) svim dodatnim uputstvima, odredbama ili uslovima na web stranici koje se odnose na određeni Sadržaj ili Usluge koje Korisnik koristi (takve dodatne upute, odredbe i uvjeti koji imaju prednost u odnosu na dolje navedene odredbe i uvjete u mjeri u kojoj postoje nedosljednosti), koji se zajedno nazivaju „Opći uslovi web stranice“. Pristup ili korištenje ove web stranice ili bilo kojeg sadržaja ili usluga dostupnih putem nje smatrat će se da korisnik prihvaća Opće uslove web stranice i da se slaže sa njima.
   3. Ako Korisnik pristupa web stranici ili prima ili koristi Sadržaj ili Usluge u ime bilo koje druge strane (uključujući bilo koje korporativno tijelo), ta strana će također biti vezana Općim uslovima web stranice kao da je ta strana Korisnik. Korisnik jamči i izjavljuje da je ovlašten od bilo koje takve strane da tu stranu obavezuje na Opće uslove web stranice.
3. Greške
   1. Line će uložiti razumne napore da osigura da Sadržaj tačno odražava ili (1) relevantni dio zapisa Emirates Shipping Line-a koji se čuvaju na kompjuterskim sistemima Emirates Shipping Linea ili (2) informacije primljene od strane koja nije Emirates Shipping Line. Emirates Shipping Line ne jamči da je Sadržaj tačan, dovoljan, bez grešaka, potpun ili ažuriran u trenutku kada mu se pristupa. Korisnik treba da se dodatno raspita kako bi se uverio u tačnost i potpunost bilo kog sadržaja pre nego što se osloni na njega. Određeni sadržaj može biti označen samo kao indikativni, u kom slučaju Emirates Shipping Line ne daje nikakva jamstva u pogledu njegovog kvaliteta, tačnosti, potpunosti ili vremenskih rokova.
   2. Osim kako je navedeno u Općim uslovima web stranice, Emirates Shipping Line neće imati nikakvu odgovornost za kršenje bilo koje podrazumijevane garancije, odredbe ili uvjeta koji bi se inače mogli primijeniti, uključujući (bez ograničenja) u vezi s radom, kvalitetom ili prikladnošću u svrhu web stranicu ili bilo koji sadržaj, korisnički materijal ili uslugu, ili korištenje razumne vještine i pažnje.
   3. Korisnik je odgovoran za tačnost i potpunost bilo kojeg Korisničkog materijala. Korisnik će osigurati da Korisnički materijali ne narušavaju bilo koje pravo intelektualne svojine ili druga prava bilo koje treće strane i da nisu klevetnički, nezakoniti, nemoralni ili na bilo koji drugi način koji bi mogli narušiti ili narušiti bilo koje pravo ili zahtjev ili dovesti do bilo kakvog zahtjeva za gubitak ili štetu od strane bilo koje treće strane. Korisnik će obeštetiti Emirates Shipping Line i njene filijale, saradnike i agente od bilo kakvih potraživanja, gubitaka, radnji, postupaka, štete ili drugih obaveza (uključujući štetu ili kompenzaciju koju plaća Emirates Shipping Line za kompromis ili namirenje potraživanja), i sve pravne troškove ili druge troškove koje pretrpi Emirates Shipping Line ili njene filijale i suradnici kao rezultat bilo kakvog stvarnog ili potencijalnog kršenja svojih obaveza od strane Korisnika prema ovoj klauzuli 4.3.
4. Autorska prava/druga prava
   1. Vlasništvo svih autorskih prava, prava na baze podataka, patenata, trgovačkih ili uslužnih znakova, naziva proizvoda ili prava na dizajn (bilo registrovanih ili neregistrovanih), poslovnih tajni i povjerljivih informacija i svih sličnih prava koja postoje na bilo kojoj teritoriji sada ili u budućnosti („Prava intelektualne svojine ”) i slična prava i interesi u svim imenima domena, zaštitnim znakovima, logotipima, brendiranju koji se pojavljuju na web stranici i svim sadržajima, ili na drugi način koji se odnose na strukturu web stranice i Usluge koje nudi Emirates Shipping Line putem web stranice, pripada Emiratesu Shipping Line ili njeni davaoci licence.
   2. Korisnik može koristiti ovu web stranicu i sadržaj i usluge dostupne putem web stranice samo u svrhe koje su razumno predviđene na ovoj web stranici ili kako bi se drugačije moglo razumno očekivati ​​u toku njegovog odnosa s Emirates Shipping Lineom iu skladu sa bilo kojim procedurama s vremena na vrijeme na snazi ​​na web stranici. Korisnik ne može pristupiti nijednom dijelu web stranice za koju je naznačeno da je pristup ograničen osim ako korisnik nije pribavio odgovarajuću autorizaciju i bilo koji relevantan pristupni uređaj (kao što je digitalni certifikat) od Emirates Shipping Line-a. Korisnik ne smije: (1) koristiti ili dozvoliti bilo kojoj drugoj strani da koristi sve ili bilo koji dio web stranice, sadržaja ili usluga u vezi s aktivnostima koje krše bilo koje relevantne zakone, krše prava treće strane ili krše bilo koje primjenjive standarde, sadržaj zahtjevi ili kodeksi; (2) objaviti, otpremiti, privremeno pohraniti na (ako postoji takva mogućnost) ili prenijeti putem web stranice sve informacije, materijale ili sadržaje koji bi mogli biti ili bi mogli potaknuti ponašanje koje bi moglo biti nezakonito, prijeteće, uvredljivo, klevetničko, opsceno , vulgarno, diskriminatorno, pornografsko, profano ili nepristojno; (3) koristiti web stranicu u svrhu ili kao sredstvo za slanje 'plamen' ili 'spam' e-poruka.
   3. Korisnik će osigurati odricanje od bilo kakvih moralnih prava na bilo koju informaciju, podatke ili drugi sadržaj ili materijale koje je objavio ili učitao na web stranicu („Korisnički materijali“). Korisnik ovim neopozivo ovlašćuje Emirates Shipping Line i njegove nosioce licenci da koriste bilo koji Korisnički materijal u sve razumne poslovne svrhe, uključujući bez ograničenja kopiranje, izmjene, ugradnju u druge materijale, objavljivanje ili na drugi način davanje trećim stranama (i dozvoljavajući takvim trećim stranama da koriste i podlicencirati Korisnički materijal) bilo gdje u svijetu bilo koji takav Korisnički materijal. Korisnik je saglasan da preduzme sve korake (uključujući popunjavanje bilo kojeg daljnjeg dokumenta) koji mogu biti potrebni u bilo kojoj jurisdikciji kako bi se ova klauzula primijenila.
   4. Emirates Shipping Line ne jamči niti izjavljuje da korištenje sadržaja ili usluga dostupnih putem web stranice od strane korisnika ili bilo koje druge strane neće narušiti prava trećih strana.
5. hiperveze
   1. Web stranica može sadržavati određene linkove ili reference na web stranice kojima upravljaju treće strane. Emirates Shipping Line ne daje nikakva jamstva ili izjave u vezi s bilo kojom web-stranicom treće strane kojoj Korisnik može pristupiti putem ove web stranice ili kojoj Korisnik može koristiti ili pristupiti da omogući pristup ili korištenje ove web stranice i bilo kojeg njenog sadržaja ili usluga. Svaka takva web stranica je potpuno odvojena i neovisna od ove web stranice i Emirates Shipping Line nema nikakvu kontrolu nad sadržajem ili radom takve web stranice. Emirates Shipping Line ne podržava web stranicu treće strane i ne prihvata nikakvu odgovornost za postojanje, rad, sadržaj ili korištenje takve web stranice.
   2. Korisnik može postaviti hiperveze na bilo koje neograničeno područje ove web stranice pod uvjetom da se pridržava sljedećih uslova ili bilo kojih drugih uslova koji se povremeno objavljuju na web stranici. Korisnik: (1) može na bilo koji način replicirati bilo koji Sadržaj koji se pojavljuje na web stranici, ali ne smije, osim ako uz prethodni pismeni dogovor Emirates Shipping Linea; (2) ne smije stvoriti granično okruženje ili pretraživač oko ili na drugi način uokviriti bilo koji Sadržaj ili stvoriti bilo kakav utisak da je Sadržaj isporučen ili u vlasništvu bilo koje strane osim Emirates Shipping Line-a; (3) ne smije predstavljati obmanjujuće ili lažne informacije o Emirates Shipping Lineu, njegovim uslugama ili Sadržaju; (4) ne smije lažno predstavljati odnos kompanije Emirates Shipping Line sa korisnikom koji povezuje (ili bilo kojom trećom stranom); (6) ne može stvoriti bilo kakve implikacije ili zaključke da Emirates Shipping Line podržava Korisnika povezivanja ili njegove usluge (ili bilo koju treću stranu); (6) ne smije koristiti ili reproducirati logotip, robne marke ili naziv kompanije Emirates Shipping Line; (7) ne smije pružati ili prikazivati ​​bilo kakav sadržaj koji bi se mogao protumačiti kao opscen, klevetnički, klevetnički, neukusan, uvredljiv, diskriminatorski, pornografski ili neprikladan na bilo koji drugi način; (8) ne smije prikazivati ​​ili pružati materijale, sadržaj ili bilo šta drugo što bi moglo prekršiti bilo koje zakone bilo koje jurisdikcije ili narušiti bilo koje pravo intelektualne svojine; i (9) mora jasno naznačiti da web-stranicu Emirates Shipping Line upravlja Emirates Shipping Line i da nije pod kontrolom niti na drugi način povezana ili povezana sa povezanom web-stranicom, te da se odredbe i uslovi Emirates Shipping Line primjenjuju u odnosu na bilo kakvo korištenje Web stranica kompanije Emirates Shipping Line.
   3. Korisnik mora odmah na zahtjev ukloniti sve veze postavljene na ili na bilo koje područje ove web stranice. Korisnik neće dozvoliti bilo kojoj trećoj strani agregatoru informacija da pristupi ili preuzme informacije sa ove web stranice u ime Korisnika. Korisnik ne smije ni na koji način pokretati softverske programe, skripte, makroe ili slične materijale protiv ili u vezi s bilo kojim dijelom web stranice jer bi to moglo ugroziti, ugroziti ili ometati stabilnost i rad web stranice ili narušiti prava na ili u vezi sa web stranicu ili bilo koji materijal koji se na njemu pojavljuje.
6. sigurnost
   1. Korisnik je saglasan da će se pridržavati svih razumnih uputa koje Emirates Shipping Line može izdati u vezi sa sigurnošću web stranice.
   2. Korisnik mora osigurati da ne učini ništa za vrijeme ili nakon bilo kakvog pristupa ili korištenja web stranice, sadržaja ili usluga što bi moglo dovesti do sigurnosti web stranice, sistema ili sigurnosti Emirates Shipping Line-a ili bilo kojih drugih korisnika web stranice. web stranicu, ili bilo koje klijente Emirates Shipping Linea ili povezane ili povezane kompanije, ugrožene.
   3. I Korisnik i Emirates Shipping Line će poduzeti sve razumne mjere predostrožnosti kako bi osigurale da na komunikaciju putem web stranice i njenih vlastitih sistema ne utječu kompjuterski virusi ili druge destruktivne ili ometajuće komponente, te da osiguraju da se takve komponente ne prenose na ili preko Emirates Shipping-a. Linija ili web stranica.
7. Odgovornost
   1. Potpuna odgovornost Emirates Shipping Line-a, njenih filijala, saradnika i agenata prema Korisniku i bilo kojoj osobi koja djeluje u ime Korisnika, bez obzira na to koja proizlazi iz ili u vezi s Općim uslovima web stranice i/ili web-stranice, usluga ili sadržaja (uključujući u vezi do nemara) neće, u zbiru, u vezi sa bilo kojim potraživanjem ili nizom povezanih potraživanja proizašlih iz istog razloga u bilo kojoj kalendarskoj godini, ne prelaziti 600 USD (petsto američkih dolara).
   2. Korisnik će osigurati da se protiv Emirates Shipping Line-a, njenih filijala, saradnika ili agenata ne podnose zahtjevi za više od ukupnog ograničenja odgovornosti navedenog u klauzuli 7.1.
   3. Korisniku se savjetuje da pribavi, ako smatra odgovarajućim, pokriće osiguranja o svom trošku, posebno za svaki gubitak koji prelazi gore navedeno u klauzuli 7.1.
   4. Ništa u Opštim uslovima veb lokacije ne isključuje odgovornost za smrt ili ličnu povredu koja je posledica nemara ili prevare od strane Emirates Shipping Line.
   5. Osim kako je navedeno u Općim uslovima web stranice, Emirates Shipping Line, njene podružnice, suradnici i zastupnici neće imati nikakvu odgovornost u pogledu korištenja Sadržaja, Usluga ili web stranice, bez obzira na to na koji način.
8. Razno
   1. Upotreba ove web stranice ili sadržaja ili usluga može biti podložna određenim zakonskim ili regulatornim zahtjevima u određenim jurisdikcijama. Korisnik može pristupiti ili koristiti web stranicu, sadržaj ili usluge samo u mjeri u kojoj je takav pristup ili korištenje dozvoljeno u jurisdikciji u kojoj pristupa ili koristi web stranicu, sadržaj ili usluge.
   2. Emirates Shipping Line neće biti odgovoran za bilo kakav gubitak (uključujući bez ograničenja gubitak dobiti), štetu, kašnjenje ili neuspjeh u obavljanju bilo koje svoje dužnosti u vezi s Općom web-stranicom uzrokovanu u cijelosti ili djelomično djelovanjem bilo koje vlade ili vladine agencije , prirodna pojava, zakon ili propis (ili bilo koja promjena u njihovom tumačenju), zabrana, ograničenje valute, sankcije, kontrola razmjene, industrijska akcija (bez obzira da li uključuje svoje osoblje ili ne), rat, teroristička akcija, kvar opreme, prekid napajanja ili bilo šta što je van njegove razumne kontrole.
   3. Opšti uslovi veb sajta zamenjuju sve prethodne sporazume, komunikacije, predstavljanja i rasprave između strana u vezi sa veb lokacijom. Nijedna strana neće imati pravo na tužbu protiv Emirates Shipping Line-a koja proizilazi iz bilo kakvog prethodnog sporazuma, komunikacije, zastupanja i diskusije u vezi s web-stranicom (osim u slučaju lažnog lažnog predstavljanja), i nijedna strana se nije oslanjala na bilo kakve uslove, garancije, izjave ili drugim uslovima osim onih koji su izričito navedeni u Opštim uslovima veb lokacije. Nijedna izmjena ili odricanje od Općih uslova web stranice neće biti obavezujuće za Emirates Shipping Line osim ako nije u pisanoj formi i dogovoreno od strane ovlaštenog predstavnika Emirates Shipping Line-a.
   4. Reference u Općim uvjetima web-mjesta na „pismeno” ili „pismeno” uključuju komunikaciju putem e-pošte ili drugog elektroničkog oblika. Reference u Opštim uslovima veb lokacije na jedninu uključuju množinu i obrnuto.
   5. Svaka od odredbi Općih uslova web stranice može se odvojiti od ostalih i ako jedna ili više njih postanu ništave, nezakonite ili neprovedive, na ostale to neće utjecati ni na koji način.
   6. Prava kompanije Emirates Shipping Line prema Opštim uslovima veb stranice mogu se koristiti koliko god je potrebno i kumulativna su i ne isključuju njena prava prema bilo kom važećem zakonu. Svako kašnjenje u ostvarivanju ili neostvarivanje nekog takvog prava ne predstavlja odricanje od tog prava.
   7. Korisnik ne može ustupiti, odvojiti se ili na drugi način prenijeti bilo koje pravo ili pogodnost prema bilo kojoj odredbi Općih uslova web stranice bez prethodnog pismenog pristanka Emirates Shipping Line-a.
   8. U skladu sa klauzulom 1, Emirates Shipping Line može u bilo koje vrijeme i bez prethodne najave ili odgovornosti promijeniti, prekinuti, poboljšati ili ukloniti Sadržaj ili bilo koju uslugu av 幸运飞船 dostupne putem web stranice ili Općih uslova web stranice.
   9. Emirates Shipping Line može pomoći ili sarađivati ​​s vlastima u bilo kojoj jurisdikciji u vezi sa bilo kojim smjerom ili zahtjevom za otkrivanje ličnih ili drugih informacija u vezi sa bilo kojim korisnikom ili korištenjem web stranice, sadržaja ili usluga.
   10. Povezane kompanije, saradnici i agenti kompanije Emirates Shipping Line (“Relevantne treće strane”) imat će koristi od svih odredbi Općih uslova web stranice za koje je izraženo da su u njihovu korist, kao i klauzule zakona i nadležnosti. Ulaskom u Opće uslove web stranice, Emirates Shipping Line to čini (u mjeri u kojoj su takve odredbe) ne samo u svoje ime već i kao agent i povjerenik za takve osobe
   11. U meri u kojoj klauzula 8.10 nije delotvorna za pružanje takve pogodnosti bilo kojoj Relevantnoj trećoj strani, takva Relevantna treća strana može sprovoditi takve odredbe u svoje ime u skladu sa Zakonom o ugovorima (prava trećih strana) iz 1999. Opšti uslovi veb sajta mogu biti izmenjeni ili ukinuti, sporazumno ili u skladu sa njihovim uslovima, bez pristanka bilo koje Relevantne treće strane.
   12. Opći uslovi za web stranicu podliježu engleskom zakonu i svaki spor, zahtjev, pitanje izgradnje ili tumačenje koji proizlazi iz ili se odnosi na web stranicu, uključujući Opće uslove web stranice, podliježu isključivoj nadležnosti engleskih sudova.