Samo onaj dio tvari koji se nalazi u krvi podliježe eliminaciji i upravo ta eliminacija odražava klirens (Cl). Da bi se na osnovu klirensa procijenila brzina uklanjanja tvari ne samo iz krvi, već i iz tijela u cjelini, potrebno je povezati klirens sa cjelokupnim volumenom u kojem se supstanca nalazi. , odnosno sa (volumen distribucije). Dakle, ako je Vp = 10 l, a Cl = 1 l / min, tada se 1/10 ukupnog sadržaja tvari u tijelu uklanja u jednoj minuti. Ova vrijednost se naziva konstanta brzine eliminacije k:

Množenjem k sa ukupnim sadržajem tvari u tijelu, može se dobiti apsolutna vrijednost stope eliminacije za bilo koji trenutak:

Stopa eliminacije \u003d k x RSD \u003d Cl x C,

gdje je TCO ukupan sadržaj tvari u tijelu,

C je koncentracija supstance u serumu u datom trenutku.

Ova jednadžba vrijedi za sve procese koji podliježu kinetici prvog reda. Iz ovoga slijedi da je brzina eliminacije u svakom trenutku proporcionalna ukupnoj količini supstance.

Naprotiv, T(1/2) nije povezan sa Cl u linearnom odnosu.

Iz jednadžbe

T(1/2) = (0,693 x Vp) / Cl

Efikasnost hemodijalize u slučaju trovanja zavisi od Vp. Ako je Vp velik (na primjer, za tricikličke antidepresive; za dezipramin prelazi 1500 litara), tada čak ni korištenje dijalizatora visokog klirensa ne može značajno ubrzati proces uklanjanja otrovne tvari.

Eliminacija supstance zavisi i od stepena njenog vezivanja za proteine ​​plazme. Promjena ovog vezivanja može dovesti do značajnih pomaka u koeficijentu ekstrakcije (ovo vrijedi samo za tvari koje se eliminiraju samo u slobodnom obliku). Stepen u kojem vezivanje neke supstance za proteine ​​utiče na eliminaciju određen je odnosom između afiniteta supstance za proteine ​​plazme, s jedne strane, i za sisteme za uklanjanje supstance, s druge strane. Dakle, bubrežni tubularni anjonski transportni sistemi imaju visok afinitet za mnoge lekovite supstance, pa se te supstance brzo uklanjaju, čak i ako je značajan deo njih u vezanom obliku.

Drugi primjer je izuzetno efikasna hepatična eliminacija propranolola, uprkos njegovom visokom afinitetu za proteine ​​plazme.

U isto vrijeme, tvari s niskim koeficijentom ekstrakcije mogu se eliminirati samo u slobodnom obliku.

DIO 1. OPĆA PITANJA KLINIČKE FARMAKOKINETIKE POGLAVLJE 1 GLAVNI FARMAKOKINETIČKI PARAMETRI I NJIHOV KLINIČKI ZNAČAJ

DIO 1. OPĆA PITANJA KLINIČKE FARMAKOKINETIKE POGLAVLJE 1 GLAVNI FARMAKOKINETIČKI PARAMETRI I NJIHOV KLINIČKI ZNAČAJ

G.V. Ramenskaya

Cilj farmakoterapije je postizanje željenog terapijskog efekta uz minimalne nuspojave. Koncept "racionalne upotrebe lijekova" uključuje i izbor potrebnog lijeka i određivanje njegove doze. Racionalan pristup je kombinovanje principa farmakodinamike i farmakodinamike.

makrokinetiku, a ako farmakodinamika karakterizira odnos "koncentracija-učinak", onda farmakokinetika proučava odnos između doze i koncentracije.

“Standardna” doza lijeka, određena u kliničkim ispitivanjima, je neka prosječna vrijednost koja nije uvijek prikladna za sve pacijente zbog fizioloških, patoloških i drugih faktora, stoga je za individualni pristup neophodno poznavanje farmakokinetike i osnovnih farmakokinetičkih parametara. prilikom odabira lijeka i njegovog doziranja.

Klinička farmakokinetika je dio kliničke farmakologije koji proučava puteve ulaska lijeka u ljudsko tijelo, distribuciju, biotransformaciju i izlučivanje.

Jedan od glavnih faktora koji određuju učinak lijeka je njegova koncentracija u zoni receptora. Određivanje ove koncentracije je prilično teško, stoga se u praksi, za opisivanje procesa koji se odvijaju s lijekovima u tijelu, koriste vrijednosti koncentracije lijeka u krvnoj plazmi. Kretanje lijeka u tijelu obično se prikazuje kao farmakokinetička krivulja, koja predstavlja ovisnost koncentracije lijeka (ili njegovog metabolita) u krvnoj plazmi o vremenu nakon primjene lijeka (Slika 1-1) .

Rice. 1-1. Farmakokinetička kriva: 1 - za dozni oblik sa apsorpcijom; 2 - za oblik doziranja namijenjen za intravensku primjenu

Da bi se kvantificirali procesi distribucije lijekova u tijelu, koristi se matematički opis farmakokinetike, koji omogućava da se tijelo predstavi u obliku jednog ili više dijelova (komora) izolovanih propusnom membranom, u kojima je lijek se distribuira i prelazi iz jedne komore u drugu. Koncept "komora" je uvjetovan, jer iza njega nema anatomski ograničenog prostora. Takvo modeliranje se naziva komorno. Centralna komora se obično uzima kao krvna plazma, njeni sastavni elementi i dobro prokrvljeni organi (srce, pluća, jetra, bubrezi, endokrine žlijezde); za periferne - slabo prokrvljeni organi i tkiva (mišići, koža, masno tkivo). U ovim komorama, lijekovi se distribuiraju različitim brzinama: brže u centralnim i sporije u perifernim. Najjednostavniji je jednokomorni model. U ovom slučaju se pretpostavlja da nakon primjene lijeka njegova koncentracija opada prema monoeksponencijalnom zakonu. U skladu sa zakonima linearne kinetike, brzina promjene količine lijeka u komori je proporcionalna njegovoj količini u ovoj komori.

Glavni klinički relevantni farmakokinetički parametri

Najvažniji farmakokinetički parametri pri odabiru režima doziranja su klirens (mjera sposobnosti tijela da eliminira lijek) i volumen distribucije (mjera prividnog prostora u tijelu koji može primiti lijek).

Volumen distribucije Vd(l, l/kg) - hipotetički volumen tjelesne tekućine potreban za ravnomjernu distribuciju ukupne količine lijeka (primijenjene doze) u koncentraciji sličnoj onoj u krvnoj plazmi. Kada se primjenjuje intravenozno:

gdje je C 0 početna koncentracija lijeka u krvi.

Visoke vrijednosti volumena distribucije ukazuju na to da lijek aktivno prodire u biološke tekućine i tkiva. Ako je lijek aktivno vezan, na primjer, za masno tkivo, njegova koncentracija u krvi može gotovo trenutno postati vrlo visoka.

nizak, a volumen distribucije će dostići nekoliko stotina litara, premašujući stvarni volumen tjelesnih tekućina. U tom smislu, naziva se i "prividni volumen distribucije". Volumen distribucije zavisi od različitih faktora: fizičko-hemijskih svojstava leka (molekulska težina, nivo jonizacije i polariteta, rastvorljivost u vodi i masti), fizioloških faktora (starost, pol, ukupna telesna masnoća). Na primjer, kod starijih osoba i novorođenčadi, volumen distribucije je smanjen. Volumen distribucije se mijenja kod nekih patoloških stanja, posebno kod bolesti jetre, bubrega, kardiovaskularnog sistema itd.

Volumen distribucije se koristi pri odabiru režima doziranja za izračunavanje ND (doze opterećenja) potrebne za postizanje potrebne koncentracije lijeka u krvi:

gdje OD- efektivna koncentracija lijekova u krvi.

Totalni klirens Cl(ml / min, l / h) - volumen plazme ili krvi, koji se potpuno očisti od lijeka u jedinici vremena. U okviru linearnog modela:

Zbog činjenice da su glavni putevi eliminacije bubrezi i jetra, ukupni klirens je zbir klirensa bubrega i jetre. Hepatički klirens se odnosi na metabolički klirens u jetri i izlučivanje lijeka u žuči. Na primjer, bubrežni klirens cimetidina je oko 600 ml/min, metabolički klirens je 200 ml/min, a bilijarni klirens je 10 ml/min, dakle ukupni klirens je 810 ml/min. Drugi putevi eliminacije ili ekstrahepatičnog metabolizma nemaju značajnu praktičnu važnost i obično se ne uzimaju u obzir pri izračunavanju ukupnog klirensa.

Glavni fiziološki faktori koji određuju klirens su funkcionalno stanje glavnih fizioloških sistema tijela, volumen krvotoka i brzina protoka krvi u organu. Za pečenje

niti klirens nije određen brzinom protoka krvi u jetri ili funkcionalnim kapacitetom enzima koji metaboliziraju. Na primjer, klirens lidokaina, koji se ekstenzivno metabolizira jetrenim enzimima, ovisi prvenstveno o brzini njegove isporuke u jetru, tj. na zapreminu prilivene krvi, brzinu krvotoka. Zbog toga se smanjenjem protoka krvi u jetri kao posljedica kongestivnog zatajenja srca smanjuje klirens lidokaina. Istovremeno, klirens fenotiazina uglavnom ovisi o funkcionalnom stanju enzima koji metaboliziraju, stoga, kada su hepatociti oštećeni, klirens lijekova naglo opada, a njihova koncentracija u krvi značajno raste.

Konstanta brzine eliminacije kel(h -1) - postotak smanjenja koncentracije supstance u jedinici vremena (odražava udio lijeka koji se izlučuje iz tijela u jedinici vremena).

Ukupni klirens, volumen distribucije i konstanta eliminacije povezani su jednadžbom:

Poluživot T l / 2(h) - vrijeme potrebno za smanjenje koncentracije u krvnoj plazmi za 50%:

Praktično u jednom poluživotu, 50% lijekova se izluči iz organizma, u dva perioda - 75%, u tri perioda - oko 87% itd.

Odnos između poluvremena eliminacije i konstante brzine eliminacije važan je za odabir intervala između doza, kao i za određivanje dužine vremena potrebnog za postizanje ravnotežne koncentracije (obično 5-7 Tl/2) uz ponovljenu primjenu lijekova.

Ako se lijek primjenjuje u stalnoj dozi u fiksnim vremenskim intervalima kraćim od vremena eliminacije lijeka, tada se njegova koncentracija u krvi povećava, a zatim dolazi period kada se u svakom intervalu između uzimanja uzastopnih doza lijeka povećava količina apsorbirani lijek jednak je eliminiranoj količini. Ovo stanje se naziva "stacionarno", ili Stabilno stanje, i postignuta koncentracija

istovremeno, - "stacionarno" (rjeđe - "ravnotežno"), - css. Kao rezultat toga, koncentracija lijekova fluktuira unutar prosječne vrijednosti sa određenim maksimumom (Cssmax) i minimalne vrijednosti (cssmin) koncentracija lijeka.

Kada se uspostavi stacionarna koncentracija, klinički učinak lijeka se manifestira u potpunosti. Što je kraći poluživot spoja, to će se prije postići ravnotežna koncentracija i njegove fluktuacije će biti izraženije. Na primjer, prokainamid ima poluživot od oko 2-3 sata i njegovu ravnotežnu koncentraciju karakterizira veliki raspršivanje vrijednosti kada se primjenjuje svakih 6 sati, dakle, kako bi se spriječile i smanjile ove fluktuacije u ravnotežnoj koncentraciji u krvi, lijekovi sa sporim oslobađanjem se u posljednje vrijeme sve više koriste.

U praksi, ravnotežna koncentracija lijeka može se izračunati iz koncentracije danog lijeka nakon jedne injekcije:

gdje je τ vremenski interval između doza.

Prilikom izračunavanja doze potrebne za održavanje željene koncentracije lijeka u krvi, tzv. doze održavanja, koristi se vrijednost klirensa:

Uz ekstravaskularnu primjenu lijeka iz prirodnih razloga, ne dolazi sva njegova količina u sistemsku cirkulaciju.

Bioraspoloživost F(%) - dio doze lijeka koji je dospio u sistemsku cirkulaciju nakon njegove ekstravaskularne primjene.

Bioraspoloživost je apsolutna i relativna, a definira se kao omjer vrijednosti "površine ispod krivulje" (AUC). Kada se podaci o ekstravaskularnoj primjeni lijeka uporede s podacima o intravenoznoj primjeni istog lijeka, dobiva se apsolutna bioraspoloživost:

Kada se uporede dva ekstravaskularna načina primjene, oni govore o relativnoj bioraspoloživosti (za više detalja, vidjeti odjeljak "Studije bioekvivalencije").

Treba napomenuti da, u praksi, liječnik, u pravilu, ne mora izračunavati vrijednosti glavnih farmakokinetičkih parametara, jer su oni dati u Uputama za upotrebu lijekova (kao i u različitim referencama lijekova knjige). Međutim, liječnik bi trebao biti u mogućnosti da ih koristi za ispravan odabir režima doziranja za određenog pacijenta kako bi se povećala učinkovitost i sigurnost farmakoterapije (Tabela 1).

Tabela 1. Klinički značaj glavnih farmakokinetičkih parametara

Ispod je jedan mogući slučaj korištenja znanja o farmakokinetičkim parametrima za izračunavanje režima doziranja.

Na primjer, liječnik treba da odabere brzinu infuzije teofilina, kao i daljnju dozu kako bi se održala efikasna koncentracija nakon uzimanja lijeka nakon 12 sati, 8 sati, 1 put dnevno. Poznato je da je klirens teofilina 2,8 l / h na 70 kg, ciljna (efikasna) koncentracija je 10 mg / l, bioraspoloživost lijeka je 0,96.

Koristeći gornje formule, dobijamo:

Tako se može propisati tableta (kapsula) koja sadrži dozu od približno 350 mg za uzimanje 12 sati kasnije.Ako se koristi interval od osam sati, tada doza treba biti oko 233 mg, a ako je interval od 24 sata korišteno, 700 mg.

Konstanta brzine eliminacije(k el , min -1) - pokazuje koji dio lijeka se eliminira iz tijela u jedinici vremena vrijeme, Atot - ukupna količina droge u tijelu.

Vrijednost k el se obično nalazi rješavanjem farmakokinetičke jednadžbe koja opisuje proces eliminacije lijeka iz krvi, pa se k el naziva model kinetički indikator. K el nije direktno povezan s planiranjem režima doziranja, ali se njegova vrijednost koristi za izračunavanje drugih farmakokinetičkih parametara.

Konstanta eliminacije je direktno proporcionalna klirensu i obrnuto proporcionalna volumenu distribucije (iz definicije klirensa): Kel=CL/Vd; = sat -1 /min -1 = frakcija po satu.

13. Poluživot lijeka, njegova suština, dimenzija, odnos sa drugim farmakokinetičkim parametrima.

Poluvreme eliminacije(t ½, min) je vrijeme potrebno da se koncentracija lijeka u krvi smanji točno za polovicu. Nije bitno kako se postiže smanjenje koncentracije - uz pomoć biotransformacije, izlučivanja ili kombinacijom oba procesa.

Poluživot je određen formulom:

Poluživot je najvažniji farmakokinetički parametar koji omogućava:

b) odrediti vrijeme potpune eliminacije lijeka

c) predvidjeti koncentraciju lijeka u bilo koje vrijeme (za lijekove kinetike prvog reda)

14. Klirens kao glavni farmakokinetički parametar za kontrolu režima doziranja. Njegova suština, dimenzija i odnos sa drugim farmakokinetičkim pokazateljima.

Odobrenje(Cl, ml/min) - zapremina krvi koja je očišćena od lekova u jedinici vremena.

Jer plazma (krv) je "vidljivi" dio volumena distribucije, tada je klirens dio volumena distribucije iz kojeg se lijek oslobađa u jedinici vremena. Ako ukupnu količinu lijeka u tijelu označimo kao ALI često, i iznos koji je dodijeljen kroz ALI vyd, zatim:

OD
s druge strane, iz definicije volumena distribucije proizlazi da je ukupna količina lijeka u tijelu ALI često = V d  C ter/plazma. Zamjenom ove vrijednosti u formulu oslobađanja, dobijamo:

.

Dakle, klirens je omjer brzine izlučivanja lijeka i njegove koncentracije u krvnoj plazmi.

U ovom obliku, formula klirensa se koristi za izračunavanje doze održavanja lijeka ( D P), odnosno doza lijeka koja bi trebala nadoknaditi gubitak lijeka i održati njegov nivo na konstantnom nivou:

Brzina infuzije = brzina povlačenja =Cl C ter (doza/min)

D P = brzina ubrizgavanja ( - interval između uzimanja lijeka)

Razmak od tla je aditivni, tj. eliminacija supstance iz organizma može se desiti uz učešće procesa koji se odvijaju u bubrezima, plućima, jetri i drugim organima: Cl sistemski = Cl bubrežni. + Cl jetra + Cl ostali.

Odobrenje je vezano sa poluživotom lijekova i volumenom distribucije: t 1/2 \u003d 0,7 * Vd / Cl.

15. Doza. Vrste doza. Jedinice doziranja lijekova. Ciljevi doziranja lijekova, metode i mogućnosti primjene, interval primjene.

Učinak lijekova na organizam uvelike je određen njihovom dozom.

Doza- količina supstance koja se unosi u organizam u jednom trenutku; izraženo u težini, zapremini ili uslovnim (biološkim) jedinicama.

Vrste doza:

a) pojedinačna doza - količina supstance u jednom trenutku

b) dnevna doza - količina lijeka propisana dnevno u jednoj ili više doza

c) doza kursa - ukupna količina lijeka za tok liječenja

d) terapijske doze - doze u kojima se lijek koristi u terapijske ili profilaktičke svrhe (granične, odnosno minimalne efektivne, prosječne terapijske i najveće terapijske doze).

e) toksične i smrtonosne doze - doze lijekova pri kojima počinju da imaju izraženo toksično djelovanje ili izazivaju smrt organizma.

f) udarna (uvodna) doza - količina primijenjenog lijeka, koja ispunjava cijeli volumen distribucije tijela u trenutnoj (terapijskoj) koncentraciji: VD = (Css * Vd) / F

g) doza održavanja - sistematski primijenjena količina lijekova koja nadoknađuje gubitak lijekova s ​​klirensom: PD = (Css * Cl * T) / F

Jedinice doziranja lijekova:

1) u gramima ili frakcijama grama droge

2) broj lekova po 1 kg tjelesna težina (na primjer, 1 mg/kg) ili po jedinici površine tijela (na primjer, 1 mg/m 2 )

Ciljevi doziranja lijeka:

1) odrediti količinu lijekova potrebnu da izazove željeni terapeutski učinak u određenom trajanju

2) da se izbjegnu pojave intoksikacije i nuspojave pri davanju lijekova

Načini primjene lijeka: 1) enteralno 2) parenteralno (vidi v. 5)

Opcije za uvođenje lijekova:

a) kontinuirano (dugotrajnim intravaskularnim infuzijama lijekova kap po kap ili putem automatskih dozatora). Uz kontinuiranu primjenu lijekova, njegova koncentracija u tijelu se glatko mijenja i ne podliježe značajnim fluktuacijama.

b) intermitentna primjena (injekcione ili neinjekcione metode) - primjena lijeka u određenim intervalima (intervali doziranja). Uz povremenu primjenu lijekova, njegova koncentracija u tijelu kontinuirano varira. Nakon uzimanja određene doze, ona prvo raste, a zatim se postepeno smanjuje, dostižući minimalnu vrijednost prije sljedeće primjene lijeka. Fluktuacije u koncentraciji su značajnije što je veća primijenjena doza lijeka i interval između injekcija.

Interval ubrizgavanja- interval između primijenjenih doza, koji osigurava održavanje terapijske koncentracije tvari u krvi.

Detalji

Opća farmakologija. Farmakokinetika

Farmakokinetika- dio farmakologije posvećen proučavanju kinetičkih obrazaca distribucije ljekovitih supstanci. Proučava oslobađanje ljekovitih tvari, apsorpciju, distribuciju, taloženje, transformaciju i oslobađanje ljekovitih tvari.

Putevi primjene lijeka

Brzina razvoja efekta, njegova težina i trajanje ovise o načinu primjene. U nekim slučajevima, način primjene određuje prirodu djelovanja tvari.

razlikovati:

1) enteralni putevi primjene (kroz probavni trakt)

Ovim načinima primjene, tvari se dobro apsorbiraju, uglavnom pasivnom difuzijom kroz membranu. Stoga se lipofilna nepolarna jedinjenja dobro apsorbuju, a hidrofilna polarna jedinjenja slabo apsorbuju.

ispod jezika (podjezično)

Apsorpcija se događa vrlo brzo, tvari ulaze u krvotok, zaobilazeći jetru. Međutim, usisna površina je mala i na ovaj način se mogu davati samo visokoaktivne supstance koje se daju u malim dozama.

Primjer: Tablete nitroglicerina koje sadrže 0,0005 g nitroglicerina. Akcija se javlja za 1-2 minute.

Kroz usta (per os)

Lekovite supstance se jednostavno progutaju. Apsorpcija se odvija dijelom iz želuca, ali najvećim dijelom iz tankog crijeva (ovo je olakšano velikom apsorpcionom površinom crijeva i njegovom intenzivnom opskrbom krvlju). Glavni mehanizam apsorpcije u crijevima je pasivna difuzija. Apsorpcija iz tankog crijeva je relativno spora. Zavisi od pokretljivosti crijeva, pH vrijednosti, količine i kvaliteta crijevnog sadržaja.

Iz tankog crijeva supstanca ulazi u jetru kroz sistem portalne vene jetre i tek onda u opću cirkulaciju.

Apsorpciju tvari također regulira poseban membranski transporter - P-glikoprotein. Pospješuje izlučivanje tvari u lumen crijeva i sprječava njihovu apsorpciju. Poznati inhibitori ove supstance su ciklosporin A, kinidin, verapamil, itraknazol itd.

Treba imati na umu da neke ljekovite tvari nije preporučljivo davati oralno, jer se uništavaju u gastrointestinalnom traktu djelovanjem želučanog soka i enzima. U tom slučaju (ili ako lijek ima nadražujuće djelovanje na želučanu sluznicu), propisuje se u kapsulama ili dražejima, koji se otapaju samo u tankom crijevu.

rektalno (per rectum)

Značajan dio tvari (oko 50%) ulazi u krvotok, zaobilazeći jetru. Osim toga, ovim putem primjene, tvar nije izložena gastrointestinalnim enzimima. Apsorpcija se odvija jednostavnom difuzijom. Rektalne supstance se propisuju u obliku supozitorija ili klistira.

Ljekovite tvari koje imaju strukturu proteina, masti i polisaharida ne apsorbiraju se u debelom crijevu.

Sličan način primjene se također koristi za lokalnu izloženost.

2) parenteralni putevi primene

Uvođenje tvari koje zaobilaze probavni trakt.

Subkutano

Supstance se mogu apsorbovati pasivnom difuzijom i filtracijom kroz međućelijske prostore. Sa ovom orbazom, i lipofilne nepolarne i hidrofilne polarne supstance mogu se ubrizgati pod kožu.

Obično se rastvori lekovitih supstanci daju supkutano. Ponekad - uljne otopine ili suspenzije.

Intramuskularno

Supstance se apsorbuju na isti način kao i pri potkožnom davanju, ali brže, jer je vaskularizacija skeletnih mišića izraženija u odnosu na potkožno masnoće.

Hipertonične otopine, nadražujuće tvari ne smiju se ubrizgavati u mišiće.

Istovremeno se u mišiće ubrizgavaju uljne otopine, suspenzije kako bi se stvorio depo lijeka, u kojem se lijek može dugo apsorbirati u krv.

Intravenozno

Ljekovita tvar odmah ulazi u krvotok, pa se njeno djelovanje razvija vrlo brzo - za 1-2 minute. Kako se ne bi stvorila previsoka koncentracija tvari u krvi, obično se razrijedi u 10-20 ml izotonične otopine natrijevog klorida i ubrizgava polako tijekom nekoliko minuta.

Uljne otopine se ne smiju ubrizgavati u venu, suspenzije zbog opasnosti od začepljenja krvnih sudova!

Intra-arterijski

Omogućuje vam stvaranje visoke koncentracije tvari u području koje ova arterija opskrbljuje krvlju. Lijekovi protiv raka ponekad se primjenjuju na ovaj način. Da bi se smanjio opći toksični učinak, odljev krvi može se umjetno spriječiti postavljanjem podveza.

intrasternalno

Obično se koristi kada je tehnička nemogućnost intravenske primjene. Lijek se ubrizgava u spužvastu supstancu grudne kosti. Metoda se koristi za djecu i starije osobe.

intraperitonealno

Rijetko se koristi, obično u operacijama. Djelovanje dolazi vrlo brzo, jer se većina lijekova dobro apsorbira kroz listove peritoneuma.

Udisanje

Primjena lijekova inhalacijom. Tako se unose plinovite tvari, pare isparljivih tekućina, aerosoli.

Pluća su dobro snabdjevena krvlju, pa se apsorpcija odvija vrlo brzo.

transdermalno

Ako vam je potrebno dugotrajno djelovanje visoko lipofilnih lijekova koji lako prodiru kroz netaknutu kožu.

intranazalno

Za uvođenje u nosnu šupljinu u obliku kapi ili spreja, na bazi lokalnog ili resorptivnog djelovanja.

Prodiranje lijekova kroz membranu. Lipofilne nepolarne supstance. Hidrofilne polarne supstance.

Glavni načini penetracije su pasivna difuzija, aktivni transport, olakšana difuzija i pinocitoza.

Plazma membrana se sastoji uglavnom od lipida, što znači da samo lipofilne nepolarne supstance mogu prodrijeti kroz membranu pasivnom difuzijom. Naprotiv, hidrofilne polarne supstance (HPV) praktički ne prodiru kroz membranu na ovaj način.

Mnoge ljekovite tvari su slabi elektroliti. U rastvoru su neke od ovih supstanci u nejonizovanom obliku, tj. u nepolarnom, a dijelom - u obliku iona koji nose električne naboje.

Pasivnom difuzijom, nejonizirani dio slabog elektrolita prodire kroz membranu

Za procjenu jonizacije koristi se vrijednost pK a - negativni logaritam jonizacijske konstante. Numerički, pK a je jednak pH pri kojem je polovina molekula spoja jonizirana.

Za određivanje stepena jonizacije koristi se formula Henderson-Haselbach:

pH = pKa+ - za baze

Jonizacija baza nastaje njihovom protonacijom

Stepen jonizacije određuje se na sljedeći način

pH \u003d pK a + - za kiseline

Jonizacija kiselina nastaje njihovom protonacijom.

UKLJUČENO \u003d H + + A -

Za acetilsalicilnu kiselinu pKa = 3,5. Na pH = 4,5:

Dakle, pri pH = 4,5, acetilsalicilna kiselina će biti gotovo potpuno disocirana.

Mehanizmi apsorpcije

Droge mogu ući u ćeliju:

pasivna difuzija

U membrani se nalaze akvaporini kroz koje voda ulazi u ćeliju i može proći pasivnom difuzijom duž gradijenta koncentracije hidrofilnih polarnih tvari vrlo malih molekulskih veličina otopljenih u vodi (ovi akvaporini su vrlo uski). Međutim, ova vrsta ulaska lijeka u ćeliju je vrlo rijetka, jer veličina većine molekula lijeka premašuje promjer akvaporina.

Takođe, lipofilne nepolarne supstance prodiru jednostavnom difuzijom.

aktivni transport

Transport hidrofilnog polarnog lijeka kroz membranu protiv gradijenta koncentracije pomoću posebnog nosača. Takav transport je selektivan, zasićen i zahtijeva energiju.

Lijek koji ima afinitet za transportni protein veže se za mjesta vezivanja ovog transportera na jednoj strani membrane, zatim dolazi do konformacijske promjene transportera i konačno se supstanca oslobađa na drugoj strani membrane.

Olakšana difuzija

Transport hidrofilne polarne supstance preko membrane posebnim transportnim sistemom duž gradijenta koncentracije, bez potrošnje energije.

Pinocitoza

Invaginacije stanične membrane koje okružuju molekule supstance i formiraju vezikule koje prolaze kroz citoplazmu ćelije i oslobađaju supstancu sa druge strane ćelije.

Filtracija

kroz pore membrane.

Takođe je važno filtracija lijekova kroz međućelijske prostore.

Filtracija HPV-a kroz međućelijske prostore važna je za apsorpciju, distribuciju i izlučivanje i ovisi o:

a) veličina međućelijskih prostora

b) veličina molekula tvari

1) kroz praznine između endotelnih ćelija u kapilarama bubrežnih glomerula, većina lijekova u krvnoj plazmi lako prolazi filtracijom ako nisu povezani s proteinima plazme.

2) u kapilarama i venulama potkožnog masnog tkiva, skeletnim mišićima, praznine između endotelnih ćelija su dovoljne za prolaz većine lekova. Stoga, kada se ubrizgavaju pod kožu ili u mišiće, i lipofilne nepolarne supstance (pasivnom difuzijom u lipidnoj fazi) i hidrofilne polarne supstance (filtracijom i pasivnom difuzijom u vodenoj fazi kroz praznine između endotelnih ćelija) se dobro apsorbuju. i prodiru u krv.

3) kada se HPV unese u krv, supstance brzo prodiru u većinu tkiva kroz praznine između kapilarnih endoteliocita. Izuzetak su supstance za koje postoje aktivni transportni sistemi (antiparkinsonik levadopa) i tkiva odvojena od krvi histohematogenim barijerama. Hidrofilne polarne supstance mogu prodrijeti kroz takve barijere samo na nekim mjestima gdje je barijera slabo izražena (u području postrema produžene moždine HPV prodire u triger zonu centra za povraćanje).

Lipofilne nepolarne supstance pasivnom difuzijom lako prodiru u centralni nervni sistem kroz krvno-moždanu barijeru.

4) U epitelu gastrointestinalnog trakta međućelijski prostori su mali, pa se HPV slabo apsorbuje u njemu. Tako se hidrofilna polarna supstanca neostigmin propisuje pod kožu u dozi od 0,0005 g, a za postizanje sličnog učinka pri oralnoj primjeni potrebna je doza od 0,015 g.

Lipofilne nepolarne supstance se lako apsorbuju u gastrointestinalnom traktu pasivnom difuzijom.

Bioraspoloživost. Presistemska eliminacija.

Zbog činjenice da se sistemsko djelovanje supstance razvija tek kada uđe u krvotok, odakle ulazi u tkiva, predložen je termin "bioraspoloživost".

U jetri se mnoge tvari podvrgavaju biotransformaciji. Djelomično, supstanca se može izlučiti u crijeva sa žučom. Zbog toga samo dio ubrizgane supstance može ući u krv, ostatak je izložen eliminacija prilikom prvog prolaska kroz jetru.

Eliminacija– biotransformacija + izlučivanje

Osim toga, lijekovi se možda neće u potpunosti apsorbirati u crijevima, metabolizirati u crijevnom zidu i djelomično izlučiti iz crijeva. Sve se to, zajedno sa eliminacijom prilikom prvog prolaska kroz jetru, naziva prva eliminacija.

Bioraspoloživost- količina nepromijenjene supstance koja je ušla u opći promet, kao postotak od primijenjene količine.

U pravilu, referentne knjige ukazuju na vrijednosti bioraspoloživosti kada se daju oralno. Na primjer, bioraspoloživost propranolola je 30%. To znači da kada se daje oralno u dozi od 0,01 (10 mg), samo 0,003 (3 mg) nepromijenjenog propranolola ulazi u krvotok.

Da bi se odredila bioraspoloživost, lijek se ubrizgava u venu (s intravenskim putem primjene, bioraspoloživost tvari je 100%). U određenim vremenskim intervalima određuju se koncentracije tvari u krvnoj plazmi, a zatim se iscrtava kriva promjene koncentracije tvari tijekom vremena. Zatim se ista doza supstance daje oralno, određuje se koncentracija supstance u krvi i takođe se gradi kriva. Izmjerite površinu ispod krivih - AUC. Bioraspoloživost - F - je definirana kao omjer AUC kada se primjenjuje oralno prema AUC kada se primjenjuje intravenozno i ​​naznačena je kao postotak.

Bioekvivalencija

Uz istu bioraspoloživost dvije supstance, brzina njihovog ulaska u opću cirkulaciju može biti različita! U skladu s tim, sljedeće će biti drugačije:

Vrijeme za postizanje vrhunske koncentracije

Maksimalna koncentracija u plazmi

Veličina farmakološkog efekta

Zbog toga se uvodi koncept bioekvivalencije.

Bioekvivalencija – znači sličnu bioraspoloživost, maksimalno djelovanje, prirodu i veličinu farmakološkog efekta.

Distribucija medicinskih supstanci.

Kada se ispuste u krvotok, lipofilne supstance se u pravilu relativno ravnomjerno raspoređuju u tijelu, dok su hidrofilne polarne tvari neravnomjerno raspoređene.

Značajan uticaj na prirodu distribucije supstanci imaju biološke barijere na koje nailaze na svom putu: zidovi kapilara, ćelijske i plazma membrane, krvno-moždane i placentalne barijere (prikladno je pogledati odeljak „Filtracija kroz međućelijske prostore ").

Endotel kapilara mozga nema pore, praktički nema pinocitoze. Astroglia također igra ulogu, koja povećava snagu barijere.

Hematooftalmološka barijera

Sprječava prodiranje hidrofilnih polarnih tvari iz krvi u tkivo oka.

Placenta

Sprječava prodiranje hidrofilnih polarnih supstanci iz tijela majke u tijelo fetusa.

Za karakterizaciju distribucije farmaceutske supstance u sistemu jednokomornog farmakokinetičkog modela (telo je konvencionalno predstavljeno kao jedan prostor ispunjen tečnošću. Kada se daje, lekovita supstanca se trenutno i ravnomerno raspoređuje), takav indikator kao što je koristi se prividni volumen distribucije - V d

Prividni volumen distribucije odražava procijenjenu zapreminu tečnosti u kojoj je supstanca raspoređena.

Ako je za ljekovitu tvar V d = 3 l (volumen krvne plazme), onda to znači da je tvar u krvnoj plazmi, ne prodire u krvne stanice i ne napušta krvotok. Možda je ovo supstanca velike molekularne težine (V d za heparin = 4 l).

V d \u003d 15 l znači da se tvar nalazi u krvnoj plazmi (3 l), u međućelijskoj tekućini (12 l) i ne prodire u ćelije tkiva. Vjerovatno je hidrofilna polarna supstanca.

V d \u003d 400 - 600 - 1000l znači da se tvar taloži u perifernim tkivima i da je njena koncentracija u krvi niska. Na primjer, za imipramin - triciklički antidepresiv - V d \u003d 23 l / kg, odnosno otprilike 1600 l. To znači da je koncentracija imipramina u krvi vrlo niska i u slučaju trovanja imipraminom hemodijaliza je neefikasna.

Depozit

Tokom distribucije ljekovite supstance u tijelu, dio se može zadržati (deponirati) u različitim tkivima. Iz depoa tvar se oslobađa u krv i ima farmakološki učinak.

1) Lipofilne supstance se mogu deponovati u masnom tkivu. Anestetik tiopental-natrijum izaziva anesteziju u trajanju od 15-20 minuta, budući da se 90% tiopental-natrijuma deponuje u masnom tkivu. Nakon prestanka anestezije dolazi do post-anestezijskog sna u trajanju od 2-3 sata zbog oslobađanja natrijum tiopentala.

2) Tetraciklini se dugo deponuju u koštanom tkivu. Stoga se ne propisuje djeci mlađoj od 8 godina, jer može poremetiti razvoj kostiju.

3) Depozicija povezana sa krvnom plazmom. U kombinaciji sa proteinima plazme, supstance ne pokazuju farmakološku aktivnost.

Biotransformacija

Samo visoko hidrofilna jonizovana jedinjenja, agensi za inhalacionu anesteziju, oslobađaju se nepromenjeni.

Biotransformacija većine tvari događa se u jetri, gdje se obično stvaraju visoke koncentracije tvari. Osim toga, biotransformacija se može dogoditi u plućima, bubrezima, crijevnom zidu, koži itd.

Razlikovati dva glavna tipa biotransformacije:

1) metabolička transformacija

Transformacija tvari oksidacijom, redukcijom i hidrolizom. Oksidacija nastaje uglavnom zbog mikrosomalnih oksidaza mješovitog djelovanja uz učešće NADP-a, kisika i citokroma P-450. Do restauracije dolazi pod uticajem sistema nitro- i azoreduktaza itd. Obično hidroliziraju esteraze, karboksilesteraze, amidaze, fosfataze itd.

Metaboliti su obično manje aktivni od matičnih supstanci, ali ponekad i aktivniji od njih. Na primjer: enalapril se metabolizira u enaprilat, koji ima izražen hipotenzivni učinak. Međutim, slabo se apsorbira u gastrointestinalnom traktu, pa se pokušava primijeniti intravenozno.

Metaboliti mogu biti toksičniji od matičnih supstanci. Metabolit paracetamola, N-acetil-para-benzohinon imin, uzrokuje nekrozu jetre u slučaju predoziranja.

2) konjugacija

Biosintetski proces praćen dodatkom određenog broja kemijskih grupa ili molekula endogenih spojeva medicinskoj tvari ili njenim metabolitima.

Procesi idu ili jedan za drugim, ili se odvijaju odvojeno!

Postoje također:

-specifična biotransformacija

Jedan enzim djeluje na jedno ili više jedinjenja, pokazujući visoku aktivnost supstrata. Primjer: metil alkohol oksidira alkohol dehidrogenaza sa stvaranjem formaldehida i mravlje kiseline. Etilni alkohol se također oksidira aklogold dehidrogenazom, ali je afinitet etanola za enzim mnogo veći od metanola. Stoga etanol može usporiti biotransformaciju metanola i smanjiti njegovu toksičnost.

- nespecifična biotransformacija

Pod uticajem mikrosomalnih enzima jetre (uglavnom oksidaza mešovite funkcije) lokalizovanih u glatkim površinama endoplazmatskog retikuluma ćelija jetre.

Kao rezultat biotransformacije, lipofilne nenabijene tvari se obično pretvaraju u hidrofilno nabijene tvari, stoga se lako izlučuju iz tijela.

Povlačenje (izlučivanje)

Ljekovite supstance, metaboliti i konjugati, uglavnom se izlučuju urinom i žuči.

-sa urinom

U bubrezima, spojevi male molekularne težine otopljeni u plazmi (koji nisu povezani s proteinima) filtriraju se kroz membrane kapilara glomerula i kapsula.

Aktivnu ulogu ima i aktivno izlučivanje supstanci u proksimalnom tubulu uz učešće transportnih sistema. Na taj način se oslobađaju organske kiseline, salicilati, penicilini.

Supstance mogu usporiti međusobno izlučivanje.

Lipofilne nenabijene supstance se reapsorbuju pasivnom difuzijom. Hidrofilni polarni se ne reapsorbuju i izlučuju se urinom.

pH je veoma bitan. Za ubrzano uklanjanje kiselih spojeva, reakciju urina treba promijeniti na alkalnu stranu, a za uklanjanje baza - na kiselu stranu.

- sa žuči

Tako se izlučuju tetraciklini, penicilini, kolhicin i dr. Ovi lijekovi se značajno izlučuju žučom, zatim se djelimično izlučuju fecesom, ili se reapsorbuju ( crijevni-reciklaža jetre).

- sa tajnama različitih žlezda

Posebnu pažnju treba obratiti na činjenicu da tokom laktacije mliječne žlijezde luče mnoge tvari koje majka koja doji prima.

Eliminacija

Biotransformacija + izlučivanje

Za kvantifikaciju procesa koriste se brojni parametri: konstanta brzine eliminacije (K elim), poluvrijeme (t 1/2), ukupni klirens (Cl T).

Konstanta brzine eliminacije - K elim- odražava brzinu uklanjanja supstance iz tijela.

Poluvrijeme eliminacije - t 1/2- odražava vrijeme potrebno za smanjenje koncentracije tvari u plazmi za 50%

Primjer: Supstanca A se ubrizgava u venu u dozi od 10 mg. Konstanta brzine eliminacije = 0,1/h Nakon sat vremena u plazmi će ostati 9 mg, nakon dva sata - 8,1 mg.

Razmak - Cl T- količina krvne plazme očišćene od supstance u jedinici vremena.

Postoje bubrežni, jetreni i totalni klirens.

Pri konstantnoj koncentraciji supstance u krvnoj plazmi, bubrežni klirens - Cl r se određuje na sljedeći način:

Cl \u003d (V u x C u) / C p [ml / min]

Gdje su C u i C p koncentracija tvari u urinu i krvnoj plazmi, respektivno.

V u - brzina mokrenja.

Opšti razmak od tla Cl T se određuje formulom: Cl T = V d x K el

Ukupni klirens pokazuje koji dio volumena distribucije se oslobađa iz tvari u jedinici vremena.

PREDAVANJE 3

ELIMINISANJE DROGA

Eliminacija (lat. elimimo, elimmatum - izvaditi iz praga, ukloniti) je uklanjanje lijekova iz tijela kao rezultat biotransformacije i izlučivanja.

Lekovi se eliminišu samo iz centralne komore. Lijekovi iz periferne komore se prvo transportuju u centralnu komoru, a zatim eliminišu.

Eliminacija lijekova iz krvne plazme odvija se prema eksponencijalnoj kinetici prvog reda - izvodi se konstantni dio koncentracije u jedinici vremena. Kada sistemi za eliminaciju rade u uslovima zasićenja, javlja se kinetika nultog reda - stalna količina leka se uklanja u jedinici vremena.

Eliminaciju lijekova karakteriziraju brojni farmakokinetički parametri:

Konstanta brzine eliminacije - dio koncentracije u krvi, uklonjen u jedinici vremena (izračunato u %);

Poluvreme eliminacije- vrijeme tokom kojeg se koncentracija u krvi smanji za polovicu (T 1/2);

Odobrenje(engleski) klirens-čišćenje) - volumen tjelesnih tekućina oslobođenih iz lijekova kao rezultat njihove biotransformacije, izlučivanja žuči i urinom (izračunato u ml/min "kg).

Postoje hepatički (metabolički, bilijarni) i bubrežni klirens. Na primjer, cimetidin, antihistaminik koji se koristi za liječenje peptičkog ulkusa, ima bubrežni klirens od 600 ml/min, metabolički klirens od 200 ml/min i klirens žuči od 10 ml/min. Klirens zavisi od stanja enzimskog sistema jetre i intenziteta jetrenog krvotoka. Za eliminaciju lijeka s brzim metabolizmom u jetri, lokalnog anestetika lidokaina, jetreni krvotok je od primarnog značaja, za eliminaciju antipsihotika iz fenotiazinske grupe, aktivnost enzimskih sistema detoksikacije.

Ponovljenom upotrebom lijekova u biofazi citoreceptora stvara se ravnotežno stanje kada je količina dolaznog lijeka jednaka količini eliminisanog. U ravnoteži koncentracija fluktuira u malim granicama, a farmakološki efekti se manifestiraju u potpunosti. Što je kraći poluživot, to je prije postignuta ravnotežna koncentracija i veća je razlika između maksimalne i minimalne koncentracije. Obično se ravnotežno stanje javlja nakon 3-5 perioda poluživota eliminacije.

BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA

Biotransformacija je metabolička transformacija lijekova. Većina reakcija proizvodi metabolite koji su polarniji od matičnih lijekova. Polarni metaboliti su manje rastvorljivi u lipidima, ali imaju visoku rastvorljivost u vodi, manje su podložni enterohepatičkoj cirkulaciji (izlučivanje žuči u creva i reapsorpcija u krv) i reapsorpciji u bubrežnim tubulima. Bez biotransformacije, jedna terapeutska doza hipnotičkog etaminala mogla bi biti u tijelu 100 godina.

Endobiotici prolaze kroz transformaciju pod utjecajem specifičnih enzima koji metaboliziraju svoje endogene parnjake. Ksenobiotici koriste enzime sa niskom specifičnošću supstrata za metabolizam, na primjer, oksidiraju se uz sudjelovanje citokroma P-450, koji je stvoren u evoluciji prije 3,5 milijardi godina da inaktivira steroide.

Biotransformacija ksenobiotika događa se u jetri (90-95%), sluznici tankog crijeva, bubrezima, plućima, koži i krvi. Najviše proučavani procesi biotransformacije na membranama glatkog endoplazmatskog retikuluma (ER) jetre. Tokom homogenizacije ćelije i ultracentrifugiranja, ER tubuli se lome i pretvaraju u funkcionalno aktivne fragmente - mikrosome. Reakcije biotransformacije se također javljaju u jezgru, citosolu, mitohondrijima i plazma membrani.

Procesi biotransformacije podijeljeni su u 2 faze. U reakcijama prve faze – metaboličke transformacije, molekuli lijeka prolaze kroz oksidaciju, redukciju ili hidrolizu. Većina lijekova se pretvara u neaktivne metabolite, ali se mogu pojaviti i aktivni i toksični derivati ​​(Tabela 3.1.) U drugoj fazi, reakcijama konjugacije, lijekovi pričvršćuju polarne fragmente kovalentnom vezom i formiraju neaktivne produkte. Reakcije konjugacije zahtijevaju energiju.

Table 3. 1

Aktivni metaboliti lijeka

Reakcije metaboličke transformacije

Oksidacija

U ER-u funkcionira respiratorni lanac ovisan o NADP-H. Njegov terminalni nosač je citokrom R-450-membranski vezan lipofilni enzim iz grupe višenamenskih monooksigenaza (uključuje kiseonik u supstratima). Citokrom P-450 je duboko uronjen u lipidni dvosloj ER membrane i funkcionira u sprezi sa NADP "H-zavisnom citokrom P-450 reduktazom (omjer citokroma P-450 i molekula reduktaze je 10:1). Oksidacija lijeka ciklus sa učešćem citokroma P-450 sastoji se od sledećih reakcija (slika 3.1):

Oksidirani citokrom P-450 vezuje lijek;

Kompleks citokrom-lijek se redukuje pomoću citokrom P-450 reduktaze pomoću NADP-H elektrona;

Redukovani kompleks lijeka citokroma P-450 vezuje se za molekularni kisik;

Kiseonik se aktivira NADP*H elektronom;

U završnoj fazi, jedan atom kisika je uključen u molekulu oksidiranog lijeka, drugi se oslobađa u sastavu vode;

Citokrom P-450 se regeneriše u svoj izvorni oksidirani oblik.

Superfamilija citokroma P-450 impresionira svojim gotovo neograničenim metaboličkim mogućnostima. Uključuje više od 300 kloniranih varijanti citokroma P-450. sposoban da katalizira oko 60 vrsta enzimskih reakcija sa stotinama potencijalnih supstrata. 12 porodica citokroma pronađenih u ljudskim ćelijama R-450. U molekulima izoenzima jedne porodice više od 55% aminokiselina je identično, u molekulima koji pripadaju različitim porodicama, 40% aminokiselina je identično.

Većinu reakcija kataliziraju izoenzimi citokroma R-450 porodice 1, 2 i 3, od kojih je glavni izoenzim za oksidaciju lijekova citokrom R-450 ZA(Sl. 3.2).

Reakcija oksidacije ksenobiotika uz sudjelovanje citokroma R-450 cijepa se stvaranjem slobodnih kisikovih radikala i toksičnih intermedijara (epoksidi, N-, S-oksidi, aldehidi). Slobodni radikali i aktivni intermedijeri, koji iniciraju peroksidaciju membranskih lipida, uzrokuju nekrozu stanica, pojavu neoantigena, teratogena, embriotoksična dejstva, mutacije, karcinogenezu i ubrzano starenje. Iz tog razloga ne postoje apsolutno bezopasni ksenobiotici.

Toksični proizvodi biotransformacije postaju bezopasni konjugacijom sa smanjenim glutationom i kovalentnim vezivanjem za albumine. Oštećenje molekule albumina nije opasno za organizam, jer se ovaj protein sintetizira u jetri brzinom od 10-16 g dnevno i prisutan je u visokim koncentracijama u ER.

Ksenobiotici u procesu oksidacije mogu uništiti citokrom R-450. Takve supstance se nazivaju "suicidni supstrati".

Svojstva "samoubilačkih supstrata" imaju tetrahlorid ugljika, halotan, paracetamol, pretvoreni citokromom R-450 in slobodni radikali. Njihovo djelovanje može se smatrati ne samo toksičnim, već i zaštitnim - molekule citokroma se eliminiraju R-450, stvaranje reaktivnih metabolita.

Oporavak

Reakcije redukcije su tipične za aldehide, ketone i karboksilne kiseline. U nekim slučajevima, redukciju i oksidaciju katalizira isti enzim i reverzibilne su (redukcija-oksidacija produkta metabolizma alkohola, etil-octenog aldehida). Oksidirani metaboliti lijeka - ketoni i karboksilne kiseline su smanjeni (fenamin se pretvara u fenilizopropanol kroz fazu fenilacetona).

Aromatična jedinjenja koja sadrže nitro grupu podležu nitro redukciji. Intermedijarni proizvodi ove reakcije su nitrozo- i hidroksilamino jedinjenja. Mikrosomalne i citoplazmatske nitroreduktaze funkcioniraju u jetri, a bakterijske nitroreduktaze funkcioniraju u crijevima.

Lijekovi s azo grupom reduciraju se na primarne amine u mikrosomima jetre i crijevnoj mikroflori, na primjer, salazopiridazin, koji se koristi za liječenje ulceroznog kolitisa, cijepa se azo vezom kako bi se oslobodio sulfapiridazin i 5-aminosalicilna kiselina.

Hidroliza

Hidroliza je neophodna za biotransformaciju lekova koji imaju strukturu estera i supstituisanih amida.

Javlja se u citosolu i ER intestinalnog epitela i hepatocita, kao i in krv uz učešće esteraza i amidaza. Tokom hidrolize, molekuli lijeka se raspadaju u fragmente, od kojih jedan, kiselina ili alkohol, može pokazati farmakološku aktivnost.

U medicini se koriste prolijekovi aktivirani tjelesnim hidrolazama, na primjer, hloramfenikol stearat, koji nema gorak okus hloramfenikola, oslobađa aktivni antibiotik u crijevima. Rastvorljivi preparat za injekciju levomicetin sukcinata formira levomicetin pod uticajem tkivnih hidrolaza.

Konjugacija

Od najveće važnosti je glukuronidacija - dodatak glukuronske kiseline aktivirane uridin difosfatom (UDP) alifatskim, aromatičnim alkoholima, karboksilnim kiselinama, tvarima s amino grupom i sulfhidrilnom grupom. Glukuronaciju katalizira UDP-glukuronil transferaza. Ovaj enzim funkcionira u ER i citosolu stanica jetre, bubrega, crijeva i kože. O-. N- i S-glukuronidi su visoko rastvorljivi u vodi i izlučuju se urinom i žuči. Glukuronidi se izlučuju žuči u crijevima pod utjecajem bakterijskog enzima (3-glukuronidaze se pretvaraju u izvorne lipofilne tvari i reapsorbiraju u krv, što dovodi do enterohepatičke cirkulacije (digitalni srčani glikozidi, hloramfenikol).

Sulfacija predstavlja transfer anorganskog sulfata sa 3"-fosfoadenozil-5"-fosfosulfata na hidroksil alifatičnih alkohola i fenola uz učešće citosolnog enzima -sulfotransferaze.

Neki lijekovi u malim dozama stvaraju sulfonske konjugate. u visokim dozama, glukuronidi.

At zetilacija acetil koenzim sirćetne kiseline ALI spaja amine, hidrazine, sulfonamide. Reakciju katalizira acetiltransferaza ćelijskog citosola. Acetilirani metaboliti su slabo rastvorljivi u vodi i polako se eliminišu.

Metilacija - prijenos metila iz lijeka S-adenozilmetioninana pod utjecajem metiltransferaze. Ovo je jedina reakcija koja nije praćena stvaranjem polarnih metabolita.

Primjeri reakcija biotransformacije ksenobiotika dati su u tabeli. 3.2.

Individualne karakteristike biotransformacije

Odlika čovjeka je relativno rano pojavljivanje u ontogenezi enzimskih sistema koji osiguravaju metabolizam lijekova. Enzimski sistem jetre počinje da funkcioniše u periodu gestacije (6-8 nedelja razvoja). Biotransformaciju također provodi placenta. Do trenutka rođenja, mnoga hemijska jedinjenja mogu se oksidirati u jetri. Međutim, aktivnost biotransformacionih enzima kod novorođenčadi je samo 20-80% aktivnosti kod odraslih. Dakle, stopa hidroksilacije anilina i demetilacije morfija dostiže 30-40% stope zabilježene kod odraslih. Konjugacija s glukuronskom i sumpornom kiselinom u potpunosti se razvija tek do kraja prve godine života djeteta.

Novorođenčad pokazuju kvalitativne razlike u prirodi biotransformacije. Funkcionalni atipični izoenzim citokroma R-450 ZA7, dominiraju reakcije metilacije (teofilin se pretvara u kofein).

U starijoj životnoj dobi usporava se biotransformacija lijekova (anaprilin, sredstva za smirenje) zbog smanjenja težine jetre, restrukturiranja njene strukture, nakupljanja lipofuscina u hepatocitima i pogoršanja jetrenog krvotoka. Moguća je kvalitativna promjena u reakcijama biotransformacije kod starijih osoba. Poznato je da kod mladih prevladava acetilacija izoniazida, a kod starijih oksidacija.

Kod muških životinja sadržaj citokroma u jetri je veći R-450, stoga se reakcije biotransformacije odvijaju brže nego kod ženki. Muški polni hormoni - androgeni imaju svojstva induktora metabolizma, ženski polni hormoni - estrogeni i gestageni djeluju kao inhibitori. Kastracija mužjaka usporava biotransformaciju, a davanje testosterona ovim životinjama dovodi do vraćanja normalne brzine metaboličkih reakcija.

Tokom trudnoće usporava se biotransformacija niza lijekova (difenin, hidrokortizon), jer hormoni progesteron i pregnandiol inhibiraju citokrom R-450 i glukuronil transferaza (treba uzeti u obzir smanjeni sadržaj albumina u krvi trudnica, povećanje njihovog volumena distribucije lijekova, povećano izlučivanje putem bubrega).

Tokom gladovanja, oksidacija lijekova je inhibirana, jer postoji nedostatak citokroma R-450 i mikrosomalnih proteina, struktura EPR-a jetre se mijenja. Naprotiv, reakcije glukuronidacije su pojačane dijetom bez proteina. Nedostatak u ishrani lipotropnih supstanci - metionina. holina, cijanokobalamin je praćen inhibicijom biotransformacije zbog masne jetre. nezasićene masne kiseline, vitamini A, B 1 , OD i E stimulišu biotransformaciju. Ugljikohidrati povećavaju glukuronizaciju, aminokiseline koje sadrže sumpor - sulfatizaciju.

U sklopu duhanskog dima, induktori metabolizma su policiklični ugljovodonici i kadmijum, inhibitori su ugljen monoksid, akrolein i cijanovodonična kiselina.

Značajna kršenja biotransformacije javljaju se u patologiji jetre. Kod pacijenata sa hepatitisom i cirozom, aktivnost citokroma se smanjuje R-450 i konjugacijskih sistema, proteinsko-sintetička funkcija jetre se pogoršava, formiraju se portokavalne anastomoze (između portala i donje šuplje vene).

Pojedinačne fluktuacije u brzini biotransformacije su moguće zbog genetskih razlika u aktivnosti enzima. Mutacija izoenzima citokroma R-450 2D6 inhibira detoksikaciju psihotropnih i antiaritmičkih lijekova.Poznate su situacije kada se pojave razlike u aktivnosti acetiltransferaze.U liječenju tuberkuloze izoniazidom (hidrazid izonikotinske kiseline) nuspojave se kod nekih pacijenata ne javljaju, drugi se žale na glavobolja, vrtoglavica, mučnina, povraćanje, bol iza grudne kosti, razdražljivost, nesanica, tahikardija, polineuritis. Nuspojava izoniazida je zbog činjenice da je njegova doza precijenjena zbog nedovoljne acetilacije u jetri.

Postoje spori, srednji i brzi inaktivatori izoniazida. Brzina acetilacije ima mali uticaj na rezultate lečenja tuberkuloze, ali utiče na težinu nuspojava. Za spore inaktivatore, izoniazid se propisuje u smanjenoj dozi, u kombinaciji s vitaminom AT 6 .

Postoji korelacija između spore acetilacije i raka mokraćne bešike, te između brze acetilacije i raka rektuma.

Utvrđene su razlike u brzini acetilacije za antiaritmijski lijek novokainamid, vazodilatator apresin. Udio ljudi s različitom aktivnošću acetiltransferaze nije isti u etničkim populacijama. Spori inaktivatori izoniazida su 5% Eskima, 45% Amerikanaca, 50% stanovnika Zapadne Evrope i Indije, 5-10% Japanaca.

P posljedice biotransformacije lijeka

AT kao rezultat biotransformacije ne mijenja se samo hemijska struktura i aktivnost lijekova, već i sami lijekovi imaju značajan utjecaj na funkciju enzima njihovog metabolizma. Induktori ubrzavaju biotransformaciju, dok je inhibitori usporavaju.

Trenutno je poznato više od 300 lijekova sa svojstvima induktora, u pravilu su to lipofilne tvari s dugim poluživotom - fenobarbital, lijekovi protiv epidemije (benzonal, difenin, karbamazepin), sredstva za smirenje, glukokortikoidi, anabolički steroidi, testosteron, klotrimazol, antibiotici (grizeofulvin, rifampicin). Induktori poput fenobarbitala (antiepileptički lijekovi, sredstva za smirenje) povećavaju sintezu nukleinskih kiselina, proteina, enzima, membranskih fosfolipida, uzrokuju proliferaciju ER membrana i stabiliziraju lizozome. Induktori kao što su policiklični ugljovodonici (uključeni u dim cigarete, formirani u prekuvanom mesu) ne povećavaju sadržaj EPR komponenti.

Induktori stimuliraju sintezu određenih izoenzima citokroma P-450, na primjer, antiepileptičkih lijekova, glukokortikoida. klotrimazol i rifampicin aktiviraju izoenzim FOR4. Enzimi konjugacije -glukuronil transferaza i glutation-5-transferaza su takođe podložni indukciji. Brzina biotransformacije pod djelovanjem induktora povećava se 2-4 puta.

Induktori se koriste za ubrzavanje biotransformacije toksičnih endogenih supstanci i ksenobiotika koji stvaraju sigurne metabolite. Indikacije za liječenje i profilaktičku primjenu induktora (fenobarbital, benzonal) su sljedeće:

Rhesus konflikt (aktivira se glukuronil transferaza, što povećava glukuronaciju bilirubina, produkta metabolizma hemoglobina);

Nasljedna hiperbilirubinemija, kada slobodni lipofilni bilirubin, koji je toksičan za centralni nervni sistem, ulazi u krv (induktori za aktivaciju glukuronil transferaze se propisuju trudnici, a potom i novorođenčetu);

Hipervitaminoza D, tireotoksikoza, hiperkortizolizam (Cushingov sindrom), endogene intoksikacije (opekotine, radijacijska bolest, traume, zatajenje bubrega, akutna opstrukcija crijeva, sepsa);

alergijska stanja;

Kronično trovanje ksenobioticima, uključujući ovisnost o drogama;

Ishemija jetre kod hirurških intervencija i zatajenja srca.

Prilikom korištenja induktora potrebno je uzeti u obzir njihove nuspojave. Fenobarbital smanjuje sadržaj polnih hormona kod fetusa i novorođenčadi, uzrokuje zastoj u seksualnom razvoju i remeti formiranje mozga.

Negativna vrijednost indukcije je ubrzanje metabolizma endogenih supstanci (vitamina D, DO, folna kiselina, steroidni hormoni), ovisnost i nekompatibilnost s lijekovima s metaboličkim klirensom.

Opisani su simptomi rahitisa kod djece s epilepsijom i dugotrajnim liječenjem fenobarbitalom ili difeninom; primjeri smanjenja koncentracije u krvi i slabljenja antikoagulantnog učinka antikoagulansnog varfarina kod pacijenata koji su primali fenobarbital ili antibiotik rifampicin u periodu antikoagulantne terapije. Nakon uzimanja induktora, doza varfarina je morala biti značajno povećana kako bi se održala terapijska koncentracija. Nakon ukidanja induktora, metabolizam varfarina se usporio, a njegov sadržaj u krvi porastao je do nivoa koji je doveo do teškog hemoragijskog stanja ako se doza ne prilagodi na vrijeme.

Induktori citokroma R-450 može stimulirati proizvodnju toksičnih metabolita. Ovo je praćeno oštećenjem membrana hepatocita i drugih tjelesnih stanica slobodnim radikalima i elektrofilnim intermedijerima koji formiraju kovalentne veze s proteinima, nukleinskim kiselinama i lipidima. Kao rezultat toga, aktivira se lipidna peroksidacija, pojavljuju se neoantigeni, pojačava se mutageneza i kancerogeneza.

Inhibitori reverzibilno ili ireverzibilno smanjuju aktivnost metaboličkih enzima. Osobine inhibitora citokroma R-450 i glukuroniltransferaza poseduju neke antidepresive, antiaritmički lek kinidin, blokator H1-receptora histamin cimetidin, preparate ženskih polnih hormona, hormonske kontraceptive, lekove protiv raka, antibiotike hloramfenikol i eritromicin.

Antiholinesterazni agensi koji smanjuju aktivnost pseudoholinesteraze. pojačavaju farmakološke učinke lokalnih anestetika (novokain, dikain) i drugih estera. Teturam, inhibitor aldehid dehidrogenaze, produžava toksični efekat acetaldehida. Ovaj efekat se koristi za senzibilizirajuću terapiju hroničnog alkoholizma.

Inhibicija metaboličkih enzima može uzrokovati ozbiljne komplikacije terapije. Cimetidin, usporavajući inaktivaciju indirektnih antikoagulansa, povećava vjerovatnoću krvarenja. Levomicetin pojačava hipoglikemiju kod dijabetičara koji primaju glibenklamid. Blokator ksantin oksidaze alopurinol može izazvati ozbiljnu toksičnost kod azatioprina i merkaptopurina.

Biotransformacija i efekti lijekova u enzimopatijama

Razlikovati otvorene i prikrivene enzimopatije . Kod očiglednih enzimopatija uočavaju se i promjene farmakokinetike i farmakodinamike, kao i kršenja biokemijskih procesa u tijelu izvan upotrebe lijekova. Kod latentnih enzimopatija, kršenja se javljaju samo kao rezultat uzimanja lijekova.

Atipična reakcija na lijekove koji se koriste u terapijskim dozama naziva se idiosinkrazija (grčki: idiosinkrazija). idios - neobičan, syncYasis - miješanje).

Očigledni nasljedni defekti uključuju nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Poznato je oko 150 atipičnih varijanti enzima. Nosioci takvog defekta su 200 miliona ljudi, u Azerbejdžanu pati više od 1% stanovništva. Tadžikistan, arapske zemlje. Pakistan. Turska, Indokina. Indija. Južna amerika.

Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza katalizira pentozofosfatni šant, koji je od velike važnosti za normalnu funkciju crvenih krvnih stanica. Ovaj ciklus proizvodi NADP*H. uključeni u obnavljanje glutationa (antiperoksidni zaštitni faktor) i methemoglobina.

U slučaju insuficijencije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, unos lijekova-jakih oksidansa transportiranih eritrocitima dovodi do razvoja masivne hemolize i hemolitičke krize. Opasni lijekovi uključuju neke lokalne anestetike, acetilsalicilnu kiselinu. paracetamol, nitrofurani. sulfonamidi, antimalarici kinin, hlorokin i primakin. hloramfenikol, metilen plavo, sintetički vitamin To(vikasol).

Slično djeluju vicin i konvicin, produkti hidrolize B-glikozida faba graha. (Vicia fava). Što se tiče oksidativne aktivnosti, ove tvari su 10-20 puta veće od askorbinske kiseline. Hemolitičko stanje kada fava grah konzumiraju ljudi s defektom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze naziva se favizam. Bolest počinje iznenada. Pojavljuju se drhtavica, teška slabost, pospanost, kolaps, smanjuje se broj crvenih krvnih zrnaca, razvija se žutica kao rezultat intenzivnog stvaranja bilirubina.

Ljudi s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze ne bi trebali uzimati lijekove s jakim oksidirajućim svojstvima. Iz prehrane moraju isključiti mahunarke, crvene ribizle i ogrozd, izbjegavati kontakt s naftalenom.

S nedostatkom katalaze, neutralizacija peroksida je poremećena. Ova očigledna enzimopatija manifestuje se ponavljajućim ulceracijama i atrofijom desni, gangrenom usne šupljine i nazofarinksa i gubitkom zuba. Po prvi put, akatalaziju je opisao japanski otorinolaringolog Takahara. Kod 11-godišnje djevojčice nakon tretmana usne šupljine otopinom vodikovog peroksida nisu se formirali mjehurići molekularnog kisika, a boja krvi je postala smeđe-crna. Osobe koje pate od akatalazije. imaju visoku osjetljivost na alkoholna pića zbog smanjenja brzine oksidacije etil alkohola. Naprotiv, u slučaju trovanja metil alkoholom, njihovi poremećaji su manje izraženi, jer se usporava pretvaranje metanola u formaldehid.

Latentna enzimopatija je defekt pseudoholinesteraze u krvi. Ovaj enzim je glikoprotein i katalizuje hidrolizu estera (mišićni relaksant ditilin, lokalni anestetici kokain, novokain, dikain, anestezin).

Atipična pseudoholinesteraza polagano hidrolizira ditilin, pa se paraliza respiratornih mišića i zastoj disanja pod djelovanjem ovog miorelaksanta produžavaju sa 6-8 minuta na 2-3 sata. Nasljeđivanje atipične pseudoholinesteraze javlja se na recesivan način. U evropskoj populaciji, broj ljudi heterozigotnih za mutantni alel. je 2-4%, broj oboljelih je 0,03-0,05%.Međutim, kod Čeha i Slovaka učestalost heterozigotnog nosivosti dostiže 7%.Homozigotna nosivost je 0,25%.U Južnoj Indiji ljudi sa defektom pseudoholinesteraze čine 7 % stanovništva.

Atipična pseudoholinesteraza se otkriva tokom hirurških operacija upotrebom ditilina. U nedostatku spontanog disanja nakon uobičajenog perioda djelovanja miorelaksansa, utvrđuje se aktivnost pseudoholinesteraze u krvi, nastavljajući umjetnu ventilaciju pluća. U venu se infundira krv donatora s normalnom enzimskom aktivnošću ili pripravak pseudoholinesteraze.