Forskelle mellem de vigtigste transportformer for narkotika. Sugemekanismer

Fri De fleste lægemidler i blodplasmaet er kun delvist bundet og er delvist i fri form, mens resten af ​​lægemidlets bundne form er forbundet med bærerproteiner. Denne binding er reversibel og kan beskrives ved hjælp af skemaet:

I overensstemmelse med skema (2.3) kan graden af ​​lægemiddelbinding bestemmes som:

Jo større bindingsgrad er, jo mindre frit stof er der i blodplasmaet, og jo mindre terapeutisk effekt forårsager det, fordi Et lægemiddel bundet til et bærerprotein kan ikke interagere med effektorsystemer (især receptorer), dvs. det fungerer som et depot.
Transport af stoffer er en vigtig proces. Derudover er forskellige lavmolekylære biologisk aktive stoffer fordelt i kroppen og når deres virkningssteder og udskillelsesorganer gennem blodbanen. Cirkulationen af ​​det transporterede stof i blodet skaber betingelserne for dets systemiske virkning, og varigheden af ​​denne virkning korrelerer ofte med varigheden af ​​lægemidlets tilstedeværelse i blodbanen.
Arten af ​​lægemidlers interaktion med blodtransportsystemer bestemmer deres farmakologiske aktivitet og selektive akkumulering i et bestemt organ. Den ubundne fraktion af lægemidlet kommer ind i de efferente organer og væv og metaboliseres, mens den bundne fraktion kun tjener som reserve for det aktive stof. Et diagram over indflydelsen af ​​bærerproteiner på lægemidlers farmakokinetik er præsenteret i fig. 2.4.

Ris. 2.4. Transportproteiners indflydelse på lægemidlers farmakokinetik

Kun for en række lægemidler er der specifikke transportproteiner. Eksempler på specifikke transportproteiner omfatter: thyroxin-bindende globulin til skjoldbruskkirtelhormoner, transcortin til cortisol, kortikosteron og progesteron, kønssteroid bindende globulin til testosteron og østradiol, transferrin til jern, osv.
De fleste lægemidler har ikke specifikke transportører i blodplasmaet, deres molekyler transporteres ved binding til uspecifikke transportproteiner i blodplasmaet, primært albumin. Andre uspecifikke transportører kan være blodceller, hovedsageligt erytrocytter og blodplader.
Serum albumin
Serumalbumin har en unik evne til at binde næsten alle eksogene og endogene lavmolekylære stoffer, hvilket sandsynligvis skyldes molekylets strukturelle træk. Det er interessant at bemærke, at kompleksdannelsen af ​​albumin med lægemidler fører til en stigning i sidstnævntes hydrofobicitet. Dette kan også betragtes som en af ​​de faktorer, der bidrager til tilbageholdelse (aflejring) af lægemidler i kroppen*.
Den uspecifikke karakter af bindingen af ​​lægemidler til albumin skal ikke forstås som om kompleksdannelse ikke afhænger af strukturen af ​​det aktive stofs molekyle. Meget ofte er der sådan en afhængighed; nogle gange øger indførelsen af ​​polære grupper endda lægemidlers affinitet til albumin, og for benzodiazepiner og tryptofan er interaktionen med serumalbumin stereospecifik. Tilstedeværelsen af ​​polære rester i lægemiddelmolekylet forårsager udtalt kompleksdannelse med albuminmolekylet. I tabel 2.2 opregner lægemidler, der, når de indføres i kroppen i terapeutiske doser, er mere end 80 % bundet til serumalbumin.
Serumalbumin har en unik evne til at binde mange lægemidler med lav molekylvægt. Mindst flere lægemiddelbindingssteder findes på albumin (tabel 2.3). Stoffer, der binder til det samme sted, kan fortrænge andre forbindelser, hvilket resulterer i ændringer i deres koncentration i blodplasmaet. Følgende er de vigtigste bindingssteder for humant serumalbumin4:

1. Det sted, der binder fedtsyrer (oliesyre, palmitinsyre, stearinsyre, linolsyre og andre langkædede fedtsyrer). Disse syrer er uopløselige i blodplasma ved fysiologiske pH-værdier. Bindingen af ​​fedtsyrer til albumin er vigtig ikke kun for deres transport, men også for stabiliteten

• Som det vil fremgå af kap. 3, hydrofile stoffer fjernes lettere fra kroppen.

albumin: affedtet albumin er ustabilt. Albumin har flere steder, der binder fedtsyrer med varierende grader af specificitet. Det er sandsynligt, at disse områder ikke kan binde andre forbindelser.

1. Bilirubinbindingssted. Indirekte bilirubin, dannet fra ødelæggelsen af ​​hæmoglobin, er uopløseligt i vand. Dets transport i blodet udføres af albumin, som har flere bindingssteder for det med varierende grad af affinitet. Bindingen af ​​bilirubin til albumin ændrer konformationen af ​​sidstnævnte, hvilket fører til en ændring i dets affinitet for andre transporterede molekyler. Mange lægemidler (warfarin, sulfonamider, steroidhormoner, organiske farvestoffer, fedtsyrer, radiokontrastmidler osv.) kan fortrænge bilirubin fra dets kompleks med albumin, hvilket øger dets koncentration i blodplasmaet. En stigning i koncentrationen af ​​indirekte bilirubin kan være ledsaget af symptomer på forgiftning og suprahepatisk gulsot.
2. Warfarin-bindingsstedet absorberer mange endogene lavmolekylære forbindelser og lægemidler. Bindingsevnen af ​​stedet har udtalt stereospecificitet, så L(-)- og R(+)-phenprocoumon har forskellige affiniteter for dette sted. De vigtigste lægemidler, der binder til warfarin-bindingsstedet, er: warfarin, testosteron, cortisol, clorfibrat, homopyrimidazolderivater, bromsulfthalein, bilignost, triyotrast.
3. Indolbindingsstedet danner komplekser med tryptofan, L-thyroxin, benzodiazepin beroligende midler, ibuprofen og penicilliner. Benzodiazepiner kan fortrænge andre lægemidler, såvel som tryptofan, fra deres kompleks med serumalbumin og derved øge deres koncentration i blodplasmaet.

Tabel 2.2. Binding af nogle lægemidler til albumin3

Tabel 2.3. Lægemidler, der interagerer med forskellige steder af serumalbumin

• Så -

1. Oftest binder lægemidler til serumalbumin, da dets indhold i blodet og bindingskapacitet er betydeligt højere sammenlignet med andre transportproteiner - P-globuliner og sure glycoproteiner.
2. En udtalt krænkelse af lægemiddelbinding observeres med et fald i koncentrationen af ​​albumin i blodet (hypoalbuminæmi).

• medicinske stoffer

koncentration af lægemiddelstoffet. Da blodtransportsystemer har en begrænset kapacitet, fører en overdreven stigning i lægemiddelkoncentrationen til et fald i graden af ​​binding, en stigning i den frie fraktion og sandsynligheden for bivirkninger (fig. 2.5a);
albumin koncentration. Jo højere albuminkoncentrationen er, jo mere binder lægemidlet til det (fig. 2.5b). Hypoalbuminæmi fører til et fald i graden af ​​binding af lægemidler og en stigning i sandsynligheden for udvikling af bivirkninger, især de lægemidler, hvis bindingsgrad er høj (digitoxin, warfarin, phenytoin osv.);
tilstedeværelsen af ​​andre lægemidler, der interagerer med albumin. Der bør lægges særlig vægt på lægemidler med en høj grad af binding til albumin (se tabel 2.2), fordi disse lægemidler kan fortrænge andre fra at binde sig til albumin, hvilket kan føre til en ændring i deres virkning 6 7, såvel som en stigning i sandsynligheden for bivirkninger;
tilstedeværelsen af ​​stoffer af endogen oprindelse, der kan fortrænge lægemidler fra binding med albumin. Først og fremmest omfatter disse stoffer fedtsyrer og bilirubin. Forskydning af et lægemiddel fra dets forbindelse med albumin fører til en stigning i koncentrationen af ​​dets frie fraktion og følgelig til sandsynligheden for at udvikle bivirkninger.

Det er muligt at beregne den passende ændring i lægemiddeldosis fra den oprindelige dosis, således at koncentrationen af ​​den bundne lægemiddelfraktion forbliver uændret. Disse beregninger er præsenteret grafisk i fig. 2.6. Dataene vist i figuren er korrekte, hvis vi antager en lineær sammenhæng mellem dosis af et lægemiddel og dets koncentration i blodplasmaet.
Beregningsresultaterne (fig. 2.6) viser, at hvis graden af ​​binding af et lægemiddel til blodproteiner er ca. 99%, så skal doseringen i tilfælde af hypoalbuminæmi reduceres i forhold til graden af ​​fald i koncentrationen af ​​blodproteiner. I tilfælde af svær hypoalbuminæmi bør disse lægemidler ikke anvendes, pga under disse forhold kan det lineære forhold mellem dosis af lægemidlet og dets koncentration i blodplasmaet blive forstyrret. Derudover kan selv et lille overskud af koncentrationen af ​​den frie fraktion af lægemiddelstoffet føre til udvikling af bivirkninger.

Blodproteinindhold, % af standardværdier
Ris. 2.6. Omtrentlig ændring i dosis af lægemidler til hypoalbuminæmi
Tallene ved siden af ​​linjerne angiver graden af ​​binding (CC) af lægemiddelstoffet til blodplasmaproteiner. For at finde den ønskede dosis af et medicinsk stof er det nødvendigt at finde graden af ​​hypoalbuminæmi langs X-aksen og hæve vinkelret fra dette punkt, indtil det skærer linjen svarende til CC af det ønskede lægemiddel. Værdien af ​​det resulterende punkt på Y-aksen vil give den anbefalede dosis af lægemidlet.

For lægemidler, der har en lav grad af binding til blodproteiner, er dosisjustering kun nødvendig i tilfælde af svær hypoalbuminæmi.
Bemærk, at bloderstatningsopløsninger (dextraner, rheopolyglucin osv.) giver dig mulighed for at genoprette volumen af ​​cirkulerende blod. De har dog praktisk talt ingen transportfunktion.

• Så -

1. De vigtigste faktorer, der bestemmer graden af ​​kompleksdannelse af et lægemiddel med blodplasmaproteiner omfatter: lægemidlets kemiske struktur og koncentration, tilstedeværelsen af ​​andre lægemidler eller endogene forbindelser, der kan konkurrere om visse bindingssteder på albumin.
2. Graden af ​​binding til blodproteiner ændres med hypoalbuminæmi. Dette kan have den største kliniske betydning for lægemidler, der binder til blodproteiner med mere end 90 %. I tilfælde af hypoalbuminæmi skal dosis af sådanne lægemidler reduceres i forhold til graden af ​​fald i koncentrationen af ​​blodproteiner.

Generel farmakologi. Farmakokinetik. Måder og metoder til at indføre medicinske stoffer i kroppen.

Fag og opgaver inden for klinisk farmakologi.

Klinisk farmakologi (CP)– en videnskab, der studerer principperne og metoderne for effektiv og sikker farmakoterapi, metoder til at bestemme den kliniske værdi og optimal brug af lægemidler.

Genstand for klinisk farmakologi er et lægemiddel i klinisk praksis.

Farmakokinetik- ændringer i koncentrationen af ​​medicinske stoffer i en sund og syg persons kropsmiljøer samt de mekanismer, hvorved disse ændringer udføres.

Farmakokinetik - absorption, distribution, aflejring, transformationer

og udskillelse af stoffer.

Alle veje for lægemiddeladministration i kroppen kan opdeles i enteral og parenteral. Enterale indgivelsesveje ( enteros– tarme) sikre indførelsen af ​​lægemidlet i kroppen gennem slimhinderne i mave-tarmkanalen. Enterale administrationsveje omfatter:

· Oral administration (oral, per os)– indføring af medicin i kroppen ved indtagelse. I dette tilfælde kommer medicinen først ind i maven og tarmene, hvor den absorberes i portvenesystemet inden for 30-40 minutter. Derefter kommer medicinen gennem blodbanen ind i leveren, derefter den nedre vena cava, højre side af hjertet og til sidst lungekredsløbet. Faste og flydende doseringsformer (tabletter, dragéer, kapsler, opløsninger, sugetabletter osv.) administreres oftest på denne måde.

· Rektal vej (>pr. rektum)- administration af lægemidlet gennem anus ind i ampulla i endetarmen. På denne måde administreres bløde doseringsformer (stikpiller, salver) eller opløsninger (ved hjælp af mikrolavement). Stoffet optages i det hæmoride venesystem. Den rektale administrationsvej anvendes ofte til børn i de første tre leveår.

· Sublingual (under tungen) og subbukal (ind i hulrummet mellem tandkødet og kinden) administration. På denne måde administreres faste doseringsformer (tabletter, pulvere), nogle flydende former (opløsninger) og aerosoler. Med disse indgivelsesmetoder absorberes lægemidlet i venerne i mundslimhinden og kommer derefter sekventielt ind i vena cava superior, højre side af hjertet og lungekredsløbet. Herefter afgives medicinen til venstre side af hjertet og rejser med arterielt blod til målorganerne.

Parenteral administration er en indgivelsesvej for et lægemiddel, hvor det kommer ind i kroppen uden om slimhinderne i mave-tarmkanalen.

· Injektionsadministration. Med denne administrationsvej kommer lægemidlet straks ind i den systemiske cirkulation og omgår bifloderne til portvenen og leveren. Injektion omfatter alle metoder, hvor integriteten af ​​integumentært væv er beskadiget. De udføres ved hjælp af en sprøjte og nål.

· Intravenøs administration. Med denne administrationsmetode gennemborer sprøjtenålen huden, hypodermis og venevæggen, og medicinen injiceres direkte i den systemiske blodstrøm (vena cava inferior eller superior). Medicinen kan indgives langsomt eller hurtigt (bolus), såvel som ved drop.

· Intramuskulær administration. Alle typer flydende doseringsformer og pulveropløsninger administreres på denne måde. Nålen på en sprøjte gennemborer huden, hypodermis, muskel fascia og derefter dens tykkelse, hvor medicinen injiceres. Effekten udvikler sig efter 10-15 minutter. Volumen af ​​den injicerede opløsning bør ikke overstige 10 ml. Når det administreres intramuskulært, absorberes lægemidlet mindre fuldstændigt, end når det administreres intravenøst, men bedre end når det administreres oralt.

Inhalationsadministration- administration af et lægemiddel ved indånding af dets dampe eller små partikler.

Transdermal administration– påføring af et medicinsk stof på huden for at sikre dets systemiske virkning.

Lokal applikation. Inkluderer påføring af medicinen på huden, slimhinderne i øjnene (bindehinden), næsen og strubehovedet.

Mekanismer for lægemiddelabsorption.

Sugning- Dette er processen, hvor lægemidlet trænger ind i blodet fra injektionsstedet. Absorptionen af ​​et lægemiddelstof afhænger af indgivelsesvejen i kroppen, doseringsformen, fysisk-kemiske egenskaber (stoffets lipidopløselighed eller hydrofilicitet) samt intensiteten af ​​blodgennemstrømningen på injektionsstedet.

Lægemidler indtaget oralt absorberes, passerer gennem slimhinden i mave-tarmkanalen, som bestemmes af deres opløselighed i lipider og graden af ​​ionisering. Der er 4 hovedmekanismer for absorption: diffusion, filtrering, aktiv transport, pinocytose.

Passiv diffusion sker gennem cellemembranen. Absorption sker, indtil koncentrationen af ​​lægemidlet på begge sider af biomembranen er ens. Lipofile stoffer (f.eks. barbiturater, benzodiazepiner, metoprolol osv.) absorberes på lignende måde, og jo højere deres lipofilicitet er, desto mere aktiv trænger de gennem cellemembranen. Passiv diffusion af stoffer sker uden energiforbrug langs en koncentrationsgradient.

Faciliteret diffusion er transport af lægemidler gennem biologiske membraner med deltagelse af specifikke transportørmolekyler. I dette tilfælde forekommer lægemiddeloverførsel også langs en koncentrationsgradient, men overførselshastigheden er meget højere. For eksempel absorberes cyanocobalamin på denne måde. Et specifikt protein, gastromucoprotein (intern Castle-faktor), som dannes i maven, er involveret i dets diffusion. Hvis produktionen af ​​denne forbindelse er svækket, reduceres absorptionen af ​​cyanocobalamin, og som følge heraf udvikles perniciøs anæmi.

Filtrering udføres gennem porerne i cellemembraner. Denne mekanisme for passiv absorption forekommer uden energiforbrug og forekommer langs en koncentrationsgradient. Karakteristisk for hydrofile stoffer (for eksempel atenolol, lisinopril osv.), såvel som ioniserede forbindelser.

Aktiv transport udføres med deltagelse af specifikke transportsystemer af cellemembraner. I modsætning til passiv diffusion og filtrering er aktiv transport en energiforbrugende proces og kan forekomme mod en koncentrationsgradient. I dette tilfælde kan flere stoffer konkurrere om den samme transportmekanisme. Aktive transportmetoder er meget specifikke, da de blev dannet under kroppens lange udvikling for at opfylde dens fysiologiske behov. Disse mekanismer er de vigtigste til levering af næringsstoffer til celler og fjernelse af metaboliske produkter.

Pinocytose (korpuskulær absorption eller pensorption) er også en type absorption med energiforbrug, som kan udføres mod en koncentrationsgradient. I dette tilfælde fanges lægemidlet, og cellemembranen invagineres for at danne en vakuole, som er rettet mod den modsatte side af cellen, hvor der opstår eksocytose, og lægemidlet frigives.

Absorptionsmekanismer (transportmekanismer af medicinske stoffer) er vist i fig. 2.3.

Den mest almindelige mekanisme for lægemiddeltransport er passiv diffusion gennem membranerne af tarmvægsceller (enterocytter). Absorptionshastigheden er i dette tilfælde proportional med stoffernes koncentrationsgradient og afhænger væsentligt af deres opløselighed i membranen (de absorberes lettest ved passiv diffusion lipofile upolære stoffer ).

Ris. 2.3.

EN – diffusion; IN - filtrering; MED – aktiv transport; D – pinocytose

Som regel gennemgår elektrolytter, der er i en ikke-dissocieret tilstand, diffusion. Et lægemiddels opløselighed og ioniseringsgrad bestemmes af pH-værdien af ​​indholdet i maven og tarmene. Det skal understreges, at lægemidler optages godt ved passiv diffusion i endetarmen, hvilket tjener som grundlag for administration af lægemidler rektalt. Typer af passiv transport er vist i fig. 2.4.

Ris. 2.4.

Vand, elektrolytter og små hydrofile molekyler (for eksempel urinstof) transporteres ind i blodet af en anden mekanisme - filtrering gennem porer i tarmepitel. Filtrering gennem porer er vigtig for absorptionen af ​​lægemidler med en molekylvægt på mindre end 100 Da og sker langs en koncentrationsgradient.

Bruger specialiserede mekanismer i cellemembraner til at bruge energi til at transportere specifikke ioner eller molekyler mod en koncentrationsgradient. Det er kendetegnet ved selektivitet og mætning. Under aktiv transport er der konkurrence mellem stoffer om den generelle transportmekanisme (f.eks. under optagelsen af ​​visse vitaminer og mineraler). Absorptionsgraden afhænger af lægemidlets dosis, da fænomenet "bærerproteinmætning" er muligt. Funktioner ved aktiv transport er præsenteret i fig. 2.5.

Hovedsugemekanisme xenobiotika (syntetiserede lægemidler) – passiv diffusion. Til stoffer af naturlig oprindelse, såsom aminosyrer, vitaminer, essentielle mikroelementer osv., har kroppen specialiserede aktive transportmekanismer. I dette tilfælde er den vigtigste absorptionsvej aktiv transport, og passiv diffusion begynder kun at spille en rolle ved meget høje koncentrationer.

Lægemidler med store molekyler eller komplekser af et lægemiddel med et stort transportmolekyle absorberes af pinocytose. I dette tilfælde forekommer invagination af tarmepitelcellemembranen og dannelsen af ​​en vesikel (vakuole) fyldt med fanget væske sammen med lægemidlet. Vakuolen migrerer gennem cellens cytoplasma til den modsatte side og frigiver dets indhold til det indre miljø i kroppen. Pinocytose er dog ikke afgørende for absorptionen af ​​lægemidler og bruges kun

i sjældne tilfælde (for eksempel ved absorption af et kompleks af cyanocobalamin med protein - intern Castle-faktor).

Ris. 2.5.

Moderne teknologier med kontrolleret frigivelse til fremstilling af lægemidler bruger sådanne teknologiske teknikker som:

• brug af hjælpestoffer;
• granulering;
• mikroindkapsling;
• brug af speciel presning;
• belægning med skaller mv.

Med deres hjælp kan du ændre tablettens opløsningstid, opløsnings- eller frigivelseshastigheden af ​​lægemidlet, frigivelsesstedet og varigheden af ​​ophold i en bestemt zone af mave-tarmkanalen (over absorptionsvinduet). Og dette bestemmer igen hastigheden og fuldstændigheden af ​​absorptionen, dynamikken i koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet, dvs. biotilgængelighed af lægemidlet. For nogle lægemidler er tabletter skabt af mikropartikler med klæbende egenskaber, der "klæber" til slimhinden, eller tabletter, der svulmer så meget i maven, at de flyder på overfladen og (eller) ikke kan passere gennem den pyloriske lukkemuskel ind i tarmen. Den hastighed, hvormed tabletterne desintegrerer i maven, påvirkes af den måde, de fremstilles på. Således er almindelige (komprimerede) tabletter stærkere end triturerede (støbte) tabletter. Nedbrydningshastigheden afhænger også af de excipienser, der anvendes til at bibringe tabletblandingen de nødvendige egenskaber (flydeevne, plasticitet, sammentrykkelighed, fugtindhold osv.).

Enteriske tabletter fremstilles ved at overtrække dem med en gastro-resistent coating eller ved at komprimere granuler eller mikrokapsler, der tidligere er coatet med sådanne coatinger. Om nødvendigt kan skallerne give en længere opløsningsforsinkelse end den 1 time, som tabletten bruger i maven. Belægningen kan være ret tyk, for eksempel en sukkerbelægning, som nogle gange har en større masse end tabletkernen, der indeholder lægemiddelstoffet. Tyndfilmsskaller (mindre end 10 % af tabletvægten) kan fremstilles af cellulose, polyethylenglycoler, gelatine, gummi arabicum osv. Ved at vælge skallen og indføre yderligere stoffer er det muligt at bremse stigningen i koncentrationen af ​​det aktive stof i blodet, hvilket er vigtigt for at mindske risikoen for at udvikle en uønsket reaktion, og (eller) flytte tiden til at nå maksimum med flere timer, hvis det er nødvendigt at forlænge virkningen af ​​lægemidlet og derved reducere administrationshyppigheden for at øge compliance. Tabletter med forlænget frigivelse (retard) fremstilles for eksempel sædvanligvis ved at komprimere mikrogranulat af lægemidlet i en biopolymerskal eller fordele den i en biopolymermatrix. Med den gradvise (lag-for-lag) opløsning af basen eller skallen frigives successive portioner af det medicinske stof. Moderne højteknologiske leveringsmetoder gør det muligt at opnå en gradvis, ensartet frigivelse af lægemidlet, for eksempel ved at skabe osmotisk tryk inde i kapslen med det aktive stof. Baseret på dette princip, nye doseringsformer af de velkendte lægemidler nifedipin (Corinfar Uno), indapamid (Indapamide retard-Teva), piribedil (Pronoran®), tamsulosin (Omnic Okas), glipizid (Glibenez retard), trazodon (Trittiko) er blevet oprettet. Kontrolleret frigivelse kan opnås ved at bruge mikrokapsler med et lægemiddelstof overtrukket med en speciel polymer i tabletter. Efter det ydre lag er opløst, begynder væske at strømme ind i kapslen, og efterhånden som kernen opløses, frigives lægemidlet gradvist og diffunderer gennem kapselmembranen. Den vigtigste faktor, der begrænser produktionen og anvendelsen af ​​sådanne doseringsformer, er fortsat kravet om frigivelse af alt det aktive princip under tablettens passage gennem de vigtigste steder for lægemiddelabsorption i mave-tarmkanalen - 4-5 timer.

I de senere år er nanopartikelsystemer blevet brugt til lægemiddellevering. Lipid nanopartikler (liposomer) har åbenlyse fordele på grund af deres høje grad af biokompatibilitet og alsidighed. Disse systemer muliggør fremstilling af lægemidler til lokale, orale, inhalations- eller parenterale indgivelsesveje. Den dokumenterede sikkerhed og effektivitet af liposombaserede lægemidler har gjort dem til attraktive kandidater til lægemidler, såvel som vacciner, diagnostik og nutraceuticals. Et liposom i en celle er vist i fig. 2.6. Liposomer ligner vesikler, der er sammensat af mange, få eller kun ét fosfolipid-dobbeltlag. Den polære natur af kernen muliggør forbedret levering af polære lægemiddelmolekyler, der skal indkapsles. Lægemidlet indkapslet i et liposom er vist i fig. 2.7. Amfifile og lipofile molekyler opløses i phospholipid-dobbeltlaget i henhold til deres affinitet for phospholipider. Dannelsen af ​​dobbeltlagsniosomer er mulig med deltagelse af ikke-ioniske overfladeaktive stoffer i stedet for fosfolipider.

Ris. 2.6.

Ris. 2.7.

Særlige teknologiske problemer giver udviklere af kombinationslægemidler indeholdende flere aktive stoffer, der kræver forskellige betingelser for optimal absorption. Selvfølgelig, hvis kravene til sted og tidspunkt for absorption er de samme for komponenterne, kan du blot tablettere blandingen eller om nødvendigt (f.eks. for at begrænse kontakt mellem komponenterne under opbevaring) forgranulere og indkapsle komponenter. Hvis komponenterne kræver forskellige dele af mave-tarmkanalen for optimal absorption, presses tabletterne fra granulat med forskellige opløsningshastigheder. I dette tilfælde er det også muligt at anvende flerlagstablettering eller teknologier med kontrolleret frigivelse. Typisk omfatter sammensætningen af ​​et kombineret lægemiddel ikke komponenter, der negativt påvirker hinandens sikkerhed, absorption eller farmakologiske virkning.

Hvis komponenterne i et komplekst lægemiddel skal absorberes på forskellige tidspunkter (men på samme sted i mave-tarmkanalen), er der ikke noget alternativ til separat administration.

Sublingual administration bruges til nitroglycerin, fordi stoffet straks kommer ind i den generelle blodbane, uden om tarmvæggen og leveren. De fleste medicin kan dog ikke tages på denne måde, fordi de er mindre aktive eller irriterende.

Rektal administration bruges i tilfælde, hvor patienten ikke kan tage medicinen gennem munden på grund af kvalme, manglende evne til at sluge, eller hvis han ikke kan spise (f.eks. efter operation). I en rektal stikpille blandes lægemidlet med et lavtsmeltende stof, der opløses efter indsættelse i endetarmen. Den tynde slimhinde i endetarmen er godt forsynet med blod, så lægemidlet absorberes hurtigt og omgår leveren ved den første passage.

Injektionsvej ( parenteral administration ) inkluderer subkutane, intramuskulære og intravenøse metoder til lægemiddeladministration. I modsætning til oral administration kommer lægemidler indgivet parenteralt ind i blodbanen, uden om tarmvæggen og leveren, så en sådan administration er ledsaget af en hurtigere og mere reproducerbar respons. Parenteral administration bruges til følgende situationer: patienten kan ikke tage stoffer oralt, stoffet skal ind i kroppen hurtigt og i en bestemt dosis, og det absorberes også dårligt eller uforudsigeligt.

På subkutane injektioner nålen stikkes ind under huden, og stoffet trænger ind i kapillærerne og bliver derefter båret væk af blodbanen. Subkutan administration bruges til mange proteinlægemidler, såsom insulin, som, når det tages oralt, fordøjes i mave-tarmkanalen. Medicin til sådanne injektioner kan være suspensioner eller relativt uopløselige komplekser: dette er nødvendigt for at bremse deres indtræden i blodet (fra flere timer til flere dage eller længere) og reducere administrationshyppigheden.

Hvis du har brug for at administrere en stor mængde lægemidler, intramuskulære injektioner foretrækkes frem for subkutane injektioner. Til sådanne injektioner bruges en længere nål.

På intravenøse injektioner nålen stikkes direkte ind i venen. Dette er teknisk vanskeligere at udføre sammenlignet med andre administrationsmetoder, især hos personer med tynde, mobile eller sklerotiske vener. Den intravenøse administrationsvej, en enkelt injektion eller kontinuerligt drop, er den bedste måde at levere lægemidlet til dets tilsigtede destination hurtigt og i en nøjagtig dosis.

Transdermal administration bruges til lægemidler, der kan indføres i kroppen ved hjælp af et plaster påført huden. Sådanne lægemidler, nogle gange blandet med kemikalier for at lette penetration gennem huden, trænger langsomt og kontinuerligt ind i blodbanen i timer, dage eller endda uger uden injektion. Nogle mennesker oplever dog hudirritation på det sted, hvor de kommer i kontakt med plasteret. Derudover kan medicinen med denne administration muligvis ikke afgives gennem huden hurtigt nok. Kun lægemidler ordineret i relativt små daglige doser, såsom nitroglycerin (til angina), nikotin (til rygestop) og fentanyl (til smertelindring), administreres transdermalt.

Nogle medikamenter, såsom generel anæstesigas og astmabehandlinger i aerosol, kan indgives i kroppen ved indånding (indånding). De kommer ind i lungerne og derfra i blodbanen. Relativt få stoffer tages på denne måde.

Absorptionshastighedskonstant (TIL a) karakteriserer hastigheden for indtræden fra injektionsstedet til blodet.

Farmakokinetikdiagrammet for lægemidler er præsenteret i fig. 2.8.

Ris. 2.8. Farmakokinetik af lægemidler(ordning)

Distribution, metabolisme, udskillelse af lægemidler

Fordelingen ændres med en stigning i permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren (meningitis, encephalitis, hovedskade, shock, koffein, aminofyllin) og et fald i permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren (prednisolon, insulin).

Hydrofile forbindelser trænger dårligere ind i blod-hjerne-barrieren (lavere forekomst af bivirkninger på centralnervesystemet).

Fordelingen ændres, når lægemidlet akkumuleres for meget i væv (lipofile forbindelser) i tilfælde af fedme. Distributionsvolumen af ​​lægemidlet ( V d) karakteriserer graden af ​​dets optagelse af væv fra blodplasma (serum). V d ( V d = D/C 0) – det betingede volumen af ​​væske, hvori hele dosis af lægemidlet, der kommer ind i kroppen, skal opløses ( D ) til serum mv (CO). Fordelingen ændres med hypoproteinæmi (hepatitis, faste, glomerulonefritis, alderdom), hyperproteinæmi (Crohns sygdom, leddegigt), hyperbilirubinæmi.

Faserne af lægemiddelbiotransformation er vist i fig. 2.9. Metabolismen af ​​lipofile lægemidler ændres med leverpatologi (det er nødvendigt at reducere dosis af lægemidler eller hyppigheden af ​​doser) og samtidig administration af flere lægemidler. Mange vitaminer, især vitamin B6, er cofaktorer for lægemiddelmetaboliserende enzymer. Fødevarer rige på vitamin B6 øger således nedbrydningshastigheden af ​​levodopa. Dette reducerer koncentrationen af ​​dopamin i blodet. Sværhedsgraden af ​​virkningerne af antiparkinsonmedicin reduceres. På den anden side kan vitamin B6-mangel reducere metabolismen af ​​lægemidler som isoniazid og andre.

Total medicin clearance (C1 t) karakteriserer hastigheden af ​​udrensning af lægemidlet fra kroppen. Der er renal (Clr) og ekstrarenal ( Cl er) clearances, som afspejler udskillelsen af ​​henholdsvis et lægemiddelstof gennem urin og andre veje (primært galde). Total clearance er summen af ​​renal og ekstrarenal clearance. Halvt liv ( T 1/2) - den tid, der kræves for at halvere koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet, afhænger af ( T 1/2 = 0,693/K el) . Elimineringshastighedskonstanter (TIL el) og udskillelse (TIL ate) karakterisere henholdsvis hastigheden af ​​lægemidlets forsvinden fra kroppen gennem biotransformation og udskillelse, hastigheden af ​​udskillelse i urin, fæces, spyt osv. Elimination af hydrofobe lægemidler ændres med leverpatologi (det er nødvendigt at reducere dosis af lægemidler eller hyppigheden af ​​doser), hjertesvigt.

Elimineringen af ​​lægemidler ændres ved samtidig administration af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af ​​mikrosomale leverenzymer (cimetidin) Udskillelsen af ​​hydrofile lægemidler ændres med ændringer i urinens pH, et fald i aktiv tubulær sekretion (hypoxi, infektion, forgiftning). Reabsorption og sekretion af elektrolytter og ikke-elektrolytter i nefronet er vist i fig. 2.10.

• Kuznetsova N.V. Klinisk farmakologi. M., 2013.
• Katzung B.G. Grundlæggende og klinisk farmakologi. M.: Binom, 1998.

De fleste vitale processer, såsom absorption, udskillelse, nerveimpulsledning, muskelsammentrækning, ATP-syntese, opretholdelse af en konstant ionsammensætning og vandindhold er forbundet med overførsel af stoffer gennem membraner. Denne proces i biologiske systemer kaldes transportere . Udvekslingen af ​​stoffer mellem cellen og dens miljø sker konstant. Mekanismerne for transport af stoffer ind og ud af cellen afhænger af størrelsen af ​​de transporterede partikler. Små molekyler og ioner transporteres af cellen direkte over membranen i form af passiv og aktiv transport.

Passiv transport udføres uden energiforbrug langs en koncentrationsgradient ved simpel diffusion, filtrering, osmose eller lettet diffusion.

Diffusion – penetration af stoffer gennem membranen langs en koncentrationsgradient (fra et område, hvor deres koncentration er højere til et område, hvor deres koncentration er lavere); denne proces sker uden energiforbrug på grund af den kaotiske bevægelse af molekyler. Diffus transport af stoffer (vand, ioner) udføres med deltagelse af integrerede membranproteiner, som har molekylære porer (kanaler, hvorigennem opløste molekyler og ioner passerer), eller med deltagelse af lipidfasen (for fedtopløselige stoffer) . Ved hjælp af diffusion trænger opløste molekyler af ilt og kuldioxid, samt giftstoffer og lægemidler ind i cellen.

Ris. Typer af transport gennem membranen: 1 – simpel diffusion; 2 – diffusion gennem membrankanaler; 3 – lettet diffusion ved hjælp af bærerproteiner; 4 – aktiv transport.

Faciliteret diffusion. Transport af stoffer gennem lipid-dobbeltlaget ved simpel diffusion sker ved lav hastighed, især i tilfælde af ladede partikler, og er næsten ukontrolleret. Derfor opstod der i udviklingsprocessen for nogle stoffer specifikke membrankanaler og membrantransportører, som hjælper med at øge overførselshastigheden og derudover udfører selektiv transportere. Passiv transport af stoffer ved hjælp af bærere kaldes lettet diffusion. Særlige bærerproteiner (permease) er indbygget i membranen. Permeaser binder sig selektivt til en eller anden ion eller molekyle og transporterer dem over membranen. I dette tilfælde bevæger partiklerne sig hurtigere end ved konventionel diffusion.

Osmose – indtrængen af ​​vand i celler fra en hypotonisk opløsning.

Filtrering - nedsivning af porestoffer mod lavere trykværdier. Et eksempel på filtrering i kroppen er overførsel af vand gennem væggene i blodkarrene, hvorved blodplasma presses ind i nyretubuli.

Ris. Bevægelse af kationer langs en elektrokemisk gradient.

Aktiv transport. Hvis kun passiv transport eksisterede i celler, ville koncentrationer, tryk og andre værdier uden for og inde i cellen være ens. Derfor er der en anden mekanisme, der virker i retning mod den elektrokemiske gradient og opstår med cellens energiforbrug. Overførslen af ​​molekyler og ioner mod den elektrokemiske gradient, udført af cellen på grund af energien i metaboliske processer, kaldes aktiv transport. Det er kun iboende i biologiske membraner. Aktiv overførsel af et stof over membranen sker på grund af fri energi frigivet under kemiske reaktioner inde i cellen. Aktiv transport i kroppen skaber gradienter af koncentrationer, elektriske potentialer, tryk, dvs. opretholder liv i kroppen.

Aktiv transport består i at flytte stoffer mod en koncentrationsgradient ved hjælp af transportproteiner (poriner, ATPaser osv.), der danner membranpumper, med forbruget af ATP-energi (kalium-natriumpumpe, regulering af koncentrationen af ​​calcium- og magnesiumioner i celler, tilførsel af monosaccharider, nukleotider, aminosyrer). 3 aktive hovedtransportsystemer er blevet undersøgt, som sikrer overførsel af Na, K, Ca, H ioner over membranen.

Mekanisme. K + og Na + ioner er ujævnt fordelt på forskellige sider af membranen: koncentrationen af ​​Na + uden for > K + ioner og inde i cellen K + > Na +. Disse ioner diffunderer gennem membranen i retning af den elektrokemiske gradient, hvilket fører til dens udligning. Na-K-pumper er en del af cytoplasmatiske membraner og fungerer på grund af energien fra hydrolyse af ATP-molekyler med dannelse af ADP-molekyler og uorganisk fosfat F n: ATP=ADP+P n. Pumpen fungerer reversibelt: ionkoncentrationsgradienter fremmer syntesen af ​​ATP-molekyler fra ADP- og Phn-molekyler: ADP + Ph n = ATP.

Na + /K + pumpen er et transmembranprotein, der er i stand til konformationelle ændringer, som et resultat af hvilket det kan binde både "K +" og "Na +". I en driftscyklus fjerner pumpen tre "Na +" fra cellen og introducerer to "K +" på grund af energien fra ATP-molekylet. Næsten en tredjedel af al energi, der kræves til cellefunktion, bruges på driften af ​​natrium-kalium-pumpen.

Ikke kun individuelle molekyler, men også faste stoffer ( fagocytose), løsninger ( pinocytose). Fagocytose – indfangning og absorption af store partikler(celler, celledele, makromolekyler) og pinocytose – opsamling og absorption af flydende materiale(opløsning, kolloid opløsning, suspension). De resulterende pinocytotiske vakuoler varierer i størrelse fra 0,01 til 1-2 µm. Vakuolen styrter derefter ned i cytoplasmaet og løsner sig. I dette tilfælde bevarer væggen af ​​den pinocytotiske vakuol fuldstændig strukturen af ​​plasmamembranen, der gav anledning til den.

Hvis et stof transporteres ind i cellen, så kaldes denne type transport endocytose ( overførsel ind i cellen ved direkte pinot eller fagocytose), hvis ude, så – eksocytose ( overførsel fra cellen ved omvendt pinot eller fagocytose). I det første tilfælde dannes en invagination på ydersiden af ​​membranen, som gradvist bliver til en vesikel. Vesiklen bryder væk fra membranen inde i cellen. En sådan vesikel indeholder det transporterede stof, omgivet af en bilipidmembran (vesikel). Efterfølgende smelter vesiklen sammen med en cellulær organel og frigiver dens indhold ind i den. I tilfælde af eksocytose sker processen i omvendt rækkefølge: vesiklen nærmer sig membranen fra indersiden af ​​cellen, smelter sammen med den og frigiver dens indhold i det intercellulære rum.

Pinocytose og fagocytose er grundlæggende lignende processer, hvor der kan skelnes mellem fire faser: indtrængen af ​​stoffer gennem pinocytose eller fagocytose, deres nedbrydning under påvirkning af enzymer udskilt af lysosomer, overførsel af nedbrydningsprodukter til cytoplasmaet (på grund af ændringer i permeabiliteten) af vakuolemembraner) og frigivelse af stofskifteprodukter til det ydre. Mange protozoer og nogle leukocytter er i stand til fagocytose. Pinocytose observeres i tarmepitelceller og i endotelet af blodkapillærer.

Absorption er overførsel af et lægemiddel fra administrationsstedet til det systemiske kredsløb. Naturligvis, med den enterale indgivelsesvej, kommer lægemidlet frigivet fra doseringsformen ind i blodet gennem epitelcellerne i mave-tarmkanalen og fordeles derefter i hele kroppen. Men selv med parenterale indgivelsesveje, for at komme til stedet for implementering af dens farmakologiske virkning, skal den som minimum passere gennem det vaskulære endotel, dvs. med en hvilken som helst indgivelsesmetode, for at nå målet. organ, skal lægemidlet trænge gennem forskellige biologiske membraner af epitel- og (eller) endotelceller.

Membranen er repræsenteret af et dobbeltlag af lipider (phospholipider) gennemtrængt med proteiner. Hvert fosfolipid har 2 hydrofobe haler, der vender indad og et hydrofilt hoved.

Der er flere muligheder for passage af et lægemiddel gennem biologiske membraner:

Passiv diffusion.

Filtrering gennem porer.

Aktiv transport.

Pinocytose.

Passiv diffusion - hovedmekanismen for lægemiddelabsorption. Overførslen af ​​lægemidler sker gennem lipidmembranen langs en koncentrationsgradient (fra et område med højere koncentration til et område med lavere koncentration). I dette tilfælde er størrelsen af ​​molekylerne ikke så signifikant som ved filtrering (fig. 2).

Ris. 2. Passiv diffusion

Faktorer, der påvirker hastigheden af ​​passiv diffusion:

Sugeoverflade(det vigtigste sted for absorption af de fleste lægemidler er den proksimale del af tyndtarmen).

blodgennemstrømning på absorptionsstedet (i tyndtarmen er det større end i maven, derfor er absorptionen større).

Kontakttid Lægemidler med en absorptionsoverflade (med øget tarmperistaltik falder lægemiddelabsorptionen, og med svækket peristaltik øges den).

Opløselighedsgrad Lægemidler i lipider (da membranen indeholder lipider, absorberes lipofile (ikke-polære) stoffer bedre).

Grad af ionisering OM EFTERMIDDAGEN. Hvis et lægemiddel, ved pH-værdier, der er karakteristiske for kropsmiljøer, hovedsageligt er i en ikke-ioniseret form, er det bedre opløseligt i lipider og trænger godt gennem biologiske membraner. Hvis et stof er ioniseret, trænger det dårligt ind i membraner, men har bedre vandopløselighed.

Koncentrationsgradient.

Membran tykkelse.

Kropsvæsker under fysiologiske forhold har en pH på 7,3-7,4. Indholdet af mave og tarme, urin, betændt væv og væv i en tilstand af hypoxi har en anden pH. Mediets pH bestemmer graden af ​​ionisering af molekyler af svage syrer og svage baser (der er flere svage baser blandt lægemidler end svage syrer) ifølge Henderson-Hasselbach-formlen.

Til svage syrer:

for svage baser:

Ved at kende mediets pH og pKa af stoffet (tabeldata), er det muligt at bestemme graden af ​​ionisering af lægemidlet og derfor graden af ​​dets absorption fra mave-tarmkanalen, reabsorption eller udskillelse af nyrerne ved forskellige urin pH-værdier.

Det følger heraf, at der er betydeligt færre ikke-ioniserede former for atropin i det sure miljø i maven end ioniserede (for 1 ikke-ioniseret form er der 10 7,7 ioniseret), hvilket betyder, at det praktisk talt ikke vil blive optaget i maven.

Eksempel 2.

Bestem, om phenobarbital (pKa 7,4) vil blive reabsorberet i "sur" urin (pH 6,4). Phenobarbital er en svag base.

Det følger heraf, at der under disse forhold er 10 gange færre ikke-ioniserede phenobarbitalmolekyler end ioniserede, derfor vil det blive dårligt reabsorberet i "sur" urin og udskilt godt.

I tilfælde af phenobarbital overdosis er urinforsuring en af ​​metoderne til at bekæmpe forgiftning.

Filtrering udføres gennem porerne, der eksisterer mellem de epidermale celler i mave-tarmslimhinden, hornhinden, kapillærendotelet og så videre (de fleste hjernekapillærer har ikke sådanne porer (fig. 3)). Epitelceller er adskilt af meget smalle mellemrum, hvorigennem kun små vandopløselige molekyler (urea, aspirin, nogle ioner) passerer.

Ris. 3. Filtrering

Aktiv transport er transport af lægemidler mod en koncentrationsgradient. Denne type transport kræver energiomkostninger og tilstedeværelsen af ​​et specifikt overførselssystem (fig. 4). Mekanismerne for aktiv transport er meget specifikke, de blev dannet under organismens udvikling og er nødvendige for at opfylde dens fysiologiske behov. På grund af dette er lægemidler, der penetrerer cellemembraner gennem aktiv transport, tæt i deres kemiske struktur på stoffer, der er naturlige for kroppen (for eksempel er nogle cytostatika analoger af puriner og pyrimidiner).

Ris. 4. Aktiv transport

Pinocytose . Dens essens er, at det transporterede stof kommer i kontakt med et bestemt område af membranoverfladen, og dette område bøjes indad, kanterne af fordybningen lukkes, og der dannes en boble med det transporterede stof. Det løsnes fra den ydre overflade af membranen og overføres til cellen (minder om fagocytose af mikrober af makrofager). Lægemidler med en molekylvægt større end 1000 kan kun trænge ind i cellen gennem pinocytose. På denne måde overføres fedtsyrer, proteinfragmenter og vitamin B12. Pinocytose spiller en mindre rolle i lægemiddelabsorptionen (fig. 5) .

Ris. 5. Pinocytose

De anførte mekanismer "fungerer" som regel parallelt, men normalt yder en af ​​dem det overvejende bidrag. Hvilken afhænger af administrationsstedet og lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber. I mundhulen og maven realiseres således hovedsageligt passiv diffusion og i mindre grad filtrering. Andre mekanismer er praktisk talt ikke involveret. I tyndtarmen er der ingen hindringer for implementeringen af ​​alle ovennævnte absorptionsmekanismer. I tyktarmen og endetarmen dominerer processerne med passiv diffusion og filtrering. De er også hovedmekanismerne for lægemiddelabsorption gennem huden.

Mulighed 2. (unøjagtig)

Indånding Følgende doseringsformer administreres:

aerosoler (β-adrenerge agonister);

gasformige stoffer (flygtige anæstetika);

fine pulvere (natriumkromoglycat).

Denne indgivelsesmetode giver både lokale (adrenerge agonister) og systemiske (bedøvelsesmidler) virkninger. Indånding af lægemidler udføres ved hjælp af specialudstyr (fra de enkleste spraydåser til selvadministration af patienter til stationære enheder). I betragtning af den tætte kontakt af indåndet luft med blodet, såvel som den enorme alveolære overflade, er hastigheden af ​​lægemiddelresorption meget høj. Indånd ikke medicin, der har irriterende egenskaber. Det skal huskes, at under indånding kommer stoffer straks ind i venstre side af hjertet gennem lungevenerne, hvilket skaber betingelser for manifestationen af ​​en kardiotoksisk effekt.

Fordele ved metoden:

hurtig udvikling af effekten;

mulighed for præcis dosering;

fravær af præsystemisk elimination.

Ulemper ved denne metode:

behovet for at bruge komplekse tekniske anordninger (anæstesimaskiner);

brandfare (ilt).