Холестаз (холестатический синдром) - застаивание желчи в желчевыводящих путях из-за проблем с ее образованием в печени и оттоком.

Заболевание может возникнуть у новорожденных детей и взрослых, характеризуется недостатком попадания желчи в двенадцатиперстную кишку и появлением ее капель в печеночных клетках или вокруг желчных протоков.

Внутрипеченочный холестаз делится на:

• Функциональный. Характеризуется понижением оттока желчи по каналам и количества желчных кислот, билирубина;
• Морфологический. Ему свойственно скопление компонентов желчи в протоках и гепатоцитах;
• Клинический. Отличается от прочих тем, что в составе крови задерживаются компоненты, которые в норме выводятся в желчь.

Внепеченочный холестаз развивается из-за блокирования желчных протоков или за счет поражения гепатоцитов.

Важно различить виды заболевания, так как способы их лечения также отличны друг от друга.

Причины

Общей причиной возникновения холестаза можно назвать поражение печени токсичными элементами желчных кислот. Нарушения, провоцирующие заболевание, делят на 2 группы: связанные с выделением желчи и с ее оттоком. К первым относятся изменения в печени, вызванные:

• Алкоголем;
• Вирусом;
• Токсинами;
• Лекарствами;
• Повреждением кишечной микрофлоры;

Вторая группа причин:

• (разрастание соединительной ткани печени взамен нормальной);
• Болезнь Кароли (наследственное аномальное расширение протоков);
• (воспаление и сужение стенок протоков);
• Туберкулез печени;
• Саркоидоз;
• Злокачественные опухоли лимфатической системы.

Холестаз у младенцев возникает спустя несколько недель после рождения и вызывается несколько иными причинами:

Особого упоминания заслуживает холестаз у беременных. Заболевание провоцируется нарушением метаболизма эстрогенов. Гормональные изменения негативно воздействуют на процессы образования и оттока желчи. Специалисты объясняют это врожденными аномалиями гепатобилиарной системы женщины, для которой беременность становится провоцирующим фактором в третьем триместре.

Симптомы

Присутствие в крови и тканях чрезмерного количества компонентов желчи, ее недостаток в кишечнике, токсическое воздействие на клетки печени вызывает следующие симптомы:

• Кожный зуд. Это основное клиническое проявление у взрослых людей, а при беременности практически единственное. У новорожденных детей до 5 месяцев данный симптом отсутствует совсем;
• Нарушение процесса усвоения витаминов и жиров, проявляющееся снижением веса;
• Обесцвечивание кала, вызванное предыдущим признаком. Массы становятся жидкими, но объемными, с большим содержанием жира;
• Потемнение мочи;
• Желтушность кожи. Этот симптом может отсутствовать у взрослых, у детей обнаруживается почти всегда;
• Гиповитаминоз, а именно, дефицит витаминов K, A, D, E. Признак характерен для хронического течения холестаза и вызывает проблемы со зрением в темноте, кровотечения, хрупкость костей, боли в районе поясницы или груди;
• Появление на коже спины, груди, шеи, век опухолеобразных пятен – ксантом. Так проявляется нарушение жирового обмена.

Диагностика

Помимо жалоб пациента и внешних проявлений холестаз имеет симптомы, которые выявляются при исследованиях:

Лечение

Терапия направлена на борьбу с причинами заболевания. Лечение холестаза включает в себя:

• Диету № 5 с исключением животных жиров, алкоголя, кофе, кислых фруктов. Больной должен отдать предпочтение в еде овощным бульонам, растительным маслам, постному мясу и рыбе, кашам, хлебу с отрубями, обезжиренным молочным продуктам в небольшом количестве. Питание полезно дробное и частое;
• Медикаментозную терапию с применением препаратов с урсодезоксихолевой кислотой (Хофитол, Силимар, Гептрал) и желчными кислотами для восстановления клеток печени, Холеcтирамина и Фенобарбитала для избавления от зуда. Беременным назначают Урсосан или Урсолфальк с Гептралом и витамин К. Препараты назначает врач только после очного обследования.
• Хирургическое лечение: при необходимости избавления от обструкции желчных протоков, их освобождения от опухоли, камней. Оно может включать в себя установку стента. Новорожденным при атрезии (непроходимости или отсутствии) желчных ходов в первые пару недель жизни должна быть сделана портоэнтеростомия, то есть восстановление желчевыводящих путей, или пересадка печени.

Прогноз

У младенцев, если время упущено, при атрезии желчевыводящих путей возможно развитие холангита, цирроза печени. В последнем случае спасти ребенка сможет только пересадка органа. Иначе еще до года вероятен смертельный исход. Холестаз новорожденного при неонатальном гепатите имеет более благоприятный прогноз: соответствующее лечение все процессы приводит в норму, хотя в худшем случае может произойти разрушение печени и летальный исход.

У беременных холестаз повышает риск преждевременных родов, послеродовых кровотечений и нарушений сердечного ритма у ребенка. В 1-2% случаев заболевание способно привести к гибели плода.

Установлено также, что у перенесших во время беременности холестаз в дальнейшем возрастает шанс заполучить , неалкогольный цирроз и , хотя немедленных серьезных осложнений он не дает.

В прочих случаях холестаз способен дополниться возникновением:

• Острой печеночной недостаточности;
• Острой почечной недостаточности;
• Острой сердечно-сосудистой недостаточности при сепсисе;
• Остеопороза;
• Хронической диареи с нарушением всасываемости жиров;
• Гепатитов с поражением ЦНС;
• Цирроза печени.

Прогноз заболевания при должном лечении благоприятен, если причиной не является злокачественная .

Профилактика

Не допустить возникновение заболевания возможно при условиях:

• Своевременной терапии болезней, провоцирующих застой желчи;
• Отказе от алкоголя;
• Диетического питания с преобладанием растительных жиров над животными, преимущественно вареными и тушеными, а не жареными блюдами.

Подробнее о том, для чего нужна желчь и как в норме функционирует система ее выработки, расскажет далее Елена Малышева.

Как мы экономим на добавках и витаминах : витамины, пробиотики, муку без глютена и пр. и мы заказываем на iHerb (по ссылке скидка 5$). Доставка в Москву всего 1-2 недели. Многое дешевле в несколько раз, нежели брать в российском магазине, а некоторые товары в принципе не найти в России.

Синдром цитолиза – это лабораторная оценка целостности гепатитов, достоверно показывающая нарушения. Возникает при патологических изменениях клеток печени. Фактор, вызывающий подобное состояние – нарушение целостности мембран гепатоцитов.

Синдром холестаза – это клиническое проявление нарушений функции печени, визуальная оценка патологических процессов, при которых выработка желчи снижается, вследствие чего начинаются патологические процессы в желчном пузыре.

Цитолиз – это дифференциальная диагностика, подтверждение заболевания, на основе лабораторных тестов, подтверждающих диагноз – синдром холестаза у детей. Без проведения анализа и оценки его показателей лечение не начинают.

Симптомы синдрома холестаза

Холестаз у детей встречается двух типов – внутрипеченочной и внепеченочной формы.

При внутрипеченочной форме возникает застой желчи в магистральных протоках из-за поражения гепатоцитов и каналикул печени. Внепеченочная форма – патологические изменения, провоцирующие воспалительные процессы в протоках, происходят в соседних с печенью органах и тканях.

Симптомы заболевания неоднозначные, поэтому без дифференциальной диагностики синдрома холестаза лечение не начинают.

Нельзя наблюдать течение болезни в динамике и на основе клинической картины начинать необходимые терапевтические мероприятия, так как проявления болезни аналогичные, а лечение синдрома холестаза в зависимости от формы разное. Внутрипеченочный холестаз вылечить без оперативного вмешательства невозможно.

Основные признаки холестаза у детей и подростков:

1. Кожный зуд. Кожа на конечностях, животе и ягодицах иссушается, шелушится, что вызывает
   кожный зуд. Дети становятся раздражительными, у них появляется бессонница. Объяснение, что спровоцировало подобные изменения эпидермиса, пока не найдено. Теоретические предположения: возникающий дефицит витамина А, нарушение его синтеза в печени и возникновение пруритогеов. Эти вещества разносятся по кровотоку и задерживают в слоях эпидермиса часть желчных кислот, вследствие чего нервные окончания раздражаются.

У детей раннего возраста – до 5 месяцев – этот симптом отсутствует.

• Желтуха – она может возникнуть с первых часов заболевания или проявить себя намного позже. Накопление билирубина и его поступление в кровь приводит к тому, что эпидермис меняет цвет не только на желтый, но и на оливковый и зеленоватый. При холестазе уровень билирубина в крови может превысить 50мкмоль/л;
• Меняется цвет стула – он становится обесцвеченным. Такое состояние характеризуется как стеаторея. Основной механизм развития синдрома холестаза – появляются патологии в желчном пузыре, что вызывает нарушение поступления желчи, необходимой для пищеварения. Как только в двенадцатиперстной кишке начинает ощущаться ее дефицит, появляется нехватка стеркобилиногена в отделе толстого кишечника. Усвояемость пищи понижается, жиры перестают всасываться, что вызывает патологические изменения в тонком кишечнике. Кал становится жирным и малоокрашенным. Чем светлее стул, тем в большей степени выражен застой желчи. В связи с нарушением всасывания целого комплекса витаминов – А, D, Е, К – ребенок быстро теряет вес;
• Намного реже встречается образование ксантом. У взрослых эти кожные новообразования считаются маркерами холестаза, если они появились, отпадает необходимость проводить некоторые лабораторные тесты. У детей же плоские опухолевидные заболевания слабовыраженной желтой окраски образуются очень редко.

Если этот симптом определился, то новообразования можно обнаружить в ладонных складках, на сгибателях крупных суставов, спине и шее.

При острой форме заболевания повышенной тяжести поражается не только эпидермис, но и более глубокие слои дермы – воспаление охватывает нервы и оболочки сухожилий, ткани костей. Механизм развития ксантом – в организме повышается уровень липидов и они откладываются в дерме и эпидермисе, что и провоцирует возникновение новообразований.

После излечения показатели холестерина в крови понижаются, уровень липидов нормализуется, и ксантомы рассасываются.

Инструментальная и лабораторная диагностика

Обязательно проводится УЗИ-исследование, так как одним из подтверждений наличия синдрома является увеличение печени.

Клиническая картина может показать виды холестаза:

• полный;
• неполный;
• постоянный;
• интермиттирующий.

У младенцев проявления желтухи при холестазе обязательны. У детей до первого года жизни нормой считается, когда печень выступает из подреберья на 1-2 см.

У детей дошкольного возраста физиологической нормой является, если печень расположена на 1 см ниже реберной дуги. Увеличение выступа из-за реберных дуг является признаком холестаза.

У младенцев не учитывается, но у подростков уже принимается во внимание, что при астеническом телосложении или некоторых заболеваниях (например, миопатия и рахит) печень может выдаваться из под реберной дуги на 3 см.

Но только по УЗИ-исследовании нельзя ставить диагноз.

Печень увеличивается при многих инфекционных заболеваниях – например, скарлатине, кори, туберкулезе и других. Для детей более старшего возраста проводится рентгенологическое исследование желчных путей. У младенцев этот тест сделать возможно только при показателе билирубина ниже 50 мкмоль/л. Если он превышен, то используется иной способ – холангиография. Во время нее проводится 12-часовая медленная внутривенная перфузия.

В организм вводится контрастное вещество и мониторится его продвижение по петлям кищечника. Это помогает исключить или определить наличие препятствий во внепеченочных желчных протоках. Во время лабораторных тестов на синдром холестаза определяются показатели билирубина и липидов в крови, что помогает выявить синдром цитолиза.

При его наличии в плазме крови увеличивается активность индикаторных ферментов – АсАТов, АлАТов, ЛДГ, а также изоферментов, нарастает концентрация сывороточного железа, витамина В12 и билирубина. Причины изменения – ацидофильная и гидропическая дистрофия, некроз гепацитов, что повышает проницаемость клеточных мембран.

Наиболее выражено повышение при остром гепатите, поражении сердечной мышцы и тяжелых патологических процессах, разрушающих клетки печени.

При механической желтухе, циррозе и онкологических процессах изменения биохимического анализа выражены умеренно.

Лечение холестаза

Схема лечения уточняется в зависимости от клинической картины и реакции пациента на проводимое лечение.

Обусловлен сдвигами в жёлчевыделительной функции печёночных клеток с нарушением образования жёлчной мицеллы и поражением мельчайших жёлчных ходов при внутрипечёночном холестазе . Внепечёночный холестаз связан с механическими препятствиями для нормального оттока жёлчи во внепечёночных жёлчных путях.

Биохимическая лабораторная диагностика синдрома холестаза :

Повышение активности экскреторных ферментов:

ЩФ, ЛАП, 5′-нуклеотидазы, ГГТП.

2. Гиперхолестеринемия, рост величин фосфолипидов (ФЛ), ТАГ, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), солей жёлчных кислот.

3. Гипербилирубинемия за счёт связанной фракции.

4. Уменьшение концентрации альбуминов и умеренное увеличение содержания α-2-, β- и γ-глобулинов в сыворотке крови.

В таблице 5 приведены комбинации лабораторных тестов, наиболее часто используемые для дифференциальной диагностики холестаза.

Таблица 5. Формы холестаза

Примечание: - увеличивается.

При заболеваниях печени важное диагностическое значение имеет определение активности щелочной фосфатазы , которая отщепляет остаток фосфорной кислоты от её органических эфиров. Это гетерогенный фермент, который представлен различными изомерами.

При ОВГ отмечается умеренное повышение содержания ЩФ, максимальный рост её характерен для синдрома холестаза.

Другой гетерогенный энзим лейцинаминопептидаза (ЛАП), гидролизующий N-концевые остатки аминокислот в белках, локализуется вцитоплазме клеток печени, проксимальных канальцев почек и энтероцитов. Отдельные изоферменты ЛАП локализуются в плаценте и других органах.

При вирусном гепатите активность ЛАП, как и аминотрансфераз, усилена уже в продромальном периоде (и в 100 раз может превышать верхнюю границу физиологического уровня). Нормализация её происходит позднее, чем трансаминазного теста. Этот параметр используется для раннего выявления инфекционного гепатита, контроля за его течением, установления особенностей заболевания и эффективности проводимой терапии.

В последние годы внимание исследователей привлекает γ-глутамил-транспептидаза (ГГТП) – мембраносвязанный гликопротеин, катализирующий перенос аминокислот через клеточную мембрану. Активность фермента в плазме обусловлена выходом его из печени (у здоровых людей она низка - от 0 до 20 ед).

Доказано, что ГГТП регулирует уровень глутатиона в тканях и опосредованно влияет на биосинтез белка. Указанный энзим содержится в основном в мембранах тех клеток, которые обладают высокой секреторной, экскреторной и (ре)-абсорбционной способностью. Это эпителий, выстилающий жёлчные пути, клетки экзокринной ткани и выводных протоков поджелудочной железы, ворсинчатый эпителий тонкой кишки. У взрослых людей зарегистрирована высокая активность ГГТП только в гепатоцитах периферической зоны, богатых билиарными эпителиальными клетками; у новорождённых – во всей ткани печени.

ГГТП является гетерогенным ферментом, имеет изоформы и при различных видах патологии образует агрегаты и комплексы с липидами и протеинами.

При эпидемическом гепатите в 90% случаев наблюдается повышение цифр ГГТП (превосходит норму в 5-6 раз) наряду с активным ростом активности лейцинаминопептидазы и щелочной фосфатазы. Подобная ситуация начинает фиксироваться с момента падения уровня трансаминазного теста. У практически выздоровевших от ОВГ величина показателя ГГТП сохраняется в пределах физиологических границ.

В дифференциальной диагностике желтух для практического врача исследование активности γ-глутамилтранспептидазы имеет большую значимость, чем определение таковой у щелочной фосфатазы. Индекс АлАТ/ГГТП по сравнению с коэффициентом АлАТ/ЩФ позволяет более достоверно различать обтурационную и паренхиматозную желтухи.

Вторичная гиперхолестеринемия наблюдается при заболеваниях печени, сопровождающихся внутри- и внепечёночным холестазом (обтурационная желтуха, холелитиаз). Это обусловлено повышением давления в жёлчных путях при наличии препятствия, разрывом их стенки и выходом жёлчи в кровеносные капилляры, следствием чего является увеличение концентрации её компонентов в крови, в том числе солей жёлчных кислот (холемия ), фосфолипидов, триацилглицеролов и липопротеинов низкой плотности.

Сдвиги пигментного обмена регистрируются у пациентов с холестатическими формами повреждения печени. В частности, отмечается гипербилирубинемия , обусловленная связанной его формой. Последний за счёт своей гидрофильности появляется в моче, придавая ей тёмную, цвета «пива», «чая» окраску. С другой стороны, в этой биологической жидкости отсутствует уробилин. Характерным диагностическим признаком является наличие солей жёлчных кислот в моче, которые придают ей пенистость.

Холестатическая желтуха у младенцев

Термин «холестаз» означает застой желчи. Холестатическая желтуха у новорожденных детей – явление не слишком частое, но крайне опасное. Основной причиной появления этого недуга является врожденный порок развития – атрезия желчного протока. Говоря простым языком, происходит нарушение сообщения желчного протока и пищеварительного тракта. Проток заканчивается слепо, что приводит к застою желчи.

Холестатическая желтуха диагностируется только специалистами на основе определенных исследований.

Основными признаками х олестатической желтуху у младенцев

являются:

• окрашивание мочи в темный пивной цвет, обусловленное наличием желчи;
• обесцвечивание каловых масс, наличие в них светло-желтого оттенка;
• потеря аппетита;
• тошнота, рвота;
• снижение сосательного рефлекса;
• повышение активности в сыворотке крови щелочной фосфатазы, холестерина, желчных кислот.

Холестатическая желтуха у новорожденных детей имеет следующие клинические проявления:

• синдром сгущения желчи;
• киста общего желчного протока;
• увеличение печени и селезенки;
• сгущение желчи на фоне гемолитических заболеваний;
• холестатический гепатит;
• атрезия желчных путей;
• повышение прямого билирубина в сыворотке крови в пределах 15–20% на начальных стадиях, до 80–90% при выраженных проявлениях холестаза;
• обменные поражения печени.

Холестатическая желтуха носит нарастающий характер: возможно появление кожного зуда, а затем расстройство стула. Эти признаки должны насторожить родителей. Постепенно увеличивается печень и соседние органы. В некоторых случаях своевременное лечение способно спасти жизнь ребенка.

Основные причины холестатической желтухи:

• нарушение проходимости желчных протоков, обусловленные пороками развития разной этиологии;
• врожденные пороки: атрезия желчных ходов, поликистоз;
• следствия недоразвития и новообразований со стороны соседних органов;
• при некоторых сопутствующих заболеваниях желчь сама по себе становится вязкой и густой, что приводит к лишнему ее скоплению в желчных путях;
• генетические нарушения (перегибы желчного пузыря);
• асфиксия при родах;
• родовые травмы.

Существует так называемый семейный вид холестаза – синдром Мак-Элфреша. Главным признаком является бесцветный стул у новорожденного на протяжении нескольких месяцев. При этом других отклонений не наблюдается, симптомы проходят сами собой и не требуют лечения.

Схожие признаки холестаза также наблюдаются при синдроме Байлера, который без должного лечения приводит к циррозу печени. Именно поэтому важно обращаться за помощью к специалистам.

Профилактика холестатической желтухи.

Как таковой, профилактики не существует, поскольку данное заболевание не всегда зависит от течения беременности и поведения самой матери. Ключевая роль принадлежит не профилактике, а своевременной диагностике данного недуга.

В отличии от других видов желтух, холестатическая может не давать о себе знать 2-3 недели после рождения ребенка. Основным внешним признаком данного недуга является не просто пожелтение кожных покровов и склер ребенка, но и присутствие на коже зеленого пигмента. В таких случаях необходимо в срочном порядке показать ребенка специалисту, и провести УЗИ органов брюшной полости. При отклонении от нормы могут быть назначены:

• анализ на показатели функций печени;
• анализ мекония на содержание альбумина;
• биопсия печени;
• анализ на уровень щелочной фосфатазы;
• проведение потовой пробы;
• радиоизотопное сканирование;
• холангиография;
• общий анализ крови;
• консультация детского хирурга.

Холестатическая желтуха – довольно редкая патология, которая в большинстве случаев лечится только оперативно. После проведения четкой диагностики и постановки диагноза обычно назначается операция по освобождению желчного протока механическим путем. Такое вмешательство проводится на втором месяце жизни ребенка. Консервативными, а тем более «народными» методами данный вид заболевания не лечится. Однако, не стоит бояться страшного слова «операция». В некоторых случаях это единственный выход спасти не только здоровье, но и жизнь ребенка.

В каждом конкретном случае при схожей картине заболевания диагноз может быть поставлен абсолютно разный, а соответственно, назначено разное лечение. Настоятельно не рекомендуется пренебрегать рекомендациями неонатолога и педиатра.

Предупредить всегда легче, чем лечить. Перед планированием беременности будущим родителям необходимо пройти полное медицинское обследование и вылечить хронические и инфекционные заболевания, если такие имеются. Это верный путь к рождению здорового ребенка без каких-либо патологий.

ПРОЕКТ ПРОТОКОЛА

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА

ХОЛЕСТАЗА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

Введение

Одним из наиболее частых нарушений метаболизма, выявляемых в период новорожденности, является повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. При его уровне более 68 мкмоль/л у новорожденных появляется желтушность кожных покровов и склер. Гипербилирубинемия в первые дни жизни может быть обусловлена как физиологическими, так и патологическими причинами и поэтому всегда требует особого внимания. Нарастание интенсивности желтухи, ее зеленоватый оттенок наряду с постепенным увеличением размеров печени, изменением ее консистенции от эластичной до плотной, появление ахолии стула и темного цвета мочи, свидетельствует о нарушении экскреторной функции гепатобилиарной системы – неонатальном холестазе. Лабораторным подтверждением данного синдрома служит повышение прямой фракции билирубина более чем на 15-20% от уровня общего, увеличение концентраций холестерина, бета-липопротеидов (β-ЛПД), желчных кислот (ЖК), а также уровня ферментов щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ).

Причинами синдрома холестаза в период новорожденности могут быть морфофункциональные особенности печени и желчных протоков, которые характеризуются высоким уровнем синтеза желчных кислот и незрелостью их печеночно-кишечной циркуляции. Кроме этого, уже на первом месяце жизни могут выявляться первые клинические признаки, свидетельствующие о патологии печени и желчевыводящих протоков, манифестирующих в виде синдрома холестаза.

За последние 20 лет наше понимание основ и патофизиологии многих болезней печени значительно углубилось. Внедрение новых подходов к диагностике и лечению, накопленный клинический опыт позволили установить целый ряд новых нозологических форм, которые до недавнего времени обозначались термином идиопатический неонатальный гепатит. Учитывая что, эффективность лечения врожденных заболеваний печени зависит от сроков его начала, особую значимость приобретает проблема ранней диагностики.

Формирование неонатального холестаза может быть обусловлено заболеваниями гепатобилиарной системы, а также совокупностью неспецифических патологических факторов перинатального периода, т. е иметь внепеченочное происхождение.

Независимо от этиологии холестаза терапия этой категории больных предполагает назначение лечебного питания, дополнительного введения жирорастворимых витаминов , а также использования желчегонного препарата урсодезоксихолевой кислоты. В случае холестаза, обусловленного внепеченочными причинами (транзиторного) на фоне лечения отмечается положительная динамика и постепенное купирование патологического состояния. При болезнях печени и желчывыводящей системы с целью уточнения причины и своевременного назначения этиопатогенетической терапии, дети нуждаются в углубленном обследовании в условиях специализированного отделения.

Неонатальный холестаз, обусловленный внепеченочными причинами.

В структуре внепеченочных причин формирования неонатального холестаза ведущее место занимают состояния, сопровождающиеся развитием гипоксии или ишемии гепатобилиарной системы, гипоперфузией желудочно-кишечного тракта, стойкой гипогликемией, метаболическим ацидозом и застойной сердечно-сосудистой недостаточностью.

Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы может выявляться у детей с гемолитической болезнью новорожденных на фоне значительного повышения концентрации билирубина. При этом отмечается изменение коллоидных свойств желчи и повышением ее вязкости. В ряде случаев билирубин может оказывать непосредственное токсического действие на мембраны гепатоцитов и митохондрии клеток. Важное место занимают системные и локализованные бактериальные инфекции. Синтез и экскреция сложного каскада медиаторов воспаления купферовскими клетками, а также гепатоцитами и эндотелиальными клетками синусоидов, оказывает непосредственное влияние на образование и экскрецию желчи. Лечебные мероприятия, проводимые новорожденным в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, включают потенциально гепатотоксичные лекарственные средства, полное парентеральное питание, которые также способствуют нарушению функционального состояния гепатобилиарной системы. Развитие холестаза чаще отмечается у недоношенных новорожденных при одновременном действии нескольких патологических и ятрогенных факторов на функцию печени и состояние желчных протоков. В основе этих изменений лежат различной степени выраженности деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушение проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений, являющиеся в большинстве случаев обратимыми при проведении своевременной терапии. Характерной особенностью неонатального холестаза, обусловленного внепеченочными причинами, является его зависимость от тяжести и длительности патологических состояний перинатального периода и действия ятрогенных факторов. По мере улучшения общего состояния ребенка и разрешения основного заболевания, в большинстве случаев происходит постепенное уменьшение холестаза. Однако остаточные его явления могут сохраняться в течение длительного времени, до 6-8 месяцев жизни. Диагноз неонатального холестаза, являющегося осложнением тяжелой внепеченочной патологии устанавливается при выявлении, предрасполагающих к его развитию факторов и исключения болезней гепатобилиарной системы.

Терапия в этих случаях включает адекватное лечение основного заболевания, ограничение использования потенциально гепатотоксичных лекарств и препаратов крови, Показано назначение патогенетически обоснованной желчегонной терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк-суспензия), в дозе 15-20 мг/кг/сут. Использование большинства других желчегонных препаратов, содержащих первичные желчные кислоты (холензим, фламин, аллохол и другие) имеет ограничения в неонатальном периоде, т. к. в этом возрасте характерно их высокое образование с проявлением токсического эффекта.

Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных и детей раннего возраста (Таблица 1).

Таблица 1

Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных и детей раннего возраста

Внепеченочный холестаз

Атрезия внепеченочных желчных протоков

Киста общего желчного протока

- "Желчные пробки" и/или камни желчного протока

Сдавление общего желчного протока

Внутрипеченочный холестаз

1. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ)

1 тип (болезнь Байлера)

11 тип (синдром Байлера)

111 типа(дефицит MDR3 –гена)

2. Доброкачественный семейный внутрипеченочный холестаз

3. Метаболические нарушения

Дефицит альфа-1-антитрипсина

Галактоземия

Фруктоземия

Тирозинемия

Нарушение синтеза желчных кислот, вследствие дефицита ферментов

Пероксисомальная недостаточность (синдром Цельвейгера),

Неонатальный гемохроматоз

Болезнь Нимана-Пика тип С

Митохондриальная недостаточность

4. И нфекционные заболевания (вирусные , бактериальные, вызванные простейшими)

5. Эндокринные нарушения

Гипопитуитаризм

Гипотиреоз

6. Хромосомные нарушения

Трисомия 13, 17 или 18 хромосом

7. Холестаз, связанный с полным парентеральным питанием

8. Холестаз, вызванный токсическим действием лекарственных препаратов

9. Другие

Синдром Алажиля

Несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных ЖП

Перинатальный склерозирующий холангит

Идиопатический неонатальный гепатит

В зависимости от уровня поражения гепатобилиарной системы принято выделять заболевания, проявляющиеся внепеченочным и внутрипеченочным холестазом, дифференциальная диагностика между которыми основана на сочетании трех признаков: стойкости ахолии стула, уровня ГГТ крови и визуализации желчного пузыря при УЗИ натощак (таблица 2)

Таблица 2.

Дифференциальная диагностика между внепеченочным и внутрипеченочным холестазом у новорожденных детей.

Тип холестаза

Показатели:

Внепеченочный

Холестаз

Внутрипеченочный холестаз

Стойкость ахолии стула

Постоянная

Непостоянная

Уровень ГГТ крови

Визуализация ЖП при УЗИ

Не визуализируется

Визуализируется

ГГТ - гамма глутаминтрансферраза, ЖП – желчный пузырь, УЗИ – ультразвуковое исследование.

Внепеченочный холестаз.

Постоянный характер ахолии стула, повышение сывороточного уровня фермента ГГГ, а также отсутствие визуализации желчного пузыря при УЗИ натощак является характерным признаком внепеченочного холестаза, причинами развития которого в этом возрасте может быть:

1. Атрезия внепеченочных желчных протоков

2. Киста общего желчного протока

3. "Желчные пробки" и/или камни общего желчного протока.

Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза и неонатального холестаза в целом является атрезия внепеченочных желчных протоков (АВЖП) , характерным признаком которой служит:

1. В большинстве случаев дети с АВЖП рождаются доношенными с антропометрическими показателями, соответствующими физиологической норме.

2. Желтуха появляется на 2-3 сутки жизни, т. е. в обычные для физиологической желтухи сроки. Примерно у двух третей больных отмечается наличие «светлого промежутка» - уменьшение интенсивности желтухи к концу 1-2 недели жизни с последующим постепенным ее нарастанием и появлением зеленоватого оттенка желтухи к концу 1 месяца.

3. Ахолия стула является наиболее ранним и постоянным клиническим признаком болезни, ее появлению часто предшествует отхождение мекония.

4. Характерным для АВЖП является отсутствие гепатомегалии при рождении с последующим увеличением размеров печени и изменением ее консистенции от эластичной до плотной в течение первых 2 месяцев жизни.

5. К возрасту 1 месяца жизни возможно развитие геморрагического синдрома (кровотечение со слизистых ЖКТ, пупочной ранки, внутричерепное кровоизлияние), обусловленного дефицитом витамин-К зависимых факторов свертываемости крови (ПТИ или ПТВ) в результате нарушения процессов всасывания витамина К в кишечнике.

6. К возрасту 1-2 месяцев жизни, как правило, формируется дефицит веса, степень выраженности которого зависит от вида вскармливания ребенка.

7. Наиболее ранним лабораторным признаком болезни служит повышение билирубина за счет прямой фракции в сыворотке крови, составляющей более 20% от уровня общего билирубина.

8. Характерно повышение других биохимических маркеров холестаза (гамма-глутаминтрансферраза (ГГТ), β-липопротеиды, холестерин, щелочная фосфатаза, желчные кислоты и др.), степень выраженности которых в динамике нарастает от минимального повышения в течение первых 2-3 недель жизни до значительного повышения к 2-3 месяцам.

9. Ферменты цитолиза (АЛТ, АСТ) повышаются умеренно, и, как правило, отсрочено. В большинстве случаев в течение первых 2-3 недель после рождения эти показатели остаются в пределах нормы и затем постепенно повышаются.

10. Показатели, отражающие белково-синтетическую функцию печени (альбумин , фибриноген, ПТИ и др.), на ранних сроках болезни, не изменяются.

11. Информативным методом визуализации гепатобилиарной системы является УЗИ, при проведении которого желчный пузырь натощак не визуализируется или выявляется в виде «гиперэхогенного тяжа». В ряде случаев при атрезии желчных протоков выявляют расширение внутрипеченочных желчных протоков, реже - кисты в воротах печени и полисплению.

12. Дополнительное диагностическое значение имеют гепатобилиарная сцинтиграфия, ретроградная холецистохолангиография (РХПГ), магниторезонансная томография (МРТ) и биопсия печени. При гепатобилиарной сцинтиграфии, имеющей достаточно высокую чувствительность и специфичность у больных с АВЖП отмечается отсутствие поступления радиоизотопного вещества в кишечник наряду с удовлетворительной поглотительной и накопительной функцией печени. Проведение РХПГ имеет целый ряд технических ограничений у детей первых месяцев жизни.

13. Морфологическое исследование биоптата печени показывает различной степени выраженности сгустки желчи, пролиферацию желчных протоков, отек портальных трактов и фиброз.

Диагноз галактоземии устанавливают на основании повышенного содержания галактозы в сыворотке крови, редуцирующих веществ в моче, дефиците фермента галактоза-1-фосфат уридилтрансферразы в эритроцитах, лейкоцитах и гепатоцитах. Возможно также генетическое тестирование специфического локуса.

Основным методом лечения является диета с полным исключением галактозы и лактозы (Прегестимил, Нутрамиген, АL110 и другие). Своевременное начало лечебного питания приводит к полному выздоровлению больного. Контроль за эффективностью лечебного питания целесообразно проводить путем определения уровня галактоза - 1 - фосфата в эритроцитах. Допустимым считается повышение данного метаболита до 3 мг/дл.

При своевременном назначении лечебного питания прогноз благоприятный. Описаны редкие случаи развития цирроза печени и/или печеночно-клеточной карциномы. Может также отмечаться низкий интеллектуальный индекс с нарушением абстрактного мышления, речи и зрительного восприятия, мышечная гипотония, тремор, атаксия и умственная отсталость. Кроме того, описаны случаи нарушения репродуктивной функции у женщин с формированием гипергонадотропного гипогонадизма.

Эндокринные нарушения. Синдром холестаза является одним из проявлений гипотиреоза или гипопитуитаризма, которые имеют типичные клинико-лабораторные проявления. Низкий уровень соответствующих гормонов подтверждает диагноз. Врожденные эндокринные нарушения служат показанием к проведению заместительной гормональной терапии.

Токсическое действие лекарств. В большинстве случаев при холестазе, вызванном токсическим действием лекарственных препаратов существует указание об использовании потенциально гепатотоксичного лекарства, что имеет определенное значение в диагностике. К потенциально гепатотоксичным препаратам могут быть отнесены некоторые антибиотики (тетрациклин, эритромицин, линкомицин, новобиоцин, клавулановая кислота, ампициллин, левомицетин, гентамицин, цефалоспорины 1 поколения, тиенам), мочегонные (лазикс), нестероидные противовоспалительные (индометецин), нитрофураны (фурагин, 5-нок), сульфониламидные препараты, антиконвульксанты и нейролептики. Лечение токсического поражения печени включает исключение потенциально гепатотоксичных лекарств, желчегонную и посиндромную терапию.

Длительное полное парентеральное питание. Холестаз, обусловленный длительным полным парентеральным питанием (ППП) может быть диагностирован у новорожденных, получающих ППП более 2-х недель и у детей более старшего возраста – более 3-4 недель. После начала энтерального питания характерно уменьшение признаков холестаза. Наиболее эффективным этиопатогенетическим лечением при этом является максимально раннее начало энтерального питания, а также желчегонная терапия.

Идиопатический неонатальный гепатит . Диагноз идиопатического неонатального гепатита устанавливается при исключении всех известных причин развития синдрома холестаза и выявлении гигантоклеточной трансформации гепатоцитов при гистологическом исследовании биоптата печени.

Характерной особенностью заболеваний с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков, а также дефицита-a-1-антитрипсина является удовлетворительное самочувствие больных и отсутствие патологических изменений других органов и систем (таблица 3). Дефицит-a-1-антитрипсина в течение первого месяца жизни проявляется синдромом холестаза, тогда как патологические изменения со стороны легких развиваются значительно позже, после 3-5 лет жизни. Диагностическое значение имеет низкий сывороточный уровень альфа-1-антитрипсина и альфа-1-глобулина.

В эту подгруппу синдром Алажиля отнесен условно. Для него характерны аномалии и/или пороки развития других органов, однако в большинстве случаев они не имеют клинического значения. Диагностика синдрома Алажиля основана на выявлении характерных особенностей фенотипа и 2-х или более типичных аномалий и/или пороков развития других органов:

1. Выявление признаков внутриутробной гипотрофии (весо-ростовой показатель для доношенных новорожденных, соответствие веса при рождении гестационному возрасту при преждевременных родах).

2. Выявление фенотипических особенностей (широкий, выступающий лоб, гипоплазия средней трети лица, глубокопосаженные, широкорасставленные глаза (гипертелоризм), длинный прямой нос с утолщением на кончике, выступающий подбородок, редкая дерматоглифика и др.)

3. ЭХО-КГ (периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии)

4. Консультация Офтальмолога (задний или передний эмбриотоксон)

5. Рентген позвоночника – прямая проэкция (расщепление тел позвонков в виде «бабочки».

Реже при данном синдроме встречаются аномалии мочевыделительной системы и других органов.

Для подтверждения диагноза проводится пункционная биопсия печени, при которой выявляют гипоплазию внутрипеченочных желчных протоков. Этиопатогенетическое лечение данного синдрома отсутствует. При формировании цирроза печени и отсутствии грубых пороков сердца или почек единственным радикальным методом лечения является трансплантации печени.

ПСВХ 3 типа

(дефицит MDR3 гена)

Отсутствие фосфолипидов в желче

ПСВХ 3 типа - прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, MDR3 ген – ген полилекарственной резистентности, ж. п. – желчные протоки.

Выявление гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков (при отсутствии характерных для синдрома Алажиля признаков) свидетельствует о несиндромальной форме гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. Обнаружение пролиферации желчных протоков требует дополнительного проведения ретроградной или чрезкожной холангиографии. Деформация желчных протоков, выявляемая при холангиографии в сочетании с пролиферацией желчных протоков при гистологическом исследовании биоптата печени позволяет установить диагноз перинатального склерозирующего холангита. Отсутствие изменений при этом исследовании свидетельствует о прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе (ПСВХ) 3 типа, подтверждением которого является отсутствие фосфолипидов в желче.

Симптоматическое лечение синдрома холестаза

Симптоматическое лечение направлено на профилактику и лечение осложнений длительно сохраняющегося синдрома холестаза и формирующегося цирроза печени

При всех заболеваниях, проявляющихся синдромом холестаза за исключением атрезии внепеченочных желчных протоков, кисты общего желчного протока и нарушения синтеза желчных кислот, вследствие ферментопатии, показано проведение желчегонной терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк). Использование других желчегонных препаратов имеет ограничения у детей первых месяцев жизни, так как многие из них (холензим, фламин и другие) содержат высушенную желчь крупного рогатого скота и, следовательно первичные ЖК, образование которых в этом возрасте и так велико. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) представляет собой нетоксичную третичную желчную кислоту (ЖК), в норме содержащуюся в желчи человека в небольших количествах (не более 5% от общего пула желчных кислот). Она является более полярной и гидрофильной по сравнению с другими ЖК. Эти свойства обуславливают практически полное отсутствие токсичности данного соединения, а также ее высокую холекинетическую активность. Спектр терапевтического действия УДХК включает несколько основных механизмов:

1. УДХК образует смешанные мицеллы с неполярными гидрофобными ЖК, что значительно уменьшает потенциал их токсичности и усиливает их экзоцитоз путем активации кальций-зависимой альфа-протеинкиназы.

2. УДХК индуцирует холерез богатый бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и стимулирует выведение токсичных ЖК и билирубина.

3. Неполярные димеры этой ЖК встраиваются во внутренний слой мембран гепатоцитов, стабилизируя их структуру.

4. УДХК обладает способностью уменьшать всасывание токсичных и липофильных ЖК и других компонентов желчи в подвздошной кишке.

5. УДХК снижает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA 1 класса на гепатоцитах и HLA 2 класса на эпителиальных клетках желчных протоков), которые обуславливают активацию цитотоксичных Т-лимфоцитов.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты назначаются из расчета 15-20 мг/кг/сут. При недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 30 мг/кг/сут. При проведении длительного лечения более 1-2 месяцев используется поддерживающая доза 10 мг/кг/сут.

Для обеспечения нормального темпа роста таким детям требуется увеличение белковой и калорийной нагрузки по сравнению со здоровыми детьми а, также содержание в диете среднецепочечных триглицеридов (СЦТ). При этом важным условием является сбалансированность рациона питания. Это может быть достигнуто путем использования в рационе специальной лечебной диеты. Если это не приводит к желаемому эффекту, питание проводится через назогастральный зонд или осуществляется частичное парентеральное питание.

При наличии грудного молока и отсутствии противопоказаний к его приему у ребенка, следует назначать ферментные препараты (креон – 1тыс ЕД/кг/сут) или комбинировать грудное молоко с лечебной смесью, содержащей СЦТ.

При отсутствии грудного вскармливания, потребность детей в основных пищевых ингредиентах может быть достигнута при использовании лечебного питания, содержащего СЦТ или проведении частичного парентерального питания.

Необходимое для детей с синдромом холестаза количество СЦТ (50-60%) содержится в лечебной смесе Хумана, СЦТ, а также в смесях на основе белковых гидролизатов (Прегестимил, Алфаре и др.). Использование последних не вполне оправдано у этой категории больных, т. к. в большинстве случаев у них нет нарушений всасывания белка и аллергии к нему, а эти смеси имеют значительно худшие вкусовые качества и более высокую стоимость. Наш опыт использования смеси Хумана, СЦТ у детей с хроническими прогрессирующими заболеваниями печени свидетельствует о хорошей ее переносимости и значительном улучшении нутритивного статуса больных.

Важным компонентом питания являются жирорастворимые витамины и микроэлементы, дефицит которых отмечается у всех больных с длительно сохраняющимся синдромом холестаза. Рекомендуемые дозы жирорастворимых витаминов и микроэлементов представлены в таблице 6 .

Таблица 6.

с синдромом холестаза.

Название:

Доза:

Путь введения:

Кратность:

Витамин Д

30000 – 60000 МЕ

*5.000 – 8.000 МЕ

1 раз/мес.

1раз/сут

Витамин А

25000 – 50000 МЕ

*5.000-20.000 МЕ

1 раз/мес.

1 раз/сут

Витамин Е

*25 МЕ/кг/день

peros (tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)

1раз/2 нед.

Витамин К (викасол)

1мг/кг (мах–10 мг)

1раз/1-2 нед.

1раз/день

Цинк(цинк сульфат)

1 раз/день

*при отсутствии мониторинга уровня витаминов в крови следует отдавать предпочтение пероральному пути введения.

** из рассчета элементарного Са, отношение Са/Ф = 2.

Большинство хронических заболеваний печени, проявляющихся синдромом холестаза, сопровождаются кожным зудом, значительно нарушающим качество жизни больных. Существуют разные методы, уменьшающие кожный зуд. Это лекарственные препараты с различным механизмом действия (холестерамин, рифампицин, урсофальк, гептрал и др.), фототерапия, плазмоферез и операция билиарного отведения. Используются также средства, воздействующие на рецепторный аппарат кожи, такие как ментоловое масло, ланолин, теплые ванны и т. д.

Осложнениями цирроза печени являются портальная гипертензия, гепаторенальный и гепатопульмональный синдромы, бактериальный перитонит и/или холангит, а также печеночная энцефалопатия. Лечение портальной гипертензии включает ограничение соли, использование мочегонных препаратов, восполнение уровня альбумина в крови, а в тяжелых случаях - парацентез. Расширенные вены пищевода и желудка являются показанием к назначению Н2 –блокаторов и, в ряде случаев осуществлению склеротерапии. Формирование гепаторенального и гепатопульмонального синдромов является абсолютным показанием к трансплантации печени. При бактериальных осложнениях осуществляется антибактериальная терапия. Появление признаков энцефалопатии служит основанием для назначения диеты с низким содержанием белка и применения препаратов лактулозы (Дюфалак и др.).

Таким образом, неонатальный холестаз является одним из ранних признаков широкого спектра болезней печени и желчных протоков, а также может иметь внепеченочное происхождение. Эффективность лечения многих наследственных и врожденных заболеваний гепатобилиарной системы зависит от сроков ее начала, и следовательно, определяет необходимость их ранней диагностики. Алгоритм дифференциальной диагностики предусматривает оптимальный перечень исследований, необходимый для установления диагноза в максимально короткие сроки.