Hemoterapija malignih tumora ženskih genitalnih organa. Kemoterapija u liječenju raka Hemoterapijski lijekovi koji se koriste za rak testisa

Kao rezultat široke upotrebe droga za liječenje teratoma, u proteklih 25 godina napravljen je pravi iskorak u onkologiji. Početkom 1960-ih, znalo se da samo jedan ili dva lijeka imaju ograničenu efikasnost. U sledećoj fazi, među različitim klasama jedinjenja pronađeni su visoko efikasni preparati. Utvrđena je visoka efikasnost vinblastina, bleomicina, cisplatina i njihovih derivata.

Kursevi hemoterapije, razvijeni na bazi ovih jedinjenja, imali su visoku toksičnost, a kasnije je u njihov sastav dodat cisplatin kao najefikasniji od citostatika. Cisplatin nije imao toksični učinak na koštanu srž i stoga je bio posebno pogodan za liječenje. Prije više od 20 godina, Einhorn i kolege iz Indiane predložili su kombinaciju cisplatina, vinblastina i bleomicina (PVB) za liječenje pacijenata s prilično uznapredovalim tumorskim procesom.

Ponekad ovo recept se i danas propisuje, iako je novija i manje toksična kombinacija bleomicina, etopozida i cisplatina (VER) u općoj upotrebi. U većini centara u SAD-u i Evropi, gdje se široko koriste kemoterapijske metode za liječenje raka testisa, PEP se smatra „zlatnim standardom“.

Uprkos uspjesi postignut u oblasti kemoterapije, ozbiljan problem ostaje visoka toksičnost primijenjenih režima liječenja. Posebno su opasne takve manifestacije toksičnosti kao što su poremećaji gastrointestinalnog trakta, granulocitopenija i infekcije, efekti na bubrege i plućna fibroza. Prema Einhornovim ranim zapažanjima, četiri pacijenta su umrla u remisiji kada su koristili PVB; uzrok smrti dvoje je upotreba droge.

Koristi se ovaj režim liječenja bleomicin u relativno visokim dozama, a kako se njegov hematotoksični učinak smanjivao, povećavala se plućna toksičnost lijeka. Međutim, studije Eastern Cooperative Oncology Group u SAD-u pokazale su da bleomicin ostaje ključni sastojak u formulaciji.

U grupi pacijenata koji primaju VER, preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje bilo je veće (86% i 95%) nego u grupi liječenoj kombinacijom etopozida i cisplatina (69% i 86%). Međutim, nedavno je pokazano da su 4 ciklusa EP tretmana efikasna kao i 3 ciklusa VER tretmana. Budući da je EP kombinacija manje toksična, izbjegavaju se problemi s plućima povezani s bleomicinom.

Karboplatin je manje toksičan za gastrointestinalni trakt od cisplatin. Međutim, utiče na mijelopoezu i stoga se ne kombinuje dobro sa vinblastinom i bleomicinom. Najnovija dostignuća u kemoterapiji su razmotrena u nastavku.

Postoji određena kategorija pacijenata sa izrazito nepovoljnim prognoza. Ove pacijente karakteriše prisustvo metastaza u jetri, kostima i mozgu; nivo AFP je veći od 1000 ng / ml, hCG je više od 10 000 ng / ml, aktivnost LDH je 10 puta veća od normalne; dijagnosticiraju se lezije medijastinuma, veličina torakalnih limfnih čvorova je veća od 5 cm ili se nađe više od 20 plućnih metastaza. Takvi pacijenti se bolje liječe intenzivnijom formulacijom, pri čemu se dvije trećine izliječi.

Teško prikladno propisati više od četiri kursa kemoterapije uz primjenu lijekova sličnog sastava. Iako je većina pacijenata izliječena, nemojte se obeshrabriti ako kasniji rendgenski snimci pokažu dokaze rezidualne bolesti, kao što su metastaze u plućima. Ponekad nestaju na rendgenskim snimcima nakon nekoliko mjeseci. Za liječenje kasnih recidiva ili rezistentnih oblika tumora koriste se intenzivni kursevi kemoterapije, posebno na bazi ifosfamida.

Na prvom terminu trajni efekat a mali broj pacijenata je izliječen. Primjer terapijskog režima koji zadovoljava logičan izbor je VIP (vinkristin, ifosfamid i cisplatin ili karboplatin); primjer recepta za početnike - VER. Pacijenti koji su raspoređeni u VIP nisu trebali prethodno primati vinblastin. Sve više se koriste visoke doze lijekova u kombinaciji s potporom matičnim stanicama.

Još se vidi ekspeditivnost primjena kemoterapije u liječenju pacijenata u ranim fazama razvoja tumora. Ovo se posebno odnosi na slučajeve umjerenog oštećenja para-aortnih limfnih čvorova (stadij IIa i IIb).

Činjenica visoke osjetljivosti seminomi na lijekove za kemoterapiju je očigledno. U većini slučajeva tumor se može dijagnosticirati u ranoj fazi, a može se koristiti i radioterapija. Međutim, u kasnijim fazama ili kasnim relapsima, kemoterapija se pokazala neučinkovitom sve do pojave režima baziranih na cisplatinu. Sada se koriste kombinacije lijekova, slične onima koje se koriste u liječenju teratoma, ponekad u kombinaciji sa zračenjem glavnih tumorskih žarišta.

Međutim, tokom lečenja pacijenata sa metastatskim seminomom Izolovana upotreba cisplatina može imati isti učinak kao i složeniji režimi, i to se ispituje.

Dugoročni efekti upotrebe hemoterapije. Jedna publikacija iz Njemačke predstavlja rezultate opservacija provedenih u grupi od 90 pacijenata (period praćenja je u prosjeku bio 58 mjeseci). Samo 19% pacijenata nije pokazalo znakove tumora. 33% je imalo simptome Raynaudove bolesti, 21% imalo je zujanje u ušima ili gubitak sluha, a dvije trećine imalo je povišene razine folikulostimulirajućeg hormona.

Ostale komplikacije uključuju uporne hipomagnezijemija, disfunkcija Leydigovih stanica, arterijska hipertenzija i razvoj perifernih neuropatija. Na sreću, razvoj rekurentnog karcinoma je uočen izuzetno rijetko.

Primjena kirurških metoda za liječenje karcinoma testisa nakon kemoterapije i radioterapije

Operacija igra važnu ulogu u slučajevima kada se nakon orhidektomije ponovo pojave znaci onkološke bolesti. U takvim slučajevima često se uklanjaju tumorska žarišta u trbušnoj šupljini, pa se čak i resekcija plućnih metastaza radi pri ponovljenoj toraktomiji. Ukoliko se operacija odgodi do kraja kemoterapije, naknadnom histološkom analizom se dobija slika koja odražava efikasnost lečenja, kao i odstranjivanja tumora kod pacijenata sa znacima rezidualne bolesti.

2303 0

Maligni tumori jajnika

Većina malignih tumora (80-90%) su epitelni.

Među njima, serozni cistadenokarcinom - 42%, mucinozni cistadenokarcinom - 12%, endometrioidni karcinom - 15%, nediferencirani karcinom - 17%, karcinom bistrih ćelija - 6%.

Granični (potencijalno mali malignitet) tumori su identificirani u glavnim tipovima. Oni čine oko 15% epitelnih tumora. Pored morfološkog tipa tumora, najvažniji nezavisni prognostički faktor u efikasnosti lečenja i preživljavanja pacijenata je stepen ćelijske diferencijacije tumora epitela, koji određuje stepen njegovog maligniteta. Koristi se Brodersov sistem histološke procjene, pri čemu je I stepen diferencijacije prognostički povoljniji, a III stepen najmanje povoljan (G1 - visoko diferenciran, G2 - srednji, G3 - nisko diferenciran).

Od svih tumora stromalnog porijekla, uključujući ćelije koje proizvode granulozu, tekakolagen i Sertoli/Leydigo-stromalne ćelije ili njihove embrionalne prekursore, tumor granuloze je najčešći.

Tumori zametnih ćelija čine manje od 5% svih malignih tumora jajnika, ali su važni jer su javljaju se kod mladih djevojaka i žena i zahtijevaju poseban tretman, različit od ostalih tumora jajnika. Najčešći među ovim tumorima su disgerminom, sličan seminomu testisa (tumor endodermalnog porijekla), i embrionalni karcinom kod kojeg dolazi do povećanja nivoa tumorskih markera (seruma i a-fetoproteina).

Granični tumori, ili tumori sa niskim potencijalom maligniteta, čine oko 15% svih epitelnih tumora jajnika.

Neophodna je obavezna morfološka potvrda dijagnoze takvog tumora, budući da se njegova prognoza i liječenje potpuno razlikuju od drugih malignih neoplazmi.
Pregled 22 studije (953 pacijenta) sa prosječnim praćenjem od 7 godina pokazao je stopu preživljavanja od 92% za uznapredovalu bolest, s izuzetkom invazivnih tumorskih implantata.

Metoda liječenja graničnih tumora je operacija čiji je volumen određen stadijumom procesa, dobi pacijentkinje i njenom željom za očuvanjem reproduktivne funkcije. Bolesnice sa uobičajenim procesom izvode radikalne operacije u vidu ekstirpacije ili supravaginalne amputacije materice sa dodacima, odstranjivanja velikog omentuma i svih tumorskih čvorova u vidu tzv. agresivne citoredukcije.

Pacijenti sa rezidualnim graničnim tumorima ne prolaze kroz kemoterapiju i terapiju zračenjem, jer brojne studije (uključujući one u Ruskom centru za istraživanje raka N.N. Blokhin Ruske akademije medicinskih nauka) ne pokazuju njen značaj. Pacijenti bez rezidualnih tumora koji ne primaju adjuvantno liječenje imaju iste ili bolje rezultate preživljavanja u poređenju sa grupom koja je primala tretman.

U slučajevima brzog rasta rezidualnih tumora i njihovog ponovnog uklanjanja, neki autori koriste melfalan ili cisplatin.

rak jajnika

Prije svega, nasljedstvo se prati kod srodnika prvog stepena (majka, kćerka, sestra). Manje su u opasnosti za žene drugog stepena srodstva (baka, tetka). Genetske studije otkrivaju mutacije BRCA1 na lokusu 17q21. BRCA2 gen, takođe odgovoran za porodični rak jajnika i rak dojke (BC), koji se nalazi na hromozomu 13q12.

Profilaktička ooforektomija može se razmotriti kod žena s povećanim rizikom starijih od 35 godina i djece, ali njena važnost još nije u potpunosti utvrđena. Opisani su slučajevi bolesti nakon profilaktičke operacije, počevši od peritonealnih tumorskih izraslina sličnih karcinomu jajnika.

Karakteristika raka jajnika je širenje u trbušnu šupljinu implantacijom ćelija i lokalnom invazijom u bešiku i creva. Incidencija zahvaćenosti limfnih čvorova je 24% u stadijumu I, 50% u stadijumu II, 74% u stadijumu III i 73% u stadijumu IV. Zdjelični limfni čvorovi su zahvaćeni jednako često kao i para-aortni. Tumor transdijafragmatskim širenjem može blokirati dijafragmatičnu limfnu drenažu, što uzrokuje ascites i pleuritis.

Najinformativniji prognostički faktori za karcinom jajnika uključuju sljedeće (Tabela 9.23).

Tabela 9.23. Glavni prognostički faktori raka jajnika

Napomena: "+" - povoljno; "-" - nepovoljno, "±" - srednje

Za pacijente sa stadijumom I, stepen morfološke diferencijacije tumora je najvažniji. Protočna citometrijska analiza DNK u fazama I i IIA može identificirati grupu s povećanim rizikom.

Nakon optimalnih operacija u III stadijumu, medijan preživljavanja je 52-63 mjeseca.

U tabeli. Slika 9.24 prikazuje FIGO klasifikaciju raka jajnika.

Tabela 9.24. Klasifikacija raka jajnika (FIGO)

Preživljavanje pacijenata direktno zavisi od stadijuma procesa (tabela 9.25).

Tabela 9.25. Preživljavanje pacijenata prema FIGO stadijumima

Za dijagnosticiranje i praćenje efikasnosti liječenja epitelnih tumora koriste se tumorski markeri kao npr embrionalni antigen rakaREA) i tumor-specifični antigen CA-125. Postoji visoka korelacija nivoa CA-125 mesec dana nakon 3. kursa kemoterapija (XT) u III i IV stadijumu i preživljavanju. U slučajevima normalizacije ovog markera tokom lečenja, njegovo ponovno povećanje određuje aktivaciju procesa, iako to ne znači potrebu za hitnim lečenjem.

Povišen nivo CA-125 ukazuje na veliku vjerovatnoću raka jajnika, dok negativan odgovor ne isključuje prisustvo rezidualnog tumora. Nivo CA-125 može biti povišen kako kod drugih malignih tumora, tako i kod raznih bolesti genitalnih organa, poput endometrioze.

Metode liječenja zavise od faze procesa. Operacija je ključ liječenja. Za razliku od drugih tumora ženskih genitalnih organa, stadijum procesa kod raka jajnika se utvrđuje nakon operacije. Uprkos činjenici da se samo mali broj pacijenata može izliječiti jednom operacijom, uspješnost terapije ovisi o količini inicijalne intervencije. Mogućnost postizanja naknadne potpune remisije, potvrđene morfološki, ovisi o veličini rezidualnih tumora.

Bilateralna ovariosalpingektomija sa histerektomijom i uklanjanjem većeg omentuma smatra se radikalnom operacijom za karcinom jajnika. Kod mladih žena koje insistiraju na očuvanju reproduktivne funkcije, sa stadijumom I i stepenom I (G1), moguća je unilateralna ooforektomija.

Tokom operacije, radi razjašnjenja stadijuma i morfološke varijante, uzima se biopsija bočnih kanala, peritoneuma karlice i dijafragme, ligamenta koji suspenduje jajnik, para-aorte, zajedničke ilijačne, spoljašnje i unutrašnje ilijačne limfne čvorove, seroze rektuma i bešike.

Studije nisu pokazale poboljšanje dugoročnih ishoda s neoadjuvantnim XT. Trenutno se agresivne operativne taktike kao početna terapija smatraju poželjnijim za najbolje preživljavanje. Međutim, u slučaju sumnjivog uspjeha operacije kod pacijenata s potencijalnim komplikacijama i komorbiditetima, moguć je neoadjuvantni XT.

Taktike liječenja

Pacijenti sa tumorima u stadijumu IA-IB sa visokim ili srednjim stepenom diferencijacije (tj. I-II stepen maligniteta, G1-G2) ne zahtevaju dodatno lečenje nakon operacije.

Kod III stepena maligniteta (G3) stadijum 1C, verovatnoća recidiva je velika (do 20%), što zahteva dodatne metode lečenja.

Moguća je sistemska kemoterapija, intraperitonealna (ip) primjena radioaktivnog fosfora 32P ili zračenje trbušne šupljine i male karlice. Međutim, pokazalo se da je davanje 32P toksičnije sa istom efikasnošću u poređenju sa 6 kurseva cisplatina.

Faza II

Nakon hirurškog tretmana, adjuvantni XT se izvodi prema TC shemi.

Faza III

Ekstirpacija ili supravaginalna amputacija materice sa dodacima sa resekcijom većeg omentuma i uklanjanjem svih ili većine tumora. U nedostatku vidljivih tumora, rade se višestruke biopsije i ispiranja iz trbušne šupljine.

Daljnji tretman uključuje sljedeće:

1. Sa minimalnim rezidualnim tumorima (
Možda totalno zračenje trbušne šupljine i male zdjelice (samo ako nema makroskopskih manifestacija bolesti u trbušnoj šupljini i postoje minimalni rezidualni tumori manji od 0,5 cm u prečniku u karličnoj šupljini) ili intravenska primjena 32R (samo ako rezidualni tumori manji od 1 cm) ili koloidno radioaktivno zlato.

2. U slučaju makroskopskih rezidualnih tumora prečnika većeg od 2 cm u karličnoj šupljini, radi se kombinovana hemoterapija u TC, TP, CP ili CC režimu.

Efikasnost XT se procjenjuje klinički, radiološki i prema nivou markera. Sve važniji za potvrdu potpune remisije je pozitronska emisiona tomografija (PAT).

Istraživački programi su pokazali statistički značajno poboljšanje u preživljavanju bez recidiva kod pacijenata sa minimalnim rezidualnim tumorima liječenih ip cisplatinom i ip i iv paklitakselom u poređenju sa onima koji su primali samo cisplatin iv sa paklitakselom. Ovi podaci otvaraju izglede za intraperitonealnu kemoterapiju kod pacijenata s minimalnim rezidualnim tumorima.

Faze III i IV. Operacije u potpunosti i citoreduktivno za uklanjanje najvećeg volumena tumorskih masa, nakon čega se radi kombinovani XT.

Terapijski pristupi za III i IV stadijum raka jajnika su isti, uprkos činjenici da je prognoza za bolesnice sa stadijumom IV lošija. Kod pacijenata sa stadijumom IV, glavna manifestacija su obično veliki tumori u trbušnoj šupljini i potrebno je izvesti citoreduktivnu operaciju, ako je moguće, kako bi se volumen tumorskih masa što više smanjio.

Volumen rezidualnih tumora je prognostički faktor koji značajno utječe na preživljavanje. Medijan preživljavanja pacijenata nakon optimalne citoreduktivne operacije je 39 mjeseci, a nakon suboptimalne citoredukcije samo 17 mjeseci. U slučaju tehničke nemogućnosti izvođenja operacije, liječenje se može započeti kemoterapijom kako bi se nakon 3 kursa ponovno procijenila mogućnost citoreduktivne operacije. Vrijednost ponovljenih citoreduktivnih operacija nije dokazana.

Hemoterapija

Cisplatin i karboplatin su ekvivalentni po djelotvornosti kod raka jajnika. Nekoliko studija je pokazalo superiornost 3-časovne infuzije karboplatina (AUC 7,5) + paklitaksela (175 mg/m2) nad 24-satnom infuzijom cisplatina (75 mg/m2) + paklitaksela (135 mg/m2).

Alternativa režimu paklitaksela je režim docetaksela i karboplatina, koji je pokazao sličnu efikasnost u komparativnoj studiji sa većom hematološkom i nižom neurotoksičnošću. Preživljavanje nakon 2 godine praćenja ostaje isto. TC režim (paklitaksel i karboplatin) se smatra najboljim za početni XT u smislu efikasnosti, toksičnosti i kvaliteta života pacijenata. Cisplatin je povezan sa većom neuro-, nefro-, oto- i gastrointestinalnom toksičnošću, ali manjom mijelosupresijom od karboplatina.

Uprkos anegdotskim dokazima o ekvivalentnoj efikasnosti za režime monoterapije HT, ATS i karboplatinom (ICON-3), većina autora smatra da je HT poželjan režim.

Docetaksel može zamijeniti paklitaksel u slučajevima kada je potrebno smanjiti neurotoksičnost. Dodavanje trećeg agenta takvim kombinacijama nije opravdano.

Početni režim: paklitaksel 175 mg/m2 3-satna infuzija i AUC karboplatina 6,0-7,5 (visoka doza za pacijente u dobrom općem stanju) svake 3 sedmice u ukupno 6 ciklusa. Hemoterapiju treba započeti nakon 4-6 sedmica. nakon operacije.

Intraperitonealni XT u komparativnoj studiji pokazao je značajno poboljšanje srednjeg preživljavanja bez progresije bolesti (29,8 naspram 18,3 mjeseca) i ukupnog preživljavanja (65,6 naspram 49,7 mjeseci).

Ova vrsta liječenja može se razmotriti za pacijente s minimalnim rezidualnim tumorima, npr Za ovu kategoriju pacijenata ima prednost: medijan preživljavanja za minimalne tumore je 66 mjeseci, a za velike rezidualne tumore - 26 mjeseci.

Preferirani režim koji je proučavan je sljedeći: paklitaksel 135 mg/m2 IV 24-satna infuzija prvog dana. Uzastopno cisplatin 100 mg/m2 i.p. 2. dana i paklitaksel 60 mg/m2 i.p. 8. dana. Ukupno ima šest 21-dnevnih kurseva lečenja.

O ovom pristupu treba detaljno razgovarati sa pacijentom kao povezan je sa značajnijom toksičnošću nego intravenski XT. Pored komplikacija povezanih s kateterom (infekcija, prolaps, blokada), može biti praćen umorom III-IV stepena, neutro- i trombocitopenijom, kao i gastrointestinalnom toksičnošću, bolom u trbuhu, metaboličkim poremećajima i neuropatijom. Intraperitonealnu terapiju treba provoditi samo u klinikama s relevantnim iskustvom.

Novi lijekovi kao što su gemcitabin (Gemzar), oksaliplatin, topotekan i trostruki režimi uključujući epirubicin (Pharmorubicin) i altretamin nastavljaju se proučavati s obećavajućim rezultatima.

Hemoterapija održavanja i konsolidacije, kao i visoke doze XT, nisu opravdane zbog nedostatka podataka o poboljšanju ukupnog preživljavanja.

Relapsi raka jajnika. Druga linija hemoterapije

Tabela 9.26. Prediktivni faktori za recidiv raka jajnika

Bitna je i dob pacijenata: 5-godišnje preživljavanje kod žena mlađih i starijih od 40 godina korelira 65 i 20%. Ostali negativni faktori uključuju čistu ćelijsku ili mucinoznu histologiju, nisku diferencijaciju, loše opšte stanje, neplatinaste prve linije XT režima, prisustvo ascitesa. Ukupna stopa recidiva je 62%.

Izbor kemoterapije druge linije temelji se na osjetljivosti tumora na XT prve linije.

dodijeliti:

Tumori osetljivi na platinu - prva linija sa derivatima platine je efikasna, interval bez recidiva je više od 6 meseci;
otporan na platinu - interval bez recidiva je kraći od 6 mjeseci;
refraktorni slučajevi - pacijenti napreduju u procesu prve linije XT.

Ponavljajući rak jajnika može se klinički manifestirati novim simptomima ili radiografskim nalazima. kompjuterizovana tomografija (CT), kao i povećanje nivoa CA-125, koji može prethoditi drugim simptomima 6 meseci. i više.

Za žene sa asimptomatskim relapsima, treba pažljivo razmotriti i razmotriti preporučljivost da odmah započnu terapiju.

Cilj je palijativno liječenje s dugotrajnim remisijama, jer je izlječenje u ovoj situaciji malo vjerovatno. Trenutni početak liječenja opravdan je kod pacijenata sa simptomima bolesti, kao i u prisustvu malog volumena tumora koji bolje reagira na kemoterapiju. Najveća efikasnost je vjerovatno kod pacijenata s relapsom osjetljivim na platinu i intervalom bez relapsa od 12-24 mjeseca. i više. To je do 60% sa srednjim preživljavanjem do 2-4 godine. Ovi pacijenti podliježu hitnom liječenju.

Za pacijente sa recidivom otpornim na platinu i kratkim periodom bez recidiva, liječenje se može odgoditi do određene tačke (pojava simptoma itd.), a samo rast CA-125 markera zahtijeva dalje praćenje.

Za relapse osjetljive na platinu, nastavak liječenja režimima koji sadrže platinu, prvenstveno TC ili TR, je tretman izbora. Izuzetak je jasnoćelijski adenokarcinom (mezonefroid), koji je relativno otporan na ove režime.

Drugi režimi mogu biti: lipozomalni doksorubicin + karboplatin ili karboplatin + gemcitabin. Potonji režim je poželjniji za pacijente sa rezidualnom neurotoksičnošću nakon prve linije XT.

Kombinovani XT je pokazao bolje rezultate u odnosu na monoterapiju jednim od derivata platine. Uspeh zavisi od trajanja intervala bez recidiva: ako je 5-12 meseci. - efekat 27%, s patomorfološka potpuna remisija (pPR)- 5%, 13-24 mjeseca. - 33% i PPR - 11%, više od 24 mjeseca. - 51% i PPR - 22%.

Relapsi otporni na platinu

Lijek izbora za relapse rezistentne na platinu i taksan je liposomalni doksorubicin (Doxil u SAD-u, Kelix u Europi). Oralni etopozid, topotekan, gemcitabin, vinorelbin, 5-fluorouracil (5-FU) sa leukovorinom i ifosfamidom imaju određenu efikasnost. Mogu se koristiti i altretamin (heksalen) i oksaliplatin.

Tamoksifen daje 9,6% objektivnih efekata.

Za drugu liniju XT, nedeljni režimi paklitaksela i karboplatina ili docetaksela i karboplatina su efikasniji.

Aktivan i relativno dobro podnošljiv režim je kombinacija gemcitabina 650 mg/m2 1. i 8. dana i lipozomalnog doksorubicina 30 mg/m2 1. dana. Gemcitabin se može koristiti u kombinaciji sa cisplatinom i oksaliplatinom.

Topotekan se koristi u različitim režimima doziranja: standardna 5-dnevna doza od 1,5 mg/m2/dan (neutropenija IV stepena je 70-80% i zahteva smanjenje doze na 1 mg/m2/dan). Da bi se smanjila hematološka toksičnost, topotekan se može dopuniti amifostinom.

Sedmični režim topotekana 4 mg/m2 1.8 i 15. dana ciklusa od 28 dana je manje toksičan. U praksi se 15. dan primjene često mora preskočiti. Istražuje se 24-satna infuzija od 8,5 mg/m2 svake 3 sedmice, kao i oralni oblik topotekana 2,3 mg/m2 dnevno tokom 5 dana svake 3 sedmice. Mijelosupresija je niža. Postoje literaturni podaci o efikasnosti irinotekana kod pacijenata rezistentnih na platinu ili refraktornih pacijenata (250-300 mg/m2 90-minutna infuzija svake 3 nedelje).

Efikasnost kod refraktornog karcinoma je: ifosfamid - 12-20%, altretamin (heksametilmelamin) - 12-14%, fluorouracil sa kalcijum folinatom (leucovorin) - 10-17%, etopozid (oralni) - 6-26%, epirubicin (Pharmobicin) - 16-30%.

Efikasnost docetaksela je 24-41%, vinorelbina - 15%, topotekana - 14-37%, irinotekana (Campto) - 21%, gemcitabina (Gemzar) - 15-28%, oksaliplatina (Eloxatin) - 29% (46% - kod potencijalno osjetljivih na platinu tumora 17% - kod rezistentnih), liposomalni doksorubicin - 19,7%.

Nekoliko studija je pokazalo efikasnost talidomida i lenalidomida, bilo samih ili u kombinaciji s drugim lijekovima.

Novi lijek koji obećava je trabektedin (Yondelis), izolovan iz morskog proizvoda Ecteinascidia turbinate i potom proizveden sintetički, koji se odlikuje jedinstvenim mehanizmom djelovanja.

Za relapse osjetljive na platinu, trabektedin 1,3 mg/m2 u obliku 3-satne infuzije svake 3 sedmice. izazvalo je objektivan efekat kod 43% pacijenata sa medijanom do progresije od 7,9 meseci.

Dominantna toksičnost bila je astenija, neutropenija i povećana aktivnost aminotransferaza. Druge studije su potvrdile efikasnost od 28,3% sa 3-satnom infuzijom od 1,3 mg/m2 svake 3 nedelje. i 29,6% za režim od 1,5 mg/m2 24-časovne infuzije svake 3 nedelje.

Efikasnost, prema 3 studije faze II, bila je 34% sa medijanom do progresije od 5,8 mjeseci. kod pacijenata sa tumorima osjetljivim na platinu i 8% i 2,1 mjesec. - sa otpornim na platinu. Kombinovani režim trabektedina i doksorubicina smatra se obećavajućim kao XT druge linije za rekurentni karcinom jajnika.

Bevacizumab (Avastin) 15 mg/kg IV svake 3 nedelje pokazao ohrabrujuće rezultate. Može se koristiti u kombinaciji sa paklitakselom (3-nedeljni ili sedmični režim) ili sa endoksanom (50 mg/dan oralno na dugotrajnoj bazi uz praćenje krvne slike). Treba imati na umu nuspojave bevacizumaba, posebno rizik od perforacije crijeva kada je uključen u proces ili nakon ozračivanja trbušne šupljine.

Režimi terapije

Paclitaxel (Taxol) - 175-250 mg/m2 ± faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF) 3-satna IV infuzija jednom u 3 sedmice. uz premedikaciju kortikosteroidima, antihistaminicima i blokatorima H2-receptora: 20 mg deksametazona oralno ili intramuskularno u trajanju od 12 i 6 sati, 300 mg cimetidina ili 50 mg ranitidina i 50 mg difenhidramina (difenilhidralina) za 3-hidrohlorid u toku 60 minuta prije uvođenja. Potrebno je koristiti posebne sisteme za infuziju koji ne sadrže polivinil hlorid (PVC).

Paclitaxel 70-80 mg/m2 u rastvoru 0,9% natrijum hlorida ili 5% glukoze do koncentracije od 0,3-1,2 mg/ml IV 60-minutna infuzija nedeljno tokom 6 nedelja. ili 1., 8. i 15. dana svakih 28 dana. Premedikacija: deksametazon 20 mg IV u bolusu tokom 30 minuta, difenhidramin 50 mg IV tokom 30 minuta i ranitidin 50 mg IV u 20-100 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida ili 5% glukoze 30 minuta pre primene paklitaksela.

Docetaksel - 75-100 mg/m2 1-satna IV infuzija 1 put u 3 sedmice. uz pre- i postmedikaciju kortikosteroidima: 32 mg metilprednizolona ili 8 mg deksametazona oralno 13, 7 i 1 sat prije primjene, a zatim 2 puta dnevno 3-4 dana.

Cisplatin - 75-100 mg/m2 IV kap po kap sa hiperhidratacijom i forsiranom diurezom svake 3 nedelje.

Karboplatin - 400-450 mg/m2 IV kap po kap svake 4 nedelje. S obzirom na značajnu razliku u AUC i klirensu kreatinina kod pacijenata s normalnom i oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se izračunavanje doze korištenjem Calvertove formule.

Doksorubicin liposomalni (Doxil, Kelix) - 40-50 mg/m2 IV infuzija u 250 ml 5% glukoze za dozu do 90 mg i u 500 ml - za dozu veću od 90 mg svake 3-4 sedmice. Početna brzina primjene je 1 mg/min u trajanju od 10-15 minuta. U nedostatku reakcija, brzina se povećava i cijela doza se može primijeniti za 60 minuta.

Altretamin (heksametilmelamin, heksalen) 6-8 mg/kg pero dnevno 21-28 dana, ili 65 mg/m2 peroralno 4 puta dnevno nakon jela i prije spavanja dnevno tokom 14 dana ciklusa od 28 dana (ukupna doza po ciklusu - 3640 mg/m2) ili 65 mg/m2 oralno 4 puta dnevno nakon jela i noću dnevno tokom 21 dana ciklusa od 28 dana (ukupna doza po ciklusu - 5460 mg/m2).

Oksaliplatin - 135 mg/m2 IV 2-satna infuzija svake 3 sedmice, razrijeđena u 5% otopini glukoze.

Vinorelbin (Navelbin) - 25-30 mg/m2 IV nedeljno tokom 8-10 nedelja.

Gemcitabin (Gemzar) - 800-1250 mg/m2 IV 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana.

Topotekan -1,5 mg/m2/dan IV 30-minutna infuzija tokom 5 dana, ili 2,3 mg/m2/dan oralno tokom 5 dana, ili 2,25-4 mg/m2 30-minutna infuzija u 50-250 ml 0,9% natrijum hlorida rastvora ili 5% glukoze 1.8 i 15. dana ciklusa od 28 dana.

Irinotekan - 250-350 mg/m2 30-minutna IV infuzija jednom svake 3 sedmice; u slučaju dijareje, smanjiti dozu na najviše 250 mg/m2.

Epirubicin (Farmorubicin) - 75-100 mg / m2 IV 1 put u 3 nedelje.

Etopozid (Vepezid, Lasted) 50 mg/dan oralno tokom 21 dana svake 4 nedelje. (ukupna doza po ciklusu - 1050 mg).

5-FU + LV: leukovorin - 500 mg/m2 u 25-100 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida ili 5% glukoze IV 30-minutna infuzija dnevno 1-5 dana ciklusa od 21 dan. Nakon 1 sata, 5-FU - 375 mg/m2 i.v.

Trabectedin (Yondelis) - 1,3 mg/m2 3-satna infuzija ili 1,5 mg/m2 24-satna infuzija svake 3 sedmice.

Kombinirana kemoterapija TS

Paclitaxel (Taxol) - 175 mg/m2 3-satna IV infuzija sa premedikacijom.
Karboplatin - AUC 5,0-7,5 IV. Ponovite ciklus svake 3 sedmice.

Paclitaxel (Taxol) 175 mg/m2 3-satna IV infuzija s premedikacijom
Cisplatin - 75 mg/m2 intravenozno uz hidrataciju. Ponovite ciklus svake 3 sedmice.
Paclitaxel (Taxol) 135 mg/m2 IV 24-satna infuzija prvog dana. Cisplatin - 75 mg/m2 IV 2. dana.

Docetaxel (Taxotere) - 75 mg/m2 na dan 1 sa pre i posle uzimanja lekova.
Karboplatin - AUC 6 IV ili cisplatin - 75 mg/m2 IV prvog dana. Ponovite ciklus nakon 3 sedmice.

Cisplatin - 75 mg/m2 prvog dana ili 20 mg/m2/dan tokom 5 dana.
Ciklofosfamid - 600-750 mg/m2 prvog dana. Ponovite ciklus nakon 3 sedmice.

Ciklofosfamid - 600 mg/m2 IV prvog dana.
Karboplatin - AUC 5-6 IV na dan 1. Ponavljanje ciklusa nakon 3-4 sedmice.

Cisplatin - 75 mg/m2 IV prvog dana.
Doksorubicin - 40-50 mg/m2 IV prvog dana.
Ciklofosfamid - 600 mg/m2 IV prvog dana. Ponovite ciklus nakon 3 sedmice.

Ifosfamid - 3000-4000 mg/m2 IV (+ mesna) prvog dana ili 1500 mg/m2 IV dana 1-5 (+ mesna).
Cisplatin - 60 mg/m2 IV prvog dana. Ponovite ciklus svake 4 sedmice.

Gemcitabin (Gemzar) - 1000 mg/m2 IV 1., 8. i 15. dana.
Cisplatin - 75 mg/m2 1. ili 8. dan. Ponovite ciklus nakon 2 sedmice.
Gemcitabin - 750 mg/m2 IV 1. i 8. dana. Cisplatin - 30 mg/m2 IV 1. i 8. dana. Ponavljajte ciklus svakih 21 dan.
Gemcitabin - 650 mg/m2 IV 1. i 8. dana.
Lipozomalni doksorubicin - 30 mg/m2 IV prvog dana. Ponavljajte ciklus svakih 21 dan.

Vinorelbin (Navelbin) - 25 mg/m2 IV 1. i 8. dana.
Cisplatin - 75 mg/m2 IV 1. ili 8. dana. Ponavljajte ciklus svakih 21 dan.
Liposomalni doksorubicin (Doxil, Kelix) - 30 mg / m2 90-minutna infuzija, zatim Trabectedin - 1,1 mg / m2 3-satna infuzija. Ponovite ciklus svake 3 sedmice.

U liječenju eksudativnog pleuritisa i ascitesa učinkoviti su derivati ​​platine, kao i sljedeći lijekovi koji se primjenjuju intraperitonealno ili intrapleuralno nakon evakuacije eksudata: tiotepa - 20-40 mg, fluorouracil - 0,75-1 g (ili njihova kombinacija), bleomicin - 30-60 mg, mitoksantron - 25-50 mg. Velika doza tiotepe, 60-100 mg, također se može primijeniti intramuskularno. Učinkovita intravenska primjena cisplatina (100-200 mg u 200-1000 ml fiziološke otopine s intravenskom hidratacijom) ili karboplatina (600-750 mg), kao i IFN-a2, 5-50 milijuna jedinica.

Stromalni i germinativni tumori jajnika

Mogu se podijeliti u tri grupe:

Tumori strome jajnika su povezani sa povećanim lučenjem estrogena i pratećim karcinomom endometrijuma kod 7,8% pacijenata. 43% tumora su tekacelularne, 24% su granulozne ćelije, a 33% su mješovite teka i granulozne stanice. Najgora prognoza za tumore granuloza ćelija sa metastazama. U slučaju rezidualnih tumora nakon operacije koristi se zračna terapija u dozi od 50-60 Gy za područje zdjelice. Za raširene metastaze koriste se alkilirajuća sredstva, doksorubicin, kombinacija PVB-a i kombinacije koje se koriste kod raka jajnika.

Iskustvo u liječenju tumora Sertoli/Leydigo ćelija je ograničeno zbog njihove rijetkosti. Opisana je efikasnost kombinacija VAC (vinkristin, daktinomicin, ciklofosfamid) i CAP (ciklofosfamid + doksorubicin + cisplatin).

Kod malignih mješovitih tumora jajnika veličina tumora i histološka struktura glavni su faktori koji određuju prognozu. Prognoza je općenito loša kod velikih tumora kod kojih je više od Y3 elementi tumora endodermalnog sinusa, horiokarcinoma ili nezrelog teratoma III.

Kod tumora germinativnih ćelija, koji se najčešće javljaju u adolescenciji i adolescenciji, operacija izbora kod lezija jednog jajnika je unilateralna ovariosalpingektomija i biopsija drugog jajnika. Kod bilateralnih lezija izvodi se panhisterektomija.

Mnogi tumori proizvode proteine ​​i enzime koji se mogu otkriti u serumu kao tumorski markeri: alfafetoprotein (AFP), korionski gonadotropin (CG), laktat dehidrogenaza (LDH).

5-godišnje preživljavanje zavisi od stadijuma: u stadijumu 1C - 100%, stadijumu II - 85%, stadijumu III - 79%, stadijumu IV - 71%.

Za disgerminome manjeg od 10 cm u prečniku bez prekida kapsule i invazije na druge organe i bez ascitesa, 10-godišnja stopa preživljavanja nakon konzervativne operacije bila je 88,6% u jednoj seriji studija; u isto vrijeme, mnoge žene su imale jednu ili više normalnih trudnoća koje su završile porođajem nakon jednostrane ovariosalpingektomije. Čak i u slučaju neradikalnih operacija nakon naknadne kemoterapije po BEP ili PVB shemi, mogući su dobri dugoročni rezultati.

Svi pacijenti, osim onih sa stadijumom I i nezrelim teratomom stepena I (G1) i disgerminomom stadijuma IA, zahtevaju postoperativni XT.

Pacijenti nakon operacija sa nepotpunim uklanjanjem tumora (citoreduktivni) takođe prolaze kroz 3-4 kursa XT prema BEP ili PVB šemi (tabela 9.27).

Kod pacijenata sa višestrukim ekstraperitonealnim lezijama ili koji zbog općeg stanja nisu podložni kirurškom liječenju, kemoterapija se izvodi u prvoj fazi liječenja. Pacijenti koji ne reaguju na BEP režim primaju XT kao drugu liniju prema VAC ili VIP režimu. O pitanju naknadne operacije odlučuje se nakon detaljnog pregleda i kontrole nivoa markera.

Kombinacija XT uključuje skup lijekova i režima liječenja koji se koriste za tumore zametnih stanica testisa. Kako bi se smanjila plućna toksičnost bleomicina za mlade pacijente, predložene su određene modifikacije režima liječenja prema PVB i BEP režimima.

Može li karboplatin zamijeniti cisplatin u korištenim kombinacijama? Karboplatin je povezan sa manjom oto- i neurotoksičnošću. Za mnoge tumore, ali ne sve, karboplatin može zamijeniti cisplatin bez ugrožavanja efikasnosti. Međutim, ovo se ne odnosi na tumore zametnih stanica testisa. Kod tumora zametnih stanica jajnika, karboplatin može biti zamjena za cisplatin.

U liječenju djece s ekstrakranijalnim tumorima zametnih stanica, 5-godišnje preživljavanje i preživljavanje bez recidiva iznosilo je 91%, odnosno 88%, kada se koristila kombinacija karboplatina, etopozida i bleomicina.

Režimi terapije

Bleomicin - 30 mg IV ili IM jednom sedmično tokom 12 sedmica.
Etopozid (VP-16) - 100 mg/m2 IV kap po kap dnevno 1-5.

PVB ili UVS

Vinblastin - 3 mg/m2 IV 1. i 2. dana.
Bleomicin - 15 mg/m2 (maksimalno 20 mg) kontinuirana IV 24-satna infuzija dnevno 1-3.
Cisplatin - 20 mg/m2 IV kap po kap 4-8 dana. Ponavljajte cikluse svake 3 sedmice.

Etopozid (Vepezid) - 100 mg/m2 IV kap po kap 1-3.

Cisplatin - 20 mg/m2 intravenozno dnevno 1-5 dana. Ponavljajte cikluse svake 3 sedmice.

Etopozid (Vepezid) - 100 mg/m2 IV kap po kap 1-3.
Ifosfamid - 1500 mg/m2 intravenozno dnevno 1-5. dana sa masom u standardnom režimu.

Vinblastin - 0,11 mg/m2/dan IV 1. i 2. dana.
Ifosfamid - 1200 mg/m2/dan IV na dane 1-5.
Cisplatin - 25 mg/m2/dan IV na dane 1-5.

Paclitaxel (Taxol) 250 mg/m2 IV 24-satna infuzija prvog dana
Ifosfamid - 1500 mg/m2/dan IV na dan 2-6.
Cisplatin - 20 mg/m2/dan IV na dan 2-6.
Karboplatin - 600 mg/m2 IV 2. dana.
Etopozid - 1 20 mg/m2 IV na dan 1-3.
Bleomicin - 15 mg/m2 IV 3. dana. Ponavljanje ciklusa svake 3-4 sedmice.

Režimi kemoterapije druge linije

VAC (vinkristin, daktinomicin, ciklofosfamid)

Za nezrele teratome II i III stepena, VAC režim ili slična kombinacija sa vinblastinom se smatra najboljom: Vinblastin 3 mg/m2 IV 1. i 2. dana. Daktinomicin - 0,5 mg/m2 IV na dan 1-3. Ciklofosfamid - 800 mg/m2 IV 3. dana.

V.A. Gorbunova

NOVI PRISTUPI HEMOTERAPIJI NEEPITELNIH TUMORA JAJNIKA

M.A. Livšits, E.I. Gulo

Federalna državna budžetska ustanova Nacionalni medicinski istraživački centar za onkologiju N.N. N.N. Petrov» Ministarstva zdravlja Rusije, Sankt Peterburg

Neepitelni tumori jajnika čine oko 8% svih malignih tumora jajnika. Ogromnu većinu njih predstavljaju tumori zametnih ćelija jajnika (GOT) i tumori strome polne moždine (SCT). Ove dvije grupe tumora su glavni fokus istraživača.

U proteklih 15 godina na Institutu za onkološka istraživanja liječeno je 50 pacijenata sa OSPT i 33 pacijenata sa OHOT-om, što je činilo 4,3% odnosno 3,0% svih pacijenata sa tumorima jajnika (Tabela 1).

Tabela 1.
Distribucija neepitelnih tumora jajnika prema histotipovima.

Rijetkost i značajna raznolikost histoloških oblika neepitelnih tumora jajnika otežava provođenje prospektivnih randomiziranih studija. Većina publikacija o ovim tumorima zasnovana je na ograničenom broju zapažanja. Međutim, postoje neki dokazi da su prije uvođenja kemoterapije ishodi liječenja neepitelnih tumora jajnika bili vrlo loši. Na primjer, kod tumora endodermalnog sinusa (OSS), preživljavanje je bilo manje od 15% uprkos prevlasti tumora stadijuma I (Kurman A. Norris, 1976). Uvođenje kemoterapije značajno je poboljšalo rezultate liječenja neepitelnih tumora jajnika, posebno tumora zametnih stanica.

Prvi režim kemoterapije koji je imao veliki uticaj na efikasnost lečenja bila je kombinacija vinkristina, aktinomicina-D i ciklofosfamida, koja je izazvala do 75% dugotrajnih remisija, ali uz raširen metastatski proces, izlečenje je postignuto tek u trećina pacijenata (Slayton et.al., 1985). Napredak kemoterapije u GOI uvelike je olakšan uspjehom u liječenju tumora testisa slične strukture, posebno uključivanjem lijekova platine u režime polikemoterapije (Einhorn A. Donahue, 1977). Pokazalo se da je kombinacija cisplatina sa vinblastinom i bleomicinom (PVB režim) takođe veoma efikasna u GOI (Wiltshaw et al., 1982). Pokazalo se da je superiornost PVB šeme nad VAC šemom prilično uvjerljiva. Dakle, ukupno preživljavanje pacijenata sa stadijumima I-II nakon VAC šeme bilo je 81%, a nakon PVB šeme - 96%; odgovarajuće brojke za pacijente sa stadijumima III-IV bile su 49% i 79%, respektivno (Willense et al., 1987). Zamjena vinblastina u PVB režimu sa manje toksičnim etopozidom (BEP režim) učinila je potonji manje toksičnim i, prema nekim autorima, čak i efikasnijim od PVB režima (Liuzazhi, 1998). PEP režim je postao standard za GOAT hemoterapiju.

Hemoterapija bazirana na cisplatinu pokazala se posebno efikasnom kod disgerminoma, što je, zajedno sa svojom visokom osjetljivošću na terapiju zračenjem, poslužilo kao osnova za podelu GOI na disgerminom i nedisgerminom. Petogodišnja stopa preživljavanja za ranu fazu disgerminoma premašila je 90%, a za uznapredovalu bolest bila je 83% (Gallion, 1988), dok je postoperativna radioterapija činila samo 65% dugoročnih ishoda. Kemoterapija je, za razliku od terapije zračenjem, omogućila očuvanje plodnosti kod značajnog dijela pacijenata.

Visoka efikasnost platinske kemoterapije kod uznapredovale bolesti i recidiva tumora omogućila je izvođenje operacija očuvanja organa čak iu prisustvu metastaza, au ranim fazama da se ograniči na operaciju očuvanja organa bez kemoterapije (Gershenson, 1994).

Od nedisgerminomskih GOI, nezreli teratomi imaju najpovoljniji tok. U stadijumu I bolesti, petogodišnja stopa preživljavanja dostigla je 93,8%, ali u stadijumima II-III nije prelazila 50%. To je omogućilo preporuku operacije očuvanja organa bez kemoterapije za nezreli stadijum I teratoma, uz pažljivo stadijum, a za sve ostale 3 ciklusa kemoterapije po BEP shemi nakon operacije (Gobel et al., 1991).

Kod AES-a, embriokarcinoma i horiokarcinoma, prognoza je mnogo lošija. Dakle, iako je pozitivan učinak kemoterapije platinom potvrđen u AES-u, međutim, 5-godišnja stopa preživljavanja u stadijumu III nije prelazila 30% (Nawa et.al., 2001), postoje i optimističnije procjene: nakon kemoterapije platinom , 8 od 9 pacijenata sa AES se oporavilo.

Naši vlastiti podaci o tumorima zametnih stanica jajnika u osnovi se poklapaju s prezentiranim podacima. Od 33 pacijenta, 23 je imalo I stadijum, 3 pacijenta III stadijum, 7 pacijenata je liječeno zbog relapsa bolesti. Većina pacijenata je podvrgnuta kemoterapiji (tabela 2).

Tabela 2.
Primjena platine i kemoterapije bez platine kod pacijenata s tumorima zametnih stanica jajnika.

Hemoterapija bez platine kod većine pacijenata sprovedena je po VAC šemi, a hemoterapija platinom kod 2/3 pacijenata sa PVB i EP šemama. Među pacijentima u stadiju I, kemoterapija s platinom i bez platine korištena je gotovo podjednako, a uz raširen proces i relapse, 84% pacijenata koristilo je PVB i VER režime. Među pacijentima u stadijumu I, 3 su imala relapse u karlici, a jedan pacijent je imao metastaze u jetri. Ukupan odgovor kod pacijenata sa I stadijumom GOI bio je 82%.

Svi bolesnici u III stadijumu su podvrgnuti hemoterapiji platinom, koja se pokazala efikasnom kod 2 pacijenta. Od 7 pacijenata sa rekurentnim OHOT-om, puni efekat je postignut kod bolesnice sa embriokarcinomom nakon 4 ciklusa kemoterapije po BEP shemi i kod bolesnika sa kasnim masivnim limfogenim metastazama disgerminoma u medijastinumu i para-aortalnoj regiji nakon 6 ciklusa. kemoterapije po PVB shemi uz dodatak 500 mg/m2 1. dana ciklusa 2 ciklofosfamida. 2 pacijenta su imala djelomični odgovor nakon 3 i 4 ciklusa PVB ili VER. Ukupni odgovor na kemoterapiju kod pacijenata sa rekurentnom HOA bio je 57,1%.

Značajna stopa neuspjeha u uobičajenom procesu, posebno kod pacijenata sa AES, horiokarcinomom i embriokarcinomom, podstiče potragu za načinima daljeg poboljšanja kemoterapije HOA. Ove pretrage su raznolike prirode i sastoje se u korištenju složenih višekomponentnih režima, visokim dozama kemoterapije, uvođenju novih kemoterapeutskih lijekova i zamjeni lijekova u konvencionalnim režimima s manje toksičnim analozima.

Primjer višekomponentne šeme polikemoterapije je ROMV (ACE) shema, koja uključuje vinkristin, metotreksat, bleomicin, cisplatin, koji se nakon 3 tjedna mijenjaju u etopozod, aktinomicin D i ciklofosfamid. Ovaj režim je korišten u liječenju 77 pacijenata i rezultirao je trogodišnjom stopom preživljavanja kod 88% primarnih pacijenata sa uznapredovalom bolešću i kod 50% pacijenata sa relapsima. Smrtnost povezana s kemoterapijom nije uočena, a 42% pacijenata sa očuvanom plodnošću imalo je normalne porođaje u budućnosti.

Nakon uspješne primjene ifosfamida u kombinaciji sa vinblastinom i cisplatinom (VIP režim) za relapse HOI i potvrde podjednake efikasnosti PEP i VIP režima u prvoj liniji kemoterapije (Lochrer, 1995), primijenjena je kombinacija ovih režima. Nemačkog društva za pedijatrijsku onkologiju (MAKEI-89 protokol) kod pacijenata sa disgerminomom, OES, embrion- i horiokarcinomom. Pacijenti stadijuma I primili su 3 ciklusa PEP, sa stadijumom II tumora jajnika - 3 ciklusa PEP i 3 ciklusa VIP. Preživljavanje bez recidiva u periodu praćenja od 28 mjeseci. iznosio je 80%. Da bi se smanjila toksičnost, doza vinblastina je smanjena na 3 mg/m 2 1. i 21. dana, a ukupna doza bleomicina nije prelazila 180 mg.

Još jedan primjer efikasnog višekomponentnog režima kemoterapije je upotreba kombinacije bleomicina, ciklofosfamida, vinblastina, daktinomicina, etopozida i cisplatina (ili karboplatina) od strane Francuskog društva za pedijatrijsku onkologiju (protokol TGM 55-TGM-90 u ovarianomas nondysger) u 63 djece. Petogodišnja stopa preživljavanja dostigla je 85% (Baranzelli et al., 2000).

Hemoterapija u visokim dozama bez platine (vepezid i ciklofosfamid) se pokazala neefikasnom. Upotreba visokih doza cisplatina procjenjuje se dvosmisleno i dovela je do remisije kod 71%-91% primarnih pacijenata i kod 52% pacijenata kao kemoterapije druge linije (Mandanas et al., 1998.), čime se ne premašuje efikasnost standardni PEP režim sa većom toksičnošću. U tom svjetlu, značajne nade polažu se u primjenu manje toksičnog karboplatina u visokim dozama kemoterapije, posebno u njegovu kombinaciju s vepezidom (Boutell, 2002), ili primjenu paklitaksela u kombinaciji s vepezidom i karboplatinom ili ifosfamidom i karboplatinom (Doroshow et al.). Obje ove sheme se uspješno koriste kod tumora zametnih stanica testisa, međutim, s obzirom na to da su PVB i PEP režimi koji su danas općeprihvaćeni kao standardi prvobitno korišteni i kod tumora testisa, onda je sasvim moguće predložiti njihovu primjenu u GOI.

OSPT obuhvataju pretežno granulozne ćelije, u kojima se razlikuju juvenilni i odrasli oblici, androblastome različitog stepena diferencijacije i, sa stanovišta upotrebe kemoterapije, vrlo rijetke maligne tekome. Zbog simptoma povezanih s hormonskom aktivnošću velikog dijela ovih tumora koji proizvode estrogen ili androgen, dijagnoza se obično postavlja u ranoj fazi. Prema zbirnim podacima, od 235 pacijenata sa OSPT, 73,1% pacijenata imalo je I stadijum, 7,9% - II, po 7,5% - III i IV. Distribucija pacijenata sa OSPT liječenih u NIIO približava se datim podacima (Tabela 3).

Tabela 3
Distribucija pacijenata sa tumorima strome polne pupkovine po fazama.

Tumori stadijuma I su činili 72%, tumori stadijuma III-IV - 14%, 14 pacijenata je lečeno od relapsa OSPT. Uprkos značajnoj pažnji koja se posvećuje OSPT, nisu razvijeni standardi liječenja za ovu grupu tumora. Iako se tumori dijagnosticiraju uglavnom u stadijumu I, na prognozu, osim stadijuma, utiče i niz drugih faktora: veličina tumora, ruptura njegove kapsule, prisustvo ćelijske atipije, sarkomatoidni tip strukture, ploidnost tumora, značajna stopa recidiva i česta kombinacija tumora granuloza ćelija sa karcinomom endometrijuma. Posljednja dva faktora nalaze se kod starijih pacijenata.

Juvenilni tumori granuloza imaju povoljan klinički tok. Na osnovu kombinacije ovih faktora, operacije očuvanja organa sa naknadnim opservacijom indicirane su za pacijente sa stadijumom Ia bolesti sa juvenilnim tumorom granuloza ćelija i mladim ženama sa nepotpunom reproduktivnom funkcijom. Svi ostali pacijenti su podvrgnuti radikalnoj operaciji nakon koje je uslijedila kemoterapija. Ovo je taktika liječenja androblastoma.

Hemoterapija izbora za OSPT još nije razvijena. Prednost se daje kemoterapiji baziranoj na platini, obično PVB i EP režimima. Neki autori su koristili kemoterapiju bez platine (kombinacija metotreksata, aktinomicina D, ciklofosfamida, 5-fluorouracila) u ranim fazama OSPT, i CAP ili PVB režima u široko rasprostranjenom procesu. Potonji je izazvao remisiju kod više od polovine bolesnika (Pecorelli et al., 1999), a prema drugim podacima - kod 9 od 11 pacijenata sa uobičajenim procesom. Prema Homesleyju, neradikalno operisani pacijenti sa OSPT II-IV st. Kemoterapija prema VER shemi dovela je do remisije u 69% slučajeva, s relapsima - u 51% pacijenata. Kod pacijenata s relapsom tumora granuloćelijskih stanica, kemoterapija prema SAR shemi imala je neospornu prednost u odnosu na terapiju zračenjem.

Tretman pacijenata sa OSPT u NIIO je u osnovi odgovarao gore navedenim principima. Mladi pacijenti sa OSPT I stadijuma podvrgnuti su operacijama očuvanja organa. Radikalnu operaciju podvrgnuti su pacijentima sa tumorom granuloza ćelija starije životne dobi, pacijentima sa nediferenciranim androblastomom, kao i svim pacijentima sa tumorima III-IV stadijuma. Hemoterapija je primijenjena kod 32 primarna i 13 pacijenata s relapsima. Kod pacijenata sa tumorom granuloza ćelija I stadija, 86% slučajeva (tabela 4) primalo je hemoterapiju bez platine, uglavnom prema VAC režimu ili kombinaciji ciklofosfamida sa vinkristinom. Uz rasprostranjen proces i relapse tumora granuloćelijskih ćelija, kemoterapija platinom je primijenjena u 83,3% prema PVB i VER shemama. Potonji je primijenjen kod svih pacijenata sa slabo diferenciranim androblastomom I stadijuma.

Tabela 4
Upotreba platine i hemioterapije bez platine kod pacijenata sa stromalnim tumorom polne moždine.

Rezultati kemoterapije potvrdili su njenu visoku efikasnost kod pacijenata sa tumorom granuloza ćelija I stadijuma (84,3%) i androblastomom I stadijuma (100%), dok je kod pacijenata sa uznapredovalim tumorom granuloza ćelija efekat primećen samo u 50% slučajeva, a kod recidiva - kod 40% pacijenata. Zdrav je i pacijent sa III stadijumom androblastoma nakon kemoterapije po BEP shemi.

Na osnovu navedenih podataka može se zaključiti da razmatrani neepitelni tumori jajnika imaju relativno povoljan klinički tok i da su visoko osjetljivi na kemoterapiju. Ovo omogućava pacijentima sa stadijumom I disgerminoma, nezrelim teratomom stadijuma Ia GI stepena, juvenilnim tumorom granuloćelijskih ćelija, visoko diferenciranim stadijumom I androblastoma kod mladih pacijenata, stadijumom I tumorom granuloza ćelija da izvrše operacije očuvanja organa i odbiju adjuvantnu hemoterapiju.

Svim ostalim pacijentima sa tumorima ovih histotipova, kao i tumorima endodermalnog sinusa, embrio- i horiokarcinomom, mješovitim tumorima granuloza ćelija svih stadijuma, a kod recidiva tumora svih histotipova, indikovana je kemoterapija. Šema izbora je VER mod; VIP ili hemoterapija u visokim dozama zasnovana na cis- ili karboplatinu može se smatrati kemoterapijom 2. linije. S obzirom na nedovoljnu efikasnost kemoterapije u kasnim fazama i relapse neepitelnih tumora jajnika, potrebno je tražiti nove šeme i režime kemoterapije uz uvođenje novih hemoterapeutskih lijekova.

Tumori zametnih ćelija (GO)- relativno rijetka patologija, koja čini oko 1% svih malignih neoplazmi kod muškaraca, ali u starosnoj skupini od 17 do 35 godina, ovo je glavna varijanta tumora. Preko 90% HO je lokalizovano u testisima, primarni ekstragonadalni tumori medijastinuma i retroperitoneuma su retki. Tokom proteklih decenija došlo je do značajnog povećanja incidencije HO.

Rezultati liječenja HO jasno su pokazali uspjeh kemoterapije kod diseminiranih solidnih tumora. Prije pojave efikasne kemoterapije, HO sa udaljenim metastazama bila je apsolutno smrtonosna bolest. Preživljavanje pacijenata nije prelazilo godinu dana. Tek nakon kreiranja efikasnih režima hemoterapije, za koje je cisplatin bio osnovni lek, pacijenti sa HO dobili su šansu za izlečenje. Trenutno je više od 80% pacijenata s diseminiranim procesom izliječeno, a HO se može nazvati jednom od „najpovoljnijih“ opcija za liječenje solidnih tumora. Istovremeno, treba napomenuti da je takav napredak postignut zahvaljujući kreiranju racionalnih režima kemoterapije, odabranih na osnovu prognoze pojedinačnog pacijenta, kao i kao rezultat striktnog pridržavanja algoritama liječenja koji će se navedeno u ovom članku.

Orchiofuniculectomy
Čak i ako pacijent ima diseminirani proces u trenutku otkrivanja primarnog tumora testisa, tada se u I stadiju radi orhiofunikulektomija u dijagnostičke i terapijske svrhe. Istovremeno, treba imati na umu da se prognoza bolesti u skladu sa međunarodnim preporukama temelji na određivanju nivoa tumorskih markera (vidi dolje) prije orhiofunikulektomije i na rezultatima relevantnih uzoraka krvi uzetih prije operacije. Samo u teškom općem stanju bolesnika, zbog raširenog tumorskog procesa, liječenje iz zdravstvenih razloga počinje kemoterapijom, a kasnije se radi orhiofunikulektomija.

Pregled prije početka kemoterapije
Rutinski pregled ima sljedeće glavne ciljeve: stadiranje prema IGCCCG klasifikaciji (Tabela 1), pojašnjenje lokalizacije metastaza za planiranje posthemoterapijskih citoreduktivnih intervencija i utvrđivanje prateće klinički značajne patologije. Radiografija grudnog koša, ultrazvuk trbušne šupljine, retroperitonealnog prostora i male karlice (ili CT ovih područja) su obavezni.

U svrhu određivanja faze i naknadnog praćenja efikasnosti terapije, moraju se ispitati nivoi a-fetoproteina (AFP) i humanog horionskog gonadotropina (CG). Poželjno je odrediti p-podjedinicu CG, što značajno povećava specifičnost. Takođe je obavezno određivanje nivoa laktat dehidrogenaze (LDH).

GO rijetko metastazira u kosti, pa je skeletna scintigrafija indicirana samo za odgovarajuće pritužbe pacijenata ili povišene razine alkalne fosfataze. MRI (CT) mozga se preporučuje kod visokog nivoa hCG (više od 10.000 IU/ml) i opsežnog metastatskog oboljenja pluća, ili u prisustvu neuroloških simptoma.

Izbor režima kemoterapije
Pacijentima sa dobrom prognozom prikazana su 3 kursa kemoterapije po BEP šemi (bleomicin, etopozid, cisplatin) ili 4 kursa po EP šemi (etopozid, cisplatin) (tabela 2). Četiri ciklusa EP režima povezana su s većom incidencom akutne i uglavnom odgođene toksičnosti, te se stoga ovaj režim propisuje uglavnom kako bi se izbjegla plućna toksičnost bleomicina kod pacijenata s kroničnim plućnim bolestima ili zbog karakteristika profesije (npr. , sportisti).

Kod pacijenata sa srednjom i lošom prognozom indicirana su 4 kursa VER sheme. PEI režim (cisplatin, etopozid, ifosfamid) je efikasan kao i VER, ali ima veću hematološku toksičnost (vidi tabelu 2). To je alternativa VER-u kada je bleomicin kontraindiciran.

U liječenju bolesnika sa HO izuzetno je važno pridržavanje režima primjene i održavanje planiranog intenziteta liječenja. Svako odlaganje kemoterapije i/ili smanjenje doze citostatika dovodi do značajnog pogoršanja preživljavanja pacijenata. S druge strane, održavanje planiranog intenziteta doze povezano je s povećanim rizikom od teških nuspojava (najčešće zbog hemosupresije), što zahtijeva iskustvo u popratnom liječenju takvih pacijenata. Retrospektivna analiza je pokazala da je u centrima koji su uključivali manje od 5 pacijenata sa lošom prognozom u jednoj od EORTC studija, preživljavanje pacijenata bilo značajno lošije (L. Collette et al., 1999.). S tim u vezi, izuzetno je važno da se terapija pacijenata (posebno onih sa lošom prognozom) sprovodi u centrima sa dovoljno iskustva u njenom sprovođenju.

Prvi kurs kemoterapije
Prvi kurs indukcione kemoterapije je kritičan korak, posebno kod pacijenata sa lošom prognozom i velikom tumorskom masom. Kako bi se spriječio sindrom brze lize tumora (sindrom tumorske lize) i pridružena nefropatija mokraćne kiseline 12-24 sata prije početka kemoterapije, potrebno je početi uzimati alopurinol u dozi od 600 mg/dan. Osim toga, kod pacijenata s velikom tumorskom masom preporučuje se prehidracija kako bi se održalo izlučivanje urina veće od 100 ml/h prije i za vrijeme kemoterapije.

Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom i visokim nivoom hCG (metastatski horiokarcinom), prvi kurs hemoterapije može biti zakomplikovan razvojem krvarenja usled propadanja tumora. Kod teškog respiratornog zatajenja povezanog s višestrukim metastazama u plućima, njihovo propadanje može biti praćeno perifokalnim edemom, praćeno razvojem totalne upale pluća i smrću. Prevencija ovoga je produženi tok kemoterapije: na primjer, kurs VER umjesto propisanih 5 dana za redom provodi se 7-10 dana (npr. cisplatin 20 mg/m2 i etopozid 100 mg/m2 u 1, 3, 5, 7, 8 dana). Naše iskustvo pokazuje da ovaj pristup može značajno smanjiti učestalost ovih teških komplikacija.

Bilješka. * Praćenje broja neutrofila i trombocita 4. dana kemoterapije radi smanjenja doze u slučaju daljeg smanjenja

Intenzitet terapije i smanjenje doze
Kao što je već spomenuto, u provođenju indukcijske kemoterapije za HO, kamen temeljac je intenzitet doze, koji se sastoji od dvije komponente: striktno pridržavanje adekvatnih pojedinačnih doza lijekova i adekvatnih intervala između ciklusa (21 dan od početka prethodnog ciklusa kemoterapije). ). Za razliku od klasičnih indikacija za početak sljedeće terapije za druge solidne tumore (apsolutni broj neutrofila je veći od 1500 u 1 μl, a trombocita veći od 100 000 -109/l), liječenje HO počinje s gotovo bilo koju krvnu sliku. U našoj klinici se pridržavamo sljedećeg algoritma.

Ako prije početka sljedećeg kursa VER, broj neutrofila je< 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю"/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов - от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.

Metastatska ozljeda mozga
Metastaze u mozgu kod prethodno neliječenih pacijenata su rijetke. Ovo objašnjava činjenicu da nisu provedena randomizirana ispitivanja na terapiji ove kategorije pacijenata, a sve preporuke su zasnovane na opservacijama malih grupa pacijenata.

Ako se sumnja na metastazu u mozgu, radi rješavanja pitanja broja i lokalizacije metastaza, preporučuje se MR s gadolinijem, što omogućava planiranje daljnjeg liječenja. Kada se u stadijumu I otkriju metastaze, propisuje se deksametazon u dozi od 12-24 mg/dan kako bi se zaustavio perifokalni cerebralni edem. Sa brojem metastatskih žarišta manjim od 5, dobrim općim stanjem i potencijalnom resektabilnošću barem najvećeg od njih, neurohirurška intervencija je moguća u stadijumu I. Ubuduće je indicirana radioterapija za preostale metastaze, kao i za ležište udaljenih žarišta, po mogućnosti u radiohirurškoj verziji (aparat gama nož, gama nož). Ako je neurohirurška intervencija nemoguće izvesti, indikovana je terapija zračenjem (u radiohirurškoj verziji zračenje dijela ili cijelog mozga do ukupne doze od 30-50 Gy) u pozadini kemoterapije. Nema dokaza o koristi od bilo kojeg režima kemoterapije, sa 4 kursa PEP-a kao standard. Treba naglasiti da uz adekvatan tretman čak i pacijenti s metastazama na mozgu imaju prilično velike šanse za izlječenje.

Praćenje efikasnosti lečenja tokom hemoterapije
Prije svakog kursa kemoterapije, obavezna je kontrola nivoa tumorskih markera. Instrumentalna procjena efikasnosti liječenja (ultrazvuk, rendgenski snimak grudnog koša, itd.) se obično izvodi svaka 2 ciklusa kemoterapije ili češće ako je to klinički indikovano. Treba imati na umu da kod pacijenata sa velikom tumorskom masom nakon 1. kursa kemoterapije, često dolazi do povećanja nivoa markera povezanih sa lizom tumora. U ovoj situaciji potrebno je provesti 2. sličan kurs, nakon čega slijedi procjena učinka.

Sindrom zrelog teratoma
Jedinstvena karakteristika HO je takozvani sindrom zrelog teratoma. Njegova suština leži u činjenici da pod utjecajem kemoterapije maligna komponenta tumora odumire, a zreli teratom ostaje neosjetljiv na terapiju. Također je moguće da kemoterapija potiče diferencijaciju (sazrevanje) tumora. Klinički se to manifestira povećanjem veličine ili, mnogo rjeđe, broja metastatskih žarišta (često s formiranjem cističnih struktura) na pozadini smanjenja razine tumorskih markera tijekom kemoterapije. Velika greška je tumačenje ove situacije kao progresije bolesti! Potrebno je završiti uvodnu fazu kemoterapije uz naknadno uklanjanje zaostalog tumora.

Post-kemoterapeutske citoreduktivne intervencije

Seminom
Rezidualni tumor kod pacijenata sa seminomom nakon završene kemoterapije u više od 90% predstavlja nekrozu. Osim toga, zbog invazivnog rasta metastaza u retroperitonealnim limfnim čvorovima, radikalna intervencija se može izvesti u najviše polovice pacijenata. Profilaktička radioterapija nije praćena boljim rezultatima, pa je standardna taktika dinamičko praćenje rezidualnog tumora. Posljednjih godina pojavili su se podaci koji omogućavaju preporuku pozitronske emisione tomografije. Treba ga provesti najkasnije 4 sedmice nakon završetka kemoterapije sa upornim žarištima prečnika većeg od 3 cm. Istovremeno, prognostički značaj pozitivnog ili negativnog rezultata studije je nejasan, a potrebne su dodatne studije. potrebno.

Neseminomski tumori
Nakon završetka indukcione kemoterapije, mnogi pacijenti ostaju s rezidualnim tumorom na pozadini normaliziranog nivoa tumorskih markera. Nažalost, ne postoje pouzdani kriterijumi za predviđanje njegove morfologije. Približno 35% slučajeva predstavlja nekrozu, 50% zreli teratom, a 15% održiv maligni tumor. Postoperativne citoreduktivne intervencije indicirane su za rezidualne tumore veće od 1 cm i unutar 4-6 sedmica nakon završetka terapije lijekovima. Najčešće se radi retroperitonealna limfadenektomija, rjeđe - resekcija pluća, jetre, uklanjanje tumora medijastinuma. U prisustvu rezidualnih tumorskih masa u različitim anatomskim regijama, najveća masa se obično uklanja u prvoj fazi - u pravilu se radi o retroperitonealnoj limfadenektomiji. Prilikom planiranja daljeg liječenja treba imati na umu da morfološka struktura retroperitonealnih limfnih čvorova u 30-50% slučajeva ne odgovara strukturi plućnih metastaza, te je stoga, čak i u prisustvu nekroze, citoredukcija u drugim anatomskim područjima opravdano.

Nakon završetka kemoterapije prve linije, uklanjanje rezidualnog tumora je indicirano i kod pacijenata sa upornim blago povišenim nivoom tumorskih markera. Sa povećanjem nivoa markera nakon prve linije kemoterapije, situacija se smatra relapsom bolesti i propisuje se kemoterapija druge linije. Još uvijek ostaje nejasno pitanje potrebe za postoperativnom kemoterapijom nakon radikalnog uklanjanja rezidualnih žarišta koji sadrže održivi tumor. U jednoj retrospektivnoj analizi pokazalo se da poboljšava samo preživljavanje bez bolesti. U našoj ambulanti u ovoj situaciji obično preporučujemo 2 ciklusa kemoterapije (EP ili VAB-6).

Zaključak

Napredak u kemoterapiji učinio je HO vrhunskim primjerom izlječivih diseminiranih solidnih tumora. Ova postignuća nisu zaslužna samo za razvoj kemoterapije, već i za „intenzivniju“ operaciju, povećane dijagnostičke mogućnosti i racionalne taktike liječenja pacijenata ovisno o prognostičkim faktorima.

Algoritam liječenja uobičajenih tumora zametnih stanica

Još jednom želim podsjetiti da se maksimalne šanse za izlječenje pacijenta mogu postići samo uz striktno pridržavanje preporuka za liječenje takvih pacijenata i sposobnost suočavanja sa nuspojavama terapije. Trenutno, kod pacijenata sa dobrom prognozom, od kojih se većina može izliječiti adekvatnom kemoterapijom, obećava razvoj metoda za smanjenje toksičnosti liječenja. U tom kontekstu, rezultati liječenja pacijenata s nepovoljnom prognozom su nezadovoljavajući i traže se novi pristupi terapiji. Njegovo poboljšanje se vidi u pojavi novih lijekova, eventualnom intenziviranju terapije, kao i u identifikaciji savremenih molekularno-bioloških faktora koji omogućavaju individualizaciju liječenja pacijenata sa HO.

"Zajedno protiv raka. Ljekari svih specijalnosti" br. 1, 2006

LITERATURA

1. Međunarodna suradnička grupa za borbu protiv raka zametnih stanica. Međunarodna konsenzusna klasifikacija germinativnih ćelija: prognostički sistem stadijuma zasnovan na faktorima za metastatske karcinome zametnih ćelija. J Clin Oncol 1997, 15: 594-603.
2. de Wit R., Roberts J.T., Wilkinson P.M. et al. Ekvivalencija tri ili četiri ciklusa kemoterapije bleomicinom, etopozidom i cisplatinom i 3- ili 5-dnevnog rasporeda u dobroj prognozi raka zametnih stanica: Randomizirana studija Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka kooperativne grupe za rak genitourinarnog trakta i Vijeće za medicinska istraživanja. J Clin Oncol 2001:1629-40. Čisti natrijum hlorid.
3. Nichols C.R., Loehrer P.J., Einhorn L.H. et al: Studija III faze cisplatina, etopozida i bleomicina ili etopozida, ifosfamida i cisplatina u uznapredovalom stadijumu tumora germinativnih ćelija: međugrupno ispitivanje. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14:239.
4. Albers P., Weinknecht S., Krege S. et al. Predviđanje nekroze nakon kemoterapije uznapredovalih tumora zametnih stanica - rezultati prospektivnog multicentričnog ispitivanja GTCSG-a. J Urol 2002;167(Suppl.):172.
5. De Santis M., Bokemeyer C., Becherer A. et al. Prediktivni uticaj 2-18fluoro-2-deoksi-D-glukoze pozitron emisione tomografije (FDG PET) na rezidualne postkemoterapijske mase kod pacijenata sa glomaznim seminomom. J Clin Oncol 2001; 19:3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. et al. Resekcija rezidualnih masa nakon kemoterapije i ograničena retroperitonealna limfadenektomija u bolesnika s metastatskim tumorima testisa neseminomatoznih zametnih stanica. Cancer 1994;74:1329-34.
7. Hartmann J.T., Candelaria M., Kuczyk M.A. et al. Usporedba histoloških rezultata resekcije rezidualnih masa na različitim mjestima nakon kemoterapije za metastatske neseminomatozne tumore zametnih stanica. Eur J Cancer 1997; 33:843-7.
8. Fizazi K., Tjulandin S., Salvioni R. et al. Vibilne maligne ćelije nakon primarne kemoterapije za diseminirane neseminatozne tumore zametnih stanica: prognostički faktori i uloga kemoterapije nakon operacije - rezultati međunarodne studije. J Clin Oncol 2001; 19:2647-57.