Izvori lijekova mogu biti:

Proizvodi hemijske sinteze. Trenutno se većina lijekova dobiva na ovaj način. Postoji nekoliko načina da se lijekovi pronađu među proizvodima kemijske sinteze:

farmakološki skrining. to ekran- prosijati). Metoda traženja supstanci određene vrste farmakološke aktivnosti među raznim kemijskim spojevima koje sintetiziraju kemičari po posebnoj narudžbi. Po prvi put je farmakološki skrining koristio njemački naučnik Domagk, koji je radio u hemijskom koncernu IG-FI i tražio antimikrobne agense među spojevima sintetiziranim za bojenje tkanina. Utvrđeno je da jedna od ovih boja, crveni streptocid, ima antimikrobni učinak. Tako su otkriveni sulfa lijekovi. Skrining je izuzetno dugotrajan i skup proces: da bi otkrio jedan lijek, istraživač mora testirati nekoliko stotina ili hiljada jedinjenja. Dakle, Paul Ehrlich je u potrazi za antisifiliticima proučavao oko 1000 organskih spojeva arsena i bizmuta, a samo 606. lijek, salvarsan, pokazao se prilično učinkovit. Trenutno je za skrining potrebno sintetizirati najmanje 10.000 matičnih jedinjenja kako bi se vjerovalo sa većim stepenom povjerenja da među njima postoji jedan (!) potencijalno efikasan lijek.

Molekularni dizajn lijekova. Stvaranje skenirajuće tomografije i analize rendgenske difrakcije, razvoj kompjuterskih tehnologija omogućili su dobivanje trodimenzionalnih slika aktivnih centara receptora i enzima i odabir molekula za njih, čija konfiguracija točno odgovara njihovom obliku. Molekularni inženjering ne zahteva sintezu hiljada jedinjenja i njihovo testiranje. Istraživač odmah stvara nekoliko molekula koji su idealno prilagođeni biološkom supstratu. Međutim, po svojoj ekonomskoj cijeni, ova metoda nije inferiorna od skrininga. Metodom molekularnog dizajna dobijeni su inhibitori neuraminidaze, nova grupa antivirusnih lijekova.

Reprodukcija hranljivih materija. Tako su dobijeni medijatori - adrenalin, norepinefrin, prostaglandini; sredstva sa djelovanjem hormona hipofize (oksitocin, vazopresin), štitnjače, nadbubrežne žlijezde.

Ciljana modifikacija molekula sa već poznatom aktivnošću. Na primjer, utvrđeno je da uvođenje atoma fluora u molekule lijeka, u pravilu, povećava njihovu aktivnost. Fluorizacijom kortizola nastali su snažni glukokortikoidni preparati, a fluoriranjem kinolona su dobijeni najaktivniji antimikrobni agensi fluorokinoloni.

Sinteza farmakološki aktivnih metabolita. Prilikom proučavanja metabolizma lijeka za smirenje diazepama, ustanovljeno je da se u jetri iz njega stvara supstanca s umirujućim djelovanjem, oksazepam. Trenutno se oksazepam sintetizira i proizvodi kao poseban lijek.

Slučajni nalazi (metoda "serendipity"). Metoda je dobila ime po priči Horacea Walpolea "Tri princeze iz Serendipija". Ove sestre su često pronalazile uspješna otkrića i same pronalazile rješenja problema bez namjere. Primjer "slučajnog" dobivanja lijeka je stvaranje penicilina, čemu je uvelike doprinijela činjenica da je A. Fleming slučajno skrenuo pažnju na činjenicu da su mikroorganizmi umrli u pljesnivoj šolji, zaboravljenoj u termostatu na Božić. Ponekad su slučajna otkrića nastala kao rezultat greške. Na primjer, pogrešno vjerujući da je antikonvulzivni učinak fenitoina posljedica činjenice da je on antagonist folne kiseline, zaposlenici GlaxoWellcomea sintetizirali su lamotrigin, novi antikonvulzant. Međutim, pokazalo se da, prvo, djelovanje fenitoina nije povezano s folnom kiselinom, a drugo, sam lamotrigin ne ometa metabolizam folata.

Komponente biljnih sirovina. Mnoge biljke sadrže tvari s korisnim farmakološkim svojstvima, a otkrivanje sve više novih spojeva traje do danas. Nadaleko poznati primjeri lijekova dobivenih iz ljekovitog biljnog materijala su morfij izolovan iz opijumskog maka ( Papaver somniferum), atropin dobijen iz beladone ( Atropa belladonna).

Životinjska tkiva. Neki hormonski preparati se dobijaju iz životinjskih tkiva - insulin iz tkiva pankreasa svinja, estrogeni iz urina pastuva, FSH iz urina žena.

Proizvodi vitalne aktivnosti mikroorganizama. Brojni antibiotici, lijekovi za liječenje ateroskleroze iz grupe statina dobijaju se iz tečnosti kulture raznih gljivica i bakterija.

Mineralne sirovine. Vazelin se dobija od nusproizvoda prerade nafte, koji se koristi kao podloga za mast.

Svaki lijek prije upotrebe u praktičnoj medicini mora proći određenu proceduru proučavanja i registracije, koja bi garantovala, s jedne strane, efikasnost lijeka u liječenju ove patologije, as druge, njegovu sigurnost. Uvođenje lijekova podijeljeno je u nekoliko faza (vidi tabelu 1).

Šema 2 prikazuje glavne faze kretanja lijeka u procesu njegovog razvoja i proučavanja. Nakon završetka III faze kliničkih ispitivanja, dokumentacija se ponovo dostavlja Farmakološkom komitetu (obim kompletnog dosijea može biti do 1 milion stranica) i upisuje se u Državni registar lijekova i medicinskih sredstava u roku od 1- 2 godine. Tek nakon toga farmakološki koncern ima pravo da započne industrijsku proizvodnju lijeka i njegovu distribuciju putem ljekarničke mreže.

Tabela 1. Kratak opis glavnih faza u razvoju novih lijekova.

Šema 2. Glavne faze istraživanja i uvođenja lijeka u medicinsku praksu.

Međutim, paralelno sa prodajom lijeka, farmaceutski koncern organizira IV fazu kliničkih ispitivanja (postmarketinške studije). Svrha ove faze je identificiranje rijetkih, ali potencijalno opasnih nuspojava lijeka. Učesnici u ovoj fazi su svi praktičari koji propisuju lijek i pacijent koji ga koristi. Ako se pronađu ozbiljni nedostaci, lijek može biti povučen od strane kompanije. Na primjer, nakon što je novi fluorokinolon grepafloksacin treće generacije uspješno prošao sve faze testiranja i krenuo u prodaju, proizvođač je povukao lijek za manje od godinu dana. U postmarketinškim studijama utvrđeno je da je grepafloksacin uzrok fatalnih aritmija.

Prilikom organizovanja i provođenja kliničkih ispitivanja moraju biti ispunjeni sljedeći zahtjevi:

Studija mora biti kontrolisana – tj. Paralelno sa grupom ispitivanog lijeka, treba regrutirati grupu koja prima standardni lijek za uporedni lijek (pozitivna kontrola) ili neaktivan lijek koji spolja oponaša ispitivani lijek (placebo kontrola). Ovo je neophodno kako bi se eliminisao element samohipnoze u liječenju ovog lijeka. U zavisnosti od vrste kontrole, postoje:

Jednostavna slijepa studija: pacijent ne zna da li uzima novi lijek ili kontrolni lijek (placebo).

Dvostruko slijepa studija: i pacijent i liječnik koji izdaje lijekove i procjenjuje njihov učinak ne znaju da li pacijent prima novi lijek ili kontrolni lijek. Ovu informaciju ima samo voditelj studije.

Trostruko slijepa studija: ni pacijent ni liječnik ni direktor studije ne znaju koja grupa se liječi novim lijekom, a koja kontrolnim agensima. Informacije o tome su kod nezavisnog posmatrača.

Studija mora biti randomizirana – tj. homogenu grupu pacijenata treba nasumično podijeliti na eksperimentalnu i kontrolnu grupu.

Studija mora biti organizovana u skladu sa svim etičkim normama i principima koji su navedeni u Helsinškoj deklaraciji.

Svaki lijek prije upotrebe u praktičnoj medicini mora proći određenu proceduru proučavanja i registracije, koja bi garantovala, s jedne strane, efikasnost lijeka u liječenju ove patologije, as druge, njegovu sigurnost.

Studija lijeka podijeljena je u dvije faze: pretkliničku i kliničku.

U pretkliničkoj fazi kreira se ljekovita supstanca i lijek se testira na životinjama kako bi se utvrdio farmakološki profil lijeka, utvrdila akutna i kronična toksičnost, teratogenost (nenaslijeđeni defekti kod potomaka), mutagenost (naslijeđeni defekti u potomstva). ) i kancerogenim efektima (transformacija tumorskih ćelija). Klinička ispitivanja se provode na dobrovoljcima i podijeljena su u tri faze. Prva faza se provodi na malom broju zdravih ljudi i služi za utvrđivanje sigurnosti lijeka. Druga faza se provodi na ograničenom broju pacijenata (100-300 osoba). Utvrditi podnošljivost terapijskih doza od strane bolesne osobe i očekivane neželjene efekte. Treća faza se izvodi na velikom broju pacijenata (najmanje 1.000-5.000 ljudi). Određuje se stepen ozbiljnosti terapijskog efekta, razjašnjavaju se neželjeni efekti. U studiji paralelno sa grupom koja je uzimala ispitivani lijek, regrutuje se grupa koja prima standardni komparativni lijek (pozitivna kontrola) ili neaktivni lijek koji oponaša lijek koji se proučava (placebo kontrola). Ovo je neophodno kako bi se eliminisao element samohipnoze u liječenju ovog lijeka. Istovremeno, ne samo sam pacijent, već i liječnik, pa čak i voditelj studije, možda neće znati uzima li pacijent kontrolni lijek ili novi lijek. Paralelno sa početkom prodaje novog lijeka, farmaceutski koncern organizira i četvrtu fazu kliničkih ispitivanja (postmarketinške studije). Svrha ove faze je identificiranje rijetkih, ali potencijalno opasnih nuspojava lijeka. Učesnici u ovoj fazi su svi praktičari koji propisuju lijek i pacijent koji ga koristi. Ako se pronađu ozbiljni nedostaci, lijek može biti povučen od strane kompanije. Generalno, proces razvoja novog lijeka traje od 5 do 15 godina.

Provođenjem kliničkih ispitivanja povećan je intenzitet komunikacije i saradnje stručnjaka iz oblasti fundamentalne i kliničke farmakologije, toksikologije, kliničke medicine, genetike, molekularne biologije, hemije i biotehnologije.

Farmakokinetički i farmakodinamički parametri počeli su se određivati ​​kako u fazi pretkliničkih farmakoloških i toksikoloških studija, tako iu fazi kliničkih ispitivanja. Izbor doza je počeo da se zasniva na proceni koncentracija lekova i njihovih metabolita u telu. Arsenal toksikologije uključuje istraživanja in vitro i eksperimenti na transgenim životinjama, koji su omogućili da se modeli bolesti približe stvarnim ljudskim bolestima.

Domaći naučnici dali su veliki doprinos razvoju farmakologije. Ivan Petrovič Pavlov (1849 - 1936) rukovodio je eksperimentalnom laboratorijom na klinici S. P. Botkina (1879 - 1890), rukovodio je odeljenjem za farmakologiju na Vojnomedicinskoj akademiji u Sankt Peterburgu (1890 - 1895). Prije toga, 1890. godine, izabran je za šefa katedre za farmakologiju Carskog Tomskog univerziteta. Djelatnost I.P. Pavlova kao farmakologa odlikovala se širokim naučnim opsegom, briljantnim eksperimentima i dubokom fiziološkom analizom.

farmakološki podaci. Fiziološke metode koje je stvorio IP Pavlov omogućile su da se ispita terapeutski učinak srčanih glikozida (đurđevak, adonis, kurik) na srce i cirkulaciju krvi, da se utvrdi mehanizam antipiretičkog antipiretičkog djelovanja, da se prouči djelovanje alkaloida. (pilokarpin, nikotin, atropin, morfin), kiseline, lužine i gorčine za probavu.

Genijalan završetak naučnog rada IP Pavlova bio je rad na fiziologiji i farmakologiji više nervne aktivnosti. Metodom uslovnih refleksa prvi put je otkriven mehanizam djelovanja etil alkohola, bromida i kofeina na centralni nervni sistem. Godine 1904. istraživanje I.P. Pavlov je dobio Nobelovu nagradu.

Nikolaj Pavlovič Kravkov (1865 - 1924) - opštepriznati osnivač savremenog stadijuma razvoja domaće farmakologije, tvorac velike naučne škole, šef katedre na VMA (1899 - 1924). Otvorio je novi eksperimentalni patološki pravac u farmakologiji, uveo metodu izolovanih organa u eksperimentalnu praksu, predložio i zajedno sa hirurgom S.P. Fedorovim izveo intravensku anesteziju hedonalom u klinici. N. P. Kravkov je osnivač domaće industrijske toksikologije, evolucijske i komparativne farmakologije, prvi je proučavao djelovanje lijekova na endokrini sistem. Dvotomni vodič N. P. Kravkova "Osnove farmakologije" objavljen je 14 puta. U znak sećanja na istaknutog naučnika ustanovljene su nagrada i medalja za radove koji su dali značajan doprinos razvoju farmakologije.

Učenici N. P. Kravkova Sergej Viktorovič Aničkov (1892 - 1981) i Vasilij Vasiljevič Zakusov (1903-1986) sproveli su fundamentalna istraživanja sinaptotropnih lekova i lekova koji regulišu funkcije centralnog nervnog sistema.

Progresivne trendove u farmakologiji stvorili su M. P. Nikolaev (koji je proučavao djelovanje lijekova na bolesti kardiovaskularnog sistema), V. I. Skvortsov (proučavao farmakologiju sinaptotropnih i hipnotičkih lijekova), N. V. Vershinin biljke i polusintetički levorotirajući kamfor, A.I. Valdman (tvorac efikasnih psihotropnih lekova), MD Mashkovsky (tvorac originalnih antidepresiva, autor popularnog vodiča za farmakoterapiju za lekare), EM Dumenova (kreirao efikasne lekove za lečenje epilepsije), AS Saratikov (u ponudi za kliniku, preparati kamfora, psihostimulansi-adaptogeni, hepatotropni lijekovi, induktori inter feron).

3. O STVARANJU NOVIH LEKOVA

3. O STVARANJU NOVIH LEKOVA

Napredak farmakologije karakterizira kontinuirana potraga i stvaranje novih, aktivnijih i sigurnijih lijekova. Njihov put od hemijskog jedinjenja do leka prikazan je na šemi 1.1.

U posljednje vrijeme fundamentalna istraživanja postaju sve važnija u dobivanju novih lijekova. Oni se ne tiču ​​samo hemijskih (teorijska hemija, fizička hemija itd.), već i čisto bioloških problema. Napredak molekularne biologije, molekularne genetike i molekularne farmakologije počeo je značajno utjecati na takav primijenjeni aspekt farmakologije kao što je stvaranje novih lijekova. Zaista, otkriće mnogih endogenih liganada, sekundarnih transmitera, presinaptičkih receptora, neuromodulatora, izolacija pojedinačnih receptora, razvoj metoda za proučavanje funkcije jonskih kanala i vezivanja supstanci za receptore, uspjeh genetskog inženjeringa itd. - sve je to odigralo odlučujuću ulogu u određivanju najperspektivnijih pravaca za dizajn novih lijekova.

Očigledan je veliki značaj farmakodinamičkih istraživanja za rješavanje primijenjenih problema savremene farmakologije. Stoga je otkriće mehanizma djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova iz temelja promijenilo načine traženja i procjene takvih lijekova. Novi pravac u farmakologiji povezan je sa izolacijom, opsežnim istraživanjem i uvođenjem prostaglandina u medicinsku praksu. Otkriće prostaciklin-tromboksanskog sistema predstavljalo je ozbiljnu naučnu osnovu za ciljanu potragu i praktičnu primenu antiagregacionih sredstava. Oslobađanje enkefalina i endorfina stimuliralo je istraživanje sinteze i proučavanja opioidnih peptida s različitim spektrom djelovanja receptora. Utvrđivanje uloge protonske pumpe u izlučivanju hlorovodonične kiseline u želucu dovelo je do stvaranja do sada nepoznatih lekova – inhibitora protonske pumpe. Dopušteno je otkriće endotelnog relaksirajućeg faktora (NO).

Šema 1.1.Redoslijed stvaranja i uvođenja lijekova.

Bilješka. Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije - Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije.

objasniti mehanizam vazodilatacijskog djelovanja m-kolinomimetika. Ovi radovi su takođe doprineli rasvetljavanju mehanizma vazodilatacionog dejstva nitroglicerina i natrijum nitroprusida, što je važno za dalja potraga za novim fiziološki aktivnim jedinjenjima. Proučavanje mehanizama fibrinolize omogućilo je stvaranje vrijednog selektivnog fibrinolitika - tkivnog aktivatora profibrinolizina. Takvih primjera ima mnogo.

Stvaranje lijekova obično počinje istraživanjima kemičara i farmakologa čija je kreativna zajednica osnova za "dizajn" novih lijekova.

Potraga za novim lijekovima razvija se u sljedećim oblastima.

I. Hemijska sinteza lijekova A. Usmjerena sinteza:

1) reprodukcija hranljivih materija;

2) stvaranje antimetabolita;

3) modifikacija molekula jedinjenja sa poznatom biološkom aktivnošću;

4) proučavanje strukture supstrata sa kojim je lek u interakciji;

5) kombinacija strukturnih fragmenata dva jedinjenja sa traženim svojstvima;

6) sinteza zasnovana na proučavanju hemijskih transformacija supstanci u organizmu (prolekovi; agensi koji utiču na mehanizme biotransformacije supstanci).

B. Empirijski način:

1) slučajni nalazi;

2) skrining.

II. Dobivanje preparata od lekovitih sirovina i izolovanje pojedinačnih supstanci:

1) životinjskog porekla;

2) biljnog porijekla;

3) od minerala.

III.Izolacija ljekovitih supstanci, koje su produkti vitalne aktivnosti gljivica i mikroorganizama; biotehnologija (ćelijski i genski inženjering)

Kao što je već napomenuto, trenutno se lijekovi dobivaju uglavnom kemijskom sintezom. Jedan od važnih načina ciljane sinteze je reprodukcija biogenih supstanci, nastaje u živim organizmima. Na primjer, sintetizirani su epinefrin, norepinefrin, γ-aminobutirna kiselina, prostaglandini, niz hormona i drugih fiziološki aktivnih spojeva.

Potražite antimetabolite (antagonisti prirodnih metabolita) je također dovelo do novih lijekova. Princip stvaranja antimetabolita je da se sintetiziraju strukturni analozi prirodnih metabolita koji imaju suprotan učinak od metabolita. Na primjer, antibakterijski agensi sulfonamidi su po strukturi slični para-aminobenzovoj kiselini (vidi dolje), koja je neophodna za vitalnu aktivnost mikroorganizama, i njeni su antimetaboliti. Promjenom strukture fragmenata molekule acetilholina moguće je dobiti i njegove antagoniste. Ispod

data je struktura acetilholina i njegovog antagonista, ganglioblokatora higronija. U oba slučaja postoji jasna strukturna analogija u svakom od parova spojeva.

Jedan od najčešćih načina otkrivanja novih lijekova je hemijska modifikacija jedinjenja sa poznatom biološkom aktivnošću. Glavni zadatak ovakvih istraživanja je stvaranje novih lijekova (aktivnijih, manje toksičnih) koji su u usporedbi s već poznatim lijekovima. Polazna jedinjenja mogu biti prirodne supstance biljnog (slika I.8) i životinjskog porekla, kao i sintetičke supstance. Dakle, na bazi hidrokortizona koji proizvodi kora nadbubrežne žlijezde, sintetizirani su mnogi mnogo aktivniji glukokortikoidi koji u manjoj mjeri utječu na metabolizam vode i soli nego njihov prototip. Poznate su stotine sintetiziranih sulfonamida, barbiturata i drugih spojeva, od kojih su u medicinsku praksu uvedene samo pojedinačne supstance čija struktura daje potrebna farmakoterapijska svojstva. Slična istraživanja serija jedinjenja takođe imaju za cilj rešavanje jednog od glavnih problema farmakologije - rasvetljavanje odnosa između hemijske strukture supstanci, njihovih fizičko-hemijskih svojstava i biološke aktivnosti. Uspostavljanje takvih pravilnosti omogućava svrsishodnije izvođenje sinteze preparata. U ovom slučaju važno je otkriti koje kemijske grupe i strukturne karakteristike određuju glavne efekte djelovanja ispitivanih supstanci.

Posljednjih godina zacrtani su novi pristupi stvaranju lijekova. Osnova nije biološki aktivna tvar, kao što je to ranije učinjeno, već supstrat s kojim stupa u interakciju (receptor, enzim itd.). Takve studije zahtijevaju najdetaljnije podatke o trodimenzionalnoj strukturi onih makromolekula koje su glavna "meta" za lijek. Trenutno postoji banka takvih podataka, koja uključuje značajan broj enzima i nukleinskih kiselina. Brojni faktori su doprinijeli napretku u ovom pravcu. Prije svega, poboljšana je analiza difrakcije rendgenskih zraka, a razvijena je i spektroskopija bazirana na nuklearnoj magnetnoj rezonanciji. Posljednja metoda je otvorila fundamentalno nove mogućnosti, jer je omogućila uspostavljanje trodimenzionalne strukture tvari u otopini, tj. u nekristalnom stanju. Još jedna važna stvar je da je uz pomoć genetskog inženjeringa bilo moguće dobiti dovoljan broj supstrata za detaljna hemijska i fizičko-hemijska istraživanja.

Koristeći dostupne podatke o svojstvima mnogih makromolekula, moguće je modelirati njihovu strukturu uz pomoć računara. Ovo daje jasnu ideju o geometriji ne samo cijele molekule, već i njenih aktivnih centara koji su u interakciji s ligandima. Proučavaju se karakteristike topografije površine

Rice. I.8.(I-IV) Dobivanje lijekova iz biljnog materijala i stvaranje njihovih sintetičkih supstituta (na primjer, lijekovi slični kurareu).

I.U početku su Indijanci iz brojnih biljaka u Južnoj Americi izolirali otrov za strijelu - curare, koji uzrokuje paralizu skeletnih mišića.

a, b - biljke od kojih se dobija kurare;v - sušene posude za bundeve sa kurareom i indijskim lovačkim alatima;G - lov sa curareom. U duge cijevi (vazdušne puške) Indijanci su stavljali male svijetle strijele sa vrhovima namazanim kurareom; energičnim izdahom, lovac je poslao strijelu na metu; od tačke udarca strele, kurare je apsorbovan, nastupila je paraliza mišića i životinja je postala plen lovaca.

II.1935. godine ustanovljena je hemijska struktura jednog od glavnih alkaloida kurarea, tubokurarina.

III.U medicini je od 1942. godine počeo da se koristi pročišćeni kurare koji sadrži mešavinu alkaloida (preparati kurarin, intokostrin). Tada su počeli da koriste rastvor alkaloida tubokurarin hlorida (lek poznat i kao "tubarin"). Tubokurarin hlorid se koristi za opuštanje skeletnih mišića tokom operacije.

IV.Nakon toga, dobijeni su mnogi sintetički agensi slični kurareu. Prilikom njihovog stvaranja polazili su od strukture tubokurarin klorida, koji ima 2 kationska centra (N + - N +), smještena na određenoj udaljenosti jedan od drugog.

supstrata, prirode njegovih strukturnih elemenata i mogućih tipova međuatomske interakcije sa endogenim supstancama ili ksenobioticima. S druge strane, kompjutersko modeliranje molekula, upotreba grafičkih sistema i odgovarajućih statističkih metoda omogućavaju da se dobije prilično potpuna slika o trodimenzionalnoj strukturi farmakoloških supstanci i distribuciji njihovih elektronskih polja. Takve sažete informacije o fiziološki aktivnim supstancama i supstratu treba da olakšaju efikasan dizajn potencijalnih liganada sa visokom komplementarnošću i afinitetom. Do sada se o takvim prilikama moglo samo sanjati, sada to postaje stvarnost.

Genetski inženjering otvara dodatne mogućnosti za proučavanje značaja pojedinih komponenti receptora za njihovo specifično vezivanje za agoniste ili antagoniste. Ove metode omogućavaju stvaranje kompleksa s pojedinačnim podjedinicama receptora, supstrata bez navodnih mjesta vezivanja liganda, proteinskih struktura s poremećenim sastavom ili sekvencom aminokiselina, itd.

Nema sumnje da smo na ivici temeljnih promjena u taktici stvaranja novih lijekova.

Skreće pažnju na mogućnost stvaranja novih lijekova na osnovu proučavanja njihovih hemijskih transformacija u telu. Ove studije se razvijaju u dva pravca. Prvi pravac je povezan sa stvaranjem takozvanih prolijekova. Oni su ili kompleksi nosač-aktivna supstanca ili su bioprekursori.

Prilikom stvaranja kompleksa "supstanca-nosač-aktivna tvar" najčešće se misli na usmjereni transport. "Supstanca nosača" je obično povezana sa aktivnom supstancom preko kovalentnih veza. Aktivni spoj se oslobađa pod utjecajem odgovarajućih enzima na mjestu djelovanja tvari. Poželjno je da ciljna ćelija prepozna nosioca. U ovom slučaju može se postići značajna selektivnost djelovanja.

Funkciju nosača mogu obavljati proteini, peptidi i druga jedinjenja. Tako, na primjer, možete dobiti monoklonska antitijela na specifične antigene epitela mliječnih žlijezda. Takva antitijela u kombinaciji sa antiblastomskim agensima očito bi se mogla testirati u liječenju diseminiranog raka dojke. Od peptidnih hormona, β-melanotropin, koji prepoznaju maligne ćelije melanoma, zanimljiv je kao nosač. Glikoproteini mogu prilično selektivno komunicirati s hepatocitima i nekim ćelijama hepatoma.

Uočeno je selektivno širenje bubrežnih žila kada se koristi γ-glutamil-DOPA, koji prolazi kroz metaboličke transformacije u bubrezima, što dovodi do oslobađanja dopamina.

Ponekad se "supstancije-nosači" koriste za transport lijekova kroz biološke membrane. Dakle, poznato je da se ampicilin slabo apsorbira iz crijeva (oko 40%). Njegov esterifikovani lipofilni prolijek, bakampicilin, apsorbira se iz digestivnog trakta za 98-99%. Bakampicilin je sam po sebi neaktivan; antimikrobna aktivnost se manifestuje samo kada se ampicilin cijepa esteraze u krvnom serumu.

Lipofilna jedinjenja se obično koriste za olakšavanje prolaska kroz biološke barijere. Uz već dat primjer može se spomenuti cetil ester γ-aminomaslačne kiseline (GABA) koji, za razliku od GABA, lako prodire u moždano tkivo. Farmakološki inertni dipivalin eter adrenalina dobro prolazi kroz rožnicu oka. U tkivima oka prolazi kroz enzimsku hidrolizu, što dovodi do lokalnog stvaranja adrenalina. U tom smislu, dipivalin estar adrenalina, nazvan dipivefrin, pokazao se efikasnim u liječenju glaukoma.

Druga vrsta prolijekova naziva se bioprekursori (ili metabolički prekursori). Za razliku od kompleksa "supstanca-nosač-aktivna supstanca", koji se zasniva na vremenskom odnosu obe komponente, bioprekursor je nova hemijska supstanca. U tijelu se iz njega formira još jedno jedinjenje - metabolit, koji je aktivna tvar. Dobro su poznati primjeri stvaranja aktivnih metabolita u organizmu (prontozil-sulfanilamid, imipramin-desmetilimipramin, L-DOPA-dopamin, itd.). Sintetizovano po istom principu pro-2-RAM, koji, za razliku od 2-RAM dobro prodire u centralni nervni sistem, gdje se oslobađa aktivni reaktivator acetilholinesteraze 2-PAM.

Osim povećanja selektivnosti djelovanja, povećanja lipofilnosti i, shodno tome, biodostupnosti, prolijekovi se mogu koristiti

za stvaranje vodotopivih lijekova (za parenteralnu primjenu), kao i za uklanjanje neželjenih organoleptičkih i fizičko-hemijskih svojstava.

Drugi pravac, zasnovan na proučavanju biotransformacije supstanci, uključuje proučavanje mehanizama njihovih hemijskih transformacija. Poznavanje enzimskih procesa koji osiguravaju metabolizam tvari omogućava vam stvaranje lijekova koji mijenjaju aktivnost enzima. Na primjer, sintetizirani su inhibitori acetilholinesteraze (prozerin i drugi agensi antiholinesteraze) koji pojačavaju i produžavaju djelovanje prirodnog medijatora acetilkolina. Dobijeni su i inhibitori enzima MAO koji su uključeni u inaktivaciju norepinefrina, dopamina i serotonina (ovo uključuje antidepresiv nialamid itd.). Poznate supstance koje induciraju (pojačavaju) sintezu enzima uključenih u detoksikaciju hemijskih jedinjenja (na primjer, fenobarbital).

Osim usmjerene sinteze, empirijski put za dobivanje lijekova još uvijek zadržava određenu vrijednost. Brojni lijekovi uvedeni su u medicinsku praksu kao rezultat slučajnih otkrića. Dakle, smanjenje razine šećera u krvi pronađeno pri upotrebi sulfonamida dovelo je do sinteze njihovih derivata s izraženim hipoglikemijskim svojstvima. Sada se široko koriste u liječenju dijabetes melitusa (butamid i slični lijekovi). Djelovanje teturama (antabuse), koji se koristi u liječenju alkoholizma, također je slučajno otkriveno u vezi s njegovom upotrebom u industrijskoj proizvodnji u proizvodnji gume.

Jedna od varijanti empirijskih istraživanja je skrining 1. U ovom slučaju, sva hemijska jedinjenja koja mogu biti namenjena u nemedicinske svrhe testiraju se na biološku aktivnost korišćenjem različitih metoda. Skrining je dugotrajan i neefikasan način empirijske potrage za lijekovima. Međutim, ponekad je to neizbježno, posebno ako se istražuje nova klasa hemijskih spojeva čija je svojstva, na osnovu strukture, teško predvidjeti.

U arsenalu lijekova, pored sintetičkih droga, značajno mjesto zauzimaju preparati i pojedinačne supstance od lekovitih sirovina(biljnog, životinjskog i mineralnog porijekla; Tabela I.2). Na ovaj način se dobijaju mnogi lekovi široke upotrebe ne samo u obliku manje ili više prečišćenih preparata (galenski, novogalenski, organski preparati), već i u obliku pojedinačnih hemijskih jedinjenja (alkaloidi 2, glikozidi 3). Tako su alkaloidi morfin, kodein, papaverin izolovani iz opijuma, rezerpin iz rauwolfia serpentina, srčani glikozidi digitoksin, digoksin iz digitalisa, a hormoni iz niza endokrinih žlezda.

1 Sa engleskog. na ekran- prosijati.

2 Alkaloidi su dušična organska jedinjenja koja se nalaze uglavnom u biljkama. Slobodni alkaloidi su baze [otuda naziv alkaloidi: al-qili(arapski) - alkalna, eidos(grčki) - pogled]. U biljkama se obično nalaze u obliku soli. Mnogi alkaloidi imaju visoku biološku aktivnost (morfij, atropin, pilokarpin, nikotin, itd.).

3 Glikozidi su grupa organskih jedinjenja biljnog porekla koja se razlažu kada su izloženi enzimima ili kiselinama na šećer ili glikon (od grč. glykys- slatko), i dio bez šećera ili aglikona. Kao lijekovi se koriste brojni glikozidi (strofantin, digoksin itd.).

Tabela I.2.Preparati prirodnog porijekla

Neke lekovite supstance jesu otpadni proizvodi gljivica i mikroorganizama.

Uspješan razvoj ovog puta doveo je do stvaranja modernog biotehnologija, postavili temelje za stvaranje nove generacije lijekova. Farmaceutska industrija već prolazi kroz velike promjene, a radikalne promjene se očekuju u bliskoj budućnosti. To je zbog brzog razvoja biotehnologije. U principu, biotehnologija je poznata odavno. Već 40-ih godina dvadesetog veka. penicilin se počeo dobivati ​​fermentacijom iz kulture određenih vrsta plijesni penicilijuma. Ova tehnologija je također korištena u biosintezi drugih antibiotika. Međutim, sredinom 70-ih godina došlo je do oštrog skoka u razvoju biotehnologije. To je zbog dva velika otkrića: razvoja hibridomske tehnologije (ćelijsko inženjerstvo) i metode rekombinantne DNK (genetski inženjering), koja su odredila napredak moderne biotehnologije.

Biotehnologija je multidisciplina u kojoj molekularna biologija igra važnu ulogu, uključujući molekularnu genetiku, imunologiju, različite oblasti hemije i niz tehničkih disciplina. Osnovni sadržaj biotehnologije je upotreba bioloških sistema i procesa u industriji. Obično se za dobivanje potrebnih spojeva koriste mikroorganizmi, ćelijske kulture, biljna i životinjska tkiva.

Na bazi biotehnologije stvoreno je na desetine novih lijekova. Tako je dobijen ljudski insulin; hormon rasta; interferoni; interleukin-2; faktori rasta koji regulišu hematopoezu - eritropoetin, filgrastim, molgramostim; antikoagulant lepirudin (rekombinantna varijanta hirudina); fibrinolitička urokinaza; tkivni aktivator profibrinolizin alteplaze; antileukemijski lijek L-asparaginaza i mnogi drugi.

Od velikog interesa su i monoklonska antitela koja se mogu koristiti u lečenju tumora (npr. lek iz ove grupe trastuzumab je efikasan kod raka dojke, a rituksimab kod limfogranulomatoze). Antiagregacijski agens abciksimab također pripada grupi monoklonskih antitijela. Osim toga, monoklonska antitijela se koriste kao antidoti, posebno kod intoksikacije digoksinom i drugim srčanim glikozidima. Jedan takav antidot se prodaje pod tim imenom Digoksin imuni fab (Digibind).

Sasvim je očito da su uloga i izgledi biotehnologije u odnosu na stvaranje lijekova nove generacije veoma veliki.

U farmakološkoj studiji potencijalnih lijekova detaljno se proučava farmakodinamika supstanci: njihova specifična aktivnost, trajanje djelovanja, mehanizam i lokalizacija djelovanja. Važan aspekt studije je farmakokinetika supstanci: apsorpcija, distribucija i transformacija u organizmu, kao i putevi izlučivanja. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, toksičnosti kod jednokratne i dugotrajne upotrebe, teratogenosti, kancerogenosti, mutagenosti. Potrebno je uporediti nove supstance sa poznatim lekovima istih grupa. U farmakološkoj evaluaciji jedinjenja koriste se različite fiziološke, biohemijske, biofizičke, morfološke i druge metode istraživanja.

Od velikog značaja je proučavanje efikasnosti supstanci u odgovarajućim patološkim stanjima (eksperimentalna farmakoterapija). Tako se terapijski učinak antimikrobnih supstanci testira na životinjama zaraženim uzročnicima određenih infekcija, antiblastomskih lijekova - na životinjama s eksperimentalnim i spontanim tumorima. Osim toga, poželjno je imati informacije o karakteristikama djelovanja tvari na pozadini onih patoloških stanja u kojima se mogu koristiti (na primjer, ateroskleroza, infarkt miokarda, upala). Ovaj smjer, kao što je već napomenuto, nazvan je "patološka farmakologija". Nažalost, postojeći eksperimentalni modeli rijetko u potpunosti odgovaraju onome što se opaža na klinici. Ipak, oni u određenoj mjeri oponašaju uvjete u kojima se lijekovi propisuju i na taj način približavaju eksperimentalnu farmakologiju praktičnoj medicini.

Rezultati istraživanja supstanci koje obećavaju kao lijekovi dostavljaju se Farmakološkom komitetu Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, koji uključuje stručnjake različitih specijalnosti (uglavnom farmakolozi i kliničari). Ako Farmakološki komitet smatra da su provedena eksperimentalna istraživanja iscrpna, predloženi spoj se prenosi u klinike s potrebnim iskustvom u proučavanju medicinskih supstanci. Ovo je veoma važan korak, jer kliničari imaju posljednju riječ u evaluaciji novih lijekova. Velika uloga u ovim studijama pripisuje se kliničkim farmakolozima, čiji je glavni zadatak kliničko proučavanje farmakokinetike i farmakodinamike lijekova, uključujući i nove lijekove, te razvoj na osnovu toga najefikasnijih i bezopasnih metoda njihove primjene.

At kliničkim ispitivanjima novi lijekovi bi trebali biti zasnovani na nizu principa (Tabela I.3). Prije svega, potrebno ih je ispitati na značajnom kontingentu pacijenata. U mnogim zemljama tome često prethodi testiranje na zdravim ljudima (volonterima). Veoma je važno da se svaka nova supstanca uporedi sa poznatim lekovima iste grupe (npr.

Tabela I.3.Principi kliničkih ispitivanja novih lijekova (njihova farmakoterapijska učinkovitost, nuspojave i toksični efekti)

opioidni analgetici - sa morfijumom, srčani glikozidi - sa strofantinom i glikozidima digitalisa). Novi lijek se nužno mora razlikovati od postojećih na bolje.

U kliničkom ispitivanju supstanci potrebno je koristiti objektivne metode za kvantificiranje uočenih efekata. Sveobuhvatna studija uz korištenje velikog skupa adekvatnih metoda još je jedan od zahtjeva za klinička ispitivanja farmakoloških supstanci.

U slučajevima kada element sugestije (sugestije) može imati značajnu ulogu u djelotvornosti supstanci, koristi se placebo 1 - oblici doziranja koji po izgledu, mirisu, ukusu i drugim svojstvima imitiraju uzetu drogu, ali ne sadrže lekovita supstanca (sastoje se samo od indiferentnih supstanci koje tvore forme). Sa "slijepom kontrolom" u nizu nepoznatom pacijentu, smjenjuju se ljekovita supstanca i placebo. Samo ljekar koji prisustvuje zna kada pacijent uzima placebo. Sa „duplo-slijepom kontrolom“ se o tome obavještava treća osoba (šef odjeljenja ili drugi ljekar). Ovaj princip proučavanja supstanci omogućava da se posebno objektivno procijeni njihovo djelovanje, jer u nizu patoloških stanja (na primjer, kod određenih bolova) placebo može imati pozitivan učinak kod značajnog dijela pacijenata.

Pouzdanost podataka dobijenih različitim metodama mora se statistički potvrditi.

Važan element kliničkog ispitivanja novih lijekova je poštivanje etičkih principa. Na primjer, potreban je pristanak pacijenata da bi se uključio u poseban studijski program za novi lijek. Ne možete testirati na djeci, trudnicama, pacijentima sa mentalnim bolestima. Upotreba placeba je isključena ako je bolest opasna po život. Međutim, nije uvijek lako riješiti ove probleme, jer je ponekad potrebno preuzeti određene rizike u interesu pacijenata. Za rješavanje ovih problema postoje posebne etičke komisije koje

1 Od lat. placeo- volim to.

uzeti u obzir relevantne aspekte prilikom provođenja ispitivanja novih lijekova.

U većini zemalja klinička ispitivanja novih lijekova obično prolaze kroz 4 faze.

1. faza.Provodi se na maloj grupi zdravih volontera. Ustanovljavaju se optimalne doze koje izazivaju željeni efekat. Također su preporučljive farmakokinetičke studije o apsorpciji supstanci, njihovom poluživotu i metabolizmu. Preporučuje se da takve studije izvedu klinički farmakolozi.

2. faza.Provodi se na malom broju pacijenata (obično do 100-200) sa bolešću za koju se lijek nudi. Farmakodinamika (uključujući placebo) i farmakokinetika supstanci se detaljno proučavaju i bilježe nuspojave koje se javljaju. Preporučuje se da se ova faza testiranja provodi u specijalizovanim kliničkim centrima.

3. faza.Kliničko (randomizirano 1 kontrolirano) ispitivanje na velikom kontingentu pacijenata (do nekoliko hiljada). Efikasnost (uključujući „dvostruko slijepu kontrolu”) i sigurnost supstanci se detaljno proučavaju. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, uključujući alergijske reakcije i toksičnost lijekova. Provodi se poređenje sa drugim lijekovima ove grupe. Ako su rezultati studije pozitivni, materijali se dostavljaju službenoj organizaciji koja daje dozvolu za registraciju i puštanje lijeka u praktičnu upotrebu. U našoj zemlji je to Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, čije odluke odobrava ministar zdravlja.

IZVORI DOBIJANJA LJEKOVIH SUPSTANCI

Postoje različiti izvori iz kojih se modernim tehnološkim metodama mogu dobiti ljekovite tvari:

Mineralna jedinjenja (magnezijum sulfat, natrijum sulfat).

Tkiva i organi životinja (insulin, preparati hormona štitnjače, preparati enzima, preparati koji regulišu varenje).

Biljke (srčani glikozidi, morfin, rezerpin).

Mikroorganizmi (antibiotici: penicilini, cefalosporini, makrolidi, itd.).

· Od 80-ih godina 20. veka razvija se tehnologija za dobijanje lekova genetskim inženjeringom (humani insulini).

Hemijska sinteza (sulfonamidi, paracetamol, valproična kiselina, novokain, acetilsalicilna kiselina). Od sredine 19. stoljeća ljekovite tvari se aktivno dobijaju hemijskim putem. Većina modernih medicinskih supstanci su proizvodi hemijske sinteze.

Razvoj novih lijekova odvija se zajedničkim naporima mnogih grana nauke, pri čemu glavnu ulogu imaju stručnjaci iz oblasti hemije, farmakologije i farmacije.

Stvaranje novog lijeka je niz uzastopnih faza, od kojih svaka mora ispunjavati određene odredbe i standarde koje su odobrile državne institucije - Farmakopejski komitet, Farmakološki komitet, Odjeljenje Ministarstva zdravlja Republike Bjelorusije za uvođenje novih lekova.

Proces stvaranja novih lijekova odvija se u skladu sa međunarodnim standardima - GLP (Good Laboratory Practice - Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Good Manufacturing Practice) i GCP (Good Clinical Practice - Good Clinical Practice).

Znak usklađenosti razvijenog novog lijeka sa ovim standardima je zvanična dozvola procesa njihovog daljeg istraživanja - IND (Investigation New Drug).

PRVA FAZA - dobijanje nove aktivne supstance (aktivne supstance ili kompleksa supstanci) ide u tri glavna pravca:

1. HEMIJSKA SINTEZA

· Empirijski način: skrining, slučajni nalazi;

Usmjerena sinteza: reprodukcija strukture endogenih supstanci, hemijska modifikacija poznatih molekula;

· Svrsishodna sinteza (racionalni dizajn hemijskog jedinjenja), zasnovana na razumevanju odnosa "hemijska struktura - farmakološko dejstvo".

empirijski put(iz grčkog. empeiria- iskustvo) u stvaranju medicinskih supstanci zasnovano je na metodi "pokušaja i greške", u kojoj farmakolozi uzimaju određeni broj hemijskih jedinjenja i određuju, koristeći set bioloških testova (na molekularnom, ćelijskom, organskom nivou i na cijele životinje), prisutnost ili odsustvo određene farmakološke aktivnosti u njima. Dakle, prisustvo antimikrobne aktivnosti se utvrđuje na mikroorganizmima . Zatim se među proučavanim hemijskim jedinjenjima biraju najaktivniji i upoređuje stepen njihove farmakološke aktivnosti i toksičnosti sa postojećim lekovima koji se koriste kao standard. Ovakav način odabira aktivnih supstanci naziva se skrining lijekova (od engleskog screen - prosijati, sortirati). Brojni lijekovi uvedeni su u medicinsku praksu kao rezultat slučajnih otkrića.

Usmjerena sinteza sastoji se u dobivanju spojeva s određenom vrstom farmakološke aktivnosti. Prva faza takve sinteze je reprodukcija tvari koje nastaju u živim organizmima. Tako su sintetizovani epinefrin, norepinefrin, brojni hormoni, prostaglandini i vitamini. Tada vam kemijska modifikacija poznatih molekula omogućuje stvaranje ljekovitih tvari koje imaju izraženiji farmakološki učinak i manje nuspojava.

Ciljana sinteza medicinske supstance uključuje stvaranje supstanci sa unapred određenim farmakološkim svojstvima.

2. Izolacija lekovitih supstanci iz tkiva i organa životinja, biljaka i minerala

Ljekovite supstance ili kompleksi supstanci izoluju se na ovaj način: hormoni; galenski, novogalenski preparati, organski preparati i mineralne supstance.

3. IZOLACIJA LJEKOVIH SUPSTANCI KOJI SU ŽIVOTNI PROIZVODI GLJIVA I MIKROORGANIZAMA BIOTEHNOLOŠKIM METODAMA (ćelijski i genetski inženjering)

Izolaciju ljekovitih supstanci, koje su otpadni produkti gljivica i mikroorganizama, vrši se biotehnologija.

Biotehnologija koristi biološke sisteme i biološke procese na industrijskom nivou. Obično se koriste mikroorganizmi, ćelijske kulture, kulture tkiva biljaka i životinja.

Polusintetski antibiotici se dobijaju biotehnološkim metodama. Od velikog interesa je proizvodnja humanog inzulina u industrijskim razmjerima genetskim inženjeringom.

DRUGA FAZA

Nakon dobijanja nove aktivne supstance i utvrđivanja njenih glavnih farmakoloških svojstava, prolazi kroz niz pretkliničkih studija.

Troškovi za stvaranje novih lijekova: od 5 do 15 godina q od 1 milion dolara do 1 milijarde dolara q 2

Glavne faze u stvaranju lijekova: nnn Stvaranje biološki aktivne supstance (ekstrakt iz biljnog ili životinjskog tkiva, biotehnološka ili hemijska sinteza, upotreba prirodnih minerala) Farmakološke studije (farmakodinamičke, farmakokinetičke i toksikološke studije) Pregled dokumenata o pretkliničkim studijama u Federalnoj službi za nadzor zdravstva i socijalnog razvoja (FGU "Naučni centar za vještačenje lijekova") Klinička ispitivanja (1-4 faze) Pregled dokumenata o kliničkim ispitivanjima u Federalnoj službi za nadzor zdravlja i socijalnog razvoja (FGU" Naučni centar za ekspertizu medicinskih proizvoda") Naredba Ministarstva zdravlja i Ruske Federacije i upis u državni registar lijekova Uvođenje u medicinsku praksu (organizacija proizvodnje i primjene u medicinskim ustanovama) 4

Identifikacija biološki aktivnih supstanci (ljekovitih supstanci) A. Izolacija lijekova iz prirodnih ljekovitih sirovina. B. Hemijska sinteza lijekova C. Biotehnološke metode (ćelijski i genetski inženjering) 5

A. Izolacija lijekova iz prirodnih ljekovitih sirovina n n biljnih životinjskih tkiva iz mineralnih izvora 6

B. Hemijska sinteza lijekova: n Empirijski put qqn Šanse Skrining Ciljana sinteza qqqq Enantiomeri (hiralni prijelaz) Antisense peptidi Anti-idiopatska antitijela Antisens nukleotidi Stvaranje prolijekova Kreiranje biopreparata Klonirani lijekovi (i ja sam) C. inženjering) 7

Metode usmerene pretrage biološki aktivnih supstanci: q q Skrining Skrining visokog učinka § Na osnovu proučavanja zavisnosti biološkog dejstva od hemijske strukture (stvaranje farmakofora) § Na osnovu zavisnosti biološkog dejstva od fizičko-hemijskih svojstava jedinjenja. § Regresione metode za proučavanje odnosa između hemijske strukture i biološke aktivnosti § Analiza prepoznavanja obrazaca za predviđanje biološke aktivnosti hemijskih jedinjenja (od molekula do deskriptora) (kombinatorna hemija). osam

q Virtuelni skrining § Poređenje struktura sa bazom podataka biološki aktivnih supstanci (programi Flex, Catalyst, Pass, Microcosm, itd.). § Kvantno-hemijsko modeliranje interakcije lijeka sa receptorom (izgradnja 3D modela i pristajanje). § Fragmentno orijentisan dizajn liganada. § Kombinatorni dizajn liganada. 9

Metode skrininga za biološki aktivne supstance: n n n Na životinjama Na izolovanim organima i tkivima Na izolovanim ćelijama Na ćelijskim fragmentima (membrane, receptori) Na proteinskim molekulima (enzimima) 10

Studije u farmakološkom laboratoriju (GLP-standard) n n n Na intaktnim životinjama Na životinjama s eksperimentalnom patologijom Studija mehanizma djelovanja Studija toksikoloških svojstava Kvantitativni aspekti farmakologije (ED 50, LD 50, IC 50, itd.) 11

12

Istraživanje u laboratoriji gotovih doznih oblika n n Razvoj doznih oblika lijeka. Razvoj inovativnih oblika doziranja (dugotrajnog djelovanja, ciljane isporuke, sa posebnim farmakokinetičkim svojstvima, itd.). Studija bioraspoloživosti doznog oblika lijeka Izrada farmakopejskog članka lijeka i farmakopejskog članka standarda lijeka. trinaest

Istraživanje u laboratoriji farmakokinetike doznih oblika n n n Razvoj metoda za kvantitativno određivanje lijeka u biološkim tkivima. Određivanje glavnih farmakokinetičkih parametara lijeka u eksperimentalnim studijama iu klinici. Određivanje korelacije između farmakokinetičkih i farmakoloških parametara lijeka. 14

Bioetički pregled ispitivanja lijekova n n n Pravna i etička kontrola pretkliničkih ispitivanja zasnovana je na međunarodnim standardima. Uslovi održavanja i ishrane. Humanost tretmana. Uslovi za klanje životinja (anestezija). Koordinacija protokola studije sa Bioetičkom komisijom. 15

Istraživanja u laboratoriji za toksikologiju lijekova. n n n n Određivanje akutne toksičnosti (LD 50, dvije životinjske vrste i različiti načini primjene). Proučavanje sposobnosti akumulacije (farmakokinetička ili toksikološka metoda). Ispitivanje subakutne ili kronične toksičnosti (u tri doze prema načinu primjene prema kliničkoj primjeni). Određivanje djelovanja na muške i ženske gonade (gonadotropno djelovanje). Identifikacija transplacentalnih učinaka (embriotoksičnost, teratogenost, fetotoksičnost i djelovanje u postnatalnom periodu). Proučavanje mutagenih svojstava. Određivanje alergenosti i lokalnog iritativnog djelovanja lijeka. Identifikacija imunotropizma lijeka. Proučavanje kancerogenih svojstava. šesnaest

Zahtjevi za provođenje kliničkih ispitivanja novih lijekova n n n n Kontrolna grupa pacijenata. Randomizacija pacijenata po studijskim grupama. Upotreba "dvostruko slijepe" studije i placeba. Jasni kriterijumi za uključivanje i isključivanje pacijenata iz studije (za odabir homogene populacije pacijenata sa sličnom težinom patologije). Jasni kriterijumi za postignuti efekat. Kvantifikacija efekata. Poređenje sa referentnim preparatom. Usklađenost sa etičkim principima (informisani pristanak). 17

Prava pacijenata koji učestvuju u kliničkim ispitivanjima. n n n Ø Ø Dobrovoljno učešće u studiji (pisani pristanak) Svijest pacijenata o studiji Obavezno zdravstveno osiguranje pacijenata. Pravo na odbijanje učešća u studiji. Klinička ispitivanja novih lijekova na maloljetnicima nisu dozvoljena. Zabranjena klinička ispitivanja novih lijekova na: maloljetnicima, trudnicama bez roditelja, vojnim zarobljenicima. osamnaest

Faze kliničkih ispitivanja lijekova. n n n 1. faza. Provodi se na zdravim dobrovoljcima (optimalne doze, farmakokinetika). 2. faza. Provodi se na maloj grupi pacijenata (do 100-200 pacijenata). Placebo kontrolisana randomizirana ispitivanja. 3. faza. Randomizovana ispitivanja na velikoj grupi pacijenata (do nekoliko hiljada) u poređenju sa poznatim lekovima. 4. faza. Kliničke studije nakon registracije. Randomizacija, kontrola. Farmakoepidemiološke i farmakoekonomske studije. devetnaest

Praćenje dugoročnih efekata upotrebe droga. n n n Prikupljanje informacija o štetnim i toksičnim efektima. Provođenje farmakoepidemioloških studija (proučavanje farmakoterapijskih i toksičnih svojstava). Zahtjev proizvođača ili drugih organizacija za povlačenje lijeka iz registracije. dvadeset