Gestageni - kakvi hormoni postoje, kakvi gestageni preparati postoje. Sintetički gestageni Čisti gestageni preparati

Hormonska pozadina ženskog tijela određuje njegovo opće stanje. Kada dođe do disbalansa hormona u organizmu nastaju različiti kvarovi. Disbalans hormona može nastati kada počne menstruacija, tokom gestacije, sa početkom menopauze. Jedan od važnih hormona u ženskom tijelu može se nazvati gestageni ili progestini. Gestagen šta je to?

Uloga u tijelu žene

Ovaj hormon je vrsta steroida koji se pretežno proizvodi u žutom tijelu jajnika. Takođe ih proizvode placenta i kora nadbubrežne žlijezde. Hormon progestagen se naziva i hormonom trudnoće, jer priprema unutrašnji sloj materice za implantaciju nakon oplodnje jajne ćelije i doprinosi rađanju fetusa. Upravo ova funkcija hormona objašnjava njihovo ime.

Gestageni u ženskom tijelu:

• stvoriti optimalno okruženje za začeće;
• osiguravaju normalan rast fetusa tijekom trudnoće: doprinose razvoju mišićnog sloja reproduktivnog organa, pripremaju dojku za laktaciju, djeluju stimulativno na metaboličke procese;
• utiču na endometrijum na ćelijskom nivou, čime se štite od pojave benignih neoplazmi žlezda i razvoja hiperplazije;
• odgovorni su za pravilan razvoj dojki i sekundarnih polnih karakteristika kod adolescenata.

Kada djevojčica počne menstruaciju (folikularna faza), tijelo proizvodi gestagene u malim količinama. Tokom ovulacije, nivo gestagena može reagovati povećanjem njihovog broja. Folikul na jajniku se otvara i oslobađa jaje. Nakon toga, folikul se pretvara u žuto tijelo i nastavlja svoj važan proces - proizvodnju gestagena. Kao rezultat, povećava se nivo hormona u krvožilnom sistemu, što je sasvim normalno za ženski organizam. Na činjenicu da je došlo vrijeme za pripremu za početak trudnoće može se odgovoriti visokim nivoom progestagena u krvi žene.

Koji se pokazatelji smatraju normalnim?

Kod žena u reproduktivnoj dobi, sljedeći pokazatelji nivoa gestagena u krvi smatraju se normalnim kod žena, ovisno o fazi (nmol/l):

• folikularni - od 0,32 do 2,23;
• ovulatorno - od 0,48 do 9,41;
• lutealni - od 6,99 do 56,63.

Kod žena tokom menopauze nivo hormona nije veći od 0,64 nmol/l, a tokom trudnoće nivo raste. Takvi pokazatelji po trimestrima (nmol / l) smatraju se normalnim:

• I - od 8,9 do 468,4;
• II - od 71,5 do 303,1;
• III - od 88,7 do 771,5.

Koncentracija proizvedenih gestagena bit će različita u različitim sedmicama gestacije, kao i njihov nivo u krvi.

Nivo ispod normalnog

Ako su gestageni u cirkulatornom sistemu podcijenjeni, ovo stanje organizma može izazvati spontani pobačaj u prvim mjesecima rađanja. Začeće se dogodilo, ali samo tijelo to ne osjeća i ne priprema se za povećana opterećenja, a sve je to zbog podcijenjenih pokazatelja gestagena. To dovodi do činjenice da počinje novi menstrualni ciklus i odbacivanje jajeta u maternici. Smanjen sadržaj gestagena objašnjava se kratkim trajanjem lutealne faze (period između ovulacije i narednih menstruacija je kraći od 10 dana). U slučaju kada je koncentracija gestagena nakon ovulacije manja od normalne, možemo govoriti o hormonskom neuspjehu u ženskom tijelu.

Razlozi za smanjenje sadržaja progestagena u tijelu mogu biti:

• posteljica, kao i žuto tijelo, ne mogu u potpunosti obavljati svoje funkcije;
• postoje kašnjenja u razvoju fetusa;
• upalni proces u genitalnim organima kronične prirode;
• trudnoća fetusa duža od termina;
• krvarenje iz materice koje nije povezano s menstruacijom;
• pobačaj;
• liječenje određenim lijekovima.

Iznad normalnog nivoa

Kada se tijelo žene priprema za vjerovatnu trudnoću (sredinom ciklusa), povećava se sadržaj gestagena, što također dovodi do povećanja tjelesne temperature.

• krvarenje koje nije povezano s menstruacijom;
• neuspjesi u razvoju placente;
• period gestacije;
• poremećaji u radu bubrega;
• liječenje brojnim lijekovima;
• cista žutog tela;
• kvarovi u proizvodnji hormona od strane nadbubrežnih žlijezda;
• menstrualne nepravilnosti.

Kako ovaj hormon utiče na ženski organizam?

• Rad želuca. Hormon progestagen ima opuštajući učinak na crijevne mišiće. Želudac se povećava u veličini, dok njegovi mišići postaju manje elastični, zbog čega se usporava prolazak hrane kroz njega. Shodno tome, hrana se brže apsorbuje, a organizam dobija više hranljivih materija, što je veoma važno za ishranu žene i fetusa u periodu gestacije. Kod netrudnice, ako gestageni u krvi prelaze normu, vrijedne komponente ulaze u tijelo kao za dvoje, što dovodi do nakupljanja prekomjerne težine. Zdravstveno stanje se može pogoršati, javljaju se zatvor, nadutost, stvaranje plinova. Povišen nivo gestagena može uzrokovati i stvaranje kamenca u bubrezima ili žučnoj kesi, te negativno utjecati na funkcije unutrašnjih organa.
• Telesna masa. Značajno povećanje sadržaja progestagena u krvi bilježi se u drugom tromjesečju trudnoće. Kao rezultat toga, rad tijela se dramatično mijenja. Kako bi zaštitili fetus, zidovi materice postaju deblji. U ovom trenutku posteljica počinje proizvoditi gestagene u velikim količinama, što dovodi do značajnog povećanja njihovog nivoa. To dovodi do činjenice da žena dobija višak kilograma, što osigurava bolju trudnoću.
• Srce i krvni sudovi. Učinak gestagena na rad srca i krvnih žila nije u potpunosti proučavan. Štetnim se smatraju samo hormoni sintetičkog porijekla, koji štetno djeluju na endotel u perifernim žilama i žilama mozga.
• CNS. U mozgu su gestageni odgovorni za regulaciju plastičnih procesa, baš kao što su u perifernom nervnom sistemu i kičmenoj moždini.
• Bones. Spolni hormoni su neophodni za pravilan razvoj kostiju. Dakle, formiranje skeleta ovisi o tome koji hormoni prevladavaju u tijelu. Tokom menopauze, prestankom proizvodnje hormona, ubrzava se metabolizam kostiju, što dovodi do gubitka koštane mase.

Koji lijekovi se smatraju gestagenima?

Lijekovi prirodnih hormona gestagena i njihovih sintetičkih supstituta nazivaju se gestageni. u toku lečenja koriste se gestageni preparati: noretisteron, pregnin, alilesterol, oksiprogesteron karponat, gestangen.

Progestinski lijekovi se koriste u liječenju neplodnosti, kada postoji velika vjerovatnoća pobačaja, kod krvarenja iz materice koje nije povezano s menstruacijom, kao i kod amenoreje. Hormon progestogen je prisutan u većini kontraceptiva koji se koriste oralno, zbog sposobnosti hormona da blokira početak ovulacije. Preparati gestagena mogu biti u takvim oblicima doziranja: tablete ili injekcije. Treba napomenuti da potonji djeluju mnogo brže.

U procesu liječenja gestagenim lijekovima mogu se javiti neželjene reakcije tijela kao što su mučnina, oteklina i povišen krvni tlak. U prisustvu bolesti jetre, kao i sklonosti trombozi, upotreba progestinskih preparata je kontraindicirana.

Uz oprez, takvi lijekovi se propisuju za bronhijalnu astmu, vanmaterničnu trudnoću, epilepsiju, dijabetes melitus, ektopičnu trudnoću, kao i za vrijeme dojenja. Može se zaključiti da je progestagen važan hormon ženskog organizma odgovoran za normalan tok trudnoće.

Tokom dugih devet mjeseci čekanja na rođenje djeteta, trudnicu čeka mnoga iskustva. Ali najveći strah je strah od prijevremenog prekida trudnoće. Trenutno se stopa pobačaja kreće od 10 do 25%. Jedan od glavnih uzroka pobačaja u prvom tromjesečju su hormonalni poremećaji u majčinom tijelu. Obično je to zbog nedostatka progesteron glavni hormon koji podržava trudnoću. O lijekovima za zamjenu progesterona - gestagens- razgovaraćemo.

Progesteron

Kao rezultat hormonalnih procesa u jajnicima žene, u svakom ciklusu sazrijeva jedan folikul (vrlo rijetko - dva, a još rjeđe - više od dva). Prva polovina ciklusa - od 1. dana menstruacije do ovulacije - naziva se folikularna (ili estrogena). Njegovo trajanje može biti veoma različito.

Naziva se druga faza ciklusa - od ovulacije do posljednjeg dana prije menstruacije faza žutog tela, lutealna ili progesteronska faza, obično traje 12 do 16 dana. Sredinom menstrualnog ciklusa, na mjestu koje je jajna stanica ostavila nakon ovulacije, formira se posebna formacija - žuto tijelo. Žuto tijelo izgleda kao mala vrećica tekućine na zidu jajnika. Brzo razvija krvne sudove za proizvodnju različitih hormona potrebnih za podršku ranoj trudnoći, posebno progesterona. Ako ne dođe do trudnoće, žuto tijelo se povlači ubrzo nakon početka menstruacije. Kada dođe do trudnoće, žuto telo nastavlja da postoji do 16. nedelje trudnoće, kada posteljica preuzima njegove funkcije.

Progesteron, koji proizvodi žuto tijelo, ima različite efekte na organe i tkiva u tijelu, čiji je glavni fokus mjesečna priprema za trudnoću:
1. Osigurava prijelaz unutrašnjeg sloja materice - endometrijuma - u stanje u kojem može "prihvatiti" i osigurati razvoj oplođene jajne stanice tokom trudnoće.
2. Podstiče razvoj mišićnog sloja materice, čime se obezbeđuje njen rast i puno funkcionisanje, kao plodište, podržava mišiće materice u mirovanju.
3. Pod uticajem progesterona sluz u grliću materice postaje gusta, formirajući takozvani sluzni čep, koji zatvara sadržaj materice iz spoljašnjeg sveta.
4. Stimuliše rast mlečnih žlezda, priprema ih za lučenje.
5. Mijenja metabolizam: povećava se koncentracija masnih kiselina i glukoze u krvi, smanjuje se sinteza proteina, što značajno povećava opskrbu supstancama koje fetus koristi za svoje stvaranje.
6. Pored hormonskog delovanja, blokira imuni odgovor majčinog organizma na fetus, kao na strano telo.

Pobačaj povezan s nedostatkom progesterona

Smanjenje lučenja progesterona žutim tijelom (izvan trudnoće) dovodi do insuficijencije druge faze menstrualnog ciklusa i stvaranja donjeg žutog tijela i endometrija. Ove promjene stvaraju nepovoljne uslove za razvoj i ishranu embriona, što dovodi do prekida trudnoće u prvom ili drugom trimestru, kao i razvoja placentne insuficijencije ako trudnoća traje.

Uzroci insuficijencije žutog tijela su upalne bolesti zdjeličnih organa, disfunkcija jajnika, hipofize, štitne žlijezde, oralni kontraceptivi, trudnoća zbog stimulacije ovulacije ili primjene potpomognutih reproduktivnih tehnologija (IVF), teški fizički napori i mali -kaloričnu dijetu.

Po prvi put su gestageni za liječenje prijetećeg pobačaja korišteni 60-ih i 70-ih godina prošlog stoljeća. Potreba da održe trudnoću pokazala se u eksperimentima u kojima je pobačaj bio izazvan uvođenjem antitijela na progesteron. Pobačaj je spriječen primjenom progesterona. Međutim, upotreba ovih lijekova dala je mnoge nuspojave, uključujući povećanje broja kongenitalnih malformacija. I tek nakon mnogo godina naučnog istraživanja, razvijeni su zaista sigurni lijekovi.

Indikacije za upotrebu gestagena

Gestageni se koriste za liječenje stanja koja karakteriziraju nedostatak progesterona, kao što su:
- neplodnost zbog hormonalnih poremećaja;
- prijeteći ili uobičajeni pobačaj povezan s utvrđenim nedostatkom progesterona;
- predmenstrualni sindrom;
- neredovne menstruacije;
- fibrocistična mastopatija;
- hormonska nadomjesna terapija menopauze (u kombinaciji sa estrogenskim lijekovima);
- održavanje druge faze menstrualnog ciklusa tokom pripreme za vantjelesnu oplodnju;
- endometrioza i fibroidi materice;

Preparati i doziranje gestagena

U kliničkoj praksi se koriste mnogi gestageni: progesteron, oksiprogesteron-kapronat, didrogesteron, pregnin, norkolut, alilestrenol. Tokom trudnoće najčešće se koriste dva lijeka: duphaston (didrogesteron) i utrogestan (prirodni mikronizirani progesteron).

P.V. Sergejev, N.L. Shimanovski
Ruski državni medicinski univerzitet, Moskva

Prema savremenim konceptima, gestageni (lat. gesto - nositi, biti trudan + grč. genes - generativan, proizvoditi) obuhvataju grupu prirodnih hormona i njihovih sintetičkih analoga koji imaju biološku aktivnost progesterona. Povijest otkrića gestagena uključuje eksperimente prije više od stotinu godina na uklanjanju ili uništavanju jajnika, što je dovelo do atrofije maternice, pobačaja ili gubitka seksualnih funkcija kod životinja, kao i njihovu restauraciju transplantacijom jajnika ili uvođenjem njihovi ekstrakti. G.W. Corner i W.M. Allen (1929) je izolovao steroid zvan progesteron iz žutog tijela jajnika sisara, čime se ostvaruje fiziološka regulacija funkcije materice. Potom je sintetizovan veliki broj njegovih analoga i proučavana je njihova sposobnost da utiču na matericu, jajnike i mlečne žlezde, kao i na druge organe i sisteme. U procesu proučavanja mehanizama djelovanja gestagena (progestina) dobijeni su podaci o prirodi njihovog utjecaja na sazrijevanje i oslobađanje jajne stanice, implantaciju oplođenog jajeta, održavanje i očuvanje trudnoće, razvoj lobularne jajne stanice. alveolarnog aparata mliječne žlijezde, o centralnoj regulaciji lučenja gonadotropina i seksualnom ponašanju. Na osnovu ovih studija razvijeni su različiti gestagenski preparati koji su namijenjeni ne samo za hormonsku nadomjesnu terapiju (HRT) za endogeni nedostatak progesterona, već i za liječenje menstrualnih poremećaja, dismenoreje, menoragije, hormonski zavisnih tumora, kao i za prevencija neželjene trudnoće.

Funkcije progesterona

Progesteron je prirodni steroidni hormon žutog tijela, placente i korteksa nadbubrežne žlijezde. U pubertetu, uz normalnu funkciju jajnika, progesteron ulazi u tijelo žene u drugoj fazi menstrualnog ciklusa (ovarijalni ciklus), kada se nakon ovulacije formira žuto tijelo. Kako se povećava funkcionalna aktivnost žutog tijela, povećava se njegova proizvodnja progesterona, a do kraja menstrualnog ciklusa, zbog obrnutog razvoja žutog tijela, opada. Ovo doprinosi periodičnom odbacivanju sluznice materice (endometrijuma). Početak trudnoće, praćen očuvanjem funkcionalne aktivnosti žutog tijela, karakterizira postupno povećanje proizvodnje progesterona. Počevši od 4. mjeseca trudnoće, posteljica postaje mjesto formiranja progesterona, iz kojeg u sve većim količinama ulazi u tijelo žene, a tek neposredno prije porođaja, njegovo oslobađanje se smanjuje.

Progesteron obavlja sljedeće funkcije u tijelu:

• potiče transformaciju endometrija iz stanja proliferacije u stanje sekrecije;
• inicira odbacivanje endometrijuma ili prelazak u stanje "pre trudnoće";
• suzbija povećanje proliferacije endometrijuma u prisustvu estrogena, uzrokujući obrnuti razvoj njegove adenomatozne hiperplazije;
• pojačava konverziju estradiola u estron i estriol;
• opušta mišiće maternice, povećavajući potencijal mirovanja miometrijuma;
• smanjuje kontraktilnost jajovoda;
• povećava viskoznost cervikalne sluzi;
• stimulira oslobađanje luteinizirajućeg hormona (LH) u malim dozama i smanjuje u velikim dozama;
• potiče oslobađanje folikulostimulirajućeg hormona (FSH) iz hipofize.

Glavni fiziološki učinak progesterona u ženskom tijelu se manifestira tek u pubertetu. Osigurava očuvanje trudnoće (prekida prijelaz uzbuđenja s jednog mišićnog vlakna na drugo i inhibira kontraktilnu aktivnost maternice), stvara potrebne uvjete za razvoj jajne stanice, stimulira razvoj terminalnih elemenata mliječnih žlijezda. .

Sa viškom estrogena, progesteron smanjuje osjetljivost materice na acetilholin, adrenalin, estrogene, pojačava trofičke procese u jajovodima, stimulira rast i razvoj žljezdanog tkiva mliječnih žlijezda i pomaže u njihovoj pripremi za laktaciju u postpartalni period.

U različitim periodima života žene, progesteron ima nejednak učinak na reproduktivni sistem, jer broj gestagenskih receptora zavisi od nivoa estrogena, koji je takođe podložan fluktuacijama u vezi sa godinama. Nedostatak progesterona u organizmu jedan je od čestih uzroka neplodnosti, menstrualnih nepravilnosti i spontanog pobačaja.

Nomenklatura i klasifikacija gestagena

1996. godine u Njemačkoj, na Evropskoj konferenciji o gestagenima, usvojena je klasifikacija i nomenklatura gestagena, odobrene su glavne indikacije za njihovu kliničku primjenu, a data je i njihova definicija. Prema ovoj definiciji, gestageni (progestini) uključuju supstance koje su, poput progesterona, u stanju da transformišu endometrijum izložen estrogenima u sekretorno stanje (Claubergov test). Sva hemijska jedinjenja koja zadovoljavaju ovu definiciju imaju steroidnu strukturu. Slične su po djelovanju na endometrij, ali se razlikuju po djelovanju na druge ciljne organe i različite metaboličke procese.

Svi gestageni su podeljeni u sledeće grupe na osnovu njihove hemijske strukture:

U narednim godinama dobiveni su novi steroidi gestagene aktivnosti, od kojih su neki u pretkliničkim ili kliničkim ispitivanjima, a neki su već uvedeni u praksu. Konkretno, pojavila se još jedna grupa gestagena: (H) Derivati ​​spironolaktona(28) Drospirenon

Nove originalne domaće gestagene - mecigeston i butagest - treba pripisati, na osnovu njihove hemijske strukture, derivatima cikloheksanprogesterona, odnosno progesterona.

Molekularni mehanizmi djelovanja gestagena

U tijelu, gestageni stupaju u interakciju s brojnim ciljnim organima i metaboličkim sistemima koji su osjetljivi na njihovo djelovanje, uključujući:

• endometrijum;
• jetra;
• mliječna žlijezda;
• kosti;
• mozak;
• imuni sistem;
• kardiovaskularni sistem;
• metabolizam lipida;
• metabolizam ugljikohidrata
• metabolizam proteina, uključujući komponente sistema hemostaze i fibrinolize
• izmjena vode i elektrolita

Na ćelijskom nivou, mehanizam djelovanja gestagena, kao i drugih steroidnih hormona, uključuje nekoliko faza. Na prvom od njih, u području plazma membrane kompetentnih ćelija, dolazi do specifičnog prepoznavanja i prijenosa signala do membranskih enzima i kanala.

Da bi ostvarili svoju specifičnu aktivnost, svi gestageni moraju stupiti u interakciju sa progestinskim receptorima. Za to je obavezno prisustvo C3-keto grupe i dvostruke veze između C4 i C5 atoma ugljika prstena A. U ćelijama ciljnog tkiva postoje mjesta vezivanja na plazma membrani i unutar ćelije (citosol / nukleus) koji posreduju brze (milisekunde) i spore (oko sat vremena) specifične biološke efekte gestagena. Treba napomenuti da svi gestageni imaju snižavajući efekat na estrogenske receptore u ciljnim tkivima i stimulišu metabolizam estradiola.

Za progesteron su pronađene dvije izoforme intracelularnih receptora. Kod ljudi, A receptori se razlikuju od B receptora po odsustvu N-terminalnog regiona koji se sastoji od 164 aminokiselinske ostatke. Ako su izoforme A i B prisutne u ekvimolarnim omjerima, mogu se dimerizirati i formirati A/A, B/B homodimere i A/B heterodimere. Funkcija B receptora je da aktiviraju specifične gene stimulisane progesteronom. A-receptori mogu inhibirati aktivnost B-receptora, ne samo progesterona, već i drugih steroidnih hormona, posebno estrogenih, androgenih, gluko- i mineralokortikoidnih receptora. Odnos A- i B-receptora u ciljnim tkivima određuje prirodu odgovora kada su izloženi progesteronu i može objasniti varijabilnost u efektima gestagena.

Ekspresija progestinskih receptora odvija se u endometrijumu, miometrijumu, granuloza ćelijama i žutom telu jajnika, u materici žena i testisima kod muškaraca. Osim toga, progestinski receptori se nalaze u tkivu dojke (u normalnom i sa rastom tumora), u mozgu (hipofiza, hipotalamus - preoptički i ventromedijalni region), vaskularnom endotelu, timusu, plućima, otočićima pankreasa, osteoblastima.

Ekspresija gestagenskih receptora je povećana u prisustvu estrogena i smanjena u prisustvu gestagena. U periodu preestrusa ili nakon primjene egzogenog estradiola povećava se broj gestagenskih receptora, a u drugoj polovini menstrualnog ciklusa, kada raste nivo progesterona u serumu, smanjuje se broj gestagenskih receptora. Progesteron se suprotstavlja indukciji progestogenih receptora estrogenima. Različite ćelije nisu podjednako osetljive na regulatorne efekte estrogena i progesterona. Tokom folikularne faze ciklusa registrovan je visok nivo progestinskih receptora u jezgrima ćelija epitela i strome endometrijuma, u ćelijama glatkih mišića miometrijuma. U srednjem i kasnom stadijumu lutealne faze dolazi do smanjenja broja gestagenskih receptora u luminalnom i glandularnom epitelu. U ćelijama strome i miometrijuma, uprkos visokom sadržaju progesterona u krvi i odsustvu estrogenih receptora, postoji nizak sadržaj gestagenskih receptora. Za razliku od materice, nivo gestagenskih receptora u mlečnoj žlezdi je isti u folikularnoj i lutealnoj fazi menstrualnog ciklusa.

Kao rezultat aktivacije specifičnih gena kompleksom progesteronskih receptora, stimulacije glikogeneze, metabolizma cikličkih nukleotida, povećanja nivoa prostaglandina, prolaktina, aktivatora plazminogena, kao i biosinteze enzima koji metaboliziraju estrogen, alfa- javlja se fukozidaza, cAMP zavisna kinaza tipa II, hidrolaza i fosfataza. Relaksin je uključen u regulaciju ovulacije progesteronom, koji zauzvrat stimuliše lučenje kolagenaze, proteoglikaze, beta-glukuronidaze i aktivatora plazminogena. Progesteron olakšava implantaciju jajne ćelije stimulišući sintezu enzima odgovornih za lizu zone pellucida (zona pellucida). Progesteronska indukcija proliferacije ćelija materice tokom trudnoće posredovana je stimulacijom lučenja faktora rasta i povećanjem sinteze receptora za ove faktore. Osim toga, progesteron stimulira sintezu uteroglobina u maternici, koji je uključen u vezivanje i transport progesterona i njegovog glavnog metabolita 5-alfa-pregna-3,20-diona, koji štiti blastociste od velikih količina progesterona. Vjeruje se da uteroglobin, inhibirajući fosfolipazu A2, igra važnu ulogu u zaštiti embrija od imunoloških učinaka i upalnih reakcija. Progesteron inhibira kontrakciju materice zbog regulatornog učinka na unutarćelijsku koncentraciju kalcija (inhibicija ekspresije transportera kalija kalbindin-D9k), smanjenja nivoa prostaglandina (indukcija sinteze prostaglandin-15-dehidrogenaze) i broja oksitocinskih receptora, indukcija proizvodnje relaksina. Povećanje progesteronske transkripcije beta-adrenergičkih receptora u miometriju tokom trudnoće pomaže u smanjenju tonusa materice. Stoga, uz opasnost od prijevremenog porođaja, propisuju se beta2-agonisti (heksoprenalin, salbutamol ili terbutalin).

U određenoj mjeri, gestageni mogu stupiti u interakciju s receptorima drugih steroidnih hormona (androgenih, gluko- i mineralokortikoidnih, a u nekim slučajevima i estrogenih) i fiziološki aktivnih supstanci (na primjer, GABA, glicinskih receptora), formirajući u svakom slučaju individualni profil farmakološke aktivnosti. Podaci o afinitetu gestagena za receptore drugih steroidnih hormona prikazani su u tabeli 1.

Sam po sebi, afinitet hormona prema receptoru ne dozvoljava nam da sudimo o prirodi farmakološkog efekta, budući da steroid može biti njegov agonist ili antagonist. Osim toga, ponekad steroid djeluje kao djelomični agonist ili antagonist. Dakle, imajući podatke samo o afinitetu jednog ili drugog hormona za određeni receptor, ne može se govoriti o prirodi njegove biološke aktivnosti in vivo. O tome se može procijeniti korištenjem posebnih testova, čiji su rezultati sažeti u tabeli 2.

Veličina ovog ili onog učinka progestagena određena je ne samo prirodom interakcije hormona s odgovarajućim receptorom, već i njegovom farmakokinetikom. Osim toga, budući da se gestageni koriste u HNL-u i kontracepciji zajedno sa estrogenima, važno je procijeniti učinak lijeka u kombinaciji, s obzirom da gestagena i estrogenska komponenta utječu jedna na drugu. Za HNL je od posebnog značaja prisustvo parcijalnog androgenog efekta u gestagenu, koji može da se suprotstavi pozitivnom uticaju estrogena na metabolizam lipida. Dienogest, jedini derivat 19-nortestosterona sa klinički izraženim antiandrogenim svojstvima, zaslužuje posebnu pažnju s ove tačke gledišta.

Indikacije za upotrebu gestagena

Nakon otkrića progesterona, počevši od 30-ih godina. prošlog stoljeća, gestageni (progestini) počeli su se široko koristiti u medicinskoj praksi, a posljednjih godina indikacije za njihovu upotrebu su se značajno proširile (tabela 3.), uzimajući u obzir nove podatke o mehanizmima djelovanja steroidnih hormona .

• Kompenzacija za insuficijenciju žutog tela [prikaži] .

  Primarna indikacija za primjenu gestagena je nadoknađivanje nedostatka endogenog progesterona u slučaju insuficijencije žutog tijela, koja se može javiti i prije i nakon sredine života žene (prva i druga faza).

  Prva faza obuhvata period nakon menarhe do 35-40 godina, kada se uočava dominacija estrogena. Uz relativni višak nivoa estrogena u odnosu na progesteron, uočava se menstrualni poremećaj, predmenstrualni sindrom (uključuje osjećaj punoće mliječnih žlijezda i mastodiniju), razvoj mioma i mastopatije. U svim ovim slučajevima gestageni se propisuju dnevno tokom 10-14 dana u drugoj polovini ciklusa dok navedeni simptomi ne nestanu. Ako se primijeti amenoreja, onda je test progestina najbolji način da se otkrije njen uzrok. Ženama sa sindromom policističnih jajnika propisuju se gestageni bez androgene aktivnosti (lijek izbora je ciproteron acetat). U slučaju insuficijencije endogenih gestagena za implantaciju jajne ćelije, upotreba gestagenskih preparata je neophodna kako bi se osigurala normalna trudnoća, ali sheme njihove upotrebe zahtijevaju pojašnjenje, uzimajući u obzir sintezu i metabolizam progesterona kod svakog pacijenta.

  U drugoj fazi života, počevši od 45-48 godina, insuficijencija žutog tijela obično je praćena hipoestrogenemijom. S tim u vezi, 20-21 dan svakog ciklusa treba uzimati dozu gestagena dovoljnu za antigonadotropni efekat u kombinaciji sa prirodnim estrogenom, jer etinil estradiol može imati nepoželjan efekat na kardiovaskularni sistem.

  Za HNL se najčešće koriste derivati ​​17alfa-hidroksiprogesterona (progesterona), 19-norprogesterona i 19-nortestosterona.

  Derivati ​​progesterona su po svojim svojstvima bliži endogenom hormonu, ali u pravilu imaju nisku bioraspoloživost. Istovremeno, derivati ​​19-nortestosterona, podijeljeni na estrane (noretisteron, noretinodrel) i gonane (levonorgestrel, gestoden, norgestimat, desogestrel), odlikuju se visokom biodostupnošću i nizom dodatnih svojstava, korisnih i nepoželjnih. Od posebnog interesa su takozvani "hibridni" progestini - norpregnani: promegeston (R 5020), nomegestrol acetat, trimegeston i derivat androstana - drospirenon. Ovi progestini kombinuju svojstva prirodnog progesterona i modernih 19-norprogestina. Uobičajena strukturna karakteristika hibridnih progestina je odsustvo 17alfa-etinil grupe. Prvi takav spoj bio je dienogest (17alfa-cijanometil-17beta-hidroksi-4,9-estradien-3-on; STS 5579).

• Zaštita endometrijuma [prikaži] .

  Upotreba gestagena tokom HNL-a kod žena s intaktnom maternicom neophodna je kako bi se endometrijum zaštitio od proliferativnog djelovanja estrogena. Ne samo raspon dobivenih farmakoloških efekata, već i prihvatljivost (podnošljivost) lijeka značajno ovisi o prirodi korištenog progestagena.

  U sklopu HNL-a, koji se provodi kod žena s intaktnom maternicom, propisuje se adekvatna doza gestagena (obavezno) za 10 dana svakog ciklusa kako bi se spriječila hiperplazija endometrija uzrokovana estrogenima koji se uzimaju 21 dan. Ako se estrogen uzima u roku od 28 dana, onda se trajanje uzimanja gestagena povećava na 14 dana. U periodu postmenopauze, kombinacija estrogena i gestagena uzima se bez prekida. U tu svrhu obično se koriste levonorgestrel (125 mcg), dienogest (2 mg), medroksiprogesteron acetat (5 mg), ciproteron acetat (1 mg), didrogesteron (10-20 mg) ili noretisteron acetat (1 mg). Kod starijih pacijenata sa visokim stepenom hiperplazije endometrijuma potrebne su veće doze progestagena da bi se ona suzbila. Apsorpcija progesterona, čak i u mikroniziranom obliku nakon oralne primjene, vrlo je varijabilna, a bioraspoloživost je niska. Istovremeno, sintetički gestageni, posebno androstan i derivati ​​estrana, obično se brzo apsorbiraju i imaju visoku bioraspoloživost, njihova maksimalna koncentracija u serumu traje 2-5 sati.

  Izbor gestagena, doza i način upotrebe determinisani su njegovom sposobnošću da efikasno štiti endometrijum, pozitivno utiče na metaboličke procese, doprinoseći poboljšanju dobrobiti žene, a ne suprotstavlja terapijsko dejstvo estrogena u smislu za prevenciju i liječenje osteoporoze, sprječavanje razvoja ateroskleroze, Alchajmerove bolesti i atrofičnih promjena na sluznicama i koži.

  U tom aspektu je od posebnog interesa novi hibridni progestogen dienogest, čija je jedinstvenost u činjenici da je u jednoj molekuli bilo moguće kombinovati pozitivna svojstva 19-norprogestina (visoka oralna bioraspoloživost, kratak poluživot u serumu, br. uticaj na citokrom P450 u mikrozomima jetre, izraženu sposobnost izazivanja transformacije endometrijuma, pouzdanu inhibiciju ovulacije i dobru kontrolu ciklusa) i derivate progesterona (umereno antigonadotropno dejstvo, antiandrogena aktivnost). Osim toga, samo dienogest ima svojstva kao što su selektivnost za progesteronske receptore, nema interakcije sa globulinom koji vezuje polne steroide (SHBG) i praktično nema efekta na različite metaboličke parametre.

  Tabela 4. Doze gestagena koje obezbeđuju transformaciju endometrijuma, inhibiciju ovulacije i pomeranje menstruacije
  Gestagen	TD, mg	DIO, mg/dan	DSM, mg
  Progesteron (mikronizirani)	2000	>10	300-400
  noretisteron	120	0,4	15
  Norethinodrel	50	0,5	7
  Levonorgestrel	4	0,05	0,25
  Hlormadinon acetat	20	1,7	4
  medroksiprogesteron acetat	50	20	15-20
  Dydrogesterone	150		15
  Ciproteron acetat	20	1	4
  Desogestrel	2	0,06	0,15
  Gestodene	2-3	0,03	0,075
  norgestimat	8	0,2	0,5
  Dienogest	6	1	2

  Sposobnost različitih gestagena da utiču na matericu i jajnike, koja se ogleda u vrednosti doze koja izaziva transformaciju endometrijuma (TD), inhibira ovulaciju (DIO) i pomera trajanje menstruacije (DSM), prikazana je u tabeli 4.

  Pored činjenice da dienogest ima veoma jak progestogeni efekat na endometrijum, potpuno je lišen estrogenih, antiestrogenih i androgenih svojstava. Antigonadotropni efekat, odnosno supresija lučenja FSH i LH, je blago izražen. Kod žena sa redovnim menstrualnim ciklusom, željeni antiovulacijski efekat postiže se upotrebom samo 1 mg dienogesta dnevno, uglavnom zbog njegovog perifernog efekta - supresije preovulatornog ovarijalnog maksimuma 17β-estradiola. Ovo sprečava mehanizam pozitivne povratne sprege da utječe na hipofizu, što rezultira izostankom ili odgođenim ovulatornim FSH i LH vrhovima.

  Prema omjeru doze potrebne za suzbijanje ovulacije (mg/dan) prema dozi koja uzrokuje potpunu transformaciju endometrija (mg/ciklus), utvrđenoj u tzv. Kaufman testu, gestageni su raspoređeni na sljedeći način: noretinodronacetat , levonorgestrel, gestoden, desogestrel i norgestimat, ciproteron acetat i hlormadinon acetat, dienogest. Dakle, dienogest karakterizira dominacija perifernih učinaka, što određuje njegov povoljan učinak na endometrij, koji je blizak prirodnom progesteronu.

• Liječenje endometrioze [prikaži] .

  Endometrioza je patološko stanje koje karakterizira benigni rast tkiva sličnog endometrijskom tkivu.

  Gestageni su veoma efikasni u lečenju simptoma endometrioze i prevenciji njenog ponovnog pojavljivanja. U tu svrhu obično se dugo koriste gestageni bez androgenog djelovanja (medroksiprogesteron acetat, didrogesteron).

  Tabela 5. Poređenje terapijskih doza gestagena koji se koriste za liječenje endometrioze sa dozama koje se koriste u COC-ima i lijekovima za HNL
  Progestini	Endometrioza, mg/dan	COC ili HNL, mg/dan
  Noretisteron acetat	10-20	0,5-1,0
  Linestrenol	5-7,5	0,75-2,5
  Dydrogesterone	10-60	10,0-20,0
  medroksiprogesteron acetat	10-50	2,5-5,0
  Dienogest	2	2

  Za procjenu mogućnosti primjene dienogesta u liječenju endometrioze korišten je model hirurške autotransplantacije endometriotskih implantata nakon čega slijedi ooforektomija. Dienogest se pokazao najefikasnijim kako za prevenciju tako i za liječenje eksperimentalno izazvane endometrioze kod glodara i zečeva, jer je primjećeno da njegova upotreba poboljšava intracelularne poremećaje metabolizma izazvane implantatima i parametre imuniteta. Stoga je pri provođenju kliničkih ispitivanja dienogesta kod pacijenata s endometriozom uzeto u obzir da mehanizam njegovog djelovanja može biti ne samo progestogen, već i specifičan antiproliferativan. Dobijeni klinički rezultati ukazuju da se dienogest može koristiti za smanjenje težine endometrioidnih heterotopija i simptoma tipičnih za kliničku sliku ove bolesti.

  Treba naglasiti da se većina progestina koji se koriste u liječenju endometrioze kod ove bolesti mora koristiti u većim dozama od kombiniranih oralnih kontraceptiva (COC) ili HNL preparata. Ovo se odnosi na noretisteron acetat, didrogesteron i medroksiprogesteron acetat (tabela 5).

  Nasuprot tome, dienogest je prvi progestin koji se može koristiti kod endometrioze u niskoj dozi (samo 2 mg/dan), što ukazuje na visok afinitet lijeka prema endometrijumu. Povećanje doze na 10 mg dva puta dnevno nije poboljšalo kliničku učinkovitost niti pogoršalo podnošljivost. Nuspojave pri uzimanju dienogesta uočene su izuzetno rijetko. Prema standardizovanom upitniku, značajno je poboljšao opšte stanje.

• Kontracepcija [prikaži] .

  Još jedno područje medicinske primjene gestagena je njihova upotreba kao dio hormonskih kontraceptiva.

  Svi moderni hormonski kontraceptivi mogu se podijeliti na gestagene i kombinirane gestagensko-estrogene lijekove.

  Kontraceptivi koji sadrže samo progestogen suzbijaju ovulaciju u manjoj mjeri od kombiniranih (ovulacija se javlja kod otprilike 40% žena koje koriste progestagensku kontracepciju). Stoga je općenito prihvaćeno da je povećanje viskoziteta cervikalne sluzi, što otežava ulazak spermatozoida u šupljinu materice, važno u kontraceptivnom djelovanju čisto progestagenskih lijekova. Čak iu onim rijetkim slučajevima kada spermatozoidi uđu u šupljinu maternice, pokretljivost spermatozoida je smanjena i vjerovatnoća oplodnje jajne ćelije je blizu nule. Osim toga, gestageni smanjuju broj i promjer žlijezda u endometrijumu, kao i debljinu endometrija, što smanjuje mogućnost implantacije.

  Oralni progestogeni kontraceptivi (npr. levonorgestrel 0,03 mg) se često daju ženama koje doje i kada je upotreba estrogena kontraindikovana. Utvrđeno je da je pri upotrebi ovakvih lijekova količina hormona koji se izlučuje u majčino mlijeko minimalna i da praktički nema efekta na bebu. Za vrijeme dojenja u pravilu se uočava amenoreja i supresija funkcije jajnika, ovulacija je malo vjerojatna, a povećana viskoznost cervikalne sluzi otežava ulazak spermatozoida u šupljinu maternice. Svi ovi faktori potenciraju kontraceptivni efekat gestagena tokom laktacije.

  Posljednjih godina su parenteralni progestogeni kontraceptivi postali prilično rašireni: injekcijski, implantabilni i intrauterini. Progestinski parenteralni kontraceptivi indicirani su za žene koje ne podnose oralne kombinirane hormonske agense ili nisu dovoljno pažljive da se striktno pridržavaju dnevnog režima uzimanja lijeka. Prednosti parenteralnih kontraceptiva uključuju mogućnost primjene hormona u manjim dozama nego kada se uzimaju oralno, zbog isključenja njihovog djelomičnog metabolizma prilikom primarnog prolaska kroz jetru. Temeljno novo postignuće treba prepoznati kao razvoj intrauterinog sistema koji sadrži posudu s progestogenom levonorgestrelom (52 ​​mg), koji, postupno oslobađajući, ima lokalni učinak na maternicu. Sistem kombinuje prednosti intrauterinih uložaka i hormonskih kontraceptiva, a ima niz prednosti. U odnosu na oralne kontraceptive, njegova primjena zahtijeva manju dozu hormona, a u odnosu na intrauterine spirale koje sadrže bakar, ne izaziva upalne reakcije u endometriju, značajno smanjuje intenzitet menstrualnog krvarenja i učestalost dismenoreje. Sistem postaje sve popularniji, posebno među porodiljama i ženama u kasnoj reproduktivnoj dobi, kada je potrebno smanjenje doza hormona u korištenim kontraceptivima. Važno je da levonorgestrel štiti žene od osteoporoze, za razliku od drugog progestagena, medroksiprogestoron acetata.

  Istovremeno, trenutno većina žena radije koristi kombinirane oralne kontraceptive, kao najpouzdanije, najprikladnije (dobro kontrolirani menstrualni ciklus) i pristupačne.

  Ako se etinilestradiol koristi kao estrogenska komponenta gotovo svih modernih kombiniranih oralnih kontraceptiva, onda je kemijska struktura gestagenske komponente drugačija. Od prirode gestagena, prije svega, zavisi i veličina inhibicije ovulacije i povećanje viskoziteta cervikalne sluzi (sama kontracepcija) i dodatni efekti - kontrola menstrualnog ciklusa, promjene u metabolizmu lipida. , ugljikohidrati, proteini, androgeni itd., koji određuju individualne karakteristike lijeka i stvaraju mogućnost optimalnog izbora.

  Među modernim gestagenima, gestoden je najmoćniji i najselektivniji u smislu specifičnog farmakološkog djelovanja; njegovo stvaranje omogućilo je smanjenje doze gestagenske komponente na najniži nivo. U dozi od 75 mcg, gestoden u kombinaciji sa etinilestardiolom (30 ili 20 mcg) je dio nekoliko monofaznih preparata. Sadrži ga i neki trofazni kombinovani kontraceptivi.

  Tabela 6. Relativni afinitet (u%) gestodena, 3-keto-dezogestrela i progesterona za receptore citosolnog steroidnog hormona
  Progestini	Tipovi receptora
  	Progesteron-novo	Androgeni	Glukokortikoid	Mineralno-kortikoid	Estrogen
  Gestodene	125	33	56	11	0
  3-keto-desogestrel	125	16	40	0,5	0
  Progesteron	100	2	11	100	0

  Sigurnost i visoka efikasnost preparata koji sadrže gestoden dokazana je u brojnim pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima. Farmakološka argumentacija mogućnosti stvaranja ultraniskih doza kombiniranih oralnih kontraceptiva na bazi gestodena je da je kod dobrovoljaca njegova dnevna doza potrebna za suzbijanje ovulacije (glavni mehanizam kontracepcije) najmanja (0,03 mg/dan) u odnosu na druge gestagene. koristi se u savremenim hormonskim kontraceptivima: desogestrel (0,06 mg/dan), norgestimat (0,2 mg/dan), levonorgestrel (0,05 mg/dan) i noretisteron acetat (0,5 mg/dan). Gestoden je aktivan sam po sebi i ima skoro 100% bioraspoloživost, dok je, na primjer, desogestrel aktivan samo kao 3-keto-desogesterl metabolit i ima oko 60% bioraspoloživosti. Podaci o receptorotropnoj aktivnosti gestodena, 3-keto-dezogestrela i progesterona prikazani su u tabeli 6.

  Iz tabele proizilazi da gestoden i 3-keto-desogestrel imaju veći afinitet prema progesteronskim receptorima od samog progesterona. Oba derivata 19-nortestosterona pokazala su izražen afinitet za androgene receptore u prostati i glukokortikoidne receptore u timusu; progesteron je bio manje aktivan u tom pogledu. Gestoden i 3-keto-desogesterl su se veoma razlikovali u pogledu tropizma za mineralokortikoidne receptore; u ovom slučaju, gestoden je sličan progesteronu. Nijedan od testiranih spojeva nije stupio u interakciju sa estrogenskim receptorima. Ako se koriste samo ovi podaci i na osnovu njih se izračunaju hipoteze o prednosti ovog ili onog lijeka, onda je moguće doći do pogrešnih zaključaka, kao što je slučaj, na primjer, u radu V.N. Serov i S.V. Nikitin. Međutim, kao što je gore navedeno, činjenica vezivanja sama po sebi ne ukazuje da li će receptori biti aktivirani ili inhibirani – dakle, U. Fuhrmann et al. proveli dodatnu studiju za procjenu sposobnosti gestagena da aktiviraju androgene, glukokortikoidne i mineralokortikoidne receptore prema stepenu indukcije receptorom posredovane transkripcije. Utvrđeno je da ako agonist androgenog receptora R1881 stimuliše ove receptore u CV-1 ćelijama pacova, tada progesteron ne utiče na njihovu funkcionalnu aktivnost. Istovremeno, 3-keto-desogestrel u koncentracijama od 10-6 i 10-5 M jače je stimulirao androgene receptore od gestodena. Prilikom procjene androgene aktivnosti gestagena kod miševa in vivo, nisu nađene razlike između gestodena i dezogestrela (prolijeka 3-keto-dezogestrela) u njihovoj sposobnosti da stimulišu aktivnost androgenog zavisnog enzima beta-glukuronidaze u bubrezima. Unatoč činjenici da desogestrel i gestoden imaju malo androgenog djelovanja, njihova kombinacija s etinilestradiolom karakterizira in vivo izražen antiandrogeni učinak, zbog indukcije sinteze globulina koji veže polne steroide i inhibicije proizvodnje gonadotropina koji stimuliše sintezu androgena u jajnicima. Ove činjenice ukazuju da sama procjena androgenih svojstava gestagena, općenito, ne može dati tačne informacije o androgenoj aktivnosti kombinovanog preparata koji sadrži gestagen i estrogen.

  Upoređujući prednosti i nedostatke kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel i gestoden, u smislu njihove učinkovitosti u liječenju hiperandroginije, ne treba zaboraviti da preporuke za njihovu upotrebu ne uključuju takve indikacije kao što su akne, hirzutizam, androgena alopecija ili seboreja. , ali postoje za kombinovani hormonski preparat koji pored etinilestradiola (35 μg) sadrži i ciproteron acetat (2 mg) - jedinstveni progestagen koji ima antiandrogenu aktivnost zbog blokade androgenih receptora i inhibicije a-reduktaze, koja katalizuje pretvaranje testosterona u aktivniji dihidrotestosteron. U kombinaciji s etinilestradiolom, ciproteron acetat, kao i drugi kombinirani kontraceptivi, povećava razinu globulina koji veže spolne steroide i inhibira proizvodnju gonadotropina u hipofizi, što dovodi do smanjenja i ukupne koncentracije androgena i njihove slobodne frakcije. Brojne randomizirane kliničke komparativne studije pokazale su da je u pogledu antiandrogenog djelovanja estradiol 35 μg/ciproteron acetat 2 mg značajno superiorniji u odnosu na druge kombinirane oralne kontraceptive, uklj. koji sadrže desogestrel.

  Fokusirajući se na dodatne efekte gestagena, naučnici su predložili novi progestogen za kontracepciju - dienogest, koji se odlikuje ne samo dobrom tolerancijom, već i kombinacijom prednosti prirodnog progesterona sa metaboličkom stabilnošću sintetičkih 19-norgestagena. Dienogest se ne akumulira u tijelu dnevnim unosom i ne utiče na glavne vrste metabolizma – proteine, lipide i ugljikohidrate.

  Posebna prednost dienogesta u nizu gestagena je njegova antiandrogena aktivnost, budući da drugi 19-norgestageni, naprotiv, imaju androgena svojstva. Za razliku od njih, dienogest ne inhibira aktivnost citokroma P450 u mikrosomima jetre štakora i ne vezuje se za specifične proteine ​​za transport krvi - globuline koji prenose polne steroide i glukokortikoide.

  Uzimajući u obzir sve navedene okolnosti, razvijen je oralni kombinirani kontraceptiv koji sadrži 2 mg dienogesta i 30 μg etinilestradiola, koji se po svojim svojstvima približava konceptu lijeka za široku upotrebu. Zbog visoke kontracepcijske sigurnosti, vrlo dobre podnošljivosti, metaboličke neutralnosti, kontrole menstrualnog ciklusa i pozitivnog djelovanja na kožu i kosu, može se koristiti tokom cijelog reproduktivnog perioda.

Zaključak

Fiziološke i farmakološke studije sprovedene poslednjih decenija omogućile su da se opiše mehanizam delovanja progesterona i sintetičkih gestagena na matericu, da se razjasni njihovo učešće u regulaciji menstrualnog ciklusa, proliferaciji i diferencijaciji ćelija endometrijuma; procesi ovulacije i implantacije; rast materice i održavanje trudnoće. Napredak u proučavanju mehanizama djelovanja progesterona i sintetičkih gestagena na reproduktivni sistem sisara doveo je do razvoja modernih gestagenskih lijekova koji se široko koriste za HNL, hormonsku kontracepciju, liječenje endometrioze i hormonski zavisnih tumora. Međutim, za pravilan izbor lijekova koji sadrže gestagene, potrebno je imati preciznije informacije o molekularnim mehanizmima njihovog djelovanja, kako pojedinačno tako i u kombinaciji sa estrogenima. Ovi podaci su neophodni za razvoj adekvatnih kriterija za odabir jednog ili drugog gestagena za svaku ženu u skladu s individualnim karakteristikama funkcioniranja njenih receptora za progestagene. Daljnje dubinske studije svih faza implementacije biološke aktivnosti gestagena u ćelijama različitih tipova (u normalnim i patološkim stanjima) trebale bi doprinijeti selektivnijoj upotrebi gestagena za HNL, kontracepciju i, posebno, u liječenju. hormonski zavisnih tumora.

Književnost [prikaži] .

1. Kuzmin A.A., Prilepskaya V.N., Ledina A.V. Kontraceptivi nove generacije // Ruski medicinski časopis.-1998.-№ 5.-S. 312-6.
2. Sergejev P.V., Šimanovski N.L., Petrov V.I. Receptori fiziološki aktivnih supstanci. - M. - 1999. - 640 str.
3. Serov V.N., Nikitin S.V. Nove mogućnosti terapijskog djelovanja kombiniranih oralnih kontraceptiva. // Ginekologija. 2000. - br. 6. - S. 180-3.
4. Archer DF, Gast VJ. Istraživanje inhibicije ovulacije s niskom dozom kombiniranog oralnog kontraceptiva koji sadrži 75 ug gestodena i 20 ug etinilestradiola. Gynecol Endocrinol 1998;12:7-12.
5. Back DJ, Grimmer SFM, Shenoy N, Orme MLE. Koncentracije 3-keto-dezogestrela u plazmi nakon oralne primjene dezogestrela i intravenske primjene 3-keto-dezogestrela. Kontracepcija 1987;35:619-26.
6. Bernstein R., Van de Weijer PH. Progestageni: farmakološke karakteristike i klinički značajne razlike. Eur Menopause J 1996;3:266-71.
7. Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Dersjant-Roorda MD, et al. Uporedno kliničko ispitivanje dva oralna kontraceptiva niske doze koji sadrže ili 75 ug gestodena ili 150 ug dezogestrela u kombinaciji sa 20 ug etinilestradiola: učinak na hemostazu, metabolizam lipida i metabolizam ugljikohidrata Gynecol Endocrinol 1998-302:2.
8. Bocker R, Kleingeist B. Der Einflus von Dienogest auf das human Cytochrome P-450-Enzymsystem in vitro. U: Dienogest Praklinik und Klinik eines Gestagens Teichmann AT. (Ed), W de Gruyter BERLIN 2 Auflage 1995:141-7.
9. Brown TR, Bullock L, Bardin CW. In vitro i in vivo vezivanje androgenog receptora mišjeg bubrega: korelacija sa biološkim aktivnostima. Endocrinology 1979;105:1281-90.
10. Bruni V, Croxatto H, De La Cruz J, et al. Poređenje kontrole ciklusa i učinak na dobrobit monofaznih oralnih kontraceptiva koji sadrže gestoden, trifazni gestoden i monofazni desogestrel. Gynecol Endocrinol 2000;14:90-8.
11. Conneely OM, Lydon JP Progesteronski receptori u reprodukcijskom funkcionalnom utjecaju A i B izoforma. Steroids 2000;65:571-7.
12. Dusterberg B, Ellman H, Muller U, Rowe E, Muhe B. Trogodišnje kliničko istraživanje o efikasnosti, kontroli ciklusa i podnošljivosti novog monofaznog oralnog kontraceptiva niske doze koji sadrži gestoden. Gynecol Endocrinol 1996; 10:33-9.
13. Endricat J, Jaques M, Mayerhofer M, et al. Dvanaestomjesečno uporedno kliničko ispitivanje dva oralna kontraceptiva niske doze koja sadrže 20 mkg etinilestradiola/75 mkg gestodena i 20 mkg etinilestradiola/150 mkg dezogestrela, s obzirom na efikasnost, kontrolu ciklusa i toleranciju. Kontracepcija 1995;52:229-35.
14. Endricat J, Dustenberg B, Ruebig A, et al. Poređenje efikasnosti, kontrole ciklusa i podnošljivosti dva oralna kontraceptiva niske doze u multicentričnoj kliničkoj studiji. Kontracepcija 1999;60:269-74.
15. Erkkola R, Hirvonen E, Luikku J, et al. Inhibitori ovulacije koji sadrže ciproteron acetat ili desogestrel u liječenju hiperandrogenih simptoma. Acta obstet gynecol Scand 1990;69:61-5.
16. Fuhrmann U, Slater EP, Fritzemeier K-H. Karakterizacija novog progestina gestodena studijama vezivanja receptora i testovima transaktivacije. Kontracepcija 1995;51:45-52.
17. Gast MJ, Grabb G. Pregled kontrole ciklusa sa niskom dozom oralnog kontraceptiva koji sadrži 75 mkg gestodena i 20 mkg etinilestradiola. Gynecol Endocrinol 1998; 12:31-7.
18. Graham JD, Clarke CL. Fiziološko djelovanje progesterona u ciljnim tkivima. Endocrine Reviews 1997;18:502-16.
19. Graser T, Oettel M. Ciljanje organa sa oralnim progestinskim dienogestom. Drugs of Today 1996;32(H):43-55.
20. Graser T, Hoffmann H, Zimmermann H, Oettel M. Lafamme: Novi oralni preparat za kontinuiranu kombinovanu hormonsku nadomjesnu terapiju kod žena u postmenopauzi. Drugs of Today 2001;37(G):17-27.
21. Graser T, Koytchev R, Romer T, Georgiev DB, et al. Dienogest kao progestin za hormonsku nadomjesnu terapiju. Drugs of Today 1999;35(C):1215-126.
22. Goeretzleher G. Uloga gestagena u nadoknadi hormona. Drugs of Today 2001;37(G):1-8.
23. Gompel A, Somai S, Chaouat M., et al. Hormonska regulacija apoptoze u ćelijama i tkivima dojke. Steroids 2000;65:593-8.
24. Guengerich F.P. inaktivacija mikrozomalnog citokroma P-450 IIIA4 ljudske jetre gestodenom zasnovana na mehanizmu. Chem Res Toxicol 1990; 3:363-71.
25. Hammond GL, Bocchinfuso WP, Orava M, Smith CL, Van den Enk A. Serumska distribucija dva kontraceptivna progestina: 3-ketodesogestrel i gestoden. Kontracepcija 1994;50:301-18.
26. Hobe G, Hilltshein HG, Kuntzel B, Klinger G. Studije o nevezanosti dienogesta na proteine ​​u plazmi različitih vrsta. Naunyn-schmiedeber's Arch Pharmacol 1993;347:R44.
27. Hoffmann H, Felsch B, Muller A, Graser T. Sigurnosni profil fiksne formulacije koja sadrži 2 mg estradiol valerata i 2 mg dienogesta (Lafamme) za kontinuirano kombinirano hormonsko nadomjesno liječenje kod žena u postmenopauzi. Drugs of Today 2001;37(G):29-37.
28. Katsuki Y, Nobukata H, Ishikawa T, Hamada Y, et al. Učinci dienogesta (sintetičkog steroida) na koagulaciju, fibrinolizu i agregaciju trombocita kod ženki majmuna. Toxicol Letters 1998;98:105-13.
29. Katsuki Y, Shibutani Y, Aoki D, Nozawa S. Dienogest, novi sintetički steroid, pobjeđuje hormonski zavisan rak na drugačiji način od progestina. Cancer 1997; 79:169-176.
30. Katsuki Y, Tkano Y, Futamura Y, et al. Učinci dienogesta, sintetičkog steroida na eksperimentalnu endometriozu kod pacova. Europ J Endocrinol 1998; 138:216-26.
31. Kauppila A. Ponovna procjena progestina u terapiji endometrioze. Eur J Endocrinol 1998; 138:134-6.
32. Kuhl H. Komparativna farmakologija novijih progestagena. Drugs 1996;51:188-215.
33. Kuhnz W, Gieschen H. Predviđanje oralne bioraspoloživosti 19-nortestosteron progestina in vivo na osnovu njihove metaboličke stabilnosti u mikrosomalnim preparatima ljudske jetre in vitro. Drug Metab Dispos 1998; 26:1120-7.
34. Lauritzen C. Differenzierter Einsatz von Gestagenen bei der Hormosupstitution in der Peri- und Postmenopause. Gynakol Prax 2000; 24:251-60.
35. Mango DF, Ricci S, Manna P, et al. Klinički i hormonski efekti etinilestradiola u kombinaciji s gestodenom i dezogestrelom kod mladih žena s aknama vulgaris. Kontracepcija 1996;53:163-70.
36. Moore C, Kohler G, Muller A. Liječenje endometrioze dienogestom. Drugs of Today 1999;35(C):41-52.
37. Muck AO, Seeger H, Korte K, Lippert TH. Utjecaj estradiola na priliv kalcija u endotelne ćelije pupčane vrpce. Med Sci Res 1994; 22:19.
38. Oettel M, Holtz C. Hibridni progestini - primjer dienogesta. U Progestini i Antiprogestini u kliničkoj praksi. Sitruc-Ware R, Mishel D. (Eds) Marcel Dekker Inc: New York, 2000, 163-178.
39. Oetttel M, Bervoas-Martin S, Elger W, i dr. Norprogestin bez 17alfa-etinil grupe.iiDienogest sa farmakodinamičke tačke gledišta. Drugs of Today 1995; 31:499-516.
40. Oettel M, Graser T, Hoffmann H, Moore C, et al. Pretklinički i klinički profil dienogesta. Drugs of Today 1999;35(C):3-12.
41. Paoletti AM, Orru M, Floris S, et al. Dokazi da liječenje monofaznim oralnim kontraceptivnim formulacijama koje sadrže etinilestradiol plus gestoden smanjuje resorpciju kosti kod mladih žena. Kontracepcija 2000;61:259-63.
42. Pasqualini JR. Progestini: sadašnjost i budućnost. J Steroid Biochem Molec Biol 1996;59:357-63.
43. Rabe T, Bohlmann MK, Rehberger-Schneider S, Prifti S. Indukcija aktivnosti estrogenskih receptora-a i -b sintetičkim progestinima. Gynecol Endocrinol 2000;14:118-126.
44. Rivera R, Yacobson I, Grimes D. Mehanizam djelovanja hormonskih kontraceptiva i intrauterinih kontraceptivnih sredstava. Amer J Obstet Gynecol 1999;181:1263-9.
45. Rosenberg MJ, Waugh MS, Higgins JE. Učinak dezogestrela, gestodena i drugih faktora na mrlje i krvarenje. Kontracepcija 1996;53:85-90.
46. Schindler A.E. Uloga progestina u klimakteriju pre menopauze. Gynecol Endocrinol 1999;13(6):35-40.
47. Short M, Endrikat J u: Lopes P & Killick SR (ur.), Nova opcija u niskim dozama oralne kontracepcije - Proširivanje izbora gestodena, New York/London: Partenon 1996. (str. 37-47), Proceedings of a Symposium održana na 15. Svjetskom kongresu o plodnosti i sterilitetu, Montpellier, Francuska, septembra 1995.
48. Simpson HW, McArdle CS, Griffoths K, et al. Progesteronska rezistencija kod žena koje su imale rak dojke. Brit J Obstetr Gynecol 1998; 105:345-51.
49. Sitruk-Ware R. Progestini i markeri kardiovaskularnog rizika. Steroids 2000;65:651-8.
50. Sitruk-Ware R. Progestageni u hormonskoj nadomjesnoj terapiji novi molekuli, rizici i prednosti. Menopauza 2002;6-15.
51. Sutter-Dub M. Brzi negenomski i genomski odgovori na progestagene, estrogene i glukokortikoide u endokrinim B stanicama pankreasa, adipocitima i drugim tipovima ćelija. Steroids 2002;67:77-93.
52. Tyrer L. Uvođenje pilule i njen učinak. Kontracepcija 1999;59:11S-16S.
53. 53. Van Heusden AM, Fauser S, Spielmann D. Komparativno kliničko ispitivanje endokrinih parametara sa dva oralna kontraceptiva niske doze koji sadrže ili 75 mcg gestodena ili 150 mcg dezogestrela u kombinaciji sa 20 mcg etinilestradiola. Ginecol Endocrinol 1998;2(4):13-19.
54. Vercellini P, Cortesi I, Crosignani PG. Progestini za simptomatsku endometriozu. Kritička analiza dokaza. Fertil Steril 1997; 68:393-401.
55. De Ziegler D, Fanchin R. Progesteron i progestini: primjena u ginekologiji. Steroids 2000;65:671-9.

Izvor: Pharmateka, br. 8 (71), 2003

Hormonska pozadina ima veliki uticaj na ženski organizam, pa prisustvo njegovog disbalansa dovodi do patoloških stanja. Manifestacija odstupanja od norme može se uočiti u različitim periodima života pacijenta, na primjer, na početku regulacije, tokom rađanja djeteta ili s početkom menopauze. Gestageni su jedan od najvažnijih hormona koji su neophodni za realizaciju začeća i pun tok čitavog perioda trudnoće.

Pokazi sve

Koja je uloga gestagena u organizmu

Gestageni su steroidi i proizvode ih uglavnom žuto tijelo i jajnici. U manjoj mjeri, proizvode ih placenta i korteks nadbubrežne žlijezde.

Glavni progestagen je progesteron (drugo ime mu je "hormon trudnoće"), jer se zbog njegovog uticaja materica priprema za implantaciju jajne ćelije nakon oplodnje. U ženskom tijelu ovi hormoni obezbjeđuju:

• Stvaranje uslova u telu žene neophodnih za začeće i dalji pravilan prolazak trudnoće.
• Priprema za porođaj i buduće majčinstvo. Ova stavka uključuje pojačan razvoj mišića porođajnog kanala, pripremu za laktaciju, stabilizaciju metabolizma.
• Utjecaj na endometrij uterusa na ćelijskom nivou, što pruža zaštitu od razvoja bilo kakvih neoplazmi ili hiperplazije.
• Održavanje ugodnih uslova za početak formiranja fetusa.
• Utjecaj na sluznicu materice kako bi se stvorio "sluzni čep".
• Tokom formiranja ženskog tijela, stimulira i kontrolira normalan razvoj mliječnih žlijezda, au adolescenciji - sekundarnih polnih karakteristika.

Normalni pokazatelji gestagena i njihove promjene

Prilikom određivanja nivoa koncentracije takozvanih polnih hormona u krvi, uzimaju se u obzir njihove fluktuacije u različitim periodima:

• Folikularnu fazu, povezanu sa početkom menstruacije, karakteriše nivo gestagena od 0,32 do 2,23 nmol / l.
• Tokom ovulatornog ciklusa, nivo se kreće od 0,48 do 9,41 nmol/l.
• A u lutealnoj fazi indikatori su u rasponu od 6,99-56,63 nmol / l.

Nivo ovih hormona varira u zavisnosti od perioda života žene, na primjer, tokom trudnoće ili menopauze.

Prilikom nošenja fetusa, promjene zavise od trimestra u kojem se mjere indikatori:

• 1 trimestar - granice norme su 8,9–468,4 nmol / l.
• 2. trimestar - 71,5–303,1 nmol / l.
• 3. trimestar - 88,7–771,5 nmol / l.

A u slučaju menopauze, indikatori se smanjuju i ne prelaze 0,64 nmol / l.

Patološke fluktuacije u koncentraciji gestagena u ženskom tijelu mogu se primijetiti u različitim situacijama:

Povećanje koncentracije iznad norme	Smanjena koncentracija ispod normalne
Krvarenje koje nije uzrokovano menstruacijom	Hronična upala organa reproduktivnog sistema
poremećaj razvoja placente	Postterm trudnoća
Kršenje funkcionalne aktivnosti bubrega	Krvarenje iz maternice, nije povezano s menstruacijom
Upotreba određenih lijekova	Spontani pobačaj
Razvoj ciste žutog tela	Upotreba određenih lijekova
Kršenje sinteze hormona u nadbubrežnim žlijezdama	Nedovoljna funkcionalnost posteljice ili žutog tijela
Patologije menstrualnog ciklusa	Zastoj u rastu fetusa




Gestageni lijekovi

Progestinski preparati mogu biti prirodni ili sintetički. Potonji se dijele na:

• Derivati ​​19-nortestosterona.
• Derivati ​​17-hidroksiprogesterona.
• hibridna sredstva.

Nazivi lijekova u različitim kategorijama ovise isključivo o proizvođaču lijekova.

Primjer prirodnog gestagena je progesteron. Najpopularniji lijekovi su Utrozhestan i Progesteron. Sintetički derivati ​​19-nortestosterona mogu biti estran (Trisequens) ili gonan (Ovestin i Postinor). Lijekovi koji se odnose na derivate 17-hidroksiprogesterona uključuju Duphaston ili Divisec. Hibridni lijekovi uključuju Janine i Yarina.

Utrozhestan

Otpušta se u kapsulama. Za oralnu primjenu propisuje se kod neplodnosti, predmenstrualne napetosti, poremećaja menstrualno-jajničkog ciklusa, mastopatije, premenopauze, te kao zamjenska terapija za menopauzu u kombinaciji sa lijekovima na bazi hormona estrogena.



Progesteron

Dostupan u obliku uljne otopine. Indikacije za njegovu upotrebu su:

• izostanak ili kršenje menstruacije;
• menopauza;
• neplodnost ili pobačaj;
• endometrioza;
• rak maternice ili dojke;
• trudnoća nakon vantjelesne oplodnje;
• hirzutizam.

Trisekvencija

Tabletirani lijek koji se propisuje kao nadomjesna terapija za nedostatak estrogena ili kao preventivna mjera za visoki rizik od prijeloma i osteoporoze kod žena u postmenopauzi.

U najvećoj količini ih proizvodi žuto tijelo jajnika, dijelom kora nadbubrežne žlijezde. Glavna funkcija je regulacija seksualnih ciklusa žene:

• utječu na funkcioniranje stanica endometrija, sprječavaju stvaranje hiperplazije, cista žlijezda.
• odgovorni su za razvoj sekundarnih polnih karakteristika tokom adolescencije, uključujući sazrijevanje mliječnih žlijezda.
• obezbedi uslove za začeće deteta.
• u trudnoći doprinose normalnom rastu embrija: razvijaju mišićni sloj materice, pripremaju mliječne žlijezde za nadolazeću laktaciju i stimulišu metabolizam.

Progestacijski steroidi su klasifikovani u više tipova. Glavni predstavnik je progesteron i njegovi derivati ​​(didrogesteron, ciproteron acetat, medroksiprogesteron acetat). Kod žena u folikularnoj fazi, koncentracija ovog hormona kreće se od 0,32-2,23 nmol / l, tokom ovulacije - 0,48-9,41 nmol / l. Kod muškaraca, norma sadrži 0,32-2,23 nmol / l. Tokom trudnoće, maksimalna količina progesterona se proizvodi u prvom trimestru (do 468,40 nmol/l).

Nedostatak progestagena obično utječe na menstrualnu funkciju: česta su kašnjenja menstruacije, a težina predmenstrualnog sindroma se povećava. Hormonski poremećaji mogu izazvati ginekološke bolesti poput policističnih jajnika, endometrioze, mioma maternice. Osim toga, uzrokuju razvoj fibrocistične mastopatije, nedovoljna proizvodnja progestina utječe na reproduktivnu sposobnost, a često uzrokuje i neplodnost.

Terapeutska upotreba
Kao lijek, ovi hormoni se koriste kod patologija povezanih s insuficijencijom žutog tijela, s krvarenjem iz maternice. U menopauzi se propisuju prirodni progesteron, androgeni i gestageni progestini za prevenciju onkologije, gojaznosti i slabljenje simptoma menopauze. Hormonska nadomjesna terapija uključuje uzimanje gestagena u kombinaciji s estrogenima. Budući da su progestini antiandrogeni, mogu negativno utjecati na stanice jetre. Kako bi se komplikacije smanjile, koristi se transdermalna primjena.

Supstance sa gestagenskim djelovanjem dio su oralnih kontraceptivnih preparata. Oni ne samo da sprečavaju ovulaciju, već i regulišu menstrualni ciklus, ublažavaju bolove tokom menstruacije. COC koji sadrže samo gestagene preporučuju se ženama sa dijabetesom, visokim krvnim pritiskom i nekim srčanim oboljenjima. U monofazne lijekove spadaju Charozetta, Norkolut, Microlut itd. U poređenju sa kombinovanim kontraceptivima, imaju niži stepen pouzdanosti.