Профессор Амбалов Юрий Михайлович — Доктор медицинских наук, Заведующий кафедрой инфекционных болезней РостГМУ, Член РАЕ, Председатель ассоциации инфекционистов Ростовской области, Руководитель Ростовского отделения РАЕ, Главный консультант Гепатологического центра г. Ростова-на-Дону, Врач-гепатолог высшей квалификационной категории

Хоменко Ирина Юрьевна — Кандидат медицинских наук, Заведующая инфекционным отделением №4 МБУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону», Главный внештатный специалист-гепатолог Министерства здравоохранения Ростовской области, Член Российского Общества по изучению печени (РОПИП), Врач инфекционист, гепатолог высшей квалификационной категории

Книга: «Болезни печени» (С.Д. Подымова; 1981г.)

Доброкачественная гипербилирубинемия (пигментный гепатоз) - заболевание, связанное с нарушением обмена билирубина, проявляется хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Заболевание описано A. Gilbert, P. Lereboullet еще в 1901 г. Однако долго его не выделяли из группы хронического гепатита и гемолитической анемии. Успешное изучение пигментного обмена и широкое применение пункции печени способствовали увеличению числа выявленных больных доброкачественной гипербилирубинемией.

Так, до 1961 г. в отечественной литературе имелось только 30 наблюдений [Лифшиц М. И., 1928; Мандельштам М. Э., 1935; Вильк Н., Рашевская А. М., 1936; Бобкова В. И., 1951; Мясников A., 1956; Нетоушек М., Ирса М., 1959; Лорие Ю. И., 1961; Децик Ю. И., 1963, и др.].

Работы последних лет включают в себя десятки больных [Бондарь З. А., Узянова В. Л., Подымова С. Д., 1965; Тареева И. Е., 1966; Блюгер Н. А., Крупникова Э. З., 1968; Крупникова Э. 3., 1970; Подымова С. Д., Золотаревский В. Б., 1970].
A. Gilbert, P. Lereboullet наблюдали перемежающуюся желтуху у молодых людей без признаков гемолиза, закупорки желчных путей и поражения печени и назвали ее «простой семейной холемией». Е. Meulengracht (1938) предложил термин «ювенильная интермиттирующая желтуха».

В дальнейшем это нарушение пигментного обмена с повышением непрямого билирубина было описано под различными названиями - «семейная негемолитическая желтуха» , конституциональная дисфункция печени , доброкачественная гипербилирубинемия , функциональная гипербилирубинемия , ретенционные желтухи .

Подчеркивая «печеночный» генез гипербилирубинемий, А. Ф. Блюгер (1968), Э. 3. Крупникова (1970) предложили называть их «хроническим доброкачественным пигментным гепатозом».

В 1952 г. была описана врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением несвязанного билирубина у новорожденных. Эта форма желтухи получила название синдрома Криглера - Наджара. Синдром Криглера-Наджара имеет генетически гетерогенные формы .

Больные с первой формой имеют более интенсивную, в большинстве случаев ядерную желтуху с подъемом билирубина от 250 до 780 мкмоль/л (15-48 мг%), их желчь сильно обесцвечена. Терапия фенобарбиталом неэффективна.

Вторая форма синдрома Криглера - Наджара сопровождается более слабой желтухой с повышением билирубина от 100 до 400 мкмоль/л (6-25 мг%), желчь окрашена, в кале выявляется много уробилиногена. Фенобарбитал уменьшает концентрацию билирубина сыворотки.

Предполагают, что у больных с первой формой синдрома Криглера - Наджара заболевание передается по аутосомно- рецессивному лицу, со второй формой - по аутосомно-доминантному типу. Высокий уровень циркулирующего несвязанного билирубина у взрослых только в очень немногих случаях вызывает неврологические симптомы.

Механизм, с помощью которого уровень билирубина сыворотки остается почти постоянным, несмотря на неспособность выделять несвязанный билирубин в желчь или мочу, еще неизвестен. Небольшое количество билирубина способно проникнуть через стенку в тонкий кишечник и превратиться в уробилиноген, поэтому у некоторых больных с синдромом Криглера - Наджара может определяться фекальный пигмент.

При клиническом анализе больших эпидемий вирусного гепатита военных и послевоенных лет отметили у ряда лиц как единственное постгепатитное осложнение гипербилирубинемию с непрямой реакцией ван ден Берга.

В Европейских странах диагноз «постгепатитная гипербилирубинемия» быстро вошел в клиническую практику, хотя ее отграничение от конституциональной гипербилирубинемии возможно только по анамнестическим данным. Американские авторы скептически отнеслись к «постгепатитной гипербилирубинемии».

Н. Popper, F. Schaffner (1961) считают, что постгепатитной гипербилирубинемии предшествовала конституциональная форма, обусловленная генетическим дефектом, которая проявилась только после вирусного гепатита. Аналогичное предположение высказывает Э. 3. Крупникова (1970).

В 1954 г. Т. N. Dubin, G. D. Johnson описали особую форму гипербилирубинемии, которая отличалась от известных ранее разновидностей доброкачественной гипербилирубинемии более высоким уровнем билирубина сыворотки крови с прямой реакцией ван ден Берга.

При лапароскопии обнаруживаются зеленоватокоричневая окраска печени и нормальный желчный пузырь. Гистологическое исследование выявляет отложение в печеночных клетках крупнозернистого коричневого пигмента. По физическим свойствам и гистохимическим реакциям пигмент аналогичен липофусцину.

В настоящее время в зарубежной литературе опубликовано более 50 случаев подобной, гипербилирубинемии, в большинстве семейной. В 1948 г. А. В. Rotor, L. Manahan, A. Forentin описали вариант семейной негемолитической желтухи при повышении билирубина сыворотки с прямой реакцией Ван Ден Берга и нормальной морфологической картиной печени. Подобное состояние известно под названием синдрома Ротора, хотя многие считают его лишь вариантом болезни Дабина-Джонсона.

Следовательно, термин «доброкачественная гипербилирубинемия» стал собирательным понятием, включающим различные нарушения выделения билирубина. Мы используем это обозначение, поскольку оно отражает основную функциональную особенность болезни и указывает на благоприятный прогноз.

Морфологическая характеристика

Данные литературы о морфологических изменениях печени при гйпербилирубинемии разноречивы. 3. А. Бондарь, В. JI. Узянова, С. Д. Подымова (1965), С. Д. Подымова, В. Б. Золотаревский (1970), J. J. Curry с соавт. (1942), P. D. Berk (1947), Н. Hult (1950), L. Schiff (1956), Е. Schmidt (1963) не наблюдали патологических изменений в пунктатах. Н. Kalk (1947), W. Siede (1958), подчеркнув, что при этом заболевании сохраняется нормальная структура долек и полностью отсутствуют воспалительные изменения, отметили в ряде случаев жировую дистрофию клеток печени. Т. Bernhisel (1958) в противоположность этим данным выявил отдельные клеточные некрозы и другие изменения паренхимы.

Важно подчеркнуть, что эти авторы не рассматривали морфологию печени в зависимости от форм гипербилирубинемии. При исследовании пунктатов печени у 70 больных (в 3 случаях пункция проводилась повторно) с разными формами гипербилирубинемии мы не выявили грубых морфологических изменений.

Печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме, каких-либо признаков диспротеиноза, некроза в печеночных клетках, как правило, нет.

Накопление липофусцина. Обращает на себя внимание частое и довольно значительное накопление в печеночных клетках по ходу желчных капилляров мелкого золотистого и желтовато-коричневого пигмента. Пигмент концентрируется главным образом в центре долек, а в случае особенно большого накопления его можно видеть в промежуточных и периферических отделах долек.

Пигмент обнаружен у 64 больных из 70: у 26 он содержался в значительном, у 29-в умеренном и лить у 9 больных в небольшом количестве. Такое высокое содержание липофусцина в печеночных клетках необычно, поскольку больные были молодого возраста. У молодых людей количество липофусцина в печеночных клетках В норме по данным пункционной биопсии сравнительно невелико .

Частое накопление пылевидного золотистого и коричневого пигмента при гипербилирубинемиях (типа Жильбера) отмечают также J. J. Curry и соавт. 1942), W. Siede (1957), W. Wepler (1962), М. Schmid (1963). При синдроме Дабина-Джонсона характерно накопление в центре долек более грубых зерен темно-коричневого пигмента [Тареева И. Е., 1964; Золотаревский В. Б., 1970;DubinT. N., Johnson G. D., 1954; Brown, Nitka, 1956; Hamperl H., 1957; Dubin T. N., 1958].

Во всех трех г руппах гипербилирубинемий пигмент обнаруживает сходные гистохимические свойства, характерные для хромолипоидов-липофусцинов. Он непостоянно и довольно слабо окрашивается Суданом III, принимая оранжевый оттенок. При этой окраске выявляется больше пигмента, чем при окраске гематоксилин-эозином.

Пигмент окрашивается черным Суданом в парафиновых срезах, что свидетельствует о присутствии в нем фосфолипидов. Кроме того, он восстанавливает феррицианид в феррацианид (положительный тест Шморля). Приобретение некоторыми гранулами пигмента красноватого оттенка может указывать на присутствие высокомолекулярных ненасыщенных жирных кислот .

Пигмент обнаруживает также яркую коричнево-красную первичную люминесценцию. ШИК-реакция и реакция тетразониевого сочетания отрицательны. Активность окислительных ферментов в центре долек, где происходит максимальное накопление пигмента, понижается (рис. 67). Продукт реакции диформазан скапливается лишь в участках цитоплазмы, свободных от пигмента, в зернах пигмента ферменты не выявляются.

Следовательно, усиленное образование пигмента, возможно, является результатом аутооксидации металлофлаво- протеидов (ферментов типа сукцинатдегидрогеназы) с их превращением в липофусцин. Этот процесс может служить одним из источников энергии в клетке, т. е. является одним из приспособительных механизмов.

В стенках синусоидов установлена умеренная реакция на щелочную фосфатазу. Активность фермента заметна только в синусоидах, окружающих центральные вены, а также расположенных вблизи портальных трактов. В печеночных клетках активность фермента отсутствует.

При реакции на кислую фосфатазу активность фермента оказалась более высокой в центре долек, чем на периферии, там, где концентрируются гранулы липофусцина (рис. 68).

Накопление липофусцина нередко сочетается со своеобразной мелкокапельной (мелкозернистой) жировой дистрофией. Наши данные позволяют считать, что эти капельки жира, образующиеся при распаде клеточных ультраструктур (митохондрий), в дальнейшем превращаются в зерна липофусцина. Таким образом, пылевидное ожирение можно рассматривать как стадию образования липофусцина.

Об этом свидетельствуют общность гистохимических свойств пигмента и мелких капелек жира, а также нередкое сочетание отложения липофусцина и мелкокапельного ожирения. Пигмент и капли жира располагаются вместе в зоне желчных капилляров. Обращает на себя внимание то, что в пунктатах печени с наибольшим отложением пигмента жировая дистрофия или отсутствует, или бывает очаговой.

Вместе с тем можно предполагать, что отсутствие липофусцина, изредка наблюдаемое при гипербилирубинемии, может быть временным состоянием, сменяющимся его интенсивным накоплением.

Электронно-микроскопическое исследование выявило наряду с клетками, имеющими патологические нарушения различной степени, почти неизмененные гепатоциты (рис. 69). Наиболее выраженные изменения характеризовались разрежением цитоплазмы; она выглядит оптически прозрачной с большим количеством крупных вакуолей диаметром до 1,5-2 мкм. Эндоп-

лазматическая сеть представлена везикулярными фрагментами, среди которых можно различить отдельные структуры, образованные шероховатыми мембранами.

Митохондрии плотные, кристы выделяются нечетко. Часто в митохондриях встречается отложение плотного глыбчатого материала, по-видимому, кальциевых солей. В цитоплазме встречается много лизосом, они часто формируются в обширные конгломераты с образованием сегросом или глыбок плотного вещества типа липофусцина.

На синусоидальном и билиарном полюсе уменьшено количество микроворсинок (рис. 70). Ядро округлой формы, хроматин разрежен, вместе с тем четко контурируется ядрышко.

В других клетках изменения цитоплазмы, митохондрий и эндоплазматического ретикулума выражены меньше, элементы зернистого эцдоплазматического ретикулума не изменены. Отмечается большое скопление лизосом в различных стадиях трансформации (вторичные лизосомы, сегросомы, остаточные тельца).

В таких клетках синусоидальный полюс сохраняет свою структуру с множеством микроворсинок. Наконец, встречаются клетки пре-

имущественно с накоплением в цитоплазме больших количеств гликогена. Среди этих клеток наблюдаются как бы переходные формы от сравнительно мало измененных до клеток с вакуолизированной цитоплазмой и формированием сегросом.

В отличие от хронического гепатита признаков развития соединительной ткани, коллагенизации найти не удалось, иногда в пространстве Диссе отмечается некоторое уплотнение основного вещества, однако волокнистых образований не обнаружено.

Этиология и патогенез

За последние 20 лет были уточнены процессы, происходящие в печени при превращении свободного билирубина (с непрямой реакцией) в связанный билирубин (с прямой реакцией), которые осуществляются с помощью ферментных систем.

Билирубин преобразуется в печени в глюкуронид-билирубин под влиянием глюкуронилтрансферазы . В. Н. Billing, М. Black (1969) обнаружили снижение активности глюкуронилтрансферазы у больных с синдромом Жильбера на 25%.

Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой в настоящее время общепризнано, но некоторые подробности недостаточно изучены. Неясно, в каких клетках происходит превращение билирубина. Против распространенного мнения о его превращении в клетках печени говорят появление прямого билирубина при массивных некрозах и присутствие небольшого количества прямого билирубина у здоровых.

Н. Popper, F. Schaffner (1961) предполагают, что превращение билирубина происходит в купферовских клетках, сохраняющихся при обширных некрозах печени. Печеночные клетки экскретируют связанный пигмент в просвет желчных капилляров. Эти новые данные способствовали пониманию патогенеза некоторых форм желтух.

В настоящее время известно, что, помимо гемолиза, причиной повышения билирубина сыворотки с непрямой реакцией могут быть такие факторы, как нарушение захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени и нарушение процесса связывания билирубина с глюкуроновой кислотой из-за временного или постоянного недостатка глюкуронилтрансферазы.

Что касается повышения уровня билирубина сыворотки крови с прямой реакцией, то здесь одной из причин может бьггь нарушение экскреции билирубина через мембрану гепатоцита в желчные канальцы. Перечисленные механизмы в тех или иных сочетаниях обусловливают желтуху различных типов.

Так, можно себе представить, что при доброкачественной гипербилирубинемии типа Жильбера - Мейленграхта, синдроме Криглера-Наджара и постгепатитной гипербилирубинемии появление желтухи вызвано нарушением захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени и связывания с глюкуроновой кислотой . При синдроме Дабина-Джонсона и Ротора затруднение экскреции уже связанного билирубина из печеночных клеток в желчные канальцы становится причиной накопления в крови связанного билирубина с прямой реакцией.

Клиническая картина

Мы наблюдали 70 больных доброкачественными гипербилирубинемиями. Синдром Жильбера был диагностирован у 52 больных, постгепатитная гипербилирубинемия-у 14, синдром Ротора-у 3, синдром Дабина-Джонсона-у одного больного.

Возраст. Заболевание обычно выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, обычно всю жизнь. Средний возраст наблюдаемых нами больных 25 лет, большинство были в третьем (30) и втором (19) десятилетиях жизни. В четвертом десятилетии было 17 человек, пятом и шестом-трое больных. По данным литературы, также наиболее часто заболевают между 20 и 30 годами, средний возраст больных 25 лет .

Пол. Ю. И. Лорие (1961), Э. 3. Крутикова (1970), Н. Sprinz, Н. Sprinz, (1954), Т. Dubin (1958) указывают на преобладание мужчин среди больных, Н. Gross (1958) описал в своих наблюдениях только одну женщину, а Н. Kalk (1947) привел соотношение мужчин и женщин 10:1. Из 70 наблюдаемых больных мужчин было 59, женщин-И. Профессия. Среди пациентов довольно часто встречаются врачи, студенты-медики, инженеры. Только 6 человек занимались физическим трудом. Наследственность. Мы тщательно изучили показатели билирубина сыворотки у родственников 11 больных, семейный характер болезни удалось выявить у 8 человек. Примером может служить следующее наблюдение.

Больной Ж., 28 лет, инженер, поступил в клинику 22.03.63 г. с жалобами на желтущность склер, усиливающуюся после физических переутомлений, переохлаждений, перегреваний. Отмечал также повышенную утомляемость, раздражительность, постоянное чувство тяжести в правом подреберье. В 1957 г. во время работы на целине товарищи заметили у больного желтушность склер. Был обследован весной 1958 г., выявили повышение билирубина до 30,8 мкмоль/л (1,8 мг%) с непрямой реакцией и госпитализировали с диагнозом: хронический гепатит.

В последующем периодически отмечалось усиление желтушности склер после переутомлений, погрешностей в диете; повторно лечился в стационаре (антибиотиками, глюкокортикоидными гормонами) и в санаториях, однако билирубин все время оставался повышенным, самочувствие не улучшалось. В течение 2 последних лет отмечает тяжесть в правом подреберье. В клинику направлен с диагнозом: хронический гепатит.

Больной астенического телосложения (рост 182 см, масса 73.5 кг), желтушность склер; печень пальпировалась у края реберной дуги, мягкая, безболезненная. Селезенка не пальпировалась. В анализе крови эритроциты 4,8- 1012/л, гемоглобин 133 г/л, лейкоциты-7,3-109/л; СОЭ 4 мм/ч.

Билирубин сыворотки 42,1 мкмоль/л (2,46 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении-следы прямого, непрямой-41 мкмоль/л (2,4 мг%). Осмотическая резистентность эритррцитов не изменена, их диаметр нормальный.

Пунктат печени содержал несколько долек печени с прилегающей стромой, в них обнаружены нежные зерна пигмента, очаговое средне- и мелкокапельное ожирение печеночных клеток.

Обследованы отец и брат больного. У отца билирубин 42,4 мкмоль/л (2,48 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении прямой-следы, непрямой-41,5 мкмоль/л (2,42 мг%). У брата больного билирубин 31,6 мкмоль/л (1,85 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении прямой- 7,3 мкмоль/л (0,43 мг%), непрямой-24,3 мкмоль/л (1,42 мг%).

В 1966 г. при осмотре годовалого сына больного обнаружена отчетливая желтушность склер, а в возрасте 11 лет билирубин сыворотки у него составил 32.5 мкмоль/л (1,9 мг%), реакция непрямая.

Таким образом, у больного на протяжении 6 лет наблюдалась желтушность склер и гипербилирубинемия при неизмененных функциональных пробах. Однако недостаточно полно собранный анамнез (особенно семейный), недооценка зависимости гипербилирубинемии от таких провоцирующих моментов, как переохлаждение и физическое переутомление, приводили к ошибочным диагнозам «болезнь Боткина», «хронический гепатит».

Это в свою очередь способствовало неправильной терапии антибиотиками и глюкокортикоидными гормонами, которая не давала эффекта. Диагностика у больного доброкачественной гипербилирубинемии (типа Жильбера) позволила ограничиться лишь диетотерапией и советами по режиму труда и отдыха, что привело к улучшению состояния и последующей ремиссии.

Желтуха. Основным проявлением заболевания при всех формах гипербилирубинемии является иктеричность склер, а желтушное окрашивание кожи имелось только у отдельных больных. В некоторых случаях наблюдается частичное желтушное окрашивание ладоней, подошв, подмышечных областей, носогубного треугольника.

Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышенном уровне билирубина сыворотки (холемия без желтухи). Ксантелазмы век, а также пигментация лица и рассеянные пигментные пятна на коже наблюдаются лишь у некоторых больных.

Согласно описанию Жильбера при наиболее типичном течении болезни отмечается триада: печеночная маска, ксантелазмы век и желтый цвет кожи. Некоторые авторы описывают крапивницу, повышенную чувствительность к холоду и феномен «гусиной кожи».

Желтушность склер и кожи редко постоянная и обычно бывает перемежающейся, обострение часто провоцируется различными факторами и их комбинацией. Возникновению (или усилению) желтушности склер и кожи могут способствовать нервное переутомление или сильное физическое напряжение, у 1/3 больных ей способствовали обострение инфекции в желчных путях или непереносимость лекарств.

В числе других факторов, усиливающих желтушность, следует назвать простудные заболевания, различные операции, погрешности в диете, прием алкоголя.

Боли и тяжесть в правом подреберье наблюдались часто, особенно в периоды обострений. Диспепсические расстройства отмечались в половине случаев. Наиболее часто беспокоили тошнота, отсутствие аппетита, отрыжка, нарушение стула (запоры или поносы), метеоризм. У отдельных больных периоды ухудшения состояния начинались гастроинтестинальными кризами или диареей с желчным стулом.

Астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, быстрая утомляемость, слабость, головокружение, потливость, плохой сон, неприятные ощущения в области сердца наблюдались почти постоянно.

Увеличение печени выявлено у 23 больных. У большинства из них печень выступала на 1-2 см, в отдельных случаях - на 3-4 см, из-под правого подреберья по среднеключичной линии, мягкая, при пальпации безболезненная. У других пациентов печень определялась пальпаторно у края реберной дуги или пальпировать ее не удавалось. Н. Kalk (1947) в 68,3% случаев доброкачественной гипербилирубинемии наблюдал увеличение печени на 1-3 поперечных пальца.

Правда, в большинстве это были больные, перенесшие вирусный гепатит. Селезенка была увеличена у 3 больных, один из которых перенес в прошлом острый вирусный гепатит. A. Gilbert, P. Lereboullet (1901) подобные случаи называли «вариантом спленомегалической желтухи».

Инфекция в желчных путях была обнаружена у 19 из 70 больных. Отмечалась небольшая чувствительность в области желчного пузыря при пальпации, а при дуоденальном зондировании увеличение билирубина в порциях желчи В и С, большое количество имбибированных лейкоцитов в порции С, у 7 из них имбибированные лейкоциты на слизи были одновременно в порциях В и С, в отдельных случаях выявлялся лямблиоз. При внутривенной холецистографии у одного больного, страдающего гипербилирубинемией 25 лет, выявлено много пигментных конкрементов в желчном пузыре при его хорошей сократительной функции.

Увеличение гемоглобина свыше 160 г/л и числа эритроцитов выявлено у 1/3 наблюдаемых больных гипербилирубинемией, у большинства из них в сочетании с высокой кислотностью желудочного сока. В этих же случаях отмечено уменьшение СОЭ. Значительное содержание гемоглобина, возможно, обусловлено избыточным билирубином в крови и тканях, который синтезируется в гемоглобин.

У 10 больных наблюдался ретикулоцитоз в пределах 10-18%о,у 8-незначительно сниженная осмотическая резистентность эритроцитов, хотя остальные признаки гемолиза отсутствовали (увеличение количества микроцитов, появление микросфероцитов, положительная проба Кумбса).

Продолжительность жизни эритроцитов с 51 Сr у больных гипербилирубинемией изучали Р. П. Золотницкая и Ф. Н. Акжигитова и получили колебания от 21 до 34 дней, т. е. в пределах нормальных цифр. Заслуживают внимания исследования клиренса меченного С билирубина .

Авторы показали, что незначительное повышение продукции билирубина у некоторых больных гипербилирубинемией не дает оснований для искусственного выделения их из группы гипербилирубинемий, так как ведущим остается основной дефект конъюгации билирубина.

В отношении состояния костного мозга нет систематических исследований. W. Siede (1957а) по данным 15 стернальных пункций отметил у 6 больных сдвиг миелопоэза влево, у 7 был усилен эритропоэз, а у 3 отмечалось его уменьшение.

Функциональные пробы печени. Повышение билирубина сыворотки крови отмечено у всех 70 больных, при этом у 62 с непрямой реакцией, а у 8-с прямой реакцией по методу ван ден Берга.

При раздельном определении у 29 больных был только непрямой билирубин, у 33 преобладала непрямая фракция, у 5 преобладала прямая фракция, у 3 определялась только прямая фракция билирубина. У 9 больных наблюдалось незначительное повышение количества уробилина в моче при нормальном содержании стеркобшшна в кале.

В ряде наблюдений в период усиления желтухи моча была несколько темнее, чем в норме. Белковые осадочные пробы, содержание протромбина не были изменены, только при электрофоретическом исследовании белков сыворотки крови у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдалось незначительное повышение а а-глобулинов (19 больных) и у 8 больных нерезкая гипергаммаглобулинемия.

Проба с бромсульфалеином, проведенная у 38 больных с синдромом Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемией, выявила задержку выделения у 5 больных до 10% и у 3 более 10%. Замедление ретенции бромсульфалеина свыше 10% наблюдается только при постгепатитной форме.

Самым чувствительным наряду с билирубином оказалось исследование поглотительной и выделительной функции печени с бенгальской розовой, меченной 1311. Получено удлинение полупериода клиренса в среднем 28 мин против 13 мин в контрольной группе и времени максимального поглощения (56 мин против 25 мин в норме), а также замедление экскреции краски (4,2 ч против 1,5 ч в норме).

Показатели кровообращения печени существенно не отличались от контрольной группы. Ферменты. Активность AJIT и ACT, фосфогексоизомеразы, щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных доброкачественной гипербилирубинемией ниже, чем при жировом гепатозе и хроническом гепатите и не отличаются от показателей контрольной группы.

Мы отметили небольшое повышение активности орнитин-карбамилтрансферазы у некоторых больных в пределах 6-10 мкг азота аммиака (норма до 5 мкг/мл сыворотки). Активность фосфогексоизомеразы и щелочной фосфатазы ткани печени была ниже, a AJIT и ACT выше, чем при хронических гепатитах и жировых гепатозах.

Не имея данных об активности ферментов ткани печени у здоровых лиц, мы обратились к работе W. Stich (1962), который показал, что при доброкачественной гипербилирубинемии активность ферментов не отличается от нормы.

Исследование общей активности ЛДГ не выявило существенного изменения ее активности. Однако содержание ЛДГ-5 у больных пигментным гепатозом оказалось повышенным (от 5,2 до 11% при норме 4,8%). Это повышение не было статистически достоверным, однако изучение активности ЛДГ-5 в ткани печени позволяет считать обнаруженные изменения неслучайными.

В ткани печени во всех случаях получено снижение активности ЛДГ-5 (средняя величина 55% при условной норме 71,9%). Следует отметить, что снижение ЛДГ-5 в ткани печени выражено значительно меньше, чем у больных хроническими гепатитами и жировым гепатозом. Обнаруженное снижение активности печеночной фракции ЛДГ в пунктате печени параллельно с повышением ее в сыворотке крови может рассматриваться как биохимическое выражение сдвигов в клеточном метаболизме, ведущем к нарушению проницаемости мембран гепатоцита.

Дифференциальная диагностика

Наряду с общими клинико-морфологическими чертами выделены особенности, присущие отдельным формам гипербилирубинемии.

Гипербилирубинемия типа Жильбера. При исследовании билирубина сыворотки крови, проведенном у всех 62 больных от 3 до 6 раз за время стационарного и диспансерного наблюдения, более чем в 73 случаев выявлена только непрямая фракция билирубина, в остальных преобладала непрямая фракция, но в разное время было большее или меньшее количество прямого билирубина.

У большинства обследованных удалось выявить семейный характер болезни. Касаясь некоторых морфологических особенностей, следует отметить, что жировая инфильтрация более свойственна форме Жильбера - Мейленграхта, чем постгепатитной гипербилирубинемии. Это облегчает их разграничение.

Постгепатитная гипербилирубинемия наблюдалась у больных, перенесших острый вирусный гепатит. При раздельном определении билирубина сыворотки у большинства больных постгепатитной гипербилирубинемией выявлялся только непрямой билирубин или преобладала непрямая фракция, но в 7з случаев преобладала прямая фракция.

У большинства пациентов билирубин сыворотки крови стал нарастать в конце желтушного периода или в период реконвалесценции. У других билирубин вновь повысился через несколько недель или месяцев после «выздоровления» и установления нормального уровня.

В связи с этим в ряде случаев бл ошибочно заподозрен рецидив вирусного гепатита. Дальнейшее наблюдение за этими больными показало, что имеется один из исходов острого гепатита-постгепатитная гипербилирубинемия. Это предположение подтверждают наблюдения за большими группами больных, перенесших вирусный гепатит и диспансерно прослеженных достаточно долго [Блюгер Н. А., 1968; Семендяева М. Е., Безпрозванный Б. К., 1970].

Клиническая симптоматика постгепатитной гипербилирубинемии сходна с таковой формы Жильбера. Дифференцировка этих типов гипербилирубинемий в ряде случаев была весьма сложной из-за отсутствия тестов для ретроспективной диагностики вирусного гепатита, а обнаружение (или появление) гипербилирубинемии часто приписывалось вирусному гепатиту.

Несколько помогало тщательное изучение семейного анамнеза: повышенный билирубин у родственников свидетельствовал в пользу гипербилирубинемии Жильбера. В пунктатах печени больных постгепатитной гипербилирубинемией выявлялись изменения, которые можно связать с перенесенным ранее гепатитом.

Это небольшие узелки из гистиоцитарных элементов, мелкие скопления клеток Купфера, в том числе отдельные клетки типа моноцитов, умеренный склероз некоторых портальных трактов. W. Wepler (1962), М. Schmid (1963) также отмечают, что при постгепатитной гипербилирубинемии иногда наблюдаются остаточные узелки из клеток Купфера, коллагенизация ретикулиновых волокон и легкий перипортальный фиброз. Приведем наблюдение постгепатитной гипербилирубинемии.

Больной Д., 32 лет, инженер, находился на лечении в клинике с 09.05 по 10.06.64 г. В августе 1963 г. перенес болезнь Боткина, лечился в стационаре, выписан в удовлетворительном состоянии с нормальным билирубином крови. Через 2 нед после выписки из стационара появилась желтушность склер, билирубин повысился до 31,9 мкмоль/л (1,87 мг%) с непрямой реакцией, самочувствие оставалось хорошим, печень не была увеличена. Больного дважды госпитализировали, расценивая его состояние как рецидивы болезни Боткина.

Несмотря на лечение, в том числе гормонотерапию, билирубин оставался повышенным. При объективном осмотре отмечалась иктеричность склер; кожные покровы обычной окраски. Печень пальпировалась у края реберной дуги, мягкая, безболезненная. Селезенка не пальпировалась.

В анализе крови: эритроцитов 4,6-1012/л, гемоглобин 128 г/л, лейкоцитов 6,8- 109/л, формула без особенностей; СОЭ 4 мм/ч. При биохимическом исследовании: билирубин 63,4 мкмоль/л (3,71 мг%), реакция замедленная прямая; при раздельном определении: прямой-следы, непрямой - 63,1 мкмоль/л (3,69 мг%), другие функциональные пробы печени не изменены.

Активность AЛT 14 ед., ACT 18 ед., ЩФ-4 ед. Боданского, фосфогексоизомеразы-19 мкг/мл. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена: начало гемолиза- 0,42%, полный гемолиз-0,32%, диаметр эритроцитов колеблется в пределах нормы.

В пунктате печени несколько долек ткани печени. Печеночные клетки со сравнительно небольшими ядрами, цитоплазма некоторых печеночных клеток заполнена мелкими золотистыми гранулами. Локализовать расположение клеток с пигментом на территории дольки не удается.

Обрывки портальных трактов без воспалительных изменений. В 1968 и 1982 гг. больной обследован повторно: отмечается желтушность склер и кожи, билирубин общий 49,6 мкмоль/л (2,9 мг%), непрямой 32,5 мкмоль/л (1,9 мг%), прямой 7,1 мкмоль/л (1 мг%).

Таким образом, у больного через 2 нед после перенесенной болезни Боткина повысился билирубин сыворотки, что ошибочно было расценено как рецидив болезни Боткина. На самом деле стойкая гипербилирубинемия с преобладанием непрямого билирубина на фоне удовлетворительного самочувствия больного и неизмененных функциональных проб была постгепатитной гипербилирубинемией, что подтвердила пункция печени.

Синдром Дабина - Джонсона. Печень этих больных не может адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалеин и контрастные препараты для холецистографии. Следствием этого является отклонение от нормы бромсульфалеиновой пробы и активности щелочной фосфатазы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии .

При раздельном исследовании фракций билирубина определяется только прямой билирубин или преобладает его фракция. Синдром Дабина-Джонсона можно отличить от других форм по повышению концентрации бромсульфалеина в крови через 2 ч после начала исследования.

С нарушением экскреции бромсульфалеина в желчные канальцы согласуется также удлинение полупериода выведения бенгальской розовой, меченной 1311 (до 7 ч). Характерно повышение третьей фракции копропорфиринов в моче.

При морфологическом исследовании в пунктате печени больных гипербилирубинемией типа Дабина-Джонсона отмечается вакуолизация некоторых ядер гепатоцитов, способных достигать больших размеров, и накопление пигмента. Н. Hamperl (1957), Т. N. Dubin (1958) характеризуют пигмент как аморфные, нерегулярные овальные или сферические гранулы диаметром от 0,5 до 4 мкм.

Пигмент обнаруживает гистохимические свойства, присущие липофусцину. Клиническая симптоматика обычно более выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Желтуха у наших больных была постоянной и сопровождалась нерезким кожным зудом.

Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие все время нарушено. В двух наблюдениях диспепсическим расстройствам предшествовал 2-3-дневный продромальный период с легкой гиперемией зева, субфебрильной температурой.

Синдром Ротора имеет много признаков, сходных с синдромом Дабина-Джонсона, но отличается отсутствием накопления пигмента в клетках печени и характерных нарушений экскреции. У наших больных при морфологическом исследовании накопления пигмента не отмечено.

Однако многие печеночные клетки содержали мелкие и средние капли жира. Мелкие капли обычно локализуются по ходу желчных капилляров. В остальном структура печени не была изменена. Приведем наблюдение.

Больной С., 18 лет, по словам матери, страдает желтухой с раннего детства. С 2-летнего возраста появились приступообразные боли в животе, больше в правом подреберье, сопровождавшиеся усилением желтухи, диспепсическими явлениями и увеличением печени. При осмотре-интенсивная желтуха кожи и склер. Печень и селезенка не увеличены. В анализах крови: эритроцитов 5,59-1012/л, гемоглобин - 164 г/л; СОЭ 5 мм/ч.

Общий билирубин сыворотки по Ендрассику 136,1 мкмоль/л (7,96 мг%), реакция прямая, при раздельном определении: прямой-103,6 мкмоль/л (6,06 мг%), непрямой-32,5 мкмоль/л (1,9 мг%); холестерин-9,44 ммоль/л (363 мг%). Уробилин в суточном количестве мочи 30 мг, стеркобилин в суточном количестве кала 318 мг. Диаметр и осмотическая резистентность эритроцитов в пределах нормы.

В порции С дуоденального содержимого обнаружено до 20-25 имбибированных лейкоцитов. На холецистограмме определяется нормальный желчный пузырь. При исследовании с бенгальской розовой, меченной 1311, умеренно снижена поглотительная функция и резко-выделительная.

В пунктате печени архитектоника не нарушена. В цитоплазме печеночных клеток обнаружены мелкие и средние капли жира. Мелкие капли склонны к локализации по ходу желчных капилляров.

Таким образом, значительная длительность желтухи, преобладание прямой фракции билирубина, отсутствие пигмента при гистологическом исследовании, достаточное заполнение желчного пузыря позволили диагностировать гипербилиру бинемию Ротора.

Дифференциально-диагностические признаки различных форм доброкачественной гипербилирубинемии приведены в табл. 11.

Прогноз

Прогноз доброкачественной гнпербилирубинемии благоприятный. Из 70 наблюдаемых больных болели до 5 лет 30 человек, от 10 до 15 лет - 27, более 15 лет-13 человек. W. Siede (1957а) описал 3 больных в возрасте 68, 72 и 76 лет с доброкачественной желтухой, которых он наблюдал несколько десятков лет. Е. Meulengracht (1938) приводит историю болезни больного с длительностью заболевания 27 лет.

Под нашим диспансерным наблюдением находились 43 больных: 22 от 2 до 5 лет; 16 от 5 до 10 лет; 5 более 10 лет. Из 43 больных, наблюдавшихся диспансерно и получивших профилактические курсы витаминотерапии и желчегонных препаратов, 15 не имели обострений.

У остальных пациентов обострения возникали через 1 -10 лет. Провоцирующими факторами являлись значительные физические и психические перегрузки, простудные заболевания, обострения инфекции в желчных путях. Вне периодов ухудшения все больные сохраняли хорошую работоспособность.

Лечение

Режим у больных доброкачественной гипербилирубинемией должен быть облегченный. Запрещается работа со значительной физической и психической нагрузкой. Следует исключить алкоголь, резко ограничить употребление лекарств, инсоляцию.

Диета. В периоды ремиссии лицам без сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта допустимо назначение диеты № 15, но без жирных сортов мяса и консервов, при строгом соблюдении режима в период обострений. При сопутствующих заболеваниях желчного пузыря показана диета № 5.

Витаминотерапия (витамины группы В) проводится 20-дневным курсом 1-2 раза в год парентерально. При наличии инфекции в желчном пузыре рекомендуются желчегонные препараты, лечебные дуоденальные зондирования и короткие курсы антибиотиков широкого спектра действия.

Можно применить ЛИВ-52 по 3 таблетки в сутки, курс лечения от 14 до 30 дней. При выявлении сопутствующего хронического тонзиллита хороший эффект давала санация миндалин.

Фенобарбитал. В последние годы доказана способность многих лекарств индуцировать синтез микросомальных ферментов и особенно ферментов, осуществляющих конъюгацию. Такими лекарствами являются фенобарбитал и зиксорин.

В эксперименте они увеличивают содержание глюкуронилтрансферазы. Собственные наблюдения свидетельствуют о снижении билирубина только в период лечения фенобарбиталом с возвращением к исходному уровню после отмены препарата.

Наш опыт убеждает, что больные доброкачественной гипербилирубинемией не нуждаются в специальной «печеночной» терапии. Глюкокортикоидные гормоны могут привести к ухудшению состояния. Специальное курортное лечение не показано, а тепловые и электрические процедуры на область печени вредны.

Гипербилирубинемия – это патологическое изменение сыворотки крови, проявляющееся в повышении концентрации билирубина, возникающее как следствие усиленного распада гемоглобина.

Причины гипербилирубинемии

Синдром гипербилирубинемии развивается чаще всего по одному из двух главных патогенетических механизмов. Первый механизм запускается процессом избыточного синтеза билирубина, который наблюдается при остром одномоментном массивном разрушении эритроцитарных клеток крови. Согласно второй этиопатогенетической теории развития гипербилирубинемии, существует ряд патологических состояний организма, сопровождающихся нарушением метаболических превращений билирубина в печени и элиминации продуктов его распада.

Таким образом, повышение той или иной билирубиновой фракции позволяет предположить этиопатогенетические факторы развития гипербилирубинемии.

В основу этиопатогенетической классификации всех форм гипербилирубинемии положен принцип определения билирубиновой фракции, за счет которой увеличен показатель общего сывороточного билирубина. Так, конъюгационная гипербилирубинемия проявляется повышенной концентрацией прямой билирубиновой фракции, спровоцированной нарушением элиминации билирубина из организма. Для развития данного типа патологических изменений необходимо наличие у пациента каких-либо органических изменений структуры гепато-билиарной системы (наличие конкрементов в просвете желчных путей, диффузные и узловые поражения паренхимы печени), продолжительный прием лекарственных средств группы гормонального ряда.

В ситуации, когда в организме происходит усиленный гемолиз эритроцитарных кровяных клеток, сопровождающийся повышенным синтезированием непрямой фракции билирубина, устанавливается заключение «гипербилирубинемия неконъюгированного типа». Данные изменения чаще всего наблюдаются в практике неонатологов при гемолитических анемиях периода новорожденности, а у взрослой категории пациентов этот тип гипербилирубинемии провоцируется токсическим влиянием ядовитых веществ.

Симптомы гипербилирубинемии

Самым распространенными проявлениями повышения показателя билирубина в крови является повреждение кожных покровов в виде изменения окраски кожи на лимонно-желтый оттенок. Однако первично поражаются все слизистые оболочки ротовой полости, конъюнктивы и глазных белков, которые приобретают ярко выраженный желтый цвет. Вышеперечисленные симптомы имеют место только лишь при значительном увеличении билирубина. В ситуации, когда гипербилирубинемия у пациента спровоцирована патологией печени и органов билиарной системы, помимо изменения окраски кожных покровов больной отмечает выраженный зуд измененной кожи, особенно в ночное время.

Повышение концентрации билирубина и продуктов его метаболического превращения оказывает токсическое влияние на структуры центральной нервной системы, в связи с чем, практически в 100% случаев гипербилирубинемия сопровождается симптомами астеновегетативного симптомокомплекса в виде повышенной утомляемости, невозможности выполнения привычной физической активности, сонливости, а в тяжелых случаях даже различных степенях нарушения сознания.

Больные с печеночным вариантом гипербилирубинемии помимо патогномоничных жалоб, свидетельствующих в пользу повышения концентрации билирубина, отмечают постоянное присутствие симптомов основного фонового заболевания печени – тяжесть и дискомфорт в проекции правого подреберья, ощущение горького привкуса в ротовой полости, постоянная изжога и тошнота, а в период обострения неукротимая рвота.

Подпеченочный вариант гипербилирубинемии также имеет характерные клинические черты в виде выраженного астено-невротического синдрома, характерного изменения стула, который меняет не только окраску, но и консистенцию в сторону жидкой, с присутствием большого количества жира.

Все клинические и патоморфологические варианты гипербилирубинемии сопровождаются типичным потемнением мочи и посветлением кала, которые в большей степени наблюдаются при печеночном и подпеченочном типе гипербилирубинемии.

Гипербилирубинемия у новорожденных

Период новорожденности является критическим в отношении развития признаков доброкачественных форм гипербилирубинемии, которые провоцируются генетическими энзимопатиями. В связи с тем, что повышение концентрации билирубина у новорожденного ребенка не сопровождается структурными изменениями и функциональными нарушениями печени, а также у ребенка полностью отсутствуют клинические проявления холестаза и гемолиза, данные изменения трактуются как «функциональная гипербилирубинемия».

МКБ-10 классифицирует все наследственные формы функциональной гипербилирубинемии на несколько вариантов.

Отдельную категорию гипербилирубинемии составляет так называемый «физиологический вариант», который наблюдается у всех детей в периоде новорожденности и не вызывает болезненных ощущений и патологических изменений состояния здоровья. Несмотря на благоприятное транзиторное течение, все дети, находящиеся в периоде новорожденности подлежат контролю показателей билирубина, для чего в настоящее время применяется современный анализатор гипербилирубинемии, позволяющий в кратчайшие сроки определить уровень различных фракций билирубина. Проведение скринингового обследования детей позволяет исключить возможность развития тяжелой степени гипербилирубинемии, которая в большинстве случаев провоцирует возникновение энцефалопатических проявлений.

Дебют клинических проявлений гипербилирубинемии приходится на вторые-третьи сутки после рождения ребенка, и самостоятельно нивелируются не более чем через месяц. Для этой формы гипербилирубинемии характерно постепенное желтушное прокрашивание кожных покровов, начиная от головы и заканчивая нижними конечностями. Симптомы так называемой ядерной желтухи проявляются только в случае критического повышения концентрации билирубина, результатом чего является развитие признаков поражения структур центральной нервной системы.

Настораживающими симптомами, свидетельствующими о прогрессировании гипербилирубинемии, является немотивируемая вялость и апатия ребенка, снижение интереса к кормлению и вялый акт сосания. Присоединение ригидности затылочных мышц и опистотонуса свидетельствует в пользу развития тяжелого поражения оболочек головного мозга, которое при отсутствии неотложного медикаментозного вмешательства приводит к летальному исходу. Симптомами необратимого поражения центральной нервной системы новорожденного ребенка является глубокая степень нарушения сознания в виде отсутствия реакции на световой, болевой и температурный раздражители.

Благоприятное течение гипербилирубинемии, наблюдающееся у большинства здоровых доношенных детей, развивается как следствие несовершенства ферментативных систем, не позволяющих быстро осуществлять элиминацию продуктов распада фетального гемоглобина. В настоящее время практикующие педиатры отмечают еще одну особенность течения гипербилирубинемии у новорожденных детей, заключающуюся в прогрессирующем увеличении показателя билирубина после кормления грудью. Однако, несмотря на данную закономерность, гипербилирубинемия не является показанием для прерывания грудного вскармливания.

В ситуации, когда высокие показатели билирубина в крови у новорожденного ребенка не сопровождаются тяжелым расстройством здоровья, применение каких-либо лечебных мероприятий считается необоснованным. Значительная концентрация билирубина хорошо поддается лечению методом ультрафиолетовых ванн, способствующих скорейшему выведению билирубина. Критическое повышение содержания билирубина, превышающее 120 мкмоль/л, является абсолютным показанием для применения заменного переливания крови.

Последние научные наблюдения отмечают значительный рост заболеваемости гипербилирубинемией у детей с родовыми травмами, сопровождающимися развитием кефалогематом. Повышенная концентрация билирубина в этой ситуации развивается в результате массивного разрушения эритроцитов, находящихся в составе гематомы. Данная форма гипербилирубинемии сопровождается высокой концентрацией непрямой фракции и подлежит коррекции с помощью заменного переливания эритроцитарной массы.

Лечение гипербилирубинемии

Гипербилирубинемия относится к категории патологических состояний, лечение которых должно быть этиологически обоснованным, то есть залогом выздоровления является устранение фонового заболевания.

В ситуации, когда проявления гипербилирубинемии развиваются у человека впервые, необходимо проводить его полное обследование и лечение в условиях стационара гастроэнтерологического профиля. Лишь доброкачественная гипербилирубинемия не нуждается в медикаментозной коррекции и в большинстве случаев нивелируется при соблюдении пациентом основных рекомендаций по коррекции пищевого поведения. Помимо коррекции питания пациентам с гипербилирубинемией, обусловленной патологией гепатобилиарной системы необходимо исключить факт влияния физических и психоэмоциональных перегрузок организма.

Медикаментозное лечение гипербилирубинемии любой клинической формы разделяется на следующие категории: этиопатогенетическое, симптоматическое и профилактическое.

В связи с тем, что продукты метаболического превращения билирубина оказывают токсическое влияние на все структуры человеческого организма, особенно центральную нервную систему, первоочередно необходимо проводить адекватную дезинтоксикационную терапию с применением лекарственных средств группы антиоксидантов (Цистамин в суточной дозе 0,2 г, Токоферол по 50 мг в сутки перорально). В ситуации, когда у пациента наблюдается критическая концентрация билирубина и имеются признаки токсического поражения головного мозга в виде признаков энцефалопатии, необходимо проводить парентеральную дезинтоксикационную терапию в виде сочетания Инсулина дозе 4 ЕД подкожно с 40 мл 40% раствора Глюкозы внутривенно.

Ели диагностируется иммунновоспалительный вариант гипербилирубинемии, возникающий в результате массивного диффузного повреждения печеночной паренхимы, целесообразно применение краткого курса глюкокортикостероидной терапии (Преднизолон в суточной дозе 30 мг перорально в течение двух недель). В связи с тем, что паренхиматозная гипербилирубинемия в большинстве случаев сопровождается тяжелыми геморрагическими осложнениями, всем пациентам этой категории рекомендуется в профилактических целях применять Викасол в суточной дозе 0,015 г перорально или внутримышечно.

Для облегчения , который часто сопровождает холестатический вариант желтухи, используются средства наружного применения – обтирание камфорным спиртом и уксусные ванны. С целью снижения концентрации желчных кислот в сыворотке крови следует применять лекарственные препараты, действие которых направлено на связывание желчных кислот в тонком отделе кишечника (Холестирамин в суточной дозе 2 г). Кроме того, хорошим эффектом обладает метод дуоденального зондирования и применение желчегонных препаратов (Холосас в суточной дозе 15 мл перорально), при условии отсутствия признаков механического типа желтухи. В ситуации, когда возникновение повышенной концентрации билирубина наблюдается как результат механической обтурации просвета желчных путей, единственным вариантом лечения является хирургическое устранение дефекта (холецистэктомия лапароскопическим доступом).

Гипербилирубинемия: что это такое, почему лицо и белки глаз становятся жёлтыми, как это лечить? С такими вопросами сталкиваются мамы новорождённых детей, люди с заболеваниями печени. И они закономерны, так как с процессами, вызывающими повышение билирубина в крови шутить нельзя. Для детей последствия могут быть фатальными, для взрослых – привести к инвалидизации.

Гипербилирубинемия - повышение билирубина в крови

Обмен жёлтого пигмента

Билирубин – это пигмент, который образуется из гема - одной из основных частей дыхательного белка – гемоглобина. Он высвобождается при распаде эритроцита. В крови взрослых людей ежедневно разрушается около 1% кровяных телец. Какое-то время билирубин находится в организме в несвязанном виде. Он не растворяется в воде, токсичен для тканей головного мозга. Выведение этих пигментов в неизменённом состоянии невозможно.

В печёночные клетки непрямой билирубин доставляется альбумином, где связывается глюкуроновой кислотой:

• моноглюкуронид – связь с одной молекулой;
• биглюкуронид – с двумя молекулами.

Это соединение называют прямым. Связанный пигмент, накопленный в результате патологических изменений обменных процессов, может образовывать билирубиновые камни в жёлчном пузыре. Существует третья форма образования билирубина – билипротеин. Это соединение глюкуронидов с альбумином, которое не выводится жёлчью и почками. Оно добавляет проблем при исследовании, так как не определяется лабораторной аппаратурой среднего уровня. Не представляет особой опасности, так как не токсично.

Вместе с жёлчью прямой билирубин выводится через жёлчные протоки в кишечник, где претерпевает дальнейшую переработку. Переработанный в уробилиноген он изгоняется из кишечника с мочой и фекалиями. Лишь небольшая его часть возвращается в печень.

Патологические механизмы

Что такое гипербилирубинемия? Это повышение содержания пигмента в крови из-за патологического процесса, влияющего на его круговорот. Сбой может произойти на пути к печени, в самой печени. Либо на выделительном этапе.

Механизмы образования повышенной концентрации пигмента:

Сбой может произойти на пути к печени и в самой печени

1. Внепечёночное увеличение непрямого билирубина. Образование слишком большого количества вещества, не поддающегося обработке здоровой печенью.
2. Протекающие в гепатоцитах (клетках печени). Бывает двух видов. Печёночное нарастание непрямого пигмента. Дефект гепатоцитов, в результате которого билирубин не конъюгируется с кислотой. Печёночное нарастание конъюгированного пигмента. Нарушается образование жёлчи гепатоцитами, её отхождение через внепечёночные жёлчные протоки.
3. В жёлчевыводящей системе нарушается отток жёлчи из жёлчного пузыря и её выведение через сфинктер Одди в кишечник. В результате растёт концентрация прямого билирубина.

Причины

Этиология гипербилирубинемии может иметь различное происхождение. Нарушения в системе крови, вызванные гемолитической анемией, патологические процессы печени, которые сопровождает гипербилирубинемия – основные причины повышения свободного билирубина.

Виды гемолитической анемии

1. Врожденная(связанная с неправильной формы нежизнеспособными эритроцитами – сфероцитарная анемия; связанная с несовершенством ферментной системы кровяных телец – несфероцитарная; связанная с дефектным гемоглобином – серповидно – клеточная; связанная с нарушением замены фетального гемоглобина – талассемия).
2. Приобретённая. Иммунная система начинает считать кровяные клетки организма чужеродными и вырабатывает к ним антитела. Перепрограммируют сбой диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), язвенный колит, лимфогранулематоз, лимфолейкоз.
3. Инфекционной этиологии. Интенсивному разрушению эритроцитов могут способствовать септические заболевания, малярийный плазмодий.
4. Гемолитическая болезнь у родившегося малыша. Эритроциты уничтожаются, если между кровеносной системой матери и ребёнка происходит конфликт по резус-фактору или АВ0 системе.
5. Лекарственная. Некоторые лекарственные средства способны образовывать комплексы лекарство-эритроцит, к которым интенсивно начинают вырабатываться антитела. Это противовоспалительные нестероидные средства, сульфаниламиды, антибиотики, инсулины.
6. Токсическая. Вызывается ядами органического происхождения, тяжёлыми металлами.

Неконъюгированная гипербилирубинемия вызывается также патологическими изменениями в печёночной ткани врождённого и приобретённого характера.

Доброкачественная гипербилирубинемия

Доброкачественная гипербилирубинемия - это наследуемая группа пигментных гепатозов:

• Синдром Жильбера наследуется по доминантному типу. Патогенетические механизмы до сих пор остаются неуточнёнными. Гипербилирубинемия Жильбера обусловлена нарушением транспортной функцией белков, снижением ферментативной активности печени.
• Идентичны гипербилирубинемии Жильбера: синдром Калька развивается из-за патологии транспортных белков; синдром Мейленграхта возникает у подростков, у него неуточнённая этиология.
• Синдром Криглера-Наджара проявляется у лиц дефицитом фермента, связывающего непрямой билирубин с глюкуроновой кислотой.
• Гипербилирубинемия, называемая синдромом Дрискола – функциональная форма, протекающая у новорожденных. Стероидные тела плазмы матери передаются ребёнку и блокируют конъюгацию билирубина.

Непрямая гипербилирубинемия может быть реакцией организма на алкоголь, парацетамол, рентгенконтрастные препараты, контрацептивы.

Прямые гипербилирубинемии могут быть обусловлены:

• Заболеваниями печени, имеющими инфекционную и неинфекционную природу(гепатитами, холестазом (застойными явлениями), желтухой беременных, синдромом Дабина-Джонса – редкая аутосомно-рецессивная патология, синдромом Ротора, проявляющийся вследствие нарушения переработки билирубина, злокачественные новообразования печени изменяют гепатоциты; циррозами).
• Внепечёночными патологиями, приводящими к сдавлению жёлчных протоков: (панкреатитами; дивертикулом двенадцатиперстной кишки; эхинококком печени; аневризмой печёночной артерии; опухолью поджелудочной железы).
• Болезнями желчных протоков(воспалением и опухолью жёлчных протоков; желчнокаменной болезнью).

Патология у будущих мам

Гипербилирубинемия при беременности может значительно осложнить здоровье матери и будущего ребёнка. Состояние может быть симптомом грозных патологий:

• рвоты беременных;
• внутрипечёночного холестаза;
• преэклампсии и эклампсии;
• острой жировой дистрофии печени.

Желтуха беременных, как реакция на эстроген, проявляется к третьему триместру и проходит через две недели после родов. Гипербилирубинемия беременных должна стать поводом незамедлительно назначить лечение.

Повышение билирубина у малышей

Транзиторная гипербилирубинемия развивается благодаря:

Концентрация свободного билирубина в крови ребенка нарастает через неделю после рождения

• массивному распаду эритроцитов, который усиливается благодаря подкожным кровоизлияниям, гемангиомам;
• несовершенству ферментной системы, подавляемую гипоксией, инфекцией, молоком матери, содержащем прегнадиол;
• недостаточному количеству бактерий, перерабатывающих билирубин в кишечнике.

Концентрация свободного билирубина в крови ребенка нарастает через неделю после рождения. Его удельный вес составляет не менее 90% от всех форм билирубина. Физиологическая гипербилинуремия не может превышать у новорождённых, родившихся в срок - 255 мкмоль/л, у недоношенных – 171 мкмоль/л. Для детей, родившихся с массой тела ниже 1250 грамм, концентрация билирубина в сыворотке крови выше 153 мкмоль/л может стать смертельной.

Конъюгационная гипербилирубинемия у доношенных детей длится около двух недель, у недоношенных – больше месяца. Продлить состояние могут недостаток жидкости в организме, прививка против гепатита, содержание особых веществ в молоке матери, инфекции внутриутробного и постнатального периода.

Название, применяемое при желтухе новорождённых – физиологическая, не должно успокаивать. Гепатобилиарная система детей раннего возраста настолько хрупкая, что моментально может рухнуть под влиянием внутренних или внешних факторов. Гипербилирубинемия любой формы у детей должна протекать под пристальным вниманием врача. Свободный билирубин легко проникает в мозговые ткани малыша даже при незначительной концентрации, вызывая ядерную желтуху.

Классификация

В международном классификаторе болезней (МКБ 10) гипербилирубинемия, имеющая определение, как функциональная, у взрослых включена в группу «Нарушение обмена порфирина и билирубина» - код E80.

Наследственные гемолитические анемии отражаются международным классификатором под кодами D55 – D58.

Гипербилирубинемии новорожденных включены по МКБ 10 в группу «Геморрагические и гематологические нарушения у плода и новорожденного (P50 – P61). Сюда входят резус-изоиммунизация и АВО – изоиммунизация и выраженная физиологическая желтуха.

Правильная диагностика

Диагностика гипербилирубинемии крайне важна

Дифференциальная диагностика гипербилирубинемии крайне важна , чтобы установить правильный диагноз и назначить адекватную терапию. Скрупулёзно собранные данные о контактах пациентов с вирусными носителями, проводились ли трансфузии, злоупотреблениях алкоголем, употреблении лекарственных препаратов, позволяет установить направление в диагностике.

Симптомы гипербилирубинемии проявляются:

• желтушным окрашиванием кожи и слизистых;
• зудом и расчёсами на коже задолго до желтушных проявлений;
• утомляемостью, гриппоподобным состоянием, болями в суставах, диспепсическими явлениями – при гепатитах;
• специфической болью, определяемой патологическим процессом. Острая связана с образованием жёлчных камней, тупая – с застойными явлениями гепатобилиарной системы;
• изменение объема печени и селезёнки при гемолитических желтухах;
• асцит типичен для цирроза;
• обесцвеченный кал и тёмная моча – признаки холестаза;
• кожные новообразования в виде ксантом – холестаз и цирроз.

Лабораторные признаки помогают определить, какой формы гипербилирубинемия, что влияет на её образование, является ли это тяжёлой патологией, имеющей такое содержание химических элементов:

Лабораторные признаки помогают определить, какой формы гипербилирубинемия

1. Снижение содержания альбумина ниже 4 г/л свидетельствует о диффузном поражении печени;
2. Увеличения IgG и IgM – о хроническом активном гепатите;
3. Только IgM повышается при первичном билиарном циррозе;
4. IgA – при алкогольных циррозах;
5. Снижение протромбина;
6. Увеличение холестерина при холестазе;
7. Высокое содержания железа при острых гепатитах – трансферрин более 80%, сывороточный ферритин более 1000 нг;
8. Цитолиз показывают повышение уровня глютаматдегидрогеназы и АСТ (Аспартатаминотрансфераза);
9. Повышенное содержание трансаминаз;
10. Гиперкарбамидемия, свидетельствующая о нарушении ферментов – участниках орнитинового цикла и патологических процессах в гепатоцитах.

Пигмент в моче исключает анемию гемолитической этиологии, указывает на возможность обструкционной желтухи, синдромов Дабина-Джонсона и Ротора. Если пигмента нет, а также продукта его переработки (уробилина) – это говорит о полной закупорке жёлчных путей.

Аппаратное изучение процесса:

1. Эхография и компьютерная томография визуализируют патологии печени;
2. Магнитно-резонансная томография позволяет выявить маленькие абсцессы, узлы, опухоли;
3. Ретроградной холангиопанкреатографией выявляются застойные поражения жёлчных протоков.

Лечение

Терапия гипербилирубинемии проводится согласно этиологии и патогенезу.

При увеличенной концентрации в крови неконъюгированного билирубина эффективна фототерапия. Этот метод лечения основан на способности световых лучей изменять форму непрямого билирубина. Он на очень короткое время становится водорастворимым и легко выводится печенью.

При лечении фототерапии обязательна инфузионная терапия, особенно у новорожденных с целью исключения сгущения крови.

Терапия характерных пигментных гепатозов:

• Дисфункцию жёлчного пузыря лечат жёлчегонными средствами.
• Индуцируют синтез ферментов, ответственных за образование конъюгированной формы билирубина. Это лекарства – Фенобарбитал и Зиксорин (при синдроме Жильбера и Криглера-Наджара).
• Проводят витаминотерапию два раза в год курсом 20 дней.
• Ограждают от чрезмерного пребывания на солнце.
• Уменьшают употребление лекарств.
• Исключают алкоголь.
• Вводят диету No 5 и устанавливают режим поведения.

Гипербилирубинемия в любой форме не является приговором для взрослого человека. Адекватная терапия и соблюдений предписаний врача способны сделать жизнь пациента полноценной.

Видео

Гипербилирубинемия новорожденных. Симтомы, признаки и методы лечения.

Гипербилирубинемия – заболевание, которое характеризуется повышением объема билирубина в крови. Зачастую такое нарушение становится причиной серьезных отклонений в работе внутренних органов. Специалисты считают, что гипербилирубинемия может привести к развитию холецистита или .

На начальных стадиях болезнь не требует специфического лечения, однако при длительном игнорировании симптомов и несоблюдении рекомендаций врача могут возникнуть серьезные отклонения в работе желудочно-кишечного тракта.

Гипербилирубинемия – заболевание, которое не развивается за один день. Человек может годами лечить отдельные его симптомы, не подозревая о наличии серьезного отклонения в функционировании своего организма.

Обычно диагностировать данное заболевание помогают следующие симптомы :

Причины заболевания

Причины появления гипербилирубинемии зависят от формы заболевания. Обычно надпочечный тип такого поражения возникает на фоне активного разрушения гемоглобина и эритроцитов, которые перерабатываются в почках. Из-за этого изменяется химический состав крови, что приводит к нарушениям в работе печени.

Возникать такое состояние может из-за следующих причин :

При печеночной гипербилирубинемии поражения становятся более обширными. Нарушается работа не только печени, но и всего желудочно-кишечного тракта. Человек начинает гаснуть на глазах, ему необходима незамедлительная медикаментозная помощь.

Спровоцировать печеночную гипербилирубинемию могут следующие причины :

Гипербилирубинемия при беременности

Беременность – сложный и важный этап в жизни любой женщины. В это время иммунная система становится максимально уязвимой, она может вовсе не работать. Из-за этого у беременных нередко диагностируются различные вирусные и инфекционные заболевания, обостряются хронические недуги. Не исключением стала и гипербилирубинемия. Такое заболевание во время беременности возникает достаточно часто.

У беременных чаще всего диагностируется транзиторная, функциональная либо же конъюгационная форма гипербилирубинемии . Однако лечащие врач делают данный недуг на две отдельные группы:

• Спровоцированные не зависящими от беременной факторами: инфекционными, вирусными процессами и многим другим.
• Возникшие из-за изменений, связанных с вынашиванием плода.

Первый тип гипербилирубинемии возникает на фоне серьезного поражения организма. Обычно он сопровождается сильнейшими болевыми ощущениями в области правого подреберья, повышением температуры тела, желтухой. Все это приводит к возникновению серьезных осложнений.

По этой причине требует незамедлительного медикаментозного лечения. Второй тип формируется на фоне жировой дистрофии, раннего либо позднего токсикоза.

Гипербилирубинемия у новорожденных

После рождения организм новорожденного ребенка переживает серьезные изменения — за короткий срок ему необходимо полностью перестроиться на новый лад. Теперь материнский организм не защищает его от воздействия внешней среды.

Сразу после рождения у новорожденных диагностируются запредельные показатели билирубина, которые спустя несколько дней начинают падать. Такое явление принято называть доброкачественной физиологической желтухой.

Если ребенок чувствует себя нормально, его внутренние органы функционируют, то никакого лечения не требуется. В случае возникновения острого нарушения специалист должен назначить медикаментозное комплексное лечение. Механизм развития билирубинемии у детей заключается в быстром распаде кровяных телец. При этом ферментативные реакции замедляются. Из-за низкого содержания альбуминов в крови билирубин начинает свободно высвобождаться из печеночной ткани.

Гипербилирубинемия у новорожденных возникает на фоне конфликта резус-фактора или же при несовместимости групп крови между ребенком и матерью. При этом женский организм воспринимает плод как инородное тело. Также он может воспринимать ребенка как патогенное существо. Очень важно консультироваться с врачом-гематологом.

Диетическое питание

Диетическое питание – неотъемлемая часть любого лечения печени либо желудочно-кишечного тракта. При гипербилирубинемии печень не может нормально функционировать и перерабатывать все шлаки и токсины. Из-за этого очень важно пересмотреть свой рацион, что также поможет снизить уровень билирубина и улучшит химический состав крови.

В первую очередь больной должен отказаться от употребления вредных продуктов. Все блюда нужно готовить без добавления соли и специй.

Категорически запрещено употреблять выпечку и любые мучные продукты. Также стоит отказаться от блюд, в процессе приготовления которых использовалась сода либо разрыхлитель. Не забудьте, что людям с гипербилирубинемией нужно питаться часто, но маленькими порциями.

Под полным запретом алкогольные напитки и газировка. Не забывайте пить чистую воду, как минимум 2 литра в день. Очень важно постоянно соблюдать диету.

Готовить пищу лучше всего при помощи запекания либо варения. Так вам удастся сохранить максимальное количество полезных веществ.

Лечение гипербилирубинемии

Если у человека диагностировали высокий уровень билирубина в крови, ему необходимо незамедлительно посетить врача-терапевта. После оценки полученных анализов, специалист должен отправить пациента на более развернутое исследование. Оно должно включать тщательный осмотр, сбор анамнеза, ультразвуковое исследование брюшной полости.

Только оценив состояние внутренних органов, врач сможет установить истинную причину гипербилирубинемии и определит наиболее подходящее и эффективное лечение.

Если причина такого состояния кроется в гемолитической анемии, то вас обязательно отправят к гематологу. Посещать этого врача очень важно во время беременности, так как гипербилирубинемия может спровоцировать серьезные осложнения для организма как матери, так и ее еще не рожденного ребенка.

Обычно комплексное лечение гипербилирубинемии должно отвечать следующим принципам :

• Кроме лекарственной терапии очень важно провести комплексную фототерапию. Она заключается в облучении кожного покрова лампами синего цвета. С их помощью удается разрушить часть билирубина даже через кожу.
• Необходимо пропить курс иммуномодуляторов, которые поднимут защитные функции организма.
• Если гипербилирубинемия вызвана вирусным или бактериальным поражением организма, то необходимо провести комплексную терапию антибактериальными и противовирусными препаратами.
• Чтобы снизить негативное влияние на желудочно-кишечный тракт, очень важно принимать желчегонные препараты.
• Если в печени есть воспалительный процесс, то очень важно принимать противовоспалительные препараты.
• Чтобы очистить организм от шлаков и токсинов, нужно пропить курс антиоксидантов.

Видео

Судя по тому, что вы сейчас читаете эти строки - победа в борьбе с заболеваниями печени пока не на вашей стороне...

И вы уже думали о хирургическом вмешательстве? Оно и понятно, ведь печень - очень важный орган, а его правильное функционирование- залог здоровья и хорошего самочувствия. Тошнота и рвота, желтоватый оттенок кожи, горечь во рту и неприятный запах, потемнение мочи и диарея... Все эти симптомы знакомы вам не понаслышке.

Но возможно правильнее лечить не следствие, а причину? Рекомендуем прочитать историю Ольги Кричевской, как она вылечила печень...