- disse er sygdomme i immunsystemet, der forekommer hos børn og voksne, ikke forbundet med genetiske defekter og karakteriseret ved udviklingen af ​​gentagne, langvarige infektiøse og inflammatoriske patologiske processer, der er svære at behandle etiotropisk. Tildel erhvervet, induceret og spontan form for sekundære immundefekter. Symptomer skyldes et fald i immunitet og afspejler en specifik læsion af et bestemt organ (system). Diagnosen er baseret på analyse af det kliniske billede og data fra immunologiske undersøgelser. Behandlingen anvender vaccination, substitutionsterapi, immunmodulatorer.

Generel information

Sekundære immundefekter er immunforstyrrelser, der udvikler sig i den sene postnatale periode og ikke er forbundet med genetiske defekter, opstår på baggrund af en oprindelig normal reaktivitet i kroppen og skyldes en specifik årsagsfaktor, der forårsagede udviklingen af ​​en defekt i immunsystemet. system.

Årsagsfaktorerne, der fører til nedsat immunitet, er forskellige. Blandt dem er langsigtede negative virkninger af eksterne faktorer (miljømæssige, smitsomme), forgiftning, toksiske virkninger af lægemidler, kronisk psyko-emotionel overbelastning, underernæring, skader, kirurgiske indgreb og alvorlige somatiske sygdomme, der fører til forstyrrelse af immunsystemet, en fald i kroppens modstand og udvikling af autoimmune lidelser og neoplasmer.

Sygdommens forløb kan være latent (klager og kliniske symptomer er fraværende, tilstedeværelsen af ​​immundefekt påvises kun i en laboratorieundersøgelse) eller aktiv med tegn på en inflammatorisk proces på huden og subkutant væv, øvre luftveje, lunger, genitourinary. system, fordøjelseskanalen og andre organer. I modsætning til forbigående ændringer i immunitet, i sekundær immundefekt, fortsætter patologiske ændringer selv efter eliminering af det forårsagende middel af sygdommen og lindring af inflammation.

Grundene

En lang række ætiologiske faktorer, både eksterne og interne, kan føre til et udtalt og vedvarende fald i kroppens immunforsvar. Sekundær immundefekt udvikler sig ofte med en generel udtømning af kroppen. Langvarig underernæring med mangel i kosten af ​​protein, fedtsyrer, vitaminer og mikroelementer, malabsorption og nedbrydning af næringsstoffer i fordøjelseskanalen fører til forstyrrelse af modningen af ​​lymfocytter og reducerer kroppens modstand.

Alvorlige traumatiske skader i bevægeapparatet og indre organer, omfattende forbrændinger, alvorlige kirurgiske indgreb, som regel, er ledsaget af blodtab (sammen med plasma, proteiner i komplementsystemet, immunglobuliner, neutrofiler og lymfocytter går tabt) og frigivelsen af kortikosteroidhormoner beregnet til at opretholde vitale funktioner (blodcirkulation, respiration osv.) hæmmer yderligere immunsystemets arbejde.

En udtalt forstyrrelse af metaboliske processer i kroppen ved somatiske sygdomme (kronisk glomerulonefritis, nyresvigt) og endokrine lidelser (diabetes, hypo- og hyperthyroidisme) fører til hæmning af kemotaksi og fagocytisk aktivitet af neutrofiler og som følge heraf til sekundær immundefekt med udseendet af inflammatoriske foci af forskellig lokalisering (oftere er det pyodermi, bylder og phlegmons).

Immuniteten falder ved langvarig brug af visse lægemidler, der har en hæmmende virkning på knoglemarven og hæmatopoiesen, hvilket forstyrrer dannelsen og den funktionelle aktivitet af lymfocytter (cytostatika, glukokortikoider osv.). Stråling har en lignende effekt.

I maligne neoplasmer producerer tumoren immunmodulerende faktorer og cytokiner, hvilket resulterer i et fald i antallet af T-lymfocytter, en stigning i aktiviteten af ​​suppressorceller og hæmning af fagocytose. Situationen forværres af generaliseringen af ​​tumorprocessen og metastasering til knoglemarven. Sekundære immundefekter udvikler sig ofte med autoimmune sygdomme, akut og kronisk forgiftning, hos senile mennesker med langvarig fysisk og psyko-emotionel overbelastning.

Symptomer på sekundære immundefekter

Kliniske manifestationer er karakteriseret ved tilstedeværelsen i kroppen af ​​en kronisk infektiøs purulent-inflammatorisk sygdom, der er resistent over for etiotropisk terapi på baggrund af et fald i immunforsvaret. Ændringerne kan være forbigående, midlertidige eller irreversible. Tildel inducerede, spontane og erhvervede former for sekundære immundefekter.

Den inducerede form omfatter lidelser, der opstår på grund af specifikke årsagsfaktorer (røntgenstråling, langvarig brug af cytostatika, kortikosteroidhormoner, alvorlige skader og omfattende kirurgiske operationer med forgiftning, blodtab) samt alvorlig somatisk patologi (diabetes mellitus , hepatitis, cirrose, kronisk nyreinsufficiens) og ondartede tumorer.

I den spontane form er den synlige ætiologiske faktor, der forårsagede krænkelsen af ​​immunforsvaret, ikke bestemt. Klinisk er der i denne form tilstedeværelsen af ​​kroniske, vanskelige at behandle og ofte forværrede sygdomme i de øvre luftveje og lunger (bihulebetændelse, bronkiektasi, lungebetændelse, lungeabscesser), fordøjelseskanalen og urinvejene, hud og subkutant væv ( bylder, karbunkler, bylder og flegmon) forårsaget af opportunistiske patogener. Erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) forårsaget af HIV-infektion er blevet isoleret i en separat, erhvervet form.

Tilstedeværelsen af ​​sekundær immundefekt på alle stadier kan bedømmes ud fra de generelle kliniske manifestationer af den infektiøse og inflammatoriske proces. Det kan være langvarig subfebril tilstand eller feber, hævede lymfeknuder og deres betændelse, smerter i muskler og led, generel svaghed og træthed, nedsat ydeevne, hyppige forkølelser, gentagne tonsillitis, ofte tilbagevendende kronisk bihulebetændelse, bronkitis, gentagen lungebetændelse, septiske tilstande osv. Samtidig er effektiviteten af ​​standard antibakteriel og antiinflammatorisk behandling lav.

Diagnostik

Identifikation af sekundære immundefekter kræver en integreret tilgang og deltagelse i den diagnostiske proces af forskellige speciallæger - en allergiker-immunolog, hæmatolog, onkolog, infektionssygdomsspecialist, otorhinolaryngolog, urolog, gynækolog osv. Dette tager højde for det kliniske billede af sygdommen , hvilket indikerer tilstedeværelsen af ​​en kronisk infektion, der er vanskelig at behandle, og påvisning af opportunistiske infektioner forårsaget af opportunistiske patogener.

Det er nødvendigt at studere kroppens immunstatus ved hjælp af alle tilgængelige metoder, der anvendes i allergologi og immunologi. Diagnose er baseret på undersøgelse af alle dele af immunsystemet, der er involveret i at beskytte kroppen mod smitsomme stoffer. Samtidig studeres fagocytsystemet, komplementsystemet, subpopulationer af T- og B-lymfocytter. Forskning udføres ved at udføre tests på det første (vejledende) niveau, som gør det muligt at identificere grove generelle krænkelser af immunitet og det andet (yderligere) niveau med identifikation af en specifik defekt.

Når du udfører screeningsundersøgelser (niveau 1-test, der kan udføres i ethvert klinisk diagnostisk laboratorium), kan du få information om det absolutte antal leukocytter, neutrofiler, lymfocytter og blodplader (både leukopeni og leukocytose forekommer, relativ lymfocytose, forhøjet ESR), protein niveauer og serumimmunoglobuliner G, A, M og E, komplementerer hæmolytisk aktivitet. Derudover kan de nødvendige hudtests udføres for at påvise overfølsomhed af forsinket type.

En dybdegående analyse af sekundær immundefekt (niveau 2-test) bestemmer intensiteten af ​​fagocytkemotaksi, fuldstændigheden af ​​fagocytose, immunglobulinunderklasser og specifikke antistoffer mod specifikke antigener, produktionen af ​​cytokiner, T-celle-inducere og andre indikatorer. Analysen af ​​de opnåede data bør kun udføres under hensyntagen til patientens specifikke tilstand, komorbiditeter, alder, tilstedeværelsen af ​​allergiske reaktioner, autoimmune lidelser og andre faktorer.

Behandling af sekundære immundefekter

Effektiviteten af ​​behandlingen af ​​sekundære immundefekter afhænger af rigtigheden og rettidigheden af ​​at identificere den ætiologiske faktor, der forårsagede udseendet af en defekt i immunsystemet og muligheden for dens eliminering. Hvis der er opstået en krænkelse af immuniteten på baggrund af en kronisk infektion, tages der foranstaltninger for at eliminere foci af inflammation ved hjælp af antibakterielle lægemidler under hensyntagen til patogenets følsomhed over for dem, udføre passende antiviral terapi, bruge interferoner osv. Hvis årsagsfaktor er underernæring og beriberi, foranstaltninger er truffet for at udvikle den rigtige kost med en afbalanceret kombination af proteiner, fedtstoffer, kulhydrater, sporstoffer og de nødvendige kalorier. Eksisterende metaboliske lidelser elimineres også, normal hormonstatus genoprettes, konservativ og kirurgisk behandling af den underliggende sygdom (endokrin, somatisk patologi, neoplasmer) udføres.

En vigtig komponent i behandlingen af ​​patienter med sekundær immundefekt er immunotropisk terapi ved hjælp af aktiv immunisering (vaccination), substitutionsbehandling med blodprodukter (intravenøs administration af plasma, leukocytmasse, humant immunoglobulin) samt brugen af ​​immunotropiske lægemidler (immunostimulanter) . Hensigtsmæssigheden af ​​at ordinere et bestemt terapeutisk middel og valget af dosis udføres af en allergist-immunolog under hensyntagen til den specifikke situation. Med den forbigående karakter af immunforstyrrelser, rettidig påvisning af sekundær immundefekt og valg af den korrekte behandling, kan prognosen for sygdommen være gunstig.

Zolotareva N.A.

All-russisk forskningsinstitut for patologi, farmakologi og terapi

Hos husdyr er den mest almindelige årsag til sekundær immundefekt en krænkelse af overførslen af ​​maternelle antistoffer med råmælk til afkom. Tilstanden af ​​humoral immunitet hos dyr i de første måneder af livet afhænger næsten udelukkende af kvaliteten, kvantiteten og rettidig fodring af råmælk (Karput I.M. et al., 1990; Bondarenko G.U., 1995, etc.). Derfor er humoral immunitet hos unge husdyr i de første 3-4 måneder af livet, og især efter fødslen, ikke funktionelt udviklet.

Uspecifik resistens har i modsætning til humoral immunitet hos unge husdyr en større fysiologisk modenhed og adskiller sig ikke så væsentligt fra voksne dyrs. Dette skyldes det faktum, at syntesen af ​​alle dets komponenter er genetisk bestemt, og de er til stede i kroppen på fødslen. I de første måneder af livet spiller tilstanden af ​​uspecifik resistens en nøglerolle i at beskytte dyrekroppen mod smitsomme stoffer (Emelianenko P.A., 1976, etc.)

Dyrenes organisme er særligt følsom over for stress i de første 3-4 måneder af livet, og den moderlige organisme - i den sidste periode af graviditeten og de første 2-3 måneder efter fødslen. Der er etableret en direkte sammenhæng mellem niveauet af uspecifik resistens i moderens organisme på den ene side og den intrauterine udvikling af embryonet, sundheds- og sikkerhedstilstanden for nyfødte på den anden side. For eksempel har kalve fra køer med subklinisk patologi tegn på intrauterin underernæring, øget sygelighed og nedsat sikkerhed, og deres mødre har længere perioder med adskillelse af moderkagen, et øget niveau af gynækologiske sygdomme, indikatorer for reproduktionsevne og indholdet af lactoglobuliner i råmælk fald, aflivning af livmoderbesætningen før perioden med dens maksimale produktivitet. Der er mange årsager til sådanne lidelser, men de vigtigste er stressende situationer, dyrenes alder, infektionssygdomme og ikke-smitsomme sygdomme samt miljøproblemer, der forårsager et fald i immunsystemets funktion, hvilket fører til forstyrrelse af nerve-, endokrine og andre systemer.

Hvad angår ekspresmetoder til påvisning af sekundære immundefekter hos voksne dyr, er dette problem stadig problematisk. Mange forskere mener, at man ved at bestemme indholdet af T- og B-lymfocytter, immunoglobuliner, neutrofiler, komplementaktivitet kan bedømme tilstedeværelsen eller fraværet af immundefekt. Men talrige blodprøver udført på grise og smågrise, køer og kalve giver os ikke grundlag for at påstå, at en enkelt blodprøve for disse indikatorer er tilstrækkelig til at konkludere, at disse dyr har eller ikke har immundefekt. I denne forbindelse har vi testet en metode til bestemmelse af den naturlige hæmmende faktor (NIF) af makromolekylære antistoffer (Ig M), hvis tilstedeværelse indikerer sekundær immundefekt. Desuden har Rodosskaya N.K. (2001), indikerer en EIF på 1,2 eller mere tilstedeværelsen af ​​immundefekt, uanset ætiologien, der forårsagede det.

Vi har undersøgt blodsera fra køer i den tørre periode og 1-105 dage gamle kalve fra de samme dyr. Det viste sig, at i den indledende undersøgelse af drægtige køer havde kun 11,1 % et positivt EIF-indeks (1,2 - 1,25), og resten reagerede negativt. I analysen af ​​ko-sera efter 21 dage reagerede 30 % af dyrene positivt (EIF-indeks 1,37). Efterfølgende multiple undersøgelser af blodsera fra køer og kalve med et interval på 7 dage viste, at EIF er påvist senest 14 dage efter dets fremkomst. Der blev fundet en sammenhæng mellem sygdomsforløbet hos kalve og påvisningen af ​​EIF. Men vi har endnu ikke bevist sammenhængen mellem maternel og føtal immundefekt.

Således indikerer de præsenterede data, at i nærværelse af rettidig og pålidelig diagnose af en mangel i kroppens uspecifikke modstand, humoral eller cellulær immunitet, er det muligt at korrigere den immunologiske status og naturlig resistens hos dyr.

I praksis anvendes præparater af immunglobuliner, blodserum og blod, adaptogener, vævspræparater osv. til at stimulere fagocytiske, lysozym- og komplementære aktiviteter af blodserum. Desuden har lægemidler, der bruges til at stimulere uspecifik resistens, en selektiv effekt på dets forskellige forbindelser, og sygdomme forårsager ofte specifikke ændringer i kroppens modstand. Derfor står praktiserende læger over for problemet med at vælge midler til at stimulere uspecifik modstand i forebyggelsen og behandlingen af ​​en bestemt patologi.

I denne forbindelse skal du vide:

- indførelse af immunmodulatorer til syge dyr kan føre til en forværring af sygdommen og mulig død;

- introduktion af aktivatorer af den inflammatoriske respons, såsom lipopolysaccharider, adjuvanser, nogle mediatorer osv. kan også øge symptomerne på sygdommen og fremskynde døden ved nogle infektioner;

- indførelsen af ​​inhibitorer af den inflammatoriske reaktion kan føre til eliminering af symptomerne på sygdommen, men forhindrer ikke persistensen af ​​vira.

Derfor kan den udbredte brug af immunmodulatorer og vacciner med adjuvanser føre til uønskede hændelser.

Ris. 4,49. Dynamikken af ​​indholdet af selve virussen og antistoffer mod to af dets proteiner i blodet hos dem, der er inficeret med det humane immundefektvirus

T-celler, som giver dem mulighed for at undgå pres fra T-celleimmunitet. Det cellulære immunrespons er således ikke i stand til at eliminere virussen fra kroppen på grund af virussens høje tilpasningsevne baseret på variabilitet. NK-celler er også ineffektive, selvom de ikke er genstand for direkte infektion med virussen.

Dynamikken i indholdet af virale antigener i cirkulationen tjener som en afspejling af forholdet mellem HIV-infektion og makroorganismen.

og antivirale antistoffer (fig. 4.49). Overvågning af antigenemi i den tidlige udviklingsperiode HIV-infektion (2-8 uger efter infektion) afspejler den intense replikation af vira, der har invaderet celler. Med et intakt immunsystem hos værten forårsager dette produktionen af ​​neutraliserende antistoffer (hovedsageligt mod overfladeproteiner gp120, gp41, gruppespecifikt gag-antigen p17), som kan påvises ved stigningen i serumantistoftiter mod disse antigener, startende fra den 8. uge fra smitteøjeblikket. En sådan ændring i cirkulationen af ​​antigenet til tilstedeværelsen af ​​antistoffer i blodbanen omtales som "serokonversion". Antistoffer mod envelope (env) proteiner fortsætter gennem hele sygdommen, mens gag-specifikke antistoffer forsvinder på visse stadier af dens udvikling, og virale antigener dukker op igen i blodbanen. Samtidig med akkumulering af antistoffer mod virale antigener i blodserumet, øges koncentrationen af ​​alle serumimmunoglobuliner, inklusive IgE.

Cirkulerende antistoffer er i stand til at neutralisere fri virus

og binder dets opløselige proteiner. Når man reagerer på gp120, er dette mest relevant for antistoffer, der er specifikke for den immundominante epitop. 303-337 lokaliseret i det 3. hypervariable domæne (V3) af molekylet. Dette understøttes af det faktum, at passivt administrerede antistoffer kan forhindre HIV-infektion. Neutraliserende antistoffer, især dem rettet mod gp120, kan blokere infektioner.

celler. Dette spiller sandsynligvis en rolle i den indledende indeslutning af HIV-infektion og bestemmer til en vis grad den lange latensperiode, der er karakteristisk for denne sygdom. Samtidig er effektoraktiviteten af ​​disse antistoffer begrænset, og deres beskyttende rolle i HIV-infektion kan ikke anses for bevist.

Dannelse af immundefekt ved erhvervet immundefektsyndrom

(se tabel 4.20)

Hovedårsagen til immundefekt i AIDS er CD4+ T-cellers død. Den åbenlyse årsag til inficerede cellers død er virusets cytopatogene virkning. I dette tilfælde dør cellerne ved nekrosemekanismen på grund af en krænkelse af deres membrans integritet. Når blodceller er inficeret med HIV, falder antallet af CD4+ T-celler, startende fra den 3. dag, kraftigt samtidig med frigivelsen af ​​virioner til mediet. Populationen af ​​CD4+ T-celler i tarmslimhinden lider mest.

Ud over denne dødsmekanisme for inficerede celler i AIDS påvises et højt niveau af apoptose. Nederlaget for immunsystemets T-celleforbindelse overstiger væsentligt det forventede baseret på estimat af antallet af inficerede celler. I lymfoide organer er ikke mere end 10-15% af CD4+ T-celler inficeret, og i blodet er dette tal kun 1%, men en meget større procentdel af CD4+ T-lymfocytter gennemgår apoptose. Ud over de inficerede apopterer en betydelig del af cellerne, der ikke er inficeret med virus, primært CD4+ T-lymfocytter, der er specifikke for HIV-antigener (op til 7 % af disse celler). Apoptose-inducere er gp120-proteinerne og det regulatoriske Vpr-protein, som er aktive i en opløselig form. gp120-proteinet sænker niveauet af det anti-apoptotiske protein Bcl-2 og øger niveauet af de pro-apoptotiske proteiner p53, Bax, Bak. Vpr-proteinet forstyrrer integriteten af ​​mitokondriemembranen og fortrænger Bcl-2. Der er en udgang fra mitokondrierne af cytochromer og aktivering af caspase 9, hvilket fører til apoptose af CD4+ T-celler, inklusive dem, der ikke er inficerede, men HIV-specifikke.

Interaktionen af ​​det virale protein gp120 med membranglycoproteinet CD4+ af T-lymfocytter er årsagen til en anden proces, der opstår under HIV-infektion og er involveret i død og funktionel inaktivering af værtsceller - dannelsen af ​​syncytium. Som et resultat af interaktionen mellem gp120 og CD4 smelter celler sammen med dannelsen af ​​en multinukleær struktur, der ikke er i stand til at udføre normale funktioner og er dømt til døden.

Blandt celler inficeret med HIV er det kun T-lymfocytter og megakaryocytter, der dør, idet de udsættes for cytopatogen virkning eller går ind i apoptose. Hverken makrofager eller epitelceller eller andre celler inficeret med virus mister levedygtighed, selvom deres funktion kan være svækket. Dysfunktion kan være forårsaget ikke kun af HIV som sådan, men også af dets isolerede proteiner, for eksempel gp120 eller p14 genetat-produktet. Selvom HIV ikke er i stand til at forårsage ondartet transformation af lymfocytter (i modsætning til f.eks. HTLV-1), er tat (p14)-proteinet involveret i induktionen af ​​Kaposis sarkom ved HIV-infektion.

Et kraftigt fald i indholdet af CD4+ T-lymfocytter er det mest slående laboratorietegn på HIV-infektion og dens udvikling til AIDS. Betinget

grænsen for indholdet af disse celler, som normalt efterfølges af de kliniske manifestationer af AIDS, er 200-250 celler pr. 1 μl blod (i relative tal ca. 20%). CD4/CD8-forholdet ved toppen af ​​sygdommen falder til 0,3 eller mindre. I denne periode vises generel lymfopeni med et fald i indholdet af ikke kun CD4+, men også CD8+ celler og B-lymfocytter. Lymfocytters reaktion på mitogener og sværhedsgraden af ​​hudreaktioner på almindelige antigener fortsætter med at falde til fuldstændig anergi. Tilføjet til de forskellige årsager til effektor-T-cellers manglende evne til at eliminere HIV er den høje mutabilitet af HIV med dannelsen af ​​nye epitoper, som ikke genkendes af cytotoksiske T-celler.

Naturligvis dominerer forstyrrelser i T-celle og T-afhængige processer blandt immunologiske lidelser i AIDS. Faktorerne, der bestemmer disse overtrædelser omfatter:

– reduktion i CD4-tal+ T-hjælpere på grund af deres død;

– svækkelse af CD4-funktioner+ T-celler under påvirkning af infektion og virkningen af ​​opløselige produkter af HIV, især gp120;

– befolkningsubalance T-celler med et skift i Th1/Th2-forholdet mod Th2, mens beskyttelse mod virus fremmes af Th1-afhængige processer;

– regulatorisk induktion T-celler med gp120-protein og HIV-associeret p67-protein.

Et fald i kroppens evne til at forsvare sig påvirker både dens cellulære og humorale faktorer. Som følge heraf dannes en kombineret immundefekt, hvilket gør kroppen sårbar over for smitsomme stoffer, herunder opportunistiske patogener (deraf udviklingen af ​​opportunistiske infektioner). Mangel på cellulær immunitet spiller en rolle i udviklingen af ​​lymfotrope tumorer, og kombinationen af ​​immundefekt og virkningen af ​​visse HIV-proteiner spiller en rolle i udviklingen af ​​Kaposis sarkom.

Kliniske manifestationer af immundefekt i human immundefekt virusinfektion og erhvervet immundefekt syndrom

De vigtigste kliniske manifestationer af AIDS er udviklingen af ​​infektionssygdomme, hovedsageligt opportunistiske. Følgende sygdomme er mest karakteristiske for AIDS: lungebetændelse forårsaget af Pneumocystis carinii; diarré forårsaget af cryptosporidium, toxoplasma, giardia, amøber; strongyloidiasis og toxoplasmose i hjernen og lungerne; candidiasis i mundhulen og spiserøret; kryptokokkose, spredt eller lokaliseret i centralnervesystemet; coccidioidomycosis, histoplasmose, mucormycosis, aspergillose af forskellig lokalisering; infektioner med atypiske mykobakterier af forskellig lokalisering; salmonellabakteriæmi; cytomegalovirusinfektion i lungerne, centralnervesystemet, fordøjelseskanalen; herpetisk infektion i hud og slimhinder; Epstein-Barr-virusinfektion; multifokal papovavirusinfektion med encefalopati.

En anden gruppe af patologiske processer forbundet med AIDS er tumorer, som adskiller sig fra dem, der ikke er forbundet med AIDS, ved at de udvikler sig i en yngre alder end normalt (op til 60 år). Med AIDS udvikles Kaposis sarkom og non-Hodgkins lymfomer ofte, primært lokaliseret i hjernen.

Udviklingen af ​​den patologiske proces lettes af nogle makroorganismereaktioner fremkaldt af HIV-infektion. Aktiveringen af ​​CD4+ T-celler som reaktion på virkningen af ​​virale antigener bidrager således til implementeringen af ​​den cytopatogene virkning, især apoptose af T-lymfocytter. De fleste af cytokinerne produceret af T-celler og makrofager favoriserer progressionen af ​​HIV-infektion. Endelig spiller den autoimmune komponent en vigtig rolle i patogenesen af ​​AIDS. Den er baseret på homologien mellem HIV-proteiner og nogle kropsproteiner, for eksempel mellem gp120- og MHC-molekyler. Selvom disse lidelser forværrer immundefekt, danner de ikke specifikke autoimmune syndromer.

Allerede på det prækliniske stadium af HIV-infektion bliver det nødvendigt at anvende immunologiske diagnostiske metoder. Til dette formål anvendes enzymbundne immunosorbentassays til at bestemme tilstedeværelsen af ​​antistoffer mod HIV-proteiner i blodserumet. Eksisterende testsystemer er baseret på fastfase immunosorberende antistoftest (ELISA). Indledningsvis blev testkit anvendt under anvendelse af virale lysater som antigent materiale. Senere begyndte rekombinante HIV-proteiner og syntetiske peptider, der reproducerer epitoper, der interagerer med serumantistoffer fra HIV-inficerede mennesker, at blive brugt til dette formål.

På grund af det ekstremt høje ansvar hos klinikere, der drager en konklusion om HIV-infektion baseret på laboratorietests, er det almindelig praksis at gentage tests for antistoffer (nogle gange ved hjælp af alternative metoder, såsom immunoblotting, se afsnit 3.2.1.4), samt påvisning af virus ved hjælp af polymerasekædereaktion.

Behandling af AIDS er baseret på brugen af ​​antivirale lægemidler, blandt hvilke den mest anvendte er zidovudin, der fungerer som en antimetabolit. Der er opnået succes med at kontrollere forløbet af AIDS, hvilket markant øger patienternes forventede levetid. Den vigtigste terapeutiske tilgang er brugen af ​​nukleinsyreantimetabolitter i varianten af ​​højaktiv antiretroviral terapi ( Høj aktiv antiretroviral terapi- HAART). En effektiv tilføjelse til antiretroviral terapi er brugen af ​​interferonpræparater såvel som behandling af samtidige sygdomme og virusinfektioner, der bidrager til udviklingen af ​​AIDS.

Dødeligheden af ​​AIDS er stadig 100 %. Den mest almindelige dødsårsag er opportunistiske infektioner, især pneumocystis pneumoni. Andre dødsårsager er associerede tumorer, skader på centralnervesystemet og fordøjelseskanalen.

4.7.3. Sekundære immundefekter

Sekundære immundefekttilstande - disse er krænkelser af kroppens immunforsvar på grund af virkningen af ​​ikke-arvelige induktorfaktorer (tabel 4.21). De er ikke uafhængige nosologiske former, men ledsager kun sygdomme eller virkningen af ​​immunotoksiske faktorer. I større eller mindre grad, forstyrrelser i immunforsvaret

theta er forbundet med de fleste sygdomme, og dette komplicerer betydeligt bestemmelsen af ​​stedet for sekundære immundefekter i udviklingen af ​​patologi.

Tabel 4.21. De vigtigste forskelle mellem primære og sekundære immundefekter

Det er ofte svært at skelne mellem arvelige faktorers og induktive påvirkningers bidrag til udviklingen af ​​immunforstyrrelser. Under alle omstændigheder afhænger reaktionen på immunotoksiske midler af arvelige faktorer. Et eksempel på vanskelighederne med at fortolke grundlaget for immunforstyrrelser kan være sygdomme, der er klassificeret som "hyppigt syge børn". Grundlaget for følsomhed over for infektion, især respiratorisk viral, er en genetisk (polygenisk) bestemt immunologisk konstitution, selvom specifikke patogener virker som ætiologiske faktorer. Imidlertid er typen af ​​immunologisk konstitution påvirket af miljøfaktorer og tidligere sygdomme. Den praktiske betydning af den nøjagtige isolering af de arvelige og erhvervede komponenter i patogenesen af ​​immunologisk mangel vil øges med udviklingen af ​​metoder til en differentieret terapeutisk effekt på disse former for immundefekter, herunder metoder til adaptiv celleterapi og genterapi.

Grundlaget for immundefekter, der ikke er forårsaget af genetiske defekter, kan være:

– død af celler i immunsystemet - total eller selektiv;

– dysfunktion af immunocytter;

– ubalanceret overvægt af aktiviteten af ​​regulatoriske celler og suppressorfaktorer.

4.7.3.1. Immundefekttilstande forårsaget af immunocytters død

Klassiske eksempler på sådanne immundefekter er immunsygdomme forårsaget af virkningen af ​​ioniserende stråling og cytotoksiske lægemidler.

Lymfocytter er blandt de få celler, der reagerer på virkningen af ​​en række faktorer, især DNA-skader, ved udvikling af apoptose. Denne effekt manifesteres under virkningen af ​​ioniserende stråling og mange cytostatika, der anvendes til behandling af ondartede tumorer (for eksempel cisplatin, som indføres i DNA-dobbelthelixen). Årsagen til udviklingen af ​​apoptose i disse tilfælde er akkumulering af ikke-reparerede brud registreret af cellen med deltagelse af ATM-kinasen (se afsnit 4.7.1.5), hvorfra signalet kommer i flere retninger, herunder til p53-proteinet. Dette protein er ansvarligt for at udløse apoptose, hvis biologiske betydning er at beskytte en flercellet organisme på bekostning af døden af ​​enkeltceller, der bærer genetiske lidelser, der er fyldt med risiko for celle malignitet. I de fleste andre celler (normalt hvilende celler) modvirkes denne mekanisme af beskyttelse mod apoptose på grund af øget ekspression af Bcl-2 og Bcl-XL proteiner.

Strålingsimmundefekter

Allerede i det første årti efter opdagelsen af ​​ioniserende stråling blev deres evne til at svække modstanden mod infektionssygdomme og selektivt reducere indholdet af lymfocytter i blodet og lymfoide organer opdaget.

Strålingsimmundefekt udvikler sig umiddelbart efter bestråling af kroppen. Virkningen af ​​stråling skyldes hovedsageligt to effekter:

– krænkelse af naturlige barrierer, primært slimhinder, hvilket fører til øget adgang til kroppen af ​​patogener;

– selektiv skade på lymfocytter, såvel som på alle dele

celler, herunder stamceller fra immunsystemet og celler involveret i immunresponset.

Emnet for undersøgelse af strålingsimmunologi er hovedsagelig den anden effekt. Strålingscelledød realiseres af to mekanismer - mitotisk og interfase. Årsagen til mitotisk død er uoprettede skader på DNA og det kromosomale apparat, som forhindrer implementeringen af ​​mitoser. Interfasedød påvirker hvilende celler. Dens årsag er udviklingen af ​​apoptose ved p53/ATM-afhængig mekanisme (se ovenfor).

Hvis følsomheden af ​​alle celletyper over for mitose er omtrent den samme (D0 er ca. 1 Gy), så er lymfocytter væsentligt mere følsomme over for interfasedød end alle andre celler: de fleste af dem dør, når de bestråles ved doser på 1-3 Gy, mens celler af andre typer dør ved doser på over 10 Gy. Lymfocytternes høje radiosensitivitet skyldes, som allerede nævnt, et lavt ekspressionsniveau af de anti-apoptotiske faktorer Bcl-2 og Bcl-XL. Forskellige populationer og subpopulationer af lymfocytter adskiller sig ubetydeligt i deres følsomhed over for apoptose (B-celler er noget mere følsomme end T-lymfocytter; D0 for dem er henholdsvis 1,7-2,2 og 2,5-3,0 Gy). I processen med lymfopoiesis, følsom

Resistensen over for cytotoksiske virkninger varierer i overensstemmelse med niveauet af ekspression af anti-apoptotiske faktorer i celler: den er højest i perioderne med celleselektion (for T-lymfocytter - stadiet af kortikale CD4+ CD8+ thymocytter, D0 - 0,5-1,0 Gy ). Radiosensitivitet er høj i hvilende celler, den øges desuden i de indledende faser af aktivering og falder derefter kraftigt. Processen med proliferativ ekspansion af lymfocytter er kendetegnet ved høj radiosensitivitet, og ved indtræden i proliferation kan celler, der tidligere har været udsat for stråling og bærer ikke-reparerede DNA-brud, dø. De dannede effektorceller, især plasmaceller, er modstandsdygtige over for stråling (D0 - tiere Gy). Samtidig er hukommelsesceller radiofølsomme i nogenlunde samme grad som naive lymfocytter. Medfødte immunceller er radioresistente. Kun perioder med deres spredning under udvikling er strålefølsomme. Undtagelsen er NK-celler samt dendritiske celler (de dør ved doser på 6-7 Gy), som med hensyn til strålefølsomhed indtager en mellemposition mellem andre lymfoide og myeloide celler.

Selvom modne myeloide celler og reaktionerne medieret af dem er stråleresistente, er det i de tidlige stadier efter bestråling netop mangel på myeloidceller, primært neutrofiler, der er forårsaget af strålingssvækkelse af hæmatopoiesis, som manifesterer sig maksimalt. Dens konsekvenser påvirker neutrofile granulocytter den tidligste og mest alvorlige, som populationen af ​​celler med den hurtigste udveksling af puljen af ​​modne celler. Dette fører til en skarp svækkelse af den første forsvarslinje, hvor belastningen i denne periode øges betydeligt på grund af overtrædelse af barrierer og ukontrolleret indtrængen af ​​patogener og andre fremmede stoffer i kroppen. Svækkelsen af ​​denne forbindelse af immunitet er hovedårsagen til strålingsdød i de tidlige stadier efter bestråling. I senere perioder er konsekvenserne af skade på medfødte immunitetsfaktorer meget svagere. De funktionelle manifestationer af medfødt immunitet er i sig selv modstandsdygtige over for virkningen af ​​ioniserende stråling.

Mere end 90% af lymfoide celler dør i mus 3-4 dage efter bestråling ved doser på 4-6 Gy, og lymfoide organer bliver tomme. Den funktionelle aktivitet af overlevende celler reduceres. Homing af lymfocytter er kraftigt forstyrret - deres evne til at migrere i processen med genanvendelse til sekundære lymfoide organer. Adaptive immunitetsreaktioner på disse doser svækkes i overensstemmelse med graden af ​​radiosensitivitet af de celler, der medierer disse reaktioner. Disse former for immunrespons lider i størst udstrækning af virkningen af ​​stråling, hvis udvikling kræver interaktion af radiofølsomme celler. Derfor er det cellulære immunrespons mere radioresistent end det humorale, og thymus-uafhængig antistofdannelse er mere radioresistent end det thymusafhængige humorale respons.

Stråledoser i intervallet 0,1-0,5 Gy forårsager ikke skade på perifere lymfocytter og har ofte en stimulerende effekt på immunresponset, på grund af strålingskvanternes direkte evne,

genererer reaktive oxygenarter, aktiverer signalveje i lymfocytter. Den immunstimulerende effekt af stråling, især i forhold til IgE-responset, viser sig naturligt under bestråling efter immunisering. Det antages, at i dette tilfælde skyldes den stimulerende virkning den relativt højere radiosensitivitet af regulatoriske T-celler, der kontrollerer denne form for immunrespons sammenlignet med effektorceller. Den stimulerende effekt af stråling på medfødte immunceller viser sig selv ved høje doser, især i forhold til cellernes evne til at producere cytokiner (IL-1, TNF α, etc.). Ud over den direkte stimulerende effekt af stråling på celler lettes manifestationen af ​​den forstærkende effekt af stimuleringen af ​​disse celler af produkter af patogener, der kommer ind i kroppen gennem beskadigede barrierer. Imidlertid er stigningen i aktiviteten af ​​medfødte immunitetsceller under påvirkning af ioniserende stråling ikke adaptiv og giver ikke tilstrækkelig beskyttelse. I denne henseende hersker den negative effekt af bestråling, manifesteret i suppression (ved doser over 1 Gy) af det adaptive antigen-specifikke immunrespons (fig. 4.50).

Allerede i perioden med udvikling af ødelæggelse af lymfoidvævet aktiveres genopretningsprocesser. Genopretning sker på to hovedmåder. På den ene side aktiveres lymfopoiesis processer på grund af differentieringen af ​​alle typer lymfocytter fra hæmatopoietiske stamceller. Ved T-lymfopoiesis lægges udviklingen af ​​T-lymfocytter fra intratymiske prækursorer hertil. I dette tilfælde gentages begivenhedsforløbet til en vis grad,

7 Dendritisk

Medullær 3 thymocytter

1 Kortikal

thymocytter 0,5-1,0 Gy

Svar T: celler

IgM: antistoffer mod

i SKL - 1,25 Gy

EB - 1,0–1,2 Gy

Svar B: celler

Uddannelse

in vitro for LPS -

IgG: antistoffer mod

EB - 0,8-1,0 Gy

Ris. 4,50. Radiosensitivitet af nogle celler i immunsystemet og reaktioner medieret af dem. Værdierne D0 . EB - fåreerythrocytter

karakteristisk for T-lymfopoiesis i embryonalperioden: først dannes γδT-celler, derefter αβT-celler. Genopretningsprocessen er forudgået af foryngelse af thymus epitelceller, ledsaget af en stigning i deres produktion af peptidhormoner. Antallet af thymocytter stiger hurtigt og når et maksimum på den 15. dag, hvorefter sekundær atrofi af organet opstår på grund af udmattelsen af ​​populationen af ​​intrathymiske stamceller. Denne atrofi har ringe effekt på antallet af perifere T-lymfocytter, da den anden kilde til genoprettelse af lymfocytpopulationen på dette tidspunkt er tændt.

Denne kilde er den homøostatiske spredning af overlevende modne lymfocytter. Drivkraften til denne mekanisme for lymfoid celleregenerering er produktionen af ​​IL-7, IL-15 og BAFF, som tjener som homøostatiske cytokiner for henholdsvis T-, NK- og B-celler. Restaurering af T-lymfocytter sker langsomst, da implementeringen af ​​homøostatisk proliferation kræver kontakt af T-lymfocytter med dendritiske celler, der udtrykker MHC-molekyler. Antallet af dendritiske celler og ekspressionen af ​​MHC-molekyler (især klasse II) på dem efter bestråling reduceres. Disse ændringer kan tolkes som strålingsinducerede ændringer i mikromiljøet af lymfocytter - lymfocytiske nicher. Forbundet med dette er en forsinkelse i genopretningen af ​​puljen af ​​lymfoide celler, især signifikant for CD4+ T-celler, som ikke er fuldt ud realiseret.

T-celler, der dannes under homøostatisk proliferation, har de fænotypiske træk som hukommelsesceller (se afsnit 3.4.2.6). De er karakteriseret ved recirkulationsveje, der er karakteristiske for disse celler (migrering til barrierevæv og ikke-lymfoide organer, svækkelse af migration til T-zonerne af sekundære lymfoide organer). Derfor bliver antallet af T-lymfocytter i lymfeknuderne praktisk talt ikke normaliseret, mens det i milten er fuldstændig genoprettet. Immunresponset, der udvikles i lymfeknuderne, når heller ikke et normalt niveau, når det er fuldt normaliseret i milten. Under påvirkning af ioniserende stråling ændres den rumlige organisering af immunsystemet således. En anden konsekvens af T-lymfocyt-fænotypekonvertering under homøostatisk proliferation er en stigning i autoimmune processer på grund af en stigning i sandsynligheden for genkendelse af autoantigener under migration til ikke-lymfoide organer, lettere aktivering af hukommelses-T-celler og en forsinkelse i regenereringen af regulatoriske T-celler sammenlignet med andre subpopulationer. Mange ændringer i immunsystemet induceret af stråling ligner virkningerne af normal aldring; Dette er især tydeligt i thymus, hvis aldersbetingede fald i aktiviteten fremskyndes af bestråling.

Variation af bestrålingsdosis, dens kraft, brugen af ​​fraktioneret, lokal, intern bestråling (inkorporerede radionuklider) giver en vis specificitet til immunologiske lidelser i post-bestrålingsperioden. Det grundlæggende grundlag for strålingsskader og genopretning efter stråling i alle disse tilfælde adskiller sig dog ikke fra dem, der er betragtet ovenfor.

Effekten af ​​moderate og lave doser stråling har fået særlig praktisk betydning i forbindelse med strålingskatastrofer, især

men i Tjernobyl. Det er vanskeligt nøjagtigt at vurdere virkningerne af lave doser af stråling og at differentiere effekten af ​​stråling fra rollen som forstyrrende faktorer (især såsom stress). I dette tilfælde kan den allerede nævnte stimulerende effekt af stråling optræde som en del af hormesiseffekten. Strålingsimmunostimulering kan ikke betragtes som et positivt fænomen, da det for det første ikke er adaptivt, og for det andet er det forbundet med en ubalance i immunprocesser. Indtil videre er det vanskeligt objektivt at vurdere indvirkningen på det menneskelige immunsystem af den lille stigning i den naturlige baggrund for stråling, som observeres i områder, der støder op til katastrofezoner eller er forbundet med de særlige forhold ved industriel aktivitet. I sådanne tilfælde bliver stråling en af ​​de negative miljøfaktorer, og situationen bør analyseres i sammenhæng med miljømedicin.

Immundefekttilstande forårsaget af lymfocytters ikke-strålingsdød

Massedøden af ​​lymfocytter danner grundlaget for immundefekter, der udvikler sig i en række infektionssygdomme af både bakteriel og viral natur, især med deltagelse af superantigener. Superantigener er stoffer, der er i stand til at aktivere CD4+ T-lymfocytter med deltagelse af APC'er og deres MHC-II-molekyler. Virkningen af ​​superantigener er forskellig fra virkningen af ​​konventionel antigenpræsentation.

Superantigenet spaltes ikke til peptider og integreres ikke i anti-

den genbindingsspalte, men forbinder til "sideoverfladen" af β-kæden af ​​MHC-II molekylet.

Superantigen genkendes T-celler, i henhold til deres affinitet, ikke til det antigenbindende center i TCR, men til den såkaldte 4. hypervariable

mu-sted - sekvens 65-85, lokaliseret på sideoverfladen af ​​β-kæderne af TCR, der tilhører visse familier.

Superantigengenkendelse er således ikke klonal, men skyldes TCR, der tilhører en eller anden β-familie. Som et resultat involverer superantigener som respons et betydeligt antal CD4+ T-lymfocytter (op til 20-30%). For eksempel er muse CD4+ T-celler, der udtrykker TCR'er, der tilhører Vβ7- og Vβ8-familierne, involveret i responset på stafylokokkeksotoksin SEB. Efter en periode med aktivering og proliferation, ledsaget af hyperproduktion af cytokiner, gennemgår disse celler apoptose, hvilket forårsager en betydelig grad af lymfopeni, og da kun CD4+ T-celler dør, forstyrres balancen af ​​lymfocytsubpopulationer også. Denne mekanisme ligger til grund for T-celle immundefekt, som udvikler sig på baggrund af nogle virale og bakterielle infektioner.

4.7.3.2. Sekundære immundefekter på grund af funktionelle lidelser af lymfocytter

Det er sandsynligvis denne gruppe af sekundære immundefekter, der er fremherskende. Men på nuværende tidspunkt er der praktisk talt ingen nøjagtige data om mekanismerne for et fald i lymfocytternes funktion i forskellige somatiske sygdomme og eksponering for skadelige faktorer. Kun i isolerede tilfælde er det muligt at fastslå de nøjagtige mekanismer

Immundefekt kaldes sekundær, hvis den opstår som følge af en sygdom af ikke-immun karakter eller virkningen af ​​et bestemt middel på kroppen - stråling, lægemidler osv.

I verden er den mest almindelige årsag til sekundære immundefekter underernæring og underernæring. I udviklede lande kan lægemidler, der anvendes i anticancerterapi og immunsuppressiva, der anvendes til organtransplantation og autoimmune sygdomme, være årsagen til sekundære immundefekter. Forekomsten af ​​sekundære immundefekter observeres ofte som en konsekvens af udviklingen af ​​autoimmune sygdomme med alvorlige bakterielle og virale infektioner.

Immundefekter på grund af mangel på ernæring. Proteinmangel og diætenergimangel er almindelige i udviklingslande og er forbundet med nedsat cellulær og humoral immunitet som reaktion på mikroorganismer. Infektionssygdomme er hovedårsagen til sygelighed og dødelighed hos underernærede mennesker. Årsagerne til disse immundefekter er endnu ikke klarlagt, men det antydes, at alvorlige stofskifteforstyrrelser hos berørte individer, indirekte forårsaget af unormalt indtag af proteiner, fedtstoffer, vitaminer og mineraler, påvirker modningen og funktionen af ​​immunsystemets celler.

Et af tegnene på underernæring er atrofi af lymfevævet. Hos underernærede børn udvikles ofte den såkaldte "føde-thymektomi", som er karakteriseret ved en krænkelse af strukturen af ​​thymus, et generelt fald i antallet af lymfocytter i den og atrofi af de thymus-afhængige periarteriolære områder af thymus. milt og parakortikale områder af lymfeknuderne.

Utilstrækkelig tilførsel af proteinernæring og forbrug af lavenergifødevarer fører ofte til undertrykkelse af cellulær immunitet, hvilket fremgår af et fald i antallet af CD4 T-lymfocytter. Lymfocytter har en reduceret evne til at reagere ved spredning til mitogener. Sådanne ændringer i antallet og funktionen af ​​T-celler kan skyldes et fald i aktiviteten af ​​thymushormoner. Utilstrækkelig tilførsel af mad med proteiner og energi hos svækkede individer fører til ændringer i makrofagernes fagocytiske funktion, dvs. at forstyrre disse cellers evne til at ødelægge indtagne mikrober. Der er et fald i niveauerne af komplementkomponenterne C3, C5 og faktor B, et fald i produktionen af ​​cytokinerne IL-2, TNF, IFN.

Immundefekter induceret af lægemidlers virkning. Immunmodulerende lægemidler kan i væsentlig grad undertrykke immunsystemets funktioner.

Glukokortikoider er ret stærke naturlige modulatorer af immunresponset. for det første påvirker de sammensætningen af ​​cirkulerende leukocytter. Virkningen af ​​glukokortikoider inducerer lymfocytopeni, og CD4 ^-celler er følsomme, og deres antal falder i større grad end T-lymfocytter fra andre subpopulationer. Hertil kommer, i blodet af en person bemærket markiser

monocytter, eosinofiler og basofiler. Introduktion af steroidmedicin> til

neutrofili på grund af frigivelsen af ​​modne celler fra knoglemarven og deres tilbageholdelse i cirkulationen. Steroidmedicin påvirker også visse funktioner i immunsystemets celler. Det er blevet bevist, at steroider hæmmer aktiveringen og proliferationen af ​​T-celler og hæmmer produktionen af ​​TNF og IL-1 af monocytter. Det bemærkes, at efter introduktionen af ​​steroidlægemidler falder produktionen af ​​en række cytokiner: IFN-Y, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10.

Dannelsen af ​​immundefekttilstande kan være forårsaget af lægemidler, der anvendes til immunsuppression ved allotransplantation. For eksempel har cyclosporin A og dets analoge tacrolimus, som hæmmer ledningen af ​​aktiveringssignaler fra cytokinreceptorer, en afskrækkende virkning ikke kun på lymfoide celler, men også på celler af ikke-lymfoid oprindelse, da de molekylære mål for disse lægemidler er vidt udbredt. fordelt i forskellige væv. Lægemidler som sirolimus og everolimus: aktiveringssignal fra costimulerende molekyler og cytokinreceptorer.

De hæmmer syntesen af ​​nukleinsyrer i stimulerede celler. bivirkninger af disse. "Erigate i forskellige celletyper. Desuden hos patienter behandlet med disse

n yut stigning i forekomsten af ​​lungebetændelse. Hos patienter, der modtager

- undertrykkelse af modning af knoglemarvsceller, dysfunktion af fordøjelsessystemet

kanal og komplicerede infektioner forårsaget af svampe.

Forskellige lægemidler, der bruges i kræftbehandling, kan i væsentlig grad undertrykke immunsystemets funktioner. Undertrykkelse af immunresponset kan være forårsaget af antimetabolitter som azathioprin og mercaptopurin, som forstyrrer syntesen af ​​RNA og DNA på grund af hæmningen af ​​inosinsyre, en forløber for syntesen af ​​adenin og guanin. Methotrexat, en analog af folinsyre, blokerer de metaboliske processer, der opstår med dets deltagelse og er nødvendige for DNA-syntese. Efter brug af methotrexat er der et langvarigt fald i blodniveauerne af immunglobuliner af alle klasser. Chlorambucil og cyclophosphamid alkylerer DNA og blev først brugt til at behandle cancerpatienter. Imidlertid har undersøgelser af deres cytotoksiske virkninger på lymfocytter ført til anvendelsen af ​​disse lægemidler som immunsuppressive terapeutiske midler.

infektiøse immundefekter. Forskellige typer af infektioner kan føre til udvikling af immunsuppression. En af de mest kendte vira, der direkte inficerer celler i immunsystemet, er human immundefektvirus (HIV).

Erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) er forårsaget af HIV og er karakteriseret ved forskellige kliniske manifestationer, herunder dyb immunsuppression forbundet med en række opportunistiske infektioner og tumorer og lidelser i nervesystemet.

Den humane immundefektvirus blev beskrevet i 1983 af både franske og amerikanske videnskabsmænd. Virusset refererer til retrovira, hvor arvematerialet er i form af RNA og omdannes til DNA ved hjælp af revers transkriptase.

Der er to typer af HIV-HIV 1 og HIV2. De er 40-60 % ens på genomniveau, men HIV2 er mindre smitsom og sygdomsfremkaldende end HIV1.

Virale partikler, der initierer infektioner, kan findes i forskellige kropsvæsker, herunder blod, sædvæske, og kommer ind i en anden persons krop under seksuel kontakt eller medicinske procedurer (blodtransfusion, brug af ikke-sterile nåle). Det er blevet bevist, at 75% af HIV1-læsioner opstår på grund af heteroseksuelle forhold.

Viruspartiklen består af to identiske strenge af viralt RNA, hver 9,2 kb lang, pakket i koproteiner fra viruset og omgivet af et bilipidlag af værtscellens plasmamembran. På overfladen af ​​membranen placeres virale glykoproteiner, som er nødvendige for adsorption af viruspartiklerne på følsomme celler og komme ind i sidstnævnte.

HIV-genomet har en struktur, der er karakteristisk for retrovira. Lange terminale gentagelser (LTR) er nødvendige for integration i værtsgenomet og replikation af virale gener. Gag-regionen af ​​genomet koder for strukturelle proteiner til koen, mens env koder for overfladeglykoproteinerne gp120 og gp41. Roy-sekvensen koder for revers transkriptase, protease og integraser, proteiner, der kræves til viral replikation. Virusgenomet indeholder også en række regulatoriske gener rev, tat, vif, nef vpr og vpu, hvis produkter regulerer dannelsen af ​​viruspartikler. Adsorption af viruset på følsomme celler sker som et resultat af interaktionen af ​​overfladeglycoproteinkomplekset af gp120/gp41 virion med de komplementære strukturer af CD4 og G-bilox bindingsreceptoren (GCR) eller, som det også kaldes, co -receptorer, på overfladen af ​​følsomme værtsceller. Processen, hvorved HIV-virus kommer ind i cellen, er endnu ikke fuldt ud forstået. Interaktionen af ​​gp120 med CD4 inducerer en konformationel ændring i gp120, som fører til eksponering af tidligere skjulte domæner, der interagerer med co-receptorerne. I dette tilfælde dannes det tredobbelte kompleks gp120-CD4-coreceptor. Dannelsen af ​​det tredobbelte kompleks gp120-CD4-coreceptor fører til yderligere konformationelle ændringer i gp120, som overføres til det virale transmembrane glycoprotein gp41 og inducerer ændringer i strukturen af ​​sidstnævnte. Som en konsekvens ledes den N-terminale fusionssekvens af gp41 til cellemembranen, hvor den kommer ind i bilipidlaget og initierer fusionen af ​​virus- og cellemembranen.

De fleste af de GCR'er, der bruges af HIV til at komme ind i cellen, er kemokinreceptorer. Den første identificerede co-receptor, CXCR4, bruger T-clitinotron, syncytium induktion (SI) stammer af HIV. En anden co-receptor, CCR5, bruges af tropiske vira til ikke-syncytium-dannende makrofager (NSI). Disse to typer co-receptorer menes at være mest almindeligt brugt af virussen og spiller derfor en stor rolle i at opretholde HIV-infektion in vivo. Der er også andre GCR'er, som in vitro har vist sig at fremme cellebeskadigelse af visse stammer af HIV: CCR2b, CCR3, CCR8, CCR9, CX3CR1 osv. For eksempel fremmer CCR3 infektion af makrofager og mikroglia. Det primære mål for infektion i dette tilfælde er nervesystemet. Efter at virussen trænger ind i koens celle, forstyrres virionproteinerne, og HIV RNA-genomet omdannes ved revers transkriptase til en form for subvinational DNA, som trænger ind i kernen af ​​den inficerede celle. Viral integrase fremmer inkorporeringen af ​​viralt DNA i værtscellens genom. I denne transkriptionelt inaktive tilstand kan virussen eksistere i måneder eller endda år. Under sådanne forhold er der en svag produktion af virale proteiner. Denne infektionsperiode kaldes latent.

Ekspressionen af ​​visse HIV-gener kan opdeles i to perioder. I den tidlige periode udtrykkes de tidlige regulatoriske gener nef, tat og rev. Sene gener inkluderer gag- og env-sværmene, hvis produkter er strukturelle komponenter i den virale partikel. mRNA, der koder for forskellige HIV-proteiner, opnås ved alternativ splejsning af et fælles transkript af hele det virale genom. Nogle virale proteiner dannes som et resultat af spaltning af en almindelig proteinprecursor af cellulære proteaser. For eksempel spaltes env-genproduktet, den fælles precursor gp160, i to komponenter, gp120 og gp41, som er ikke-kovalent bundet og danner et kompleks i cellens plasmamembran. Samlingen af ​​virale partikler begynder med pakningen af ​​virus-RNA-transkripter til nukleoproteinkomplekser med kerneproteiner og enzymer, der kræves til den næste virale integrationscyklus. Nukleoproteinkomplekset omsluttes derefter af cellens plasmamembran med de virale proteiner gp120/gp41 exco-blandet på det og brunchet væk fra cellen. Denne proces bliver spontan, og målcellen dør.

Steder, hvor virussen er placeret i kroppen, kan opdeles i cellulære og anatomiske. Lymfeknuder er aktive anatomiske steder for viral replikation. De vigtigste celler, der påvirkes af HIV-infektion, er OT4-positive celler, som primært er T-hjælpere, der indeholder omkring 99 % af det replikative virus i værtsorganismen. Virussens aktivitet udtømmer T-hjælper-populationen, hvilket fører til forstyrrelse af hele immunsystemets homeostase. OT4-antigen bæres også af makrofager, dendritiske celler og en vis population af aktiverede CD8 T-lymfocytter. I øjeblikket er der stadig usikkerhed om, hvilke celler der er de vigtigste mål i den primære infektion med HIV. Inficerede makrofager, som udgør mindre end 1 % af alle inficerede celler, er afgørende for spredningen af ​​virussen i kroppen. Antallet af inficerede makrofager er lille, men makrofager er resistente over for den cytopatiske virkning af HIV og lever i relativt lang tid og frigiver virale partikler i løbet af denne tid. Langerhans-celler og slimhinde-dendritiske celler er vigtige mål for HIV til seksuel overførsel. For nylig er det blevet vist, at dendritiske cellereceptor (DC-SIGN) er involveret i effektiv binding af HIV og transmission af virus til T-lymfocytter. DC-SIGN, en homolog af dC-SIGnR, udtrykt på sinusoide endotelceller i leveren, lymfeknude-endotelceller og placentale mikrovilli kan spille en rolle i HIV-transmission til lymfeknudeceller eller i vertikal transmission af virussen. + Forløbet af AIDS bestemmes af antallet af virale partikler i blodplasmaet og af antallet af CD4 T-lymfocytter. Et par dage efter, at virussen kommer ind i kroppen, udvikles viræmi. Intensiv replikation af virussen observeres i lymfeknuderne. Det menes, at det er de berørte dendritiske celler, som ikke er følsomme over for virussens cytopatiske virkning, der transporterer virussen til lymfeknuderne og bidrager til beskadigelse af lymfocytter gennem direkte intercellulære kontakter. Viremia fremmer spredningen af ​​virussen i hele kroppen og infektion af T-celler, makrofager og dendritiske celler i perifere lymfoide organer. Immunsystemet, som allerede har genkendt virale antigener, begynder at reagere på dem med en stigning i det humorale og clitin-medierede immunrespons. Immunsystemet styrer på dette stadium delvist infektionen og produktionen af ​​virussen. En sådan kontrol udtrykkes i et fald i antallet af virale partikler i blodet til lave niveauer inden for ca. 12 måneder. I denne fase af sygdommen forbliver immunsystemet kompetent og neutraliserer behændigt infektionsstoffer af en anden karakter. Ingen kliniske manifestationer af HIV-infektion er registreret. I blodserumet observeres en lille mængde virioner, men størstedelen af ​​OT4T-lymfocytter fra perifert blod er virusfri. Forringelsen af ​​CD4T-lymfocytter i lymfoide væv skrider dog gradvist frem, og antallet af CD4T-lymfocytter i periferien falder støt på trods af, at denne population af lymfocytter konstant fornys.

Med progressionen af ​​AIDS kan patientens immunrespons på andre smitsomme stoffer stimulere spredningen af ​​virussen og beskadigelse af lymfoidt væv. Aktivering af transkription af HIV-gener i lymfocytter kan forekomme som reaktion på aktiveringscytokiner. AIDS får sin sidste fase, hvor der er et signifikant fald i CD4 T-lymfocytter i perifert blod og lymfoidt væv påvirkes. Antallet af virale partikler i blodet stiger igen. Berørte individer lider af forskellige opportunistiske infektioner og neoplasmer, fordi CD4 T-lymfocytaktivitet, der er essentiel for det klitin-medierede og humorale immunrespons, er drastisk reduceret. Patienter har nedsat funktion af nyrerne og nervesystemet.

Den anden form for immundefekt er karcinogenese efter stråling, en af ​​de hyppigste og farligste manifestationer af fjernpatologi, som udvikler sig efter udsættelse for ioniserende stråling.

I hvert enkelt tilfælde er det næsten umuligt at afgøre præcis, hvilken kombination af faktorer der er ansvarlig for dannelsen af ​​såkaldte spontane DNA-lidelser, som ofte fører til udvikling af tumorer med alderen. Det blev vist, at når de udsættes for stråling, observeres tumorer oftere efter bestråling med en dosis på 2-2,5 Gy. Skalaen af ​​stråledoser, der har en kræftfremkaldende risiko, er dog meget bredere. Der er rapporter om, at selv nogle små (teknogene) doser, der tidligere blev betragtet som sikre, er kræftfremkaldende. Måske skyldes dette en kombination af virkningen af ​​stråling med andre faktorer. Det er blevet fastslået, at sandsynligheden for en onkologisk proces (i den sene post-strålingsperiode) del stiger efter en dosis på 1 Gy og derover. Statistisk set stiger sandsynligheden for at få kræft i direkte forhold til dosis. Ved dobbelt dosis fordobles risikoen. For en person er det karakteristisk, at den kræftfremkaldende risiko efter 30 år fordobles hvert 9. til 10. år.

Den kræftfremkaldende proces sker på molekylært niveau i form af genmutationer, men den videre udvikling af disse degenererede celler afhænger af, om de består immunovervågningen af ​​lymfocytter.

Sekundære (erhvervede) immundefekter

Sekundære (erhvervede) immundefekter er mere almindelige end medfødte immundefekter. Erhvervede immundefekter kan være resultatet af eksponering for miljøfaktorer og endogene stoffer. De faktorer, der er ansvarlige for induktionen af ​​sekundære immundefekter, omfatter patogener af infektions- og parasitsygdomme, farmakologiske stoffer og endogene hormoner. De kan være resultatet af splenektomi, aldring, fejlernæring, tumorudvikling og strålingseksponering.

smitsomme stoffer. Hundesygevirus, hundeparvovirus, felin panleukopeniavirus, felin leukæmivirus, felin immundefektvirus og andre vira inducerer undertrykkelse af den cellulære forbindelse af immunresponset. Sygdomme som demodicosis, ehrlichiosis og systemiske svampesygdomme er også ledsaget af dyb immunsuppression.

farmakologiske stoffer. Kortikosteroider og forskellige kræftlægemidler er de mest almindelige farmakologiske midler, der inducerer immunsuppression. Lægemidler såsom chloramphenicol, sulfamethoxypyridazin, clindamycin, dapson, lincomycin, griseofulvin er også blevet forbundet med immunsuppression.

endogene hormoner. Hyperadrenocorticisme, væksthormonmangel, diabetes mellitus og hyperøstrogenisme er forbundet med erhvervede immundefektsygdomme. Hyperadrenokorticisme manifesteres ved undertrykkelse af immunfunktioner på grund af en stigning i glukokortikoider, mens væksthormonmangel forårsager en immundefekt tilstand forbundet med hæmning af modning af T-lymfocytter på grund af undertrykkelse af udvikling af thymus. Patienter med diabetes mellitus udviser en disposition for hud-, systemiske og urinvejsinfektioner, som kan være direkte relateret til et fald i seruminsulinkoncentrationen eller til glykæmi. Den immunsuppressive effekt af hyperøstrogenisme svarer til leukopeni.

3.1. VIRUS-INDUCERET IMMUNSUPPRESSION

At vira kan påvirke immunreaktioner opdagede von Pirquet allerede i 1908, da han viste, at mæslingeinfektion forsinkede udviklingen af ​​forsinket overfølsomhed hos patienter, som havde en normal reaktion på mykobakterielle antigener. Således var von Pirquet den første til at introducere et immunologisk aspekt af forklaringen på manifestationen af ​​overfølsomhed over for superinfektioner hos patienter med virussygdomme. Den næste besked (1919), som bekræftede denne hypotese, var, at influenzavirus også undertrykker kroppens reaktion på tuberkulin. I de næste 40 år var der ingen publikationer om virkningen af ​​vira på immunsystemet. Siden begyndelsen af ​​1960'erne er der opstået beviser for, at onkogene vira har en immunsuppressiv effekt. Gamle og kolleger var de første til at gøre det, og fem år senere præsenterede Good et al. den første systematiske vurdering af antistofundertrykkelse forårsaget af murin leukæmivirus. I slutningen af ​​1960'erne og begyndelsen af ​​1970'erne var der et boom på dette område, med et stort antal rapporter, der understøttede konceptet om immunundertrykkelse af onkogene vira. Desuden blev det vist, at både humoral og cellulær immunitet er hæmmet. Undersøgelser af mange ikke-onkogene vira har vist, at de også udviser immunsuppressiv aktivitet. Mange forskere har betragtet viral immunsuppression som en vigtig faktor i at forårsage vedvarende infektioner, der fører til kronisk sygdom og tumordannelse. Men i midten af ​​70'erne faldt antallet af undersøgelser inden for dette område af virologi kraftigt, og deres genoplivning går tilbage til 80'erne. Samtidig forsøgte forfatterne at belyse de molekylære mekanismer, der forårsager virus-induceret immunsuppression. Derfor er "videnskaben" om at studere forholdet mellem virus og immunitet ikke ny. Intensivering af forskning på dette område er blevet skitseret i de senere år. Dette blev lettet af opdagelsen og undersøgelsen af ​​den humane immundefektvirus.

Vira kan forstyrre udviklingen af ​​et immunrespons på flere måder:

• lyser lymfoide celler direkte (f.eks. mæslingevirus og hundesygevirus);
• inficere lymfocytter og forstyrre deres funktioner på forskellige måder (for eksempel bovin leukæmivirus);
• producere virale stoffer, der direkte kan interferere med antigengenkendelse eller cellulært samarbejde (f.eks. felin leukæmivirus);
• sekundært inducere immunsuppression ved dannelse af et stort antal immunkomplekser (f.eks. felin infektiøs peritonitisvirus).

Hundesygevirus (CDV), felin leukæmivirus (FeLV), parvovirus forårsager virus-induceret immundysfunktion gennem forskellige mekanismer.

Viral mæslingeinfektion hos mennesker kan inducere en midlertidig tilstand af immunsuppression på grund af ødelæggelsen af ​​T-lymfocytter i T-afhængige zoner af lymfoide strukturer. Dette skyldes tilstedeværelsen af ​​specifikke mæslingevirusreceptorer på overfladen af ​​T-celler.

Hundesygevirus er tæt beslægtet med mæslingevirus, og selvom tilstedeværelsen af ​​ækvivalente virale receptorer på overfladen af ​​hunde T-celler ikke er blevet bevist, er der stærke kliniske og eksperimentelle beviser, der viser, at denne virus også inducerer en tilstand af forbigående immunsuppression. Som et resultat af infektion af gnotobiote hunde med det, observeres atrofi af thymus med generaliseret lymfoid udtømning, hvilket fører til lymfopeni. Dette forstyrrer blasttransformationen af ​​lymfocytter in vitro, men evnen til at afvise et allogent hudtransplantat ændres ikke. Graden af ​​lymfoid depletering og dermed forekomsten af ​​T-celle-immunsuppression korrelerer med sygdomsudfaldet. Dyr, der ikke reagerer på intradermal administration af PHA, er mere alvorligt ramt; de dør hurtigt af hjernebetændelse, mens dyr, der bevarer et T-celle-immunrespons, ofte kommer sig.

Vpruz hundepest forårsager immunsuppression primært på grund af den cytotoksiske effekt under tidlig replikation af virussen i det lymforetikulære væv. Som et resultat opstår lymfocytnekrose i lymfeknuderne, milten, thymus og lymfopeni. Derudover er der et fald i T-celleresponset på mitogener in vitro og et fald i det humorale immunrespons ved infektioner forbundet med CDV. Dette observeres på et tidligt stadium af sygdommen med efterfølgende sekundær udvikling af bakterielle infektioner.

Andre mekanismer ligger til grund for immunsuppression forårsaget af felin leukæmivirus.

Sygdommen forårsaget af FeLV er sandsynligvis den mest undersøgte inden for veterinærmedicin. Infektion af killinger fører til virus-induceret ødelæggelse af lymfoidt væv, efterfulgt af deres atrofi og øget følsomhed over for infektioner. Samtidig er de fleste af immunparametrene reduceret, og dyrenes evne til at afvise det allogene hudtransplantat forringes. Normalt fører infektion til immunsuppression uden åbenlys ødelæggelse af lymfoidt væv. Dette skyldes produktionen af ​​for store mængder af det virale kappeprotein p15E. Den nøjagtige virkningsmekanisme af dette overskud er uklar, men det er blevet foreslået, at det interfererer med lymfocytaktivering og antigengenkendelse. Litteraturen beskriver immunsuppression forårsaget af en defekt-replikeret felin leukæmivirusmutant, der opstod under naturlig sygdom. Selvom FeLV ofte omtales som AIDS hos katte på grund af dets lighed med HIV-infektion, kan det beskrevne katte-T-lymfotropiske lentivirus være en mere passende dyremodel.

FeLV-infektion er karakteriseret ved thymusatrofi, lymfopeni, lavt blodkomplement og høje niveauer af immunkomplekser. Samtidig har katte en øget følsomhed over for forskellige infektioner, herunder infektiøs peritonitis, herpesvirus rhinitis, viral panleukopeni, hæmobartonellose og toxoplasmose. Yderligere udvikling af disse sygdomme forårsager en fundamental defekt i T-celler, som manifesterer sig in vitro som et udtalt fald i T-cellernes respons på mitogener. En primær T-celle defekt er ledsaget af en sekundær funktionel B-celle defekt. Men B-celledefekten er muligvis ikke relateret til T-celledefekten. B-celler er ude af stand til at producere IgG-antistoffer i fravær af T-hjælperceller, men kan bevare evnen til at syntetisere IgM-antistoffer gennem T-celle-uafhængige mekanismer. Derfor er B-celleaktivitet kun delvist svækket ved FeLV-infektion.

Manifestationen af ​​en defekt i T-celler er forbundet med manglen på den nødvendige stimulering til T-celleaktivering. Et relateret problem er en forstyrrelse i produktionen af ​​interleukin-2, et lymfokin, der er vigtigt for at opretholde og opretholde T-celleaktivering, -proliferation og T-hjælperproduktion, som gunstigt påvirker B-celleantistofproduktionen. To serumfaktorer synes at være involveret i den immunsuppressive effekt af FeLV-infektion. Det virale kappeprotein p15E forårsager direkte immunsuppression af lymfocytter og ophæver lymfocytters respons på forskellige mitogene stimuli in vitro. Denne virkning kan skyldes dets evne til at blokere responsen fra T-41-lymfocytter på interleukin-1 og interleukin-2 og at ophæve syntesen af ​​interleukin-2. Når p15E administreres til katte samtidig med FeLV-vaccinen, er der ingen dannelse af beskyttende antistoffer mod det feline oncornavirus-membrancelleantigen. Således spiller p15E en central rolle i FeLV-induceret immunsuppression både in vivo og in vitro. Derudover har ramte katte høje niveauer af cirkulerende immunkomplekser, som i sig selv er immunsuppressive.

FeLV kan direkte interferere med migrationen af ​​T-celler fra knoglemarven til perifere lymfoide væv, hvilket reducerer antallet af normale T-celler i thymus, milt og lymfeknuder. Det ser ud til, at flere forskellige mekanismer for B- og T-cellebeskadigelse kan bidrage til immunsuppression af FeLV-inficerede katte.

Parvovirusinfektion hos mange dyrearter fører til immunsuppression på grund af virussens mitolytiske virkning på stamcelledeling i knoglemarven. Derfor er lymfopeni og granulocytopeni en direkte konsekvens af infektionen forårsaget af denne virus. Parvovirusinfektion hos hunde er også forbundet med immunsuppression, og hundesygevaccination-associeret encephalitis er blevet beskrevet hos hunde eksperimentelt inficeret med parvovirus.

Den feline panlepcopen-virus har ligesom parvovirus en mindre potent immunsuppressiv effekt, der begrænser den midlertidige udtømning af T-celler i højere grad. Den potentielle immunsuppressive virkning af en levende svækket vaccine, især hundeparvovirus, er tvivlsom, men samtidig immunisering med svækket parvovirus og hundesygevirus anses for at være sikker og effektiv.

Infektion af følhopper, betinget heste herpesvirus, kan forårsage aborter i den sidste tredjedel af graviditeten. Hvis føllet fødes til termin, er det tilbøjeligt til alvorlige infektioner, som er forårsaget af virus-induceret atrofi af alle lymfoide strukturer.

Viral diarré hos kvæg - et andet eksempel på virus-induceret immunsuppression, som er ledsaget af skade på T- og B-celle immunitet. Dette bidrager til udviklingen af ​​et kronisk svindsyndrom med vedvarende infektion. Denne virus er også i stand til at passere gennem placenta, hvilket forårsager immunologisk tolerance og nedsat immunrespons hos kalve.

Bovin leukæmivirus- viser tropisme for B-celler, hvor det forårsager proliferation og nogle gange neoplastisk transformation. Dens indflydelse på immunologiske parametre afhænger af sygdommens type og stadium. Normalt er der lymfocytose med en stigning i antallet af B-celler, der udtrykker overfladeimmunoglobuliner.

3.2. IMMUNSUPPRESSION FORÅRSAGET AF BAKTERIER

Sammenlignet med virale infektioner, hvor den immunsuppressive virkning sædvanligvis er forbundet med direkte infektion af lymfoidt væv, er mekanismen for sekundær immunsuppression ved bakterielle sygdomme ikke godt forstået.

Ved Iones sygdom observeres et paradoks, hvor den tilsvarende reaktion på andre antigener på trods af et udtalt cellulært immunrespons på patogenet kan være svækket eller slet ikke manifestere sig. Så ramt kvæg udvikler ikke en hudreaktion på tuberkulin. Den samme situation observeres i kroniske mycobakterielle sygdomme hos mennesker, hvor der er en tilstand af anergi. Samtidig undergår lymfocytter ikke transformation som reaktion på PHA in vitro, antallet af suppressorceller stiger i nærvær af en opløselig faktor, der forhindrer manifestationen af ​​cellulære reaktioner.

Ved udgangen af ​​det sidste årti blev det klart, at manglen på in vitro-stimulering af lymfocytter er forbundet med mange kroniske sygdomme af infektiøs og ikke-infektiøs oprindelse. Lymfocytter er ude af stand til at reagere på mitogener i nærvær af homologt normalt serum eller føtalt bovint serum. I andre tilfælde viser lymfocytter en reaktion, der opstår, når de isoleres fra autologt serum. Undertrykkelse i dette tilfælde er forbundet med virkningen af ​​suppressive serumimmunoregulatoriske faktorer. Inddragelsen af ​​disse stoffer i in vivo-immunresponset forbliver uklart. Det er kun kendt, at stoffer med sådanne egenskaber findes i mange sera fra normale og syge dyr, men arten af ​​disse stoffer er ikke fastlagt. Det er også uklart, om de er årsagen til sygdommen eller dannes i løbet af den og deltager i den mekanisme, hvorved det mikrobielle middel efterfølgende manifesterer sin patogenicitet. Eksperimenter er nødvendige for at vise stigningen i patogeniciteten af ​​mikroorganismer under påvirkning af disse faktorer, da det er muligt, at de ikke spiller nogen rolle i disse tilfælde.

3.3. IMMUNSVÆLDIGHED SOM FORBINDES MED DEMODEKOSE HOS HUNDE

Den særlige genetiske følsomhed hos hunde, som forudbestemmer udviklingen af ​​demodikose, er bestemt af deres manglende evne til at udvikle forsinket overfølsomhed under intradermal injektion af flåtbåren antigen. Det molekylære grundlag for denne defekt forbliver uklart.

Mange efterforskere undersøger rollen af ​​immunsuppression som en ætiologisk faktor i hunde demodicosis med varierende resultater, der er langt fra afgørende, og hver side har sine egne modstandere. Til forsvar for hypotesen om, at demodicosis er resultatet af T-celle immundefekt, understøtter følgende observationer:

• lymfocytter opnået fra dyr med demodicosis viser in vitro en svag reaktion af blasttransformation under påvirkning af PHA;
• Den intradermale test med PHA hos Doberman Pinschere, der er alvorligt ramt af demodicosis, er signifikant reduceret sammenlignet med raske dyr på samme alder.

Andre beviser argumenterer imod den formodede rolle af immundefekt i demodikose:

• immunsuppression forsvinder, når flåtpopulationen ødelægges;
• immunstimulering af dyr med levamisol fører til reversering af immunsuppression;
• Blastogenese-undertrykkende faktorer findes kun ved demodikose i nærvær af sekundær stafylokokkinfektion og findes ikke i serum fra hunde med pladesygdom, hvor der ikke er nogen sammenhæng med sekundære bakterielle infektioner. Derfor er undertrykkelsen af ​​T-cellefunktionen ikke forbundet med spredningen af ​​Demodex mider, men snarere resultatet af en sekundær stafylokokkinfektion.

De fleste beviser tyder på, at den immunsuppression, der observeres ved demodicosis, er resultatet af sekundær pyodermi og ikke har nogen ætiologisk rolle i spredningen af ​​Demodex-mider. Hvis immunreaktionen faktisk er relateret til ætiologien af ​​demodicosis, er der en hypotese om, at der er en primær defekt i antigen-specifikke T-celler, som giver anledning til den indledende spredning af flåter.

På trods af sandsynligheden for, at immunsuppression ikke er årsagen til demodicosis, skal det huskes, at hos dyr med en generaliseret form af sygdommen er der alligevel en tilstand af immunsuppression. Som følge heraf er immunprofylaktiske foranstaltninger ikke effektive nok til dem.

Generaliseret hunde demodicosis fører til udvikling af immunsuppression. Funktionerne af T-celler, som vist af resultaterne af undersøgelser af blasttransformation af lymfocytter under påvirkning af mitogener in vitro, og den forsinkede overfølsomhedsreaktion over for concavalin A er kraftigt reduceret. Interessant nok sker undertrykkelse af lymfocytresponset på mitogener in vitro kun i nærvær af sera fra berørte hunde. Hvis lymfocytter fra patienten vaskes og inkuberes med normalt hundeserum, så forløber blasttransformationsprocessen normalt. Disse resultater tyder på tilstedeværelsen af ​​en suppressorfaktor induceret af skovflåtpopulationen i serum. Til støtte for denne holdning er det faktum, at lymfocytter fra normale hunde har en reduceret respons på mitogener, når de inkuberes med sera fra demodicosis-hunde. Suppressorfaktoren er placeret i beta-globulin-fraktionen af ​​patientens serum, og nogle forskere foreslår, at den virkelig repræsenterer et antigen-antistof-kompleks bestående af et mideantigen og værtsantistoffer. Derfor udtrykkes den immunsuppressive virkning af cirkulerende immunkomplekser i et fald i T-cellefunktionen, hvilket er karakteristisk for mange sygdomme som katteleukæmivirus. Hvis denne situation opstår, bør defekten i T-celler overvejes som et resultat af sygdommen, eller den er forbundet med dannelsen af ​​pyodermi. Det er usandsynligt, at der er andre årsager. Denne position bekræftes af observationer, når ødelæggelsen af ​​populationen af ​​mider og de pyodermale virkninger forårsaget af dem, genopretter evnen til en normal T-celle-respons på mitogener. Humoral immunitet, neutrofilfunktion og T-celletal forbliver normalt hos hunde med demodicosis.

Som konklusion er demodicosis højst sandsynligt resultatet af en medfødt T-celle defekt, der gør det muligt for Demodex canis-miden at inficere værten. Tilstedeværelsen af ​​et stort antal flåter bidrager til et yderligere fald i funktionen af ​​T-celler gennem dannelsen af ​​en serumsuppressionsfaktor, hvilket fører til generaliseret immundefekt.

3.4. FORSTYRRELSE I PASSIV ANTISTOFOVERFØRSEL

Nedsat passiv overførsel af maternelle antistoffer er et af de mest almindelige eksempler på erhvervet immundefekt i veterinærmedicinen, som er en væsentlig årsag til neonatal infektion og tidlig dødelighed overvejende hos føl, kalve, unger, lam og smågrise. Overtrædelse i modtagelsen af ​​råmælk forårsager omphalophlebitis, septisk arthritis, septikæmi, lungebetændelse og diarré hos nyfødte. Den øgede modtagelighed for infektion er resultatet af fraværet af maternelle immunglobuliner, som er nødvendige for direkte bakteriedræbende virkning på patogener og for deres opsonisering.

Betydningen af ​​denne bestemmelse afhænger af det beslægtede bidrag fra placenta versus colostral antistofoverførsel i neonatal beskyttelse, hvilket er en afspejling af placentadannelse. Placenta hos hopper, æsler, køer, får og grise forhindrer overførslen af ​​immunglobuliner fra mor til afkom, mens den endoteliokoriale placenta hos hunde og katte giver deres begrænsede transplacentale overførsel. Intestinal absorption af immunoglobuliner menes kun at finde sted i de første 24 timer, og en af ​​forfatterne bemærker, at der ikke sker nogen absorption hos hunde efter dette tidspunkt. Absorption er mest effektiv i de første 6 timer.

Maternel råmælksmangel påvirker ikke hvalpe markant, så længe hygiejniske forhold opretholdes, dog er der rapporter, der tyder på, at råmælksmangel hos katte bidrager til øget morbiditet og dødelighed hos killinger. Selvfølgelig er manglen på passiv overførsel af antistoffer med råmælk vigtig hos køer, heste, får og grise, og det er meget vanskeligt at opdrætte nyfødte kalve, føl, lam og smågrise selv under ideelle forhold i fuldstændig fravær af råmælk.

Føl er normalt født i det væsentlige agammaglobulinemiske med kun en lille mængde IgM fundet i deres serum. På den anden side er lam i stand til at producere lave niveauer af IgG1 og IgM sent i drægtigheden, men mangler IgG2 og IgA ved fødslen. I begge tilfælde afhænger beskyttelsen af ​​nyfødte af tilførsel af råmælk. Fraværet af moderlige antistoffer hos nyfødte hindrer kroppens kamp mod smitsomme stoffer, som den møder i det tidlige liv.

Modtagelse af råmælk hos nyfødte fører til tarmabsorption af store mængder af intakte maternelle immunoglobuliner i løbet af de første 6-8 timer af livet. Trypsinhæmmere i råmælk forhindrer nedbrydning af globuliner i den nyfødtes mave. Absorptionen af ​​disse globuliner sker gennem receptorer for Fc-fragmentet af immunoglobulin placeret på overfladen af ​​tarmepitelceller. Disse egenskaber af celler, der tillader intestinal absorption af maternelle antistoffer, falder hurtigt efter 12 timer; mellem 24 og 48 timer efter fødslen er tarmene ude af stand til at optage immunglobuliner på trods af den høje koncentration af immunglobuliner i tarmindholdet. Ophør af absorption er forbundet med udskiftning af specialiserede immunabsorberende enterocytter med modent epitel. Normalt forsvinder absorberede moderantistoffer gradvist i løbet af 6-8 uger af livet, når nyfødte begynder at syntetisere deres egne antistoffer.

Forringet passiv overførsel af maternelle antistoffer kan forekomme hos enhver type husdyr, men er mest dokumenteret hos heste. Rapporter tyder på, at svækket overførsel af maternelle antistoffer kan være så høj som 24 % af føllene. Transmissionssvigt kan bestemmes af moderens faktorer såvel som af de nyfødtes tilstand og miljøfaktorer. Hos nogle mødre kan produktionen af ​​råmælk med en tilstrækkelig koncentration af immunglobuliner være nedsat, hovedsageligt på grund af en genetisk mangel. På den anden side mister mødre med normal råmælksproduktion immunglobuliner på grund af for tidlig amning. For tidlig laktation er en væsentlig årsag til svækket passiv overførsel og har været forbundet med placentitis, tvillingegraviditet og for tidlig adskillelse af moderkagen hos hesten. En colostral immunoglobulinkoncentration lavere end 1 mg/ml, hvilket indikerer unormal produktion eller for tidlig amning, forårsager en forstyrrelse i passiv transmission.

Føllet skal have tilstrækkelig råmælk i løbet af de første 12 levetimer. Svage eller ikke-tilpassede føl får muligvis ikke den nødvendige mængde. Glatte gulve gør det svært at tage råmælk. I disse tilfælde er det nødvendigt at fodre ham fra en flaske. Nogle nyfødte føl er ikke designet til at drikke godt af en flaske, så de får muligvis ikke nok råmælk. Hvis føllet har fået en tilstrækkelig mængde råmælk, bør tarmepitelet absorbere immunglobulinerne, idet absorptionshastigheden varierer fra føl til føl. Endogen produktion af glukokortikoid forbundet med stress kan føre til et fald i IgG-absorption af specialiserede immunabsorberende enterocytter. Forringet passiv transmission kan således opstå af følgende årsager: mængden og kvaliteten af ​​modermælk, føllets evne til at indtage tilstrækkelig råmælk og føllets evne til at optage immunglobuliner.

I de senere år har litteraturen i vid udstrækning præsenteret data om immundefekter hos kalve, smågrise og lam forbundet med utidig og utilstrækkelig råmælk efter fødslen. Det er blevet vist, at processen med absorption af immunglobuliner i tarmene hos nyfødte dyr er påvirket af forskellige miljømæssige og økonomiske faktorer. Samtidig er forekomsten og dødeligheden af ​​unge dyr direkte afhængig af tidspunktet for modtagelse af den første råmælk.

Diagnosen af ​​svækket passiv overførsel af antistoffer er baseret på bestemmelse af koncentrationen af ​​IgG i blodserum fra nyfødte dyr i løbet af de første 12 timer af livet. Til dette anvendes 3 metoder: turbiditetstest med zinksulfat, radial immundiffusion eller latexagglutination. Turbiditetstesten er en hurtig, enkel metode, hvor zinksulfat (i føl), natriumsulfat (i kalve) eller ammoniumsulfat (i smågrise) tilsættes testserumet. De resulterende immunoglobulinpræcipitater kan måles kvalitativt kolorimetrisk ved 485 nm. Føl, der har mere end 8 mg/ml immunglobuliner i serum, har god modertransmission. En værdi mellem 4 og 8 mg/ml indikerer en delvis transmissionsforstyrrelse, og et niveau under 4 mg/ml indikerer en signifikant svækkelse af colostral absorption. Værdierne for hver type er forskellige. Kalve med et immunglobulinindhold på mere end 16 mg/ml har en god absorption, niveauer mellem 8 og 16 mg/ml viser nedsat absorption, og maternel transmission er tydeligt forringet, når niveauet er under 8 mg/ml. Zinksulfat-uklarhedstesten er semikvantitativ og har en tendens til at overvurdere serum-IgG-niveauer. Derfor kan faktiske serum-IgG-koncentrationer under 4 mg/ml forekomme højere i turbiditetstesten, og disse immunologisk defekte føl får muligvis ikke passende behandling. Reaktionen med zinksulfat afhænger af faktorer som temperatur, holdbarhed og fremstilling af zinksulfatopløsningen.

En mere nøjagtig metode, hvorved niveauet af IgG i blodserum fra dyr bestemmes, er simpel radial immundiffusion. Denne test er kommercielt tilgængelig, men den inkubationstid (18-24 timer), der kræves for at etablere en reaktion, begrænser dens anvendelse til at diagnosticere passiv overførsel i løbet af de første kritiske 12 timer af livet. Latexagglutination er en kommercielt tilgængelig test i praksis til diagnosticering af passiv transmission og er mere nøjagtig end den turbidimetriske test. Latexagglutinationsdataene er 90 % i overensstemmelse med RID-dataene ved bestemmelse af niveauet af IgG mindre end 4 mg/ml. Latextesten kræver en blanding af 5 µl testserum med et passende fortyndet kit, efterfulgt af visuel vurdering af agglutination. Den største ulempe ved denne test er, at den ikke skelner mellem 4 mg/ml og 8 mg/ml hos føl.

Når først en defekt i passiv overførsel er konstateret, er råmælksdrikning fra flaske eller intravenøs administration af immunglobuliner (afhængigt af den nyfødtes alder) nødvendigt for at rette op på manglen. Introduktionen af ​​4 liter plasma over 2-5 dage er nødvendig for at sikre et pålideligt niveau af IgG. Plasmadonorer bør være fri for antierythrocytlysiner og agglutininer og holdes under samme forhold som føl i mindst flere måneder. Kommercielt tilgængeligt hesteplasma certificeret som negativt for erytrocyt-alloantistoffer kan også anvendes i hestepraksis til behandling af passive transmissionslidelser.

3.5. GRAVIDITET OG AMNING

3.6. ANDRE FAKTORER, DER MEDGIVER TIL IMMUNSUPPRESSION

Candidiasis i hud og slimhinder. Det forårsagende middel til candidiasis er den betinget patogene gærlignende svamp Candida albicans. Immundefekter, der sædvanligvis involverer defekter i T-celler, kan disponere for sygdomme, der forårsager ulcerøse læsioner i huden og slimhindernes overflader. Denne tilstand ses nogle gange hos hunde og bør skelnes fra autoimmune hudsygdomme. Det er ikke blevet fastslået, i hvilke tilfælde denne sygdom er resultatet af primære eller sekundære immundefekter eller begge dele. Eksperimenter viser, at den immunologiske tilstand ændrer sig under påvirkning af stimulering med levamisol.

Mikroelementer og vitaminer. Deres rolle i immunresponsen er klar, selvom indflydelsen af ​​mange midler og deres virkningsmekanisme ikke altid er klar. Zink er det vigtigste mikronæringsstof, og dets sammenhæng med det dødelige træk A46 (medfødt immundefekt) er blevet fastslået. Derudover spiller E-vitamin og selen en vigtig rolle i dannelsen af ​​et normalt immunrespons, og E-vitamins immunstimulerende virkning anvendes i adjuvanser. Hunde, der spiser mad, der mangler E-vitamin og selen, har alvorlige skader på immunsystemet. Genoprettelse af et normalt immunrespons sker som følge af brugen af ​​E-vitamintilskud, men ikke selen.

miljøforurenende stoffer. Miljøforurenende stoffer, herunder tungmetaller som bly, cadmium, kviksølv, forskellige industrikemikalier og pesticider, har en negativ effekt på immunforsvaret. Svampemetabolitter, der forurener foderet, er også vigtige; der er tegn på den immunsuppressive virkning af aflatoksiner udskilt af Aspergillus spp.

Terapeutiske lægemidler. Listen over terapeutiske stoffer, der har en uønsket virkning på immunsystemet, er ret lang. Generelt er deres virkning dog ubetydelig, ellers vil lægemidler ikke blive tilladt på markedet. Smertestillende medicins effekt på uspecifikt forsvar er kendt, og der er påvist en markant svækkelse af lymfocytters blastogene respons hos hunde efter bedøvelse med methoxyfluoran. Selvom dette måske ikke er af nogen praktisk betydning, indebærer det i det mindste, at der skal udvises forsigtighed ved fortolkningen af ​​resultaterne opnået fra undersøgelsen af ​​lymfocytfunktionen efter anæstesi.

Tabel 4. Immunsuppressiv effekt af lymfoide tumorer