05.03.2020
Mehanizam djelovanja Raas sistema. Aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Renin
Renin - proteolitički enzim koji proizvode jukstaglomerularne stanice smještene duž aferentnih (dovodnih) arteriola bubrežnog tjelešca. Sekrecija renina je stimulirana padom tlaka u aferentnim arteriolama glomerula, uzrokovanim smanjenjem krvnog tlaka i smanjenjem koncentracije Na+. Lučenje renina je također olakšano smanjenjem impulsa iz atrijalnih i arterijskih baroreceptora kao rezultat smanjenja krvnog tlaka. Angiotenzin II, visoki krvni pritisak, inhibira lučenje renina.
U krvi renin djeluje na angiotenzinogen.
Angiotenzinogen - α 2 -globulin, od 400 AA. Stvaranje angiotenzinogena se dešava u jetri i stimulisano je glukokortikoidima i estrogenima. Renin hidrolizira peptidnu vezu u molekuli angiotenzinogena, odvajajući od nje N-terminalni dekapeptid - angiotenzin I bez biološke aktivnosti.
Pod dejstvom enzima koji konvertuje antiotenzin (ACE) (karboksidipeptidil peptidaze) endotelnih ćelija, pluća i krvne plazme, 2 AA se uklanjaju sa C-terminusa angiotenzina I i formiraju angiotenzin II (oktapeptid).
Angiotenzin II
Angiotenzin II funkcionira kroz inozitol trifosfatni sistem stanica glomerularne zone kore nadbubrežne žlijezde i SMC. Angiotenzin II stimuliše sintezu i lučenje aldosterona ćelijama glomerularne zone kore nadbubrežne žlezde. Visoke koncentracije angiotenzina II uzrokuju jaku vazokonstrikciju perifernih arterija i povećavaju krvni tlak. Osim toga, angiotenzin II stimulira centar za žeđ u hipotalamusu i inhibira lučenje renina u bubrezima.
Angiotenzin II se hidrolizira aminopeptidazama u angiotenzin III (heptapeptid, sa aktivnošću angiotenzina II, ali sa 4 puta nižom koncentracijom), koji se zatim hidrolizira angiotenzinazama (proteazama) u AA.
Aldosteron
Aldosteron - aktivni mineralokortikosteroid koji sintetiziraju stanice glomerularne zone kore nadbubrežne žlijezde.
Stimulira se sinteza i lučenje aldosterona angiotenzin II , niska koncentracija Na+ i visoka koncentracija K+ u plazmi, ACTH, prostaglandini. Niska koncentracija K+ inhibira lučenje aldosterona.
Aldosteronski receptori se nalaze i u jezgru i u citosolu ćelije. Aldosteron indukuje sintezu: a) Na + transportnih proteina koji prenose Na + iz lumena tubula u epitelnu ćeliju bubrežnog tubula; b) Na + ,K + -ATP-aza c) proteini transporteri K+, koji prenose K+ iz ćelija bubrežnih tubula u primarni urin; d) mitohondrijalni TCA enzimi, posebno citrat sintaza, koji stimulišu stvaranje ATP molekula neophodnih za aktivni transport jona.
Kao rezultat, aldosteron stimulira reapsorpciju Na+ u bubrezima, što uzrokuje zadržavanje NaCl u tijelu i povećava osmotski tlak.
Aldosteron stimuliše lučenje K+, NH4+ u bubrezima, znojnim žlezdama, crevnoj sluznici i pljuvačnim žlezdama.
3. Šema regulacije metabolizma vode i soli Uloga raas sistema u nastanku hipertenzije
Hiperprodukcija RAAS hormona uzrokuje povećanje volumena cirkulirajuće tekućine, osmotskog i arterijskog tlaka, te dovodi do razvoja hipertenzije.
Do povećanja renina dolazi, na primjer, kod ateroskleroze bubrežnih arterija, koja se javlja kod starijih osoba.
hipersekrecija aldosterona hiperaldosteronizam nastaje kao rezultat nekoliko razloga.
uzrok primarnog hiperaldosteronizma(Connov sindrom ) kod oko 80% pacijenata postoji adenom nadbubrežne žlijezde, u ostalim slučajevima - difuzna hipertrofija stanica glomerularne zone koje proizvode aldosteron.
Kod primarnog hiperaldosteronizma višak aldosterona povećava reapsorpciju Na+ u bubrežnim tubulima, što služi kao stimulans za lučenje ADH i zadržavanje vode u bubrezima. Osim toga, pojačano je izlučivanje iona K+, Mg 2+ i H+.
Kao rezultat, razviti: 1). hipernatremija koja uzrokuje hipertenziju, hipervolemiju i edem; 2). hipokalijemija koja dovodi do slabosti mišića; 3). nedostatak magnezijuma i 4). blaga metabolička alkaloza.
Sekundarni hiperaldosteronizam mnogo češći od originala. Može biti povezano sa zatajenjem srca, hroničnom bolešću bubrega i tumorima koji luče renin. Pacijenti imaju povišene nivoe renina, angiotenzina II i aldosterona. Klinički simptomi su manje izraženi nego kod primarne aldosteroneze.
METABOLIZAM KALCIJUMA, MAGNEZIJA, FOSFORA
Funkcije kalcijuma u organizmu:
Intracelularni medijator brojnih hormona (inositol trifosfatni sistem);
Učestvuje u stvaranju akcionih potencijala u nervima i mišićima;
Učestvuje u zgrušavanju krvi;
Pokreće mišićnu kontrakciju, fagocitozu, lučenje hormona, neurotransmitera itd.;
Učestvuje u mitozi, apoptozi i nekrobiozi;
Povećava propusnost ćelijske membrane za jone kalijuma, utiče na provodljivost natrijuma ćelija, rad jonskih pumpi;
Koenzim nekih enzima;
Funkcije magnezijuma u organizmu:
Koenzim je mnogih enzima (transketolaza (PFS), glukoza-6f dehidrogenaza, 6-fosfoglukonat dehidrogenaza, glukonolakton hidrolaza, adenilat ciklaza itd.);
Neorganska komponenta kostiju i zuba.
Funkcije fosfata u tijelu:
Neorganska komponenta kostiju i zuba (hidroksiapatit);
Dio je lipida (fosfolipidi, sfingolipidi);
Uključeno u nukleotide (DNK, RNA, ATP, GTP, FMN, NAD, NADP, itd.);
Pruža razmjenu energije od. formira makroergijske veze (ATP, kreatin fosfat);
Dio je proteina (fosfoproteina);
Uključeno u ugljene hidrate (glukoza-6f, fruktoza-6f, itd.);
Reguliše aktivnost enzima (reakcije fosforilacije/defosforilacije enzima, deo je inozitol trifosfata - komponenta inozitol trifosfatnog sistema);
Učestvuje u katabolizmu supstanci (reakcija fosforolize);
Reguliše KOS od. formira fosfatni pufer. Neutralizira i uklanja protone u urinu.
Raspodjela kalcijuma, magnezijuma i fosfata u organizmu
Odrasla osoba sadrži u prosjeku 1000 g kalcija:
Kosti i zubi sadrže 99% kalcijuma. U kostima je 99% kalcijuma u obliku slabo rastvorljivog hidroksiapatita [Ca 10 (PO 4) 6 (OH) 2 H 2 O], a 1% je u obliku rastvorljivih fosfata;
Ekstracelularna tečnost 1%. Kalcijum u krvnoj plazmi je predstavljen kao: a). slobodni Ca 2+ joni (oko 50%); b). Ca 2+ joni vezani za proteine, uglavnom albumin (45%); c) nedisocijacijski kompleksi kalcijuma sa citratom, sulfatom, fosfatom i karbonatom (5%). U krvnoj plazmi koncentracija ukupnog kalcija je 2,2-2,75 mmol / l, a ioniziranog - 1,0-1,15 mmol / l;
Intracelularna tečnost sadrži 10.000-100.000 puta manje kalcijuma od ekstracelularne tečnosti.
U tijelu odrasle osobe sadrži oko 1 kg fosfora:
Kosti i zubi sadrže 85% fosfora;
Ekstracelularna tečnost - 1% fosfora. U krvnom serumu koncentracija anorganskog fosfora je 0,81-1,55 mmol/l, fosfora fosfolipida 1,5-2 g/l;
Intracelularna tečnost - 14% fosfora.
Koncentracija magnezijuma u krvnoj plazmi je 0,7-1,2 mmol/l.
Razmjena kalcijuma, magnezijuma i fosfata u organizmu
Uz hranu dnevno, kalcijum treba snabdjeti - 0,7-0,8 g, magnezijum - 0,22-0,26 g, fosfor - 0,7-0,8 g. Kalcijum se slabo apsorbuje 30-50%, fosfor se dobro apsorbuje 90%.
Osim u gastrointestinalni trakt, kalcijum, magnezij i fosfor ulaze u krvnu plazmu iz koštanog tkiva prilikom njene resorpcije. Razmjena između krvne plazme i koštanog tkiva za kalcij je 0,25-0,5 g / dan, za fosfor - 0,15-0,3 g / dan.
Kalcijum, magnezijum i fosfor se izlučuju iz organizma putem bubrega sa urinom, kroz gastrointestinalni trakt sa izmetom i kroz kožu sa znojem.
regulacija razmene
Glavni regulatori metabolizma kalcijuma, magnezija i fosfora su paratiroidni hormon, kalcitriol i kalcitonin.
Parathormone
Parathormone (PTH) - polipeptid, od 84 AA (oko 9,5 kD), sintetizira se u paratiroidnim žlijezdama.
Lučenje paratiroidnog hormona stimuliše niska koncentracija Ca 2+, Mg 2+ i visoka koncentracija fosfata, inhibira vitamin D 3.
Brzina razgradnje hormona se smanjuje pri niskim koncentracijama Ca 2+ i povećava kada su koncentracije Ca 2+ visoke.
Paratiroidni hormon deluje na kosti i bubrezi . Stimuliše lučenje osteoblasta faktor rasta 1 sličan insulinu i citokini koji povećavaju metaboličku aktivnost osteoklasti . Ubrzana proizvodnja osteoklasta alkalne fosfataze i kolagenaze , koji uzrokuju razgradnju koštanog matriksa, što rezultira mobilizacijom Ca 2+ i fosfata iz kosti u ekstracelularnu tekućinu.
U bubrezima paratiroidni hormon stimuliše reapsorpciju Ca 2+, Mg 2+ u distalnim izvijenim tubulima i smanjuje reapsorpciju fosfata.
Paratiroidni hormon indukuje sintezu kalcitriol (1,25(OH) 2 D 3).
Kao rezultat toga, paratiroidni hormon u krvnoj plazmi povećava koncentraciju Ca 2+ i Mg 2+, a smanjuje koncentraciju fosfata.
hiperparatireoza
Sa primarnim hiperparatireoidizmom(1:1000) mehanizam supresije lučenja paratiroidnog hormona kao odgovor na hiperkalcemiju je poremećen. Uzroci mogu biti tumor (80%), difuzna hiperplazija ili rak (manje od 2%) paratireoidne žlijezde.
Hiperparatireoza uzrokuje:
razaranja kostiju , tokom mobilizacije kalcijuma i fosfata iz njih. Povećava se rizik od prijeloma kralježnice, femura i kostiju podlaktice;
hiperkalcemija , sa povećanom reapsorpcijom kalcija u bubrezima. Hiperkalcemija dovodi do smanjenja neuromuskularne ekscitabilnosti i mišićne hipotenzije. Kod pacijenata se javlja opšta i mišićna slabost, umor i bol u određenim mišićnim grupama;
formiranje kamena u bubregu s povećanjem koncentracije fosfata i Ca 2+ u bubrežnim tubulima;
hiperfosfaturija i hipofosfatemija , sa smanjenjem reapsorpcije fosfata u bubrezima;
Sekundarni hiperparatireoidizam javlja se kod hroničnog zatajenja bubrega i nedostatka vitamina D 3 .
Kod zatajenja bubrega inhibira se stvaranje kalcitriola, što remeti apsorpciju kalcija u crijevima i dovodi do hipokalcemija . Hiperparatireoza se javlja kao odgovor na hipokalcemiju, ali paratiroidni hormon nije u stanju da normalizuje nivo kalcijuma u krvnoj plazmi. Ponekad postoji hiperfostatemija. Kao rezultat povećane mobilizacije kalcija iz koštanog tkiva, razvija se osteoporoza.
Hipoparatireoza
Hipoparatireoza je uzrokovana insuficijencijom paratireoidnih žlijezda i praćena je hipokalcemijom. Hipokalcemija uzrokuje povećanje neuromišićne provodljivosti, napade toničnih konvulzija, konvulzije respiratornih mišića i dijafragme i laringospazam.
Calcitriol
Kalcitriol se sintetiše iz holesterola.
U koži pod uticajem UV zračenje većina holekalciferola (vitamina D3) nastaje iz 7-dehidrokolesterola. Mala količina vitamina D 3 dolazi iz hrane. Holekalciferol se vezuje za specifični protein koji vezuje vitamin D (transkalciferin), ulazi u krvotok i transportuje se do jetre.
u jetri 25-hidroksilaza hidroksilira holekalciferol u kalcidiol (25-hidroksiholekalciferol, 25(OH)D 3). D-vezujući protein prenosi kalcidiol do bubrega.
U bubrezima, mitohondrijskim 1α-hidroksilaza hidroksilira kalcidiol u kalcitriol (1,25(OH) 2 D 3), aktivni oblik vitamina D 3 . Indukuje parathormon 1α-hidroksilaze.
Sinteza kalcitriola stimuliše paratiroidni hormon, niske koncentracije fosfata i Ca 2+ (preko paratiroidnog hormona) u krvi.
Sinteza kalcitriola inhibira hiperkalcemiju, aktivira 24α-hidroksilaza , koji kalcidiol pretvara u neaktivni metabolit 24,25(OH) 2 D 3 , dok se shodno tome ne stvara aktivni kalcitriol.
Kalcitriol utiče na tanko crevo, bubrege i kosti.
kalcitriol:
u crijevnim stanicama inducira sintezu proteina koji nose Ca 2+, koji osiguravaju apsorpciju Ca 2+, Mg 2+ i fosfata;
u distalnim tubulima bubrega stimuliše reapsorpciju Ca 2+, Mg 2+ i fosfata;
pri niskom nivou Ca 2+ povećava broj i aktivnost osteoklasta, što stimuliše osteolizu;
sa niskim nivoom paratiroidnog hormona, stimuliše osteogenezu.
Kao rezultat, kalcitriol povećava koncentraciju Ca 2+, Mg 2+ i fosfata u krvnoj plazmi.
S nedostatkom kalcitriola, poremećeno je stvaranje amorfnih kristala kalcijum fosfata i hidroksiapatita u koštanom tkivu, što dovodi do razvoja rahitisa i osteomalacije.
Rahitis - bolest djetinjstva povezana sa nedovoljnom mineralizacijom koštanog tkiva.
Uzroci rahitisa: nedostatak vitamina D 3, kalcijuma i fosfora u ishrani, poremećena apsorpcija vitamina D 3 u tankom crevu, smanjena sinteza holekalciferola usled nedostatka sunčeve svetlosti, defekt 1a-hidroksilaze, defekt kalcitriolnih receptora u ciljnim ćelijama. Smanjenje koncentracije Ca 2+ u krvnoj plazmi stimulira lučenje paratireoidnog hormona, koji osteolizom uzrokuje destrukciju koštanog tkiva.
Kod rahitisa su zahvaćene kosti lubanje; grudni koš, zajedno sa grudne kosti, strši naprijed; deformirane su cjevaste kosti i zglobovi ruku i nogu; stomak raste i strši; usporen motorički razvoj. Glavni načini prevencije rahitisa su pravilna prehrana i dovoljna insolacija.
kalcitonin
Kalcitonin je polipeptid koji se sastoji od 32 AA s jednom disulfidnom vezom, koji luče parafolikularne K-ćelije štitne žlijezde ili C-ćelije paratireoidnih žlijezda.
Lučenje kalcitonina stimulira visoka koncentracija Ca 2+ i glukagona, a inhibira niska koncentracija Ca 2+.
kalcitonin:
inhibira osteolizu (smanjenje aktivnosti osteoklasta) i inhibira oslobađanje Ca 2+ iz kosti;
u tubulima bubrega inhibira reapsorpciju Ca 2+, Mg 2+ i fosfata;
inhibira probavu u gastrointestinalnom traktu,
Promjene u nivou kalcija, magnezija i fosfata u različitim patologijama
Smanjena koncentracija Ca 2+
trudnoća;
alimentarna distrofija;
rahitis kod djece;
akutni pankreatitis;
začepljenje žučnih kanala, steatoreja;
zatajenje bubrega;
infuzija citratne krvi;
Povećanje koncentracije Ca 2+ u krvnoj plazmi se opaža kada:
frakture kostiju;
poliartritis;
multipli mijelomi;
metastaze malignih tumora u kosti;
predoziranje vitaminom D i Ca 2+;
mehanička žutica;
Smanjenje koncentracije fosfata u krvnoj plazmi opaža se kod:
hiperfunkcija paratireoidnih žlijezda;
osteomalacija;
renalna acidoza
Povećanje koncentracije fosfata u krvnoj plazmi opaža se kod:
hipofunkcija paratireoidnih žlijezda;
predoziranje vitaminom D;
zatajenje bubrega;
dijabetička ketoacidoza;
multipli mijelom;
osteoliza.
Koncentracija magnezija je često proporcionalna koncentraciji kalija i ovisi o uobičajenim uzrocima.
Povećanje koncentracije mg 2+ u krvnoj plazmi se opaža kada:
dijabetička acidoza;
tireotoksikoza;
hronični alkoholizam.
raspad tkiva;
infekcije;
Uloga elemenata u tragovima:mg 2+ , Mn 2+ , co, Cu, Fe 2+ , Fe 3+ , Ni, Mo, Se, J. Vrijednost ceruloplazmina, Konovalov-Wilsonova bolest.
mangan - kofaktor aminoacil-tRNA sintetaza.
Biološka ulogaN / A + , Cl - , K + , HCO 3 - - glavni elektroliti, značaj u regulaciji CBS. Razmjena i biološka uloga. Anionska razlika i njena korekcija.
Teški metali (olovo, živa, bakar, hrom, itd.), njihovo toksično dejstvo.
Povećanje sadržaja hlorida u krvnom serumu: dehidracija, akutno zatajenje bubrega, metabolička acidoza nakon dijareje i gubitka bikarbonata, respiratorna alkaloza, traume glave, hipofunkcija nadbubrežne žlijezde, uz dugotrajnu primjenu kortikosteroida, tiazidnih diuretika, hiperaldosteronizam, Cushengova bolest.
Smanjenje sadržaja hlorida u krvnom serumu: hipohloremijska alkaloza (nakon povraćanja), respiratorna acidoza, prekomerno znojenje, nefritis sa gubitkom soli (poremećena reapsorpcija), povreda glave, stanje sa povećanjem zapremine ekstracelularne tečnosti, ulcerozni kalitis, Addisonova bolest (hipoaldosteronizam).
Povećano izlučivanje hlorida u urinu: hipoaldosteronizam (Addisonova bolest), nefritis sa gubitkom soli, povećan unos soli, liječenje diureticima.
Smanjeno izlučivanje hlorida u urinu: Gubitak hlorida tokom povraćanja, dijareje, Cushingove bolesti, završnog stadijuma zatajenja bubrega, zadržavanja soli tokom stvaranja edema.
Izlučivanje kalcijuma urinom je normalno 2,5-7,5 mmol/dan.
Povećanje sadržaja kalcija u krvnom serumu: hiperparatireoza, tumorske metastaze u koštanom tkivu, multipli mijelom, smanjeno oslobađanje kalcitonina, predoziranje vitaminom D, tireotoksikoza.
Smanjen nivo kalcijuma u serumu: hipoparatireoza, pojačano oslobađanje kalcitonina, hipovitaminoza D, poremećena reapsorpcija u bubrezima, masivna transfuzija krvi, hipoalbunemija.
Povećano izlučivanje kalcija u urinu: produženo izlaganje sunčevoj svjetlosti (hipervitaminoza D), hiperparatireoza, tumorske metastaze u koštanom tkivu, poremećena reapsorpcija u bubrezima, tireotoksikoza, osteoporoza, liječenje glukokortikoidima.
Smanjeno izlučivanje kalcija u urinu: hipoparatireoza, rahitis, akutni nefritis (poremećena filtracija u bubrezima), hipotireoza.
Povećanje sadržaja gvožđa u krvnom serumu: aplastična i hemolitička anemija, hemokromatoza, akutni hepatitis i steatoza, ciroza jetre, talasemija, ponovljene transfuzije.
Smanjen sadržaj gvožđa u serumu: anemija zbog nedostatka gvožđa, akutne i hronične infekcije, tumori, bolesti bubrega, gubitak krvi, trudnoća, poremećena apsorpcija gvožđa u crevima.
Koji se formira u posebnim ćelijama jukstaglomerularnog aparata bubrega (JUGA). Lučenje renina stimulira smanjenje volumena cirkulirajuće krvi, smanjenje krvnog tlaka, b 2 -agonisti, prostaglandini E 2, I 2, joni kalija. Povećanje aktivnosti renina u krvi uzrokuje stvaranje angiotenzina I - peptida od 10 aminokiselina koji se cijepa od angiotenzinogena. Angiotenzin I se pod dejstvom enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) u plućima i u krvnoj plazmi pretvara u angiotenzin II.
Izaziva sintezu hormona aldosterona u glomerularnoj zoni korteksa nadbubrežne žlijezde. Aldosteron ulazi u krvotok, transportuje se do bubrega i preko svojih receptora djeluje na distalne tubule bubrežne medule. Ukupni biološki efekat aldosterona je zadržavanje NaCl, vode. Kao rezultat, obnavlja se volumen tekućine koja cirkulira u cirkulatornom sistemu, uključujući povećanje bubrežnog krvotoka. Time se zatvara negativna povratna sprega i zaustavlja se sinteza renina. Osim toga, aldosteron uzrokuje gubitak Mg 2+ , K + , H + sa urinom.Normalno, ovaj sistem održava krvni pritisak (Sl. 25).
Rice. 25. Renin-angiotenzin-aldoster sistem
Previše aldosterona - aldosteronizam , je primarna i sekundarna. Primarni aldosteronizam može biti uzrokovan hipertrofijom glomerularne zone nadbubrežne žlijezde, endokrinom epitologijom, tumorom (aldosteronomom). Sekundarni aldosteronizam se javlja kod oboljenja jetre (aldosteron se ne neutrališe i ne izlučuje) ili kod bolesti kardiovaskularnog sistema, usled čega se pogoršava dotok krvi u bubreg.
Rezultat je isti - hipertenzija, a u kroničnom procesu aldosteron uzrokuje proliferaciju, hipertrofiju i fibrozu krvnih žila i miokarda (remodeliranje), što dovodi do kroničnog zatajenja srca. Ako je povezan sa viškom aldosterona, propisuju se blokatori aldosteronskih receptora. Na primjer, spironolakton, eplerenon su diuretici koji štede kalij, pospješuju izlučivanje natrijuma i vode.
Hipoaldosteronizam je nedostatak aldosterona koji se javlja kod određenih bolesti. Uzroci primarnog hipoaldosteronizma mogu biti tuberkuloza, autoimuna upala nadbubrežnih žlijezda, tumorske metastaze i naglo ukidanje steroida. U pravilu se radi o insuficijenciji cjelokupnog korteksa nadbubrežne žlijezde. Akutni zatajenje može biti uzrokovano glomerularnom nekrozom, krvarenjem ili akutnom infekcijom. Kod djece se fulminantni oblik može uočiti kod mnogih zaraznih bolesti (gripa, meningitis), kada dijete može umrijeti u jednom danu.
Uz insuficijenciju glomerularne zone, smanjuje se reapsorpcija natrija i vode, smanjuje se volumen cirkulirajuće plazme; povećava reapsorpciju K + , H + . Kao rezultat, krvni tlak naglo pada, ravnoteža elektrolita i acidobazna ravnoteža su poremećeni, stanje je opasno po život. Liječenje: intravenski fiziološki rastvor i agonisti aldosterona (fludrokortizon).
Ključna karika u RAAS-u je angiotenzin II, koji:
Djeluje na glomerularnu zonu i povećava lučenje aldosterona;
Djeluje na bubrege i uzrokuje zadržavanje Na+, Cl- i vode;
Djeluje na simpatičke neurone i uzrokuje oslobađanje norepinefrina, snažnog vazokonstriktora;
Izaziva vazokonstrikciju - sužava krvne sudove (desetke puta aktivnije od norepinefrina);
Stimuliše apetit za soli i žeđ.
Dakle, ovaj sistem dovodi krvni pritisak u normalu kada se smanji. Višak angiotenzina II utiče na srce, kao i višak CA i tromboksana, izaziva hipertrofiju i fibrozu miokarda, doprinosi hipertenziji i hroničnom zatajenju srca.
Sa porastom krvnog pritiska počinju da deluju uglavnom tri hormona: NUP (natriuretski peptidi), dopamin, adrenomedulin. Njihovi efekti su suprotni od aldosterona i AT II. NUP izazivaju izlučivanje Na+, Cl-, H2O, vazodilataciju, povećavaju vaskularnu permeabilnost i smanjuju stvaranje renina.
Adrenomedullin djeluje na isti način kao NUP: to je izlučivanje Na +, Cl -, H 2 O, vazodilatacija. Dopamin se sintetizira u proksimalnim tubulima bubrega i djeluje kao parakrini hormon. Njegovi efekti: izlučivanje Na+ i H2O. Dopamin smanjuje sintezu aldosterona, djelovanje angiotenzina II i aldosterona, izaziva vazodilataciju i povećanje bubrežnog krvotoka. Zajedno, ovi efekti dovode do smanjenja krvnog tlaka.
Nivo krvnog pritiska zavisi od mnogih faktora: rada srca, tonusa perifernih sudova i njihove elastičnosti, kao i od zapremine sastava elektrolita i viskoznosti cirkulišuće krvi. Sve to kontroliše nervni i humoralni sistem. Hipertenzija u procesu kronizacije i stabilizacije povezana je sa kasnim (nuklearnim) efektima hormona. U tom slučaju dolazi do vaskularnog remodeliranja, njihove hipertrofije i proliferacije, vaskularne i miokardne fibroze.
Trenutno, efikasni antihipertenzivi su inhibitori vazopeptidaze ACE i neutralne endopeptidaze. Neutralna endopeptidaza je uključena u uništavanje bradikinina, NUP-a, adrenomedulina. Sva tri peptida su vazodilatatori, smanjuju krvni pritisak. Na primjer, ACE inhibitori (perindo-, enalopril) smanjuju krvni tlak smanjujući stvaranje AT II i odgađajući razgradnju bradikinina.
Otkriveni su inhibitori neutralne endopeptidaze (omapatrilat), koji su i ACE inhibitori i inhibitori neutralne endopeptidaze. Oni ne samo da smanjuju stvaranje AT II, već i sprečavaju razgradnju hormona koji snižavaju krvni pritisak - adrenomedulina, NUP-a, bradikinina. ACE inhibitori ne isključuju potpuno RAAS. Potpunije gašenje ovog sistema može se postići blokatorima receptora angiotenzina II (losartan, eprosartan).
igra centralnu ulogu u razvoju bubrežne hipertenzije. Svako oštećenje bubrežnog parenhima (skleroza, ciste, ožiljci, mikroangiopatske lezije, tubulo-intersticijalna ili glomerularna upala) uzrokuje poremećenu glomerularnu perfuziju i povećava sekreciju renina.
Hiperreninemija dovodi do vazokonstrikcije zavisne od angiotenzina II, kao i do retencije natrijuma zavisne od aldosterona. Tako se povećava i ukupni periferni otpor i volumen cirkulirajuće krvi. U 90% pacijenata sa ESRD, AH je zavisna od volumena, a kod 10% vodeći faktor je povećanje aktivnosti RAS. Pored toga, visoki nivoi angiotenzina II izazivaju upalu, hipertrofiju miokarda, oštećenje endotela, proliferaciju mezangijalnih ćelija i intersticijalnu fibrozu.
Značajan uticaj na zapreminu ekstracelularne tečnosti i krvni pritisak ima nekontrolisani unos natrijuma hranom. Zadržavanje natrijuma u CKD-u može biti uzrokovano i smanjenjem GFR i povećanjem njegove reapsorpcije u tubulima, neovisno i neovisno o aktivaciji RAAS (kod glomerulonefritisa s nefrotskim sindromom).
Kod hipertenzivne djece na dijalizi, diureza je obično manja nego kod normotenzivnih pacijenata iste dobi, a interdijalitičko povećanje tjelesne težine umjereno korelira sa interdijalitičkim povećanjem krvnog tlaka (r = 0,41). Nefrektomija kod djece na dijalizi s hipertenzijom ovisnom o reninu smanjuje srednji krvni tlak, a hipertenzija postaje zavisna od volumena.
Važan mehanizam hipertenzije je povećanje aktivnosti simpatičkog nervnog sistema, što se primećuje kod pacijenata sa CKD, a posebno kod HBB. Mehanizmi koji leže u osnovi ovog fenomena još nisu jasni i mogu uključivati aferentne signale iz bubrega, dopaminergičke poremećaje i nakupljanje leptina. Ne samo blokada β-receptora, već i inhibicija enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) može smanjiti simpatičku hiperaktivaciju u CKD. Čini se da ishemija bubrega bilo kojeg porijekla (uključujući lokalnu) uzrokuje simpatičku hiperaktivaciju.
Lijekovi koji se koriste u liječenju pacijenata sa CKD mogu uzrokovati jatrogenu arterijsku hipertenziju. Na primjer, upotreba eritropoetina tokom nekoliko sedmica dovodi do porasta krvnog tlaka kod 20% pacijenata. Glukokortikoidi uzrokuju zadržavanje tečnosti zbog svoje mineralokortikoidne aktivnosti. Ciklosporin A uzrokuje povećanje glomerularnih aferentnih arteriola i hiperplaziju jukstaglomerularnog aparata, praćeno povećanim oslobađanjem renina i angiotenzina II.
Dakle, sva djeca sa CKD su u riziku od razvoja AH. Grupa visokog rizika uključuje pacijente sa ESRD-om, primaoce transplantiranog bubrega, pacijente sa brzo progresivnim glomerulonefritisom.
Rana dijagnoza hipertenzije je izuzetno važan zadatak za sprječavanje dugoročnih posljedica hipertenzije. U tu svrhu potrebno je koristiti aktivne metode skrininga, jer klinički simptomi hipertenzije često izostaju.
Najjednostavniji metod skrininga za otkrivanje hipertenzije je redovno merenje krvnog pritiska, barem pri svakom pregledu pacijenta kod lekara. Dijagnoza hipertenzije je validna ako su najmanje 3 klinička mjerenja krvnog tlaka iznad 95. percentila za dob i visinu. (Prilog 1.). Trenutno je široko rasprostranjena metoda 24-satnog (dnevnog) praćenja krvnog pritiska (ABPM).
Ova studija vam omogućava dijagnosticiranje "skrivene hipertenzije", tj. koji se ne mogu otkriti pojedinačnim kliničkim mjerenjima krvnog tlaka, na primjer, noću, isključuju hipertenziju bijelog mantila, koja se javlja čak i kod djece koja su duže vrijeme u bolnici. U potonjem slučaju, preporučljivo je provoditi ABPM ambulantno, kada je dijete u svom uobičajenom kućnom okruženju za vrijeme trajanja studije.
ABPM je indikovana za svu djecu sa CKD godišnje. Ako se otkrije hipertenzija, potrebno je obaviti i oftalmološki pregled (za procjenu stanja retinalnih žila) i ehokardiografiju (za isključivanje sistoličke i dijastoličke disfunkcije, procjenu stupnja hipertrofije miokarda). Ubuduće bi se ove studije trebale izvoditi najmanje jednom godišnje.
Glavni cilj antihipertenzivne terapije je spriječiti oštećenje ciljnih organa (posebno hipertrofiju lijeve komore) i usporiti napredovanje CKD. Sva djeca sa CKD komplikovanom hipertenzijom su indikovana za antihipertenzivnu terapiju sve dok nivoi krvnog pritiska ne budu ispod 90. percentila za dob i visinu.
Terapija hipertenzije uključuje modifikacije načina života i ishrane te liječenje lijekovima.
U ishrani djece sa HBB-om komplikovanom hipertenzijom, prije svega, potrebno je ograničiti unos natrijuma na 1-2 g/dan. Hrana se priprema bez dodavanja soli, koja se dozira u dozama za dodavanje soli u hranu na tanjiru; treba isključiti sve namirnice sa visokim sadržajem natrijuma (konzerve, kobasice, raženi hleb itd.). Pacijenti često teško podnose takva ograničenja, ali nekontrolirani unos natrijuma značajno smanjuje učinkovitost terapije antihipertenzivnim lijekovima.
Gojaznost nije česta pojava kod djece s CKD i obično je povezana s liječenjem steroidima. Postupno smanjenje tjelesne težine na pozadini niskokalorične prehrane i dozirane tjelesne aktivnosti doprinosi normalizaciji krvnog tlaka. U praksi je provođenje niskokalorične dijete otežano zbog ograničenja u ishrani već prisutnih kod djece sa HBB, a rijetko je efikasna. Međutim, kod gojazne djece sa zadržavanjem natrijuma, kombinovana niskokalorična dijeta sa niskim sadržajem natrijuma može biti korisna.
Kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju RRT, promjena režima dijalize može poboljšati kontrolu krvnog tlaka prije početka farmakološkog liječenja. U većini slučajeva, normalizacija krvnog pritiska kod dijaliznih pacijenata može se postići adekvatnim trajanjem dijalize, pažljivom kontrolom ravnoteže ekstracelularne tečnosti i agresivnijim postizanjem suhe težine. Vjeruje se da je smanjenje natrijuma u ishrani u kombinaciji sa niskim sadržajem natrijuma u dijalizatu uporedivo po djelotvornosti sa povećanjem vremena dijalize i može postići skromno smanjenje krvnog tlaka.
U svim stadijumima CKD, osnova antihipertenzivne terapije je farmakološko liječenje. Kontrola krvnog pritiska ispod 90. percentila može se postići monoterapijom kod ne više od 75% djece sa stadijumom 2 CKD. Ostali pacijenti zahtijevaju upotrebu 2 ili više lijekova. Kod djece sa ESRD-om teško je postići adekvatnu kontrolu krvnog tlaka, a 50% djece na dijalizi ima nekontroliranu hipertenziju.
Kod djece s hipertenzijom preporučuje se liječenje jednim lijekom u niskoj ili umjerenoj terapijskoj dozi i postupno je povećavati dok se krvni tlak ne kontrolira. U nedostatku dovoljnog efekta monoterapije, indicirana je primjena kombinacije 2 ili više lijekova. Izuzetak su hitna stanja kod hipertenzije, kao što su hipertenzivna kriza, hipertenzivna encefalopatija, kada liječenje treba započeti intravenskom primjenom lijekova do postizanja kliničkog efekta.
Trenutno se u liječenju arterijske hipertenzije koristi širok spektar lijekova (tabela 2.1).
Prije svega, koriste se lijekovi sljedećih grupa:
Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE inhibitori)
Blokatori receptora angiotenzina II (ARB)
blokatori kalcijumskih kanala
β-blokatori
diuretici
Rezervni lijekovi uključuju:
α β - blokatori
centralni α-antagonisti
perifernih α-antagonista
periferni vazodilatatori.
Kod djece s kroničnom bubrežnom bolešću najrazumnije je započeti terapiju ACE inhibitorom ili ARB-om. Ovi lijekovi ne samo da imaju antihipertenzivni učinak, već i efikasnije usporavaju napredovanje bubrežne insuficijencije od lijekova drugih farmakoloških grupa. Renoprotektivni učinak RAAS blokade posljedica je smanjenja intraglomerularne hipertenzije kroz selektivnu dilataciju eferentne arteriole, smanjenje proteinurije i slabljenje proinflamatornog i prosklerotskog djelovanja angiotenzina II. Dodatni učinak RAAS blokade je smanjenje simpatičke hiperaktivnosti.
Budući da je proteinurija nezavisan faktor u progresiji CKD, pacijenti sa CKD i proteinurijom treba da primaju RAAS blokatore čak i u odsustvu hipertenzije. Nije bilo jasne prednosti upotrebe ARB-a u odnosu na ACE inhibitore. Ako proteinurija perzistira na monoterapiji, onda se može razmotriti kombinacija ACE inhibitora i ARB-a, jer je ova kombinacija efikasna u smanjenju proteinurije i usporavanju progresije CKD.
Upotreba ACE inhibitora i ARB je kontraindicirana kod pacijenata sa smanjenjem GFR ≤ 20 ml/min, sa hiperkalemijom i obostranom stenozom bubrežne arterije. Prilikom propisivanja ovih grupa lijekova djeci sa stadijumom 3-4 CKD, potrebno je kontrolisati nivo azotemije i kalijuma nakon početka terapije i sa svakim povećanjem doze. Terapija kombinacijom ACE inhibitora i ARB-a povećava rizik od pada brzine glomerularne filtracije i hiperkalemije. Kod dece sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom može se savetovati upotreba fozinoprila (monoprila), jer. ovaj lijek (za razliku od drugih i ACE) se metabolizira uglavnom u jetri, a ne izlučuje se urinom i sigurniji je za pacijente sa značajnim oštećenjem bubrežne funkcije. Primećeno je da je kašalj izazvan ACE kod dece rjeđi nego kod odraslih; ako se pojavi ova nuspojava, moguće je zamijeniti ACE inhibitor s ARB-om.
b-blokatori su lijekovi druge linije za liječenje djece s renalnom hipertenzijom. β-blokatore treba oprezno koristiti kod srčane insuficijencije i dijabetičara zbog negativnih metaboličkih efekata. Neselektivni b-blokatori su kontraindicirani kod plućnih bolesti praćenih bronhijalnom opstrukcijom. Kod odojčadi, propranolol ima dobar efekat. Retardirani oblik ovog lijeka omogućava vam da ga prepisujete jednom dnevno starijoj djeci. Poželjno je prepisati selektivne b1-blokatore, kao što je atenolol, koji takođe ima produženo dejstvo.
Upotreba b-blokatora je indikovana u prisustvu simptoma hiperaktivacije simpatičkog nervnog sistema: tahikardija, vazokonstrikcija, ubrzan rad srca.
Blokatori kalcijumskih kanala (CCB) koriste se kao dodatna terapija kod djece sa rezistentnom hipertenzijom. Dihidropiridinski lijekovi (nifedipin, amlodipin, itd.) djeluju uglavnom kao vazodilatatori. Doze amlodipina su dizajnirane za pedijatriju i ne zahtijevaju prilagođavanje ovisno o bubrežnoj funkciji, međutim, dihidropiridin CCBs (nifedipin) povećavaju intraglomerularni tlak i mogu povećati proteinuriju, stoga, bez renoprotektivnog učinka. Nedihidropiridinski CCB (derivati fenilalkilamina - verapamil, benzodiazepin - diltiazem) imaju dodatno antiproteinuričko dejstvo.
U studijama na starijim pacijentima sa dijabetes melitusom tipa 2, nedigropiridinski CCB su se pokazali efikasnim u smanjenju proteinurije i krvnog pritiska i usporavanju progresije CKD, njihova efikasnost u tom pogledu bila je uporediva sa ACE inhibitorom - lizinoprilom. Budući da ovakva istraživanja nisu sprovedena među djecom, ne-digdropiridinske CCB treba koristiti s oprezom u djetinjstvu, s obzirom na njihove nuspojave (produženje PQ intervala, bradijaritmije).
U studijama na pacijentima sa šećernom bolešću, hipertenzijom i proteinurijom, kombinacija ACE inhibitora s dihidropiridinskim CCB treće generacije, manidipinom, imala je dodatni antiproteinurički učinak u odnosu na monoterapiju ACE inhibitorom. Pokazano je blagotvorno dejstvo manidipina na bubrežnu hemodinamiku i proteinuriju.
Intravenski nikardipin je tretman izbora za liječenje hipertenzivne krize, posebno kada je bubrežna funkcija nepoznata ili se brzo mijenja. Ovaj lijek se može bezbedno koristiti čak i kod vrlo male djece sa hipertenzijom.
Diuretici su indicirani prvenstveno za pacijente sa retencijom natrijuma, hipervolemijom i edemom i nisu lijekovi prve linije u liječenju hipertenzije kod djece sa CKD. Mora se imati na umu da tiazidni diuretici postaju neefikasni u GFR.
Pionirske studije Page, Helmera i Brown-Menendeza 1930-ih su pokazale da je renin enzim koji cijepa α2-globulin (angiotenzinogen) da bi se formirao dekapeptid (angiotenzin I). Potonji se zatim cijepa enzimom koji pretvara angiotenzin (ACE) kako bi se formirao oktapeptid (angiotenzin II), koji ima moćnu vazokonstriktornu aktivnost. Iste godine Goldblatt je otkrio da smanjenje protoka krvi u bubrezima pokusnih životinja dovodi do povećanja krvnog tlaka. Naknadno su ove dvije činjenice povezane: smanjenje protoka krvi u bubrezima stimulira sistem renin-angiotenzin, što dovodi do povećanja krvnog tlaka. Ova shema čini temelj modernih ideja o regulaciji krvnog tlaka.
Renin
Glatke mišićne stanice na mjestu ulaska aferentne arteriole u bubrežni glomerul (“jukstaglomerular”) imaju sekretornu funkciju; oni proizvode i luče renin, proteolitički enzim molekularne težine oko 40 000. Specijalizirane ćelije debelog uzlaznog ekstremiteta Henleove petlje, smještene u korteksu bubrega, susjedne su jukstaglomerularnim stanicama. Ovo područje nefrona naziva se macula densa. Jukstaglomerularne ćelije i macula densa zajedno čine jukstaglomerularni aparat, a njihova interakcija igra ključnu ulogu u regulaciji lučenja renina.
Sinteza renina uključuje niz koraka počevši od prevođenja reninske mRNA u preprorenin. N-terminalna sekvenca preprorenina (od 23 aminokiselinska ostatka) usmjerava protein u endoplazmatski retikulum, gdje se odcjepljuje da bi se formirao prorenin. Prorenin se glikozilira u Golgijevom aparatu i ili se direktno izlučuje u krv na neregulisan način ili pakira u sekretorne granule gdje se pretvara u aktivni renin. Iako prorenin čini čak 50-90% ukupnog renina u krvi, njegova fiziološka uloga ostaje nejasna. Izvan bubrega, praktično se ne pretvara u renin. Uz mikroangiopatske komplikacije dijabetes melitusa tipa 1, nivoi prorenina u plazmi su blago povišeni.
Otpuštanje renina iz sekretornih granula u krv kontroliraju tri glavna mehanizma:
- baroreceptori u zidovima aferentnih arteriola, koji su stimulirani smanjenjem perfuzijskog tlaka; ovaj efekat je verovatno posredovan lokalnom proizvodnjom prostaglandina;
- receptori srca i velikih arterija, koji aktiviraju simpatički nervni sistem, što dovodi do povećanja nivoa kateholamina u krvi i direktne nervne stimulacije jukstaglomerularnih ćelija (preko β 1 -adrenergičkih receptora);
- macula densa ćelije, koje su stimulirane smanjenjem koncentracije Na+ i SG jona u tubularnoj tekućini koja ulazi u ovaj segment nefrona. Čini se da su glavni posrednik ovog efekta SG joni.
Jednom u krvi, renin cijepa dekapeptid angiotenzin I iz N-terminalne sekvence angiotenzinogena. Angiotenzin I se zatim ACE pretvara u angiotenzin II oktapeptid. Koncentracija ACE je najveća u plućima. Prisutan je i na luminalnoj membrani vaskularnih endotelnih ćelija, u bubrežnim glomerulima, mozgu i drugim organima. Različite angiotenzinaze, lokalizirane u većini tkiva, brzo razgrađuju angiotenzin II, a njegovo poluvrijeme u plazmi je manje od 1 minute.
Angiotenzinogen
Angiotenzinogen (renin supstrat) je α2-globulin koji luči jetra. Koncentracija ovog proteina (molekularne težine oko 60.000) u ljudskoj plazmi je 1 mmol/L. Normalno, koncentracija angiotenzinogena je ispod Vmax reakcije koju katalizira renin. Stoga, s povećanjem koncentracije angiotenzinogena, količina angiotenzina formiranog na istom nivou renina u plazmi treba da se poveća. Kod hipertenzije, nivoi angiotenzinogena u plazmi su povišeni, a čini se da je ova bolest povezana sa alel varijantom gena angiotenzinogena. Glukokortikoidi i estrogeni potiču proizvodnju angiotenzinogena u jetri, što uzrokuje povećanje krvnog tlaka pri uzimanju oralnih kontraceptiva koji sadrže estrogene.
Sa smanjenjem sadržaja Na + u tijelu, praćeno povećanjem razine renina u plazmi, brzina metabolizma angiotenzinogena dramatično se povećava. Budući da se koncentracija njegovih produkata raspadanja ne mijenja u takvim uvjetima, ovo povećanje je očigledno kompenzirano povećanom produkcijom angiotenzinogena u jetri. Mehanizam ovog povećanja ostaje nejasan, iako je poznato da angiotenzin II stimuliše proizvodnju angiotenzinogena.
enzim koji konvertuje angiotenzin
ACE (dipeptidil karboksipeptidaza) je glikoprotein sa molekulskom težinom od 130.000-160.000 koji cijepa dipeptide iz mnogih supstrata. Pored angiotenzina I, takvi supstrati uključuju bradikinin, enkefaline i supstancu P. ACE inhibitori se široko koriste za sprečavanje stvaranja angiotenzina II u krvi i na taj način blokiraju njegove efekte. Budući da ACE djeluje na brojne supstrate, rezultati inhibicije ovog enzima se ne svode uvijek na promjenu aktivnosti sistema renin-angiotenzin. Zaista, povećanje nivoa kinina, koji potiču oslobađanje dušikovog oksida iz vaskularnog endotela, može igrati ulogu u hipotenzivnom dejstvu ACE inhibitora. Antagonisti bradikinina oslabljuju hipotenzivni efekat ACE inhibitora. Povećanje nivoa kinina može posredovati i za još jedan efekat ACE inhibitora, odnosno povećanje osetljivosti tkiva na insulin i smanjenje nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Osim toga, akumulacija kinina može biti osnova dvaju najvažnijih nuspojava ACE inhibitora: kašalj, angioedem i anafilaksa.
Osim ACE, serinske proteaze zvane himaze također mogu pretvoriti angiotenzin I u angiotenzin II. Ovi enzimi su prisutni u različitim tkivima; njihova aktivnost je posebno visoka u komorama srca. Dakle, postoji i ACE-neovisan mehanizam za stvaranje angiotenzina II.
Angiotenzin II
Kao i drugi peptidni hormoni, angiotenzin II se vezuje za receptore koji se nalaze na plazma membrani ciljnih ćelija. Opisane su dvije klase receptora angiotenzina II, AT1 i AT2; njihove mRNA su izolovane i klonirane. Gotovo svi poznati kardiovaskularni, renalni i nadbubrežni efekti angiotenzina II posredovani su preko AT1 receptora, dok AT2 receptori mogu posredovati u efektu ovog peptida na diferencijaciju i rast ćelija. Obje klase receptora sadrže sedam transmembranskih domena. AT1 je vezan za G protein koji aktivira fosfolipazu C, čime se pojačava hidroliza fosfoinozitida u formiranje inozitol trifosfata i diacilglicerola. Ovi "drugi glasnici" pokreću kaskadu intracelularnih reakcija, uključujući povećanje koncentracije kalcija u stanicama, aktivaciju protein kinaza i, vjerovatno, smanjenje intracelularne koncentracije cAMP. Mehanizam prenosa signala sa AT2 receptora ostaje nepoznat.
Angiotenzin II je moćan faktor pritiska; sužavanjem arteriola povećava ukupni periferni otpor. Vazokonstrikcija se javlja u svim tkivima, uključujući bubrege, i igra ulogu u mehanizmu autoregulacije bubrežnog krvotoka. Osim toga, angiotenzin II povećava učestalost i snagu srčanih kontrakcija.
Djelujući direktno na koru nadbubrežne žlijezde, angiotenzin II stimulira lučenje aldosterona, te je najvažniji regulator lučenja ovog hormona. Ima ključnu ulogu u regulaciji ravnoteže Na+. Na primjer, smanjenje volumena ekstracelularne tekućine s nedovoljnim unosom Na+ stimulira sistem renin-angiotenzin. S jedne strane, vazokonstriktorsko dejstvo angiotenzina II doprinosi održavanju krvnog pritiska u uslovima smanjenog volumena ekstracelularne tečnosti, as druge strane, angiotenzin II stimuliše lučenje aldosterona, izazivajući zadržavanje natrijuma, što doprinosi očuvanju volumen plazme.
Uz kronično smanjenje intravaskularnog volumena koje je karakteristično za nisku potrošnju Na+, stalno povišeni nivoi angiotenzina II uzrokuju smanjenje broja AT1 receptora u krvnim žilama, a stepen vazokonstrikcije je manji od očekivanog. Nasuprot tome, broj AT1 receptora u glomerularnoj zoni korteksa nadbubrežne žlijezde raste sa smanjenjem intravaskularnog volumena, a lučenje aldosterona pod djelovanjem angiotenzina II se povećava u većoj mjeri. Pretpostavlja se da su suprotni efekti kroničnog smanjenja intravaskularnog volumena na osjetljivost krvnih žila i nadbubrežnih žlijezda na angiotenzin II fiziološki opravdani: u uvjetima niske potrošnje Na+, naglo povećanje lučenja aldosterona povećava reapsorpciju ovog jona. u bubrezima bez značajnog povećanja krvnog pritiska. U nekim slučajevima hipertenzije poremećena je ova "natrijeva modulacija" osjetljivosti nadbubrežnih žlijezda i krvnih žila na angiotenzin II.
Angiotenzin II pojačava reakcije perifernih sudova i srca na simpatičke uticaje (pospešujući lučenje norepinefrina nervnim završecima i povećavajući osetljivost glatkih mišićnih membrana krvnih sudova na ovaj transmiter). Osim toga, pod utjecajem angiotenzina II, povećava se lučenje adrenalina u meduli nadbubrežne žlijezde.
U klinici se koristi niz antagonista angiotenzina II, koji djeluju samo na AT1 receptore, bez utjecaja na efekte posredovane AT2 receptorima. S druge strane, ACE inhibitori smanjuju aktivnost obje klase receptora. Blokatori angiotenzinskih receptora ne utiču na nivoe bradikinina. Budući da ACE inhibitori djelimično snižavaju krvni tlak povećanjem razine bradikinina i jer se angiotenzin II stvara čak i uz ACE blokadu, kombinacija ACE inhibitora i AT1 blokatora može sniziti krvni tlak u većoj mjeri nego bilo koji od ovih lijekova sam.
Blokada stvaranja i perifernih efekata angiotenzina II koristi se u terapijske svrhe. Na primjer, povećanje nivoa angiotenzina II kod kongestivne srčane insuficijencije sa niskim minutnim volumenom potiče zadržavanje soli i vode i, uzrokujući vazokonstrikciju, povećava periferni vaskularni otpor, a time i naknadno opterećenje srca. ACE inhibitori ili blokatori angiotenzinskih receptora proširuju periferne žile, poboljšavaju perfuziju tkiva i rad miokarda i pospješuju izlučivanje soli i vode kroz bubrege.
Utjecaj angiotenzina II na mozak
Angiotenzin II je polarni peptid koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Međutim, može utjecati na mozak djelujući kroz strukture koje su susjedne moždanim komorama i koje se nalaze izvan krvno-moždane barijere. Od posebnog značaja u delovanju angiotenzina II su subfornikalni organ, vaskularni organ terminalne ploče i kaudalni deo dna IV ventrikula.
Angiotenzin II izaziva intenzivnu žeđ. Receptori koji posreduju ovaj efekat nalaze se pretežno u subforničkom organu. Pod uticajem angiotenzina II povećava se i lučenje vazopresina (uglavnom zbog povećanja osmolalnosti plazme). Dakle, sistem renin-angiotenzin može igrati važnu ulogu u regulaciji ravnoteže vode, posebno u uslovima hipovolemije.
Brojni modeli patogeneze arterijske hipertenzije sugeriraju stvaranje angiotenzina II direktno u mozgu. Međutim, stepen povećanja krvnog pritiska zbog cerebralnih efekata angiotenzina II je mnogo manji od onog koji je povezan sa direktnim dejstvom ovog peptida na krvne sudove. Kod većine životinja, receptori koji posreduju cerebralne hipertenzivne efekte angiotenzina II nalaze se u području postrema. Drugi centralni efekti angiotenzina II uključuju stimulaciju lučenja ACTH, smanjenje ARP-a i povećanu želju za solju, posebno zbog povećanih nivoa mineralokortikoida. Ostaje da se razjasni značaj svih ovih (i drugih) centralnih efekata angiotenzina.
Lokalni renin-angiotenzijski sistemi
Sve komponente renin-angiotenzin sistema prisutne su ne samo u opštoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, pa se angiotenzin II može formirati lokalno. Ova tkiva uključuju bubrege, mozak, srce, jajnike, nadbubrežne žlijezde, testise i periferne žile. U bubrezima, angiotenzin II direktno stimuliše reapsorpciju Na+ u gornjim segmentima proksimalnog tubula (delimično aktiviranjem Na+/H+ kontratransporta na luminalnoj membrani). Angiotenzin II lokalnog ili sistemskog porijekla također igra ključnu ulogu u održavanju GFR tokom hipovolemije i smanjenju arterijskog krvotoka. Pod uticajem angiotenzina II, eferentne arteriole se sužavaju u većoj meri od aferentnih, što dovodi do povećanja hidrauličkog pritiska u kapilarama bubrežnih glomerula i sprečava smanjenje GFR sa smanjenjem bubrežne perfuzije.
Renin-angiotenzin sistem i arterijska hipertenzija
Hipertonična bolest
(modul direct4)
Krvni pritisak zavisi i od minutnog volumena srca i od perifernog vaskularnog otpora. Hipertenzija je uzrokovana povećanjem perifernog vaskularnog otpora, koji je, pak, određen složenom interakcijom mnogih sistemski i lokalno proizvedenih hormona i faktora rasta, kao i neurogenih utjecaja. Međutim, specifični faktor (ili faktori) koji leži u osnovi patogeneze hipertenzije još nije utvrđen. Poznati podaci o povećanju krvnog tlaka uz kršenje bubrežne perfuzije i povećanju sekrecije renina omogućavaju nam da vidimo ulogu renin-angiotenzinskog sistema u etiologiji hipertenzije.
Još ranih 1970-ih, Lara (Laragh) i dr. predloženo za procjenu relativne uloge vazokonstrikcije i povećanja intravaskularnog volumena u patogenezi hipertenzije od strane ARP-a. Kod povišenog ARP vazokonstrikcija se smatra vodećim mehanizmom za razvoj ove bolesti, a kod niskog ARP povećanje intravaskularnog volumena. Iako je takvo gledište teorijski opravdano, nije uvijek podržano rezultatima hemodinamskih studija. Osim toga, lijekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin (ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora) pomažu čak i kod hipertenzije sa niskim ARP-om.
Kao što je gore navedeno, ishrana sa niskim sadržajem Na+ povećava odgovor nadbubrežne žlezde na angiotenzin II dok istovremeno smanjuje vaskularnu osetljivost na ovaj peptid. Punjenje Na + ima suprotan efekat. Kod zdrave osobe koja konzumira veliku količinu Na+, promjene u reaktivnosti nadbubrežnih žlijezda i krvnih žila povećavaju bubrežni protok krvi i smanjuju reapsorpciju Na+ u bubrezima. Oba olakšavaju uklanjanje viška Na+ iz tijela. U gotovo 50% slučajeva hipertenzije s normalnim ili povišenim ARP-om uočava se kršenje sposobnosti uklanjanja opterećenja natrijem. Pretpostavlja se da je glavni nedostatak povezan ili s lokalnom proizvodnjom angiotenzina II, ili s kršenjem njegovih receptora, zbog čega fluktuacije u potrošnji Na + ne mijenjaju reaktivnost ciljnih tkiva. ACE inhibitori, smanjujući nivo angiotenzina II, u takvim slučajevima obnavljaju reaktivnost nadbubrežnih žlijezda i krvnih sudova.
Približno 25% pacijenata sa ARP je smanjeno. Arterijska hipertenzija s niskim ARP-om češće se nalazi kod crnaca i starijih osoba. Pretpostavlja se da je u tim slučajevima krvni pritisak posebno osjetljiv na sol, a njegovo smanjenje se najlakše postiže uz pomoć diuretika i antagonista kalcija. Iako se ranije vjerovalo da su ACE inhibitori neefikasni kod hipertenzije sa niskim ARP-om, nedavne studije pokazuju da vrijednost ARP ne može biti prediktor efikasnosti lijekova ove klase. Moguće je da je efikasnost ACE inhibitora u takvim slučajevima povezana sa povećanjem nivoa bradikinina ili sa inhibicijom lokalne proizvodnje angiotenzina II u bubrezima, mozgu i krvnim sudovima. To potvrđuju nedavne studije na transgenim štakorima (nosiocima mišjeg gena za renin). Kod ovih pacova uočen je težak i često fatalan oblik arterijske hipertenzije, koji se može ublažiti ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora. Iako su ARP, kao i nivoi angiotenzina II u plazmi i renina u bubrežnoj veni, smanjeni kod ovih životinja, renin nadbubrežne žlezde i prorenin u plazmi su bili povišeni, a adrenalektomija je rezultirala smanjenjem krvnog pritiska. Dakle, ARP u sistemskoj krvi ne odražava stanje lokalnog sistema renin-angiotenzin i njegovu ulogu u patogenezi arterijske hipertenzije.
Nedavne molekularne studije također potvrđuju učešće renin-angiotenzin sistema u patogenezi hipertenzije. Kod sibsa je pronađena veza između alela gena za angiotenzinogen i hipertenzije. Nađena je korelacija između nivoa angiotenzinogena u plazmi i arterijskog pritiska; kod hipertenzije je povećana koncentracija angiotenzinogena. Štaviše, ako roditelji pate od hipertenzije, onda je nivo angiotenzinogena povećan kod njihove dece sa normalnim krvnim pritiskom.
Renovaskularna hipertenzija
Renovaskularna hipertenzija je najčešći uzrok porasta krvnog tlaka ovisnog o reninu. Prema različitim podacima, nalazi se u 1-4% pacijenata sa arterijskom hipertenzijom i najizlječivi je oblik ove bolesti. Među Afroamerikancima, patologija bubrežnih arterija i renovaskularna hipertenzija su rjeđe nego među bijelcima. Ateroskleroza ili fibromuskularna hiperplazija zidova bubrežnih arterija dovodi do smanjenja bubrežne perfuzije i povećanja proizvodnje renina i angiotenzina II. Krvni pritisak raste, ali visoki nivoi angiotenzina II potiskuju lučenje renina od strane kontralateralnog bubrega. Stoga, ukupni ARP može ostati normalan ili se samo neznatno povećati. Povećanje krvnog pritiska može biti povezano i sa drugim anatomskim uzrocima: infarkt bubrega, ciste, hidronefroza itd.
S obzirom na relativno nisku učestalost takvih slučajeva, skrining svih pacijenata s visokim krvnim tlakom na renovaskularnu hipertenziju nije praktičan. Prvo, trebate se uvjeriti u "neidiopatsku" prirodu arterijske hipertenzije kod ovog pacijenta.
Na renovaskularnu hipertenziju treba posumnjati ako:
- kod teške hipertenzije (dijastolički krvni pritisak > 120 mm Hg) sa progresivnom bubrežnom insuficijencijom ili refraktornom na agresivnu terapiju lekovima;
- s brzim porastom krvnog tlaka ili malignom hipertenzijom s retinopatijom III ili IV stadija;
- s umjerenom ili teškom hipertenzijom u bolesnika s difuznom aterosklerozom ili slučajno otkrivenom asimetrijom veličine bubrega;
- sa akutnim povećanjem nivoa kreatinina u plazmi (zbog nepoznatih uzroka ili tokom liječenja ACE inhibitorima);
- s akutnim povećanjem prethodno stabilnog krvnog tlaka;
- pri slušanju sistoličko-dijastolnog šuma nad trbušnom aortom;
- s razvojem hipertenzije kod osoba mlađih od 20 godina ili starijih od 50 godina;
- za umjerenu ili tešku hipertenziju kod osoba s ponovljenim epizodama plućnog edema;
- s hipokalemijom na pozadini normalnog ili povišenog ARP-a u nedostatku diuretske terapije;
- u odsustvu arterijske hipertenzije u porodičnoj anamnezi.
Akutno pogoršanje bubrežne funkcije tokom liječenja ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora ukazuje na bilateralnu stenozu bubrežne arterije. U takvoj situaciji pritisak u glomerulima oba bubrega održava angiotenzin II, koji sužava eferentne arteriole, a eliminacija ovog efekta dovodi do smanjenja intraglomerularnog pritiska i GFR.
Standardna metoda za dijagnosticiranje bubrežnih vaskularnih bolesti je renalna angiografija. Međutim, ova studija je povezana s rizikom od akutne tubularne nekroze, te se stoga koriste neinvazivni renalni vaskularni imidžing i farmakološki testovi. Savremene metode dijagnostikovanja renovaskularne patologije obuhvataju: 1) stimulacioni test kaptoprilom i određivanje ARP; 2) renografija sa kaptoprilom; 3) Dopler studija; 4) angiografija magnetne rezonance (MRA); 5) spiralni CT.
Samo po sebi povećanje bazalnog nivoa renina u plazmi ne dokazuje postojanje renovaskularne hipertenzije, jer je povišen samo kod 50-80% takvih pacijenata. Normalno, ACE inhibitor kaptopril, blokirajući djelovanje angiotenzina II mehanizmom negativne povratne sprege, uzrokuje reaktivnu hiperreninemiju. Kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije ova reakcija je pojačana, a nivo renina, određen 1 sat nakon uzimanja kaptoprila, mnogo je veći nego kod hipertenzije. Osetljivost i specifičnost ovog testa su 93-100%, odnosno 80-95%. Manje je osjetljiv kod crnaca, kod mladih pacijenata, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili koji primaju antihipertenzivnu terapiju.
Stenoza bubrežne arterije stimuliše sistem renin-angiotenzin ipsilateralnog bubrega, a angiotenzin II, sužavanjem eferentnih arteriola, doprinosi održavanju intraglomerularnog pritiska i GFR. ACE inhibitori (npr. kaptopril) smanjuju proizvodnju angiotenzina II i time smanjuju glomerularni pritisak i GFR. Izotopsko skeniranje bubrega prije i nakon uzimanja kaptoprila otkriva unilateralnu ishemiju bubrega. Ako je maksimalno nakupljanje izotopa u jednom bubregu smanjeno ili usporeno u odnosu na drugi, onda to ukazuje na oštećenje bubrežnih žila. Osetljivost ovog testa kod pacijenata sa visokim rizikom od stenoze bubrežne arterije dostiže 90%.
Nedavno se za dijagnozu stenoze bubrežne arterije koristila kombinacija dupleksnog ultrazvuka bubrega s mjerenjem arterijskog bubrežnog krvotoka (Doppler studija). Specifičnost ovako složene metode prelazi 90%, ali zavisi od iskustva istraživača. Nadutost crijeva, gojaznost, nedavna operacija ili prisustvo dodatne bubrežne arterije otežavaju vizualizaciju stenoze. Dopler podaci o brzini krvotoka mogu izračunati otpor bubrežne arterije i odlučiti koji pacijenti mogu imati koristi od revaskularizacije.
Za razliku od starijih opservacija u kojima je osjetljivost MRA procijenjena na 92-97%, moderne studije ukazuju na samo 62% osjetljivosti i 84% specifičnosti ove metode. Osjetljivost MRA je posebno niska kod stenoze bubrežne arterije povezane s fibromuskularnom displazijom. Čini se da je najosetljivija metoda za otkrivanje stenoze bubrežne arterije spiralna CT; osjetljivost i specifičnost ove metode u odvojenim studijama dostigla je 98%, odnosno 94%.
Zbog nedostatka dovoljno osjetljivih neinvazivnih metoda koje bi u potpunosti isključile stenozu bubrežne arterije, kliničari često moraju odlučiti kada i kako ispitati stanje bubrežnog krvotoka kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom. Mann (Mann) i Pickering (Pickering), na osnovu indeksa kliničke sumnje, predložili su praktičan algoritam za odabir pacijenata za dijagnozu renovaskularne hipertenzije i renalnu angiografiju. Kod pacijenata umjerene rizične grupe preporučljivo je započeti s doplerskom studijom s proračunom bubrežne vaskularne rezistencije.
Bolesnicima sa renovaskularnom hipertenzijom prikazana je anatomska korekcija bubrežnih sudova. Ako arteriografija otkrije suženje jedne ili obje bubrežne arterije za više od 75%, to ukazuje na mogućnost bubrežne geneze arterijske hipertenzije. Hemodinamski značaj stenoze može se proceniti određivanjem nivoa renina u krvi bubrežne vene na strani stenoze i upoređivanjem sa nivoom renina u krvi koja teče iz kontralateralnog bubrega. Omjer ovih nivoa veći od 1,5 obično se smatra značajnim, iako niži omjer ne isključuje dijagnozu. Uzimanje ACE inhibitora prije kateterizacije bubrežnih vena može povećati osjetljivost ovog testa. Hirurško liječenje normalizira krvni tlak kod više od 90% pacijenata sa stenozom bubrežne arterije i jednostranim povećanjem sekrecije renina. Međutim, angioplastika ili operacija je efikasna i kod mnogih pacijenata sa omjerom nivoa renina u obje bubrežne vene manjim od 1,5. Stoga se određivanje takvog omjera u značajnoj stenozi bubrežne arterije više ne smatra potrebnim. Ovaj indikator može biti koristan kod bilateralne stenoze ili stenoze segmentnih bubrežnih arterija, jer vam omogućava da odredite koji je bubreg ili njegov segment izvor povećane proizvodnje renina.
Izračunavanje indeksa otpora bubrežne arterije [(1 - brzina protoka krvi na kraju dijastole) / (maksimalna brzina protoka krvi u sistoli) x 100] prema dupleks dopler studiji pomaže u predviđanju efikasnosti revaskularizacije bubrega. Uz indeks rezistencije veći od 80, hirurška intervencija je u pravilu bila neuspješna. Kod približno 80% pacijenata, funkcija bubrega je nastavila da se pogoršava, a značajno smanjenje krvnog pritiska uočeno je samo kod jednog pacijenta. Naprotiv, sa indeksom rezistencije manjim od 80, revaskularizacija bubrega je dovela do smanjenja krvnog pritiska kod više od 90% pacijenata. Visok indeks otpornosti vjerovatno ukazuje na oštećenje intrarenalnih sudova i glomerulosklerozu. Stoga vraćanje prohodnosti glavnih bubrežnih arterija u takvim slučajevima ne snižava krvni tlak i ne poboljšava funkciju bubrega. Nedavne studije su potvrdile odsustvo smanjenja krvnog pritiska nakon revaskularizacije kod pacijenata sa teškom stenozom bubrežne arterije (> 70%) i smanjenom funkcijom bubrega (GFR).< 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
Bubrežne arterije se anatomski koriguju ili perkutanom angioplastikom (sa ili bez stentiranja) ili direktnom operacijom. Pitanje optimalnog načina liječenja ostaje otvoreno, budući da nisu provedena randomizirana ispitivanja koja bi upoređivala rezultate angioplastike (sa ili bez stentiranja), operacije i medicinske terapije. Kod fibromuskularne displazije metoda izbora je i dalje angioplastika, koja, prema različitim izvorima, izliječi 50-85% pacijenata. U 30-35% slučajeva angioplastika poboljšava stanje pacijenata, a samo u manje od 15% slučajeva je neefikasna. Kod aterosklerotične stenoze bubrežne arterije izbor liječenja je mnogo teži. Uspjeh intervencije ovisi o mjestu suženja arterija. Općenito, kada su zahvaćene glavne bubrežne arterije, najbolje rezultate daje angioplastika, a kada su im usta sužena potrebno je stentiranje. Sama angioplastika kod ateroskleroze bubrežnih arterija uklanja arterijsku hipertenziju kod 8-20% pacijenata, dovodi do smanjenja pritiska u 50-60% slučajeva i neefikasna je u 20-30% slučajeva. Osim toga, u roku od 2 godine nakon takve procedure, 8-30% pacijenata doživi restenozu bubrežne arterije. Angioplastika je još manje uspješna kod obostranog oštećenja bubrežnih arterija ili kronične arterijske hipertenzije. Stentovi se koriste za poboljšanje efikasnosti angioplastike. Prema brojnim nekontroliranim studijama, smanjenje krvnog tlaka u takvim slučajevima opaženo je u 65-88% pacijenata, a restenoza se razvija samo u 11-14% njih. Prilikom izvođenja revaskularizacije bubrega moraju se uzeti u obzir rizici od ateroembolije (povezane s angiografijom), pogoršanja bubrežne funkcije i nefrotoksičnosti (zbog upotrebe jodiranih radionepropusnih sredstava).
Drugo važno pitanje je procjena mogućnosti poboljšanja bubrežne funkcije nakon intervencije, posebno kod bilateralne stenoze bubrežne arterije sa smanjenim protokom krvi u bubregu i GFR, ali rasprava o ovom problemu je izvan okvira ovog poglavlja. Liječenje bolesnika sa aterosklerotskom stenozom bubrežne arterije zahtijeva donošenje općih mjera za suzbijanje ateroskleroze - prestanak pušenja, postizanje ciljnih vrijednosti krvnog tlaka i otklanjanje poremećaja metabolizma lipida. Nedavno se pokazalo da statini ne samo da usporavaju, već i pospješuju regresiju aterosklerotskih lezija.
Hirurška korekcija stenoze bubrežne arterije obično se radi endarterektomijom ili bajpasom. Ove metode su obično efikasnije od angioplastike, ali operacija može biti praćena većom smrtnošću, posebno kod starijih pacijenata sa popratnim kardiovaskularnim oboljenjima. U većini medicinskih centara poželjno je da se revaskularizacija bubrega izvodi perkutanom angioplastikom sa ugradnjom stenta, posebno u slučaju stenoze ušća bubrežne arterije. Kirurška revaskularizacija se izvodi samo ako angioplastika ne uspije ili ako je potrebna istovremena operacija aorte.
U slučajevima općeg lošeg stanja pacijenta ili sumnje u dijagnozu primjenjuje se liječenje lijekovima. Nedavna randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazala su da revaskularizacija bubrega kod pacijenata sa sumnjom na renovaskularnu hipertenziju koji primaju konzervativno liječenje ne daje uvijek željene rezultate. Posebno su efikasni ACE inhibitori i selektivni antagonisti AT1 receptora, iako, kao što je već spomenuto, kod bilateralne stenoze bubrežne arterije mogu smanjiti otpor eferentnih glomerularnih arteriola i time pogoršati funkciju bubrega. Koriste se i β-blokatori i antagonisti kalcijuma.
Tumori koji luče renin
Tumori koji luče renin su izuzetno rijetki. Obično su to hemangiopericitomi koji sadrže elemente jukstaglomerularnih ćelija. Ovi tumori se otkrivaju CT-om i karakteriziraju ih povišeni nivoi renina u venskoj krvi zahvaćenog bubrega. Opisane su i druge neoplazme koje luče renin (npr. Wilmsov tumor, tumori pluća), praćene sekundarnim aldosteronizmom sa arterijskom hipertenzijom i hipokalemijom.
Ubrzana arterijska hipertenzija
Ubrzanu arterijsku hipertenziju karakterizira akutno i značajno povećanje dijastoličkog tlaka. Zasnovan je na progresivnoj arteriosklerozi. Koncentracije renina i aldosterona u plazmi mogu dostići vrlo visoke vrijednosti. Smatra se da su hiperreninemija i ubrzani razvoj arterijske hipertenzije posljedica vazospazma i opsežne skleroze kore bubrega. Intenzivna antihipertenzivna terapija obično eliminira vazospazam i na kraju dovodi do smanjenja krvnog tlaka.
Estrogenska terapija
Nadomjesna terapija estrogenom ili oralni kontraceptivi mogu povećati koncentraciju aldosterona u serumu. To je zbog povećanja proizvodnje angiotenzinogena i, vjerovatno, angiotenzina II. Sekundarno, nivo aldosterona se takođe povećava, ali se hipokalemija retko razvija kada se uzimaju estrogeni.
Renin-angiotenzin-aldosteron sistem (RAAS) ima važan humoralni efekat na kardiovaskularni sistem i uključen je u regulaciju krvnog pritiska. Centralni element RAAS-a je angiotenzin II (AT II) (Shema 1), koji ima snažno direktno vazokonstriktorsko djelovanje uglavnom na arterije i posredovano djelovanje na centralni nervni sistem, oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i izaziva povećanje perifernog vaskularnog otpora, stimulira lučenje aldosterona i dovodi do zadržavanja tekućine i povećanja (BCC), stimulira oslobađanje kateholamina (noradrenalina) i drugih neurohormona iz simpatičkih završetaka. Utjecaj AT II na nivo krvnog tlaka ostvaruje se djelovanjem na vaskularni tonus, kao i kroz strukturno restrukturiranje i remodeliranje srca i krvnih žila. Konkretno, ATII je također faktor rasta (ili modulator rasta) za kardiomiocite i vaskularne glatke mišićne ćelije.
Šema 1. Struktura renin-angiotenzin-aldosteron sistema
Funkcije drugih oblika angiotenzina. Angiotenzin I je od malog značaja u RAAS sistemu, jer se brzo pretvara u ATP, osim toga, njegova aktivnost je 100 puta manja od ATP-a. Angiotenzin III djeluje kao ATP, ali je njegova presorska aktivnost 4 puta slabija od ATP-a. Angiotenzin 1-7 nastaje kao rezultat konverzije angiotenzina I. Funkcionalno se značajno razlikuje od ATP-a: ne izaziva presorski efekat, već, naprotiv, dovodi do smanjenja krvnog pritiska zbog lučenje ADH, stimulacija sinteze prostaglandina i natriureza.
RAAS ima regulatorni učinak na funkciju bubrega. ATP uzrokuje snažan spazam aferentne arteriole i smanjenje tlaka u kapilarama glomerula, smanjenje filtracije u nefronu. Kao rezultat smanjenja filtracije, smanjuje se reapsorpcija natrijuma u proksimalnom nefronu, što dovodi do povećanja koncentracije natrijuma u distalnim tubulima i aktivacije receptora osjetljivih na Na u denzus makuli u nefronu. Prema mehanizmu povratne sprege, ovo je praćeno inhibicijom oslobađanja renina i povećanjem brzine glomerularne filtracije.
Funkcioniranje RAAS-a povezano je s aldosteronom i putem povratnog mehanizma. Aldosteron je najvažniji regulator zapremine ekstracelularne tečnosti i homeostaze kalijuma. Aldosteron nema direktan uticaj na lučenje renina i ATP-a, ali je indirektno moguć kroz zadržavanje natrijuma u organizmu. ATP i elektroliti su uključeni u regulaciju lučenja aldosterona, pri čemu ATP stimuliše, a natrijum i kalijum smanjuju njegovo stvaranje.
Homeostaza elektrolita je usko povezana sa aktivnošću RAAS. Natrijum i kalij ne samo da utiču na aktivnost renina, već i menjaju osetljivost tkiva na ATP. Istovremeno, natrijum ima veliku ulogu u regulaciji aktivnosti renina, a kalij i natrijum imaju iste efekte u regulaciji lučenja aldosterona.
Fiziološka aktivacija RAAS-a se opaža gubitkom natrijuma i tečnosti, značajnim smanjenjem krvnog pritiska, praćeno padom filtracionog pritiska u bubrezima, povećanjem aktivnosti simpatičkog nervnog sistema, a takođe i pod uticajem mnogi humoralni agensi (vazopresin, atrijalni natriuretski hormon, antidiuretski hormon).
Brojne kardiovaskularne bolesti mogu doprinijeti patološkoj stimulaciji RAAS-a, posebno kod hipertenzije, kongestivnog zatajenja srca i akutnog infarkta miokarda.
Sada je poznato da RAS funkcioniše ne samo u plazmi (endokrina funkcija), već iu mnogim tkivima (mozak, vaskularni zid, srce, bubrezi, nadbubrežne žlezde, pluća). Ovi sistemi tkiva mogu raditi nezavisno od plazme, na ćelijskom nivou (parakrina regulacija). Dakle, postoje kratkoročni efekti ATII, uzrokovani njegovom slobodno cirkulirajućom frakcijom u sistemskoj cirkulaciji, i odgođeni efekti, regulisani kroz tkivni RAS i koji utiču na strukturno-prilagodljive mehanizme oštećenja organa.
Ključni enzim RAAS-a je enzim koji pretvara angiotenzin (ACE), koji osigurava konverziju ΑTI u ATII. Glavna količina ACE je prisutna u sistemskoj cirkulaciji, obezbeđujući formiranje cirkulišućeg ATII i kratkoročnih geodinamičkih efekata. Konverzija AT u ATII u tkivima može se izvršiti ne samo uz pomoć ACE, već i drugih enzima (himaze, endoperoksidi, katepsin G, itd.); smatraju da imaju vodeću ulogu u funkcionisanju tkiva RAS i razvoju dugoročnih efekata modeliranja funkcije i strukture ciljnih organa.
ACE je identičan enzimu kininaze II koji je uključen u razgradnju bradikinina. Bradikinin je snažan vazodilatator uključen u regulaciju mikrocirkulacije i transporta jona. Bradikinin ima vrlo kratak životni vijek i prisutan je u krvotoku (tkivima) u niskim koncentracijama; stoga će pokazati svoje efekte kao lokalni hormon (parakrini). Bradikinin potiče povećanje intracelularnog Ca 2+, koji je kofaktor za NO sintetazu uključenu u formiranje endotelnog opuštajućeg faktora (dušikov oksid ili NO). Faktor opuštanja endotela, koji blokira kontrakciju vaskularnih mišića i agregaciju trombocita, također je inhibitor mitoze i proliferacije glatkih mišića krvnih žila, što pruža antiaterogeno djelovanje. Bradikinin takođe stimuliše sintezu u vaskularnom endotelu PGE2 i PGI2 (prostaciklin) - moćnih vazodilatatora i trombocitnih antitrombocitnih agenasa.
Dakle, bradikinin i čitav sistem kinina su anti-RAAS. Blokiranje ACE potencijalno povećava nivo kinina u tkivima srca i vaskularnog zida, što daje antiproliferativne, antiishemične, antiaterogene i antitrombocitne efekte. Kinini doprinose povećanju protoka krvi, diureze i natriureze bez značajne promjene u brzini glomerularne filtracije. PG E2 i PGI2 također imaju diuretičko i natriuretsko djelovanje i povećavaju bubrežni protok krvi.
