Lääkkeiden lähteitä voivat olla:

Kemiallisen synteesin tuotteet. Tällä hetkellä suurin osa lääkkeistä saadaan tällä tavalla. On olemassa useita tapoja löytää lääkkeitä kemiallisen synteesin tuotteista:

farmakologinen seulonta. kohtaan näyttö- seuloa). Menetelmä, jolla etsitään aineita, joilla on tietyntyyppinen farmakologinen aktiivisuus useiden kemiallisten yhdisteiden joukosta, jotka kemistit syntetisoivat erityistilauksesta. Ensimmäistä kertaa farmakologista seulontaa käytti kemianteollisuudessa IG-FI työskennellyt saksalainen tiedemies Domagk, joka etsi antimikrobisia aineita kankaiden värjäystä varten syntetisoitujen yhdisteiden joukosta. Yhdellä näistä väriaineista, punaisella streptosidilla, havaittiin olevan antimikrobinen vaikutus. Näin sulfalääkkeet löydettiin. Seulonta on erittäin aikaa vievä ja kallis prosessi: yksittäisen lääkkeen havaitsemiseksi tutkijan on testattava useita satoja tai tuhansia yhdisteitä. Joten Paul Ehrlich etsi syfiliittisiä lääkkeitä tutki noin 1000 arseenin ja vismutin orgaanista yhdistettä, ja vain 606. lääke, salvarsaani, osoittautui melko tehokkaaksi. Tällä hetkellä seulontaa varten on tarpeen syntetisoida vähintään 10 000 lähtöyhdistettä, jotta voidaan uskoa suuremmalla varmuudella, että niiden joukossa on yksi (!) potentiaalisesti tehokas lääke.

Lääkkeiden molekyylisuunnittelu. Pyyhkäisytomografian ja röntgendiffraktioanalyysin luominen, tietokonetekniikoiden kehittäminen mahdollisti kolmiulotteisten kuvien saamisen reseptorien ja entsyymien aktiivisista keskuksista ja valita niille molekyylit, joiden konfiguraatio vastaa tarkasti niiden muotoa. Molekyylitekniikka ei vaadi tuhansien yhdisteiden synteesiä ja niiden testaamista. Tutkija luo välittömästi useita molekyylejä, jotka sopivat ihanteellisesti biologiseen substraattiin. Tämä menetelmä ei kuitenkaan ole taloudellisten kustannustensa kannalta huonompi kuin seulonta. Neuraminidaasin estäjät, uusi ryhmä viruslääkkeitä, saatiin molekyylisuunnittelun menetelmällä.

Ravinteiden lisääntyminen. Siten saatiin välittäjäaineita - adrenaliini, norepinefriini, prostaglandiinit; aineet, joilla on aivolisäkehormonien (oksitosiini, vasopressiini), kilpirauhasen, lisämunuaisten toimintaa.

Kohdennettu modifikaatio molekyyleistä, joilla on jo tunnettu aktiivisuus. Esimerkiksi havaittiin, että fluoriatomien lisääminen lääkemolekyyleihin yleensä lisää niiden aktiivisuutta. Kortisolin fluorauksella syntyi tehokkaita glukokortikoidivalmisteita, kinolonien fluorauksella saatiin aktiivisimmat antimikrobiset aineet, fluorokinolonit.

Farmakologisesti aktiivisten metaboliittien synteesi. Rauhoittavan diatsepaamin aineenvaihduntaa tutkittaessa havaittiin, että siitä muodostuu maksassa rauhoittavaa ainetta, oksatsepaamia. Tällä hetkellä oksatsepaamia syntetisoidaan ja tuotetaan erillisenä lääkkeenä.

Satunnaiset löydöt ("serendipity"-menetelmä). Menetelmä on saanut nimensä Horace Walpolen tarinasta "Serendipin kolme prinsessaa". Nämä sisaret tekivät usein onnistuneita löytöjä ja löysivät ratkaisuja ongelmiin itse ilman tarkoituksellista. Esimerkki "serendipitystä" lääkkeen saamisesta on penisilliinin luominen, mikä johtui suurelta osin siitä, että A. Fleming kiinnitti vahingossa huomion siihen, että mikro-organismit olivat kuolleet homeiseen kuppiin, joka unohdettiin jouluna termostaattiin. Joskus sattumanvaraisia ​​löytöjä tehdään virheen seurauksena. GlaxoWellcomen työntekijät syntetisoivat uuden antikonvulsantin, lamotrigiinin, esimerkiksi luullessaan virheellisesti, että fenytoiinin antikonvulsiivinen vaikutus johtuu siitä, että se on foolihappoantagonisti. Kuitenkin kävi ilmi, että ensinnäkin fenytoiinin vaikutus ei liity foolihappoon, ja toiseksi lamotrigiini itsessään ei häiritse folaattiaineenvaihduntaa.

Kasviperäisten raaka-aineiden komponentit. Monet kasvit sisältävät aineita, joilla on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, ja yhä useampien uusien yhdisteiden löytäminen jatkuu tähän päivään asti. Laajalti tunnettuja esimerkkejä lääkekasvimateriaaleista johdetuista lääkkeistä ovat oopiumiunikosta eristetty morfiini ( Papaver somniferum), belladonnasta johdettu atropiini ( Atropa belladonna).

Eläinten kudokset. Jotkut hormonaaliset valmisteet saadaan eläinkudoksista - insuliinia sikojen haiman kudoksista, estrogeenejä orien virtsasta, FSH naisten virtsasta.

Mikro-organismien elintärkeän toiminnan tuotteet. Useita antibiootteja, ateroskleroosin hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä statiinien ryhmästä saadaan erilaisten sienten ja bakteerien viljelynesteestä.

Mineraaliraaka-aineet. Öljynjalostuksen sivutuotteista saadaan vaseliini, jota käytetään voidepohjana.

Jokaiselle lääkkeelle, ennen kuin sitä käytetään käytännön lääketieteessä, on suoritettava tietty tutkimus- ja rekisteröintimenettely, joka takaa toisaalta lääkkeen tehokkuuden tämän patologian hoidossa ja toisaalta sen turvallisuuden. Lääkkeiden käyttöönotto on jaettu useisiin vaiheisiin (katso taulukko 1).

Kaavio 2 näyttää huumeiden liikkeen päävaiheet sen kehittämis- ja tutkimusprosessissa. Vaiheen III kliinisten tutkimusten päätyttyä asiakirjat toimitetaan uudelleen farmakologiselle komitealle (koko asiakirja-aineiston tilavuus voi olla jopa miljoona sivua) ja se rekisteröidään valtion lääke- ja lääkinnälliseen laiterekisteriin 1-2 vuoden kuluessa. . Vasta tämän jälkeen lääkeyhtiöllä on oikeus aloittaa lääkkeen teollinen tuotanto ja jakelu apteekkiverkoston kautta.

Taulukko 1. Lyhyt kuvaus uusien lääkkeiden kehittämisen päävaiheista.

Kaavio 2. Tutkimuksen päävaiheet ja lääkkeen käyttöönotto lääketieteellisessä käytännössä.

Kuitenkin samanaikaisesti lääkkeen myynnin kanssa lääkekonserni järjestää kliinisten tutkimusten IV-vaiheen (markkinoille tulon jälkeiset tutkimukset). Tämän vaiheen tarkoituksena on tunnistaa lääkkeen harvinaiset mutta mahdollisesti vaaralliset sivuvaikutukset. Tähän vaiheeseen osallistuvat kaikki lääkkeen määräävät lääkärit ja sitä käyttävä potilas. Jos vakavia puutteita havaitaan, yritys voi vetää lääkkeen pois markkinoilta. Esimerkiksi sen jälkeen, kun uusi kolmannen sukupolven fluorokinolonigrepafloksasiini läpäisi kaikki testivaiheet ja tuli myyntiin, valmistaja veti lääkkeen takaisin alle vuodessa. Markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa grepafloksasiinin on havaittu aiheuttavan kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä.

Kliinisiä tutkimuksia organisoitaessa ja suoritettaessa on täytettävä seuraavat vaatimukset:

Tutkimus on kontrolloitava – ts. Samanaikaisesti tutkimuslääkeryhmän kanssa tulisi rekrytoida ryhmä, joka saa tavanomaista vertailulääkettä (positiivinen kontrolli) tai inaktiivista lääkettä, joka jäljittelee tutkimuslääkettä ulkoisesti (plasebokontrolli). Tämä on välttämätöntä itsehypnoosielementin poistamiseksi tämän lääkkeen hoidossa. Ohjaustyypistä riippuen on olemassa:

Yksinkertainen sokkotutkimus: potilas ei tiedä, ottaako hän uutta lääkettä vai kontrollilääkettä (plaseboa).

Kaksoissokkotutkimus: sekä potilas että lääkkeitä jakava ja niiden vaikutusta arvioiva lääkäri eivät tiedä, saako potilas uutta lääkettä vai kontrollilääkettä. Vain tutkimuksen johtajalla on nämä tiedot.

Kolmoissokkotutkimus: potilas, lääkäri ja tutkimuksen johtaja eivät tiedä, kumpaa ryhmää hoidetaan uudella lääkkeellä ja mitä kontrolliaineilla. Tietoa tästä on riippumaton tarkkailija.

Tutkimus on satunnaistettava – ts. Homogeeninen potilasryhmä tulisi jakaa satunnaisesti koe- ja kontrolliryhmiin.

Tutkimus tulee järjestää kaikkia Helsingin julistuksessa esitettyjä eettisiä normeja ja periaatteita noudattaen.

Jokaiselle lääkkeelle, ennen kuin sitä käytetään käytännön lääketieteessä, on suoritettava tietty tutkimus- ja rekisteröintimenettely, joka takaa toisaalta lääkkeen tehokkuuden tämän patologian hoidossa ja toisaalta sen turvallisuuden.

Lääketutkimus on jaettu kahteen vaiheeseen: prekliiniseen ja kliiniseen.

Prekliinisessä vaiheessa lääkeaine luodaan ja lääkettä testataan eläimillä lääkkeen farmakologisen profiilin määrittämiseksi, akuutin ja kroonisen toksisuuden, teratogeenisuuden (jälkeläisten ei-perinnölliset vauriot), mutageenisuuden (jälkeläisten perinnölliset puutteet) määrittämiseksi. ) ja karsinogeeniset vaikutukset (kasvainsolujen transformaatio). Kliiniset kokeet tehdään vapaaehtoisilla ja ne on jaettu kolmeen vaiheeseen. Ensimmäinen vaihe suoritetaan pienelle määrälle terveitä ihmisiä, ja sen tarkoituksena on määrittää lääkkeen turvallisuus. Toinen vaihe suoritetaan rajoitetulle määrälle potilaita (100-300 henkilöä). Määritä sairaan henkilön terapeuttisten annosten siedettävyys ja odotetut haittavaikutukset. Kolmas vaihe suoritetaan suurelle määrälle potilaita (vähintään 1 000-5 000 henkilöä). Terapeuttisen vaikutuksen vakavuusaste määritetään, ei-toivotut vaikutukset selvitetään. Tutkimuslääkettä käyttävän ryhmän rinnalla tehtävässä tutkimuksessa rekrytoidaan ryhmä, joka saa tavanomaista vertailulääkettä (positiivinen kontrolli) tai inaktiivista lääkettä, joka jäljittelee tutkittavaa lääkettä (plasebokontrolli). Tämä on välttämätöntä itsehypnoosielementin poistamiseksi tämän lääkkeen hoidossa. Samaan aikaan ei vain potilas itse, vaan myös lääkäri ja jopa tutkimuksen johtaja eivät välttämättä tiedä, ottaako potilas kontrollilääkettä vai uutta lääkettä. Samanaikaisesti uuden lääkkeen myynnin alkamisen kanssa lääkekonserni järjestää kliinisten tutkimusten neljännen vaiheen (markkinoimisen jälkeiset tutkimukset). Tämän vaiheen tarkoituksena on tunnistaa lääkkeen harvinaiset mutta mahdollisesti vaaralliset sivuvaikutukset. Tähän vaiheeseen osallistuvat kaikki lääkkeen määräävät lääkärit ja sitä käyttävä potilas. Jos vakavia puutteita havaitaan, yritys voi vetää lääkkeen pois markkinoilta. Yleensä uuden lääkkeen kehitysprosessi kestää 5-15 vuotta.

Kliinisiä kokeita suoritettaessa perus- ja kliinisen farmakologian, toksikologian, kliinisen lääketieteen, genetiikan, molekyylibiologian, kemian ja biotekniikan asiantuntijoiden viestintä ja yhteistyö lisääntyi.

Farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia parametreja alettiin määrittää sekä prekliinisten farmakologisten ja toksikologisten tutkimusten että kliinisten tutkimusten vaiheessa. Annosvalinta alkoi perustua arvioon lääkkeiden ja niiden aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksista elimistössä. Toksikologian arsenaali sisältää tutkimuksen in vitro ja siirtogeenisillä eläimillä tehdyt kokeet, jotka mahdollistivat tautimallien tuomisen lähemmäksi ihmisten todellisia sairauksia.

Kotimaiset tutkijat ovat antaneet suuren panoksen farmakologian kehitykseen. Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) johti kokeellista laboratoriota S. P. Botkinin klinikalla (1879 - 1890), johti Pietarin sotilaslääketieteellisen akatemian farmakologian osastoa (1890 - 1895). Sitä ennen, vuonna 1890, hänet valittiin Tomskin keisarillisen yliopiston farmakologian laitoksen johtajaksi. I.P. Pavlovin toiminta farmakologina erottui laajasta tieteellisestä ulottuvuudesta, loistavista kokeista ja syvästä fysiologisesta analyysistä.

farmakologiset tiedot. I. P. Pavlovin luomat fysiologiset menetelmät mahdollistivat sydänglykosidien (kielo, adonis, hellebore) terapeuttisen vaikutuksen tutkimisen sydämeen ja verenkiertoon, kuumetta alentavan antipyreettisen vaikutuksen mekanismin selvittämisen, alkaloidien vaikutuksen tutkimisen. (pilokarpiini, nikotiini, atropiini, morfiini), happoja, emäksiä ja katkeruutta ruoansulatukseen.

IP Pavlovin tieteellisen työn nerokas loppuun saattaminen oli korkeamman hermoston fysiologiaa ja farmakologiaa koskeva työ. Ehdollisten refleksien menetelmällä etyylialkoholin, bromidien ja kofeiinin vaikutusmekanismi keskushermostoon löydettiin ensimmäisen kerran. Vuonna 1904 I.P. Pavloville myönnettiin Nobel-palkinto.

Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - yleisesti tunnustettu kotimaisen farmakologian nykyaikaisen kehitysvaiheen perustaja, suuren tieteellisen koulun luoja, sotilaslääketieteellisen akatemian osaston johtaja (1899 - 1924). Hän avasi uuden kokeellisen patologisen suunnan farmakologiassa, otti eristettyjen elinten menetelmän kokeelliseen käytäntöön, ehdotti ja suoritti yhdessä kirurgin S. P. Fedorovin kanssa suonensisäisen anestesian hedonalilla klinikalla. N. P. Kravkov on kotimaisen teollisen toksikologian, evoluutio- ja vertailevan farmakologian perustaja, hän oli ensimmäinen, joka tutki lääkkeiden vaikutusta endokriiniseen järjestelmään. N. P. Kravkovin kaksiosainen opas "Fundamentals of Farmakology" julkaistiin 14 kertaa. Erinomaisen tiedemiehen muistoksi on perustettu palkinto ja mitali töistä, jotka ovat merkittävästi edistäneet farmakologian kehitystä.

N. P. Kravkovin opiskelijat Sergei Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) ja Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) suorittivat perustutkimusta synaptotrooppisista ja keskushermoston toimintaa säätelevistä lääkkeistä.

Farmakologian progressiiviset suuntaukset loivat M. P. Nikolaev (joka tutki lääkkeiden vaikutusta sydän- ja verisuonijärjestelmän sairauksiin), V. I. Skvortsov (tutki synaptotrooppisten ja hypnoottisten lääkkeiden farmakologiaa), N. V. Vershinin-kasvit ja puolisynteettinen vasemmalle kiertävä kamferi, A.I. Valdman (tehokkaiden psykotrooppisten lääkkeiden luoja), M. D. Mashkovsky (alkuperäisten masennuslääkkeiden luoja, suositun lääkehoitooppaan kirjoittaja lääkäreille), E. M. Dumenova (loi tehokkaita lääkkeitä epilepsian hoitoon), A. S. Saratikov (tarjottiin klinikalle, kamferivalmisteet, psykostimulantit-adaptogeenit, hepatotrooppiset lääkkeet, mm feroni).

3. TIETOA UUSIEN LÄÄKEMIEN LUOMISTA

3. TIETOA UUSIEN LÄÄKEMIEN LUOMISTA

Farmakologian edistymistä leimaa jatkuva uusien, tehokkaampien ja turvallisempien lääkkeiden etsiminen ja luominen. Niiden reitti kemiallisesta yhdisteestä lääkkeeksi on esitetty kaaviossa 1.1.

Viime aikoina perustutkimuksesta on tullut yhä tärkeämpää uusien lääkkeiden hankinnassa. Ne eivät koske vain kemiallisia (teoreettinen kemia, fysikaalinen kemia jne.), vaan myös puhtaasti biologisia ongelmia. Molekyylibiologian, molekyyligenetiikan ja molekyylifarmakologian kehitys alkoi merkittävästi vaikuttaa sellaiseen farmakologian soveltavaan osa-alueeseen kuin uusien lääkkeiden luomiseen. Itse asiassa monien endogeenisten ligandien, sekundaaristen lähettimien, presynaptisten reseptorien, neuromodulaattoreiden löytäminen, yksittäisten reseptorien eristäminen, menetelmien kehittäminen ionikanavien toiminnan ja aineiden sitoutumisen tutkimiseksi reseptoreihin, geenitekniikan onnistuminen jne. - kaikki tämä oli ratkaisevassa roolissa määriteltäessä lupaavimmat suunnat uusien lääkkeiden suunnittelulle.

Farmakodynaamisen tutkimuksen suuri merkitys modernin farmakologian soveltavien ongelmien ratkaisemisessa on ilmeinen. Siten ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden vaikutusmekanismin löytäminen on muuttanut perusteellisesti tapoja etsiä ja arvioida tällaisia ​​lääkkeitä. Uusi suunta farmakologiassa liittyy prostaglandiinien eristämiseen, laajaan tutkimukseen ja tuomiseen lääketieteelliseen käytäntöön. Prostasykliini-tromboksaanijärjestelmän löytö oli vakava tieteellinen perusta verihiutaleiden vastaisten aineiden kohdistetulle etsimiselle ja käytännön soveltamiselle. Enkefaliinien ja endorfiinien vapautuminen stimuloi opioidipeptidien synteesiä ja tutkimusta, joilla on erilainen reseptorivaikutus. Protonipumpun roolin selvittäminen suolahapon erityksessä mahassa johti aiemmin tuntemattomien lääkkeiden - protonipumpun estäjien - luomiseen. Endoteelia rentouttavan tekijän (NO) löytäminen salli

Kaavio 1.1.Lääkkeiden luomisen ja käyttöönoton järjestys.

Huomautus. Venäjän federaation terveysministeriö - Venäjän federaation terveysministeriö.

selittää m-kolinomimeettien verisuonia laajentavan vaikutuksen mekanismia. Nämä työt auttoivat myös selventämään nitroglyseriinin ja natriumnitroprussidin verisuonia laajentavan vaikutuksen mekanismia, mikä on tärkeää uusien fysiologisesti aktiivisten yhdisteiden lisäetsinnän kannalta. Fibrinolyysin mekanismien tutkimus mahdollisti arvokkaan selektiivisesti toimivan fibrinolyyttisen aineen - profibrinolysiinin kudosaktivaattorin. Tällaisia ​​esimerkkejä on monia.

Lääkkeiden luominen alkaa yleensä kemistien ja farmakologien tutkimuksella, joiden luova yhteisö on uusien lääkkeiden "suunnittelun" perusta.

Uusien lääkkeiden etsintä kehittyy seuraavilla alueilla.

minä Lääkkeiden kemiallinen synteesi A. Suunnattu synteesi:

1) ravinteiden lisääntyminen;

2) antimetaboliittien luominen;

3) tunnetun biologisen aktiivisuuden omaavien yhdisteiden molekyylien modifiointi;

4) sen substraatin rakenteen tutkiminen, jonka kanssa lääkeaine on vuorovaikutuksessa;

5) kahden yhdisteen rakennefragmenttien yhdistelmä, joilla on vaaditut ominaisuudet;

6) synteesi, joka perustuu aineiden kemiallisten muutosten tutkimukseen kehossa (aihiolääkkeet; aineet, jotka vaikuttavat aineiden biotransformaatiomekanismeihin).

B. Empiirinen tapa:

1) sattumanvaraiset löydöt;

2) seulonta.

II. Valmisteiden saaminen lääkkeiden raaka-aineista ja yksittäisten aineiden eristäminen:

1) eläinperäinen;

2) kasviperäinen;

3) mineraaleista.

III.Lääkeaineiden eristäminen, jotka ovat sienten ja mikro-organismien elintärkeän toiminnan tuotteita; biotekniikka (solu- ja geenitekniikka)

Kuten jo todettiin, tällä hetkellä lääkkeet saadaan pääasiassa kemiallisen synteesin kautta. Yksi tärkeimmistä suunnatun synteesin tavoista on biogeenisten aineiden lisääntyminen, muodostuu elävissä organismeissa. Syntetisoitiin esimerkiksi epinefriiniä, norepinefriiniä, y-aminovoihappoa, prostaglandiineja, useita hormoneja ja muita fysiologisesti aktiivisia yhdisteitä.

Etsi antimetaboliitteja (luonnolliset metaboliittiantagonistit) on myös johtanut uusiin lääkkeisiin. Antimetaboliittien luomisen periaate on syntetisoida luonnollisten aineenvaihduntatuotteiden rakenteellisia analogeja, joilla on päinvastainen vaikutus kuin metaboliiteilla. Esimerkiksi antibakteeriset aineet sulfonamidit ovat rakenteeltaan samanlaisia ​​kuin para-aminobentsoehappo (katso alla), joka on välttämätön mikro-organismien elintärkeälle aktiivisuudelle, ja ovat sen antimetaboliitteja. Asetyylikoliinimolekyylin fragmenttien rakennetta muuttamalla on myös mahdollista saada sen antagonisteja. Alla

asetyylikoliinin ja sen antagonistin, gangliosalpaajan hygroniumin rakenne on annettu. Molemmissa tapauksissa jokaisessa yhdisteparissa on selkeä rakenteellinen analogia.

Yksi yleisimmistä tavoista löytää uusia lääkkeitä on tunnetun biologisen aktiivisuuden omaavien yhdisteiden kemiallinen modifiointi. Tällaisen tutkimuksen päätehtävänä on luoda uusia (aktiivisempia, vähemmän myrkyllisiä) lääkkeitä, jotka vertautuvat suotuisasti jo tunnettuihin. Lähtöaineina voivat olla kasviperäisiä (kuva I.8) ja eläinperäisiä luonnollisia aineita sekä synteettisiä aineita. Lisämunuaiskuoren tuottaman hydrokortisonin perusteella on siis syntetisoitu monia paljon aktiivisempia glukokortikoideja, jotka vaikuttavat vesi-suola-aineenvaihduntaan vähemmän kuin prototyyppinsä. Tunnetaan satoja syntetisoituja sulfonamideja, barbituraatteja ja muita yhdisteitä, joista vain yksittäisiä aineita, joiden rakenne tarjoaa tarvittavat farmakoterapeuttiset ominaisuudet, on otettu lääketieteelliseen käytäntöön. Samankaltaisilla yhdistesarjoilla tehdyillä tutkimuksilla pyritään myös ratkaisemaan yksi farmakologian pääongelmista - selvittämään aineiden kemiallisen rakenteen, niiden fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien ja biologisen aktiivisuuden välistä suhdetta. Tällaisten säännönmukaisuuksien toteaminen mahdollistaa valmisteiden synteesin määrätietoisemman toteuttamisen. Tässä tapauksessa on tärkeää selvittää, mitkä kemialliset ryhmät ja rakenteelliset ominaisuudet määräävät tutkittavien aineiden toiminnan päävaikutukset.

Viime vuosina on hahmoteltu uusia lähestymistapoja huumeiden luomiseen. Pohja ei ole biologisesti aktiivinen aine, kuten aiemmin tehtiin, vaan substraatti, jonka kanssa se on vuorovaikutuksessa (reseptori, entsyymi jne.). Tällaiset tutkimukset vaativat yksityiskohtaisimmat tiedot niiden makromolekyylien kolmiulotteisesta rakenteesta, jotka ovat lääkkeen pää"kohde". Tällä hetkellä on olemassa tällaisten tietojen pankki, joka sisältää huomattavan määrän entsyymejä ja nukleiinihappoja. Useat tekijät ovat vaikuttaneet tähän suuntaan. Ensinnäkin parannettiin röntgendiffraktioanalyysiä ja kehitettiin myös ydinmagneettiseen resonanssiin perustuvaa spektroskopiaa. Jälkimmäinen menetelmä avasi pohjimmiltaan uusia mahdollisuuksia, sillä se mahdollisti liuoksessa olevien aineiden kolmiulotteisen rakenteen, ts. ei-kiteisessä tilassa. Toinen tärkeä seikka oli, että geenitekniikan avulla oli mahdollista saada riittävä määrä substraatteja yksityiskohtaisia ​​kemiallisia ja fysikaalis-kemiallisia tutkimuksia varten.

Käytettävissä olevan tiedon avulla monien makromolekyylien ominaisuuksista on mahdollista mallintaa niiden rakennetta tietokoneiden avulla. Tämä antaa selkeän kuvan koko molekyylin geometriasta, mutta myös sen aktiivisten keskusten, jotka ovat vuorovaikutuksessa ligandien kanssa, geometriasta. Pintatopografisia piirteitä tutkitaan

Riisi. I.8.(I-IV) Huumeiden hankkiminen kasvimateriaaleista ja niiden synteettisten korvikkeiden (esim. curaren kaltaisten huumeiden) luominen.

minäAluksi intiaanit eristivät useista Etelä-Amerikan kasveista nuolimyrkkyä - curarea, joka aiheuttaa luurankolihasten halvaantumisen.

a, b - kasvit, joista cura on saatu;sisään - kuivatut kurpitsaruukut curarella ja intialaisilla metsästystyökaluillaG - metsästys curaren kanssa. Intiaanit asettivat pieniä kevyitä nuolia, joiden kärjet oli voideltu curarella pitkiin putkiin (tuuliase); energisellä uloshengityksellä metsästäjä lähetti nuolen kohteeseen; nuolen törmäyspisteestä curare imeytyi, lihashalvaus alkoi ja eläimestä tuli metsästäjien saalis.

II.Vuonna 1935 määritettiin yhden curaren tärkeimmistä alkaloideista, tubokurariinista, kemiallinen rakenne.

III.Lääketieteessä puhdistettua curarea, joka sisältää alkaloidien seosta (valmisteet curariini, intokostriini), alettiin käyttää vuodesta 1942. Sitten alettiin käyttää alkaloidin tubokurariinikloridiliuosta (lääke tunnetaan myös nimellä "tubariini"). Tubokurariinikloridia käytetään luurankolihasten rentouttamiseen leikkauksen aikana.

IV.Myöhemmin saatiin monia synteettisiä curaren kaltaisia ​​aineita. Niitä luodessaan he lähtivät tubokurariinikloridin rakenteesta, jossa on 2 kationista keskusta (N + - N +), jotka sijaitsevat tietyllä etäisyydellä toisistaan.

substraatti, sen rakenneosien luonne ja mahdolliset interatomien väliset vuorovaikutukset endogeenisten aineiden tai ksenobioottien kanssa. Toisaalta molekyylien tietokonemallinnus, graafisten järjestelmien käyttö ja tarkoituksenmukaiset tilastolliset menetelmät mahdollistavat melko täydellisen kuvan saamisen farmakologisten aineiden kolmiulotteisesta rakenteesta ja niiden elektronisten kenttien jakautumisesta. Tällaisten yhteenvetotietojen fysiologisesti aktiivisista aineista ja substraatista pitäisi helpottaa sellaisten potentiaalisten ligandien tehokasta suunnittelua, joilla on korkea komplementaarisuus ja affiniteetti. Tähän asti tällaisista mahdollisuuksista voitiin vain haaveilla, nyt siitä on tulossa totta.

Geenitekniikka avaa lisämahdollisuuksia tutkia yksittäisten reseptorikomponenttien merkitystä niiden spesifiselle sitoutumiselle agonisteihin tai antagonisteihin. Nämä menetelmät mahdollistavat kompleksien luomisen yksittäisten reseptorialayksiköiden kanssa, substraatteja ilman oletettuja ligandinsitoutumiskohtia, proteiinirakenteita, joiden aminohappokoostumus tai sekvenssi on häiriintynyt jne.

Ei ole epäilystäkään siitä, että olemme perustavanlaatuisten muutosten partaalla uusien lääkkeiden luomistaktiikoissa.

Kiinnittää huomiota mahdollisuuteen luoda uusia lääkkeitä perustuu niiden kemiallisten muutosten tutkimukseen kehossa. Nämä tutkimukset kehittyvät kahteen suuntaan. Ensimmäinen suunta liittyy niin kutsuttujen aihiolääkkeiden luomiseen. Ne ovat joko kantaja-aktiivisten aineiden komplekseja tai bioprekursoreita.

"Aine-kantaja-aktiivinen aine" -komplekseja luotaessa tarkoitetaan useimmiten suunnattua kuljetusta. "Kantaja-aine" liittyy tavallisesti aktiiviseen aineeseen kovalenttisten sidosten kautta. Vaikuttava aine vapautuu asianmukaisten entsyymien vaikutuksesta aineen vaikutuskohdassa. On toivottavaa, että kohdesolu tunnistaa kantajan. Tässä tapauksessa voidaan saavuttaa merkittävä toiminnan selektiivisyys.

Kantajat voivat suorittaa proteiinit, peptidit ja muut yhdisteet. Joten esimerkiksi voit saada monoklonaalisia vasta-aineita maitorauhasten epiteelin spesifisille antigeeneille. Tällaisia ​​kantajavasta-aineita yhdessä antiblastooma-aineiden kanssa voitaisiin luonnollisesti testata levinneen rintasyövän hoidossa. Peptidihormoneista β-melanotropiini, jonka pahanlaatuiset melanoomasolut tunnistavat, on kiinnostava kantajana. Glykoproteiinit voivat olla melko selektiivisesti vuorovaikutuksessa hepatosyyttien ja joidenkin hepatoomasolujen kanssa.

Munuaisten verisuonten selektiivistä laajenemista havaitaan käytettäessä y-glutamyyli-DOPA:ta, joka käy läpi metabolisia muutoksia munuaisissa, mikä johtaa dopamiinin vapautumiseen.

Joskus "kantaja-aineita" käytetään lääkkeiden kuljettamiseen biologisten kalvojen läpi. Näin ollen tiedetään, että ampisilliini imeytyy huonosti suolistosta (noin 40 %). Sen esteröity lipofiilinen aihiolääke, bakampisilliini, imeytyy ruoansulatuskanavasta 98-99 %. Bakampisilliini itsessään on inaktiivinen; antimikrobinen vaikutus ilmenee vain, kun ampisilliini pilkkoutuu veren seerumin esteraasien vaikutuksesta.

Lipofiilisiä yhdisteitä käytetään yleisesti helpottamaan kulkua biologisten esteiden läpi. Jo esitetyn esimerkin lisäksi voidaan mainita y-aminovoihapon (GABA) setyyliesteri, joka, toisin kuin GABA, tunkeutuu helposti aivokudokseen. Farmakologisesti inertti adrenaliinin dipivaliinieetteri läpäisee hyvin silmän sarveiskalvon. Silmän kudoksissa se käy läpi entsymaattisen hydrolyysin, mikä johtaa paikalliseen adrenaliinin muodostumiseen. Tässä suhteessa adrenaliinin dipivaliiniesteri, nimeltään dipivefriini, on osoittautunut tehokkaaksi glaukooman hoidossa.

Toista aihiolääkkeitä kutsutaan bioprekursoreiksi (tai metabolisiksi esiasteiksi). Toisin kuin "aine-kantaja-aktiivinen aine" -kompleksi, joka perustuu molempien komponenttien väliaikaiseen yhteyteen, bioprekursori on uusi kemiallinen aine. Kehossa siitä muodostuu toinen yhdiste - metaboliitti, joka on vaikuttava aine. Esimerkkejä aktiivisten metaboliittien muodostumisesta kehossa tunnetaan hyvin (prontosyylisulfanilamidi, imipramiini-desmetyyli-imipramiini, L-DOPA-dopamiini jne.). Syntetisoitu saman periaatteen mukaan pro-2-RAM, joka toisin kuin 2-RAM tunkeutuu hyvin keskushermostoon, jossa asetyylikoliiniesteraasi 2-PAM:n aktiivinen reaktivaattori vapautuu.

Toiminnan selektiivisyyden lisäämisen, lipofiilisyyden ja vastaavasti biologisen hyötyosuuden lisäämisen lisäksi voidaan käyttää aihiolääkkeitä

vesiliukoisten lääkkeiden luomiseen (parenteraaliseen antamiseen) sekä ei-toivottujen organoleptisten ja fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien poistamiseen.

Toinen suunta, joka perustuu aineiden biotransformaatioiden tutkimukseen, sisältää niiden kemiallisten muutosten mekanismien tutkimuksen. Aineiden aineenvaihdunnan varmistavien entsymaattisten prosessien tuntemus antaa sinun luoda lääkkeitä, jotka muuttavat entsyymien toimintaa. Esimerkiksi asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoreita (proseriini ja muut antikoliiniesteraasiaineet) on syntetisoitu, jotka tehostavat ja pidentävät luonnollisen asetyylikoliinin välittäjän vaikutusta. On myös saatu MAO-entsyymin estäjiä, jotka osallistuvat norepinefriinin, dopamiinin ja serotoniinin inaktivaatioon (näihin kuuluvat masennuslääke nialamidi jne.). Tunnetut aineet, jotka indusoivat (tehostavat) kemiallisten yhdisteiden detoksifikaatioon osallistuvien entsyymien synteesiä (esim. fenobarbitaali).

Suunnatun synteesin lisäksi empiirisellä lääkkeiden hankintareitillä on edelleen tietty arvo. Useita lääkkeitä otettiin lääketieteelliseen käytäntöön vahingossa tapahtuneiden löytöjen seurauksena. Siten sulfonamideja käytettäessä havaittu verensokeritason lasku johti niiden johdannaisten synteesiin, joilla on selvät hypoglykeemiset ominaisuudet. Nyt niitä käytetään laajalti diabeteksen hoidossa (butamidi ja vastaavat lääkkeet). Myös alkoholismin hoidossa käytettävän teturamin (antabuse) vaikutus löydettiin sattumalta sen käytön yhteydessä teollisessa tuotannossa kumin valmistuksessa.

Yksi empiirisen tutkimuksen lajikkeista on seulonta 1. Tässä tapauksessa kaikki kemialliset yhdisteet, jotka voidaan tarkoitettu ei-lääketieteellisiin tarkoituksiin, testataan biologisen aktiivisuuden suhteen useilla eri menetelmillä. Seulonta on erittäin aikaa vievä ja tehoton tapa huumeiden empiiriseen etsimiseen. Joskus se on kuitenkin väistämätöntä, varsinkin jos tutkitaan uutta kemiallisten yhdisteiden luokkaa, jonka ominaisuuksia on rakenteensa perusteella vaikea ennustaa.

Lääkearsenaalissa synteettisten huumeiden lisäksi merkittävä paikka on valmisteet ja yksittäiset aineet lääkkeiden raaka-aineista(kasvi-, eläin- ja kivennäisperäinen; taulukko I.2). Tällä tavalla on saatu monia laajalti käytettyjä lääkkeitä ei vain enemmän tai vähemmän puhdistettujen valmisteiden muodossa (galeeni-, novogaleeni-, elinvalmisteet), vaan myös yksittäisten kemiallisten yhdisteiden muodossa (alkaloidit 2, glykosidit 3). Joten alkaloidit morfiini, kodeiini, papaveriini eristetään oopiumista, reserpiini rauwolfia serpentiinistä, sydämen glykosidit digitoksiini, digoksiini digitaliksesta ja hormonit useista umpieritysrauhasista.

1 Englannista. seuloa- seuloa.

2 Alkaloidit ovat typpipitoisia orgaanisia yhdisteitä, joita esiintyy pääasiassa kasveissa. Vapaat alkaloidit ovat emäksiä [siis nimi alkaloidit: al-qili(arabia) - alkali, eidos(Kreikka) - näkymä]. Kasveissa niitä löytyy yleensä suolojen muodossa. Monilla alkaloideilla on korkea biologinen aktiivisuus (morfiini, atropiini, pilokarpiini, nikotiini jne.).

3 Glykosidit ovat ryhmä kasviperäisiä orgaanisia yhdisteitä, jotka hajoavat altistuessaan entsyymeille tai hapoille sokeriksi tai glykoniksi (kreikasta. glykys- makea) ja ei-sokeriosa eli aglykoni. Lääkkeinä käytetään useita glykosideja (strofantiini, digoksiini jne.).

Taulukko I.2.Luonnollista alkuperää olevat valmisteet

Jotkut lääkeaineet ovat sienten ja mikro-organismien jätetuotteet.

Tämän polun onnistunut kehittäminen johti modernin luomiseen biotekniikka, loi perustan uuden sukupolven lääkkeiden luomiselle. Lääketeollisuudessa on jo käynnissä suuria muutoksia, ja lähitulevaisuudessa on odotettavissa radikaaleja muutoksia. Tämä johtuu biotekniikan nopeasta kehityksestä. Periaatteessa biotekniikka on ollut tunnettua pitkään. Jo 1900-luvun 40-luvulla. penisilliiniä alettiin saada fermentoimalla tietyntyyppisten penicillium-homesienten viljelmästä. Tätä tekniikkaa on käytetty myös muiden antibioottien biosynteesissä. 70-luvun puolivälissä tapahtui kuitenkin jyrkkä harppaus biotekniikan kehityksessä. Tämä johtuu kahdesta suuresta löydöstä: hybridoomateknologian kehittämisestä (solutekniikka) ja yhdistelmä-DNA-menetelmästä (geenitekniikka), jotka määrittelivät modernin biotekniikan edistymisen.

Biotekniikka on monialainen tieteenala, jossa molekyylibiologialla on tärkeä rooli, mukaan lukien molekyyligenetiikka, immunologia, eri kemian alat ja monet tekniset tieteenalat. Biotekniikan pääsisältönä on biologisten järjestelmien ja prosessien käyttö teollisuudessa. Yleensä tarvittavien yhdisteiden saamiseksi käytetään mikro-organismeja, soluviljelmiä, kasvi- ja eläinkudoksia.

Bioteknologian pohjalta on luotu kymmeniä uusia lääkkeitä. Siten saatiin ihmisinsuliini; kasvuhormoni; interferonit; interleukiini-2; hematopoieesia säätelevät kasvutekijät - erytropoietiini, filgrastiimi, molgramostiimi; antikoagulantti lepirudiini (hirudiinin rekombinanttivariantti); fibrinolyyttinen urokinaasi; profibrinolysiinialteplaasin kudosaktivaattori; leukemialääke L-asparaginaasi ja monet muut.

Kiinnostavia ovat myös monoklonaaliset vasta-aineet, joita voidaan käyttää kasvainten hoidossa (esimerkiksi tämän ryhmän lääke trastutsumabi on tehokas rintasyövässä ja rituksimabi lymfogranulomatoosissa). Myös verihiutaleiden estoaine absiksimabi kuuluu monoklonaalisten vasta-aineiden ryhmään. Lisäksi monoklonaalisia vasta-aineita käytetään vasta-aineina, erityisesti digoksiinin ja muiden sydänglykosidien myrkytyksen yhteydessä. Yhtä tällaista vastalääkettä markkinoidaan nimellä Digoksiini-immunifab (Digibind).

On aivan selvää, että biotekniikan rooli ja mahdollisuudet uuden sukupolven lääkkeiden luomiseen ovat erittäin suuret.

Mahdollisten lääkkeiden farmakologisessa tutkimuksessa tutkitaan yksityiskohtaisesti aineiden farmakodynamiikkaa: niiden ominaisaktiivisuutta, vaikutuksen kestoa, vaikutusmekanismia ja lokalisaatiota. Tärkeä näkökohta tutkimuksessa on aineiden farmakokinetiikka: imeytyminen, jakautuminen ja transformaatio kehossa sekä erittymisreitit. Erityistä huomiota kiinnitetään sivuvaikutuksiin, myrkyllisyyteen kerta- ja pitkäaikaiskäytössä, teratogeenisuuteen, karsinogeenisuuteen, mutageenisuuteen. Uusia aineita on verrattava samojen ryhmien tunnettuihin lääkkeisiin. Yhdisteiden farmakologisessa arvioinnissa käytetään erilaisia ​​fysiologisia, biokemiallisia, biofysikaalisia, morfologisia ja muita tutkimusmenetelmiä.

Erittäin tärkeää on tutkia aineiden tehokkuutta sopivissa patologisissa olosuhteissa (kokeellinen farmakoterapia). Siten antimikrobisten aineiden terapeuttista vaikutusta testataan eläimillä, jotka ovat infektoituneet tiettyjen infektioiden patogeeneillä, blastoomalääkkeillä - eläimillä, joilla on kokeellisia ja spontaaneja kasvaimia. Lisäksi on toivottavaa saada tietoa aineiden vaikutuksen ominaisuuksista niiden patologisten tilojen taustalla, joissa niitä voidaan käyttää (esimerkiksi ateroskleroosissa, sydäninfarktissa, tulehduksessa). Tätä suuntaa, kuten jo todettiin, kutsuttiin "patologiseksi farmakologiaksi". Valitettavasti olemassa olevat kokeelliset mallit vastaavat harvoin täysin sitä, mitä klinikalla havaitaan. Ne kuitenkin jäljittelevät jossain määrin olosuhteita, joissa lääkkeitä määrätään, ja tuovat siten kokeellisen farmakologian lähemmäksi käytännön lääketiedettä.

Lääkkeiksi lupaavien aineiden tutkimuksen tulokset toimitetaan Venäjän federaation terveysministeriön farmakologiselle komitealle, johon kuuluu eri alojen asiantuntijoita (pääasiassa farmakologeja ja kliinikkoja). Jos farmakologinen komitea katsoo suoritettujen kokeellisten tutkimusten olevan tyhjentäviä, ehdotettu yhdiste siirretään klinikoille, joilla on tarvittava kokemus lääkeaineiden tutkimuksesta. Tämä on erittäin tärkeä askel, sillä kliinikoilla on viimeinen sana uusien lääkkeiden arvioinnissa. Näissä tutkimuksissa suuri rooli on kliinisillä farmakologeilla, joiden päätehtävänä on lääkkeiden, mukaan lukien uusien lääkkeiden, farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan kliininen tutkimus ja niiden pohjalta tehokkaimpien ja vaarattomimpien käyttömenetelmien kehittäminen.

klo Kliininen tutkimus uusien lääkkeiden tulisi perustua useisiin periaatteisiin (taulukko I.3). Ensinnäkin ne on tutkittava merkittävältä potilasjoukolta. Monissa maissa tätä usein edeltää testi terveillä ihmisillä (vapaaehtoisilla). On erittäin tärkeää, että jokaista uutta ainetta verrataan saman ryhmän hyvin tunnettuihin lääkkeisiin (esim.

Taulukko I.3.Uusien lääkkeiden kliinisen kokeen periaatteet (niiden farmakoterapeuttinen teho, sivu- ja toksisuusvaikutukset)

opioidikipulääkkeet - morfiinilla, sydänglykosidit - strofantiini- ja digitalisglykosideilla). Uuden lääkkeen täytyy välttämättä erota olemassa olevista paremmaksi.

Aineiden kliinisessä testauksessa on tarpeen käyttää objektiivisia menetelmiä havaittujen vaikutusten kvantifiointiin. Kattava tutkimus, jossa käytetään laajaa joukkoa sopivia menetelmiä, on toinen farmakologisten aineiden kliinisten tutkimusten vaatimuksista.

Tapauksissa, joissa ehdotuksen elementillä (suggestion) voi olla merkittävä rooli aineiden tehokkuudessa, käytetään lumelääkettä 1 - annosmuotoja, jotka ulkonäöltään, tuoksultaan, maultaan ja muilta ominaisuuksiltaan jäljittelevät otettua lääkettä, mutta eivät sisällä lääkeaine (koostuu vain välinpitämättömistä muotoa muodostavista aineista). "Sokkokontrollissa" potilaalle tuntemattomassa järjestyksessä lääkeaine ja lumelääke vuorottelevat. Vain hoitava lääkäri tietää, milloin potilas ottaa lumelääkettä. "Kaksoissokkokontrollissa" kolmannelle henkilölle (osaston johtajalle tai muulle lääkärille) tiedotetaan tästä. Tämä aineiden tutkimisen periaate mahdollistaa niiden toiminnan erityisen objektiivisen arvioinnin, koska useissa patologisissa tiloissa (esimerkiksi tietyissä kivuissa) lumelääkkeellä voi olla positiivinen vaikutus merkittävässä osassa potilaita.

Eri menetelmillä saatujen tietojen luotettavuus on vahvistettava tilastollisesti.

Tärkeä osa uusien lääkkeiden kliinistä tutkimusta on eettisten periaatteiden noudattaminen. Esimerkiksi uuden lääkkeen erityiseen tutkimusohjelmaan osallistumiseen vaaditaan potilaiden suostumus. Et voi testata lapsia, raskaana olevia naisia, mielisairaita potilaita. Plasebon käyttö on suljettu pois, jos sairaus on hengenvaarallinen. Aina näiden asioiden ratkaiseminen ei kuitenkaan ole helppoa, koska joskus on tarpeen ottaa tiettyjä riskejä potilaiden edun vuoksi. Näiden ongelmien ratkaisemiseksi on olemassa erityisiä eettisiä komiteoita, jotka

1 Lat. placeo- pitää siitä.

ottaa huomioon asiaankuuluvat näkökohdat tehdessään uusia lääkkeitä.

Useimmissa maissa uusien lääkkeiden kliiniset tutkimukset läpikäyvät yleensä 4 vaihetta.

1. vaihe.Se suoritetaan pienelle ryhmälle terveitä vapaaehtoisia. Optimaaliset annokset määritetään, jotka saavat aikaan halutun vaikutuksen. Myös aineiden imeytymistä, puoliintumisaikaa ja aineenvaihduntaa koskevat farmakokineettiset tutkimukset ovat suositeltavaa. On suositeltavaa, että tällaiset tutkimukset tekevät kliiniset farmakologit.

2. vaihe.Se suoritetaan pienelle määrälle potilaita (yleensä jopa 100-200), joilla on sairaus, johon lääkettä tarjotaan. Aineiden farmakodynamiikkaa (mukaan lukien lumelääke) ja farmakokinetiikkaa tutkitaan yksityiskohtaisesti ja esiintyvät sivuvaikutukset kirjataan. Tämä testausvaihe suositellaan suoritettavaksi erikoistuneissa kliinisissä keskuksissa.

3. vaihe.Kliininen (satunnaistettu 1 kontrolloitu) tutkimus suurella potilasjoukolla (jopa useita tuhansia). Aineiden tehokkuutta (mukaan lukien "kaksoissokkokontrolli") ja turvallisuutta tutkitaan yksityiskohtaisesti. Erityistä huomiota kiinnitetään sivuvaikutuksiin, mukaan lukien allergiset reaktiot ja lääketoksisuus. Vertailu muihin tämän ryhmän lääkkeisiin suoritetaan. Jos tutkimuksen tulokset ovat positiivisia, materiaalit toimitetaan viralliselle organisaatiolle, joka antaa luvan lääkkeen rekisteröintiin ja luovuttamiseen käytännön käyttöön. Maassamme tämä on Venäjän federaation terveysministeriön farmakologinen komitea, jonka päätökset hyväksyy terveysministeri.

LÄÄKEAINEIDEN HANKINNAN LÄHTEET

On olemassa useita lähteitä, joista lääkeaineita voidaan saada nykyaikaisilla teknologisilla menetelmillä:

Mineraaliyhdisteet (magnesiumsulfaatti, natriumsulfaatti).

Eläinten kudokset ja elimet (insuliini, kilpirauhashormonivalmisteet, entsyymivalmisteet, ruoansulatusta säätelevät valmisteet).

Kasvit (sydänglykosidit, morfiini, reserpiini).

Mikro-organismit (antibiootit: penisilliinit, kefalosporiinit, makrolidit jne.).

· 1900-luvun 80-luvulta lähtien on kehitetty tekniikkaa lääkkeiden saamiseksi geenitekniikalla (ihmisinsuliinit).

Kemiallinen synteesi (sulfonamidit, parasetamoli, valproiinihappo, novokaiini, asetyylisalisyylihappo). 1800-luvun puolivälistä lähtien lääkeaineita on saatu aktiivisesti kemiallisin keinoin. Useimmat nykyaikaiset lääkeaineet ovat kemiallisen synteesin tuotteita.

Uusia lääkkeitä kehitetään useiden tieteenalojen yhteisvoimin, ja pääroolissa ovat kemian, farmakologian ja farmasian asiantuntijat.

Uuden lääkkeen luominen on sarja peräkkäisiä vaiheita, joista jokaisen on täytettävä tietyt valtion laitosten – farmakopean komitean, farmakologisen komitean, Valko-Venäjän tasavallan terveysministeriön osaston – hyväksymät määräykset ja standardit. uusista lääkkeistä.

Uusien lääkkeiden luontiprosessi suoritetaan kansainvälisten standardien - GLP (Good Laboratory Practice - Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Good Manufacturing Practice) ja GCP (Good Clinical Practice - Good Clinical Practice) - mukaisesti.

Merkki kehitetyn uuden lääkkeen noudattamisesta näiden standardien kanssa on virallinen lupa niiden jatkotutkimukselle - IND (Investigation New Drug).

ENSIMMÄINEN VAIHE - uuden vaikuttavan aineen (vaikuttavan aineen tai ainekompleksin) saaminen tapahtuu kolmeen pääsuuntaan:

1. KEMIALLINEN SYNTEESI

· Empiirinen tapa: seulonta, sattumanvaraiset löydöt;

Suunnattu synteesi: endogeenisten aineiden rakenteen toistaminen, tunnettujen molekyylien kemiallinen modifiointi;

· Tarkoituksenmukainen synteesi (kemiallisen yhdisteen järkevä suunnittelu), joka perustuu "kemiallisen rakenteen - farmakologisen vaikutuksen" suhteen ymmärtämiseen.

empiirinen polku(kreikasta. empiria- kokemus) lääkeaineiden luomisessa perustuu "yritys ja erehdys" -menetelmään, jossa farmakologit ottavat useita kemiallisia yhdisteitä ja määrittävät joukon biologisia testejä (molekyyli-, solu-, elintasolla ja koko eläin), tietyn farmakologisen aktiivisuuden esiintyminen tai puuttuminen niissä. Joten antimikrobisen aktiivisuuden esiintyminen määritetään mikro-organismeissa . Sitten tutkittujen kemiallisten yhdisteiden joukosta valitaan aktiivisimmat ja niiden farmakologisen aktiivisuuden ja toksisuuden astetta verrataan olemassa oleviin standardina käytettäviin lääkkeisiin. Tätä vaikuttavien aineiden valintatapaa kutsutaan lääkeseulonnaksi (englanninkielisestä näytöstä - seuloa, lajitella). Useita lääkkeitä otettiin lääketieteelliseen käytäntöön vahingossa tapahtuneiden löytöjen seurauksena.

Ohjattu synteesi koostuu yhdisteiden saamisesta, joilla on tietyntyyppinen farmakologinen aktiivisuus. Tällaisen synteesin ensimmäinen vaihe on elävissä organismeissa muodostuneiden aineiden lisääntyminen. Joten syntetisoitiin epinefriiniä, norepinefriiniä, useita hormoneja, prostaglandiineja ja vitamiineja. Sitten tunnettujen molekyylien kemiallinen modifiointi antaa sinun luoda lääkeaineita, joilla on selvempi farmakologinen vaikutus ja vähemmän sivuvaikutuksia.

Tarkoituksenmukainen synteesi lääkinnällisillä aineilla tarkoitetaan aineiden luomista, joilla on ennalta määrätyt farmakologiset ominaisuudet.

2. Lääkeaineiden eristäminen eläinten, kasvien ja kivennäisaineiden kudoksista ja elimistä

Lääkeaineet tai aineiden kompleksit eristetään tällä tavalla: hormonit; galeeniset, novogaleeniset valmisteet, elinvalmisteet ja kivennäisaineet.

3. SIIENI- JA MIKRO-ORGANISMIEN ELÄMÄTUOTTEITA OLEVIEN LÄÄKEAINEIDEN ERISTYS BIOTEKNOLOGIAISILLA menetelmillä (solu- ja geenitekniikka)

Lääkeaineiden, jotka ovat sienten ja mikro-organismien jätetuotteita, eristämisen suorittaa biotekniikka.

Bioteknologia käyttää biologisia järjestelmiä ja biologisia prosesseja teollisessa mittakaavassa. Yleisesti käytetään mikro-organismeja, soluviljelmiä, kasvien ja eläinten kudosviljelmiä.

Puolisynteettiset antibiootit saadaan bioteknologisilla menetelmillä. Erittäin kiinnostavaa on ihmisinsuliinin tuotanto teollisessa mittakaavassa geenitekniikan avulla.

TOINEN VAIHE

Kun uusi vaikuttava aine on saatu ja sen tärkeimmät farmakologiset ominaisuudet on määritetty, sille tehdään useita prekliinisiä tutkimuksia.

Uusien lääkkeiden kehittämisen kustannukset: 5–15 vuotta q 1 miljoonasta 1 miljardiin dollariin q 2

Lääkkeiden valmistuksen päävaiheet: n n n Biologisesti aktiivisen aineen luominen (uutteen kasveista tai eläinkudoksista, biotekninen tai kemiallinen synteesi, luonnollisten mineraalien käyttö) Farmakologiset tutkimukset (farmakodynaamiset, farmakokineettiset ja toksikologiset tutkimukset) Terveys ja sosiaalinen kehitys (FGU) "Lääkealan tieteellinen asiantuntijakeskus") Kliiniset tutkimukset (1-4 vaihetta) Kliinisiä tutkimuksia koskevien asiakirjojen tutkiminen liittovaltion terveyden ja sosiaalisen kehityksen valvontaviranomaisessa (FGU "Lääkevalmisteiden tieteellinen asiantuntijakeskus") Terveysministeriö ja Venäjän federaation sekä valtion lääkerekisteriin liittyminen Lääkärin käytäntöön (tuotannon ja käytön järjestäminen lääketieteellisissä laitoksissa) 4

Biologisesti aktiivisten aineiden (lääkeaineet) tunnistaminen A. Lääkkeiden eristäminen luonnollisista lääkeraaka-aineista. B. Lääkkeiden kemiallinen synteesi C. Biotekniset menetelmät (solu- ja geenitekniikka) 5

A. Lääkkeiden eristäminen luonnollisista lääkeraaka-aineista n n n kasveista eläinkudoksia mineraalilähteistä 6

B. Lääkkeiden kemiallinen synteesi: n Empiirinen reitti q q n Satunnaislöydöt Seulonta Kohdennettu synteesi q q q q Enantiomeerit (kiraalinen siirtymä) Antisense-peptidit Anti-idiopaattiset vasta-aineet Antisense-nukleotidit Aihiolääkkeiden luominen Biovalmisteiden luominen (myös bioteknologiset geneettiset menetelmät) Kloonaus. tekniikka) 7

Biologisesti aktiivisten aineiden suunnatut hakumenetelmät: q q Seulonta Tehokas seulonta § Perustuu tutkimukseen biologisen vaikutuksen riippuvuudesta kemiallisesta rakenteesta (farmakoforin luominen) § Perustuu biologisen vaikutuksen riippuvuuteen yhdisteiden fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista. § Regressiomenetelmät kemiallisen rakenteen ja biologisen aktiivisuuden välisen suhteen tutkimiseksi § Kuviontunnistusanalyysi kemiallisten yhdisteiden biologisen aktiivisuuden ennustamiseksi (molekyylistä kuvaajaan) (kombinatorinen kemia). kahdeksan

q Virtuaalinen seulonta § Rakenteiden vertailu biologisesti aktiivisten aineiden tietokantaan (ohjelmat Flex, Catalyst, Pass, Microcosm jne.). § Lääkkeen ja reseptorin vuorovaikutuksen kvanttikemiallinen mallinnus (3D-mallin rakentaminen ja telakointi). § Fragmenttisuuntautunut ligandien suunnittelu. § Ligandien kombinatorinen suunnittelu. yhdeksän

Biologisesti aktiivisten aineiden seulontamenetelmät: n n n Eläimillä Eristetyillä elimillä ja kudoksilla Eristetyillä soluilla Solufragmenteilla (kalvoilla, reseptorilla) Proteiinimolekyylillä (entsyymeillä) 10

Tutkimukset farmakologisessa laboratoriossa (GLP-standardi) n n n Terveillä eläimillä Eläimillä, joilla on kokeellinen patologia Vaikutusmekanismin tutkimus Toksikologisten ominaisuuksien tutkimus Farmakologian kvantitatiiviset näkökohdat (ED 50, LD 50, IC 50 jne.) 11

12

Valmiiden annosmuotojen laboratoriotutkimus n n Lääkkeen annosmuotojen kehittäminen. Innovatiivisten annosmuotojen kehittäminen (pitkävaikutteinen, kohdennettu annostelu, erityisillä farmakokineettisillä ominaisuuksilla jne.). Lääkkeen annosmuodon biologisen hyötyosuuden tutkimus Lääkkeen farmakopeaartikkelin ja lääkestandardin farmakopeaartikkelin kehittäminen. kolmetoista

Lääkemuotojen farmakokinetiikan laboratoriotutkimus n n n Lääkkeen kvantitatiivisen määritysmenetelmien kehittäminen biologisissa kudoksissa. Lääkkeen tärkeimpien farmakokineettisten parametrien määrittäminen kokeellisissa tutkimuksissa ja klinikalla. Lääkkeen farmakokineettisten ja farmakologisten parametrien välisen korrelaation määrittäminen. neljätoista

Lääkekokeiden bioeettinen katsaus n n n Prekliinisten tutkimusten oikeudellinen ja eettinen valvonta perustuu kansainvälisiin standardeihin. Huolto- ja ravitsemusehdot. Hoidon inhimillisyys. Eläinten teurastusolosuhteet (anestesia). Tutkimuspöytäkirjan koordinointi Bioetiikkatoimikunnan kanssa. viisitoista

Tutkimus lääketoksikologian laboratoriossa. n n n n n Akuutin myrkyllisyyden määritys (LD 50, kaksi eläinlajia ja eri antoreittejä). Kertymiskyvyn tutkimus (farmakokineettinen tai toksikologinen menetelmä). Subakuutin tai kroonisen toksisuuden tutkimus (kolme annoksena antoreitin mukaan kliinisen käytön mukaan). Miesten ja naisten sukurauhasiin kohdistuvan vaikutuksen määrittäminen (gonadotrooppinen vaikutus). Transplantaalisten vaikutusten tunnistaminen (sikiötoksisuus, teratogeenisuus, sikiötoksisuus ja vaikutus synnytyksen jälkeisellä kaudella). Mutageenisten ominaisuuksien tutkimus. Lääkkeen allergeenisuuden ja paikallisen ärsyttävän vaikutuksen määrittäminen. Lääkkeen immunotropismin tunnistaminen. Karsinogeenisten ominaisuuksien tutkimus. kuusitoista

Vaatimukset uusien lääkkeiden kliinisten tutkimusten suorittamiselle n n n n Potilaiden kontrolliryhmä. Potilaiden satunnaistaminen tutkimusryhmittäin. "Kaksoissokkotutkimuksen" ja lumelääkkeen käyttö. Selkeät kriteerit potilaiden tutkimukseen sisällyttämiselle ja poissulkemiselle (homogeenisen potilaiden populaation valitsemiseksi, joilla on samanlainen patologian vakavuus). Selkeät kriteerit saavutetulle vaikutukselle. Vaikutusten kvantifiointi. Vertailu vertailulääkkeeseen. Eettisten periaatteiden noudattaminen (tietoinen suostumus). 17

Kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien potilaiden oikeudet. n n n Ø Ø Vapaaehtoinen osallistuminen tutkimukseen (kirjallinen suostumus) Potilaan tietoisuus tutkimuksesta Pakollinen potilaan sairausvakuutus. Oikeus kieltäytyä osallistumisesta tutkimukseen. Uusien lääkkeiden kliiniset kokeet alaikäisille eivät ole sallittuja. Uusien lääkkeiden kielletyt kliiniset kokeet: alaikäisille, vanhemmille vaille raskaana oleville sotilasvangeille. kahdeksantoista

Kliinisten lääketutkimusten vaiheet. n n n n 1. vaihe. Se suoritetaan terveillä vapaaehtoisilla (optimaaliset annokset, farmakokinetiikka). 2. vaihe. Se suoritetaan pienelle potilasryhmälle (jopa 100-200 potilasta). Plasebokontrolloidut satunnaistetut tutkimukset. 3. vaihe. Satunnaistetut tutkimukset suurella potilasryhmällä (jopa useita tuhansia) verrattuna tunnettuihin lääkkeisiin. 4. vaihe. Rekisteröinnin jälkeiset kliiniset tutkimukset. Satunnaistaminen, valvonta. Farmakoepidemiologiset ja farmakoekonomiset tutkimukset. yhdeksäntoista

Huumeiden käytön pitkäaikaisvaikutusten seuranta. n n n Tietojen kerääminen haitallisista ja myrkyllisistä vaikutuksista. Farmakoepidemiologisten tutkimusten tekeminen (farmakoterapeuttisten ja toksisten ominaisuuksien tutkimus). Valmistajan tai muiden organisaatioiden hakemus lääkkeen poistamiseksi rekisteröinnistä. 20