Vasta-aineita sisältävät lääkkeet. I. Diagnostiset lääkkeet

Vasta-aineita sisältävien valmisteiden luokitus

Terapeuttiset seerumit.

Immunoglobuliinit.

Gammaglobuliinit.

Plasmavalmisteet.

Tiettyjä seerumivalmisteita on kaksi lähdettä:

eläinten hyperimmunisointi (heterologiset seerumivalmisteet);

luovuttajien rokotukset (homologiset valmisteet).

2.1. Heterologiset seerumivalmisteet.

Heterologisten seerumivalmisteiden valmistukseen käytetään pääasiassa suuria eläinhevosia. Hevosilla on korkea immunologinen reaktiivisuus, heistä voidaan suhteellisen lyhyessä ajassa saada seerumia, joka sisältää vasta-aineita korkeassa tiitterissä. Lisäksi hevosproteiinin tuominen henkilölle antaa vähiten haittavaikutuksia. Muiden lajien eläimiä käytetään harvoin. Käytettäviksi kelpaavat eläimet 3-vuotiaana ja sitä vanhempana ovat hyperimmunisoituja, ts. prosessi, jossa toistuvasti annetaan kasvavia antigeeniannoksia, jotta eläinten vereen kertyy suurin määrä vasta-aineita ja säilytetään se riittävällä tasolla mahdollisimman pitkään. Spesifisten vasta-aineiden tiitterin maksimaalisen nousun aikana eläinten veressä suoritetaan 2-3 flebotomiaa 2 päivän välein. Veri otetaan kaulalaskimosta 1 litra per 50 kg hevosen painoa steriiliin pulloon, joka sisältää antikoagulanttia. Tuottavista hevosista saatu veri siirretään laboratorioon jatkokäsittelyä varten. Plasma erotetaan erottimilla muodostuneista alkuaineista ja defibrinoidaan kalsiumkloridiliuoksella. Kokonaisen heterologisen seerumin käyttöön liittyy allergisia reaktioita seerumitaudin ja anafylaksia muodossa. Yksi tapa vähentää seerumivalmisteiden sivuvaikutuksia ja lisätä niiden tehokkuutta on puhdistaa ja konsentroida ne. Seerumi puhdistetaan albumiineista ja joistakin globuliineista, jotka eivät kuulu heraproteiinien immunologisesti aktiivisiin fraktioihin. Pseudoglobuliinit, joilla on elektroforeettista liikkuvuutta gamma- ja beetaglobuliinien välillä, ovat immunologisesti aktiivisia; antitoksiset vasta-aineet kuuluvat tähän fraktioon. Myös immunologisesti aktiivisia fraktioita ovat gammaglobuliinit, tämä fraktio sisältää antibakteerisia ja antiviraalisia vasta-aineita. Seerumien puhdistus painolastiproteiineista suoritetaan Diaferm-3-menetelmän mukaisesti. Tätä menetelmää käytettäessä seerumi puhdistetaan saostamalla ammoniumsulfaatin vaikutuksen alaisena ja peptisellä digestiolla.

Antitoksiinipitoisuus antitoksisissa seerumeissa ilmaistaan ​​kansainvälisinä yksikköinä (ME), jotka WHO on hyväksynyt. Esimerkiksi 1 IU jäykkäkouristustoksiinia on vähimmäismäärä, joka neutraloi 1 000 minimitappavaa annosta (DLm) jäykkäkouristustoksiinia 350 g:ssa marsua. Kurkkumätä seerumi vastaa sen vähimmäismäärää ja neutraloi 100 DLm kurkkumätätoksiinia marsulle, joka painaa marsua. 250 g.

Immunoglobuliinivalmisteissa IgG on pääkomponentti (jopa 97 %). lgA, IgM, IgD sisältyvät valmisteeseen hyvin pieninä määrinä. Saatavilla on myös IgM:llä ja IgA:lla rikastettuja immunoglobuliinivalmisteita (IgG). Immunoglobuliinivalmisteen aktiivisuus ilmaistaan ​​spesifisten vasta-aineiden tiitterinä, jonka määrittää jokin serologisista reaktioista, ja se on ilmoitettu lääkkeen käyttöohjeissa.

Heterologisia seerumivalmisteita käytetään bakteerien, niiden toksiinien ja virusten aiheuttamien infektiosairauksien hoitoon ja ehkäisyyn. Seerumin oikea-aikainen käyttö voi estää taudin kehittymisen, itämisaika pitenee, ilmaantunut sairaus etenee lievemmin ja kuolleisuus vähenee.

Heterologisten seerumivalmisteiden käytön merkittävä haittapuoli on kehon herkistyminen vieraalle proteiinille. Kuten tutkijat huomauttavat, yli 10 % väestöstä on herkistynyt hevosen seerumiglobuliineille Venäjällä. Tässä suhteessa heterologisten seerumivalmisteiden toistuvaan antoon voi liittyä komplikaatioita erilaisten allergisten reaktioiden muodossa, joista vakavin on anafylaktinen sokki. Potilaan herkkyyden määrittämiseksi hevosproteiinille suoritetaan intradermaalinen testi laimennetulla 1:100 hevosen seerumilla, joka on erityisesti valmistettu tähän tarkoitukseen. Ennen terapeuttisen seerumin lisäämistä 0,1 ml laimennettua hevosen seerumia ruiskutetaan intradermaalisesti kyynärvarren koukistuspinnalle ja reaktiota tarkkaillaan 20 minuuttia.

2.2. Homologiset seerumivalmisteet luovuttajan verestä.

Homologisia seerumivalmisteita saadaan tiettyä taudinaiheuttajaa tai sen toksiineja vastaan ​​erityisesti immunisoitujen luovuttajien verestä. Kun tällaisia ​​lääkkeitä viedään ihmiskehoon, vasta-aineet kiertävät kehossa hieman pidempään, mikä tarjoaa passiivisen immuniteetin tai terapeuttisen vaikutuksen 4-5 viikon ajan. Tällä hetkellä käytetään luovuttajan immunoglobuliineja, normaaleja ja spesifisiä, sekä luovuttajan plasmaa. Immunologisesti aktiivisten fraktioiden eristäminen luovuttajan seerumeista suoritetaan alkoholisaostusmenetelmällä.

Homologiset immunoglobuliinit ovat käytännössä areaktogeenisiä, joten anafylaktisia reaktioita esiintyy harvoin, kun homologisia seerumivalmisteita annetaan toistuvasti.

2.3 Valmisteet bakteerihoitoon (eubiootit).

Bakteerihoitoon käytettävät valmisteet sisältävät eläviä antagonistisesti aktiivisia bakteerikantoja - normaalin mikroflooran edustajia. Esimerkkejä tällaisista lääkkeistä ovat laktobakteriiini, bifidumbakteriiini, kolibakteriiini, bifikol, baktisubtiili jne. Tällaisten lääkkeiden sisältämillä mikro-organismeilla on antagonistisia ominaisuuksia erilaisia ​​mikro-organismeja, ensisijaisesti patogeenisiä suoliston mikrobeja vastaan. Tällaisia ​​valmisteita saadaan kasvattamalla vastaavia mikro-organismeja tai niiden itiöitä nestemäisessä ravinneväliaineessa, minkä jälkeen kuivataan tyhjiössä pakastetilasta. Dysbakterioosin hoitoon käytetään lääkkeitä.

2.4 Terapeuttisten bakteriofagien valmisteet.

Bakteriofagit ovat bakteerien viruksia. Ne tunkeutuvat bakteerisoluun, lisääntyvät siinä ja hajottavat sen. Tämä perustuu niiden käyttöön tartuntatautien hoidossa ja ehkäisyssä. Bakteriofagien toiminta on tiukasti spesifistä ja ilmenee tietyntyyppisten ja -tyyppisten patogeenien suhteen.

Bakteriofagivalmisteiden saamiseksi käytetään faagien tuotantokantoja ja vastaavia bakteeriviljelmiä. Nestemäisen ravintoalustan kanssa reaktoreissa kasvatettu bakteeriviljelmä infektoidaan faagin emäsuspensiolla. Lisääntymisen aikana faagit hajottavat bakteereja ja pääsevät ravintoalustaan; tätä koostumusta kutsutaan fagolysaatiksi. Ravintoalusta johdetaan bakteerisuodattimien läpi bakteerisolujäämien poistamiseksi (fagolysaattisuodos). Bakteriofaageja sisältävä suodos säilytetään, ja sen steriiliys, vaarattomuus ja aktiivisuus valvotaan. Valmis tuote, joka on kirkas keltainen neste, on pakattu injektiopulloihin. Nesteen mukana valmistetaan kuivia tabletoituja faageja, joissa on haponkestävä pinnoite, ja kynttilöitä faageilla.

Faageja käytetään terapeuttisiin ja profylaktisiin tarkoituksiin. Maassamme valmistetaan salmonella-, punatauti-, coli-proteus-, stafylokokki-, pyofagi-, jne. valmisteita Taudista riippuen faageja käytetään paikallisesti kasteluna, huuhteluna, voiteena, tulppaana, vietäväksi ihon onteloon. haavat, vatsan, keuhkopussin ontelot jne. suun kautta, samoin kuin ihonalaisesti, intradermaalisesti ja intramuskulaarisesti .

2.5 Sytokiinivalmisteet.

Sytokiinit ovat aineita, joita kehon eri solut tuottavat ja joilla on epäspesifinen immunostimuloiva vaikutus. Sytokiinit ovat hyvin lukuisia ja erilaisia, ne eroavat toimintamekanismeistaan, kun taas ne normalisoivat epäspesifisen resistenssin humoraalisia ja solutekijöitä ja vaikuttavat immuniteetin eri vaiheisiin ja linkkeihin. Sytokiineja voidaan käyttää adjuvantteina rokotteissa ja niitä voidaan käyttää yksinään.

Artikkeli kilpailuun "bio/mol/text": Bakteerit ovat yksi suurimmista uhista ihmisten terveydelle. Mutta bakteereilla on myös vastustajia: bakteriofagiviruksia, jotka käyttävät mikrobisolua hotellina, jossa kaikki on kattava, ja kun ne lähtevät suojasta, ne tappavat usein isännän. Faaginäyttömenetelmän keksintö mahdollisti bakteriofagien ominaisuuksien hyödyntämisen uusien vasta-aineiden etsinnässä, jotka ovat erittäin kysyttyjä monien vaarallisten sairauksien diagnosoinnin ja hoidon parantamiseksi.

Merkintä!

"Paras artikkeli ikääntymisen ja pitkäikäisyyden mekanismeista" -ehdokkuuden sponsori on Science for Life Extension Foundation. Yleisöpalkinnon sponsoroi Helicon.

Kilpailun sponsorit: 3D Bioprinting Solutions Laboratory for Biotechnology Research ja Visual Science Studio for Scientific Graphics, Animation and Modeling.

Vasta-aineet lääkkeinä

Farmakologiassa käytetään kahta pääkäsitettä: lääke ja kohde. Kohde on tiettyyn toimintoon liittyvä kehon rakenne, jonka rikkominen johtaa sairauteen. Sairauden tapauksessa kohteena voi olla tietty vaikutus, jonka pitäisi johtaa terapeuttiseen vaikutukseen. Lääke on aine, joka on spesifisesti vuorovaikutuksessa kohteen kanssa ja vaikuttaa solun, kudoksen tai organismin tilaan. Kohde voi olla solukalvon pinnalla oleva reseptori, entsyymi tai kanava, joka johtaa erilaisia ​​yhdisteitä soluun. Polku kuluttajalle on minkä tahansa lääkkeen kohdalla kuitenkin pitkä: sen toiminnallisen aktiivisuuden vahvistamisen jälkeen seuraavat prekliiniset ja kliiniset kokeet, joissa pienistä molekyyleistä on vaara, ettei niistä koskaan tule lääkettä. Potilaan entsyymijärjestelmien vaikutuksesta niistä voi tulla myrkyllisiä tai niiden isomeerit ovat myrkyllisiä. Pienen molekyylipainon omaava aine voi erittyä liian nopeasti tai päinvastoin kerääntyä elimistöön myrkyttäen sen. Siksi viime vuosina kasvava osuus lääkemarkkinoista on ollut makromolekyylien vallassa, ja niiden joukossa tärkein rooli on vasta-aineita- kehon suojaavat proteiinit (kuva 1).

Kuva 1. Vasta-aineen rakenne. Vasta-aine koostuu kahdesta raskaasta (HC) ja kaksi keuhkoa (LC) aminohappoketjut, jotka liittyvät toisiinsa. Jokaisella näistä ketjuista on muuttuva domeeni (V H tai VL), joka vastaa antigeenin sitoutumisesta. Varia sitä kutsutaan valkoiseksi juuri siksi, että nämä alueet eroavat voimakkaimmin eri vasta-aineissa, eli niitä edustavat monet varia ntov. Kohta, jonka papaiinientsyymi katkaisee, kutsutaan Fab-fragmentiksi.

Kun antigeeni, bakteerin tai viruksen komponentti, joutuu verenkiertoon, se joutuu välittömästi kahden päätyypin immuunisolujen tarkasteluun: T- ja B-lymfosyytit. B-solut syntetisoivat vasta-aineita T-solujen stimuloimisen jälkeen tai suorassa kosketuksessa vieraan aineen kanssa. Jotkut aktivoiduista B-lymfosyyteistä ovat plasmasolut- erikoistuvat vasta-aineiden tuotantoon, ja loput tulevat muistisolut kohdatakseen saman antigeenin tulevaisuudessa antaakseen hänelle nopean ja tehokkaan torjunnan. Plasmasolun syntetisoima vasta-aine sitoutuu "vieraan" neutraloimalla sen. Tämä tapahtuu useilla tavoilla: vasta-aineet sitoutuvat spesifisesti antigeenin myrkyllisiin kohtiin, agglutinoituvat (tarttuvat yhteen) suurilla hiukkasilla, jotka kantavat antigeenejä pinnallaan, tai jopa suoraan aiheuttavat bakteerisolun tuhoutumisen. Lisäksi vasta-aineiden kanssa "juuttunut" antigeeni tulee alttiiksi muille immuniteetin komponenteille - esimerkiksi makrofageille tai komplementtijärjestelmälle.

Tärkeät ominaisuudet, kuten sen sitoutuminen antigeeniin, tämän sitoutumisen vahvuus ja molekyylin stabiilius riippuvat vasta-aineen rakenteesta. Vasta-aineiden muodostuminen kehossa on kuitenkin hyvin monimutkainen, eikä kukaan voi taata, että vasteena jopa identtisille antigeeneille muodostuu samanrakenteen omaavia vasta-aineita. Jos kuitenkin käytetään vasta-aineita samalle antigeenille, mutta eri rakenteilla lääkkeen tai diagnostisen pakkauksen luomiseen, niin stabiilisuuden ja spesifisyyden eron vuoksi työn tulosten standardointi ja toistettavuus voidaan unohtaa. Tämä tarkoittaa, että tällaisista vasta-aineista ei voi tulla diagnostisia tai lääkkeitä millään tavalla. Tästä johtopäätös: tarvitaan vasta-aineita, joilla on identtinen rakenne.

Kloonivasta-aineet saadaan käyttämällä solubiologian tekniikoita yhdestä kantasolusta. Tällaisia ​​vasta-aineita kutsutaan monoklonaalinen. Niiden käytöstä terapeuttisina aineina on tullut lääketieteen strateginen askel hoidon käsitteen muuttamisessa - epäspesifisestä hoidosta ohjattuun terapiaan. Monoklonaalisia vasta-aineita käytetään tähän mennessä aktiivisimmin onkohematologiassa, kasvainten hoidossa, autoimmuunisairauksissa ja erityisesti diagnostiikassa.

Vasta-aineiden saaminen ihmisten tarpeisiin alkaa pääsääntöisesti eläinten immunisoinnilla. Antigeeniä annetaan useita injektioita, ja spesifiset vasta-aineet kerääntyvät veren seerumiin. Näitä vasta-aineita, jotka on saatu suoraan immunisoidun eläimen seerumista, tuottavat erilaiset plasmasolut, ts. polyklonaalinen. Täysin identtisten - monoklonaalisten - vasta-aineiden saamiseksi viime vuosisadan 70-luvulla tutkijat Georg Köhler ja César Milstein kehittivät hybridomi menetelmä. Se perustuu plasman lymfosyyttien (ne tuottavat vasta-aineita, mutta eivät elä viljelmässä) ja myeloomasolujen (nämä ovat kasvainsoluja, jotka eivät tuota mitään, mutta joita viljellään huomattavan paljon) fuusioon, jonka seurauksena tällainen hybridisolu syntyy. B-lymfosyytistä perii kyvyn erittää tarvittavia tutkijavasta-aineita ja kasvaimesta - kuolemattomuuden (melkein ääretön jakautuminen).

Hybridooma oli erinomainen saavutus, joka avasi tutkijoille valtavia mahdollisuuksia. Vasta-aineet, joita voidaan saada hybridoomamenetelmällä, ovat kuitenkin edelleen eläinten tuottamia, eivätkä ne sovellu ihmisen hoitoon. Siksi tutkijat kohtasivat haasteen saada täysin ihmisen vasta-aineita. Sen ratkaisemiseksi kehitettiin joukko menetelmiä, ns näyttö. Kaikille näille menetelmille yhteistä on, että ne sisältävät työskentelyn kunkin spesifisen vasta-ainevariantin nukleotidi- ja aminohapposekvenssien "kytkennän" kanssa. Nimi "näyttö" tulee englannista näyttö- esitellä, esitellä. Näiden menetelmien olennainen vaihe on vasta-ainefragmenttien paljastaminen faagipartikkelin pinnalla haluttujen varianttien lisäselektiota varten antigeenien avulla.

Kirjasto in vitro

Nimetty menetelmä faaginäyttö , perustuu bakteriofagien (bakteerit infektoivat virukset) kykyyn paljastaa satunnaisia ​​peptidisekvenssejä osana pintaproteiineja pinnallaan. Bakteriofagi on DNA:ta, jota ympäröi proteiinikuori - kapsidi - ja joka pystyy lisääntymään vain isäntäsolun sisällä. Sinne tunkeutuessaan hän käyttää häpeämättä valitettavan bakteerin entsyymijärjestelmiä ja tarjoaa tälle DNA:ta lisääntymiselle välttämättömien proteiinien synteesiä varten. Faagi-infektoitunut bakteerisolu tottelee kuuliaisesti kaikkea, mikä on koodattu virusgenomiin, niin että sen jälkeläiset kokoavat kuorensa valmiista rakennuspalikoista. Jos tutkija tuo haluttua peptidiä koodaavan nukleotidisekvenssin progenitorifaagigenomiin, useita kopioita hybridikapsidiproteiinista, joka koostuu sen omasta polypeptidiketjusta ja vasta-ainefragmentista, ilmestyy viruspartikkelin pinnalle sen jälkeläisissä. Bakteriofagijoukkoa, jonka pinnalla on satunnaisia ​​vasta-aineiden fragmentteja, kutsutaan faagikirjasto(Kuva 2).

Kuva 2. Synteettisten ja luonnollisten vasta-ainekirjastojen luominen. Kirjasto perustuu luonnollisten tai synteettisten vasta-aineiden (immunoglobuliinit, Ig) vaihtelevien domeenien nukleotidisekvensseihin. Sitten ne yhdistetään satunnaisesti, ja tuloksena muodostuu monia vasta-ainefragmentteja, joiden perusteella voidaan luoda faagikirjasto.

Nykyaikaisissa kirjastoissa vasta-ainevalikoima voi saavuttaa 10 miljardia ainutlaatuista varianttia. Kuinka valita tästä lajikkeesta vain muutama yhdelle antigeenille spesifinen molekyyli? Näyttökirjaston tapauksessa viruspartikkelit toimivat "kirjastonhoitajina" ja bakteerisoluista tulee "lukijoita". Jos kirjojen etsiminen perinteisestä kirjastosta suoritettaisiin samalla tavalla kuin vasta-aineiden etsiminen näyttökirjastossa, se näyttäisi hyvin epätavalliselta. Oletetaan, että edessämme on tehtävä valita kaikki meitä kiinnostavaa aihetta käsittelevät kirjat kirjastosta, joka sisältää 10 miljardia kirjaa: historiallisia, kaunokirjallisia, satuja, romanttisia romaaneja kirkkailla kansilla... Voit etsiä näyttökirjastosta sinun ei tarvitse hämmentyä kortteihin ja täyttää hakemusta, vaan sinun tarvitsee vain tuoda tämä esine mukaasi! Ja sitten kirjastonhoitajat (faagit) kirjoja käsissään alkavat välittömästi lähestyä häntä (antigeeniä). Tietyt kirjat (vasta-aineet), jotka on kirjoitettu vain siitä, mitä olemme tuoneet mukanamme, "tarttuvat" tiukasti antigeeniin, ja ne, joissa aihe mainitaan ohimennen, voidaan helposti kuljettaa takaisin hyllylle. Kun spesifisimmät molekyylit (kirjat) on löydetty antigeenin (objektin) avulla, ne siirtyvät "lukijabakteereille". "Lukijat" osoittautuvat niin tunnollisiksi, että he eivät vain havaitse tietoa, vaan myös kopioivat sitä monta kertaa. Faagien valintaa, joissa on antigeenille spesifisiä vasta-ainefragmentteja, kutsutaan valinta(Kuva 3).

Kuva 3. Valintakaavio. Faagikirjaston luominen synteettisestä tai luonnollisesta lähteestä sisältää rakenteiden muodostumisen, jotka yhdistävät vasta-ainefragmentin sekä nukleotidi- että aminohapposekvenssit ( genotyyppi-fenotyyppi-rakenne). Sitten muodostetaan kosketus antigeenin kanssa (sidottu näyttökirjaston muoviin), joka sitoutuu spesifisesti tiettyihin faagipartikkelille paljastettuihin vasta-ainefragmentteihin.

Yleensä suoritetaan 3–4 valintakierrosta, joiden tuloksena valitaan suhteellisen pienen faagimäärän DNA ja sen perusteella muodostetaan bakteerisoluissa vasta-ainefragmentteja jatkoanalyysiä varten. Materiaalilähteen mukaan näyttökirjastot voidaan jakaa kolmeen ryhmään.

Jokaisella tämän tyyppisellä kirjastolla on omat etunsa ja haittansa. Esimerkiksi synteettiset kirjastot perustuvat pieneen määrään vasta-aineen variaabelidomeenirakenteita, joten niiden kanssa on paljon helpompi työskennellä kuin luonnollisilla, jotka sisältävät sekvenssejä, jotka ovat erilaisia ​​termodynaamisesti ja ilmentymisominaisuuksiltaan. Mutta kun käytetään muunnelmia luonnollisista kirjastoista, immuunivasteen kehittymisen todennäköisyys on pienempi.

Tällä tavalla saatuja molekyylejä voidaan muuttaa, mikä parantaa niiden ominaisuuksia. Lisäksi samasta vasta-ainefragmentista voidaan tuottaa erilaisia ​​terapeuttisia aineita. Hoidon tarkoituksesta riippuen se voi liittyä toksiiniin (esimerkiksi tuumorin torjuntaan), sytokiiniin (kohdennettuun toimitukseen kipeään kohtaan) tai johonkin muuhun auttajafragmenttiin, jopa radionuklidin kanssa.

Modernin farmakologian menestys riippuu pitkälti sellaisten tieteenalojen kuin molekyylibiologian, bioinformatiikan ja geenitekniikan kehityksestä. Näiden tieteenalojen ansiosta on tullut mahdolliseksi syntetisoida haluttuja DNA-sekvenssejä, yhdistää ja modifioida niitä sekä saada eläinproteiineja bakteerijärjestelmiin. Nykyaikaisten teknologioiden kiistaton etu on, että niiden avulla on mahdollista paitsi saada jo olemassa olevien vasta-aineiden analogeja, myös luoda täysin uusia.

On liian aikaista juhlia!

Huolimatta kaikista vasta-aineiden eduista pieniin molekyyleihin verrattuna, niiden käytössä on ilmennyt ongelmia. Vuonna 2004 havaittiin, että useissa tapauksissa infliksimabin (Remicade, Remicade), anti-inflammatorisen monoklonaalisen vasta-aineen, käyttöön liittyi potilaiden lymfoomien kehittyminen. toukokuuta 2006 Journal of the American Medical Associationissa ( JAMA) julkaisi tiedon, jonka mukaan remicade lisää syöpäriskiä kolme kertaa. Kesäkuussa 2008 FDA ilmoitti mahdollisesta yhteydestä lymfoomien ja muuntyyppisten kasvainten kehittymisen lapsilla ja nuorilla ja Remicaden käytön välillä.

Syöpäpotilaiden kuolinriski lisääntyi käytettäessä Avastinia (2,5 %), endoteelin kasvutekijän (VEGF) salpaajaa, verrattuna pelkkään kemoterapiaan (1,7 %). Tosiasia on, että Avastin (bevasitsumabi) itsessään ei ole vuorovaikutuksessa syöpäsolujen kanssa. Se estää kasvainta erittävän endoteelin kasvutekijän (verisuonten vuorauksen solut), jotta sen ympärille muodostuisi lisää verisuonia intensiivistä ravintoa varten. Kasvain erittää samaa VEGF:ää kuin muutkin terveet kehon osat, joten tietyn osan kehon tarvitsemista verisuonista (esimerkiksi sydämen ruokkimista varten) kasvun estäminen on väistämätöntä. Siten Avastinin tapauksessa potilaiden kuolleisuuden kasvu ei liity perussairauteen vaan sydämen vajaatoimintaan.

Tällaisten sivuvaikutusten kehittyminen on ennakoitavissa. Elävä organismi on hyvin monimutkainen järjestelmä, ja johonkin sen osaan kohdistuva interventio aiheuttaa muutoksia toisissa. Siksi jopa niin hienovaraisen työkalun kuin terapeuttiset vasta-aineet ilmaantuu, ei voida puhua "ihanteellisen lääkkeen" keksinnöstä.

Nykyiset protokollat ​​perustuvat jo yhdistettyyn hoitoon, mukaan lukien rokotteet, kemoterapia ja monoklonaaliset vasta-aineet. Tutkijat eivät ole vielä kehittäneet tehokkaita lääkkeitä ja hoitoja ja turvallista potilaiden hoitoon.

Piirustukset toimitti venäläinen biolääkeyhtiö Anteriks.

Kirjallisuus

1. Lääkesuunnittelu: miten uusia lääkkeitä luodaan nykymaailmassa;. J. Mol. Biol. 376 , 1182–1200;
2. Lee C.V., Liang W.C., Dennis M.S., Eigenbrot C., Sidhu S.S., Fuh G. (2004). Korkean affiniteetin ihmisen vasta-aineet faaginäytöllisistä synteettisistä Fab-kirjastoista, joissa on yksi runkorakenne. J. Mol. Biol. 340 , 1073–1093;
3. Lonberg N. (2005). Ihmisen vasta-aineet siirtogeenisistä eläimistä. Nat. Biotech. 23 , 1117–1125;
4. Ivanov A.A. ja Beletsky I.P. (2011). Monoklonaalinen vasta-ainehoito - ihmelääke vai palliatiivinen? Medium. 3 , 12–16..

Antitymosyyttien immunoglobuliinit (Antitymosyyttien immunoglobuliinit)

Immunosuppressiivinen aine, joka on peräisin ihmisen kateenkorvan lymfosyyteillä (T-lymfosyyteillä) immunisoitujen kanien tai hevosten seerumista.

Sisältää vasta-aineita, jotka ovat aktiivisia lymfosyyttejä, erityisesti T-soluja, vastaan.

Vasta-aineet kiinnittyvät kiertävien lymfosyyttien pinnalle, minkä jälkeen tällaiset solut läpikäyvät opsonoinnin ja fagosytoivat ne maksan ja pernan retikuloendoteliaalisessa järjestelmässä. Tämän seurauksena T-lymfosyyttien pitoisuus vähenee ja immuuni-T-soluvaste heikkenee.

Käytetään allogeenisen siirteen hylkimisreaktion akuutin vaiheen hoitoon.

Anna lihakseen tai suonensisäisesti. Annostus on yksilöllinen.

N.E.: vilunväristykset, kuume, leukopenia, trombosytopenia, ihottuma ja muut vieraan proteiinin tuomiseen liittyvät reaktiot sekä immunosuppressioon liittyvät komplikaatiot (virusinfektioiden paheneminen jne.)

F.W.: flak. 10 ml (1 annos). Laskimonsisäistä antoa varten injektiopullon sisältö tulee laimentaa 150 ml:aan 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta.

Muromonab-CD3 (Muromonab-CD3)

Lääke, joka sisältää monoklonaalisia vasta-aineita ihmisen tymosyyttien CD3-antigeenille.

Vasta-aineet, jotka sitoutuvat CD3-glykoproteiiniin, estävät antigeenin vuorovaikutuksen T-solujen pinnalla olevan tunnistuskohdan kanssa, ja niiden osallistuminen immuunivasteeseen heikkenee.

Sitä käytetään estämään siirretyn munuaisen akuuttia hylkimisreaktiota, hoitamaan hylkimisreaktiota sydän- ja maksansiirroissa sekä vähentämään T-lymfosyyttien määrää luovuttajan luuytimessä ennen siirtämistä vastaanottajalle.

Määritetään suonensisäisellä bolusannoksella 5 mg/kg päivässä 10-14 päivän ajan.

N.E.: allergiset reaktiot, aina anafylaktiseen sokkiin (prednisolonin tai muiden kortikosteroidien, antihistamiinien ja asetaminofeenin alustava anto on suositeltavaa niiden heikentämiseksi), keskushermoston häiriöt (kouristukset, enkefalopatia, aivoturvotus, aseptinen aivokalvontulehdus, päänsärky) ja immuunijärjestelmän heikkenemiseen liittyvät komplikaatiot .

VW: amp 5 mg/ml.

Samanlaisia ​​​​suunnassa niiden vaikutusta kehon immunologisen prosessin kulkuun immunosuppressanttien kanssa ovat lääkkeet, joita käytetään ensisijaisesti autoimmuunisairauksien ilmentymien vähentämiseen.

Nämä sisältävät:

kultalääkkeet (natriumaurotiomalaatti, auranofiini)

4‒aminokinoliinijohdannaiset (klorokiini)

D-penisillamiini

sulfasalatsiini

leflunomidi

Lisää aiheesta Vasta-ainelääkkeet:

1. Kilpirauhasen toiminnallista toimintaa estävät lääkkeet - kilpirauhasen vastaiset lääkkeet

Nykyään niistä on tullut välttämätön reagenssi biologisissa laboratorioissa. Vakavien sairauksien (psoriaasi, syöpä, niveltulehdus, skleroosi) hoitoon tarkoitettujen monoklonaalisia vasta-aineita sisältävien lääkkeiden myynnin liikevaihto on useita miljardeja dollareita. Vaikka vuonna 1975, kun artikkeli hybridoomien saamismenetelmästä julkaistiin, vain harvat uskoivat niiden käytännön soveltamiseen.

Mitä ovat monoklonaaliset vasta-aineet

Niitä tuottavat immuunisolut, jotka ovat peräisin samasta edeltäjästä, jotka kuuluvat samaan klooniin. Tämä ilmiö havaitaan kasvatettaessa B-lymfosyyttejä viljelmässä. Tällaisia ​​vasta-aineita voidaan tuottaa melkein mitä tahansa luonnollista antigeeniä vastaan ​​(esimerkiksi vieraita proteiineja ja polysakkarideja vastaan), joita ne spesifisesti sitovat. Niitä käytetään sitten tämän aineen havaitsemiseen tai sen puhdistamiseen. Monokloneja käytetään laajalti biokemiassa, molekyylibiologiassa ja lääketieteessä. Vasta-aineiden tuottaminen ei ole helppoa, mikä vaikuttaa suoraan niiden hintaan.

Monoklonaalisten vasta-aineiden saaminen

Tämä prosessi alkaa eläinten, yleensä hiirten, immunisoinnilla. Tätä varten lisätään spesifinen antigeeni, joka syntetisoi vasta-aineita sitä vastaan. Sitten perna poistetaan hiirestä ja homogenisoidaan solususpension saamiseksi. Se sisältää B-soluja, jotka tuottavat vasta-ainetta. Sitten ne sekoitetaan myeloomaan (hiiren plasmasytooma), jolla on jatkuva kyky syntetisoida omaa lajiaan viljelmässä (kasvainkloonit).

Fuusion ansiosta muodostuu kasvain- ja normaalisolujen hybridejä (hybridoomia), jotka kasvavat jatkuvasti ja kykenevät tuottamaan tietyn spesifisyyden omaavien vasta-aineiden seoksen. Seuraava vaihe hybridoomien saamisen jälkeen on kloonaus ja valinta. Noin 10 fuusioitunutta solua asetetaan kuhunkin erityisen tabletin kuoppaan ja viljellään tarkastaen spesifisten immunoglobuliinien tuotantoa. Hybridoomat kuopista, jotka sisältävät haluttuja identtisiä vasta-aineita (paraproteiineja), kloonataan ja testataan uudelleen. Tee tämä 1-2 kertaa.

Tuloksena saadaan soluja, jotka pystyvät tuottamaan omia immunoglobuliinejaan, joilla on vain yksi haluttu ainutlaatuinen spesifisyys. Kloonit voidaan sitten pakastaa ja varastoida. Tai viljele, kerää, roko hiiriä, missä ne myös kasvavat. Sen jälkeen saadut immunoglobuliinimolekyylit puhdistetaan epäpuhtauksista erilaisilla menetelmillä ja niitä käytetään diagnostiikassa laboratorioissa tai terapeuttisissa sovelluksissa.

On tärkeää huomata, että hybridoomasta peräisin oleva soluklooni on hiiren immunoglobuliini, joka, jos se joutuu ihmisiin, aiheuttaa hylkimisreaktion. Ratkaisu löytyi rekombinanttitekniikoiden ansiosta. Ottamalla hiiren monoklonin fragmentin se yhdistettiin ihmisen immunoglobuliinin fragmenttiin. Tuloksena saatiin hybridoomia, joita kutsutaan kimeerisiksi, jotka olivat jo lähempänä ihmistä, mutta silti provosoivat kehon immuunivasteita, jotka poikkesivat vaadituista.

Seuraava askel tehtiin geenitekniikan ansiosta, ja se liittyy niin kutsuttujen humanisoitujen vasta-aineiden luomiseen, jotka ovat 90-prosenttisesti homologisia ihmisen immunoglobuliinin kanssa. Alkuperäisestä hiiren hybridoomamonoklonista on jäljellä vain pieni osa spesifisestä sitoutumisesta vastuussa olevien solujen fuusiosta. Niitä käytetään kliinisissä tutkimuksissa.

Sovellus

Monoklonit syrjäyttävät onnistuneesti immuuniseerumit. Hybridoomat ovat luoneet uskomattomia mahdollisuuksia analytiikassa: niitä käytetään "mikroskooppina" epätavallisen korkealla resoluutiolla. Niiden avulla on mahdollista havaita ainutlaatuisia antigeenejä, jotka ovat ominaisia ​​tiettyjen kudosten syöpäsoluille, saada niille tietyn spesifisyyden omaavia monoklooneja ja käyttää niitä kasvainten diagnosointiin ja tyypitykseen. Niitä käytetään myös psoriaasin, multippeliskleroosin, niveltulehduksen, Crohnin taudin, rintasyövän ja monien muiden hoidossa.

Psoriaasin kanssa

Vaikean psoriaasin hoitoon määrätään systeemisiä glukokortikosteroideja (steroidihormoneja), jotka vaikuttavat ihmisen hormonaaliseen taustaan ​​ja tukahduttavat paikallista immuniteettia. Monoklonaaliset vasta-aineet psoriaasissa vaikuttavat yksinomaan psoriaattisen tulehduksen aktiivisiin soluihin ilman, että ne tukahduttavat immuunijärjestelmää kokonaan. Terapeuttinen vaikutus on tulehdusaktiivisuuden väheneminen, ihosolujen jakautumisen normalisoituminen ja psoriaasiplakkien häviäminen.

Nivelreumalle

Monoklonaaliset vasta-aineet nivelreumassa ovat olleet tehokkaita tilanteissa, joissa muilla aineilla ei ole ollut terapeuttista vaikutusta. Nykyään Euroopan maissa tämän taudin tärkein terapeuttinen suunta ovat tällaiset lääkkeet. Terapeuttinen kurssi on pitkä, koska lääkkeet vaikuttavat, vaikkakin tehokkaasti, mutta hitaasti. Niveltulehduksen diagnosoinnin vaikeuksien vuoksi hoitoon tulee hakeutua mahdollisimman aikaisin, ensimmäisten oireiden ja epäilyjen yhteydessä.

Syövän hoitoon

Monille syöpäpotilaille monoklooneja sisältävistä lääkkeistä on tullut toivo toipumisesta ja paluusta normaaliin elämään. Monet ihmiset, joilla oli suuria pahanlaatuisia kasvaimia kehossa, monia kasvainsoluja ja huono ennuste hoitojakson jälkeen, kokivat tilansa parantuneen. Monoklonaalisilla vasta-aineilla syövän hoitoon on selkeitä etuja:

1. Kiinnittyessään pahanlaatuisiin soluihin ne eivät vain tee niistä näkyvämpiä, vaan myös heikentävät ja häiritsevät niiden rakennetta. Ihmiskehon on paljon helpompi käsitellä niitä.
2. Kun ne ovat löytäneet kohteensa, ne estävät tuumorin kasvureseptoreita.
3. Vasta-aineita kehitetään laboratorioissa, joissa niitä yhdistetään tarkoituksella pienen määrän radioaktiivisia hiukkasia kanssa. Ne kuljettavat näitä hiukkasia ympäri kehoa ja toimittavat ne suoraan kasvaimeen, jossa ne alkavat toimia.

Hoidon periaate

Monoklonien toiminta on yksinkertainen: ne tunnistavat tietyt antigeenit ja sitoutuvat niihin. Tämän ansiosta immuunijärjestelmä huomaa nopeasti ongelman ja ryhtyy taistelemaan sitä vastaan. Ne auttavat ihmiskehoa selviytymään antigeenien kanssa itsestään. Toinen niiden suuri etu on, että ne vaikuttavat yksinomaan patologisesti muuttuneisiin soluihin vahingoittamatta terveitä.

Monoklonaalisia vasta-aineita sisältävät valmisteet

Vaikka tämän tyyppisten normaalien ja kasvainsolujen hybridit keksittiin ei kovin kauan sitten, niiden koostumuksessaan sisältävien lääkkeiden valikoima näyttää jo vaikuttavalta. Lääkeinnovaatioita ilmestyy säännöllisesti. Näillä lääkkeillä, kuten useimmilla lääkkeillä, on erilaisia ​​​​sivuvaikutuksia. Usein monoklonaalisten aineiden käytön jälkeen valitetaan allergisten reaktioiden ilmenemisestä kutina, ihottuma. Joskus hoitoon liittyy pahoinvointia, oksentelua tai suolistohäiriöitä. Lisätietoja tehokkaista lääkkeistä yksityiskohtaisemmin.

Stelara

Sitä käytetään plakkipsoriaasin vakavien muotojen hoidossa. Farmaseuttinen valmiste koostuu ihmisen monoklooneista, mikä minimoi sivuvaikutusten riskin. Vapautusmuoto on liuos ihonalaiseen annosteluun injektiopullossa tai ruiskussa. Suositeltu annos on 45 mg päivässä. Toinen injektio annetaan 4 viikon kuluttua ensimmäisestä, sen jälkeen ruiskeet annetaan kerran 12 viikon välein. Stelarin terapeuttinen vaikutus ilmenee 15-20 päivässä. Ylläpitohoito varmistaa remission keston. Kahden injektion jälkeen iho kirkastuu 75 %.

Remicade

Se on kimeerinen vasta-aine, joka perustuu hiiren ja ihmisen monoklooneihin. Lääke vähentää epidermiksen tulehdusta, säätelee ihosolujen jakautumista. Vapautusmuoto on lyofilisoitu jauhe parenteraalisen liuoksen valmistamiseksi tai 20 ml:n injektiopulloissa. Infuusiokoostumus annetaan suonensisäisesti 2 tunnin aikana nopeudella enintään 2 ml minuutissa. Annostus riippuu taudin vakavuudesta. Toistetut injektiot tehdään 2 ja 6 viikon kuluttua ensimmäisestä. Vaikutuksen ylläpitämiseksi hoito toistetaan 1,5-2 kuukauden välein.

Humira

Rekombinantti monokloni, jonka peptidisekvenssi on identtinen ihmisen kanssa. Lääke on tehokas psoriaasin monimutkaisten muotojen, vaikean aktiivisen nivelreuman ja psoriaattisen niveltulehduksen hoidossa. Sitä käytetään ihonalaisten injektioiden muodossa vatsaan tai reisiluun etupinnalle. Vapautusmuoto - liuos ihonalaiseen antamiseen. 40 mg:n injektiot annetaan 1 kerran 2 viikossa.