Oštećenje vaskularnog endotela je okidač za razvoj ateroskleroze. Endotelna disfunkcija

Endotel je jednoslojni sloj specijalizovanih ćelija mezenhimskog porekla, koji oblaže krvne, limfne sudove i šupljine srca.

Endotelne ćelije koje oblažu krvne sudove imaju neverovatnu sposobnost promijeniti njihov broj i lokaciju u skladu sa lokalnim zahtjevima. Gotovo sva tkiva trebaju opskrbu krvlju, a to zauzvrat ovisi o endotelnim stanicama. Ove ćelije stvaraju fleksibilan, prilagodljiv sistem za održavanje života sa granama po celom telu. Bez ove sposobnosti endotelnih ćelija da prošire i poprave mrežu krvnih sudova, rast tkiva i procesi zarastanja ne bi bili mogući.

Endotelne ćelije oblažu ceo vaskularni sistem - od srca do najmanjih kapilara - i kontrolišu prenos supstanci iz tkiva u krv i nazad. Osim toga, embrionalne studije su pokazale da se same arterije i vene razvijaju iz jednostavnih malih žila u potpunosti napravljenih od endotelnih stanica i bazalnih membrana: vezivno tkivo i glatki mišići gdje je potrebno naknadno se dodaju signalima iz endotelnih stanica.

U poznatom obliku ljudske svijesti endotel je organ težine 1,5-1,8 kg (uporedivo s težinom, na primjer, jetre) ili neprekidni monosloj endotelnih stanica dug 7 km, ili zauzima površinu nogometnog igrališta ili šest teniskih terena. Bez ovih prostornih analogija, bilo bi teško zamisliti da tanka polupropusna membrana koja odvaja protok krvi od dubokih struktura žile kontinuirano proizvodi ogromnu količinu najvažnijih biološki aktivnih supstanci, te tako predstavlja gigantski parakrini organ raspoređen po cijelom prostoru. čitava teritorija ljudskog tijela.

Histologija . U morfološkom smislu, endotel nalikuje jednoslojnom skvamoznom epitelu iu mirnom stanju izgleda kao sloj koji se sastoji od pojedinačnih ćelija. U svom obliku endotelne ćelije izgledaju kao vrlo tanke ploče nepravilnog oblika i različite dužine. Uz izdužene, vretenaste ćelije, često se mogu vidjeti ćelije sa zaobljenim krajevima. U središnjem dijelu endotelne ćelije nalazi se jezgro ovalnog oblika. Obično većina ćelija ima jedno jezgro. Osim toga, postoje ćelije koje nemaju jezgro. U protoplazmi se razlaže na isti način kao što se odvija u eritrocitima. Ove nenuklearne ćelije nesumnjivo predstavljaju umiruće ćelije koje su završile svoj životni ciklus. U protoplazmi endotelnih ćelija mogu se vidjeti sve tipične inkluzije (Golgijev aparat, hondriosomi, mala zrna lipoida, ponekad zrna pigmenta itd.). U trenutku kontrakcije vrlo često se u protoplazmi ćelija pojavljuju najtanji fibrili, koji se formiraju u egzoplazmatskom sloju i veoma podsjećaju na miofibrile glatkih mišićnih stanica. Povezivanje endotelnih ćelija međusobno i formiranje sloja od njih poslužilo je kao osnova za poređenje vaskularnog endotela sa pravim epitelom, što je, međutim, netačno. Epiteloidni raspored endotelnih ćelija je očuvan samo u normalnim uslovima; pod različitim podražajima stanice naglo mijenjaju svoj karakter i poprimaju izgled stanica koje se gotovo potpuno ne razlikuju od fibroblasta. U svom epiteloidnom stanju, tijela endotelnih stanica su sincicijalno povezana kratkim procesima, koji su često vidljivi u bazalnom dijelu stanica. Na slobodnoj površini vjerovatno imaju tanak sloj egzoplazme, koji formira integumentarne ploče. Mnoga istraživanja pretpostavljaju da se između endotelnih stanica luči posebna cementirajuća supstanca koja spaja stanice. Posljednjih godina dobiveni su zanimljivi podaci koji nam omogućavaju da pretpostavimo da svjetlosna propusnost endotelnog zida malih žila ovisi upravo o svojstvima ove tvari. Takve indikacije su vrlo vrijedne, ali im je potrebna dodatna potvrda. Proučavajući sudbinu i transformaciju ekscitiranog endotela, može se zaključiti da su endotelne stanice u različitim krvnim žilama u različitim fazama diferencijacije. Dakle, endotel sinusnih kapilara hematopoetskih organa direktno je povezan s retikularnim tkivom koje ga okružuje i po svojoj sposobnosti daljnjih transformacija ne razlikuje se značajno od ćelija ovog potonjeg - drugim riječima, opisani endotel je loš. diferenciran i ima određene potencije. Endotel velikih krvnih žila se, po svoj prilici, već sastoji od visoko specijaliziranih stanica koje su izgubile sposobnost bilo kakve transformacije, pa se stoga može usporediti s fibrocitima vezivnog tkiva.

Endotel nije pasivna barijera između krvi i tkiva, već je aktivan organ čija je disfunkcija bitna komponenta patogeneze gotovo svih kardiovaskularnih bolesti, uključujući aterosklerozu, hipertenziju, koronarnu bolest, kronično zatajenje srca, a također je i uključeni u upalne reakcije, autoimune procese, dijabetes, trombozu, sepsu, rast malignih tumora itd.

Glavne funkcije vaskularnog endotela:
oslobađanje vazoaktivnih sredstava: dušikov oksid (NO), endotelin, angiotenzin I-AI (i moguće angiotenzin II-AII, prostaciklin, tromboksan
opstrukcija koagulacije (zgrušavanja krvi) i učešće u fibrinolizi- tromborezistentna površina endotela (isti naboj površine endotela i trombocita sprečava "adheziju" - adheziju - trombocita na zid žile; koagulacija takođe sprečava stvaranje prostaciklina, NO (prirodnih antitrombocitnih agenasa) i stvaranje t-PA (aktivator tkivnog plazminogena); ništa manje važno je ekspresija na površini endotelnih ćelija trombomodulina – proteina sposobnog da veže trombin i glikozaminoglikane slične heparinu
imunološke funkcije- prezentacija antigena imunokompetentnim ćelijama; lučenje interleukina-I (stimulator T-limfocita)
enzimska aktivnost- ekspresija na površini endotelnih ćelija enzima koji konvertuje angiotenzin - ACE (konverzija AI u AII)
uključeni u regulaciju rasta ćelija glatkih mišića putem sekrecije endotelnog faktora rasta i inhibitora rasta sličnih heparinu
zaštita glatkih mišićnih ćelija od vazokonstriktornih efekata

Endokrina aktivnost endotela zavisi od njegovog funkcionalnog stanja, koje je u velikoj meri determinisano pristiglim informacijama koje percipira. Endotel ima brojne receptore za različite biološki aktivne supstance, takođe percipira pritisak i zapreminu krvi koja se kreće - takozvani stres smicanja, koji stimuliše sintezu antikoagulansa i vazodilatatora. Stoga, što je veći pritisak i brzina kretanja krvi (arterije), krvni ugrušci se rjeđe stvaraju.

Stimuliše sekretorna aktivnost endotela:
promjena brzine protoka krvi kao što je povišen krvni pritisak
lučenje neurohormona- kateholamini, vazopresin, acetilholin, bradikinin, adenozin, histamin itd.
faktori koji se oslobađaju iz trombocita kada se aktiviraju- serotonin, ADP, trombin

Osjetljivost endoteliocita na brzinu protoka krvi, koja se izražava u oslobađanju faktora koji opušta glatke mišiće krvnih žila, što dovodi do povećanja lumena arterija, pronađena je u svim ispitivanim glavnim arterijama sisara, uključujući i ljude. Faktor relaksacije koji izlučuje endotel kao odgovor na mehanički stimulans je visoko labilna supstanca koja se po svojim svojstvima suštinski ne razlikuje od posrednika endotel-ovisnih dilatatorskih reakcija uzrokovanih farmakološkim supstancama. Posljednji stav navodi "hemijsku" prirodu prijenosa signala od endotelnih stanica do glatkih mišićnih formacija krvnih žila tokom dilatacijske reakcije arterija kao odgovora na povećanje protoka krvi. Dakle, arterije kontinuirano prilagođavaju svoj lumen brzini protoka krvi kroz njih, čime se osigurava stabilizacija tlaka u arterijama u fiziološkom rasponu promjena vrijednosti protoka krvi. Ova pojava je od velike važnosti u razvoju radne hiperemije organa i tkiva, kada dolazi do značajnog povećanja protoka krvi; s povećanjem viskoznosti krvi, što uzrokuje povećanje otpora na protok krvi u vaskularnoj žici. U ovim situacijama, mehanizam endotelne vazodilatacije može kompenzirati pretjerano povećanje otpora na protok krvi, što dovodi do smanjenja opskrbe tkiva krvlju, povećanja opterećenja na srcu i smanjenja minutnog volumena srca. Pretpostavlja se da oštećenje mehanosenzitivnosti vaskularnih endoteliocita može biti jedan od etioloških (patogenetskih) faktora u nastanku obliterirajućeg endoarteritisa i hipertenzije.

endotelna disfunkcija, koji nastaje pod utjecajem štetnih agenasa (mehaničkih, infektivnih, metaboličkih, imunoloških kompleksa, itd.), Naglo mijenja smjer svoje endokrine aktivnosti na suprotan: formiraju se vazokonstriktori, koagulansi.

Biološki aktivne supstance koje proizvodi endotel, djeluju uglavnom parakrino (na susjedne stanice) i autokrino-parakrino (na endotel), ali vaskularni zid je dinamička struktura. Njegov endotel se stalno ažurira, zastarjeli fragmenti, zajedno s biološki aktivnim tvarima, ulaze u krvotok, šire se po tijelu i mogu utjecati na sistemski protok krvi. Aktivnost endotela može se suditi po sadržaju njegovih biološki aktivnih supstanci u krvi.

Supstance koje sintetiziraju endoteliociti mogu se podijeliti u sljedeće grupe:
faktori koji regulišu tonus glatkih mišića krvnih sudova:
- constrictors- endotelin, angiotenzin II, tromboksan A2
- dilatatori- dušikov oksid, prostaciklin, faktor depolarizacije endotela
faktori hemostaze:
- antitrombogeni- dušikov oksid, aktivator tkivnog plazminogena, prostaciklin
- protrombogeni- faktor rasta trombocita, inhibitor aktivatora plazminogena, von Willebrand faktor, angiotenzin IV, endotelin-1
faktori koji utiču na rast i proliferaciju ćelija:
- stimulansi- endotelin-1, angiotenzin II
- inhibitori- prostaciklin
faktori koji utiču na upalu- faktor tumorske nekroze, superoksidni radikali

Normalno, kao odgovor na stimulaciju, endotel reagira povećanjem sinteze tvari koje uzrokuju opuštanje glatkih mišićnih stanica vaskularnog zida, prvenstveno dušikovog oksida.

!!! glavni vazodilatator koji sprječava toničnu kontrakciju krvnih žila neuronskog, endokrinog ili lokalnog porijekla je NO

Mehanizam djelovanja NO . NO je glavni stimulator formiranja cGMP. Povećanjem količine cGMP smanjuje sadržaj kalcija u trombocitima i glatkim mišićima. Kalcijumovi joni su obavezni učesnici u svim fazama hemostaze i kontrakcije mišića. cGMP, aktiviranjem cGMP zavisne proteinaze, stvara uslove za otvaranje brojnih kalijumovih i kalcijumovih kanala. Posebno važnu ulogu imaju proteini - K-Ca-kanali. Otvaranje ovih kanala za kalijum dovodi do opuštanja glatkih mišića usled oslobađanja kalijuma i kalcijuma iz mišića tokom repolarizacije (slabljenje biostruje delovanja). Aktivacija K-Ca kanala, čija je gustina na membranama vrlo velika, glavni je mehanizam djelovanja dušikovog oksida. Stoga je neto učinak NO antiagregacijski, antikoagulantan i vazodilatatoran. NO takođe sprečava rast i migraciju glatkih mišića krvnih sudova, inhibira proizvodnju adhezivnih molekula i sprečava razvoj grčeva u krvnim sudovima. Dušikov oksid djeluje kao neurotransmiter, prevodilac nervnih impulsa, učestvuje u mehanizmima pamćenja i ima baktericidni učinak. Glavni stimulator aktivnosti dušikovog oksida je posmično naprezanje. Formiranje NO se povećava i pod djelovanjem acetilholina, kinina, serotonina, kateholamina itd. U intaktnom endotelu mnogi vazodilatatori (histamin, bradikinin, acetilholin itd.) imaju vazodilatacijski učinak preko dušikovog oksida. Posebno snažno NO širi cerebralne sudove. Ako su funkcije endotela poremećene, acetilholin izaziva ili oslabljenu ili izopačenu reakciju. Stoga je reakcija krvnih žila na acetilholin pokazatelj stanja vaskularnog endotela i koristi se kao test njegovog funkcionalnog stanja. Dušikov oksid se lako oksidira, pretvarajući se u peroksinitrat - ONOO-. Ovaj vrlo aktivan oksidativni radikal, koji potiče oksidaciju lipida niske gustoće, ima citotoksično i imunogeno djelovanje, oštećuje DNK, uzrokuje mutacije, inhibira funkcije enzima i može uništiti stanične membrane. Peroksinitrat nastaje tokom stresa, poremećaja metabolizma lipida i teških povreda. Visoke doze ONOO-a pojačavaju štetne efekte proizvoda oksidacije slobodnih radikala. Smanjenje nivoa dušikovog oksida odvija se pod utjecajem glukokortikoida, koji inhibiraju aktivnost sintaze dušikovog oksida. Angiotenzin II je glavni antagonist NO, koji potiče konverziju dušikovog oksida u peroksinitrat. Posljedično, stanje endotela uspostavlja odnos između dušikovog oksida (antiagregacijski agens, antikoagulans, vazodilatator) i peroksinitrata, što povećava nivo oksidativnog stresa, što dovodi do ozbiljnih posljedica.

Trenutno se pod endotelnom disfunkcijom podrazumijeva- neravnoteža između medijatora koji normalno osiguravaju optimalan tok svih endotelnih procesa.

Funkcionalno preuređenje endotela pod utjecajem patoloških faktora prolazi kroz nekoliko faza:
prva faza - povećana sintetička aktivnost endotelnih stanica
druga faza je kršenje uravnoteženog lučenja faktora koji reguliraju vaskularni tonus, sistem hemostaze i procese međućelijske interakcije; u ovoj fazi, prirodna barijerna funkcija endotela je poremećena, a njegova permeabilnost za različite komponente plazme se povećava.
treća faza je iscrpljivanje endotela, praćeno smrću ćelija i sporim procesima regeneracije endotela.

Sve dok je endotel netaknut, nije oštećen, sintetizira uglavnom antikoagulantne faktore, koji su ujedno i vazodilatatori. Ove biološki aktivne tvari sprječavaju rast glatkih mišića - zidovi posuda se ne zgušnjavaju, njegov promjer se ne mijenja. Osim toga, endotel adsorbira brojne antikoagulanse iz krvne plazme. Kombinacija antikoagulansa i vazodilatatora na endotelu u fiziološkim uslovima je osnova za adekvatan protok krvi, posebno u mikrocirkulacijskim sudovima.

Oštećenje vaskularnog endotela a izlaganje subendotelnih slojeva pokreće reakcije agregacije i koagulacije koje sprečavaju gubitak krvi, izaziva grč žile, koji može biti vrlo jak i ne eliminira se denervacijom žile. Zaustavlja stvaranje antitrombocitnih agenasa. Kratkotrajnim djelovanjem štetnih tvari, endotel nastavlja obavljati zaštitnu funkciju, sprječavajući gubitak krvi. Ali s produženim oštećenjem endotela, prema mnogim istraživačima, endotel počinje igrati ključnu ulogu u patogenezi niza sistemskih patologija (ateroskleroza, hipertenzija, moždani udari, srčani udari, plućna hipertenzija, zatajenje srca, proširena kardiomiopatija, pretilost , hiperlipidemija, dijabetes melitus, hiperhomocisteinemija, itd.). Ovo se objašnjava učešćem endotela u aktivaciji renin-angiotenzinskog i simpatičkog sistema, prelaskom endotelne aktivnosti na sintezu oksidanata, vazokonstriktora, agreganata i trombogenih faktora, kao i smanjenjem deaktivacije endotela biološki. aktivne tvari zbog oštećenja endotela nekih vaskularnih područja (posebno u plućima). Tome doprinose takvi promjenjivi faktori rizika za kardiovaskularne bolesti kao što su pušenje, hipokinezija, opterećenje solima, razne intoksikacije, poremećaji metabolizma ugljikohidrata, lipida, proteina, infekcije itd.

Liječnici se u pravilu suočavaju s pacijentima kod kojih su posljedice endotelne disfunkcije već postale simptomi kardiovaskularnih bolesti. Racionalna terapija treba biti usmjerena na uklanjanje ovih simptoma (kliničke manifestacije endotelne disfunkcije mogu biti vazospazam i tromboza). Liječenje endotelne disfunkcije usmjereno je na obnavljanje dilatacijskog vaskularnog odgovora.

Lijekovi koji mogu utjecati na funkciju endotela mogu se podijeliti u četiri glavne kategorije:
zamjenjujući prirodne projektivne endotelne supstance- stabilni analozi PGI2, nitrovazodilatatori, r-tPA
inhibitori ili antagonisti endotelnih konstriktorskih faktora- inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), antagonisti receptora angiotenzina II, inhibitori TxA2 sintetaze i antagonisti TxP2 receptora
citoprotektivne supstance: hvatači slobodnih radikala superoksid dismutaza i probukol, lazaroidni inhibitor proizvodnje slobodnih radikala
lijekovi za snižavanje lipida

Nedavno instaliran važna uloga magnezija u razvoju endotelne disfunkcije. To se pokazalo primjena preparata magnezija može značajno poboljšati (skoro 3,5 puta više od placeba) endotelnu zavisnu dilataciju brahijalne arterije nakon 6 mjeseci. Istovremeno, otkrivena je i direktna linearna korelacija - odnos između stepena endotelijum zavisne vazodilatacije i koncentracije intracelularnog magnezijuma. Jedan od mogućih mehanizama koji objašnjava blagotvorno dejstvo magnezijuma na funkciju endotela može biti njegov antiaterogeni potencijal.

HŠta uzrokuje razvoj metaboličkog sindroma i insulinske rezistencije (IR) tkiva? Kakav je odnos između IR i progresije ateroskleroze? Ova pitanja još nisu dobila jasan odgovor. Pretpostavlja se da je primarni defekt u osnovi razvoja IR disfunkcija vaskularnih endotelnih ćelija.

Vaskularni endotel je hormonski aktivno tkivo, koje se uslovno naziva najvećom ljudskom endokrinom žlezdom. Ako se sve endotelne ćelije izoluju iz tijela, njihova težina će biti oko 2 kg, a ukupna dužina oko 7 km. Jedinstvena pozicija endotelnih ćelija na granici između cirkulirajuće krvi i tkiva čini ih najranjivijima na različite patogene faktore u sistemskoj i tkivnoj cirkulaciji. Upravo se ove stanice prve susreću s reaktivnim slobodnim radikalima, sa oksidiranim lipoproteinima niske gustoće, s hiperholesterolemijom, s visokim hidrostatskim tlakom unutar njih obloženih žila (kod arterijske hipertenzije), s hiperglikemijom (kod dijabetes melitusa). Svi ovi faktori dovode do oštećenja vaskularnog endotela, disfunkcije endotela kao endokrinog organa i ubrzanog razvoja angiopatije i ateroskleroze. Spisak endotelnih funkcija i njihovih poremećaja navedeni su u tabeli 1.

Funkcionalno restrukturiranje endotela pod utjecajem patoloških faktora prolazi kroz nekoliko faza:

I stage - povećana sintetička aktivnost endotelnih ćelija, endotel radi kao „biosintetička mašina“.

II faza - kršenje uravnoteženog lučenja faktora koji regulišu vaskularni tonus, sistem hemostaze, procese međućelijske interakcije. U ovoj fazi, prirodna barijerna funkcija endotela je poremećena i povećava se njegova permeabilnost za različite komponente plazme.

III faza - iscrpljivanje endotela, praćeno smrću ćelija i sporim procesima regeneracije endotela.

Od svih faktora koje sintetizira endotel, uloga “moderatora” glavnih funkcija endotela pripada faktoru opuštanja endotela ili dušikovom oksidu (NO). To je jedinjenje koje regulira aktivnost i redoslijed „lansiranja“ svih drugih biološki aktivnih supstanci koje proizvodi endotel. Dušikov oksid ne samo da uzrokuje vazodilataciju, već i blokira proliferaciju glatkih mišićnih stanica, sprječava prianjanje krvnih stanica i ima antitrombocitna svojstva. Dakle, dušikov oksid je osnovni faktor antiaterogenog djelovanja.

Nažalost, funkcija endotela koja proizvodi NO je najranjivija. Razlog tome je visoka nestabilnost molekula NO, koji je po svojoj prirodi slobodni radikal. Kao rezultat toga, povoljno antiaterogeno dejstvo NO je nivelišeno i ustupa mesto toksičnom aterogenom dejstvu drugih faktora oštećenog endotela.

Trenutno Postoje dva gledišta o uzroku endoteliopatije kod metaboličkog sindroma. . Zagovornici prve hipoteze tvrde da je endotelna disfunkcija sekundarna u odnosu na postojeću IR, tj. je posljedica onih faktora koji karakteriziraju stanje IR - hiperglikemije, arterijske hipertenzije, dislipidemije. Hiperglikemija u endotelnim ćelijama aktivira enzim protein kinazu-C, koji povećava propusnost vaskularnih ćelija za proteine ​​i remeti vaskularnu relaksaciju zavisnu od endotela. Osim toga, hiperglikemija aktivira procese peroksidacije, čiji proizvodi inhibiraju vazodilatatornu funkciju endotela. Kod arterijske hipertenzije povećani mehanički pritisak na zidove krvnih žila dovodi do poremećaja u arhitektonici endotelnih stanica, povećanja njihove permeabilnosti za albumin, povećanja lučenja vazokonstriktivnog endotelina-1 i remodeliranja zidova krvi. plovila. Dislipidemija povećava ekspresiju adhezivnih molekula na površini endotelnih ćelija, što dovodi do stvaranja ateroma. Dakle, sva ova stanja, povećavajući propusnost endotela, ekspresiju adhezivnih molekula, smanjujući endotelno zavisnu relaksaciju krvnih sudova, doprinose napredovanju aterogeneze.

Zagovornici druge hipoteze smatraju da endotelna disfunkcija nije posljedica, već uzrok razvoja IR i srodnih stanja (hiperglikemija, hipertenzija, dislipidemija). Zaista, da bi se vezao za svoje receptore, insulin mora proći kroz endotel i ući u međućelijski prostor. U slučaju primarnog defekta u endotelnim stanicama, transendotelni transport inzulina je poremećen. Stoga se može razviti IR stanje. U ovom slučaju, IR će biti sekundarna u odnosu na endoteliopatiju (slika 1).

Rice. 1. Moguća uloga endotelne disfunkcije u nastanku sindroma insulinske rezistencije

Da bi se ovo gledište dokazalo, potrebno je ispitati stanje endotela prije pojave simptoma IR, tj. kod osoba s visokim rizikom od razvoja metaboličkog sindroma. Vjerovatno su djeca rođena s malom porođajnom težinom (manje od 2,5 kg) pod visokim rizikom od razvoja IR sindroma. Kod te djece se kasnije u odrasloj dobi pojavljuju svi znaci metaboličkog sindroma. Ovo se pripisuje nedovoljnoj intrauterinoj kapilarizaciji tkiva i organa u razvoju, uključujući pankreas, bubrege i skeletne mišiće. Prilikom pregleda djece u dobi od 9-11 godina koja su rođena s malom porođajnom težinom, utvrđeno je značajno smanjenje endotelno-zavisne vaskularne relaksacije i nizak nivo antiaterogene frakcije lipoproteina visoke gustine, uprkos odsustvu drugih znakova IR . Ova studija sugerira da je endoteliopatija zaista primarna u odnosu na IR.

Do danas nije bilo dovoljno podataka u prilog primarnoj ili sekundarnoj ulozi endoteliopatije u nastanku IR. Istovremeno, to je nepobitno da je endotelna disfunkcija prva karika u razvoju ateroskleroze povezane s IR sindromom . Stoga potraga za terapijskim opcijama za obnavljanje poremećene funkcije endotela ostaje najperspektivnija u prevenciji i liječenju ateroskleroze. Sva stanja uključena u pojam metaboličkog sindroma (hiperglikemija, arterijska hipertenzija, hiperholesterolemija) pogoršavaju disfunkciju endotelnih ćelija. Stoga će eliminacija (ili korekcija) ovih faktora sigurno poboljšati funkciju endotela. Antioksidansi koji eliminiraju štetne učinke oksidativnog stresa na vaskularne stanice, kao i lijekovi koji povećavaju proizvodnju endogenog dušikovog oksida (NO), kao što je L-arginin, ostaju obećavajući lijekovi koji poboljšavaju funkciju endotela.

Tabela 2 navodi lijekove za koje se pokazalo da su antiaterogeni poboljšavajući endotelnu funkciju. To uključuje: statine ( simvastatin ), inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (posebno, enalapril ), antioksidansi, L-arginin, estrogeni.

Eksperimentalne i kliničke studije za identifikaciju primarne karike u razvoju IR su u toku. Istovremeno se traga za lijekovima koji mogu normalizirati i uravnotežiti funkcije endotela u različitim manifestacijama sindroma inzulinske rezistencije. Trenutno je postalo sasvim očito da ovaj ili onaj lijek može imati antiaterogeno djelovanje i spriječiti razvoj kardiovaskularnih bolesti samo ako direktno ili indirektno obnavlja normalnu funkciju endotelnih stanica.

simvastatin -

Zokor (trgovačko ime)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

enalapril -

Vero-enalapril (trgovački naziv)

(Verofarm CJSC)

HŠta uzrokuje razvoj metaboličkog sindroma i insulinske rezistencije (IR) tkiva? Kakav je odnos između IR i progresije ateroskleroze? Ova pitanja još nisu dobila jasan odgovor. Pretpostavlja se da je primarni defekt u osnovi razvoja IR disfunkcija vaskularnih endotelnih ćelija.

Vaskularni endotel je hormonski aktivno tkivo, koje se uslovno naziva najvećom ljudskom endokrinom žlezdom. Ako se sve endotelne ćelije izoluju iz tijela, njihova težina će biti oko 2 kg, a ukupna dužina oko 7 km. Jedinstvena pozicija endotelnih ćelija na granici između cirkulirajuće krvi i tkiva čini ih najranjivijima na različite patogene faktore u sistemskoj i tkivnoj cirkulaciji. Upravo se ove stanice prve susreću s reaktivnim slobodnim radikalima, sa oksidiranim lipoproteinima niske gustoće, s hiperholesterolemijom, s visokim hidrostatskim tlakom unutar njih obloženih žila (kod arterijske hipertenzije), s hiperglikemijom (kod dijabetes melitusa). Svi ovi faktori dovode do oštećenja vaskularnog endotela, disfunkcije endotela kao endokrinog organa i ubrzanog razvoja angiopatije i ateroskleroze. Spisak endotelnih funkcija i njihovih poremećaja navedeni su u tabeli 1.

Funkcionalno restrukturiranje endotela pod utjecajem patoloških faktora prolazi kroz nekoliko faza:

I stage - povećana sintetička aktivnost endotelnih ćelija, endotel radi kao „biosintetička mašina“.

II faza - kršenje uravnoteženog lučenja faktora koji regulišu vaskularni tonus, sistem hemostaze, procese međućelijske interakcije. U ovoj fazi, prirodna barijerna funkcija endotela je poremećena i povećava se njegova permeabilnost za različite komponente plazme.

III faza - iscrpljivanje endotela, praćeno smrću ćelija i sporim procesima regeneracije endotela.

Od svih faktora koje sintetizira endotel, uloga “moderatora” glavnih funkcija endotela pripada faktoru opuštanja endotela ili dušikovom oksidu (NO). To je jedinjenje koje regulira aktivnost i redoslijed „lansiranja“ svih drugih biološki aktivnih supstanci koje proizvodi endotel. Dušikov oksid ne samo da uzrokuje vazodilataciju, već i blokira proliferaciju glatkih mišićnih stanica, sprječava prianjanje krvnih stanica i ima antitrombocitna svojstva. Dakle, dušikov oksid je osnovni faktor antiaterogenog djelovanja.

Nažalost, funkcija endotela koja proizvodi NO je najranjivija. Razlog tome je visoka nestabilnost molekula NO, koji je po svojoj prirodi slobodni radikal. Kao rezultat toga, povoljno antiaterogeno dejstvo NO je nivelišeno i ustupa mesto toksičnom aterogenom dejstvu drugih faktora oštećenog endotela.

Trenutno Postoje dva gledišta o uzroku endoteliopatije kod metaboličkog sindroma. . Zagovornici prve hipoteze tvrde da je endotelna disfunkcija sekundarna u odnosu na postojeću IR, tj. je posljedica onih faktora koji karakteriziraju stanje IR - hiperglikemije, arterijske hipertenzije, dislipidemije. Hiperglikemija u endotelnim ćelijama aktivira enzim protein kinazu-C, koji povećava propusnost vaskularnih ćelija za proteine ​​i remeti vaskularnu relaksaciju zavisnu od endotela. Osim toga, hiperglikemija aktivira procese peroksidacije, čiji proizvodi inhibiraju vazodilatatornu funkciju endotela. Kod arterijske hipertenzije povećani mehanički pritisak na zidove krvnih žila dovodi do poremećaja u arhitektonici endotelnih stanica, povećanja njihove permeabilnosti za albumin, povećanja lučenja vazokonstriktivnog endotelina-1 i remodeliranja zidova krvi. plovila. Dislipidemija povećava ekspresiju adhezivnih molekula na površini endotelnih ćelija, što dovodi do stvaranja ateroma. Dakle, sva ova stanja, povećavajući propusnost endotela, ekspresiju adhezivnih molekula, smanjujući endotelno zavisnu relaksaciju krvnih sudova, doprinose napredovanju aterogeneze.

Zagovornici druge hipoteze smatraju da endotelna disfunkcija nije posljedica, već uzrok razvoja IR i srodnih stanja (hiperglikemija, hipertenzija, dislipidemija). Zaista, da bi se vezao za svoje receptore, insulin mora proći kroz endotel i ući u međućelijski prostor. U slučaju primarnog defekta u endotelnim stanicama, transendotelni transport inzulina je poremećen. Stoga se može razviti IR stanje. U ovom slučaju, IR će biti sekundarna u odnosu na endoteliopatiju (slika 1).

Rice. 1. Moguća uloga endotelne disfunkcije u nastanku sindroma insulinske rezistencije

Da bi se ovo gledište dokazalo, potrebno je ispitati stanje endotela prije pojave simptoma IR, tj. kod osoba s visokim rizikom od razvoja metaboličkog sindroma. Vjerovatno su djeca rođena s malom porođajnom težinom (manje od 2,5 kg) pod visokim rizikom od razvoja IR sindroma. Kod te djece se kasnije u odrasloj dobi pojavljuju svi znaci metaboličkog sindroma. Ovo se pripisuje nedovoljnoj intrauterinoj kapilarizaciji tkiva i organa u razvoju, uključujući pankreas, bubrege i skeletne mišiće. Prilikom pregleda djece u dobi od 9-11 godina koja su rođena s malom porođajnom težinom, utvrđeno je značajno smanjenje endotelno-zavisne vaskularne relaksacije i nizak nivo antiaterogene frakcije lipoproteina visoke gustine, uprkos odsustvu drugih znakova IR . Ova studija sugerira da je endoteliopatija zaista primarna u odnosu na IR.

Do danas nije bilo dovoljno podataka u prilog primarnoj ili sekundarnoj ulozi endoteliopatije u nastanku IR. Istovremeno, to je nepobitno da je endotelna disfunkcija prva karika u razvoju ateroskleroze povezane s IR sindromom . Stoga potraga za terapijskim opcijama za obnavljanje poremećene funkcije endotela ostaje najperspektivnija u prevenciji i liječenju ateroskleroze. Sva stanja uključena u pojam metaboličkog sindroma (hiperglikemija, arterijska hipertenzija, hiperholesterolemija) pogoršavaju disfunkciju endotelnih ćelija. Stoga će eliminacija (ili korekcija) ovih faktora sigurno poboljšati funkciju endotela. Antioksidansi koji eliminiraju štetne učinke oksidativnog stresa na vaskularne stanice, kao i lijekovi koji povećavaju proizvodnju endogenog dušikovog oksida (NO), kao što je L-arginin, ostaju obećavajući lijekovi koji poboljšavaju funkciju endotela.

Tabela 2 navodi lijekove za koje se pokazalo da su antiaterogeni poboljšavajući endotelnu funkciju. To uključuje: statine ( simvastatin ), inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (posebno, enalapril ), antioksidansi, L-arginin, estrogeni.

Eksperimentalne i kliničke studije za identifikaciju primarne karike u razvoju IR su u toku. Istovremeno se traga za lijekovima koji mogu normalizirati i uravnotežiti funkcije endotela u različitim manifestacijama sindroma inzulinske rezistencije. Trenutno je postalo sasvim očito da ovaj ili onaj lijek može imati antiaterogeno djelovanje i spriječiti razvoj kardiovaskularnih bolesti samo ako direktno ili indirektno obnavlja normalnu funkciju endotelnih stanica.

simvastatin -

Zokor (trgovačko ime)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

enalapril -

Vero-enalapril (trgovački naziv)

(Verofarm CJSC)

Patologija kardiovaskularnog sistema i dalje zauzima glavno mjesto u strukturi morbiditeta, mortaliteta i primarne invalidnosti, uzrokujući smanjenje ukupnog trajanja i pogoršanje kvaliteta života pacijenata kako u svijetu tako i kod nas. Analiza indikatora zdravstvenog stanja stanovništva Ukrajine pokazuje da morbiditet i mortalitet od bolesti cirkulacije ostaju visoki i čine 61,3% ukupne stope mortaliteta. Stoga je razvoj i implementacija mjera usmjerenih na unapređenje prevencije i liječenja kardiovaskularnih bolesti (KVB) urgentan problem u kardiologiji.

Prema modernim konceptima, endotelna disfunkcija (ED) igra jednu od glavnih uloga u patogenezi nastanka i progresije mnogih KVB — koronarne bolesti srca (CHD), arterijske hipertenzije (AH), hronične srčane insuficijencije (CHF) i plućne hipertenzije. (PH).

Uloga endotela u normalnom stanju

Kao što je poznato, endotel je tanka polupropusna membrana koja odvaja protok krvi od dubljih struktura žile, koja kontinuirano proizvodi ogromnu količinu biološki aktivnih supstanci, te je stoga divovski parakrini organ.

Glavna uloga endotela je održavanje homeostaze regulacijom suprotnih procesa koji se odvijaju u tijelu:

1. vaskularni tonus (ravnoteža vazokonstrikcije i vazodilatacije);
2. anatomska struktura krvnih žila (potenciranje i inhibicija faktora proliferacije);
3. hemostaza (potenciranje i inhibicija faktora fibrinolize i agregacije trombocita);
4. lokalna upala (proizvodnja pro- i anti-inflamatornih faktora).

Glavne funkcije endotela i mehanizmi pomoću kojih obavlja ove funkcije

Vaskularni endotel obavlja niz funkcija (tabela), od kojih je najvažnija regulacija vaskularnog tonusa. Više R.F. Furchgott i J.V. Zawadzki je dokazao da do opuštanja krvnih sudova nakon primjene acetilholina dolazi zbog otpuštanja endotelnog relaksacionog faktora (EGF) od strane endotela, a aktivnost ovog procesa ovisi o integritetu endotela. Novo dostignuće u proučavanju endotela bilo je određivanje hemijske prirode EGF - azot oksida (NO).

Dušikov oksid kao endotelni relaksacioni faktor

NO je signalni molekul, koji je neorganska supstanca sa svojstvima radikala. Mala veličina, nedostatak naboja, dobra rastvorljivost u vodi i lipidima daju mu visoku propusnost kroz ćelijske membrane i subćelijske strukture. Životni vek NO je oko 6 s, nakon čega se, uz učešće kiseonika i vode, pretvara u nitrat (NO2) i nitrit (NO3).

NO nastaje iz aminokiseline L-arginin pod uticajem enzima NO sintaze (NOS). Trenutno su identifikovane tri izoforme NOS: neuronski, inducibilni i endotelni.

Neuronal NOS izražen u nervnom tkivu, skeletnim mišićima, kardiomiocitima, bronhijalnom i trahealnom epitelu. Ovo je konstitucijski enzim moduliran intracelularnim nivoom jona kalcijuma i uključen je u mehanizme pamćenja, koordinaciju između nervne aktivnosti i vaskularnog tonusa i sprovođenje stimulacije bola.

Inducibilni NOS lokaliziran u endoteliocitima, kardiomiocitima, glatkim mišićnim stanicama, hepatocitima, ali njegov glavni izvor su makrofagi. Ne zavisi od intracelularne koncentracije jona kalcijuma, aktivira se pod uticajem različitih fizioloških i patoloških faktora (proinflamatorni citokini, endotoksini) u slučajevima kada je to neophodno.

endotelniNOS- konstitucijski enzim regulisan sadržajem kalcijuma. Kada se ovaj enzim aktivira u endotelu, sintetiše se fiziološki nivo NO, što dovodi do opuštanja glatkih mišićnih ćelija. NO formiran iz L-arginina, uz učešće enzima NOS, aktivira gvanilat ciklazu u glatkim mišićnim ćelijama, što stimuliše sintezu cikličkog gvanozin monofosfata (c-GMP), koji je glavni intracelularni glasnik u kardiovaskularnom sistemu i smanjuje sadržaj kalcija u trombocitima i glatkim mišićima. Prema tome, krajnji efekti NO su vaskularna dilatacija, inhibicija aktivnosti trombocita i makrofaga. Vazoprotektivne funkcije NO sastoje se u moduliranju oslobađanja vazoaktivnih modulatora, blokiranju oksidacije lipoproteina niske gustoće, suzbijanju adhezije monocita i trombocita na vaskularni zid.

Dakle, uloga NO nije ograničena na regulaciju vaskularnog tonusa. Pokazuje angioprotektivna svojstva, reguliše proliferaciju i apoptozu, oksidativne procese, blokira agregaciju trombocita i ima fibrinolitički učinak. NO je također odgovoran za protuupalno djelovanje.

dakle, NO ima višesmjerne efekte:

1. direktno negativno inotropno djelovanje;
2. vazodilatatorno djelovanje:

- anti-sklerotičan(inhibira proliferaciju ćelija);
- antitrombotički(sprečava adheziju cirkulirajućih trombocita i leukocita na endotel).

Efekti NO zavise od njegove koncentracije, mesta proizvodnje, stepena difuzije kroz vaskularni zid, sposobnosti interakcije sa radikalima kiseonika i nivoa inaktivacije.

Postoji dva nivoa lučenja NO:

1. Bazalna sekrecija- u fiziološkim uslovima održava vaskularni tonus u mirovanju i osigurava neadhezivnost endotela u odnosu na krvna zrnca.
2. stimulisano lučenje- povećana sinteza NO uz dinamičku napetost mišićnih elemenata žile, smanjen sadržaj kisika u tkivu kao odgovor na oslobađanje acetilholina, histamina, bradikinina, noradrenalina, ATP-a itd. u krv, što osigurava vazodilataciju kao odgovor na krv protok.

Do kršenja bioraspoloživosti NO dolazi zbog sljedećih mehanizama:

Smanjenje njegove sinteze (nedostatak NO supstrata - L-arginina);
- smanjenje broja receptora na površini endotelnih ćelija, čija iritacija normalno dovodi do stvaranja NO;
- pojačanje razgradnje (do razaranja NO dolazi prije nego što supstanca dođe do mjesta djelovanja);
- povećanje sinteze ET-1 i drugih vazokonstriktornih supstanci.

Osim NO, endotelna vazodilatatorna sredstva uključuju prostaciklin, faktor hiperpolarizacije endotela, natriuretski peptid C-tipa itd., koji igraju važnu ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa uz smanjenje nivoa NO.

Glavni endotelni vazokonstriktori uključuju ET-1, serotonin, prostaglandin H 2 (PGN 2) i tromboksan A 2 . Najpoznatiji i najpoznatiji od njih - ET-1 - ima direktan konstriktorski učinak na zid arterija i vena. Ostali vazokonstriktori uključuju angiotenzin II i prostaglandin F2a, koji djeluju direktno na glatke mišićne stanice.

endotelna disfunkcija

Trenutno se pod ED podrazumijeva neravnoteža između medijatora koji normalno osiguravaju optimalan tok svih endotelnih procesa.

Neki istraživači nastanak ED povezuju s nedostatkom proizvodnje ili bioraspoloživosti NO u arterijskom zidu, drugi s neravnotežom u proizvodnji vazodilatacijskih, angioprotektivnih i angioproliferativnih faktora, s jedne strane, i vazokonstriktorskih, protrombotičkih i proliferativnih faktora, s jedne strane. drugi. Glavnu ulogu u nastanku ED igra oksidativni stres, proizvodnja snažnih vazokonstriktora, kao i citokina i faktora tumorske nekroze, koji potiskuju proizvodnju NO. Uz produženo izlaganje štetnim čimbenicima (hemodinamsko preopterećenje, hipoksija, intoksikacija, upala), funkcija endotela je iscrpljena i izopačena, što za posljedicu ima vazokonstrikciju, proliferaciju i stvaranje tromba kao odgovor na obične podražaje.

Pored ovih faktora, ED je uzrokovan:

Hiperholesterolemija, hiperlipidemija;
- AG;
- vazospazam;
- hiperglikemija i dijabetes melitus;
- pušenje;
- hipokinezija;
- česte stresne situacije;
- ishemija;
- prekomjerna težina;
- muški rod;
- starija dob.

Stoga su glavni uzroci oštećenja endotela faktori rizika za aterosklerozu, koji svoj štetni učinak ostvaruju kroz pojačane procese oksidativnog stresa. ED je početna faza u patogenezi ateroskleroze. In vitro utvrđeno je smanjenje proizvodnje NO u endotelnim stanicama kod hiperholesterolemije, što uzrokuje oštećenje staničnih membrana slobodnim radikalima. Oksidirani lipoproteini niske gustine pojačavaju ekspresiju adhezionih molekula na površini endotelnih ćelija, što dovodi do monocitne infiltracije subendotela.

Kod ED je narušena ravnoteža između humoralnih faktora koji imaju protektivno djelovanje (NO, PHN) i faktora koji oštećuju zid krvnih žila (ET-1, tromboksan A 2 , superoksidanion). Jedna od najznačajnijih karika koje se oštećuju u endotelu tokom ateroskleroze je povreda NO sistema i inhibicija NOS pod uticajem povišenog nivoa holesterola i lipoproteina niske gustine. ED koji se razvija u ovom slučaju uzrokuje vazokonstrikciju, pojačan rast stanica, proliferaciju glatkih mišićnih stanica, nakupljanje lipida u njima, adheziju krvnih pločica, stvaranje tromba u žilama i agregaciju. ET-1 ima važnu ulogu u procesu destabilizacije aterosklerotskog plaka, što potvrđuju rezultati pregleda pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris i akutnim infarktom miokarda (IM). Studija je konstatovala najteži tok akutnog IM sa smanjenjem nivoa NO (na osnovu određivanja krajnjih proizvoda metabolizma NO - nitrita i nitrata) sa čestim razvojem akutnog zatajenja leve komore, poremećaja ritma i formiranja hronične aneurizme leve komore srca.

Trenutno se ED smatra glavnim mehanizmom za nastanak AH. Kod AH, jedan od glavnih faktora u razvoju ED je hemodinamička, koja narušava opuštanje ovisnu o endotelu zbog smanjenja sinteze NO uz očuvanu ili povećanu proizvodnju vazokonstriktora (ET-1, angiotenzin II), njegovu ubrzanu razgradnju i promjene u citoarhitektonici krvnih sudova. Dakle, nivo ET-1 u krvnoj plazmi kod pacijenata sa hipertenzijom već u početnim stadijumima bolesti značajno premašuje onaj kod zdravih osoba. Najveći značaj u smanjenju težine endotelijum-zavisne vazodilatacije (EDVD) pridaje se intracelularnom oksidativnom stresu, budući da oksidacija slobodnih radikala naglo smanjuje proizvodnju NO od strane endoteliocita. ED, koji ometa normalnu regulaciju cerebralne cirkulacije, kod hipertoničara je također povezan s visokim rizikom od cerebrovaskularnih komplikacija, koje rezultiraju encefalopatijom, prolaznim ishemijskim napadima i ishemijskim moždanim udarom.

Među poznatim mehanizmima za uključivanje ED u patogenezu CHF izdvajaju se:

1) povećana aktivnost endotelnog ATP-a, praćena povećanjem sinteze angiotenzina II;
2) supresija ekspresije endotelnog NOS i smanjenje sinteze NO zbog:

Kronično smanjenje protoka krvi;
- povećanje nivoa proinflamatornih citokina i faktora tumorske nekroze, koji potiskuju sintezu NO;
- povećanje koncentracije slobodnog R (-) koji inaktivira EGF-NO;
- povećanje nivoa endotelnih konstrikcionih faktora zavisnih od ciklooksigenaze koji sprečavaju dilatacioni efekat EGF-NO;
- smanjena osjetljivost i regulatorni utjecaj muskarinskih receptora;

3) povećanje nivoa ET-1, koji ima vazokonstriktorski i proliferativni efekat.

NO kontrolira plućne funkcije kao što su aktivnost makrofaga, bronhokonstrikcija i dilatacija plućnih arterija. Kod pacijenata sa PH nivo NO u plućima se smanjuje, a jedan od razloga je poremećaj metabolizma L-arginina. Tako se kod pacijenata s idiopatskim PH bilježi smanjenje razine L-arginina uz povećanje aktivnosti arginaze. Poremećaj metabolizma asimetričnog dimetilarginina (ADMA) u plućima može pokrenuti, stimulirati ili održavati kroničnu bolest pluća, uključujući arterijski PH. Povišeni nivoi ADMA primećuju se kod pacijenata sa idiopatskim PH, hroničnim tromboembolijskim PH i PH sa sistemskom sklerozom. Trenutno se također aktivno proučava uloga NO u patogenezi plućnih hipertenzivnih kriza. Povećana sinteza NO je adaptivni odgovor koji se suprotstavlja pretjeranom povećanju tlaka u plućnoj arteriji u vrijeme akutne vazokonstrikcije.

Godine 1998. formirane su teorijske osnove za novi pravac fundamentalnih i kliničkih istraživanja proučavanja ED u patogenezi AH i drugih KVB i metoda za njegovu efikasnu korekciju.

Principi liječenja endotelne disfunkcije

Budući da su patološke promjene u funkciji endotela nezavisni prediktor loše prognoze za većinu KVB, čini se da je endotel idealna meta za terapiju. Cilj terapije kod ED je eliminirati paradoksalnu vazokonstrikciju i, uz pomoć povećane dostupnosti NO u zidu krvnog suda, stvoriti zaštitno okruženje protiv faktora koji dovode do KVB. Glavni cilj je poboljšati dostupnost endogenog NO stimulacijom NOS ili inhibiranjem degradacije.

Tretmani bez lijekova

U eksperimentalnim istraživanjima utvrđeno je da konzumacija hrane bogate lipidima dovodi do razvoja hipertenzije zbog povećanog stvaranja slobodnih radikala kisika koji inaktiviraju NO, što diktira potrebu za ograničavanjem masti. Visok unos soli potiskuje djelovanje NO u perifernim otpornim žilama. Tjelesno vježbanje povećava razinu NO kod zdravih osoba i bolesnika s KVB, pa dobro poznate preporuke za smanjenje unosa soli i podaci o prednostima fizičke aktivnosti kod hipertenzije i koronarne arterijske bolesti nalaze svoje drugo teorijsko opravdanje. Smatra se da upotreba antioksidansa (vitamina C i E) može imati pozitivan učinak na ED. Primjena vitamina C u dozi od 2 g pacijentima s koronarnom bolešću pridonijela je značajnom kratkoročnom smanjenju težine EDV, što se objašnjava hvatanjem kisikovih radikala vitaminom C i samim tim povećanjem dostupnost NO.

Medicinska terapija

1. Nitrati. Za terapeutski učinak na koronarni tonus dugo se koriste nitrati, koji su sposobni donirati NO vaskularnom zidu bez obzira na funkcionalno stanje endotela. Međutim, uprkos djelotvornosti u smislu vazodilatacije i smanjenja težine ishemije miokarda, primjena lijekova ove grupe ne dovodi do dugoročnog poboljšanja endotelne regulacije koronarnih žila (ritam promjena vaskularnih ton, koji je kontroliran endogenim NO, ne može se stimulirati egzogeno primijenjenim NO).
2. Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i inhibitori receptora angiotenzina II. Uloga renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAS) u odnosu na ED uglavnom se odnosi na vazokonstriktornu efikasnost angiotenzina II. Glavna lokalizacija ACE su membrane endotelnih stanica vaskularnog zida koje sadrže 90% ukupnog volumena ACE. Krvne žile su glavno mjesto za pretvaranje neaktivnog angiotenzina I u angiotenzin II. Glavni blokatori RAS-a su ACE inhibitori. Osim toga, lijekovi ove grupe pokazuju dodatna vazodilatirajuća svojstva zbog svoje sposobnosti da blokiraju razgradnju bradikinina i povećaju njegov nivo u krvi, što doprinosi ekspresiji endotelnih NOS gena, povećanju sinteze NO i smanjenju njegovog razaranja. .
3. Diuretici. Postoje dokazi da indapamid ima efekte koji, osim diuretičkog djelovanja, imaju direktan vazodilatacijski učinak zbog antioksidativnih svojstava, povećavaju bioraspoloživost NO i smanjuju njegovu destrukciju.
4. antagonisti kalcijuma. Blokiranje kalcijumskih kanala smanjuje presorski efekat najvažnijeg vazokonstriktora ET-1 bez direktnog uticaja na NO. Osim toga, lijekovi ove grupe smanjuju koncentraciju intracelularnog kalcija, koji stimulira lučenje NO i uzrokuje vazodilataciju. Istovremeno, smanjuje se agregacija trombocita i ekspresija adhezionih molekula, a takođe je potisnuta aktivacija makrofaga.
5. statini. Budući da je ED faktor koji dovodi do razvoja ateroskleroze, kod bolesti povezanih s njom postoji potreba za korekcijom poremećenih funkcija endotela. Efekti statina povezani su sa smanjenjem nivoa holesterola, inhibicijom njegove lokalne sinteze, inhibicijom proliferacije glatkih mišićnih ćelija, aktivacijom sinteze NO, što doprinosi stabilizaciji i prevenciji destabilizacije aterosklerotskog plaka, kao i smanjenjem verovatnoće spastičnih reakcija. To je potvrđeno u brojnim kliničkim studijama.
6. L-arginin. Arginin je uslovno esencijalna aminokiselina. Prosječna dnevna potreba za L-argininom je 5,4 g. On je esencijalni prekursor za sintezu proteina i biološki važnih molekula kao što su ornitin, prolin, poliamini, kreatin i agmatin. Međutim, glavna uloga arginina u ljudskom tijelu je da je supstrat za sintezu NO. L-arginin uzet hranom apsorbira se u tankom crijevu i ulazi u jetru, gdje se njegova glavna količina koristi u ciklusu ornitina. Ostatak L-arginina se koristi kao supstrat za proizvodnju NO.

Mehanizmi zavisni od endotelaL-arginin:

Učešće u sintezi NO;
- smanjenje adhezije leukocita na endotel;
- smanjenje agregacije trombocita;
- smanjenje nivoa ET u krvi;
- povećana elastičnost arterija;
- restauracija EZVD-a.

Treba napomenuti da sistem sinteze i oslobađanja NO od strane endotela ima značajne rezervne sposobnosti, međutim, potreba za stalnom stimulacijom njegove sinteze dovodi do iscrpljivanja NO supstrata, L-arginina, koji treba nadoknaditi nova klasa endotelnih protektora, BEZ donora. Do nedavno nije postojala posebna klasa endotelioprotektivnih lijekova; lijekovi drugih klasa sa sličnim pleiotropnim efektima smatrani su sredstvima koja mogu korigirati ED.

Klinički efekti L-arginina kao N donoraO. Dostupni podaci pokazuju da učinak L-arginina ovisi o njegovoj koncentraciji u plazmi. Kada se L-arginin uzima oralno, njegov učinak je povezan s poboljšanjem EDVD. L-arginin smanjuje agregaciju trombocita i smanjuje adheziju monocita. Povećanjem koncentracije L-arginina u krvi, što se postiže njegovom intravenskom primjenom, ispoljavaju se efekti koji nisu povezani sa stvaranjem NO, a visok nivo L-arginina u krvnoj plazmi dovodi do nespecifičnih dilatacija.

Utjecaj na hiperholesterolemiju. Trenutno postoji medicina zasnovana na dokazima o poboljšanju funkcije endotela kod pacijenata sa hiperholesterolemijom nakon uzimanja L-arginina, što je potvrđeno u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji.

Pod uticajem oralne primene L-aprinina kod pacijenata sa anginom pektoris, prema testu se povećava tolerancija na vežbanje sa 6-minutnom šetnjom i vežbom na biciklu. Slični podaci dobiveni su i kod kratkotrajne primjene L-arginina kod pacijenata s kroničnom koronarnom bolešću. Nakon infuzije 150 µmol/l L-aprinina kod pacijenata sa koronarnom bolešću, uočeno je povećanje promjera lumena žila u stenotičnom segmentu za 3-24%. Upotreba oralne otopine arginina kod pacijenata sa stabilnom anginom II-III funkcionalne klase (15 ml 2 puta dnevno tokom 2 mjeseca) uz tradicionalnu terapiju doprinijela je značajnom povećanju težine EDVD-a, povećanju tolerancije na vježbe i poboljšanju kvalitete od zivota. Kod pacijenata s hipertenzijom dokazan je pozitivan učinak kada se standardnoj terapiji doda L-arginin u dozi od 6 g/dan. Uzimanje lijeka u dozi od 12 g / dan pomaže u smanjenju razine dijastoličkog krvnog tlaka. U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, pozitivan učinak L-arginina na hemodinamiku i sposobnost obavljanja fizičke aktivnosti kod pacijenata sa arterijskom PH koji su uzimali lijek oralno (5 g na 10 kg tjelesne težine 3 puta dan) je dokazano. Utvrđeno je značajno povećanje koncentracije L-citpilina u krvnoj plazmi takvih pacijenata, što ukazuje na povećanje proizvodnje NO, kao i na smanjenje srednjeg plućnog arterijskog tlaka za 9%. Kod CHF, uzimanje L-arginina u dozi od 8 g/dan tokom 4 sedmice doprinijelo je povećanju tolerancije na vježbe i poboljšanju vazodilatacije radijalne arterije ovisno o acetilkolinu.

2009. godine V. Bai et al. predstavio je rezultate meta-analize 13 randomiziranih studija koje su sprovedene radi proučavanja efekta oralne primjene L-arginina na funkcionalno stanje endotela. Ove studije proučavale su dejstvo L-arginina u dozi od 3-24 g/dan kod hiperholesterolemije, stabilne angine pektoris, bolesti perifernih arterija i CHF (trajanje tretmana - od 3 dana do 6 meseci). Meta-analiza je pokazala da oralna primjena L-arginina, čak i u kratkim kursevima, značajno povećava ozbiljnost EVR brahijalne arterije u poređenju s placebom, što ukazuje na poboljšanje endotelne funkcije.

Dakle, rezultati brojnih studija sprovedenih proteklih godina ukazuju na mogućnost efikasne i bezbedne upotrebe L-arginina kao aktivnog donora NO u cilju eliminisanja ED kod KVB.

Konopleva L.F.

Trenutno raste interes za ulogu endotelne funkcije u patogenezi kardiovaskularnih bolesti.

Endotel je monosloj endoteliocita koji djeluje kao transportna barijera između krvi i vaskularnog zida, reagirajući na mehaničko djelovanje krvotoka i napetost vaskularnog zida, te je osjetljiv na različite neurohumoralne agense. Endotel kontinuirano proizvodi ogromnu količinu najvažnijih biološki aktivnih supstanci. U suštini, to je ogroman parakrini organ u ljudskom tijelu. Njegova glavna uloga je određena održavanjem kardiovaskularne homeostaze regulacijom ravnotežnog stanja najvažnijih procesa:

a) vaskularni tonus (vazodilatacija/vazokonstrikcija);

b) hemovaskularna hemostaza (proizvodnja medijatora prokoagulanata/antikoagulansa);

c) ćelijska proliferacija (aktivacija/inhibicija faktora rasta);

d) lokalna upala (proizvodnja pro- i antiinflamatornih faktora) (tabela 1).

Među obiljem biološki aktivnih supstanci koje proizvodi endotel, najvažniji je dušikov oksid – NO. Dušikov oksid je snažan vazodilatator, osim toga, posrednik je u proizvodnji drugih biološki aktivnih supstanci u endotelu; kratkotrajni agens, čije se djelovanje manifestira samo lokalno. Dušikov oksid igra ključnu ulogu u kardiovaskularnoj hemostazi ne samo regulacijom vaskularnog tonusa, već i inhibicijom adhezije i agregacije cirkulirajućih trombocita, sprječavanjem proliferacije vaskularnih glatkih mišićnih stanica, raznim oksidativnim i migratornim procesima aterogeneze.

Tabela 1

Funkcije i posrednici endotela

Trenutno se endotelna disfunkcija definira kao neravnoteža suprotstavljenih medijatora, pojava "začaranih krugova" koji remete kardiovaskularnu homeostazu. Svi glavni kardiovaskularni faktori rizika povezani su s endotelnom disfunkcijom: pušenje, hiperholesterolemija, hipertenzija i dijabetes melitus. Poremećaji u funkciji endotela, po svemu sudeći, zauzimaju jedno od prvih mjesta u razvoju mnogih kardiovaskularnih bolesti - hipertenzije, koronarne arterijske bolesti, kronične srčane insuficijencije, kroničnog zatajenja bubrega. Endotelna disfunkcija je najranija faza u razvoju ateroskleroze. Brojne prospektivne studije pokazale su vezu između endotelne disfunkcije i razvoja štetnih kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata sa koronarnom bolešću, hipertenzijom i perifernom aterosklerozom. Zbog toga je sada formuliran koncept endotela kao ciljnog organa za prevenciju i liječenje kardiovaskularnih bolesti.

Kod pacijenata s hipertenzijom, endotelna disfunkcija se manifestira prvenstveno poremećenom vazodilatacijom ovisnom o endotelu (EDVD) u arterijama različitih regija, uključujući kožu, mišiće, bubrežne i koronarne arterije i mikrovaskulaturu. Mehanizam razvoja endotelne disfunkcije kod AH zasniva se na hemodinamskom i oksidativnom stresu, koji oštećuje endoteliocite i razara sistem dušikovog oksida.

Dijagnoza endotelne disfunkcije

Metode za proučavanje funkcije endotela periferne arterije zasnivaju se na procjeni sposobnosti endotela da proizvodi NO kao odgovor na farmakološke (acetilholin, metaholin, bradikinin, histamin) ili fizičke (promjene u protoku krvi) podražaje, direktno određivanje nivoa NO i drugih medijatora zavisnih od NO, kao i na procjeni "surogatnih" indikatora endotelne funkcije. Za to se koriste sljedeće metode:

Najpraktičnija neinvazivna metoda je dupleksno skeniranje perifernih arterija, posebno procjena promjena u promjeru brahijalne arterije prije i nakon kratkotrajne ishemije ekstremiteta.

Metode za korekciju endotelne disfunkcije

Terapija endotelne disfunkcije usmjerena je na uspostavljanje ravnoteže gore opisanih faktora, ograničavanje djelovanja nekih endotelnih medijatora, nadoknađivanje manjka drugih i vraćanje njihove funkcionalne ravnoteže. U tom smislu, podaci o učinku različitih lijekova na funkcionalnu aktivnost endotela su od velikog interesa. Dokazano je prisustvo sposobnosti uticaja na vazodilataciju zavisnu od NO za nitrate, ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, kao i za b-blokatore najnovije generacije sa dodatnim vazodilatacionim svojstvima.

Nebivolol je prvi od b-blokatora, čiji je vazodilatacijski učinak povezan s aktivacijom oslobađanja NO iz vaskularnog endotela. U uporednim kliničkim studijama, ovaj lijek je povećao vazodilatatornu aktivnost endotela, dok b-blokatori druge generacije (atenolol) nisu utjecali na vaskularni tonus. Proučavanjem farmakoloških svojstava nebivolola, pokazalo se da je riječ o racemskoj mješavini D- i L-izomera, pri čemu D-izomer ima b-adrenergički blokirajući učinak, a L-izomer stimulira proizvodnju NO.

Kombinacija blokade b-adrenergičkih receptora i NO-ovisne vazodilatacije osigurava ne samo hipotenzivni učinak nebivolola, već i povoljan učinak na sistoličku i dijastoličku funkciju miokarda. Rane studije vazodilatacijskih efekata nebivolola kod zdravih dobrovoljaca pokazale su da kada se akutno primjenjuje intravenozno ili intra-arterijski, uzrokuje vazodilataciju arterijskih i venskih žila posredovanu NO-om ovisnu o dozi. Vazodilatacijski efekat nebivolola manifestovao se u različitim regionima vaskularnog i mikrocirkulacijskog korita i bio je praćen povećanjem elastičnosti arterija, što je potvrđeno i kod pacijenata sa hipertenzijom. Dokazi o NO-ovisanom mehanizmu vazodilatacijskog efekta nebivolola dobiveni su ne samo u eksperimentalnim studijama, već iu kliničkim uvjetima korištenjem testova s ​​acetilkolinom, inhibitorom sistema arginin/NO. Hemodinamsko rasterećenje miokarda, koje osigurava nebivolol, smanjuje potrebu miokarda za kisikom, povećava minutni volumen srca kod pacijenata s dijastolnom disfunkcijom miokarda i srčanom insuficijencijom. Upravo je sposobnost modulacije smanjene proizvodnje dušikovog oksida, koji ima angioprotektivna i vazodilatirajuća svojstva, osnova antiaterosklerotskog djelovanja lijeka.

U modernim studijama o proučavanju vazodilatacijskog učinka nebivolola kod pacijenata s hipertenzijom, pokazalo se da nebivolol u dozi od 5 mg dnevno u usporedbi s bisoprololom u dozi od 10 mg ili atenololom u dozi od 50 mg dnevno uzrokuje značajno smanjenje indeksa vaskularnog otpora, povećanje srčanog indeksa, povećanje mikrovaskularnog protoka krvi u različitim dijelovima vaskularnog korita, u odsustvu razlika u stupnju smanjenja krvnog tlaka i odsustvu ovih efekata u atenololu i bisoprolol.

Dakle, nebivolol ima klinički značajne prednosti u odnosu na druge b-blokatore. Prisustvo NO-zavisnog vazodilatacijskog efekta nebivolola kod pacijenata sa hipertenzijom može biti od velike važnosti sa stanovišta zaštitne uloge dušikovog oksida od kardiovaskularnih faktora rizika, a posebno od razvoja ateroskleroze. Vraćanjem ravnoteže u sistemu azot oksida, nebivolol može eliminisati endotelnu disfunkciju kod pacijenata sa hipertenzijom kako u arterijskim tako i u mikrocirkulacijskim kanalima i imati organoprotektivni efekat, što je i bio cilj našeg istraživanja.

Proučavanje vazoprotektivnog djelovanja nebivolola

Ispitivanje vazoprotektivnog dejstva nebivolola u poređenju sa ACE inhibitorom kinaprilom sprovedeno je na 60 pacijenata sa hipertenzijom (srednja starost 56 godina). Vazoprotektivni učinak ocjenjivan je dinamikom vazodilatacijske funkcije endotela neinvazivnim testovima vazodilatacije s reaktivnom hiperemijom (endotel-zavisna vazodilatacija) i nitroglicerinom (vazodilatacija nezavisna od endotela) i stanjem intima-medijskog kompleksa karotide. zid arterije u području bifurkacije.

Pacijenti su podvrgnuti općem kliničkom pregledu, procjeni kancelarijskog krvnog tlaka i ABPM-a, dupleksnom skeniranju karotidnih arterija sa određivanjem debljine intima-medijskog kompleksa (ITM), procjeni endotel-zavisne vazodilatacije (EDVD) i endotel-nezavisne vazodilatacija (ENVD) tokom ultrazvučnog pregleda brahijalne arterije. Povećanje arterijske dilatacije za 10% uzeto je kao normalna EZVD, povećanje od više od 15% je uzeto kao normalna EZVD; pored toga, procijenjen je indeks vazodilatacije (IVD) - omjer stepena povećanja ENZVD i povećanja EZVD (normalni indeks 1,5-1,9). Prilikom procjene IMT - do 1,0 mm je uzeto kao normalno, 1,0-1,4 mm - zadebljanje, više od 1,4 mm se smatralo stvaranjem aterosklerotskog plaka.

Podaci o krvnom tlaku iz ureda nakon 6 mjeseci liječenja

nebivolol i kinapril

Nakon 6 mjeseci liječenja, smanjenje SBP/DBP tokom terapije nebivololom iznosilo je 17/12,2 mm Hg. Art., na pozadini terapije kvinaprilom - 19,2 / 9,2 mm Hg. Art. Nebivolol je pokazao izraženije smanjenje DBP: prema kancelarijskom merenju, DBP je dostigao 86,8 naspram 90 mm Hg. Art. (R

Analiza vazodilatacijske funkcije brahijalne arterije

U početku su pacijenti s AH pokazivali značajne poremećaje vazodilatacijske funkcije brahijalne arterije, uglavnom u obliku smanjenja EDVD: normalan EDVD u uzorku s reaktivnom hiperemijom (povećanje promjera arterije za više od 10% ) zabilježen je samo kod jednog pacijenta; 22 pacijenta (36%) imala su normalne početne vrijednosti ENZVD u nitroglicerin testu (povećanje arterijskog promjera za više od 15%), dok je IVD bio 2,4 ± 0,2.

Nakon 6 mjeseci terapije, promjer brahijalne arterije u mirovanju se povećao za 1,9% u grupi koja je primala nebivolol i za 1,55% u grupi quinapril (p = 0,005), što je manifestacija vazodilatatornog efekta lijekova. Poboljšanje vazodilatacijske funkcije krvnih žila zabilježeno je u većoj mjeri zbog EVD: povećanje promjera žile u uzorku sa reaktivnom hiperemijom dostiglo je 12,5 odnosno 10,1% tokom terapije nebivololom i kinaprilom, respektivno. Ozbiljnost dejstva nebivolola na EDVD bila je veća kako u pogledu stepena povećanja EDVD (p=0,03), tako i po učestalosti normalizacije parametara EDVD (kod 20 pacijenata (66,6%) naspram 15 pacijenata (50%) u grupi kvinaprila). Poboljšanje ENZVD bilo je manje izraženo: samo 10% pacijenata pokazalo je povećanje vazodilatacije u testu sa nitroglicerinom u obe grupe (Sl. 1). IVD na kraju tretmana bio je 1,35 ± 0,1 u grupi koja je primala nebivolol i 1,43 ± 0,1 u grupi koja je primala kinapril.

Rezultati istraživanja intima-madija kompleksa karotidnih arterija

Početno normalni parametri intima-medijskog kompleksa karotidnih arterija u području bifurkacije (IMT 1,4 mm).

Nakon 6 mjeseci liječenja, broj pacijenata sa aterosklerotskim plakovima se nije promijenio; ostali su pokazali smanjenje IMT-a za 0,06 mm (7,2%, str

Analizom korelacionih odnosa između EDVD i ENZVD i nivoa početnog "kancelarijskog" BP, utvrđena je statistički značajna negativna korelacija između nivoa SBP i DBP i stepena povećanja EDVD i ENZVD. Ovo sugerira da što je viši početni nivo krvnog tlaka kod hipertoničara, to je manja sposobnost krvnih žila za normalnu vazodilataciju (Tabela 2). Analizirajući odnos između EDVD i ENZVD i jačine hipotenzivnog efekta do 6 mjeseci terapije, otkrivena je statistički značajna negativna korelacija između postignutog nivoa DBP i stepena povećanja EDVD i ENZVD, što ukazuje na ulogu normalizacije DBP u osiguravanju vazodilatacijske funkcije krvnih žila, a ova ovisnost se javljala samo u odnosu na nebivolol i izostala je za kvinapril.

tabela 2

Korelaciona analiza odnosa krvnog pritiska i vazodilatatorne funkcije krvnih sudova

Tako se u našem istraživanju pokazalo da gotovo svi bolesnici sa AH imaju endotelnu disfunkciju u vidu odloženog i nedovoljno vazodilatacionog efekta u testu sa reaktivnom hiperemijom, što ukazuje na poremećenu EZVD, uz blago smanjenje EZVD (u jednom trećine pacijenata, EZVD je ostao normalan), što je u korelaciji sa stepenom povećanja krvnog pritiska. Kao rezultat liječenja u skupini koja je primala nebivolol, uočene su izraženije promjene u vazodilatirajućoj vaskularnoj funkciji, i to uglavnom EDVD, što može ukazivati ​​na to da lijek ima mehanizme djelovanja zavisne od NO. Pored toga, efekat na funkciju endotela je praćen i izraženijim hipotetičkim dejstvom nebivolola, posebno na nivo DBP, što je dodatna potvrda vazodilatacionog dejstva ovog b-blokatora. Normalizujući endotelnu funkciju, nebivolol je smanjio IMT kod pacijenata sa hipertenzijom i doprineo inhibiciji progresije aterosklerotskih plakova. Ovaj efekat nebivolola bio je uporediv sa najvise lipofilnim i tkivno-specifičnim ACE inhibitorom, kinaprilom, čija su antiaterogena svojstva pokazana u velikoj studiji QUIET.

Proučavanje nefroprotektivnog djelovanja nebivolola

Endotelna disfunkcija je okidač patogenetski mehanizam za razvoj nefropatije kod pacijenata sa AH. Povećanje sistemskog krvnog pritiska i poremećaj intraglomerularne hemodinamike, oštećujući endotel glomerularnih žila, povećava filtraciju proteina kroz bazalnu membranu, što se u ranim fazama manifestuje mikroproteinurijom, au budućnosti - razvojem hipertenzivna nefroangioskleroza i kronično zatajenje bubrega. Najznačajniji posrednici razvoja nefroangioskleroze su angiotenzin II i inferiorni prekursor NO - abnormalni dimetilarginin, koji doprinosi razvoju nedostatka u stvaranju dušikovog oksida. Stoga, obnova funkcije glomerularnih endoteliocita može pružiti nefroprotektivni učinak u pozadini antihipertenzivne terapije. S tim u vezi, proučavali smo mogućnosti djelovanja nebivolola na mikroproteinuriju kod 40 pacijenata sa hipertenzijom (prosječne starosti 49,2 godine) u poređenju sa kinaprilom.

Prema kancelarijskim merenjima krvnog pritiska, hipotenzivni efekat nebivolola i kinaprila nakon 6 meseci terapije bio je uporediv: 138/85 i 142/86 mm Hg. st. Međutim, postizanje ciljnog nivoa krvnog tlaka do kraja liječenja uočeno je kod 41% pacijenata liječenih nebivololom, te samo u 24% pacijenata liječenih kinaprilom, a dodatak HCT-a je bio potreban u 6 i 47% slučajeva, respektivno.

U početku je mikroproteinurija otkrivena kod 71% pacijenata sa AH, a kod ovih pacijenata je nivo krvnog pritiska bio značajno viši nego kod pacijenata bez mikroproteinurije. Tokom terapije nebivololom i kinaprilom, došlo je do smanjenja izlučivanja albumina na normalne nivoe iu dnevnoj i u jutarnjoj porciji urina; nivo izlučivanja b2-mikroglobulina tokom čitavog perioda lečenja ostao je povišen u obe grupe (slika 2).

Dakle, oba lijeka su efikasno poboljšala glomerularnu filtraciju i, kao rezultat, smanjila albuminuriju kod pacijenata sa hipertenzijom. Poznato je da je mehanizam nefroprotektivnog djelovanja ACE inhibitora kvinaprila eliminacija štetnog djelovanja angiotenzina II; za nebivolol, koji nema direktan efekat na angiotenzin II, nefroprotektivni efekat se ostvaruje samo kroz direktan vazodilatacioni efekat preko NO sistema.

Zaključak

Nebivolol je predstavnik nove generacije β-blokatora sa vazodilatacijskim djelovanjem i pripada klasi modernih vazoaktivnih lijekova koji regulišu funkciju endotela preko NO sistema. Nebivolol je pokazao izražena organoprotektivna svojstva kod pacijenata sa hipertenzijom. S obzirom na klinički značaj endotelne disfunkcije u razvoju kardiovaskularnih bolesti, nebivolol može biti alternativa ACE inhibitorima.

Književnost
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vaskularni endotel: integrator patofizioloških podražaja u aterosklerozi // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endotelna disfunkcija: kliničke implikacije // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endotelna disfunkcija, oksidativni stres i rizik od kardiovaskularnih događaja u bolesnika s koronarnom bolešću // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostički značaj endotelne disfunkcije u hipertenzivnih bolesnika // Cirkulacija. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Patogeneza kardiovaskularnih bolesti: uloga endotela kao mete i posrednika // Atherosclerosis.1995. V. 118 (dodatak). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Vazodilatacija zavisna od endotela u hipertenziji – Pregled // Blood Pressure. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endotelna disfunkcija u esencijalnoj hipertenziji: kliničke implikacije // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Uloga dušikovog oksida izvedenog iz endotela u abnormalnoj endotelnoj vaskularnoj relaksaciji pacijenata s esencijalnom hipertenzijom // Cirkulacija. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selektivni nedostatak u sintezi dušikovog oksida može objasniti poremećenu vazodilataciju ovisnu o endotelu kod esencijalne hipertenzije // Circulation. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol: Trećina - Generacija ß-blokatora koji povećava proizvodnju dušikovog oksida posredovanu endotelnim ß2-adrenergičnim receptorima otpuštanja vaskularnog dušikovog oksida // Circulation. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S. E., Chowienczyk P. J. et al. Vazodilatatorno djelovanje nebivolola u vaskulaturi podlaktice kod ispitanika s esencijalnom hipertenzijom // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta blokada nebivololom pojačava vazodilataciju kutaneusa izazvanu acetilkolinom. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolol poništava endotelnu disfunkciju kod esencijalne hipertenzije. Randomizirana, dvostruko slijepa, unakrsna studija // Circulation. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Povoljni učinci nebivolola na sistoličku i dijastoličku funkciju lijeve komore u odnosu na atenolol u bolesnika s nekompliciranom esencijalnom hipertenzijom // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Poređenje efekata nebivolola i bisoprolola na sistemski vaskularni otpor kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Neinvazivno otkrivanje endotelne disfunkcije u djece i odraslih s rizikom od ateroskleroze // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.