Penetracija lijekova kroz krvno-moždanu barijeru. Histohematska i krvno-moždana barijera mozga

Krvno-moždana barijera(od drugog grčkog. αἷμα , genitiv od αἷματο - krv i drugi grčki. εγκεφαλος - mozak) - polupropusna barijera između krvi i nervnog tkiva, koja sprečava prodor velikih ili polarnih molekula u mozak, kao i krvne ćelije, uključujući i imuni sistem. U fiziologiji i farmaciji često se koristi skraćenica GEB.

Krvno-moždana barijera (BBB) ​​štiti centralni nervni sistem od prodiranja hemikalija i raznih štetnih agenasa, kako pružanjem fizičke barijere tako i prisustvom molekularnih pumpi u membranama ćelija koje ga formiraju, usmeravajući neželjene supstance iz cerebrospinalne tečnosti nazad u cirkulatorni sistem.

Krvno-moždana barijera (BBB) ​​reguliše transport biološki aktivnih supstanci, metabolita, hemikalija iz krvi u mozak, sprečavajući prodiranje stranih supstanci, mikroorganizama, toksina, neurotransmitera, hormona i antibiotika u krvotoku. centralnog nervnog sistema.

Kod odrasle osobe postoje dva načina prodiranja supstance kroz BBB: glavni, hematogeni, kroz zid kapilara i dodatni, likvor, kroz likvor, koji služi kao međuveza između krvi i nerva ili glijalna ćelija. Ili male molekule (na primjer, kisik) ili molekule rastvorljive u lipidnim komponentama membrana glijalnih stanica (na primjer, molekule etanola) prodiru kroz krvno-moždanu barijeru koristeći visoko specijalizirane mehanizme za prevladavanje ove barijere. Na primjer, virusi bjesnoće i humanog herpesa ulaze u CNS krećući se kroz nervne ćelije, a inkapsulirane bakterije i gljive imaju površinske komponente koje im omogućavaju da prodru u BBB. Neke supstance se mogu transportovati kroz krvno-moždanu barijeru aktivnim transportom.

Krvno-moždana barijera i izbor lijekova

U praktičnoj gastroenterologiji, propusnost krvno-moždane barijere (BBB) ​​važna je u procjeni nuspojava primjene specifičnih lijekova u liječenju bolesti jednjaka, želuca, dvanaestopalačnog crijeva i drugih organa. Prednost se daje lijekovima koji lošije savladavaju krvno-moždanu barijeru.

Dakle, prokinetici prve generacije cerukala, raglana i drugih (aktivna tvar metoklopramid) i bimarala (aktivna supstanca bromoprid) dobro prodiru kroz krvno-moždanu barijeru, a sljedeće generacije prokinetika: motilium i motilac (aktivna supstanca domperidon) i ganaton i itomed (aktivna supstanca itoprid) slabo prodiru u BBB. Stoga je kod ovih potonjih mnogo manje vjerovatno da će uzrokovati ekstrapiramidne poremećaje, kao što su grčevi mišića lica, trzmus, ritmičko izbočenje jezika, bulbarni govor, grčevi ekstraokularnih mišića, spastični tortikolis, opistotonus, hipertonus mišića i dr.

Drugi lijekovi koji prolaze i ne prolaze krvno-moždanu barijeru

Ne prodrijeti: antibakterijski agens (antibiotik) amoksicilin (trgovački nazivi: Amoxicar, Amoxicillin, Amoksicilin kapsule 0,25 g, Amoxicillin Watham, Amoxicillin DS, Amoksicilin natrijum sterilni, Amoksicilin Sandoz, Amoxicillin-ratim Amoxicillin Amoxicillin-ratiophar0TC prašak, suspenzija od 5 g, Amoksicilin tablete, Amoksicilin trihidrat, Amoksicilin trihidrat (Purimox), Amosin Gonoform, Gramox-D, Grunamox, Danemox, Ospamox, Flemoxin Solutab, Hikoncil, Ecobol) i dr.

Lijekovi opisani u ovom vodiču koji prolaze krvno-moždanu barijeru: antimikrobni agens (antibiotik) nifuratel (trgovački naziv Macmirror) i niz drugih.

Ne prodrijeti: antibakterijski agens (antibiotik) amoksicilin (trgovački nazivi: Amoxicar, Amoxicillin, Amoksicilin kapsule 0,25 g, Amoxicillin Watham, Amoxicillin DS, Amoksicilin natrijum sterilni, Amoksicilin Sandoz, Amoxicillin-ratim Amoxicillin Amoxicillin-ratiophar0TC prašak, suspenzija od 5 g, Amoksicilin tablete, Amoksicilin trihidrat, Amoksicilin trihidrat (Purimox), Amosin Gonoform, Gramox-D, Grunamox, Danemox, Ospamox, Flemoxin Solutab, Hikoncil, Ecobol) i dr.

9. A. Neurotransmiteri i neurohormoni Nervne ćelije kontrolišu telesne funkcije uz pomoć signalnih hemikalija, neurotransmitera i neurohormona. Neurotransmiteri - kratkotrajne supstance lokalnog djelovanja; oslobađaju se u sinaptičku pukotinu i prenose signal susjednim stanicama. Neurohormoni su dugovječne tvari dugog dometa koje ulaze u krvotok. Međutim, granica između ove dvije grupe je prilično proizvoljna, jer većina medijatora istovremeno djeluje kao hormon. Signalne supstance - neurotransmiteri (ili neuromodulatori) moraju zadovoljiti niz kriterijuma. Prije svega, moraju ih proizvesti neuroni i pohraniti u sinapse; po prijemu nervnog impulsa, oni se moraju pustiti u sinaptičku pukotinu, selektivno se vezati za specifični receptor na postsinaptičkoj membrani drugog neurona ili mišićne ćelije, stimulirajući te stanice da obavljaju svoje specifične funkcije. B. Hemijska struktura Prema svojim hemijskim svojstvima, neurotransmiteri se dijele u nekoliko grupa. Tabela u dijagramu prikazuje najvažnije predstavnike neurotransmitera - više od 50 spojeva. Najpoznatiji i najčešće susrećemo neurotransmiter je acetilholin, estar holina i octene kiseline. Neurotransmiteri uključuju neke aminokiseline, kao i biogene amine nastale tokom dekarboksilacije aminokiselina (vidi sliku 183). Poznati neurotransmiteri purinskog niza su derivati ​​adenina. Najveću grupu čine peptidi i proteini. Mali peptidi često nose ostatke glutaminske kiseline na N-terminusu u obliku cikličkog piroglutamata (5-oksoprolin; jednoslovni kod:

10. Aminokiseline igraju važnu ulogu u metabolizmu i funkcionisanju CNS-a. Ovo se objašnjava ne samo isključivom ulogom aminokiselina kao izvora za sintezu velikog broja biološki važnih spojeva, kao što su proteini, peptidi, neki lipidi, niz hormona, vitamina i biološki aktivnih amina. Aminokiseline i njihovi derivati ​​su uključeni u sinaptičku transmisiju, u realizaciju interneuronskih veza kao neurotransmiteri i neuromodulatori. Značajan je i njihov energetski značaj, jer su aminokiseline glutaminske grupe direktno povezane sa ciklusom trikarboksilne kiseline. Sumirajući podatke o metabolizmu slobodnih aminokiselina u mozgu, možemo izvući sljedeće zaključke:
1. Veća sposobnost nervnog tkiva da održava relativno konstantan nivo aminokiselina.
2. Sadržaj slobodnih aminokiselina u mozgu je 8-10 puta veći nego u krvnoj plazmi.
3. Postojanje gradijenta visoke koncentracije aminokiselina između krvi i mozga zbog selektivnog aktivnog prijenosa kroz BBB.
4. Visok sadržaj glutamata, glutamina, asparaginske, N-acetilasparaginske kiseline i GABA. One čine 75% mase slobodnih aminokiselina u mozgu.
5. Izražen regionalni sadržaj aminokiselina u različitim dijelovima mozga.
6. Postojanje odvojenih grupa aminokiselina u različitim subćelijskim strukturama nervnih ćelija.
7. Aromatične aminokiseline su od posebne važnosti kao prekursori kateholamina i serotonina.

12. OSOBINE METABOLIZMA NERVNOG TKIVA Disanje Na mozak otpada 2-3% tjelesne težine. Istovremeno, potrošnja kiseonika u mozgu u stanju fizičkog odmora dostiže 20-25% ukupne potrošnje celog organizma, a kod dece mlađe od 4 godine mozak troši čak 50% iskorišćenog kiseonika. celim telom. Količina koju mozak troši iz krvi raznih supstanci, uključujući kisik, može se suditi po arteriovenskoj razlici. Utvrđeno je da tokom prolaska kroz mozak krv gubi oko 8 vol.% kiseonika. U 1 min na 100 g moždanog tkiva ima 53-54 ml krvi. Shodno tome, 100 g mozga troši 3,7 ml kisika u minuti, a cijeli mozak (1500 g) 55,5 ml kisika. Razmjena plinova u mozgu je mnogo veća od razmjene plinova drugih tkiva, posebno, ona je skoro 20 puta veća od razmjene plinova mišićnog tkiva. Intenzitet disanja za različita područja mozga nije isti. Na primjer, intenzitet disanja bijele tvari je 2 puta manji od intenziteta sive tvari (iako ima manje stanica u bijeloj tvari). Ćelije moždane kore i malog mozga posebno intenzivno troše kiseonik. Apsorpcija kiseonika u mozgu je mnogo manja tokom anestezije. Naprotiv, s povećanjem funkcionalne aktivnosti povećava se intenzitet moždanog disanja.

M.I. Savelyeva, E.A. Sokova

4.1. PREGLED DISTRIBUCIJE LIJEKA I ODNOSA SA PROTEINIMA PLAZME

Nakon ulaska u sistemsku cirkulaciju putem jednog od načina primjene, ksenobiotici se distribuiraju u organima i tkivima. Niz fizičkih i fizioloških procesa koji se odvijaju istovremeno ovise o fizičko-hemijskim svojstvima lijekova i tako formiraju različite načine njihove distribucije u tijelu. Primjeri fizičkih procesa su jednostavno razrjeđivanje ili otapanje lijeka u intracelularnim i ekstracelularnim tekućinama. Primjeri fizioloških procesa su vezivanje za proteine ​​plazme, dostupnost tkivnih kanala i prodiranje lijeka kroz različite tjelesne barijere. Sljedeći faktori mogu uticati na distribuciju lijeka:

protok krvi;

Stepen vezivanja za proteine ​​plazme;

Fizičko-hemijske karakteristike preparata;

Stepen (dubina) i obim prodiranja lijeka kroz fiziološke barijere;

Stepen eliminacije, zbog kojeg se lijek kontinuirano uklanja iz tijela, a koji se takmiči sa fenomenom distribucije.

protok krvi

protok krvi- volumen krvi koji u jedinici vremena dosegne određeno područje u tijelu. Omjer volumen/vrijeme i količina protoka krvi u različitim dijelovima tijela se razlikuju. Ukupni protok krvi je 5000 ml/min i odgovara kapacitetu srca u mirovanju. Kapacitet srca(minutni volumen srca) - zapremina krvi koju srce pumpa u jednoj minuti. Pored minutnog volumena, postoji tako važan faktor kao što je volumen krvi u različitim dijelovima sistemske cirkulacije. U proseku, srce sadrži 7% ukupne zapremine krvi, plućni sistem - 9%, arterije - 13%, arteriole i kapilare - 7%, a vene, venule i ceo venski sistem - preostalih 64%. Kroz propusne zidove kapilara dolazi do izmjene lijekova, nutrijenata i drugih tvari s intersticijskom tekućinom organa/tkiva, nakon čega se kapilari spajaju s venulama, koje se postepeno spajaju u velike vene. Kao rezultat transkapilarne izmjene, lijek se transportuje kroz kapilarni zid u tkivo zbog razlike u tlaku (osmotskom i hidrostatskom tlaku) između unutrašnjeg i vanjskog dijela kapilare ili gradijentu koncentracije. Dostava ksenobiotika u određene dijelove tijela ovisi o brzini krvotoka i mjestu primjene lijeka.

Protok krvi je glavni faktor u distribuciji lijekova u ljudskom tijelu, dok gradijent koncentracije igra neznatnu ulogu (ili uopće ne učestvuje) u masovnoj isporuci lijeka u organe i tkiva. Protok krvi značajno određuje brzinu isporuke lijeka u određeno područje tijela i odražava relativnu brzinu rasta koncentracije ksenobiotika, pri kojoj se uspostavlja ravnoteža između organa/tkiva i krvi. Količina lijekova pohranjenih ili raspoređenih u tkivu ovisi o veličini tkiva i fizičko-hemijskim karakteristikama lijeka, faktoru razdvajanja između organa/tkiva i krvi.

Fenomen koji ograničava protok krvi(distribucija ograničena perfuzijom; fenomen ograničen na prijenos; distribucija ograničena permeabilnosti) - ovisnost transkapilarne izmjene

i skladištenje lijeka u tkivu od fizičko-hemijskih karakteristika lijeka.

Transkapilarna izmjena lijekova ograničena na perfuziju

Da bismo napravili razliku između dva tipa distribucije, pretpostavimo da je kapilara šuplji cilindar dužine L i poluprečnik r , u kojoj krv teče brzinom ν u pozitivnom smjeru X. Koncentracija lijeka u tkivu oko kapilare - c tkanina i koncentracija u krvi C krv. Lijek prolazi

kapilarnu membranu zbog gradijenta koncentracije između krvi i tkiva. Razmotrite dio ili segment smjera između X i x+dx, gdje je razlika u masi protoka lijeka između početka i kraja segmenta dx jednak protoku mase kroz zid kapilare. Jednakost zapisujemo u sljedećem obliku (4-1):

tada će jednačina (4-4) poprimiti oblik:

Protok mase kroz zid kapilara u tkivo je j tkanina u izrazu

neto masa protoka koji izlazi iz kapilare na određenoj dužini L(4-6):

Nakon što smo izvršili transformaciju jednačine (4-6) pomoću jednačine (4-5), dobijamo:

Nađimo kapilarni klirens:

Kapilarni klirens je volumen krvi iz kojeg se ksenobiotik širi u tkivo u jedinici vremena. Raspodjela omjera ekstrakcije (omjera ekstrakcije):

Jednačina (4-9) se može pretvoriti:

Jednačina (4-10) pokazuje da omjer oporavka izražava balansnu frakciju između koncentracije lijeka u tkivu, arterijskim kapilarama, na venskoj strani kapilara. Upoređujući jednačine (4-5) i (4-10) nalazimo da je kapilarni klirens jednak protoku krvi puta omjeru oporavka.

Razmotrite distribuciju ograničenu difuzijom (ili distribuciju ograničenu propusnošću). At Q>PS ili C arterija≈ C vena

lijek je blago lipofilan i omjer oporavka je manji od jedan, a distribucija lijeka je ograničena vrlo brzom difuzijom kroz kapilarnu membranu. Odredimo masovni prijenos lijeka u tkivo:

Pokretačka snaga za prijenos ksenobiotika u tkivo je koncentracijski gradijent. Razmotrite distribuciju ograničenu perfuzijom (ili distribuciju ograničenu protokom krvi). At Q ili C vena≈ C tkivna koncentracija lijeka u tkivu je u ravnoteži

s koncentracijom lijeka na venskoj strani kapilara, a lijek je vrlo lipofilan. Omjer oporavka je jednak ili blizak jedinici, pa je stoga apsorpcija lijeka u tkivu termodinamički mnogo povoljnija od njegove prisutnosti u krvi, a distribucija je ograničena samo brzinom isporuke lijeka u tkivo. . Kada lijek dospije u tkivo, odmah se apsorbira. Odredimo masovni prijenos lijeka u tkivo:

Vezivanje lijekova za proteine

Vezanje lijekova za proteine ​​plazme značajno utiče na njihovu distribuciju u tijelu. Male molekule lijeka povezane s proteinima mogu lako probiti barijere. U tom smislu, distribucija ksenobiotika vezanog za proteine ​​će se razlikovati od distribucije nevezanog lijeka. Interakcija funkcionalnih grupa lijeka s membranskim ili intracelularnim receptorima može biti kratka. Vezivanje na protein ne utiče samo na distribuciju lijeka u tijelu, već utiče i na terapijski ishod. Zbog toga je potrebno koristiti koncentraciju slobodnog lijeka u plazmi za farmakokinetičku analizu, regulaciju režima doziranja i optimalni terapijski učinak.

Vezivanje na proteine ​​lijekova koji se koriste zajedno s drugim lijekovima može se razlikovati od lijekova koji se uzimaju samostalno. Promjene u vezivanju za proteine ​​rezultat su zamjene jednog lijeka drugim u kombinaciji s proteinima plazme. Slična supstitucija se može desiti i na ćelijskom nivou sa drugim proteinima i tkivnim enzimima. Supstitucija uzrokuje povećanje slobodne frakcije lijeka u plazmi i njegovu akumulaciju na receptorskim mjestima proporcionalno koncentraciji lijeka. Važno je prilagoditi režim doziranja lijekova kada se daju istovremeno. Promjena vezanja lijekova na proteine ​​je važno pitanje, posebno za lijekove sa uskim terapijskim okvirom.

Proteini plazme koji su uključeni u interakciju između proteina i lijeka

Albumen- glavni protein plazme i tkiva odgovoran za vezivanje za lijekove, koji se sintetizira isključivo hepatocitima jetre. Molekularna težina albumina je 69.000 Da; poluživot je otprilike 17-18 dana. Protein se uglavnom distribuira u vaskularnom sistemu i, uprkos velikoj molekularnoj veličini, može se dodatno distribuirati u ekstravaskularnoj zoni. Albumin ima negativno i pozitivno nabijene regije. Lijek stupa u interakciju s albuminom zbog vodikovih veza (hidrofobno vezivanje) i van der Waalsovih sila. Neki faktori koji imaju značajan uticaj na organizam, kao što su trudnoća, operacija, godine, etničke i rasne razlike, mogu uticati na interakciju lekova sa albuminom. Bubrezi ne filtriraju albumin, pa se stoga ni lijekovi koji se vezuju za albumin ne filtriraju. Stepen vezivanja utiče ne samo na distribuciju lijeka, već i na bubrežnu eliminaciju i metabolizam lijeka. Hepatociti jetre mogu preuzeti samo slobodni lijek. Stoga, što je veći postotak lijeka vezanog za proteine, to je niža apsorpcija u jetri i brzina metabolizma lijeka. Kao što je ranije spomenuto, stepen vezivanja lijeka za albumin plazme također se može značajno promijeniti primjenom drugih lijekova koji zamjenjuju glavni lijek, što rezultira povećanjem koncentracije slobodnog lijeka u plazmi.

Ostali proteini plazme su fibrinogen, globulini (γ- i β 1 -globulin - transferin), ceruloplazmin i α- i β-lipoproteini. Fibrinogen i njegov polimerizovani oblik fibrina su uključeni u stvaranje krvnih ugrušaka. Globulini, odnosno γ-globulini, su antitijela koja stupaju u interakciju s određenim antigenima. Transferin je uključen u transport gvožđa, ceruloplazmin je uključen u prenos bakra, a α- i β-lipoproteini su prenosioci komponenti rastvorljivih u mastima.

Procjena parametara vezivanja za proteine

Vezivanje lijekova za proteine ​​plazme obično se utvrđuje in vitro u fiziološkim uvjetima pH i tjelesne temperature. Metode određivanja - ravnotežna dijaliza, dinamička dijaliza, ultrafiltracija, gel filtracijska hromatografija, ultracentri-

fuziju, mikrodijalizu i nekoliko novih i brzo razvijajućih metodologija za eksperimente velike propusnosti. Cilj je procijeniti koncentraciju slobodnog lijeka u ravnoteži sa kompleksom protein-lijek. Odabrana metodologija i eksperimentalni uslovi trebaju biti takvi da se održava stabilnost kompleksa i ravnoteža i da se koncentracija slobodnog lijeka ne precjenjuje zbog prebrze degradacije kompleksa tokom mjerenja. Nakon toga, većina kompleksa lijek-protein se drži zajedno slabom kemijskom interakcijom, elektrostatičkog tipa (van der Waalsova sila), a vodikova veza ima tendenciju razdvajanja na povišenoj temperaturi, osmotskom pritisku i nefiziološkom pH.

Uobičajena metoda dijalize plazme, odnosno rastvora proteina sa pH 7,2-7,4, nije efikasna pri različitim koncentracijama leka. Smjesa nakon dijalize postaje izotonična sa NaCl [na 37°C kroz membranu za dijalizu sa molekularnim kontrakcijama od oko 12.000-14.000 Da u odnosu na ekvivalentnu zapreminu fosfatnih pufera (≈67, pH 7.2-7.4)]. Dijalizna membrana u obliku vrećice koja sadrži protein i lijek stavlja se u puferski rastvor. Prefabricirana modificirana verzija torbe ima dva odjeljka koja su odvojena dijaliznom membranom. Ravnoteža slobodnog lijeka koji prolazi kroz membranu obično se postiže za oko 2-3 sata Koncentracija slobodnog lijeka se mjeri na strani pufera, tj. izvan vrećice ili odjeljka, odvojeni membranom, koja bi trebala biti jednaka koncentraciji slobodnog lijeka unutar vrećice ili odjeljka; koncentracija slobodnog lijeka u vrećici mora biti u ravnoteži s lijekom vezanim za protein. U dijalizi se koristi otopina albumina ili uzorak čiste plazme koji sadrži albumin. Parametri vezivanja lijeka su slobodna frakcija ili povezana konstanta, koja se može odrediti korištenjem zakona djelovanja mase:

gdje K a- konstanta asocijacije; C D- koncentracija slobodnog lijeka u molekulima; C Pr- koncentracija proteina sa slobodnim mjestima vezivanja; CDP- koncentracija kompleksa lijek-protein; k 1 i k 2 - konstante nivoa direktnih i reverznih reakcija,

respektivno. Recipročne veze su trajne i poznate su kao konstante disocijacije (4-14):

Vrijednost pridružene konstante K a predstavlja stepen vezivanja leka za proteine. Lijekovi koji se u velikoj mjeri vezuju za proteine ​​plazme obično imaju veliku asocijacijsku konstantu. Na osnovu jednačine (4-14) može se odrediti koncentracija kompleksa lijek-protein:

Ako je poznata koncentracija ukupnog proteina (C) na početku eksperimenta u epruveti, a koncentracija kompleksa lijek-protein (C) eksperimentalno procijenjena, tada se može odrediti koncentracija slobodnog proteina. (C Pr), u ravnoteži sa kompleksom:

Zamjena jednačine (4-15) s jednačinom (4-16) za C Pr vodi:

Transformirajmo jednačinu (4-18):

Prilikom osnivanja CDP/ Sa PT(broj molova vezanog lijeka po molu proteina za ravnotežu) jednak je r, tj. r = CDP/ C PT , tada će se jednadžba (4-19) promijeniti:

Prilikom množenja jednačine (4-20) sa n(n je broj vezanih mjesta po molu proteina), dobijamo Langmuirovu jednačinu:

Langmuir jednadžba (4-21) i graf r protiv C D rezultira hiperboličkom izotermom (slika 4-1). Pojednostavite jednačinu (4-21). Uzmimo Langmoorovu jednačinu (4-21) u obrnutom obliku. Dvostruka recipročna jednačina (4-22) pokazuje da je dijagram 1/r u odnosu na 1/C D linearan sa nagibom jednakim 1/nK a i tačka preseka duž y-ose 1/ n(Slika 4-2):

Rice. 4-1. Langmoorova izoterma. Na y-osi - broj molova lijeka vezanih po molu proteina; na osi apscise - koncentracija slobodnog lijeka

Transformacijom jednadžbe (4-21) mogu se dobiti dvije verzije linearne jednadžbe:

Scatchardova dijagrama opisuje odnos između r/C D i r kao prava linija sa nagibom jednakim asocijativnoj konstanti K a(Sl. 4-3). Točka sjecišta sa osom X jednak je broju spojenih preseka n, tačka preseka sa osom at je jednako sa pK a ..

Osim toga, jednadžba (4-21) se može preurediti kako bi se obezbijedio pravolinijski odnos u smislu slobodnih i vezanih koncentracija lijeka:

Rice. 4-2. Dvostruki recipročni Klotz zaplet

Jednačina (4-21) pokazuje odnos između recipročnih r(molovi vezanog lijeka po molu proteina) i C D

Rice. 4-3. Grafikon CDP/CD (odnos vezanih mesta i slobodnog leka) u odnosu na CDP (koncentracija vezanog leka)

(koncentracija slobodnog lijeka). Točka sjecišta sa osom at je recipročna vrijednost broja vezanih mjesta po molu proteina i omjera nagiba i točke presjeka at- konstanta asocijativne ravnoteže.

Raspored c dp / c d protiv c dp -

prava sa nagibom jednakim -K a i presječnom tačkom duž y-ose nKC PT . Ova jednadžba se koristi kada je koncentracija proteina nepoznata. Procjena K a zasniva se na koncentraciji lijeka izmjerenoj u odjeljku pufera. Određivanje lijeka vezanog za protein se zasniva na procjeni slobodne frakcije

Scatchard ploha (Slika 4-4) je prava linija (za jednu vrstu povezanih parcela).

Langmoorova jednadžba za nekoliko tipova povezanih parcela:

gde je n 1 i K a1 - parametri istog tipa identično povezanih preseka; n 2 i K a2 - parametri druge vrste identično povezanih sekcija i tako dalje. Na primjer, ostatak asparaginske ili glutaminske kiseline, -COO - , može biti jedan tip mjesta vezivanja, a -S - ostatak cisteina ili -NH 2± - histidinski ostatak - drugi tip mjesta vezivanja. Kada lijek ima afinitet za dvije vrste vezivnih mjesta, onda je zaplet

Rice. 4-4. Scatchard Plot

Scatchard r/D protiv r ne predstavlja pravu liniju, već krivu (sl. 4-5). Ekstrapoliranje početnog i krajnjeg segmenta krivulje rezultira pravim linijama koje odgovaraju jednadžbi:

Rice. 4-5. Scatchard Plot

Scatchard dijagram predstavlja vezivanje za proteine ​​dvije različite klase regija. Kriva predstavlja prva dva elementa

jednačine (4-26), koje su definisane kao prave linije - nastavci linearnih segmenata početnog i krajnjeg dela krive. Linija 1 predstavlja visok afinitet (afinitet) i nizak kapacitet vezivnih mesta, a linija 2 - nizak afinitet i veliki kapacitet vezivnih mesta.

Kada su afinitet i kapacitet dvaju mjesta vezanja različiti, tada je linija s većom točkom presjeka at i manja raskrsnica X definira visok afinitet i nizak kapacitet lokacije, dok je linija s manjom točkom presjeka at i veća tačka preseka X određuje nizak afinitet i visok kapacitet vezivnih mjesta.

4.2. PRODANJE LIJEKOVA KROZ HISTOHEMATSKE BARIJERE

Većina lijekova nakon apsorpcije i ulaska u krv se neravnomjerno raspoređuje u različite organe i tkiva i nije uvijek moguće postići željenu koncentraciju lijeka u ciljnom organu. Značajan uticaj na prirodu distribucije lekova imaju histohematske barijere koje se javljaju na putu njihove distribucije. Godine 1929. akademik L.S. Stern je prvi put na Međunarodnom kongresu fiziologije u Bostonu izvijestio o postojanju

tijelo fizioloških zaštitnih i regulacijskih histohematskih barijera (HGB). Dokazano je da je fiziološka histohematska barijera kompleks najsloženijih fizioloških procesa koji se odvijaju između krvi i tkivne tekućine. GGB reguliše protok supstanci neophodnih za njihovo djelovanje iz krvi u organe i tkiva i pravovremeno izlučivanje krajnjih produkata ćelijskog metabolizma, osigurava postojanost optimalnog sastava tkivne (vanćelijske) tekućine. Istovremeno, HGB sprječava ulazak stranih tvari iz krvi u organe i tkiva. Karakteristika GGB-a je njegova selektivna permeabilnost, tj. sposobnost propuštanja nekih tvari i zadržavanja drugih. Većina istraživača prepoznaje postojanje specijaliziranih fizioloških HGB-a, koji su važni za normalno funkcioniranje pojedinih organa i anatomskih struktura. To uključuje: hematoencefalnu (između krvi i centralnog nervnog sistema), hematooftalmičku (između krvi i intraokularne tečnosti), hematolabirintnu (između krvi i endolimfe labirinta), barijeru između krvi i polnih žlezda (hematoovarijalna, hematotestikularna). Posteljica takođe ima svojstva "barijere" koja štite fetus u razvoju. Glavni strukturni elementi histohematskih barijera su endotel krvnih žila, bazalna membrana, koja uključuje veliki broj neutralnih mukopolisaharida, glavnu amorfnu tvar, vlakna itd. Struktura HGB-a je u velikoj mjeri određena strukturnim karakteristikama organa i varira ovisno o morfološkim i fiziološkim karakteristikama organa i tkiva.

Penetracija lijekova kroz krvno-moždanu barijeru

Glavna sučelja između CNS-a i periferne cirkulacije su krvno-moždana barijera (BBB) ​​i hematolikvorna barijera. Površina BBB je približno 20 m 2 i hiljadama puta veća od površine hematolikvorne barijere, tako da je BBB glavna barijera između CNS-a i sistemske cirkulacije. Prisustvo BBB-a u moždanim strukturama, koji odvaja cirkulaciju od intersticijalnog prostora i sprečava ulazak niza polarnih jedinjenja direktno u moždani parenhim, određuje karakteristike terapije lekovima.

PII neurološke bolesti. Propustljivost BBB određena je endotelnim stanicama moždanih kapilara, koje imaju epitelne, vrlo otporne čvrste spojeve, što isključuje paracelularne puteve za fluktuacije tvari kroz BBB, a prodiranje lijekova u mozak ovisi o transcelularnom transport. Glijalni elementi koji oblažu vanjsku površinu endotela i, očito, igraju ulogu dodatne lipidne membrane, također su od određene važnosti. Lipofilni lijekovi uglavnom lako difundiraju kroz BBB, za razliku od hidrofilnih lijekova, čiji je pasivni transport ograničen visokorezistentnim čvrstim spojevima endotelnih stanica. Koeficijent rastvorljivosti u mastima je od odlučujućeg značaja za prodiranje kroz krvno-moždanu barijeru. Tipičan primjer su opći anestetici - brzina njihovog narkotičkog djelovanja direktno je proporcionalna koeficijentu rastvorljivosti u mastima. Ugljični dioksid, kisik i lipofilne tvari (koji uključuju većinu anestetika) lako prolaze kroz BBB, dok je za većinu jona, proteina i velikih molekula (na primjer, manitol) praktički nepropusni. Praktično nema pinocitoze u kapilarama mozga. Postoje i drugi načini prodiranja jedinjenja kroz BBB, indirektno preko receptora, uz učešće specifičnih nosača. Pokazalo se da su specifični receptori za neke od cirkulirajućih peptida i proteina plazme eksprimirani u endotelu kapilara mozga. Sistem peptidnih receptora BBB uključuje receptore za insulin, transferin, lipoproteine, itd. Transport velikih proteinskih molekula je obezbeđen njihovim aktivnim hvatanjem. Utvrđeno je da se prodiranje lekova i jedinjenja u mozak može izvršiti aktivnim transportom uz učešće aktivnih transportnih sistema „upumpavanja“ i „ispumpavanja“ (slika 4.6). To omogućava kontrolu selektivnog transporta lijekova kroz BBB i ograničavanje njihove neselektivne distribucije. Otkriće "pumpajućih" transportera - glikoproteina-P (MDR1), transportera iz porodice proteina povezanih sa višestrukom rezistencijom na lekove (MRP), proteina otpornosti na rak dojke (BCRP) dalo je značajan doprinos razumevanju transporta lekova kroz BBB. Pokazalo se da P-glikoprotein ograničava transport brojnih supstanci u mozak. Nalazi se na apikalnom dijelu endotelnih stanica i vrši izlučivanje pretežno hidrofilnih kationa iz mozga u lumen krvnih žila.

Rice. 4.6. Transporteri uključeni u transport droge kroz BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005.)

novi lijekovi, na primjer, citostatici, antiretrovirusni lijekovi, itd. Značaj P-glikoproteina u ograničavanju transporta lijekova kroz BBB može se pokazati na primjeru loperamida, koji je potencijalni opioidni lijek po svom mehanizmu djelovanja na gastrointestinalni receptori trakta. Međutim, nema efekata na centralni nervni sistem (euforija, respiratorna depresija), jer loperamid, kao supstrat P-glikoproteina, ne prodire u centralni nervni sistem. U prisustvu inhibitora mdrl kinidin, centralni efekti loperamida se povećavaju. Transporteri iz porodice MRP nalaze se ili na bazalnom ili apikalnom dijelu endotelnih ćelija. Ovi transporteri uklanjaju glukuronizirane, sulfatirane ili glutation konjugate lijekova. U eksperimentu je utvrđeno da je protein multirezistencije MRP2 uključen u funkcionisanje BBB i ograničava aktivnost antiepileptičkih lijekova.

Neki članovi porodice organskih anionskih transportera (OAT3) eksprimirani su u endoteliocitima kapilara mozga, koji također igraju važnu ulogu u distribuciji brojnih lijekova u CNS-u. Ljekoviti supstrati ovih transportera su, na primjer, feksofenadin, indometacin. Ekspresija izoformi polipeptida koji transportuju organske anjone (OATP1A2) u BBB je važna za prodiranje lijekova u mozak. Međutim, smatra se da je ekspresija "ispumpavanja" transportera (MDR1, MRP, BCRP) razlog ograničenog farmakološkog pristupa lijekova mozgu i drugim tkivima, kada koncentracija može biti niža od potrebne za postizanje željeni efekat. Značajno

broj mitohondrija u endotelu moždanih kapilara ukazuje na sposobnost održavanja energetski ovisnih i metaboličkih procesa dostupnih za aktivni transport lijekova kroz BBB. U endotelnim stanicama moždanih kapilara pronađeni su enzimi koji su sposobni oksidirati, konjugirati spojeve kako bi zaštitili same stanice i, shodno tome, mozak od mogućih toksičnih učinaka. Dakle, postoje najmanje dva razloga koja ograničavaju protok lijekova u CNS. Prvo, ovo su strukturne karakteristike BBB-a. Drugo, BBB uključuje aktivni metabolički sistem enzima i sistem "ispumpavanja" transportera, koji čini biohemijsku barijeru za većinu ksenobiotika. Ova kombinacija fizičkih i biohemijskih svojstava endotela BBB sprečava ulazak više od 98% potencijalnih neurotropnih lekova u mozak.

Faktori koji utiču na transport droge do mozga

Farmakodinamički efekti endogenih supstanci i bolesti utiču na funkcije BBB, što dovodi do promjena u transportu lijeka do mozga. Različita patološka stanja mogu poremetiti propusnost krvno-tkivnih barijera, na primjer, kod meningoencefalitisa, naglo se povećava propusnost krvno-moždane barijere, što uzrokuje razne vrste kršenja integriteta okolnih tkiva. Povećanje propustljivosti BBB uočeno je kod multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, demencije kod pacijenata zaraženih HIV-om, encefalitisa i meningitisa, visokog krvnog pritiska, mentalnih poremećaja. Značajan broj neurotransmitera, citokina, hemokina, perifernih hormona, izloženost aktivnim oblicima O 2 može promijeniti funkcije i propusnost BBB. Na primjer, histamin, djelujući na H2 receptore okrenute prema lumenu endotelnih stanica, povećava propusnost barijere za tvari male molekularne težine, što je povezano s kršenjem čvrstih spojeva između epitelnih stanica. Propustljivost histohematskih barijera može se mijenjati u smjeru, što se koristi u klinici (na primjer, za povećanje djelotvornosti kemoterapijskih lijekova). Smanjenje barijernih funkcija BBB-a zbog kršenja strukture čvrstih spojeva koristi se za isporuku lijekova u mozak, na primjer, korištenje manitola, uree. Osmotsko "otvaranje" BBB-a omogućava pacijentima da dobiju primarni limfom

mozak i glioblastom povećali transport do mozga u ograničenom vremenskom periodu citostatika (npr. metotreksat, prokarbazin). Blaže metoda uticaja na BBB je njegovo "biohemijsko" otvaranje, zasnovano na sposobnosti prostaglandina, upalnih medijatora, da povećaju poroznost cerebralnih sudova. Fundamentalno drugačija mogućnost povećanja isporuke lijekova u mozak je upotreba prolijekova. Prisutnost u mozgu specifičnih transportnih sistema za isporuku njegovih komponenti za održavanje života (aminokiseline, glukoza, amini, peptidi) omogućava im da se koriste u svrhu usmjerenog transporta hidrofilnih lijekova do mozga. Potraga za sredstvima za transport polarnih jedinjenja, koje karakteriše niska permeabilnost kroz BBB, stalno se širi. U tom smislu obećavajuće može biti stvaranje transportnih sistema zasnovanih na prirodnim kationskim proteinima - histonima. Smatra se da se napredak u oblasti stvaranja novih efikasnih lekova može postići unapređenjem metoda za odabir obećavajućih hemijskih jedinjenja i optimizacijom puteva isporuke peptidnih i proteinskih lekova, kao i genetskog materijala. Istraživanja su pokazala da su određene nanočestice u stanju da transportuju spojeve peptidne strukture (delargin), hidrofilne supstance (tubokurarin), lijekove koje iz mozga ispumpava P-glikoprotein (loperamid, doksorubicin) u mozak. Jedan od obećavajućih pravaca u stvaranju lekova koji prodiru kroz histagematske barijere je razvoj nanosfera na bazi modifikovanog silicijum dioksida, sposobnih da obezbede efikasnu isporuku genetskog materijala ciljnim ćelijama.

Transport lijeka kroz hematoplacentarnu barijeru

Ranija pretpostavka da placentna barijera pruža prirodnu zaštitu fetusa od djelovanja egzogenih supstanci, uključujući lijekove, istinita je samo u ograničenoj mjeri. Ljudska posteljica je složen transportni sistem koji djeluje kao polupropusna barijera koja odvaja majku od fetusa. Tokom trudnoće, posteljica reguliše razmjenu supstanci, plinova, endogenih i egzogenih molekula, uključujući lijekove, u kompleksu fetalno-majka. Brojna istraživanja su pokazala da posteljica morfološki i funkcionalno igra ulogu organa odgovornog za transport lijekova.

Ljudska posteljica se sastoji od fetalnog tkiva (horionske ploče i horionskih resica) i majčinog (decidua). Decidualne pregrade dijele organ na 20-40 kotiledona, koji predstavljaju strukturne i funkcionalne vaskularne jedinice posteljice. Svaki kotiledon je predstavljen viloznim stablom, koji se sastoji od endotela fetalnih kapilara, vilozne strome i trofoblastnog sloja, opranog majčinom krvlju, koji se nalazi u međuviloznom prostoru. Vanjski sloj svakog viloznog stabla formira sincitiotrofoblast s više jezgri. Polarizirani sincitiotrofoblastični sloj, koji se sastoji od mikrovilozne apikalne membrane okrenute prema majčinoj krvi, i bazalne (fetalne) membrane je hemoplacentalna barijera za transplacentalni transport većine tvari. U toku trudnoće smanjuje se debljina placentne barijere, uglavnom zbog nestanka citotrofoblastnog sloja.

Transportnu funkciju placente određuje uglavnom placentna membrana (hematoplacentarna barijera), debljine oko 0,025 mm, koja razdvaja krvožilni sistem majke i krvožilni sistem fetusa.

U fiziološkim i patološkim uslovima, metabolizam placente treba posmatrati kao aktivnu funkciju placentne membrane, koja selektivno kontroliše prolaz ksenobiotika kroz nju. Prijenos lijekova preko placente može se razmatrati na osnovu proučavanja istih mehanizama koji funkcionišu kada supstance prolaze kroz druge biološke membrane.

Poznato je da posteljica obavlja brojne funkcije kao što su izmjena plinova, transport hranjivih tvari i otpadnih proizvoda, proizvodnja hormona, funkcioniranje kao aktivan endokrini organ od vitalnog značaja za uspješnu trudnoću. Nutrijenti kao što su glukoza, aminokiseline i vitamini prolaze kroz placentu posebnim transportnim mehanizmima koji se javljaju u apikalnim membranama majke i fetalnoj bazalnoj membrani sincitiotrofoblasta. Istovremeno, uklanjanje metaboličkih produkata iz krvožilnog sistema fetusa preko placente u krvožilni sistem majke se dešava i putem posebnih transportnih mehanizama. Za neka jedinjenja, posteljica služi kao zaštitna barijera za fetus u razvoju, sprečavajući ulazak destruktivnih

lični ksenobiotici od majke do fetusa, dok drugima olakšava njihov prolaz kako do fetusa tako i iz odjeljka fetusa.

Transport lijekova u placentu

Poznato je pet mehanizama transplacentalne izmjene: pasivna difuzija, olakšana difuzija, aktivni transport, fagocitoza i pinocitoza. Poslednja dva mehanizma su od relativnog značaja u transportu lekova u placentu, a većinu lekova karakteriše aktivni transport.

Pasivna difuzija je dominantan oblik metabolizma u placenti, koji omogućava molekulu da se kreće niz koncentracijski gradijent. Količina lijekova koji se kreću kroz placentu pasivnom difuzijom u bilo kojem vremenskom periodu ovisi o njihovoj koncentraciji u krvnoj plazmi majke, njenim fizičko-hemijskim svojstvima i svojstvima posteljice, koja određuju koliko brzo se to dešava.

Proces ove difuzije je regulisan Fickovim zakonom.

Međutim, brzina pasivne difuzije je toliko niska da nije uspostavljena ravnotežna koncentracija u krvi majke i fetusa.

Posteljica je kao dvoslojna lipidna membrana i stoga samo nevezana za proteine ​​frakcija lijekova može slobodno difundirati kroz nju.

Pasivna difuzija je karakteristična za niskomolekularne, u mastima rastvorljive, pretežno nejonizovane oblike lekova. Lipofilne supstance u nejonizovanom obliku lako difunduju kroz placentu u krv fetusa (antipirin, tiopental). Brzina prijenosa kroz placentu uglavnom ovisi o koncentraciji nejoniziranog oblika određenog lijeka pri datom pH krvi, rastvorljivosti lipida i veličini molekula. Lijekovi s molekulskom težinom > 500 Da često ne prolaze u potpunosti kroz placentu, a lijekovi s molekulskom težinom > 1000 Da sporije prodiru kroz placentnu membranu. Na primjer, različiti heparini (3000-15000 Da) ne prolaze kroz placentu zbog svoje relativno visoke molekularne težine. Većina lijekova ima molekularnu težinu > 500 Da, tako da veličina molekula rijetko ograničava njihov prolaz kroz placentu.

U osnovi, lijekovi su slabe kiseline ili baze i njihova disocijacija se događa pri fiziološkoj pH vrijednosti. U ioniziranom obliku, lijekovi obično ne mogu proći kroz lipidnu membranu.

placenta. Razlika između fetalnog i majčinog pH utječe na omjer koncentracije fetusa/majke za slobodnu frakciju lijeka. U normalnim uslovima, pH fetusa je praktično isti kao i pH kod majke. Međutim, pod određenim uslovima, pH vrednost fetusa može značajno da se smanji, što rezultira smanjenjem transporta esencijalnih lekova od fetusa do materije. Na primjer, studija placentnog prijenosa lidokaina MEGX testom pokazala je da je koncentracija lidokaina u fetusu viša nego kod majke tokom porođaja, što može uzrokovati neželjene efekte kod fetusa ili novorođenčeta.

Olakšana difuzija

Ovaj transportni mehanizam je tipičan za mali broj lijekova. Često ovaj mehanizam nadopunjuje pasivnu difuziju, na primjer u slučaju ganciklovira. Olakšana difuzija ne zahtijeva energiju, potrebna je supstanca nosača. Obično je rezultat ovakvog transporta lijekova kroz placentu ista koncentracija u krvnoj plazmi majke i fetusa. Ovaj transportni mehanizam je specifičan uglavnom za endogene supstrate (npr. hormone, nukleinske kiseline).

Aktivni transport droga

Istraživanja molekularnih mehanizama aktivnog transporta lijeka kroz membranu placente pokazala su njegovu važnu ulogu u funkcioniranju hematoplacentarne barijere. Ovaj transportni mehanizam je tipičan za lijekove koji imaju strukturnu sličnost sa endogenim supstancama. U ovom slučaju, proces prijenosa tvari ne ovisi samo o veličini molekule, već i o prisutnosti tvari nosača (transportera).

Aktivni transport lijekova kroz membranu placente pomoću proteinske pumpe zahtijeva utrošak energije, obično zbog hidrolize ATP-a ili energije transmembranskog elektrohemijskog gradijenta Na+, Cl+ ili H+ kationa. Svi aktivni transporteri mogu raditi protiv gradijenta koncentracije, ali također mogu postati neutralni.

Aktivni transporteri lijekova nalaze se ili na materinskom dijelu apikalne membrane ili na fetalnom dijelu bazalne membrane, gdje transportiraju lijekove do sincitiotrofoblasta.

ili iz njega. Posteljica sadrži transportere koji olakšavaju kretanje supstrata iz placente u cirkulaciju majke ili fetusa („pumpanje”), kao i transportere koji pomiču supstrate u posteljicu i van nje, čime se olakšava transport ksenobiotika u i iz nje. odjeljak za fetus i majku („ispumpavanje“/„ispumpavanje“). Postoje transporteri koji regulišu kretanje supstrata samo u placentu ("pumpavanje").

Istraživanja u protekloj deceniji posvećena su proučavanju "pumpnih transportera" kao "aktivne komponente" placentne "barijere". To je P-glikoprotein (MDR1), porodica proteina povezanih s rezistencijom na više lijekova (MRP) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP). Otkriće ovih transportera dalo je značajan doprinos razumijevanju transplacentalne farmakokinetike.

P-glikoprotein, transmembranski glikoprotein kodiran humanim genom multirezistencije na lijekove MDR1, eksprimiran je na majčinoj strani placentne membrane sincitiotrofoblasta, gdje aktivno uklanja lipofilne lijekove iz fetalnog kompartmenta zbog energije hidrolize ATP-a. Glikoprotein-P je "izduvni" transporter, koji aktivno uklanja ksenobiotike iz fetalne cirkulacije u cirkulaciju majke. P-glikoprotein ima širok spektar supstrata, prenosi lipofilne lijekove, neutralne i nabijene katione koji pripadaju različitim farmakološkim grupama, uključujući antimikrobne lijekove (npr. rifampicin), antivirusne lijekove (npr. inhibitore HIV proteaze), antiaritmičke lijekove (npr. verapamil), antineoplastike (na primjer, vinkristin).

U apikalnoj membrani sincitiotrofoblasta otkrivena je ekspresija tri tipa "pumpnih" transportera iz porodice MRP (MRP1-MRP3), koji su uključeni u transport mnogih supstrata lijekova i njihovih metabolita: metatreksata, vinkristina, vinblastina, cisplatin, antivirusni lijekovi, paracetamol, ampicilin itd.

Visoka aktivnost ATP-ovisnog proteina otpornosti na rak dojke (BCRP) pronađena je u posteljici. BCRP može aktivirati rezistenciju tumorskih ćelija na lijekove protiv raka - topotekan, doksorubicin i dr.

placentni BCRP ograničava transport topotekana i mitoksantrona do fetusa kod trudnih miševa.

Organski transporteri katjona

Transporter dva organska katjona (OCT2) eksprimiran je u bazalnoj membrani sincitiotrofoblasta i prenosi karnitin preko placente iz cirkulacije majke u cirkulaciju fetusa. Supstrati lijekova za placentni OCT2 su metamfetamin, kinidin, verapamil i pirilamin, koji se nadmeću s karnitinom, ograničavajući njegov prolaz kroz placentu.

Monokarboksilatni i dikarboksilatni transporteri

Monokarboksilati (laktat) i dikarboksilati (sukcinat) se aktivno transportuju u posteljici. Monokarboksilatni transporteri (MCT) i dikarboksilatni transporteri (NaDC3) eksprimirani su u apikalnoj membrani placente, iako MCT mogu biti prisutni i u bazalnoj membrani. Ovi transporteri se pokreću elektrohemijskim gradijentom; MCT su povezani sa kretanjem H+ kationa, a NaDC3 - sa Na+. Međutim, informacije o potencijalnom efektu ovih transportera na kretanje lijekova kroz placentu su oskudne. Stoga se valproična kiselina, uprkos očiglednom riziku od toksičnih efekata na fetus, uključujući teratogenost, često koristi za lečenje epilepsije tokom trudnoće. Pri fiziološkom pH, valproična kiselina lako prolazi kroz placentu, a odnos koncentracije fetusa/majke je 1,71. Studije brojnih autora pokazale su da postoji aktivan transportni sistem za valproičnu kiselinu. Ovaj transportni sistem uključuje MCT vezane za H+ katjone, koji uzrokuju visoku brzinu kretanja valproične kiseline do fetusa kroz placentnu barijeru. Iako se valproična kiselina takmiči sa laktatom, pokazalo se da je ona i supstrat za druge transportere.

Dakle, za neka jedinjenja, posteljica služi kao zaštitna barijera za fetus u razvoju, sprečavajući ulazak različitih ksenobiotika od majke do fetusa, dok za druge olakšava njihov prolaz i do fetusa i iz fetusnog kompartmenta, generalno funkcionišući kao sistem za detoksikaciju ksenobiotika. Vodeća uloga u procesu aktivne trans-

Prolaz lijeka kroz placentu obavljaju placentni transporteri sa specifičnošću supstrata.

Trenutno je sasvim očigledno da je razumevanje i poznavanje uloge različitih transportera u kretanju lekova kroz hematoplacentarnu barijeru neophodno da bi se procenili verovatni efekti lekova na fetus, kao i da bi se procenio odnos koristi i rizika za majke i fetusa tokom farmakoterapije tokom trudnoće.

Transport lijekova kroz krvno-oftalmičku barijeru

Hematooftalmološka barijera (HOB) obavlja funkciju barijere u odnosu na prozirni medij oka, regulira sastav intraokularne tekućine, osiguravajući selektivnu opskrbu esencijalnim hranjivim tvarima sočiva i rožnice. Kliničke studije su omogućile da se razjasni i proširi pojam hematooftalmičke barijere, uključujući histagematski sistem, kao i da se govori o postojanju tri njegove komponente u normalnim i patološkim stanjima: iridocilijarne, horioretinalne i papilarne (tabela 4.1. ).

Tabela 4.1. Hematooftalmološka barijera

Krvne kapilare u oku ne dolaze direktno u kontakt sa ćelijama i tkivima. Celokupna složena razmena između kapilara i ćelija odvija se kroz intersticijsku tečnost na ultrastrukturnom nivou i karakteriše se kao mehanizmi kapilarne, ćelijske i membranske permeabilnosti.

Transport lijeka preko krvno-testikularne barijere

Normalna funkcija spermatogenih stanica moguća je samo zbog prisutnosti posebne, selektivno propusne hematotestikularne barijere (HTB) između krvi i sadržaja sjemenih tubula. GTP formiraju kapilarni endoteliociti, bazalna membrana, intrinzična membrana seminifernih tubula, citoplazma Sertolijevih ćelija, intersticijalno tkivo i albuginea testisa. Lipofilni lijekovi prodiru kroz GTB difuzijom. Nedavne studije su pokazale da se prodiranje lekova i jedinjenja u testise može izvesti aktivnim transportom uz učešće glikoproteina-P (MDR1), transportera porodice proteina povezanih sa višestrukom rezistencijom na lekove (MRP1, MRP2), dojke Protein otpornosti na rak BCRP (ABCG2), koji ima ulogu efluksa u testisima za brojne lijekove, uključujući i toksične (na primjer, ciklosporin).

Penetracija lijekova kroz hematofolikularnu barijeru jajnika

Glavni strukturni elementi ovarijalne hematofolikularne barijere (HFB) su teka ćelije zrelog folikula, folikularni epitel i njegova bazalna membrana, koji određuju njenu permeabilnost i selektivna svojstva u odnosu na hidrofilna jedinjenja. Trenutno se pokazala uloga P-glikoproteina (MDR1) kao aktivne komponente HFB, koja ima zaštitnu ulogu, sprečavajući prodor ksenobiotika u jajnike.

Književnost

Alyautdin R.N. Molekularni mehanizmi ciljanog transporta lijekova do mozga // RMJ. - 2001. - ? 2. - S. 3-7.

Bradbury M. Koncept krvno-moždane barijere: Per. sa engleskog. - M., 1983.

Goryukhina O.A. Izgledi za korištenje kationskih proteina za transport lijekova u moždano tkivo. Biohemijske i molekularno-biološke osnove fizioloških funkcija: Sat. Art. - Sankt Peterburg, 2004. - S. 168-175.

Kukes V.G. Metabolizam lijekova: klinički i farmakološki aspekti. - M., 2004.

Morozov V.I., Yakovlev A.A. Hematooftalmološka barijera (klinička i funkcionalna opažanja) // Oftalmohirurgija. -

2002. - ? 2. - S. 45-49.

Stern L. Fiziologija i patologija histohematskih barijera. -

Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Mišji gen Bcrp1/Mxr/Abcp: amplifikacija i prekomjerna ekspresija u ćelijskim linijama odabranim za otpornost na topotekan, mitoksantron ili doksorubicin // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59.-

Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson A. et al. ATP-vezujući kasetni gen (ABCP) na hromozomu 4q22 koji je uključen u rezistenciju na više lijekova // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 5337-53379.

Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. Gradijent protona je pokretačka snaga za transport laktata uzbrdo u membranskim vezikulama na graničnoj membrani placente // J. Biol. Chem. - 1988. - Vol. 263.-

Black K.L. Biohemijsko otvaranje krvno-moždane barijere // Adv. isporuka droge. Rev. - 1995. - Vol. 15. - P. 37-52.

Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Interleukin-1beta izazvane promjene propusnosti krvno-moždane barijere, prividnog koeficijenta difuzije i cerebralnog volumena krvi u mozgu štakora: studija magnetne rezonance // J. Neurosci. - 2000. - Vol. dvadeset. - ? 21. - P. 8153-8159.

Borst P., Evers R, Kool M. et al. Porodica proteina otpornosti na više lijekova //

biochim. Biophys. acta. - 1999. - Vol. 1461. -? 2. - P. 347-357.

Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. Farmakokinetika i transplacentalni prijenos lidokaina i njegovog metabolita za perinealnu analgetičku pomoć trudnicama // Eur. J.Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. - 60. -? osam. -

Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Metoda visoko osjetljive fluorescentne mikroploče za određivanje aktivnosti UDP-glukuronozil transferaze u tkivima i ćelijskim linijama placente // Drug Metab. Dispos. - 2000. -

Vol. 28. - P. 1184-1186.

de Boer A.G., Gaillard P.J. Krvno-moždana barijera i transport lijekova u mozak // STP Pharmasci. - 2002. - Vol. 12. - ? 4. - P. 229-234.

Evseenko D., Paxton J W.W., Keelan J.A. Aktivni transport kroz ljudsku placentu: utjecaj na djelotvornost i toksičnost lijeka // Exp. Opin. Metab. Toxicol. - 2006. - Vol. 2. -? 1. - P. 51-69.

Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Heparin niske molekularne težine (PK 10169) ne prolazi kroz placentu tokom studije u drugom tromjesečju trudnoće direktnim uzorkovanjem fetalne krvi pod ultrazvukom // Thromb.

Res. - 1984. - Vol. 34. - P. 557-560.

Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Heparin niske molekularne težine (CY 216) ne prolazi kroz placentu tokom trećeg trimestra trudnoće // Thromb. hemost. - 1987. - Vol. 57. - P. 234.

Fromm M.F. Značaj P-glikoproteina na barijerama krvnog tkiva //

Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tiruppathi C. et al. Natrijum vođen, visok afinitet, transport sukcinata uzbrdo u mjehurićima membrane membrane na rubu četkice placente // Biochem. J. - 1988. - Vol. 249.-P.179-184

Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Placentalni transporteri relevantni za distribuciju lijeka preko sučelja majka-fetal // J. Pharmacol.

Exp. Ther. - 2000. - Vol. 294. - P. 413-420.

Garland M. Farmakologija prijenosa lijeka preko placente // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1998. - Vol. 25. - P. 21-42.

Goodwin J.T., Clark D.E. In silico predviđanja penetracije krvno-moždane barijere: razmatranja za "Imajte na umu" // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Vol. 315. - P. 477-483.

Gordon-Cardo C., O "Brien J.P., Casals D. et al. Gen za višestruku otpornost na lijekove (P-glikoprotein) eksprimiraju endotelne stanice na mjestima krvno-moždane barijere // Proc. Natl Acad. sci. - 1989. - Vol. 86.-P.695-698.

Graff C.L., Pollack G.M. Transport lijekova na krvno-moždanoj barijeri i

horoidni pleksus // Curr. droga metab. - 2004. - Vol. 5. - P. 95-108.

Hahn T., Desoye G. Ontogenija transportnih sistema glukoze u posteljici i njenim progenitornim tkivima // Rana trudnoća. - 1996. - Vol. 2.-

Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Protein multirezistencije na lijekove MRP2 doprinosi funkciji krvno-moždane barijere i ograničava antiepileptike

aktivnost lijekova // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 306. -? 1. - P. 124-131.

Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al. Prenos ganciklovira ljudskom placentom i njegov učinak na fetalne stanice pacova // Am. J. Med. sci. - 1993. -

Vol. 306.-P.151-156.

Hill MD, Abramson F.P. Značaj vezivanja za proteine ​​plazme na fetalnu/materinsku distribuciju lijekova u stanju dinamičke ravnoteže // Clin. Pharmacokinet. -

1988. - Vol. 14. - P. 156-170.

Ho R.H., Kim R.B. Transporteri i terapija lijekovima: implikacije na dispoziciju lijekova i bolest // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78.-

Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Uloga proteina otpornosti na rak dojke u bioraspoloživosti i fetalnoj penetraciji topotekana // J. Natl

Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 1651-1656.

Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al. Konjugatne pumpe za izvoz iz porodice proteina multirezistencije na lijekove (MRP): lokalizacija, specifičnost supstrata i rezistencija na lijekove posredovana MRP2 // Biochim. Biophys. acta. - 1999. -

Vol. 1461. - P. 377-394.

Lagrange P., Romero I.A., Minn A. et al. Promjene transendotelne permeabilnosti izazvane slobodnim radikalima u an in vitro model krvno-moždane barijere// Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27,? 5-6. -

Lee G., Dallas S., Hong M. et al. Transporteri lijekova u središnjem nervnom sistemu: moždane barijere i razmatranja moždanog parenhima // Pharmacol. Rev. - 2001. - Vol. 53. -? 4. - P. 569-596.

Lehr C.-M. Transport lijekova na biološkim barijerama: Mehanizmi, modeli i metode u unapređenju isporuke lijekova // Pharm. Res. - 2003. - Vol. 54.-

Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Proteini otpornosti na više lijekova: uloga P-glikoproteina, MRP1, MRP2 i BCRP (ABCG2) u obrani tkiva // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, 1. maj. - Vol. 204.-? 3.-

Malone F.D., D "Alton M.E. Lijekovi u trudnoći: antikonvulzivi // Semin. Perinatol. - 1997. - Vol. 21. - P. 114-123.

Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. et al. Promijenjena funkcija krvno-moždane barijere kod Alchajmerove bolesti? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -

Vol. 89. - P. 192-198.

Muller N. Psihoneuroimunologija: implikacije za liječenje psihijatrijskih poremećaja lijekovima // CNS Drugs. - 1995. - Vol. četiri. - ? 2. - P. 125-140.

Nakamura H, Usigome F, Koyabu N. et al. Protonski gradijent ovisan transport valproične kiseline u mjehuriće membrane na rubu četkice ljudske placente //

Pharm. Res. - 2002. - Vol. 19. - P. 154-161.

Nau H. Fizičko-kemijska i strukturna svojstva koja reguliraju placentni prijenos lijekova // Fetalni placentni prijenos lijekova / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Fetalna i neonatalna fiziologija / Eds R.A. Polin, W.W. lisica. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 130-141.

Pacifici G.M., Nottoli R. Placentarni prijenos lijekova primijenjenih na

majka // Clin. Pharmacokinet. - 1995. - Vol. 28.-? 3. - P. 235-269.

Pardridge W.M. Isporuka krvno-moždane barijere // Drug Discov. danas. - 2007 Jan. - Vol. 12. - ? 1-2. - str. 54-61.

Pardridge W.M., Log B.B. PS proizvodi i in silico modeli mozga lijekova

penetracija // Drug Discov. danas. - 2004. - Vol. 9. - P. 392-393.

Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al. Farmakokinetika okskarbazepina i karbamazepina u ljudskoj posteljici // Epilepsija. - 1997. -

Vol. 38. - P. 309-316.

Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. Povećana isporuka lijeka u mozak inhibicijom P-glikoproteina // Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 68.-

Schinkel A.H., Borst P. Rezistencija na više lijekova posredovana P-glikoproteinima // Semin. Cancer biol. - 1991. - Vol. 2. - P. 213-226.

Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. P-glikoprotein u krvno-moždanoj barijeri miševa utječe na prodiranje u mozak i farmakološku aktivnost mnogih duva // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 97. - P. 2517-2524.

Sjeme A.E. Prenos placente // Intrauterini razvoj / Ed. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea i Febiger, 1968. - P. 103-128.

Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Putevi transporta hranjivih tvari kroz epitel placente // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Vol. 12. -

Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Prijenos lijekova i metabolizam putem ljudske placente // Clin. Pharmacokinet. - 2004. - Vol. 43.-? 8.-P.487-514.

Tamai I., Tsuji A. Prožimanje droga posredovano transporterom

krvno-moždanu barijeru // J. Pharm. sci. - 2000. - Vol. 89.-? 11. - P. 1371-1388.

Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. Karakterizacija transporta metotreksata i njegovih interakcija s ljudskim organskim anionskim transporterima //

J Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 302.-P.666-671.

Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. Stanična lokalizacija genskog produkta multirezistencije na lijekove u normalnim ljudskim tkivima // Proc. Natl Acad. sci. SAD- 1987. - Vol. 84. - P. 7735-7738.

Thuerauf N., Fromm M.F. Uloga transportera P-glikoproteina u dispoziciji i efektima lijekova centralnog djelovanja te u patogenezi CNS bolesti // Eur. Arch. Psychiatry Clin. neurosci. - 2006, avg. -

Vol. 256.-? 5. - P. 281-286.

Tsao N., Hsu HP, Wu C.M. et al. Faktor nekroze tumora-alfa uzrokuje povećanje permeabilnosti krvno-moždane barijere tijekom sepse // J. Med. mikrobiol. - 2001. - Vol. pedeset. - ? 9. - P. 812-821.

Tsuji A. Krvno-moždana barijera i dostava lijekova u CNS // -

Tunkela A., Scheld W.M. Patogeneza i patofiziologija bakterijskog meningitisa // Ann. Rev. Med. - 1993. - Vol. 44. - P. 103-120.

Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al. Mehanizam preuzimanja valproične kiseline u ćelijskoj liniji horiokarcinoma ljudske placente (BeWo) // Eur. J.

Pharmacol. - 2001. - Vol. 417. - P. 169-176.

Utoguchi N., Audus K.L. Transport valproične kiseline u BeWo stanicama, humanoj trofoblastnoj liniji stanica // Int. J Pharm. - 2000. - Vol. 195. - P. 115-124.

Ward R.M. Terapija fetusa lijekovima // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -

Vol. 33. - P. 780-789.

Williams K.S., Hickey W.F. Imunologija multiple skleroze // Clin. neurosci. - 1994. - Vol. 2. - P. 229-245.

Wu X., Huang W., Prasad P.D. Funkcionalne karakteristike i obrazac distribucije u tkivu transportera organskih kationa 2 (OCT2), transportera organskog kationa/karnitina // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - Vol. 290.-

Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Ekspresija različitih homologa proteina povezanih s rezistencijom na više lijekova (MRP) u endotelu mikrožilnog tkiva mozga