Šta uzeti za jetru nakon kursa flukonazola. Antifungalna aktivnost flukonazola

Flukonazol, kada se daje oralno, efikasno se apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta, dok ostaje u krvnoj plazmi tokom dužeg vremenskog perioda. Proces propadanja odvija se u jetri, a najvećim dijelom se izlučuje bubrezima.

Flukonazol u farmakologiji predstavljen je tabletama za oralnu primjenu, kao i suspenzijama i kapsulama. Takođe je obezbeđen terapijski rastvor koji se koristi za intravenski uticaj.

Analozi flukonazola su Mikosist, Mikomax, Fluzak, Diflucan, Diflazon i Futsis.

Indikacije i kontraindikacije za upotrebu flukonazola

Ovaj lijek se propisuje za različite bolesti gljivičnog porijekla, posebno za dijagnozu kriptokokoze, vaginalne i sistemske kandidijaze, kao i kandidijaze sluzokože. Flukonazol se koristi i u merama prevencije gljivičnih infekcija kod pacijenata sa dominacijom malignih neoplazmi u lečenju njihovih citostatika.

Među kontraindikacijama su povećana osjetljivost tijela na aktivne komponente lijeka i period laktacije.

Flukonazol treba koristiti s oprezom u prisustvu bolesti jetre i bubrega, srčanih poremećaja i tokom trudnoće.

Nuspojave i predoziranje flukonazolom

Općenito, Fluconozol se tiho proizvodi u bolesnom tijelu, bez negativnog utjecaja na opće stanje pacijenta, međutim, pogoršanje nuspojava javlja se iu određenim kliničkim slikama. Takve anomalije mogu zahvatiti sve organe i vitalne sisteme zbog sistemskog djelovanja u bolesnom organizmu.

Alergijske reakcije: oticanje kože, svrab i osip na koži.

CNS: napadi migrene, vrtoglavica, rjeđe - konvulzije.

Probavni sistem: znaci dispepsije, mučnina, usta, rijetko - žutica, hepatitis.

Ostalo: oštećena bubrežna funkcija, hipokalemija i alopecija.

Kod predoziranja flukonazolom uočavaju se halucinacije i opsesije. U takvim slučajevima prvo je indicirano ispiranje želuca, a zatim je preporučljivo primijeniti hemodijazu.

Uputstvo za upotrebu Flukonazola

Način primjene i doziranje zavise od farmakoloških učinaka ovog medicinskog proizvoda. Općenito, flukonazol se koristi intravenozno i ​​oralno. Zbog dugotrajnog izlučivanja iz organizma i dugotrajne koncentracije u plazmi, dovoljno ga je koristiti u bilo kojem obliku jednom dnevno.

Prema uputama za upotrebu flukonazola, terapijske doze ovise o prirodi patologije i kreću se od 200-400 mg dnevno; kod mukozne kandidijaze - 50-100 mg dnevno, a kod vaginalne kandidijaze preporučena dnevna doza je 150 mg. Trajanje odabranog tretmana u potpunosti zavisi od postojeće bolesti u organizmu i efikasnosti leka, a traje od 7 do 30 dana.

Značajke primjene flukonazola

Liječenje flukonazolom mora biti završeno, a neblagovremeni prekid uzimanja lijeka može dovesti do nepredviđenih pogoršanja. Tijek ovog antifungalnog lijeka treba propisati isključivo specijalista tek nakon provedenih kliničkih ispitivanja.

Tokom terapije treba pratiti hemijski sastav krvi, kao i funkcije jetre i bubrega. Sa smanjenjem potonjeg, dalje liječenje treba hitno prekinuti.

Upotreba flukonazola isključuje vožnju vozila i bavljenje drugim aktivnostima koje zahtijevaju brzinu reakcija i povećanu pažnju.

Interakcije lijekova: Flukonazol inhibira izlučivanje oralnih hipoglikemijskih lijekova iz organizma, a njegova istovremena primjena s varfarinom povećava protrombinsko vrijeme. Flukonazol povećava koncentraciju difenina, a dugotrajna primjena hidroklorotiazida, naprotiv, povećava koncentraciju flukonazola u krvnoj plazmi. U kombinaciji s rifampicinom uočava se ubrzanje povlačenja flukonazola, što zahtijeva prilagođavanje doze. U liječenju ovim antifungalnim lijekom kod pacijenata koji primaju visoke doze teofilina, potrebno je pratiti znakove predoziranja potonjeg.

Recenzije o flukonazolu

Recenzije o flukonazolu su dvosmislene: lijek ima, prije, selektivni učinak i nije lijek za sve bolesti gljivične prirode. U većini kliničkih slučajeva, pacijenti su zadovoljni rezultatima takvog liječenja samo kada se ovaj antifungalni lijek kombinira s drugim lijekovima.

Neki pacijenti, nakon primjetnih poboljšanja, samovoljno prekidaju dalje liječenje flukonazolom, ali se ubrzo bolest ponovo javlja. To ukazuje da, unatoč pozitivnim recenzijama, treba dovršiti tijek liječenja flukonazolom kako bi se konsolidirao rezultat i spriječio povratak bolesti.

Cijena za Flukonazol 0,15 №2 kapsule - 42 rublja

01:26 Flukonazol: upute, primjena, recenzije -

Primjena flukonazola je primjerena u prisustvu mikoza i kandidijaze ljudske sluznice. Ovaj medicinski pripravak se može smatrati relativno novim razvojem u savremenoj farmakologiji, a za razliku od svojih prethodnika, na primjer, itrakonazola i klotrimazola, ima blaži učinak na zahvaćeno tijelo, bez negativnog utjecaja na uobičajeno funkcioniranje jetre i bez ometanja prirodni biohemijski procesi koji se odvijaju u njoj. [...]

Sadržaj

Liječnici propisuju tablete Fluconazole za manifestacije gljivičnih oboljenja: upale krajnika, lišajeva, ginekološke infekcije, mikoze i druge bolesti. Prilikom korištenja lijeka potrebno je pažljivo slijediti upute za upotrebu, pridržavati se doziranja, upoznati se s kontraindikacijama kako bi se izbjegla pojava neželjenih nuspojava.

flukonazol tablete

Lijek za borbu protiv gljivica može se kupiti u obliku tableta, kapsula i otopine. Flukonazol pilule pomažu u suzbijanju patogenog utjecaja mikroorganizama, kako bi se spriječile gljivične infekcije. Tablete imaju nekoliko opcija doziranja, što ih čini praktičnijim za uzimanje. Po potrebi možete kupiti lijekove bez ljekarskog recepta.

Compound

Lijek se oslobađa u obliku tableta konveksnog oblika, bijele ili žućkaste boje. Sastav svake pilule može se razmotriti u tabeli:

Farmakološka svojstva

Uputa za upotrebu kaže da je flukonazol inhibitor specifične sinteze sterola u stanicama gljivica. Lijek pripada klasi triazolnih spojeva. Aktivna tvar je aktivna protiv mikroorganizama vrste Candida, patogena endemskih mikoza, kriptokoka. Otkriveno je specifično djelovanje lijeka na enzime gljivica zavisne od citokroma P450. Lijek inhibira transformaciju gljivičnih stanica u ergosterol lanosterol.

Za šta je flukonazol?

Aktivna supstanca flukonazol je efikasna protiv brojnih gljivičnih oboljenja. Tablete imaju sljedeće indikacije za upotrebu:

• gljivični meningitis uzrokovan mikroorganizmima iz roda Cryptococcus;
• vaginalna kandidijaza u akutnom ili rekurentnom obliku;
• mikoze kože (prepone, stopala, trup);
• gljivične infekcije noktiju;
• kandidalni balanitis;
• oralna kandidijaza;
• mukozna kandidijaza (orofaringealna, mukokutana, gljivica jednjaka, kandidurija);
• invazivna kandidijaza;
• višebojni lišajevi;
• prevencija gljivičnih infekcija kod pacijenata sa malignim neoplazmama koji su podvrgnuti zračenju ili kemoterapiji;
• kandidijaza kože;
• prevencija infekcije uzrokovane kriptokokama kod pacijenata sa AIDS-om.

Način primjene i doziranje

Flukonazol tablete treba progutati cijele s malom količinom vode. Odgovarajuća doza se izračunava na osnovu vrste gljivice, težine infekcije. Uputstva za upotrebu ukazuju na sljedeće uslove:

• Bolesnicima s kandidemijom i diseminiranom kandidijazom prvi dan se pokazuje 400 mg, a zatim se doza smanjuje na 200 mg. Za liječenje dječije generalizirane kandidijaze propisan je dnevni unos od 6-12 mg lijeka na 1 kg težine djeteta.
• Terapija orofaringealnog oblika kandidijaze provodi se 1-12 sedmica. Dokazano je da se dnevno uzima od 50 do 100 mg lijeka.
• Bolesnici s atrofičnom kandidijazom usne sluznice trebaju piti 50 mg dnevno. Tretman se provodi 14-30 dana.
• Za prevenciju orofaringealne kandidijaze kod pacijenata sa imunodeficijencijom potrebno je koristiti 150 mg flukonazola nedeljno.
• Kod kriptokoknog meningitisa i drugih infekcija uzrokovanih ovim patogenom, dnevno se propisuje 200-400 mg. Trajanje terapije je 1,5-2 mjeseca.
• Zarazne kožne bolesti liječe se sedmičnom dozom lijeka u dozi od 150 mg. Kurs je 2-4 sedmice, kod gljivica na stopalima, njegov period za muškarce i žene može se produžiti na 1,5 mjesec.
• Bolesnicima s pityriasis versicolor prikazano je 300 mg / sedmično. Terapija traje 14 dana.
• Raspored prijema za gljivice noktiju: 150 mg / sedmično. Liječenje se mora završiti kada zdrava ploča potpuno zamijeni zahvaćenu.
• Terapija vaginalne kandidijaze uključuje jednokratnu upotrebu tablete u dozi od 150 mg. Za prevenciju kroničnog drozda potrebno je piti sličnu dozu lijeka u intervalima od 1 puta mjesečno.

specialne instrukcije

Liječenje tabletama flukonazola dopušteno je započeti u nedostatku laboratorijskih testova. Neophodno je nastaviti terapiju do pojave kliničke i hematološke remisije. Ako se liječenje prerano prekine, može doći do recidiva. Aktivna tvar lijeka izlučuje se bubrezima, stoga se preporučuje poduzimanje mjera opreza kada se koristi kod pacijenata sa insuficijencijom.

Rijetki su slučajevi kada je upotreba lijeka dovela do toksičnih promjena u jetri. Kod pacijenata sa ozbiljnim komorbiditetom uočen je smrtni ishod. U većini slučajeva, hepatotoksični učinak je reverzibilan, njegovi simptomi nestaju nakon prestanka uzimanja lijeka. Ako se kod pacijenata sa HIV-om pojavi alergijski osip, potrebno je hitno prekinuti uzimanje flukonazola. Ako se osip pojavi kod pacijenata sa invazivnim ili sistemskim gljivičnim infekcijama, potrebno je praćenje, ukidanje lijeka s razvojem multiformnog eritema, buloznih promjena.

Pacijenti koji pate od oboljenja jetre, srca, bubrega treba da se konsultuju sa lekarom pre upotrebe flukonazola. Prije liječenja drozda jednom dozom lijeka, ženu treba upozoriti da se simptomi bolesti smanjuju u prva 24 sata. Potpuni terapeutski efekat nastupa za nekoliko dana. Ako za to vrijeme simptomi drozda ne nestanu, potrebno je obratiti se ginekologu.

Tokom trudnoće

Kontrolisane studije o upotrebi tableta flukonazola kod trudnica nisu sprovedene. Postoji opis nekoliko slučajeva kada su, kada je majka koristila visoke doze lijeka u prvom tromjesečju trudnoće, otkriveni poremećaji u razvoju fetusa. Utvrđene su sljedeće negativne posljedice: neuspjesi u formiranju lubanje u dijelu lica, zakrivljenost kostiju kuka, urođene srčane mane, brahikefalija, rascjep nepca, artrogripoza. Podaci o anomalijama u razvoju djeteta uz primjenu niskih doza flukonazola nisu registrirani.

Lijek se ne propisuje u trudnoći, osim u slučajevima kada je gljivična infekcija opasna po život, teško se podnosi, kao i ako je korist od lijeka za majku veća od rizika za fetus. Propisivanje lijeka tijekom dojenja je kontraindicirano, jer je njegova koncentracija u majčinom mlijeku slična sadržaju aktivne tvari u krvnoj plazmi. U takvim uslovima, dijete može imati neželjene nuspojave.

Interakcija s lijekovima

Flukonazol može reagirati s nekim lijekovima. Istovremena primjena s drugim lijekovima može uzrokovati sljedeće posljedice:

• Dijeljenje sa cisapridom je kontraindicirano, jer je rizik od razvoja ventrikularne tahisistoličke aritmije visok.
• Uzimanje antibiotika Eritromicina zajedno sa flukonazolom dovodi do kardiotoksičnosti, iznenadne srčane smrti.
• Kombinacija s varfarinom povećava protrombinsko vrijeme antifungalnog lijeka.
• Vjerojatnost hipoglikemije povećava se interakcijom aktivne tvari tableta i derivata sulfonilureje.
• Povećati koncentraciju flukonazola u krvi može se ponovljenom kombiniranom primjenom s hidroklorotiazidom.
• Prilikom interakcije s rifampicinom, liječnik treba razmotriti mogućnost povećanja doze antifungalnih tableta, jer se trajanje poluživota aktivne tvari smanjuje.
• Istovremena primjena flukonazola sa terfenadinom, astemizolom, pimozidom, kinidinom je kontraindicirana zbog rizika od tahisistoličke ventrikularne aritmije.
• Ako se lijek kombinira s ciklosporinom, preporučuje se kontrola sadržaja potonjeg u krvi pacijenta.
• Flukonazol uz produženu primjenu može izazvati smanjenje brzine klirensa teofilina, pa je potrebno pratiti pojavu mogućih simptoma predoziranja.
• Kombinacija antifungalnog lijeka i Zidovudina povećava nuspojave potonjeg.

Kompatibilnost sa alkoholom

Opasnost od interakcije flukonazola s alkoholom leži u njihovom štetnom djelovanju na stanje jetre i srca. Istovremeni prijem može izazvati teške alergijske reakcije, koje se manifestuju angioedemom, anafilaktičkim šokom. Interakcija lijeka i etanola dovodi do poremećaja organa odgovornih za ravnotežu. Stanje je karakterizirano razvojem vrtoglavice - bolesti koju uzrokuje dugotrajna vrtoglavica.

Nuspojave flukonazola

Prilikom upotrebe prekomjerne doze flukonazola ili korištenja u druge svrhe, mogu se pojaviti nuspojave koje utiču na različite organe. Neželjene posledice po organizam manifestuju se u sledećem:

• Nervni sistem: glavobolja, vrtoglavica, promene ukusa, tremor, nesanica, konvulzije, pospanost, parestezije.
• Reakciju gastrointestinalnog trakta određuju dijareja, bol u trbuhu, pojava mučnine i povraćanja, smanjen apetit, zatvor, nadutost, dispepsija, suhoća oralne sluznice.
• Na koži pod utjecajem agensa može se formirati osip, može doći do pojačanog znojenja, toksične epidermalne nekrolize, egzantemantske pustuloza, alopecije, eksfolijativnih lezija.
• Sa strane kardiovaskularnog sistema, nuspojava antifungalnog lijeka se manifestuje aritmijom.
• Uticaj na imuni sistem može dovesti do pojave anafilaksije: angioedema, svraba, urtikarije.
• Sa strane jetre i žučnih puteva: povećanje aktivnosti alkalne fosfataze, jetrenih transaminaza, koncentracije bilirubina, žutica, kongestija bilijarnog trakta, hepatocelularna nekroza, insuficijencija i kvar jetre, hepatitis.
• Poremećaji hematopoetskog i limfnog sistema izraženi su anemijom, trombocitopenijom, leukopenijom.
• Znak oštećenja mišićno-koštanog tkiva je razvoj mijalgije.
• U vezi s metaboličkim poremećajima dolazi do povećanja koncentracije kolesterola, hipokalijemije.
• Ostali efekti uključuju asteniju, umor, groznicu i slabost.

Kontraindikacije

Kao i svaki antifungalni lijek, tablete flukonazola imaju niz kontraindikacija. Upotreba alata je zabranjena u prisustvu određenih faktora:

• starost do 3 godine;
• preosjetljivost na aktivnu tvar, spojeve azola, druge komponente tableta;
• nedostatak laktaze, laktoze, malapsorpcija glukoze-galaktoze;
• period dojenja;
• s oprezom, lijek se propisuje za alkoholizam, trudnoću, zatajenje jetre i bubrega, alergije na acetilsalicilnu kiselinu, poremećaje srčanog ritma.

Uslovi prodaje i skladištenja

Flukonazol je dostupan bez recepta. Rok trajanja lijeka je 3 godine. Optimalni uslovi za skladištenje su tamno, za decu nepristupačno mesto, gde temperatura ne prelazi 25 stepeni.

Analozi flukonazola

Ako nije moguće kupiti Flukonazol, možete koristiti lijekove koji su slični u aktivnoj tvari, koji pokazuju antifungalni učinak na slične mikroorganizme. Popularne zamjene su sljedeći lijekovi:

• Flucostat;
• Mycosist;
• Diflucan;
• nistatin;
• Diflazon;
• Mycoflucan;
• Mycomax.

Cijena flukonazola

Cijena flukonazola u ljekarnama ili online trgovinama ovisi o proizvođaču i doziranju. Možete uporediti cijene u maloprodajnim objektima u Moskvi koristeći tabelu.

Karakteristike supstance Flukonazol

Antifungalno sredstvo iz grupe derivata triazola.

Bijeli ili gotovo bijeli kristalni prah, bez mirisa, karakterističnog okusa, slabo rastvorljiv u vodi i izopropil alkoholu, slabo rastvorljiv u etanolu i hloroformu, rastvorljiv u acetonu i lako rastvorljiv u metanolu (izoosmotski rastvor za infuziju). Molekulska težina 306,3.

Farmakologija

Farmakodinamika

Kapsule, rastvor za infuziju

Flukonazol je triazolni antifungalni lijek koji je snažan selektivni inhibitor sinteze sterola u stanicama gljivica.

Pokazalo se da je flukonazol aktivan pod određenim uslovima in vitro i kod kliničkih infekcija protiv većine sljedećih organizama: Candida albicans, Candida glabrata(mnogi sojevi su umjereno osjetljivi), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Pokazalo se da je flukonazol aktivan pod određenim uslovima in vitro protiv sledećih mikroorganizama: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae; međutim, klinički značaj ovoga nije poznat.

Kada se daje oralno i intravenozno, flukonazol je aktivan u različitim modelima gljivičnih infekcija kod životinja. Aktivnost flukonazola u oportunističkim mikozama, uklj. uzrokovano Candida spp.(uključujući generaliziranu kandidijazu kod imunosupresivnih životinja), Cryptococcus neoformans(uključujući intrakranijalne infekcije), Microsporum spp. i Trychophyton sp..

Aktivnost flukonazola je također utvrđena na modelima endemskih mikoza, uključujući infekcije uzrokovane Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis(uključujući intrakranijalne infekcije) i Histoplasma capsulatum kod životinja sa normalnim i potisnutim imunitetom.

Flukonazol ima visoku specifičnost za gljivične enzime zavisne od sistema citokroma P450. Terapija flukonazolom u dozi od 50 mg/dan do 28 dana ne utječe na koncentraciju testosterona u krvnoj plazmi kod muškaraca ili na koncentraciju steroida u krvnoj plazmi kod žena u reproduktivnoj dobi. Flukonazol u dozi od 200-400 mg/dan nema klinički značajan učinak na koncentraciju endogenih steroida i njihov odgovor na ACTH stimulaciju kod zdravih muških dobrovoljaca.

Mehanizmi razvoja rezistencije na flukonazol. Rezistencija na flukonazol može se razviti u sljedećim slučajevima: kvalitativna ili kvantitativna promjena enzima koji je meta flukonazola (lanosteril-14-α-demetilaza), smanjenje pristupa meti flukonazola ili kombinacija ovih mehanizama.

Tačkaste mutacije u genu ERG11 koji kodira ciljni enzim dovode do modifikacije mete i smanjenja afiniteta za azole. Povećanje ekspresije gena ERG11 dovodi do proizvodnje visokih koncentracija ciljnog enzima, što stvara potrebu za povećanjem koncentracije flukonazola u intracelularnoj tekućini radi suzbijanja svih molekula enzima u ćeliji.

Drugi značajan mehanizam rezistencije je aktivno uklanjanje flukonazola iz intracelularnog prostora kroz aktivaciju dva tipa transportera uključenih u aktivno uklanjanje (efluks) lijekova iz ćelije gljivice. Ovi transporteri uključuju glavnog glasnika kodiranog genima za višestruku otpornost na lijekove. (MDR) i superfamilija ATP-vezujuće transporter kasete kodirane genima otpornosti na gljivice Candida na azolne antimikotike (CDR).

Prekomjerna ekspresija gena MDR dovodi do rezistencije na flukonazol, dok u isto vrijeme dolazi do prekomjerne ekspresije gena CDR može dovesti do rezistencije na različite azole.

Otpor na candida glabrata obično posredovano prekomjernom ekspresijom gena CDRšto dovodi do rezistencije na mnoge azole. Za one sojeve kod kojih je minimalna inhibitorna koncentracija definirana kao srednja (16-32 μg/ml), preporučuje se korištenje maksimalne doze flukonazola.

Candida krusei treba smatrati otpornim na flukonazol. Mehanizam rezistencije povezan je sa smanjenom osjetljivošću ciljnog enzima na inhibitorni učinak flukonazola.

Farmakokinetika

Kapsule, rastvor za infuziju

Farmakokinetika flukonazola je slična kada se daje intravenozno i ​​oralno. Nakon oralne primjene, flukonazol se dobro apsorbira, njegova koncentracija u plazmi (i ukupna bioraspoloživost) prelazi 90% onih kada se primjenjuje intravenski. Istovremeni unos hrane ne utiče na apsorpciju flukonazola. Koncentracija u plazmi je proporcionalna dozi, a T max u krvnoj plazmi je 0,5-1,5 sati nakon uzimanja flukonazola na prazan želudac, a T 1/2 je oko 30 sati.90% C ss postiže se do 4-5. početak terapije (sa višestrukim dozama lijeka 1 put dnevno). Kada se uzima oralno, Tmax je 4 sata.

Upotreba udarne doze (1. dana), 2 puta veće od uobičajene dnevne doze, omogućava postizanje 90% Css do 2. dana terapije. V d se približava ukupnom sadržaju vode u tijelu. Vezivanje za proteine ​​plazme je nisko (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve tjelesne tekućine. Koncentracija agensa u slini i sputumu slična je koncentraciji u krvnoj plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tekućini iznose oko 80% koncentracije u plazmi.

U stratum corneumu, epidermisu, dermisu i znojnoj tečnosti postižu se visoke koncentracije koje premašuju nivoe u serumu. Flukonazol se akumulira u stratum corneumu. Kada se uzima u dozi od 50 mg 1 put dnevno, koncentracija flukonazola u stratum corneumu nakon 12 dana iznosi 73 mcg / g, a nakon 7 dana nakon prestanka liječenja - samo 5,8 mcg / g. Kada se koristi u dozi od 150 mg jednom tjedno, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u 7. dana iznosi 23,4 μg/g, a 7 dana nakon druge doze - 7,1 μg/g.

Koncentracija flukonazola u nokatnoj ploči nakon 4 mjeseca primjene u dozi od 150 mg 1 put sedmično iznosi 4,05 μg/g kod zdravih i 1,8 μg/g u zahvaćenim pločama nokta, 6 mjeseci nakon završetka terapije flukonazol je još uvijek utvrđen u noktima.

Lijek se izlučuje uglavnom bubrezima, približno 80% primijenjene doze nalazi se u urinu nepromijenjeno. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nisu pronađeni cirkulirajući metaboliti.

Dugotrajni T 1/2 iz krvne plazme omogućava vam uzimanje flukonazola jednom za vaginalnu kandidijazu i 1 put dnevno ili 1 put tjedno za druge indikacije.

Farmakokinetika u odabranim grupama pacijenata

Kapsule rastvor za infuzije

Djeca. Ispod su dobijene vrijednosti T 1/2 (sati) i AUC (µg·h/ml) u zavisnosti od starosti i doze flukonazola.

9 mjeseci-13 godina: jednokratno oralno 2 mg/kg - 25 sati i 94,7 μg h/ml.

9 mjeseci-13 godina: jednom oralno 8 mg / kg - 19,5 sati i 362,5 μg h / ml.

Prosječna starost 7 godina: više puta oralno 3 mg/kg - 15,5 sati i 41,6 μg h/ml.

11 dana-11 mjeseci: jednom in/in 3 mg/kg - 23 sata i 110,1 μg h/ml.

5-15 godina: više puta u / u 2 mg / kg - 17,4 * h i 67,4 * μg h / ml.

5-15 godina: više puta u / u 4 mg / kg - 15,2 * h i 139,1 * μg h / ml.

5-15 godina: više puta u / u 8 mg / kg - 17,6 * h i 196,7 * μg h / ml.

* Indikator zabilježen posljednjeg dana.

Prijevremeno rođena djeca (otprilike 28 sedmica razvoja) primala su flukonazol IV u dozi od 6 mg/kg svaki 3. dan do maksimalno 5 doza dok su djeca ostala na jedinici intenzivne njege. Prosječni T 1/2 iznosio je 74 sata (unutar 44-185 sati) prvog dana, sa smanjenjem 7. dana na prosječno 53 sata (unutar 30-131 sata), a 13. dana u prosjeku do 47 sati (unutar 27-68 sati).

AUC vrijednost je bila 271 µg h/mL (raspon 173-385 µg h/mL) prvog dana, a zatim se povećala na 490 µg h/mL (raspon 292-734 µg h/mL) do 7 dana i smanjila se na prosjek od 360 μg h/ml (unutar 167-566 μg h/ml) do 13. dana.

V d je bio 1183 ml/kg (raspon 1070-1470 ml/kg) 1. dana, zatim se povećao na prosječno 1184 ml/kg (raspon 510-2130 ml/kg) 7. dana i do 1328. ml/kg (unutar 1040-1680 ml/kg) 13. dana.

Kapsule, rastvor za infuziju

Starije godine. Uz jednokratnu dozu flukonazola u dozi od 50 mg oralno kod starijih pacijenata od 65 godina i starijih (od kojih su neki istovremeno uzimali diuretike), Tmax u krvnoj plazmi iznosio je 1,3 sata nakon primjene, a Cmax - 1,54 μg/ml, prosječne vrijednosti AUC - (76,4 ± 20,3) μg h/ml, a prosječne T 1/2 - 46,2 sata Vrijednosti ​​ ovih farmakoloških parametara su veće nego kod mladih pacijenata, što je vjerovatno povezano sa smanjenom funkcijom bubrega , karakterističan za starije pacijente. Istovremena primjena diuretika nije izazvala izraženu promjenu AUC i Cmax u plazmi. Cl kreatinin (74 ml/min), postotak flukonazola koji se izlučuje bubrezima nepromijenjen (0-24 h, 22%) i bubrežni klirens flukonazola (0,124 ml/min/kg) kod starijih pacijenata je niži nego kod mladih pacijenata. .

Upotreba supstance Flukonazol

Kapsule

Liječenje bolesti kod odraslih: kriptokokni meningitis; kokcidioidomikoza; invazivna kandidijaza; kandidijaza sluzokože, uklj. orofaringealna kandidijaza, kandidijaza jednjaka, kandidurija i hronična mukokutana kandidijaza; kronična atrofična oralna kandidijaza (povezana s nošenjem proteza), kada oralna higijena ili lokalno liječenje nisu dovoljni; vaginalna kandidijaza, akutna ili rekurentna kada nije primjenjiva lokalna terapija; kandidozni balanitis, kada lokalna terapija nije primenljiva; dermatomikoza, uklj. dermatofitoza stopala, dermatofitoza trupa, ingvinalna dermatofitoza, višebojni i kožni kandidozni lišajevi, kada je indicirano sistemsko liječenje; dermatofitoza noktiju (onihomikoza), kada je liječenje drugim lijekovima neprihvatljivo.

Prevencija bolesti kod odraslih: recidiv kriptokoknog meningitisa kod pacijenata s visokim rizikom od relapsa; recidiv orofaringealne kandidijaze i kandidijaze jednjaka kod pacijenata zaraženih HIV-om s visokim rizikom od recidiva; smanjenje učestalosti ponavljanja vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje); kandidozne infekcije kod pacijenata s produženom neutropenijom (kao što su pacijenti s hemoblastozama koji su podvrgnuti kemoterapiji ili pacijenti koji su podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica).

Liječenje bolesti kod djece: kandidijaza sluzokože (orofaringealna kandidijaza i kandidijaza jednjaka); invazivna kandidijaza; kriptokokni meningitis i prevencija kandidoznih infekcija kod imunokompromitovanih pacijenata. Flukonazol se može koristiti kao terapija održavanja za prevenciju ponovnog pojavljivanja kriptokoknog meningitisa kod djece s visokim rizikom od relapsa.

Otopina za infuziju

Kriptokokoza, uključujući kriptokokni meningitis i infekcije druge lokalizacije (na primjer, pluća, koža), uklj. kod pacijenata sa normalnim imunološkim odgovorom i oboljelih od AIDS-a, primatelja transplantiranih organa i pacijenata s drugim oblicima imunodeficijencije, terapija održavanja za sprječavanje ponovnog pojavljivanja kriptokokoze kod pacijenata sa AIDS-om; generalizirana kandidijaza, uključujući kandidemiju, diseminiranu kandidijazu i druge oblike invazivne kandidijaze, kao što su infekcije peritoneuma, endokarda, očiju, respiratornog i urinarnog trakta, uklj. kod pacijenata sa malignim tumorima koji se nalaze na jedinicama intenzivne nege i primaju citotoksične i imunosupresivne lekove, kao i kod pacijenata sa drugim faktorima koji predisponiraju nastanak kandidijaze; kandidijaza sluzokože, uključujući sluznicu usne šupljine i ždrijela, jednjak, neinvazivne bronho-pulmonalne infekcije, kandidurija, mukokutana i kronična atrofična kandidijaza usne šupljine (povezana s nošenjem), uklj. kod pacijenata sa normalnom i potlačenom imunološkom funkcijom, prevencija ponovne pojave orofaringealne kandidijaze kod pacijenata sa AIDS-om; prevencija gljivičnih infekcija kod pacijenata sa malignim tumorima koji su predisponirani na takve infekcije kao rezultat citotoksične kemoterapije ili terapije zračenjem; mikoze kože, uključujući mikoze stopala, tijela, ingvinalne regije, pityriasis versicolor, onihomikozu i infekcije kože kandidom; duboke endemične mikoze kod pacijenata sa normalnim imunitetom, kokcidioidomikoza.

Kontraindikacije

Kapsule, rastvor za infuziju

Preosjetljivost na flukonazol, azolna jedinjenja sa strukturom sličnom flukonazolu; uzimanje terfenadina tijekom ponovljene primjene flukonazola u dozi od 400 mg dnevno ili više (vidjeti "Interakcije"); istodobna primjena s lijekovima koji produžavaju QT interval i koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4, kao što su cisaprid, astemizol, eritromicin, pimozid i kinidin (vidjeti "Interakcije").

Ograničenja aplikacija

Kapsule, rastvor za infuziju

Poremećena funkcija jetre; poremećena funkcija bubrega; pojava osipa na koži tijekom primjene flukonazola kod pacijenata s površinskom gljivičnom infekcijom i invazivnim/sistemskim gljivičnim infekcijama; istovremena primjena terfenadina i flukonazola u dozi manjoj od 400 mg / dan; potencijalno proaritmična stanja kod pacijenata sa više faktora rizika (organska srčana bolest, neravnoteža elektrolita i popratna terapija koja doprinosi nastanku takvih poremećaja).

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Kapsule, rastvor za infuziju

Nisu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije o primeni flukonazola kod trudnica.

Opisano je nekoliko slučajeva višestrukih kongenitalnih malformacija kod novorođenčadi čije su majke primale terapiju visokim dozama flukonazola (400-800 mg/dan) tokom većine ili cijelog prvog trimestra. Uočeni su sljedeći razvojni poremećaji: brahikefalija, poremećen razvoj facijalnog dijela lubanje, poremećeno formiranje svoda lobanje, rascjep nepca, zakrivljenost femura, stanjivanje i produženje rebara, artrogripoza i urođene srčane mane. Trenutno nema dokaza o povezanosti navedenih kongenitalnih anomalija s primjenom niskih doza flukonazola (150 mg jednokratno za liječenje vulvovaginalne kandidijaze) u prvom trimestru trudnoće. Primjena flukonazola tijekom trudnoće treba izbjegavati, osim u slučajevima teških i potencijalno opasnih po život gljivičnih infekcija, kada je očekivana korist liječenja veća od mogućeg rizika za fetus.

Žene u reproduktivnoj dobi trebale bi koristiti kontracepciju.

Flukonazol se nalazi u majčinom mlijeku u koncentracijama blizu plazme, pa se njegova primjena kod žena tokom dojenja ne preporučuje.

nuspojave flukonazola

Kapsule, rastvor za infuziju

Flukonazol se općenito dobro podnosi.

U kliničkim i postmarketinškim * studijama o upotrebi flukonasola, zabilježene su sljedeće nuspojave.

Iz krvnog i limfnog sistema*: leukopenija, uključujući neutropeniju i agranulocitozu, trombocitopeniju, anemiju.

Od imunološkog sistema*: anafilaksa (uključujući angioedem, oticanje lica, urtikariju, pruritus).

Sa strane metabolizma i ishrane*: povećanje koncentracije kolesterola i triglicerida u krvnoj plazmi, hipokalemija.

Iz nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica*, konvulzije*, promjena okusa*, parestezija, nesanica, pospanost, tremor.

Iz gastrointestinalnog trakta: bol u stomaku, dijareja, nadutost, mučnina, dispepsija*, povraćanje*, suvoća oralne sluzokože, zatvor.

Sa strane jetre i žučnih puteva: hepatotoksičnost, u nekim slučajevima fatalna, povećana koncentracija bilirubina u plazmi, ALT, ACT u serumu, alkalna fosfataza, disfunkcija jetre*, hepatitis*, hepatocelularna nekroza*, žutica*, kolestaza, oštećenje hepatocelularnog sistema.

Iz kože i potkožnog tkiva: kožni osip, alopecija*, eksfolijativne lezije kože* uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu.

Sa strane srca*: produženje QT intervala na EKG-u, ventrikularna tahikardija tipa "pirueta" (vidi "Mjere opreza").

Sa strane mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: mijalgija.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu ubrizgavanja: slabost, astenija, umor, groznica, pretjerano znojenje, vrtoglavica.

Kod nekih pacijenata, posebno onih sa ozbiljnim bolestima poput AIDS-a ili raka, uočene su promjene u krvnim parametrima, funkciji bubrega i jetre tijekom liječenja flukonazolom i sličnim lijekovima (vidjeti "Mjere opreza"), međutim klinički značaj ovih promjena i njihov odnos sa tretmanom nije uspostavljen.

Interakcija

Kapsule, rastvor za infuziju

Jednokratna ili višestruka primjena flukonazola u dozi od 50 mg ne utječe na metabolizam fenazona kada se koriste istovremeno.

Istovremena primjena flukonazola sa sljedećim lijekovima je kontraindicirana

cisaprid: uz istovremenu primjenu flukonazola i cisaprida, moguće su nuspojave sa strane srca, uklj. ventrikularna tahikardija tipa "pirouette". Primjena flukonazola u dozi od 200 mg 1 put dnevno i cisaprida u dozi od 20 mg 4 puta dnevno dovodi do naglašenog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i produženja QT intervala na EKG-u. Istovremena primjena cisaprida i flukonazola je kontraindicirana.

terfenadin: uz istovremenu primjenu azolnih antifungalnih lijekova i terfenadina, mogu se javiti ozbiljne aritmije kao rezultat produženja QT intervala na EKG-u. Kod primjene flukonazola u dozi od 200 mg/dan, produženje QT intervala na EKG-u nije utvrđeno, međutim, primjena flukonazola u dozama od 400 mg/dan i više uzrokuje značajno povećanje koncentracije terfenadina u krvnoj plazmi. . Istovremena primjena flukonazola u dozama od 400 mg dnevno ili više s terfenadinom je kontraindicirana (vidjeti "Kontraindikacije"). Liječenje flukonazolom u dozama manjim od 400 mg/dan istovremeno s terfenadinom treba provoditi pod strogim nadzorom.

Astemizol: istodobna primjena flukonazola s astemizolom ili drugim lijekovima, čiji metabolizam obavlja sistem citokroma P450, može biti praćena povećanjem serumskih koncentracija ovih agenasa. Povišene koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala na EKG-u i, u nekim slučajevima, do razvoja ventrikularne tahikardije tipa "pirueta". Istovremena primjena astemizola i flukonazola je kontraindicirana.

pimozid: in vitro ili in vivo, istovremena primjena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. Zauzvrat, povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT intervala na EKG-u i, u nekim slučajevima, do razvoja ventrikularne tahikardije tipa "piruete". Istovremena primjena pimozida i flukonazola je kontraindicirana.

kinidin: uprkos činjenici da nisu sprovedene relevantne studije in vitro ili in vivo, istovremena primjena flukonazola i kinidina također može dovesti do inhibicije metabolizma kinidina. Primjena kinidina povezana je s produžavanjem QT intervala na EKG-u i, u nekim slučajevima, s razvojem ventrikularne tahikardije tipa "piruete". Istovremena primjena kinidina i flukonazola je kontraindicirana.

eritromicin: istovremena primjena flukonazola i eritromicina potencijalno dovodi do povećanog rizika od razvoja kardiotoksičnosti (produženje QT intervala na EKG-u, torsades de pointes) i, kao rezultat, iznenadne srčane smrti. Istovremena primjena flukonazola i eritromicina je kontraindicirana.

Treba biti oprezan i eventualno prilagoditi dozu kada se sljedeći lijekovi daju istovremeno s flukonazolom

Istovremeno se uzimaju lijekovi koji utiču na flukonazol. hidroklorotiazid: Ponovljena upotreba hidroklorotiazida istovremeno sa flukonazolom dovodi do povećanja koncentracije flukonazola u krvnoj plazmi za 40%. Učinak ovog stepena ozbiljnosti ne zahtijeva promjenu režima doziranja flukonazola kod pacijenata koji istovremeno primaju diuretike, ali liječnik to treba uzeti u obzir.

rifampicin: istovremena primjena flukonazola i rifampicina dovodi do smanjenja AUC vrijednosti i trajanja T 1/2 flukonazola za 25 odnosno 20%. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju rifampicin, potrebno je razmotriti preporučljivost povećanja doze flukonazola.

Istovremeno uzimani lijekovi na koje djeluje flukonazol. Flukonazol je jak inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP2C19 i umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4. Osim toga, pored dolje navedenih efekata, postoji rizik od povećanja koncentracije u plazmi drugih lijekova koji se metaboliziraju izoenzimima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 kada se koriste istovremeno sa flukonazolom. S tim u vezi treba paziti na istovremenu primjenu navedenih lijekova, a ako je potrebno takve kombinacije, pacijenti treba da budu pod strogim medicinskim nadzorom. Treba imati na umu da inhibitorni efekat flukonazola traje 4-5 dana nakon povlačenja zbog dugog poluživota.

alfentanil: dolazi do smanjenja klirensa i V d , produžava T 1/2 alfentanila. Ovo može biti zbog inhibicije izoenzima CYP3A4 od strane flukonazola. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin: povećanje efekta. Koncentracije 5-nortriptilina i/ili S-amitriptilina u plazmi mogu se izmjeriti na početku kombinirane terapije s flukonazolom i tjedan dana nakon početka. Ako je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.

amfotericin B: u studijama na miševima (uključujući one sa imunosupresijom) zabilježeni su sljedeći rezultati - mali aditivni antifungalni učinak kod sistemske infekcije uzrokovane candida albicans, nedostatak interakcije kod intrakranijalne infekcije uzrokovane Cryptococcus neoformans i antagonizam kod sistemske infekcije uzrokovane Aspergillus fumigatus. Klinički značaj ovih rezultata nije jasan.

antikoagulansi: kao i drugi antifungalni lijekovi (derivati ​​azola), flukonazol, kada se koristi istovremeno s varfarinom, povećava PT (za 12%), pa je stoga moguć razvoj krvarenja (hematomi, nazalna i gastrointestinalna krvarenja, hematurija, melena). Kod pacijenata koji primaju kumarinske antikoagulanse potrebno je stalno praćenje PV tokom terapije i 8 nedelja nakon istovremene upotrebe. Također treba procijeniti preporučljivost prilagođavanja doze varfarina.

azitromicin: uz istovremenu primjenu oralnog flukonazola u jednoj dozi od 800 mg s azitromicinom u jednoj dozi od 1200 mg, nije utvrđena izražena farmakokinetička interakcija između oba lijeka.

benzodiazepini (kratkog djelovanja): nakon uzimanja midazolama, flukonazol značajno povećava koncentraciju midazolama u krvnoj plazmi i psihotropne efekte, a ovaj efekat je izraženiji nakon oralne primjene flukonazola nego kada se primjenjuje intravenozno. Ako je potrebna istovremena terapija benzodiazepinima, pacijente koji uzimaju flukonazol treba pratiti kako bi se procijenila prikladnost odgovarajućeg smanjenja doze benzodiazepina.

Uz istovremenu primjenu jedne doze triazolama, flukonazol povećava AUC triazolama za približno 50%, Cmax - za 25-32% i T 1/2 - za 25-50% zbog inhibicije metabolizma triazolama. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze triazolama.

karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i povećava koncentraciju karbamazepina u serumu za 30%. Mora se uzeti u obzir rizik od toksičnosti karbamazepina. Treba procijeniti potrebu za prilagođavanjem doze karbamazepina ovisno o koncentraciji/učinku u plazmi.

nevirapin: istodobna primjena flukonazola i nevirapina povećava izloženost nevirapinu za približno 100% u usporedbi s kontrolnim podacima za odvojenu primjenu nevirapina. Zbog rizika od povećanog oslobađanja nevirapina uz istovremenu primjenu lijekova, potrebne su neke mjere opreza i pažljivo praćenje pacijenata.

BKK: neki CCB (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metaboliziraju se izoenzima CYP3A4. Flukonazol povećava sistemsku izloženost CCB-u. Preporučuje se za kontrolu razvoja nuspojava.

ciklosporin: kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, upotreba flukonazola u dozi od 200 mg / dan dovodi do sporog povećanja koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi. Međutim, uz ponovljenu primjenu flukonazola u dozi od 100 mg / dan, nije primijećena promjena koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi kod primatelja koštane srži. Uz istovremenu primjenu flukonazola i ciklosporina, preporučuje se kontrola koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi.

ciklofosfamid: uz istovremenu primjenu ciklofosfamida i flukonazola, zabilježeno je povećanje serumskih koncentracija bilirubina i kreatinina. Ova kombinacija je prihvatljiva uzimajući u obzir rizik od povećanja koncentracije bilirubina i kreatinina u krvnoj plazmi.

fentanil: postoji izvještaj o jednom smrtnom ishodu, koji je vjerovatno povezan s istovremenom primjenom fentanila i flukonazola. Pretpostavlja se da su kršenja povezana s intoksikacijom fentanilom. Pokazalo se da flukonazol značajno produžava vrijeme eliminacije fentanila. Treba imati na umu da povećanje koncentracije fentanila u krvnoj plazmi može dovesti do respiratorne depresije.

halofantrin: flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi zbog inhibicije izoenzima CYP3A4. Uz istovremenu primjenu s flukonazolom, kao i s drugim lijekovima serije azola, moguće je razviti aritmije - ventrikularna tahikardija tipa "pirueta". Stoga se istodobna primjena ne preporučuje.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze: uz istovremenu primjenu flukonazola s inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju izoenzima CYP3A4 (kao što su atorvastatin i simvastatin) ili izoenzima CYP2D6(kao što je fluvastatin), povećava se rizik od miopatije i rabdomiolize. Ako je neophodna istovremena terapija ovim lijekovima, pacijente treba nadzirati kako bi se identificirali simptomi miopatije i rabdomiolize. Potrebno je kontrolirati koncentraciju CPK u krvnoj plazmi. U slučaju značajnog povećanja koncentracije CPK u krvnoj plazmi, ili razvoja miopatije ili rabdomiolize se dijagnosticira ili sumnja, terapiju inhibitorima HMG-CoA reduktaze treba prekinuti.

Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni metabolit (E-3174), koji je odgovoran za većinu efekata povezanih s antagonizmom receptora angiotenzina II. Potrebno je redovno praćenje krvnog pritiska.

metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u plazmi. Možda ćete morati da prilagodite dozu metadona.

NSAIL: Sa max i AUC flurbiprofena u krvnoj plazmi povećani su za 23 odnosno 81%. Slično: Cmax i AUC farmakološki aktivnog izomera (S-(+)-ibuprofena) povećani su za 15% i 82%, respektivno, kada je flukonazol primijenjen istovremeno s racemskim ibuprofenom (400 mg).

Uz istovremenu primjenu flukonazola u dozi od 200 mg / dan i celekoksiba u dozi od 200 mg, Cmax i AUC celekoksiba u krvnoj plazmi povećani su za 68 odnosno 134%. U ovoj kombinaciji moguće je prepoloviti dozu celekoksiba.

Unatoč nedostatku ciljanih studija, flukonazol može povećati sistemsku izloženost drugim NSAIL-ima koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP2C9(npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Možda ćete morati da prilagodite dozu NSAIL.

Uz istovremenu primjenu NSAIL i flukonazola, pacijenti bi trebali biti pod strogim medicinskim nadzorom kako bi se identificirali i kontrolirali neželjeni događaji i manifestacije toksičnosti povezane s NSAIL.

Oralni kontraceptivi: uz istovremenu primjenu kombiniranog oralnog kontraceptiva s flukonazolom u dozi od 50 mg, nije utvrđen značajan utjecaj na koncentraciju hormona u krvnoj plazmi, dok je pri dnevnoj primjeni 200 mg flukonazola AUC etinil estradiola i levonorgestrela u krvnoj plazmi povećava se za 40 odnosno 24%, a kada se koristi 300 mg flukonazola jednom tjedno, AUC etinilestradiola i noretindrona u krvnoj plazmi se povećava za 24 odnosno 13%. Stoga je malo vjerovatno da će ponovljena primjena flukonazola u naznačenim dozama utjecati na učinkovitost kombiniranog oralnog kontraceptiva.

fenitoin: istodobna primjena flukonazola i fenitoina može biti praćena klinički značajnim povećanjem koncentracije fenitoina u krvnoj plazmi. Ako je potrebno koristiti oba lijeka istovremeno, potrebno je pratiti koncentraciju fenitoina u krvnoj plazmi i u skladu s tim prilagoditi njegovu dozu kako bi se osigurala terapijska koncentracija u krvnom serumu.

prednizon: postoji izvješće o razvoju akutne insuficijencije nadbubrežne žlijezde u bolesnika nakon transplantacije jetre u pozadini povlačenja flukonazola nakon tromjesečne terapije. Pretpostavlja se da je prestanak terapije flukonazolom uzrokovao povećanje aktivnosti izoenzima CYP3A4, što je dovelo do ubrzanja metabolizma prednizona. Pacijenti koji primaju kombinovanu terapiju prednizonom i flukonazolom trebaju biti pod strogim medicinskim nadzorom kada se flukonazol prekine kako bi se procijenilo stanje kore nadbubrežne žlijezde.

rifabutin: istovremena primjena flukonazola i rifabutina može dovesti do povećanja koncentracije potonjeg u serumu do 80%. Uz istovremenu primjenu flukonazola i rifabutina, opisani su slučajevi uveitisa. Bolesnike koji istovremeno primaju rifabutin i flukonazol treba pažljivo pratiti.

sakvinavir: AUC sakvinavira u plazmi se povećava za približno 50%, Cmax za 55%, klirens sakvinavira je smanjen za približno 50% zbog inhibicije metabolizma u jetri izoenzima CYP3A4 i inhibicije P-gp. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze sakvinavira.

sirolimus: povećanje koncentracije sirolimusa u krvnoj plazmi, vjerovatno zbog inhibicije metabolizma sirolimusa izoenzima CYP3A4 i P-gp. Ova kombinacija se može koristiti uz odgovarajuću prilagodbu doze sirolimusa ovisno o efektu/koncentraciji.

Derivati ​​sulfonilureje: flukonazol dovodi do produženja T 1/2 derivata sulfonilureje (hlorpropamid, glibenklamid, glipizid i tolbutamid) za oralnu primjenu. Bolesnicima sa dijabetesom mellitusom može se dati istovremena primjena flukonazola i oralnih derivata sulfonilureje, ali treba uzeti u obzir mogućnost hipoglikemije, osim toga potrebno je redovno praćenje glukoze u krvi i, ako je potrebno, prilagođavanje doze derivata sulfonilureje.

takrolimus: istovremena primjena flukonazola i takrolimusa (oralno) dovodi do povećanja koncentracije potonjeg u serumu do 5 puta zbog inhibicije metabolizma takrolimusa, koji se javlja u crijevima putem izoenzima CYP3A4. Značajne promjene u farmakokinetici lijekova nisu uočene pri primjeni takrolimusa in/in. Opisani su slučajevi nefrotoksičnosti. Bolesnike koji istovremeno primaju oralni takrolimus i flukonazol treba pažljivo pratiti. Dozu takrolimusa treba prilagoditi u zavisnosti od stepena povećanja njegove koncentracije u krvnoj plazmi.

teofilin: kada se koristi istovremeno sa flukonazolom u dozi od 200 mg tokom 14 dana, prosječna stopa klirensa teofilina iz plazme se smanjuje za 18%. Prilikom propisivanja flukonazola pacijentima koji uzimaju visoke doze teofilina ili pacijentima s povećanim rizikom od toksičnosti teofilina, potrebno je pratiti pojavu simptoma predoziranja teofilinom i, ako je potrebno, prilagoditi terapiju u skladu s tim.

tofacitinib: izloženost tofacitinibu se povećava uz njegovu istovremenu primjenu s lijekovima koji su i umjereni inhibitori izoenzima CYP3A4 i jaki inhibitori izoenzima CYP2C19(npr. flukonazol). Možda će biti potrebno prilagođavanje doze tofacitiniba.

alkaloidi Vinče: uprkos nedostatku ciljanih studija, pretpostavlja se da flukonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) u krvnoj plazmi, a samim tim. dovesti do neurotoksičnosti, koja može biti povezana sa inhibicijom izoenzima CYP3A4.

vitamin A: postoji izvještaj o jednom slučaju razvoja neželjenih reakcija sa strane centralnog nervnog sistema u vidu pseudotumora mozga uz istovremenu primjenu all-trans retinoične kiseline i flukonazola, koji su nestali nakon prestanka uzimanja flukonazola. Upotreba ove kombinacije je moguća, ali treba biti svjestan mogućnosti neželjenih reakcija sa strane centralnog nervnog sistema.

Zidovudine: kada se koristi istovremeno sa flukonazolom, dolazi do povećanja Cmax i AUC zidovudina u plazmi za 84 odnosno 74%. Ovaj efekat je verovatno posledica usporavanja metabolizma ovog poslednjeg do njegovog glavnog metabolita. Prije i nakon terapije flukonazolom u dozi od 200 mg/dan tijekom 15 dana kod pacijenata sa AIDS-om i kompleksom povezanim sa AIDS-om, utvrđeno je značajno povećanje AUC zidovudina u plazmi (20%).

Pacijente koji primaju ovu kombinaciju treba pratiti zbog nuspojava zidovudina.

Vorikonazol (inhibitor izoenzima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): istovremena primjena vorikonazola (400 mg 2 puta dnevno prvog dana, zatim 200 mg 2 puta dnevno 2,5 dana) i flukonazola (400 mg prvog dana, zatim 200 mg/dan 4 dana) dovodi do povećanja u Cmax i AUC vorikonazola u plazmi za 57 i 79%, respektivno. Ovaj učinak traje sa smanjenjem doze i/ili smanjenjem učestalosti uzimanja bilo kojeg od lijekova. Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola i flukonazola.

Studije interakcija sa flukonazolom (oralno) kada se uzimaju s hranom, cimetidinom, antacidima i nakon totalnog ozračivanja tijela u pripremi za transplantaciju koštane srži pokazale su da ovi faktori nemaju klinički značajan utjecaj na apsorpciju flukonazola.

Ove interakcije su utvrđene pri ponovljenoj primjeni flukonazola, interakcije s lijekovima kao rezultat jedne doze flukonazola nisu poznate.

Flukonazol je prilično ozbiljan antifungalni lijek koji ima niz mogućih nuspojava, kontraindikacija i interakcija lijekova. Odnosi se na lijekove na recept, tj. može propisati samo liječnik, uzimajući u obzir individualne karakteristike pacijenta i bolest.

Ozbiljnost nuspojava ne ovisi o načinu primjene lijeka, već o dozi po kg tjelesne težine dnevno.

Farmakokinetička svojstva flukonazola

Dobro se apsorbira iz crijeva (bioraspoloživost preko 90%), unos hrane ne utiče na apsorpciju. Maksimalna koncentracija u krvi pojavljuje se u roku od sat vremena nakon gutanja. Prodire u sva tkiva, uključujući i mozak. Izlučuje se putem bubrega (uglavnom). Djelomično utiče na hormonsku pozadinu kod muškaraca.

Istraživanja djelovanja lijeka na trudnice

Visoke doze flukonazola negativno utječu na povećanje tjelesne težine kod kunića, povećavaju učestalost pobačaja. Ovo se odnosi na doze slične 20 puta većoj od terapijske doze za ljude. Uz odgovarajuću težinu životinjskih količina primijenjenog flukonazola, nisu utvrđeni negativni efekti na fetus ili majku. Postojeće negativne pojave pri propisivanju visokih doza pripisuju se umjerenom učinku lijeka na hormonsku pozadinu.

Trudnoća

Flukonazol je indiciran za trudnice samo za teške infekcije koje ugrožavaju život majke i/ili fetusa. Odgovornost može preuzeti samo ljekar, uz jasno poređenje rizika i željenog efekta. Ne postoje direktne studije o upotrebi flukonazola kod trudnica i dojilja.

Postoje dokazi o razvojnim abnormalnostima kod djece čije su majke liječene dovoljno visokim dozama lijeka (za teška gljivična oboljenja), iako direktna veza između ovih činjenica nije dokazana. Prema standardima FDA, rizik od izlaganja fetusu je ocijenjen sa C, tj. pretpostavka.

Za vreme terapije majke treba prekinuti dojenje, jer. flukonazol se nalazi u majčinom mlijeku u istim koncentracijama kao u krvi (kao što je već spomenuto, savršeno prodire u sve tekućine).

Direktne kontraindikacije za imenovanje

Individualna netolerancija na aktivnu tvar ili komponente doznog oblika; Istovremena primjena s terfenadinom; Kombinacija sa kinidinom, cisapridom, astemizolom.

Nuspojave lijeka

U Sjedinjenim Državama je provedena prilično ozbiljna studija na 448 pacijenata koji su uzimali flukonazol u standardnoj terapijskoj dozi, tj. 150 mg jednokratno za liječenje vaginalne kandidijaze (drozd). Svaka četvrta osoba na pozadini uzimanja lijeka imala je sljedeće nuspojave:

13% glavobolja; 7% mučnina; 6% abdominalni bol; 3% dijareja; 1% dispepsija; 1% vrtoglavica; 1% kršenje percepcije ukusa.

Ostali su osjetili neke loše diferencirane negativne senzacije. U rijetkim slučajevima, flukonazol izaziva izraženu alergijsku reakciju.

U većoj studiji (4048 pacijenata), uočena je stopa komplikacija kada se flukonazol kombinirao s drugim lijekovima i bolestima. Što je najgore, flukonazol je kombinovan sa citostaticima kod pacijenata sa HIV-om. Glavne nuspojave su bile iste kao i kod prve grupe ispitanika.

Učinak flukonazola na jetru (hepatotoksičnost)

Ponekad flukonazol izaziva ozbiljne komplikacije na jetri, sve do smrti. Kada se lijek prekine, simptomi oštećenja jetre nestaju. Iz tog razloga, uz dugotrajno liječenje flukonazolom, liječnik treba periodično propisati jetrene testove (AST, ALT, itd.).

U teškim slučajevima, hepatotoksični efekat se manifestuje u obliku hepatitisa, poremećenog odliva žuči (kolestaza) i akutnog zatajenja jetre. Svi ovi tužni ishodi uočeni su uglavnom kod pacijenata sa HIV-om, malignim neoplazmama i teškim oblicima tuberkuloze.

Možda je to zbog paralelne upotrebe teških specifičnih antibiotika: izoniazida, rifampicina, fenitoina, pirazinamida.

Neželjena dejstva se ponekad primećuju tokom uzimanja leka

Nuspojava se razlikuje od nuspojave po tome što nije dokazana veza onoga što se dogodilo sa uzimanjem određenog lijeka. Ipak, proizvodne kompanije su dužne da evidentiraju sve što se pacijentu (kontrolnoj grupi) dešava tokom lečenja i da to unese u uputstva:

konvulzije; Osip na koži, Stevenas-Johnsonov sindrom, toksične lezije kože (epidermalna nekroliza); Eksfolijativni dermatitis kod pacijenata sa AIDS-om i malignim tumorima; Kršenje sastava ćelijskih elemenata krvi: leukopenija (smanjenje broja leukocita), trombocitopenija (smanjenje broja trombocita);

Povećanje holesterola

Poremećaj metabolizma masti: povećan holesterol (hiperholesterolemija), trigliceridi;

Smanjen nivo kalijuma.

Nuspojave uzimanja flukonazola kod djece

Istraživanja su sprovedena u SAD-u i Evropi, obuhvatila su 577 djece od jednog dana do zaključno 17 godina. Doza za sve je bila 15 mg/kg tjelesne težine/dan tokom dužeg perioda. Ukupno, nuspojave su otkrivene u 13% slučajeva:

5,4% povraćanje; 2,8% bol u stomaku; 2,3% mučnina; 2,1% dijareja.

Kod 2,3% liječenje je prekinuto zbog teških nuspojava.

Interakcija s drugim lijekovima

Povećava poluživot tableta za snižavanje šećera (na bazi sulfonilureje), što može dovesti do hipoglikemije. One. s dijabetesom insipidusom starijih osoba - hipoglikemijski lijekovi djeluju mnogo jače; Usporava eliminaciju teofilina i zidovudina, sakvinavir, povećava koncentraciju sirolimusa, što može zahtijevati dodatni titar doze ovih supstanci; Povećava koncentraciju citostatika, što je važno za pacijente sa transplantiranim unutrašnjim organima; U kombinaciji sa antikoagulansima (Clexane, rivaroksaban, varfarin) može izazvati razne vrste krvarenja. Ako se tijekom uzimanja flukonazola otkrije znak bilo kakvog krvarenja, lijek se odmah ukida; U kombinaciji s hidroklorotiazidom, koji je dio mnogih lijekova za pritisak (Enap-N, itd.), koncentracija flukonazola se naglo povećava (jedan i po puta), što se mora uzeti u obzir, jer postoji i rizik od nuspojava. povećanje, uklj. zatajenje bubrega; Povećava toksičnost NSAIL - diklofenaka, meloksikama, naproksena itd. S obzirom na to da su svi ovi lijekovi rutinski (a mnogi su OTC), pacijent bi trebao biti oprezniji kada koristi NSAIL tokom liječenja flukonazolom; Može izazvati poremećaje srčanog ritma kada se kombinuje sa kinidinom, cisapridom, astemizolom i drugim antifungalnim agensima; Može uzrokovati zatajenje bubrega kada se primjenjuje istovremeno s takrolimusom; Kada se kombinuje sa midazolamom, može izazvati mentalne abnormalnosti; Pojačava efekat amitriptilina.

Lijek može biti štetan u sljedećim stanjima

Predoziranje i prva pomoć

Glavni simptomi: dijareja, mučnina do povraćanja, mogu biti konvulzije.

Osip na koži

Liječenje: ispiranje želuca uz paralelnu primjenu diuretika. Potrebna je hospitalizacija. Primljeni pacijent se šalje na trosatnu hemodijalizu (omogućava smanjenje koncentracije lijeka za skoro 50%), u suprotnom liječnici postupaju prema okolnostima, ovisno o vrsti interakcije. U pravilu se ova situacija javlja kod starijih pacijenata s velikim brojem popratnih termina.

Postoje podaci o jednom pacijentu koji je, uz predoziranje flukonazolom, dao kliniku paranoidnih deluzija i halucinacija. S obzirom da se radilo o 42-godišnjem pacijentu sa HIV-om (narkoman), takve nuspojave se ne mogu klasificirati kao tipične za predoziranje.

Ako Vama ili Vašim najmilijima flukonazol dugo traje, pokušajte da eliminišete rizik od interakcija sa lekovima, pažljivo slušajte preporuke Vašeg lekara i ne pijte alkohol u tom periodu. Posebnu pažnju treba obratiti na starije rođake koji istovremeno uzimaju više različitih lijekova, jer to značajno povećava rizik od nuspojava pri uzimanju flukonazola.

Video o posljedicama šestomjesečne terapije flukonazolom

Lekar-terapeut gradske poliklinike. Prije osam godina diplomirala je na Državnom medicinskom univerzitetu u Tveru sa odličnim uspjehom.

Više

Općenito, flukonazol se dobro podnosi, kako intravenozno tako i oralno. U nekim slučajevima, prilikom uzimanja lijeka, zabilježene su promjene u radu bubrega i jetre - uglavnom kod pacijenata s tako teškim osnovnim bolestima kao što su AIDS i rak. Klinički značaj ovih promjena i njihov odnos s flukonazolom još uvijek je nejasan.

U kliničkim ispitivanjima, nuspojave su uočene kod 26% pacijenata koji su uzimali jednu dozu flukonazola tokom terapije. Među pacijentima koji su uzimali lijekove sličnih svojstava, nuspojave su zabilježene u 16% slučajeva. Najčešći neželjeni efekti kod pacijenata koji su uzimali jednu dozu flukonazola (150 mg) za liječenje vaginalnih infekcija bili su glavobolja, mučnina i bol u trbuhu. U većini slučajeva, nuspojave su bile blage ili umjerene.

Ove ili druge nuspojave pojavile su se kod 16% pacijenata koji su uzimali više od jedne doze flukonazola. Nuspojave su bile češće kod HIV pozitivnih pacijenata nego kod osoba koje nisu zaražene HIV-om (21% i 13%, respektivno). Istovremeno, priroda nuspojava u obje grupe pacijenata bila je gotovo ista.

Sa strane nervnog sistema

U rijetkim slučajevima, konvulzije su počele kod pacijenata koji su uzimali flukonazol, iako nije bilo moguće utvrditi direktnu vezu između lijeka i ove nuspojave. Međutim, treba imati na umu da su konvulzije mogući nakon uzimanja najmanje 100 mg flukonazola. Ostale nuspojave nervnog sistema su vrtoglavica, glavobolja (uočeno u približno 13% slučajeva), parestezija, nesanica, pospanost, tremor.

Nuspojave iz gastrointestinalnog trakta

Među nuspojavama iz gastrointestinalnog trakta kod pacijenata koji uzimaju flukonazol, uočena je mučnina (kod otprilike 7% pacijenata), bol u trbuhu Bol u trbuhu: vrste i simptomi (6%), dijareja (3%), povraćanje (1,7%), dispepsija (1%), poremećaji ukusa (1%), nedostatak apetita i opšta nelagodnost u stomaku.

Nuspojave iz jetre

Nuspojave u ovoj kategoriji uključuju poremećaje kao što je hepatitis. Hepatitis je pošast našeg vremena , kolestaza i zatajenje jetre, što ponekad može dovesti do smrti pacijenta. Prijavljeni su i slučajevi nekroze jetre. Smrtonosna disfunkcija jetre bila je izuzetno rijetka i opažena je uglavnom kod pacijenata sa AIDS-om ili rakom. U pravilu, ovi pacijenti su istovremeno uzimali više lijekova, te se ne može sa sigurnošću reći da li je razvoj teških komplikacija bio povezan upravo s uzimanjem flukonazola. Poznat je slučaj kada je pacijent sa AIDS-om razvio akutnu nekrozu jetre otprilike tri sedmice nakon početka uzimanja flukonazola.

Povećanje nivoa transaminaze u krvi zabilježeno je i kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su tokom liječenja uzimali, pored flukonazola, i druge lijekove - uglavnom hepatotoksične.

Kod pacijenata bez teških osnovnih bolesti uočena je privremena disfunkcija jetre. U svim ovim slučajevima, funkcija jetre se vratila u normalu ubrzo nakon što su pacijenti prestali uzimati flukonazol.

Dermatološke nuspojave

Najčešći dermatološki neželjeni efekti flukonazola su osip na koži (javlja se kod otprilike 1,8% pacijenata koji uzimaju ovaj lijek) i gubitak kose, koji se povlači nakon završetka liječenja. U nekim slučajevima se razvija i egzantematozna pustuloza i počinje intenzivnije znojenje.

Gubitak kose je najčešći kod osoba koje uzimaju flukonazol dva mjeseca ili duže.

Kod pacijenata sa teškom bolešću mogu se razviti ozbiljni poremećaji koji utiču na kožu tokom uzimanja leka; u vrlo rijetkim slučajevima, obično u kombinaciji s drugim faktorima, dovode do smrti pacijenta.

Preosjetljivost

U kliničkim ispitivanjima, pedesetdvogodišnja pacijentica koja je uzela jednu dozu flukonazola (400 mg) razvila je fiksni eritem lijeka. U roku od 12 sati od uzimanja lijeka na njenom torzu su se pojavile tri ovalne bolne mrlje, svaka prečnika 3-4 cm, a dijagnoza je potvrđena kada je pacijentkinji dato još 25 mg lijeka. Fiksni eritem na lijekove samo je jedan primjer kako se preosjetljivost na lijekove može manifestirati.

U mnogo rjeđim slučajevima, pacijenti s preosjetljivošću mogu razviti nuspojave kao što su anafilaktički šok i angioedem. Osim toga, moguć je razvoj eksfolijativnog dermatitisa i značajno smanjenje krvnog tlaka.

Nuspojave iz kardiovaskularnog sistema

U većini slučajeva, nuspojave u ovoj kategoriji prilikom uzimanja flukonazola javljaju se kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika, kao što su strukturna srčana oboljenja i poremećaji elektrolita. Mnogi od njih su uzimali i lijekove koji mogu doprinijeti problemima vezanim za funkcionisanje kardiovaskularnog sistema. Najčešći kardiovaskularni neželjeni efekti su palpitacije srca i produženje QT intervala.

Hematološke nuspojave

Postoje slučajevi kada su pacijenti tijekom uzimanja flukonazola razvili anemiju, eozinofiliju, leukopeniju, neutropenijuNeutropenija - napadnut imunitet i trombocitopenija. U pravilu, ovi pacijenti su imali teške gljivične infekcije ili druge ozbiljne bolesti.

Spontani razvoj anemije najčešće je uočen kod pacijenata starijih od 65 godina, međutim, u normi, anemija je mnogo češća kod starijih nego kod osoba mlađih od 65 godina. Još uvijek nije jasno postoji li direktna veza između razvoja anemije i primjene flukonazola.

Nuspojave od bubrega

Pedesetosmogodišnja žena u kliničkom ispitivanju sa istorijom hipertenzije i raka grlića materice Rak grlića materice: izlječenje je moguće Tijekom uzimanja flukonazola razvila se membranska nefropatija. Pacijent je imao generalizirani edem, mučninu i probavne smetnje; ovi simptomi su potrajali tri sedmice. Osim flukonazola, uzimala je amlodipin, hidroklorotiazid, metoklopramid i levosulpirid. Nakon što je pacijentkinja prestala uzimati flukonazol, ušla je u remisiju.

Slučajevi akutnog zatajenja bubrega najčešće su opaženi kod pacijenata koji su uzimali flukonazol starijih od 65 godina. Međutim, ovaj poremećaj je općenito češći kod starijih osoba, pa se ne može sa sigurnošću reći da je povezan s uzimanjem flukonazola.

Metabolički nuspojave

Među metaboličkim nuspojavama flukonazola uočene su hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija i hipokalemija.

Nuspojave iz mišićno-koštanog sistema

Neki pacijenti koji su uzimali flukonazol žalili su se na bolove u leđima i zglobovima, kao i na ukočenost zglobova prstiju. Nešto rjeđe pri uzimanju flukonazola uočava se bol u mišićima. Veza između uzimanja ovog lijeka i ovih nuspojava još nije utvrđena.

Ostale nuspojave

Uz gore navedene nuspojave, flukonazol može uzrokovati povišenu temperaturu, slabost, opću slabost, asteniju.

Odmah potražite liječničku pomoć ako razvijete sljedeće znakove alergijske reakcije na flukonazol: opsežan osip na koži, otežano disanje, oticanje lica, jezika, usana, oticanje grla. Konsultujte se sa svojim lekarom što je pre moguće ako je flukonazol izazvao simptome kao što su nedostatak apetita, žutica (žućkasta boja kože i bjeloočnica), simptomi slični gripi i konvulzije.

Farmakološko djelovanje - antifungalno.

Blokira niz enzima zavisnih od citokroma P450 i visoko selektivno inhibira sintezu sterola u ćelijskim membranama gljivica. Djelotvoran kod infekcija uzrokovanih gljivama roda Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., kao i infekcija uzrokovanih patogenima Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.

Farmakokinetičke karakteristike flukonazola su slične kada se daje intravenski i kada se daje oralno.

Nakon oralne primjene, dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Bioraspoloživost je 90%, unos hrane ne utiče na apsorpciju. Vezivanje za proteine ​​plazme - 11-12%. Cmax i AUC su proporcionalni dozi. Cmax se postiže 1-2 sata nakon ingestije. Ravnotežna koncentracija - u roku od 5-10 dana liječenja (kada se uzima 50-400 mg 1 put dnevno). Uvođenje prvog dana tretmana udarne doze, 2 puta veće od uobičajene dnevne doze, omogućava postizanje nivoa blizu ravnotežne koncentracije do drugog dana. Prividni volumen distribucije približava se ukupnom sadržaju vode u tijelu. Dobro prodire u sve biološke tečnosti organizma, prolazi kroz BBB. Kod meningitisa uzrokovanog gljivicama, nivo flukonazola u cerebrospinalnoj tekućini dostiže približno 80% nivoa u plazmi. Kod zdravih dobrovoljaca koncentracija flukonazola u pljuvački bila je jednaka ili nešto viša od nivoa u plazmi, bez obzira na dozu, put i trajanje primjene. U bolesnika s bronhiektazijama, koncentracija flukonazola u sputumu 4 i 24 sata nakon jednokratne oralne doze od 150 mg bila je slična onoj u plazmi. Nakon jednokratne oralne doze od 150 mg, odnos koncentracija flukonazola u vaginalnom tkivu/plazmi bio je 0,94–1,14 tokom prvih 48 sati (n=27), a omjer vaginalne tekućine/plazme bio je 0,36–0,71 tokom prva 72 sata. h (n=14). Odnos koncentracija flukonazola u urinu/plazmi i normalnoj koži/plazmi dostigao je 10.

Izlučuje se uglavnom putem bubrega, kod zdravih dobrovoljaca 80% flukonazola se izlučuje nepromijenjeno, oko 11% - u obliku metabolita. T1/2 - oko 30 sati (u rasponu od 20-50 sati). Farmakokinetika flukonazola značajno ovisi o funkciji bubrega. T1/2 je obrnuto proporcionalan klirensu kreatinina.

Kada su zdravi dobrovoljci uzimali flukonazol u dozama od 200 do 400 mg jednokratno tokom 14 dana, došlo je do blagog efekta na koncentraciju testosterona, endogenih kortikosteroida i odgovor kortizola stimuliran ACTH. Kada se uzima u dozi od 50 mg na dan, flukonazol nije promijenio koncentraciju testosterona u krvi kod muškaraca i sadržaj steroida kod žena u reproduktivnoj dobi.

Slika 1. Formula molekula flukonazola

Karcinogenost, mutagenost, uticaj na plodnost

Nisu dobijeni dokazi o karcinogenosti flukonazola u studijama na miševima i pacovima koji su ga primali oralno tokom 24 mjeseca u dozama od 2,5; 5 i 10 mg/kg/dan (približno 2-7 puta veća od preporučene doze za ljude). Kod mužjaka pacova u dozama od 5 i 10 mg/kg/dan, zabilježeno je povećanje incidencije hepatocelularnih adenoma.

Flukonazol nije bio mutagen u brojnim in vitro i in vivo testovima.

Nije bilo efekta na plodnost kod mužjaka i ženki pacova pri dnevnim oralnim dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralnim dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg, iako je došlo do blagog kašnjenja u početku porođaja. u oralnim dozama od 20 mg/kg. U perinatalnim studijama sa intravenskim dozama flukonazola od 5, 20 i 40 mg/kg kod pacova kod nekoliko ženki koje su primale doze od 20 i 40 mg/kg (otprilike 5-15 puta veće od preporučenih za ljude), porođaj je bio težak i dugotrajan. Ovaj efekat nije primećen pri dozama od 5 mg/kg. Poremećaji rađanja bili su povezani s blagim povećanjem stope mrtvorođenosti i smanjenjem neonatalnog preživljavanja. Učinak na porođaj kod pacova je u skladu sa specifičnim efektom snižavanja estrogena izazvanim visokim dozama flukonazola. Slične hormonalne promjene kod žena liječenih flukonazolom nisu nađene.

Trudnoća

teratogenih efekata. U dvije studije, oralna primjena flukonazola trudnim zečevima tijekom organogeneze u dozama od 5, 10, 20, 25 i 75 mg/kg rezultirala je smanjenim povećanjem tjelesne težine kod svih doza i pobačajem u dozi od 75 mg/kg (približno 20–60 mg/kg). puta veće od preporučenih doza za ljude), dok štetni poremećaji fetusa nisu uočeni. U nekoliko studija u kojima je flukonazol davan oralno trudnim pacovima tokom organogeneze, poremećaji u debljanju i masi placente su povećani pri dozi od 25 mg/kg. Pri dozama od 5 ili 10 mg/kg nisu zabilježeni fetalni poremećaji; pri dozama od 25 i 50 mg/kg i više, došlo je do povećanja broja anatomskih promjena na fetusu (dodatna rebra, proširenje bubrežne karlice), odloženo okoštavanje. Pri dozama u rasponu od 80 mg/kg (otprilike 20-60 puta veće od preporučenih doza za ljude) do 320 mg/kg kod pacova, povećan je embrioletalitet i fetalne abnormalnosti, uključujući valovita rebra, rascjep nepca i abnormalnosti kraniofascijalne osifikacije. Ovi efekti su u skladu sa supresijom sinteze estrogena kod pacova i mogu biti rezultat poznatih efekata smanjenih nivoa estrogena na tok, organogenezu i porođaj.

Upotreba lijeka Fluconazole

Kriptokokoza: kriptokokni meningitis, infekcije kože i pluća; prevencija recidiva kriptokokoze kod pacijenata; generalizirane: kandidemija, diseminirana kandidijaza i drugi oblici invazivnih kandidoznih infekcija (oštećenje peritoneuma, endokarda, očiju, respiratornog i urinarnog trakta); kandidijaza sluzokože usne duplje i ždrijela, jednjaka, bronhopulmonalna kandidijaza, kandidijaza, kandidijaza kože i sluzokože, atrofična kandidijaza usne šupljine (povezana s nošenjem proteze), prevencija rekonstruktivne proteze kod pacijenata sa AIDS-om ; genitalna kandidijaza: vaginalna (akutna ili rekurentna), uključujući prevenciju recidiva, kandidalni balanitis; prevencija i liječenje gljivičnih infekcija kod malignih neoplazmi (liječenje citostaticima i/ili radioterapija), antibiotska terapija, liječenje imunosupresivima, nakon transplantacije; mikoze kože (stopala, tijelo, ingvinalna regija), pityriasis versicolor, onihomikoza, kandidijaza kože; duboke endemične mikoze (kokcidioidomikoza, parakokcidioidomikoza, sporotrihoza, histoplazmoza) kod pacijenata sa netaknutim imunitetom.

Kontraindikacije

Preosjetljivost, istovremena primjena terfenadina s višekratnom primjenom doza flukonazola od 400 mg i više; kombinovana upotreba sa lekovima koji produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem CYP3A4 (kao što su cisaprid, astemizol, kinidin).

Ograničenja aplikacija

Poznata preosjetljivost na druge derivate azola, tk. nema dokaza o unakrsnoj preosjetljivosti između flukonazola i drugih azolnih antimikotika (treba biti oprezan).

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Tijekom trudnoće moguće je samo kod teških infekcija opasnih po život, ako očekivani učinak terapije nadmašuje potencijalni rizik za fetus (nisu sprovedene adekvatne i strogo kontrolirane studije o sigurnosti primjene kod trudnica). Postoje izvještaji o različitim kongenitalnim poremećajima kod novorođenčadi čije su majke liječene 3 mjeseca ili više visokim dozama flukonazola - 400-800 mg/dan za kokcidioidomikozu, iako je uzročna veza ovih slučajeva sa flukonazolom nejasna.

U vrijeme liječenja, dojenje treba prekinuti (koncentracije flukonazola u majčinom mlijeku su uporedive sa nivoima u plazmi).

Nuspojave flukonazola

Kod pacijenata koji primaju jednu dozu za vaginalnu kandidijazu

U uporednim američkim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa vaginalnom kandidijazom (n=448) liječenih jednom dozom flukonazola od 150 mg, ukupna incidencija nuspojava povezanih s lijekom bila je 26%; kod pacijenata liječenih komparatornim lijekom (n=448) - 16%. Najčešće nuspojave povezane s uzimanjem flukonazola su: (13%), mučnina (7%), (6%), (3%), dispepsija (1%), vrtoglavica (1%), perverzija okusa (1%) . Većina nuspojava je bila blage ili umjerene težine. U marketinškim studijama vrlo rijetko su prijavljeni angioedem i anafilaktičke reakcije.

Kod pacijenata koji primaju više doza za druge infekcije

U kliničkim ispitivanjima, približno 16% od 4048 pacijenata liječenih flukonazolom 7 dana ili više imalo je nuspojave. Liječenje je prekinuto zbog neželjenih efekata kod 1,5%, zbog abnormalnih laboratorijskih testova kod 1,3% pacijenata.

Tokom liječenja flukonazolom, klinički značajne nuspojave češće su uočene kod pacijenata zaraženih HIV-om (21%), za razliku od neinficiranih HIV-om (13%). Broj pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog neželjenih dejstava bio je sličan u obje grupe (1,5%).

Nuspojave koje su uočene u kliničkim ispitivanjima tokom liječenja flukonazolom u trajanju od 7 ili više dana u više od 1% slučajeva, a povezane su sa uzimanjem lijeka (n=4048): mučnina (3,7%), glavobolja (1,9%), koža osip (1,8%), povraćanje (1,7%), bol u stomaku (1,7%) i dijareja (1,5%).

Nuspojave koje su vjerovatno povezane s liječenjem flukonazolom: hepatotoksičnost, imunološke reakcije.

Hepatotoksičnost

Kombinovani podaci iz kliničkih ispitivanja i marketinškog iskustva pokazuju da je liječenje flukonazolom povezano s rijetkim slučajevima ozbiljnih toksičnih reakcija jetre, uključujući smrt. Nije bilo očite veze između hepatotoksičnosti povezane s flukonazolom i ukupne dnevne doze, trajanja terapije, spola i dobi pacijenata. Hepatotoksični učinak flukonazola je obično (ali ne uvijek) reverzibilan, simptomi nestaju nakon prestanka terapije. Kako bi se izbjegle ozbiljne reakcije jetre, potrebno je pažljivo pratiti pacijente kod kojih su tokom terapije flukonazolom otkriveni abnormalni testovi funkcije jetre. Liječenje flukonazolom treba prekinuti ako se jave klinički značajni simptomi razvoja bolesti jetre, koji mogu biti povezani s liječenjem flukonazolom.

Reakcije iz jetre mogu biti različite težine: od blagog prolaznog povećanja nivoa jetrenih transaminaza do klinički izraženog hepatitisa, kolestaze, fulminantnog zatajenja jetre, uključujući smrt. Slučajevi fatalnih jetrenih reakcija bili su uglavnom kod pacijenata koji boluju od teške osnovne bolesti (tumorske bolesti) i često su na terapiji više lijekova.

U dva uporedna ispitivanja koja procjenjuju efikasnost flukonazola u prevenciji ponovnog pojavljivanja kriptokoknog meningitisa, pronađeno je statistički značajno povećanje medijana nivoa AST u odnosu na početnu vrijednost. Povećanje nivoa transaminaza u serumu više od 8 puta iznad gornje granice normale uočeno je kod približno 1% pacijenata liječenih flukonazolom. Ovi slučajevi su uočeni kod pacijenata sa teškom osnovnom bolešću (AIDS, malignitet), od kojih je većina primala višestruku istodobnu terapiju lijekovima, uključujući mnoge lijekove s poznatom hepatotoksičnošću. Učestalost povišenih nivoa transaminaza bila je veća kod pacijenata koji su istovremeno sa flukonazolom primali jedan ili više od sledećih lekova: rifampin, fenitoin, izoniazid, valproičnu kiselinu, oralne hipoglikemike – derivate sulfonilureje.

imunološke reakcije: Zabilježeni su rijetki slučajevi anafilaksije.

Nuspojave, čija veza sa liječenjem flukonazolom nije utvrđena.

Sa strane centralnog nervnog sistema: konvulzije.

dermatološki: eksfoliativne kožne bolesti uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu; alopecija. Eksfolijativne bolesti kože u liječenju flukonazolom rijetko su se razvijale, kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim bolestima (AIDS, neoplastične bolesti) rijetko su imale fatalni ishod. Ako se tijekom liječenja flukonazolom jave kožni simptomi, potrebno je pažljivo praćenje pacijenta, a uz povećanje simptoma, liječenje flukonazolom treba prekinuti.

Hematopoetski i limfni: leukopenija, uključujući neutropeniju i agranulocitozu, trombocitopeniju.

Metabolički: hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, hipokalemija.

Nuspojave uočene kod djece

U kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 u SAD-u i Europi na 577 pacijenata u dobi od 1 dana do 17 godina liječenih flukonazolom u dozama do 15 mg/kg/dan do 1616 dana, nuspojave kod djece uočene su u 13% slučajeva. ; kod pacijenata liječenih komparatornim lijekom (n=451) - u 9% slučajeva. Najčešći prijavljeni neželjeni efekti su: povraćanje (5,4%), bol u stomaku (2,8%), mučnina (2,3%), dijareja (2,1%). Liječenje je prekinuto zbog neželjenih dejstava kod 2,3% pacijenata, zbog abnormalnih laboratorijskih testova (u većini slučajeva, povišenih nivoa transaminaza i alkalne fosfataze) kod 1,4% pacijenata.

Interakcija s drugim lijekovima

Flukonazol povećava T1/2 iz plazme oralnih hipoglikemijskih lijekova - derivata sulfonilureje (moguća je klinički izražena hipoglikemija). Povećava koncentraciju fenitoina (ako je potrebno istovremeno koristiti oba lijeka, potrebno je pratiti koncentraciju fenitoina i u skladu s tim prilagoditi njegovu dozu kako bi se osigurale terapijske koncentracije u serumu). Na pozadini flukonazola, serumske koncentracije teofilina se povećavaju (biotransformacija se usporava) (treba pažljivo pratiti koncentraciju teofilina u krvi i, ako je potrebno, prilagoditi terapiju u skladu s tim). Uz istovremenu primjenu zidovudina sa flukonazolom, dolazi do povećanja Cmax zidovudina za 84%, AUC - za 74%, T1/2 se produžava za približno 128%; moguće povećanje nuspojava zidovudina (može zahtijevati smanjenje doze zidovudina). Flukonazol povećava AUC sakvinavira za približno 50%, Cmax za približno 55% i smanjuje klirens sakvinavira za približno 50% (možda će biti potrebno prilagođavanje doze sakvinavira).

Flukonazol povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi, vjerovatno zbog inhibicije metabolizma sirolimusa posredovanog CYP3A4 i P-glikoproteinom (kada se koristi istovremeno, može biti potrebno prilagođavanje doze sirolimusa).
Flukonazol može značajno povećati nivo ciklosporina u krvi kod pacijenata sa transplantacijom bubrega sa ili bez poremećene funkcije bubrega (neophodno je praćenje koncentracije ciklosporina i nivoa kreatinina u krvi).

Kombiniranom primjenom flukonazola i antikoagulansa kumarinskog tipa, PT se može produžiti, pa je stoga moguć razvoj krvarenja (hematomi, krvarenja iz nosa i gastrointestinalnog trakta, hematurija i melena); Preporučuje se pažljivo praćenje PT i može biti potrebno prilagođavanje doze varfarina. Rifampicin povećava metabolizam flukonazola: AUC se smanjuje za 25%, T1/2 - za 20% (treba uzeti u obzir mogućnost povećanja doze flukonazola).

Uzimanjem flukonazola (100 mg) zajedno sa hidroklorotiazidom (50 mg) tokom 10 dana, nivo flukonazola u krvnoj plazmi zdravih dobrovoljaca (n=13) se povećao za oko 40%, bubrežni klirens se smanjio za 30%.

Uz istovremenu primjenu flukonazola i rifabutina, serumske koncentracije rifabutina se povećavaju. Postoje izvještaji o razvoju uveitisa. Bolesnike koji istovremeno primaju rifabutin i flukonazol treba pažljivo pratiti.
Flukonazol može povećati sistemsku izloženost NSAIL-ima koji se metaboliziraju putem CYP2C9 (uključujući naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak); preporučuje se često praćenje pacijenata radi pravovremenog otkrivanja nuspojava i toksičnosti posredovane NSAIL; možda će biti potrebno prilagoditi dozu NSAIL.

Uz uzimanje flukonazola (200 mg dnevno) i (200 mg) Cmax se povećao za 68%, AUC - za 134%; kada se uzimaju zajedno, možda će biti potrebno smanjiti dozu celekoksiba za polovicu.

Primjena flukonazola istovremeno s lijekovima koji se metaboliziraju uz sudjelovanje enzimskog sistema citokroma P450 (uključujući cisaprid, astemizol, kinidin) može dovesti do povećanja nivoa ovih lijekova u serumu (u nedostatku tačnih informacija, potrebno je voditi računa i stanje pacijenata treba pažljivo pratiti). S obzirom na pojavu ozbiljnih aritmija kod pacijenata liječenih drugim azolnim antifungalnim lijekovima u kombinaciji s terfenadinom, dok primjena flukonazola i terfenadina zahtijeva pažljivo praćenje bolesnika.

Na pozadini flukonazola, biotransformacija cisaprida se usporava, povećava se rizik od kardiovaskularnih poremećaja, uklj. fatalna (paroksizmalna ventrikularna tahikardija). U kontroliranim studijama pokazalo se da primjena flukonazola u dozi od 200 mg 1 put dnevno i cisaprida u dozi od 20 mg 4 puta dnevno tijekom 5 dana dovodi do naglašenog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i povećanje QT intervala na EKG-u. Istodobna primjena cisaprida i flukonazola je kontraindicirana.

Flukonazol može povećati sistemsku izloženost određenim CCB-ima (nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipin) koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata koji istovremeno primaju flukonazol i nifedipin zbog povećanog rizika od nuspojava.

Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i povećava nivo karbamazepina u krvnom serumu (za 30%), povećavajući rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina; možda će trebati promijeniti dozu karbamazepina.
Flukonazol može povećati serumske koncentracije oralno primijenjenog takrolimusa (rizik od nefrotoksičnosti); kada se istovremeno primjenjuje, može biti potrebno promijeniti dozu takrolimusa. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih promjena pri IV primjeni takrolimusa.

Nakon uzimanja midazolama, flukonazol značajno povećava koncentraciju midazolama i psihomotorne efekte; ovaj efekat je izraženiji nakon oralnog uzimanja flukonazola nego kada se daje intravenozno. Ako je potrebna istovremena terapija kratkodjelujućim benzodiazepinima kod pacijenata koji uzimaju flukonazol, može biti potrebno smanjenje doze benzodiazepina.

Flukonazol povećava učinak amitriptilina; poželjno je izmjeriti nivo amitriptilina/nortriptilina na početku kombinovane terapije i nakon 1 sedmice, ako je potrebno, prilagoditi dozu amitriptilina.

Postoji izvještaj o razvoju akutne adrenalne insuficijencije kod bolesnika liječenog prednizonom nakon transplantacije jetre 3 mjeseca nakon završetka terapije flukonazolom. Pretpostavlja se da je završetak terapije flukonazolom (inhibitor CYP3A4) uzrokovao povećanje aktivnosti ovog izoenzima, što je dovelo do povećanja metabolizma prednizona. Kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, nakon završetka terapije flukonazolom treba pažljivo pratiti funkciju kore nadbubrežne žlijezde.

Antacidi ne utiču na apsorpciju flukonazola.

Rastvor za infuziju je kompatibilan sa rastvorima 20% glukoze, Ringer, Hartman, kalijum hlorida u glukozi, natrijum bikarbonata 4,2%, izotoničnog rastvora natrijum hlorida.

Predoziranje

Simptomi: mučnina, povraćanje, dijareja, u teškim slučajevima - konvulzije.

tretman: ispiranje želuca, prisilna diureza, hemodijaliza (trosatna hemodijaliza smanjuje koncentraciju lijeka u plazmi za približno 50%), simptomatska terapija.

Postoji jedan izvještaj o predoziranju flukonazolom (8200 mg oralno) kod 42-godišnjeg pacijenta zaraženog HIV-om sa razvojem halucinacija i paranoidnog ponašanja. Pacijent je hospitaliziran i njegovo stanje se normaliziralo u roku od 48 sati.

Doziranje i primjena

Unutra, u/u. Doza, način primjene, trajanje liječenja određuju se individualno u zavisnosti od indikacija, stanja pacijenta, kliničkog i mikološkog učinka. Dnevna doza zavisi od prirode i težine infekcije. Kod djece dnevna doza ne smije prelaziti maksimalnu dnevnu dozu za odrasle. Prilikom prelaska pacijenta s intravenske primjene flukonazola na oralnu primjenu i obrnuto, nije potrebno mijenjati dnevnu dozu.

Odrasli s kriptokokozom i generaliziranom kandidijazom - intravenozno, oralno, 400 mg prvog dana, zatim 200-400 mg dnevno; s orofaringealnom kandidijazom - unutra, 50-100 mg dnevno 7-14 dana; s vaginalnom kandidijazom - iznutra, 150 mg jednom, s kroničnim oblikom - 150 mg jednom mjesečno tokom 4-12 mjeseci; sa mikozama - 150 mg jednom sedmično.
Djeca s generaliziranom kandidijazom - 6-12 mg / kg / dan, s kandidijazom sluznice - 3-6 mg / kg / dan, za prevenciju gljivičnih infekcija - 3-12 mg / kg / dan.

Mjere opreza prilikom primjene flukonazola

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (sa Cl kreatininom manjim od 50 ml/min), potrebno je prilagoditi režim doziranja; s jednom dozom nije potrebna promjena doze.

Novorođenčad u prve 2 sedmice života propisuje se u istoj dozi (mg/kg) kao i za stariju djecu, ali s intervalom od 72 sata; u dobi od 3-4 sedmice - u istoj dozi sa intervalom od 48 sati.

Tijekom liječenja potrebno je pažljivo pratiti pokazatelje periferne krvi i funkcije jetre. Ako se pojave znaci hepatotoksičnosti, osip, bulozne promjene, multiformni eritem, terapiju treba prekinuti.

specialne instrukcije

Liječenje flukonazolom može se započeti prije nego što se dobije kultura i drugi laboratorijski rezultati, ali kada rezultati ovih studija budu dostupni, terapiju treba prilagoditi u skladu s tim.

Liječenje treba nastaviti do kliničke/hematološke remisije (osim akutne vaginalne kandidijaze). Prijevremeni prekid liječenja dovodi do recidiva.