Alternativni naziv za inhibitore HMG koduktaze je. Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Inhibitori HMG-CoA reduktaze su najaktivniji hipoholesterolemični agensi. Mehanizam djelovanja :

Enzim HMG-CoA reduktaza je uključen u formiranje holesterola u ćeliji. Statini blokiraju aktivnost ovog enzima, što dovodi do smanjenja stvaranja kolesterola;

smanjenje sinteze kolesterola u hepatocitima praćeno je povećanjem sinteze velikog broja receptora za LDL, zbog čega dolazi do povećane ekstrakcije iz krvi i daljnjeg smanjenja razine LDL;

povećanje broja receptora za LDL doprinosi smanjenju nivoa u krvi i njihovih prekursora - VLDL, što takođe pomaže u smanjenju i LDL i ukupnog holesterola.

Lovastatin (mevakor) je neaktivni lakton izoliran iz gljive Aspergillus terreus; u jetri, lovastatin se pretvara u aktivnu tvar koju hvataju hepatociti i u njima ispoljava svoj inhibitorni učinak na enzim HMG-CoA reduktazu, što rezultira smanjenjem sinteze kolesterola i LDL-a. Lovastatin je dostupan u tabletama od 0,02 g.

Na početku liječenja lijek se propisuje 20 mg 1 put dnevno tokom večere. Utvrđeno je da je pojedinačna doza uveče efikasnija od pojedinačne doze ujutru. To je zbog činjenice da se holesterol sintetizira uglavnom noću. Otprilike mjesec dana kasnije, u nedostatku hipoholesterolemijskog efekta, doza se povećava na 40 mg. Ova doza lovastatina se može uzeti u 1 dozi uz večeru ili u 2 doze (uz doručak i večeru). Nakon još četiri tjedna, dnevna doza lijeka može se povećati na 80 mg, obavezno je podijeliti u 2 doze (za vrijeme doručka i večere).

Liječenje lovastatinom može se nastaviti dugo (nekoliko mjeseci ili čak godina), jer je lijek prilično siguran.

Završeno je i istraživanje čiji su rezultati dokazali da lovastatin može spriječiti, pa čak i uzrokovati regresiju (regresiju) ateroskleroze koronarnih arterija i smanjiti njihovu stenozu. Takođe je utvrđeno da lovastatin usporava napredovanje ateroskleroze karotida.

Simvastatin (zokor) - kao i lovastatin, potiče iz gljivica, neaktivno je jedinjenje, "prolijek", u jetri se pretvara u aktivnu supstancu koja inhibira HMG-CoA reduktazu. Simvastatin se koristi u dnevnoj dozi od 20-40 mg. Podnošljivost lijeka je dobra, liječenje se provodi mjesecima, pa čak i godinama.

Prema hipoholesterolemijskom djelovanju, simvastatin se smatra najmoćnijim inhibitorom HMG-CoA reduktaze.

Utvrđeno je da simvastatin inhibira napredovanje ateroskleroze koronarnih arterija i čak može smanjiti stepen njihove stenoze i uzrokovati regresiju aterosklerotskog procesa.

Utvrđeno je da liječenje simvastatinom ne samo da dovodi do smanjenja ukupnog holesterola za 25%, LDL holesterola - za 35%, dok povećava nivo HDL holesterola u krvi za 8%, već i značajno povećava preživljavanje pacijenata (za 30 %) zbog značajnog smanjenja mortaliteta od koronarne arterijske bolesti (za 42%).

Pravastatin - je aktivni oblik i, za razliku od lovastatina i simvastatina, ima antilipidemijski učinak bez prethodnog metabolizma u jetri. To je derivat gljivičnih metabolita. 60% lijeka izlučuje se bubrezima, pa je potreban oprez pri liječenju pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Dnevna doza pravastatina je 20-40 mg. Pod uticajem tretmana pravastatinom, LDL holesterol se smanjuje za 25-30%, nivo holesterola u krvi se smanjuje za 20-25%, nivo HDL holesterola se povećava za 5-8%. Istovremeno, utvrđeno je usporavanje progresije koronarne ateroskleroze, pozitivan učinak na klinički tok koronarne bolesti srca (manja incidencija infarkta miokarda i smrti od koronarne arterijske bolesti i nekardijalne smrti). Podnošljivost lijeka je dobra. Liječenje može trajati nekoliko mjeseci ili čak godina.

Fluvastatin (leskol) - novi, potpuno sintetički inhibitor HMG-CoA reduktaze. Za razliku od lovastatina, simvastatina i pravastatina, ovaj lijek nije derivat metabolita gljivica, osnova njegove molekule je indolni prsten. Fluvastatin je inicijalno aktivan lijek, za razliku od drugih statina, koji postaju aktivni metabolizacijom u jetri. Lijek ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru, brzo se i gotovo potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, izlučuje se iz tijela uglavnom putem bilijarnog trakta: 95% apsorbirane doze izlučuje se fecesom, a samo 5% se izlučuje putem bubrezi.

Fluvastatin se propisuje uveče u dnevnoj dozi od 20-40 mg; podnošljivost i efikasnost ne zavise od vremena obroka. Efekat snižavanja lipida fluvastatina razvija se već tokom prve sedmice, dostiže maksimum nakon 3-4 sedmice i ostaje na postignutom nivou uz nastavak liječenja.

Efekat snižavanja lipida fluvastatina zavisi od doze, ukupni holesterol u krvi je smanjen za 22-25%, LDL holesterol - za 24-31%, nivoi triglicerida mogu se smanjiti za 8-16% (ovaj efekat nije uvek pouzdano izražen) . Povećava se sadržaj HDL holesterola u krvi (za 4-23%).

Utvrđeno je poboljšanje endotelne funkcije arterija nakon liječenja fluvastatinom, što pomaže u smanjenju spastičnih reakcija koronarnih arterija. Opisana je sposobnost fluvastatina da poveća perfuziju ishemijskih područja miokarda nakon 12 sedmica liječenja.

Ako je potrebno smanjiti visok nivo ne samo LDL holesterola, već i triglicerida, preporučljivo je kombinovati fluvastatin sa bezofibratom, uz poštovanje razmaka od 12 sati između uzimanja ovih lekova.

Kombinacija fluvastatina i nikotinske kiseline ima efikasan hipolipidemijski učinak.

Fluvastatin je efikasan i siguran lijek za snižavanje lipida, prvenstveno indiciran za dugotrajnu terapiju pacijenata sa hiperlipoproteinemijom tipa IIA (povišeni nivoi ukupnog holesterola i LDL holesterola).

Atorvastatin - novi sintetički inhibitor HMG-CoA-rsduktaze sa izraženim hipoholesterolemijskim efektom. Osim toga, lijek značajno smanjuje razinu triglicerida. Koristi se za hiperlipoproteinemiju IIA, IIB, IV tipova u dozi od 5-10 mg/dan.

Nuspojave liječenja statinima

Statini (vastatini) su prilično sigurni, agensi za snižavanje lipida koji se dobro podnose. Međutim, ponekad se mogu javiti sljedeće nuspojave:

Uticaj na jetru . Statini djeluju selektivno na ćelije jetre. Stoga je kod otprilike 1% pacijenata moguće povećanje razine ALT u krvi, obično uz primjenu velikih doza lijekova. Vjerojatnost oštećenja jetre povećava se kombiniranom primjenom statina i fibrata. Ove promjene brzo nestaju nakon prestanka uzimanja lijekova.

Utjecaj na mišiće . Kod nekih pacijenata moguća je mijalgija, bol u mišićima, slabost mišića i povišeni nivoi kreatin fosfokinaze u krvi. Rizik od oštećenja mišića povećava se uz istovremenu primjenu statina i fibrata.

Gastrointestinalni poremećaji: mučnina, gubitak apetita, zatvor, nadimanje.

Poremećaji spavanja . Zapažaju se uglavnom uz primjenu lovastatina i simvastina, a uz liječenje pravastatinom moguća je glavobolja.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze ne utiču štetno na metabolizam ugljikohidrata i purina, što omogućava primjenu ovih agenasa u liječenju hiperlipoproteinemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom, gojaznošću, gihtom i asimptomatskom hiperurikemijom.

Komparativne karakteristike djelotvornosti lijekova za snižavanje lipida

Učinkovitost lijekova za snižavanje lipida obično se procjenjuje na osnovu sljedećih pokazatelja:

stepen smanjenja serumskih nivoa ukupnog holesterola, LDL holesterola, drugih lipida i lipoproteina;

sposobnost usporavanja napredovanja aterosklerotskog procesa (prvenstveno u koronarnim arterijama) ili izazivanja njegovog obrnutog razvoja;

uticaj dugotrajne terapije na smrtnost od KBS, kardiovaskularni i ukupni mortalitet, kao i na rizik od razvoja CHD kod "asimptomatskih" osoba sa hiperholesterolemijom.

Utjecaj lijekova za snižavanje lipida na nivo lipida u krvi

Kao što se vidi iz tabele, statini (inhibitori HMG-CoA reduktaze), posebno simvastatin, najaktivnije smanjuju nivo LDL holesterola i ukupnog holesterola u krvi.

Najznačajnije povećanje razine HDL kolesterola zabilježeno je pri liječenju nikotinskom kiselinom, smanjenje sadržaja triglicerida u krvi najkarakterističnije je za nikotinsku kiselinu i gemfibrozil.

10 mg simvastatina približno je ekvivalentno 20 mg lovastatina, 20 mg pravastatina ili 40 mg fluvastatina dnevno u smislu učinka na LDL-C.

Kao što je gore spomenuto, cilj terapije za snižavanje lipida kod pacijenata s koronarnom bolešću je smanjenje i održavanje LDL-C ispod 100 mg/dL (< 2.6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью препаратов, способных снижать этот показатель на 20-35%. Этим требованиям соответствуют лишь ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в дозах: ловастатин - 30 мг/сут, правастатин - 20 мг/сут, симвастатин - 15 мг/сут согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1994).

Od velikog je praktičnog značaja činjenica da aktivna terapija za snižavanje lipida, koja smanjuje nivo LDL holesterola za najmanje 20%, pozitivno utiče na stanje koronarnih arterija. Inhibitori HMG-CoA reduktaze - lovastatin i simvastin - prvi su lijekovi za snižavanje lipida koji, kao monoterapija, mogu spriječiti progresiju koronarne ateroskleroze, pa čak i uzrokovati njenu regresiju kod pacijenata sa koronarnom bolešću s hiperlipidemijom.

Simvastatin ispunjava sva tri uslova za savremene lekove za snižavanje lipida:

smanjuje nivo LDL holesterola u krvnom serumu za najmanje 20%, a u mnogim slučajevima obezbeđuje dugotrajno održavanje normoholesterolemije (nivo ukupnog holesterola je ispod 5,2 mmol/l);

usporava napredovanje koronarne ateroskleroze i čak doprinosi njenom obrnutom razvoju;

smanjuje rizik od razvoja fatalnih i nefatalnih komplikacija koronarne arterijske bolesti, poboljšava preživljavanje pacijenata sa blagom ili umjerenom hiperholesterolemijom.

Izbor lijekova za snižavanje lipida, uzimajući u obzir sadržaj kolesterola i triglicerida u krvi (National Educationalprogram holesterola, SAD)

Diferencijalna upotreba sredstava za snižavanje lipida sredstva

Lijekove za snižavanje lipida treba propisivati ​​uzimajući u obzir vrstu hiperlipidemije, kao i nivo ukupnog kolesterola i triglicerida u krvi.

U nekim slučajevima je indicirana kombinirana terapija lijekom za snižavanje lipida:

kod jako izražene hiperholesterolemije, u cilju smanjenja LDL holesterola, često se koristi dijetoterapija i dva leka, preporučuje se kombinacija sekvestranata žučne kiseline sa nikotinskom kiselinom ili lovastatinom;

uz istovremeno povećanje nivoa LDL holesterola i triglicerida, preporučuje se kombinacija sekvestranata žučne kiseline sa nikotinskom kiselinom ili gemfibrozilom.

Druga sredstva za snižavanje lipida

benzaflavin - derivat riboflavina. Lijek ima svojstva B2-vitamina, povećava sadržaj flavina u jetri, obnavlja energetski metabolizam u mitohondrijima jetre. Osim toga, benzaflavin snižava glukozu u krvi, kolesterol, trigliceride, beta-lipoproteine. Početak djelovanja snižavanja lipida primjećuje se već 2-4. dana liječenja, nivoi kolesterola su smanjeni za 23%, beta-LP - za 21%, trigliceridi - za 30%, ovi efekti traju tokom cijelog perioda liječenja . Benzaflavin se daje oralno po 0,04-0,06 g 1-2 puta dnevno. Podnošljivost lijeka je dobra, nema nuspojava, liječenje traje nekoliko mjeseci.

Essentiale - kompleksni preparat koji sadrži esencijalne fosfolipide, nezasićene masne kiseline, vitamine B6, B12, nikotinamid, natrijum pantotenat.

Lijek pojačava katabolizam kolesterola. Najefikasniji je kod IIA i IIB tipova hiperlipoproteinemije. Dodijelite 2 kapsule 3 puta dnevno tokom 2-3 mjeseca 3-4 puta godišnje.

Poslednjih godina ustanovljeno je da esencijalni fosfolipidi poboljšavaju sposobnost HDL-a da ekstrahuje i transportuje holesterol iz arterija, tj. Essentiale povećava antiaterogena svojstva akceptora holesterola i transport holesterola HDL.

Lipostabil - lijek koji je po mehanizmu djelovanja sličan Essentialeu. Koristi se za liječenje hiperholesterolemije i hipertrigliceridemije, ali češće kod IIA i IIB tipova hiperlipoproteinemije. Obično se koristi oralno u kapsulama - 1-2 kapsule 3 puta dnevno tokom 3 mjeseca.

1 kapsula sadrži esencijalne fosfolipide - 300 mg, teofilin - 50 mg.

1 ampula (10 ml) sadrži esencijalne fosfolipide - 500 mg, vitamin B6 - 4 mg, nikotinsku kiselinu - 2 mg, adenozin-5-monofosfat - 2 mg.

Multivitaminski uravnoteženi kompleksi

Multivitaminska terapija je prikladna u kompleksnom liječenju bolesnika s aterosklerozom, jer pospješuje katabolizam aterogenih lipoproteina i poboljšava metaboličke procese u miokardu, jetri i mozgu.

Eferentna terapija

Eferentna terapija u kompleksnoj terapiji pacijenata sa aterosklerozom pospješuje izlučivanje kolesterola i aterogenih lipoproteina iz organizma. Koriste se sljedeće metode eferentne terapije: enterosorpcija, hemosorpcija, LDL afereza.

Hepatotropna terapija

Jetra je glavni organ uključen u sintezu i metabolizam lipoproteina. Korekcija poremećene funkcionalne sposobnosti jetre doprinosi ispoljavanju pozitivnog učinka kompleksne terapije za snižavanje lipida. Esenciale, lipostabil, multivitaminski kompleksi, koenzimski preparati (kokarboksilaza, lipoična kiselina, piridoksal fosfat, flavinat, kobamamid) imaju pozitivno hepatotropno dejstvo.

Piridoksal fosfat - je koenzimski oblik vitamina B6, primenjuje se oralno po 0,02-0,04 g 3-4 puta dnevno tokom 1-1,5 meseci.

Flavinat - koenzimski oblik vitamina B2, ubrizgan intramuskularno u dozi od 0,002 g (prethodno se sadržaj ampule rastvori u 2 ml vode za injekcije) 2-3 puta dnevno tokom 1-1,5 meseci.

Kobamamid - koenzimski oblik vitamina B12, koji se primenjuje oralno po 0,0005-0,001 g 3-6 puta dnevno tokom 1-1,5 meseci.

Takođe koristan tretman riboksin (ATP prekursor koji stimuliše sintezu proteina). Primjenjuje se po 0,2-0,4 g 3 puta dnevno tokom 1-1,5 mjeseca.

Za citiranje: Langsyon P.H., Langsyon A.M. Medicinska upotreba inhibitora HMG-CoA reduktaze i istovremeni nedostatak koenzima Q10. Pregled eksperimentalnog rada na sisavcima i ljudima // RMJ. 2007. br. 9. S. 747

Uvod Sva glavna ispitivanja statina pokazala su da dugotrajna upotreba statina možda nije sigurna kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom tipa 3 i 4. Inhibitori HMG-CoA reduktaze, ili statini, su klasa lekova koji efikasno snižavaju nivoe LDL holesterola. Osim toga, ovi lijekovi imaju pozitivan učinak na kardiovaskularni sistem i smanjuju smrtnost. Ovo su trenutno jedni od najčešće propisivanih lijekova u SAD-u, a milijuni pacijenata ih redovno uzimaju. Prema najnovijim preporukama NCEP-a (Nacionalni program istraživanja holesterola), čak i pacijenti sa normalno niskim nivoom LDL holesterola uzimaju proaktivne statine kako bi sprečili moždane i srčane udare. Statini se često propisuju starijim osobama i široko su prihvaćeni u medicinskoj zajednici. Nedavno se pokazalo da statini imaju protuupalni učinak i stabiliziraju trombocite, što dovodi do njihove povećane upotrebe. Pouzdano je pokazano da je mevalonatni put uključen ne samo u biosintezu holesterola, već iu biosintezu vitalnog koenzima Q10 (CoQ10 ili ubikinon). Dakle, inhibitori HMG-CoA reduktaze blokiraju sintezu i holesterola i CoQ10. Interakcija između statina i CoQ10 je ranije razmatrana.

Sva glavna ispitivanja statina su pokazala da dugotrajna upotreba statina možda nije sigurna za pacijente sa srčanom insuficijencijom tipa 3 i 4. Inhibitori HMG-CoA reduktaze, ili statini, su klasa lekova koji efikasno snižavaju nivoe LDL holesterola. Osim toga, ovi lijekovi imaju pozitivan učinak na kardiovaskularni sistem i smanjuju smrtnost. Ovo su trenutno jedni od najčešće propisivanih lijekova u SAD-u, a milijuni pacijenata ih redovno uzimaju. Prema najnovijim preporukama NCEP-a (Nacionalnog programa za istraživanje holesterola), čak i pacijenti sa normalno niskim nivoom LDL holesterola uzimaju proaktivne statine kako bi sprečili moždane i srčane udare. Statini se često propisuju starijim osobama i široko su prihvaćeni u medicinskoj zajednici. Nedavno se pokazalo da statini imaju protuupalni učinak i stabiliziraju trombocite, što dovodi do njihove povećane upotrebe. Pouzdano je pokazano da je mevalonatni put uključen ne samo u biosintezu holesterola, već iu biosintezu vitalnog koenzima Q10 (CoQ10 ili ubikinon). Dakle, inhibitori HMG-CoA reduktaze blokiraju sintezu i holesterola i CoQ10. Interakcija između statina i CoQ10 je ranije razmatrana.
Trenutno poznate činjenice
Koenzim Q10 je koenzim za komplekse mitohondrijalnih enzima uključenih u oksidativnu fosforilaciju u proizvodnji ATP-a. Smatra se da je bioenergetski efekat CoQ10 kritičan u njegovoj kliničkoj primeni, posebno za ćelije sa povećanom brzinom metabolizma kao što su kardiomiociti. Drugo fundamentalno svojstvo CoQ10 je njegova antioksidativna aktivnost (sposobnost uklanjanja slobodnih radikala). CoQ10 je jedini antioksidans rastvorljiv u mastima za koji se zna da ima enzimski sistem za regeneraciju njegovog oksidovanog oblika, ubikinol. CoQ10 cirkulira u krvi s lipidima niske gustine i služi za smanjenje oksidacije LDL-holesterola tokom oksidativnog stresa. Poznato je da je CoQ10 usko povezan sa vitaminom E i služi za regeneraciju njegovog aktivnog (redukovanog) oblika – a-tokoferola, kao i za obnavljanje askorbinske kiseline. Iz novijih studija poznato je da CoQ10 učestvuje u prijenosu elektrona izvan mitohondrija, na primjer, tokom rada oksidoreduktaze citoplazmatske membrane, učestvuje u citosolnoj glikolizi, a vjerovatno je aktivan u Golgijevom aparatu i u lizozomima. CoQ10 takođe igra ulogu u povećanju fluidnosti membrane. Brojne biohemijske funkcije CoQ10 su prethodno pregledane u Craneovom pregledu.
CoQ10 je neophodan za sintezu ATP-a u ćeliji, a posebno je važan za funkcionisanje srčanog mišića zbog svoje visoke metaboličke aktivnosti. Nedostatak CoQ10 u krvi i srčanom mišiću često je prijavljen kod zatajenja srca. Australijska grupa kardiohirurga pokazala je pogoršanje funkcije srčanog mišića povezano sa nedostatkom CoQ10 vezanim za starenje kod pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji koronarne arterijske premosnice, što je u potpunosti nadoknađeno umjetnim povećanjem CoQ10. Kasnije su ovi istraživači testirali preoperativnu terapiju CoQ10 i pokazali poboljšanje u ishodima operacije koronarne premosnice. Klinička ispitivanja dodatne terapije CoQ10 za srčane bolesti (uključujući srčanu insuficijenciju, bolest koronarnih arterija, hipertenziju) i operacije srca su prethodno pregledana.
SAD trenutno doživljava epidemiju kongestivnog zatajenja srca sa značajnim porastom smrtnosti. Broj smrtnih slučajeva zbog kongestivne srčane insuficijencije porastao je sa 10.000 slučajeva godišnje 1968. godine na 42.000 u 1993. godini. Učestalost hospitalizacija sa ovom dijagnozom se više nego utrostručila od 1970. do 1994. godine. Statistika najvećih centara za proučavanje ovog problema - Istraživački centar Henrija Forda "Srce" i Institut za proučavanje vaskularnih bolesti iz Detroita - kaže da je od 1989. do 1997. god. ova dijagnoza se počela postavljati duplo češće. Tokom ovog devetogodišnjeg perioda, u Centru Henry Ford prijavljena su 26.442 slučaja, što odgovara porastu od 9 do 20 slučajeva na 100 pacijenata godišnje. Rezultate je obradila i dostavila istraživačka organizacija REACH (Korišćenje resursa kod kongestivne srčane insuficijencije).
Statini su prvi put predstavljeni 1987. godine i smatraju se najefikasnijim lijekovima za regulaciju povišenog nivoa holesterola. Iako većina pacijenata dobro podnosi statine, oni mogu uzrokovati razne miopatije, od kojih je rabdomioliza najteža. O ovom pitanju je raspravljano u nedavnom članku Thompsona, a ukratko sumirajući negativne efekte statina na mišićno tkivo, možemo izvući sljedeće zaključke:
- uzimanje statina dovodi do smanjenja količine holesterola u membranama skeletnih mišića,
- za smanjenje nivoa ubikinona,
- do smanjenja nivoa farnezil pirofosfata, intermedijera u sintezi ubikinona, neophodnog za aktivaciju grupe malih G-proteina.
U ovom članku razmatramo postojeću literaturu o ispitivanjima na životinjama i ljudima koji procjenjuju efekte statina, nivoe CoQ10 u krvi i tkivu. Nedostatak CoQ10 izazvan statinima također treba razmotriti u kontekstu gore spomenute epidemije srčane insuficijencije. Negativan efekat statina, koji dovodi do smanjenja nivoa CoQ10, lekari treba da imaju u vidu kada ih propisuju.
Eksperimenti na životinjama
Od 1990. do 2001 objavio je rezultate 15 ispitivanja na životinjama šest različitih vrsta: šest na štakorima, tri na hrčcima, tri na psima, jedno na zečevima, jedno na zamorcima i jedno na majmunima. U eksperimentima na svinjama i hrčcima ocjenjivan je uticaj statina na nivo CoQ10 u krvi i tkivima. Devet od ovih 15 studija pokazalo je posebno negativan učinak nedostatka CoQ10 izazvanog statinima: smanjena proizvodnja ATP-a, povećani štetni efekti ishemije, povećan mortalitet od kardiomiopatije i oštećenje i disfunkcija skeletnih mišića. Neke od životinja koriste koenzim Q9 kao ubikinon. To je homolog kraćeg lanca od koenzima Q10 i u ovim slučajevima koenzim se naziva jednostavno CoQ.
Prve podatke o životinjama objavio je Willis 1990. godine i pokazali su značajno smanjenje koncentracije CoQ u krvi, srcu i jetri odraslih mužjaka pacova nakon uzimanja lovastatina. Lovastatinom izazvan nedostatak CoQ u krvi i tkivima u potpunosti je nadoknađen dodatnim unosom CoQ. Godine 1992. Low je pokazao sličan pad koncentracije CoQ u jetri i srcu pacova nakon uzimanja lovastatina (mevilonina), potvrđujući Willisove podatke.
Godine 1993. Fukami et al. proučavao simvastatin kod kunića i pokazao povećanje aktivnosti kreatinin kinaze i laktat dehidrogenaze i nekroze skeletnih mišića. Kod kunića liječenih simvastatinom, došlo je do značajnog smanjenja koncentracije CoQ u jetri i miokardu u odnosu na kontrolnu grupu. Zanimljivo je da se nivoi CoQ u skeletnim mišićima nisu promijenili. Takođe 1993. godine, Belihard je proučavao efekte lovastatina kod hrčaka sa kardiomiopatijom i pokazao 33% smanjenje nivoa CoQ u miokardu u poređenju sa kontrolama. Veštačko smanjenje nivoa holesterola kod hrčaka fenofibratom nije dovelo do smanjenja nivoa koenzima Q10. Statini su jedina klasa lijekova za blokiranje lipida koji također blokiraju sintezu mevalonske kiseline.
Diebold je 1994. godine pokazao smanjenje koncentracije CoQ u miokardu odraslih zamoraca (od 2 godine), dok lovastatin nije imao utjecaja na razinu CoQ kod mladih životinja (2-4 mjeseca). Pokazalo se da su odrasle životinje osjetljivije na nuspojave terapije statinima. Takođe 1994. godine, Loop je pokazao smanjenje koncentracije CoQ u jetri pacova, što je u potpunosti nadoknađeno dodatnim unosom koenzima Q.
Seito je 1995. godine pokazao da simvastatin značajno smanjuje nivo CoQ10 u miokardu psa sa ishemijom. Vodotopivi pravastatin je također proučavan na ovom modelu i čini se da ne ometa mitohondrijalnu oksidaciju u miokardu pasa, niti smanjuje miokardni CoQ10.
Pretpostavlja se da je simvastatin topiv u mastima štetniji zbog činjenice da bolje prodire u mitohondrijalnu membranu.
Godine 1997. Morand je proučavao hrčke, majmune i zamorce i pokazao smanjenje nivoa CoQ10 u srcu i jetri kada je uzimao simvastatin. Istraživači nisu primijetili smanjenje nivoa CoQ10 u srcu i jetri s eksperimentalnim lijekom za snižavanje kolesterola 2,3-oksidoskvalenelanosterol ciklazom, koji blokira sintezu kolesterola nizvodno od mevalonata i stoga ne smanjuje biosintezu koenzima Q10.
Godine 1998. Nakahara je uporedio efekte simvastatina (inhibitora HMG-CoA reduktaze rastvorljivog u mastima) i pravastatina (inhibitora rastvorljivog u vodi). U grupi 1, zečevi su primali simvastatin u dozi od 50 mg/kg dnevno tokom četiri nedelje. Prijavljeno je smanjenje CoQ10 u skeletnim mišićima od 22-36% i njihova nekroza. Grupa 2 primala je pravastatin 100 mg/kg dnevno tokom četiri nedelje. Pravastatin nije izazvao oštećenje skeletnih mišića, ali je smanjio njihov nivo CoQ10 za 18-52%. U grupi 3 životinje su primale visoku dozu pravastatina - 200 mg/kg dnevno tokom tri nedelje i 300 mg/kg dnevno tokom naredne tri nedelje. Istovremeno je došlo do većeg smanjenja nivoa CoQ10 u skeletnim mišićima za 49-72% i njihove nekroze. Sugiyama je 1998. godine pokazao da pravastatin uzrokuje značajno smanjenje aktivnosti mitohondrijalnog kompleksa I u mišićnom tkivu dijafragme pacova starosti 35-55 sedmica. Autori su zaključili da su potrebna rigorozna klinička ispitivanja pravastatina i njegovog djelovanja na respiratorne mišiće, posebno kod starijih pacijenata.
Godine 1999. Ishihara je istraživao efekte statina kod ishemijskih pasa. Istovremeno, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin i serivastatin rastvorljivi u mastima doveli su do pogoršanja kontrakcije miokarda nakon reperfuzije, dok pravastatin rastvorljiv u vodi nije imao negativan uticaj na kontrakciju srca. Seito je 2000. godine potvrdio svoje podatke o negativnom dejstvu atorvastatina, fluvastatina i serivastatina. 2000. Caliscan je u eksperimentima na štakorima pokazao da simvastatin dovodi do značajnog smanjenja nivoa holesterola i koncentracije ATP u plazmi u direktnoj proporciji sa smanjenjem nivoa CoQ10. Godine 2000. Marz je u eksperimentima na hrčcima s nasljednom kardiomiopatijom pokazao da lovastatin, ali ne i pravastatin, u dozi od 10 mg/kg značajno povećava mortalitet kod hrčaka kao rezultat smanjenja nivoa CoQ10 u miokardu. Konačno, 2001. godine, Pisarenkovi eksperimenti na štakorima koji su liječeni simvastatinom u dozi od 24 mg/kg tokom 30 dana pokazali su značajno smanjenje ATP-a i kreatinin fosfata u miokardu, pokazujući da nedostatak CoQ10 izazvan statinima ima negativan učinak na energiju miokarda. .
Rezultati eksperimenata na životinjama
Podaci studija na životinjama pokazuju da terapija statinima dovodi do nedostatka koenzima Q10 u krvi i tkivima, a nedostatak koenzima Q dovodi do štetnih efekata kod kardiomiopatije i ishemijske bolesti, kao i do nekroze skeletnih mišića. Pokazalo se na zamorcima da primjena statina dovodi do smanjenja razine CoQ u miokardu samo kod odraslih životinja. Značajno smanjenje nivoa CoQ pronađeno je u tkivu srca i jetre kod hrčaka, majmuna i svinja. Posebno treba napomenuti da statini rastvorljivi u mastima imaju visok stepen toksičnosti, što je posebno došlo do izražaja kod pasa sa ishemijom.
Dakle, možemo zaključiti da statini mogu smanjiti nivo koenzima Q kod životinja, a stepen Q-deficijencije zavisi od doze uzetog statina. U svim eksperimentima u kojima su životinje primale dodatnu dozu koenzima Q prije uzimanja statina, nedostatak koenzima Q je u potpunosti nadoknađen.
Ljudske studije
Od 1990. godine objavljeno je 15 studija na ljudima koje su istraživale interakciju statina na CoQ10. Devet od njih je odobreno medicinskim ispitivanjima, a osam od tih devet ispitivanja pokazalo je veštački nedostatak CoQ10 kao rezultat upotrebe statina.
Folkers je 1990. godine posmatrao pet pacijenata sa kardiomiopatijom koji su imali značajno smanjenje nivoa CoQ10 u krvi i pogoršanje nakon uzimanja lovastatina. Izrazito smanjenje nivoa CoQ10 u krvi i kliničko pogoršanje kompenzirano je dodatnim unosom CoQ10.
Godine 1993. Watts je proučavao 20 pacijenata sa hiperlipidemijom na dijeti sa niskim nivoom holesterola i simvastatinom i uporedio ih sa 20 pacijenata sa hiperlipidemijom na dijeti i 20 kontrola. Pacijenti koji su uzimali simvastatin imali su značajno niže nivoe koenzima Q10 u plazmi i najniži omjer koenzima Q10 i kolesterola u odnosu na dijetu ili zdrave osobe. Zaključeno je da simvastatin snižava nivoe CoQ10 u plazmi i da je efikasniji od nivoa holesterola. Autori ističu da je ovaj neželjeni efekat simvastatina na biosintezu CoQ10 važan i da zahteva dalja istraživanja. Takođe 1993. Ghirlanda je dvostruko zaslijepila 30 pacijenata sa povišenim holesterolom i 10 zdravih dobrovoljaca upoređujući placebo, pravastatin i simvastatin tokom tri mjeseca. Pravastatin i simvastatin su pokazali značajno smanjenje nivoa holesterola i CoQ10 u plazmi, ne samo kod bolesnih pacijenata već i kod zdravih dobrovoljaca.
1994. Bargossi et al. sprovela studiju na 34 pacijenta sa povišenim nivoom holesterola, prepisivajući 20 mg simvastatina tokom šest meseci, ili 20 mg simvastatina plus 100 mg CoQ10. Studija je pokazala da simvastatin snižava i nivoe LDL holesterola i nivoe CoQ10 u plazmi i trombocitima. Uočeno smanjenje nivoa CoQ10 kompenzovano je njegovim dodatnim unosom u odgovarajućoj grupi pacijenata. Dodatak CoQ10 nije imao efekta na efekat simvastatina na snižavanje holesterola.
1995. Laaksonen je pokazao značajno smanjenje serumskog CoQ10 kod pacijenata sa povišenim holesterolom koji su uzimali simvastatin četiri nedelje, bez smanjenja CoQ10 u skeletnim mišićima. Godine 1996. Laaksonen je također pregledao biopsije mišića kod 19 pacijenata s povišenim kolesterolom liječenih simvastatinom u dozi od 20 mg dnevno i nije pronašao smanjenje CoQ10 skeletnih mišića u odnosu na kontrolnu grupu.
De Pignet je 1996. proučavao 80 pacijenata sa povišenim nivoom holesterola; 40 pacijenata je bilo na statinima, 20 na fibratima, a 20 je bilo kontrola. Rezultati su upoređeni sa podacima 20 zdravih ljudi. Nivoi CoQ10 u serumu bili su najniži u grupi koja je primala statine i nije se promijenila u ostatku. Odnos laktat/piruvat u grupi statina je bio povišen i ukazivao na mitohondrijalnu disfunkciju, što nije uočeno u ostalim grupama.
Godine 1997., Palomaki je proučavao 27 muškaraca sa povišenim nivoom holesterola na dvostruko slijep način tokom šest sedmica (lovastatin 60 mg dnevno ili placebo). Kod pacijenata liječenih lovastatinom, došlo je do značajnog smanjenja nivoa ubikinola u serumu i povećane oksidacije LDL-holesterola.
Godine 1997. Mortensen je proučavao 45 pacijenata sa povišenim holesterolom u mešovitom dvostruko slepom ispitivanju sa lovastatinom ili pravastatinom tokom 18 nedelja. U zavisnosti od doze, značajno smanjenje nivoa CoQ10 u krvnom serumu zabeleženo je u grupi pacijenata koji su uzimali pravastatin: 1,27±0,34-1,02±0,31 mmol/L, p<0,01. В группе пациентов, принимавших ловастатин, было более выраженное снижение CoQ10 в сыворотке крови: 1,18±0,36-0,84±0,17 mmol/L p<0,001. Авторы заключили: несмотря на то, что данные препараты довольно эффективны и безопасны для кратковременных курсов, при более длительной терапии необходимо учитывать негативные последствия снижения уровня CoQ10.
Godine 1998, Palomaki je proučavao 19 muškaraca sa visokim holesterolom i bolešću koronarnih arterija koji su uzimali lovastatin sa ili bez dodatka CoQ10. U grupi pacijenata koji su uzimali lovastatin sa CoQ10, vrijeme izolacije zbog bakrom posredovane LDL oksidacije povećalo se za 5% (p = 0,02). U AMVN (2,2-azobis(2,4-dimetilvaleronitril)) oksidaciji, brže iscrpljivanje LDL-ubiquinola i vrijeme izolacije u formiranju spregnutog diena s lovastatinom značajno je poboljšano uz dodatak CoQ10.
Godine 1999. Miyake je proučavao 97 pacijenata sa dijabetesom nezavisnim od insulina dok su uzimali lovastatin i pokazao značajno smanjenje serumskog CoQ10 zajedno sa smanjenjem nivoa holesterola. Oralni unos CoQ10 značajno je povećao nivoe CoQ10 u serumu bez ikakvog efekta na smanjenje holesterola. Osim toga, dodatni unos CoQ10 značajno je smanjio kardiotorakalni odnos sa 51,4±5,1-49,2±4,7% (p<0,03). Авторы заключили, что уровень CoQ10 в сыворотке крови значительно снизился при статиновой терапии и, возможно, связан с субклинической диабетической кардиомиопатией, обратимой дополнительным приемом CoQ10.
Godine 1999. De Lorgheri je dvostruko zaslijepio 32 pacijenta liječena simvastatinom od 20 mg naspram 32 pacijenta liječena fenofibratom od 200 mg. U serumu pacijenata liječenih simvastatinom došlo je do značajnog smanjenja nivoa CoQ10, što nije uočeno u grupi liječenoj fenofibratom. Nakon 12 sedmica terapije nije bilo primjetnih promjena u izbačenoj frakciji krvi iz lijeve komore srca. Došlo je do smanjenja miokardne rezerve uz izjednačavanje ejekcionog vrha kao odgovor na fizičku aktivnost, što se može objasniti statinom izazvanom dijastolnom disfunkcijom kod pacijenata. Nažalost, u ovoj studiji mjerene su samo sistoličke vrijednosti.
Godine 2001. Bleske nije uspio da pokaže ukupno smanjenje nivoa CoQ10 u krvi kod 12 mladih zdravih dobrovoljaca sa normalnim nivoom holesterola kada su uzimali pravastatin ili atorvastatin tokom četiri nedelje. Takođe 2001. godine, Wong je primetio da je blagotvorno antiinflamatorno dejstvo simvastatina na ljudske monocite u potpunosti reverzibilno sa dodatkom mevalonata, ali ne i sa CoQ10. Pokazao je da suplementacija CoQ10 ni na koji način nije u korelaciji s protuupalnim učinkom posredovanim statinima. Najnovije istraživanje o statinima i koenzimu Q je Jula i objavljeno u JAMA-i. Simvastatin u dozi od 20 mg dnevno uzrokovao je smanjenje nivoa CoQ10 u serumu za 22% (p<0,001). Клинические последствия дефицита CoQ10 не были выявлены ввиду краткосрочности данного исследования.
Rezultati istraživanja na ljudima
Studije na ljudima jasno su pokazale smanjenje nivoa CoQ10 u krvi, posebno kod većih doza statina i kod starijih pacijenata. U jednoj studiji pacijenata sa prethodnim zatajenjem srca, pokazalo se da je nedostatak CoQ10 u njihovoj krvi bio u korelaciji sa padom ejekcione frakcije krvi i sa ukupnim kliničkim pogoršanjem. Dodatak CoQ10 pomaže u prevenciji nedostatka u krvi i, u jednoj studiji, u trombocitima. Smanjenje nivoa CoQ10 u serumu povezano je s povećanjem omjera laktat/piruvat, što izgleda da je posljedica pogoršanja mitohondrijalne funkcije zbog nedostatka CoQ10 izazvanog statinima. Štaviše, dvije studije su pokazale povećanje oksidacije LDL-holesterola povezano sa smanjenjem nivoa CoQ10 u krvi izazvanim statinima. Pokazalo se da dodatni unos CoQ10 dovodi do povećanja njegovog sadržaja u lipidima niske gustine, a također značajno smanjuje oksidabilnost LDL-holesterola. Jedna studija, sprovedena na 12 mladih zdravih dobrovoljaca sa normalnim balansom lipida, nije pokazala smanjenje nivoa CoQ10 kada su uzimali statine. Druga studija nije pokazala smanjenje nivoa CoQ10 u skeletnim mišićima sa statinima kod pacijenata sa povišenim nivoom holesterola. Kod pacijenata sa dijabetesom, nedostatak CoQ10 jasno korelira sa subkliničkom kardiomiopatijom, uz značajno poboljšanje performansi uz suplementaciju. Iz ovih studija možemo zaključiti da uzimanje CoQ10 pomaže u prevenciji njegovog nedostatka u terapiji statinima bez ikakvih nuspojava.
Nuspojave i interakcije
sa drugim drogama
CoQ10 je lijek koji se široko prodaje u SAD-u i drugim zemljama, dobro poznat, siguran, netoksičan i opsežno testiran na ljudima i životinjama. Jedan od najnovijih rezultata istraživanja o njegovoj sigurnosti objavio je Williams. Moguća toksičnost CoQ10 proučavana je kod pacova tokom godine, uvodeći im doze od 100, 300, 600 i 1200 mg po kg tjelesne težine dnevno; međutim, nisu pronađene nikakve patologije. Klinička ispitivanja na ljudima provedena su na 23 bolesnika s Parkinsonovom bolešću koji su primali dozu od 1200 mg dnevno, te kod pacijenata koji boluju od nasljedne cerebelarne ataksije sa akutnim nedostatkom CoQ10 u mišićima, kojima je propisana doza do 3000 mg CoQ10 dnevno. Prilikom uzimanja nisu uočene nuspojave. Do sada su obavljena oko 34 placebom kontrolirana ispitivanja CoQ10 na ukupno 2152 pacijenta, a nuspojave nisu prijavljene. Većina ispitivanja je prethodno pregledana. Pored navedenih, proveden je niz dobrovoljnih dugoročnih (do 8 godina) ispitivanja CoQ10 (u dozama do 600 mg dnevno) u kardiovaskularnim bolestima, koja nisu otkrila nikakve nuspojave ili toksičnost lijeka. . U slučaju dijagnoze srčane insuficijencije, sprovedeno je 39 ispitivanja sa 4498 učesnika, koja su pokazala potpunu bezbednost leka i samo u jednom slučaju - blagu mučninu. Dugoročnu sigurnost i neutralnost CoQ10 pokazao je Langsjohn 1990. godine u šestogodišnjem ispitivanju na 126 pacijenata. Nedavno, 1993. godine, Morisco je objavio rezultate dvostruko slijepog ispitivanja CoQ10 na 126 pacijenata s dijagnozom srčane insuficijencije. Istraživači su pokazali značajno smanjenje hospitalizacija i lošeg zdravlja u grupama liječenim CoQ10 i bez nuspojava. Godine 1994. Baggio je objavio rezultate velikih ispitivanja na 2664 pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji su primali 150 mg CoQ10 dnevno, što je pokazalo neutralnost lijeka.
Takođe 1994. godine, Langsjohn je objavio rezultate dugotrajnog praćenja 424 pacijenta sa kardiovaskularnim bolestima koji su primali 75 do 600 mg CoQ10 dnevno tokom 8 godina. Studija nije otkrila nuspojave interakcije s drugim lijekovima. Samo jedan od pacijenata imao je blagu mučninu. Postoje dva kratka izvještaja da CoQ10 može stupiti u interakciju s kumadinom (varfarinom) i vjerovatno imati učinak sličan vitaminu K. Ali u ovom trenutku to nije dokazano i predmet je istraživanja u bliskoj budućnosti. Ljekari bi trebali pažljivo i pažljivo pratiti pacijente koji uzimaju Coumadin, posebno kada mijenjaju dijetu ili kombiniraju CoQ10 s drugim lijekovima. Uprkos 18 godina iskustva sa CoQ10, do sada je poznat samo jedan slučaj kombinacije CoQ10 i Coumadina kod istog pacijenta u dozi od 6000 mg dnevno (neobjavljeni podaci).
zaključci
Uobičajeni lijekovi inhibitori HMG-CoA
reduktaze blokiraju biosintezu i holesterola i CoQ10. Smanjenje nivoa obe ove supstance direktno zavisi od doze leka. Čini se da nedostatak CoQ10 ne utiče na mlade zdrave pacijente, posebno uz kratkotrajnu upotrebu, međutim, studije na životinjama su pokazale brojne negativne efekte na miokard, posebno kod odraslih životinja. To potvrđuju podaci dobijeni kod osoba sa srčanom insuficijencijom, koji su pokazali manifestaciju nedostatka CoQ10 izazvanog statinima. Poznato je da je nedostatak CoQ10 izražen u krvi i tkivima kod zatajenja srca. Normalan nivo CoQ10 u krvi je 1,0±0,2 µg/ml, a nivo od 0,6±0,2 µg/ml se smatra deficitarnim. Poznato je da nivoi CoQ10 stalno opadaju sa godinama, nakon 40. godine. Statini dovode do nedostatka CoQ10, koji u kombinaciji sa već postojećim smanjenjem CoQ10 kod kardiovaskularnih bolesti i sa godinama, može pogoršati funkciju miokarda. Međutim, neprijatna osobina statinskih lekova da snižavaju nivo CoQ10 zajedno sa nivoom holesterola može se u potpunosti nadoknaditi dodatnim unosom CoQ10 tokom terapije statinima.

Književnost
1. R. Alleva, M. Tomasetti, S. Bompadre i G.P. Littarru, Oksidacija LDL-a i njihovih subfrakcija: kinetički aspekti i sadržaj CoQ10, Molekularni aspekti medicine 18 (1997), s105-s112.
2. E. Baggio, R. Gandini, A.C. Plancher, M. Passeri i G. Carmosino, italijanska multicentrična studija o sigurnosti i efikasnosti koenzima Q10 kao dodatne terapije kod srčane insuficijencije. CoQ10 Drug Surveillance Investigators, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s287-s294.
3.A.M. Bargossi, M. Battino, A. Gaddi, P.L. Fiorella, G. Grossi, G. Barozzi, R. Di Giulio, G. Descovich, S. Sassi i M.L. Genova et al., Egzogeni CoQ10 čuva nivoe ubikinona u plazmi kod pacijenata koji su liječeni inhibitorima 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A reduktaze, Int. J.Clin. Lab. Res. 24(3) (1994), 171-176.
4. P. Belichard, D. Pruneau i A. Zhiri, Efekat dugotrajnog tretmana lovastatinom ili fenofibratom na nivoe ubikinona u jetri i u srcu kod kardiomiopatskog hrčka, Biochim. Biophys. Acta 1169(1) (1993), 98-102.
5.R.F. Beyer i L. Ernster, Antioksidativna uloga koenzima Q, u: Highlights in ubiquinone istraživanja, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi i M. Battino, ur., Taylor i Francis, London, 1990., str. 191-213.
6.B.E. Bleske, R.A. Willis, M. Anthony, N. Casselberry, M. Datwani, V.E. Uhley, S.G. Secontine i M.J. Shea, Efekat pravastatina i atorvastatina na koenzim Q10, Am. Srce. J. 142(2) (2001), E2.
7.E.G. Bliznakov i D.J. Wilkins, Biohemijske i kliničke posljedice inhibicije biosinteze koenzima Q10 inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statini) koji snižavaju lipide: Kritički pregled, Advances in Therapy 15(4) (1998), 218-228.
8.E.G. Bliznakov, Lijekovi za snižavanje lipida (statini), kolesterol i koenzim Q10. Slučaj Baycol - moderna Pandorina kutija, Biomed Pharmacother 56 (2002), 56-59.
9. S. Caliskan, M. Caliskan, F. Kuralay i B. Onvural, Efekat terapije simvastatinom na nivoe ATP u krvi i tkivu i sastav lipida membrane eritrocita, Res. Exp. Med. (Berl.) 199(4) (2000), 189-194.
10. A. Constantinescu, J.J. Maguire i L. Packer, Interakcije između ubikinona i vitamina u membranama i ćelijama, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s57-s65.
11.F.L. Crane, Biohemijske funkcije koenzima Q10, J. Am. Coll. Nutr. 20(6) (2001), 591-598.
12. M. de Lorgeril, P. Salen, L. Bontemps, P. Belichard, A. Geyssant i R. Itti, Efekti lijekova za snižavanje lipida na funkciju lijeve komore i toleranciju na opterećenje kod dislipidemičnih koronarnih pacijenata, J. Cardiovasc. Pharmacol. 33(3) (1999), 473-478.
13. G. De Pinieux, P. Chariot, M. Ammi-Said, F. Louarn, J.L. Lejonc, A. Astier, B. Jacotot i R. Gherardi, Lijekovi za snižavanje lipida i mitohondrijska funkcija: efekti inhibitora HMG-CoA reduktaze na serumski ubikinon i omjer laktata/piruvata u krvi, Br. J.Clin. Pharmacol. 42(3), 333-337.
14.B.A. Diebold, N.V. Bhagavan i R.J. Guillory, Utjecaji primjene lovastatina na respiratorni udar eukocita i fosforilacijski potencijal mitohondrija u zamorcima, Biochim. Biophys. Acta 1200(2) (1994), 100-108.
15. J. Engelsen, J.D. Nielsen i K. Winther, Efekat koenzima Q10 i Ginkgo bilobe na dozu varfarina kod stabilnih, dugotrajnih ambulantnih pacijenata koji su liječeni varfarinom. Nasumično, dvostruko slijepo, placebo-crossover ispitivanje, Thromb. hemost. 87(6) (2002), 1075-1076.
16. L. Ernster i P. Forsmark-Andree, Ubikinol: endogeni antioksidans u aerobnim organizmima, Clinical Investigator 71(8) (1993), S60-S65.
17. K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson, L.J. Xia, C.Q. Ye i H. Tamagawa, Lovastatin smanjuje nivoe koenzima Q kod ljudi, Proc. Natl. Akad. sci. USA 87(22) (1990), 8931-8934.
18. K. Folkers, G.P. Littarru, L. Ho, T.M. Runge, S. Havanonda i D. Cooley, Dokazi za nedostatak koenzima Q10 kod ljudskih srčanih bolesti, Int. Z. Vitaminforsch 40(3) (1970), 380-390.
19. K. Folkers, S. Vadhanavikit i S.A. Mortensen, Biohemijsko obrazloženje i podaci o tkivu miokarda o efikasnoj terapiji kardiomiopatije koenzimom Q10, Proc. Natl. Akad. sci. USA 82(3) (1985), 901-904.
20. M. Fukami, N. Maeda, J. Fukushige, Y. Kogure, Y. Shimada, T. Ogawa i Y. Tsujita, Efekti inhibitora HMG-CoA reduktaze na skeletne mišiće zečeva, Res. Exp. Med. (Berl.) 193(5) (1993), 263-273.
21. G. Ghirlanda, A. Oradei, A. Manto, S. Lippa, L. Uccioli, S. Caputo, A.V. Greco i G.P. Littarru, Dokaz o efektu snižavanja CoQ10 u plazmi inhibitorima HMG-CoA reduktaze: dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija, J. Clin. Pharmacol. 33(3) (1993), 226-229.
22. L. Gille i H. Nohl, Postojanje lizozomalnog redoks lanca i uloga ubikinona, Arch Biochem Biophys 375(2) (2000), 347-354.
23. J.L. Goldstein i M.S. Brown, Regulacija mevalonatnog puta, Nature 343(6257) (1990), 425-430.
24. C. Gomez-Diaz, J.C. Rodriguez-Aguilera, M.P. Barroso, J.M. Villalba, F. Navarro, F.L. Crane i P. Navas, Antioksidativni askorbat je stabilizovan NADH-koenzim Q10 reduktazom u plazma membrani, J. Bioenerg Biomembr 29(3) (1997), 251-257.
25. K. Ichihara, K. Satoh, A. Yamamoto i K. Hoshi, Da li svi inhibitori HMG-CoA reduktaze štite od ishemijske bolesti srca? (Članak na japanskom), Nippon Yakurigaku Zasshi 114(1) (1999), 142-149.
26. A. Jula, J. Marniemi, H. Risto, A. Virtanen i T. Ronnemaa, Efekti ishrane i simvastatina na serumske lipide, insulin i antioksidanse kod muškaraca sa hiperholesterolemijom. Nasumično kontrolisano ispitivanje, JAMA 287(5) (2002), 598-605.
27. A. Kalen, E.L. Appelkvist i G. Dallner, Promjene u vezi sa godinama u sastavu lipida pacova i ljudskog tkiva, Lipidi 24(7) (1989), 579-584.
28. N. Kitamura, A. Yamaguchi, O. Masami, O. Sawatani, T. Minoji, H. Tamura i M. Atobe, Nivo koenzima Q10 u tkivu miokarda kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, u: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 4), K. Folkers i Y. Yamamura, ur., Elsevier, Amsterdam, 1984, str. 243-252.
29. R. Laaksonen, K. Jokelainen, T. Sahi, M.J. Tikkanen i J.J. Himberg, Smanjenje koncentracije ubikinona u serumu ne dovodi do smanjenja nivoa u mišićnom tkivu tokom kratkotrajnog liječenja simvastatinom kod ljudi, Clin. Pharmacol. Ther. 57(1) (1995), 62-66.
30. R. Laaksonen, K. Jokelainen, J. Laakso, T. Sahi, M. Harkonen, M.J. Tikkanen i J.J. Himberg, Učinak liječenja simvastatinom na prirodne antioksidante u lipoproteinima niske gustoće i visokoenergetskim fosfatima i ubikinon u skeletnim mišićima, Am. J. Cardiol. 77(10) (1996), 851-854.
31. C. Landbo i T.P. Almdal, Interakcija između varfarina i koenzima Q10, (članak na danskom), Ugeskr. Laeger. 160(22) (1998), 3226-3227.
32. H. Langsjoen, P. Langsjoen, P. Langsjoen, R. Willis i K. Folkers, Korisnost koenzima Q10 u kliničkoj kardiologiji: dugoročna studija, Molekularni aspekti medicine 15 (1994), s165-s175.
33.P.H. Langsjoen i A.M. Langsjoen, Pregled koenzima Q10 u kardiovaskularnim bolestima s naglaskom na srčanu insuficijenciju i reperfuziju ishemije, Asia Pacific Heart J. 7(3) (1998), 160-168.
34.P.H. Langsjoen i A.M. Langsjoen, Pregled upotrebe CoQ10 kod kardiovaskularnih bolesti, BioFactors 9 (1999), 273-284.
35.P.H. Langsjoen, P.H. Langsjoen i K. Folkers, Dugoročna efikasnost i sigurnost terapije koenzimom Q10 za idiopatsku proširenu kardiomiopatiju, Am. J. Cardiol. 65(7) (1990), 521-523.
36. A. Lawen, R.D. Martinius, G. McMullen, P. Nagley, F. Vaillant, E.J. Wolvetang i A.W. Linnane, Univerzalnost bioenergetske bolesti: Uloga mitohondrijalne mutacije i pretpostavljeni međuodnos između mitohondrija i NADH oksidoreduktaze plazma membrane, Molekularni aspekti medicine 15 (1994), s13-s27.
37. G. Lenaz i D. Esposti, Fizička svojstva ubikinona u model sistemima i membranama, u: Coenzyme Q. Biochemistry, Bioenergetics and Clinical Applications of Ubiquinone, (Poglavlje IV), G. Lenaz, ur., John Wiley & Sons , 1985, str. 83-105.
38. G. Lenaz, R. Fato, C. Castelluccio, M. Battino, M. Cavazzoni, H. Rauchova i G.P. Castelli, kinetika zasićenja koenzima Q mitohondrijalnih eksperimentalnih enzima: teorija, aspekti i biomedicinske implikacije, u: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 6), K. Folkers, T. Yamagami i G.P. Littarru, ur., Elsevier, Amsterdam, 1991, str. 11-18.
39.G.P. Littarru, L. Ho i K. Folkers, Nedostatak koenzima Q10 u bolesti srca kod ljudi. Dio I, Internat. J. Vit. Nutr. Res. 42(2) (1972), 291-305.
40.G.P. Littarru, L. Ho i K. Folkers, Nedostatak koenzima Q10 u bolesti srca kod ljudi. II dio, Internat. J. Vit. Nutr. Res. 42(3) (1972), 413-434.
41.R.A. Loop, M. Anthony, R.A. Willis i K. Folkers, Efekti tretmana etanolom, lovastatinom i koenzimom Q10 na antioksidanse i TBA reaktivni materijal u jetri pacova, Molecular Aspects of Medine 15 (1994), s195-s206.
42. P. Low, M. Andersson, C. Edlund i G. Dallner, Efekti tretmana mevinolinom na nivoe dolihola i ubikinona u tkivu kod pacova, Biochim. Biophys. Acta 1165(1) (1992), 102-109.
43. W. Marz, R. Siekmeier, H.M. Muller, H. Wieland, W. Gross i H.G. Olbrich, Efekti lovastatina i pravastatina na preživljavanje hrčaka sa nasljednom kardiomiopatijom, J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 5(4) (2000), 275-279.
44.P.A. McCullough, E.F. Philbin, J.A. Spertus, S. Kaatz, K.R. Sandberg i W.D. Weaver, Potvrda epidemije srčane insuficijencije: nalazi iz studije o korištenju resursa među kongestivnom srčanom insuficijencijom (REACH), J. Am. Coll. cardiol. 39(1) (2002), 60-69.
45. Y. Miyake, A. Shouzu, M. Nishikawa, T. Yonemoto, H. Shimizu, S. Omoto, T. Hayakawa i M. Inada, Efekat tretmana inhibitorima 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A reduktaze na serumski koenzim Q10 kod dijabetičara, Arzneimittelforschung 49(4) (1999), 324-329.
46. ​​P. Mitchell, Mogući molekularni mehanizam protonmotivne funkcije citokroma sistema, J. Theor. Biol 62 (1976), 327-367.
47. P. Mitchell, Funkcija klasičnog mobilnog nosača lipofilnih kinona u osmohemiji translokacije protona vođene elektronom, u: Highlights in Ubiquinone Research, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi i M. Battino, ur., Taylor i Francis, London, 1990, str. 77-82.
48.O.H. Morand, J.D. Aebi, H. Dehmlow, Y.H. Ji, N. Gains, H. Lengsfeld i J.F. Himber, Ro 48-8.071, novi inhibitor 2,3-oksidoskvalen:lanosterol ciklaze koji snižava kolesterol u plazmi kod hrčaka, vjeverica majmuna i mini svinja: poređenje sa simvastatinom, J. Lipid Res. 38(2) (1997), 373-390.
49. C. Morisco, B. Trimarco i M. Condorelli, Efekat terapije koenzimom Q10 kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom: dugotrajna multicentrična randomizirana studija, Clinical Investigator 71(8) (1993), S134-S136.
50. S.A. Mortensen, A. Leth, E. Agner i M. Rohde, Smanjenje serumskog koenzima Q10 u zavisnosti od doze tokom tretmana inhibitorima HMG-CoA reduktaze, Molekularni aspekti medicine 18 (1997), s137-s144.
51. O. Musumeci, A. Naini, A.E. Slonim, N. Skavin, G.L. Hadjigeorgiou, N. Krawiecki, B.M. Weissman, C.Y. Tsao, J.R. Mendell, S. Shanske, D.C. De Vivo, M. Hirano i S. DiMauro, Porodična cerebelarna ataksija s nedostatkom mišićnog koenzima Q10, Neurology 56(7) (2001), 849-855.
52. K. Nakahara, M. Kuriyama, Y. Sonoda, H. Yoshidome, H. Nakagawa, J. Fujiyama, I. Higuchi i M. Osame, Miopatija izazvana inhibitorima HMG-CoA reduktaze kod kunića: patološki, elektrofiziološki, i biohemijska studija, Toxicol. Appl. Pharmacol. 152(1) (1998), 99-106.
53. H. Nohl i L. Gille, Postojanje i značaj redoks-ciklirajućeg ubikinona u lizosomima, Protoplasma 217(1-3) (2001), 9-14.
54. A. Palomaki, K. Malminiemi i T. Metsa-Ketela, Povećana oksidabilnost ubihinola i alfa-tokoferola tokom tretmana lovastatinom, FEBS Lett 410(2-3) (1997), 254-258.
55. A. Palomaki, K. Malminiemi, T. Solakivi i O. Malminiemi, Suplementacija ubikinona tokom tretmana lovastatinom: efekat na LDL oksidaciju ex vivo, J. Lipid Res. 39(7) (1998), 1430-1437.
56.O.I. Pisarenko, I.M. Studneva, V.Z. Lankin, G.G. Konovalova, A.K. Tikhaze, V.I. Kaminnaya i Y.N. Belenkov, Inhibitor beta-hidroksi-beta-metilglutaril koenzima A reduktaze smanjuje opskrbu energijom miokarda kod pacova, Bull. Exp. Biol. Med. 132(4) (2001), 956-958.
57.F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, R. Ou, J.A. Mariani, M.A. Rowland, P. Nagley i A.W. Linnane, Koenzim Q10 poboljšava toleranciju starenja miokarda na aerobni i ishemijski stres: studije na pacovima i ljudskom atrijskom tkivu, Biofaktori 9(2-4) (1999), 291-299.
58.F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, A. Linnane, P. Nagley, M. Rowland, R. Ou, S. Marasco i W. Lyon, Efekti starenja na odgovor na kardiohirurgiju: zaštitne strategije za starenje miokarda, Biogerontologija 3 (1-3) (2002), 37-40.
59 H. Rudney, A.M.D. Nambudiri i S. Ranganathan, Regulacija sinteze koenzima Q u fibroblastima i u srčanom mišiću, u: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 3), K. Folkers i Y. Yamamura, ur., Elsevier/North -Holland Press, 1981, str. 279-290.
60. K. Satoh i K. Ichihara, Lipofilni inhibitori HMG-CoA reduktaze povećavaju omamljivanje miokarda kod pasa, J. Cardiovasc. Pharmacol. 35(2) (2000), 256-262.
61 K. Satoh, A. Yamato, T. Nakai, K. Hoshi i K. Ichihara, Efekti inhibitora 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A reduktaze na mitohondrijsko disanje u ishemijskim srcima pasa, Br. J Pharmacol. 116(2) (1995), 1894-1898.
62.C.W. Shults, D. Oakes, K. Kieburtz, M.F. Beal, R. Haas, S. Plumb, J.L. Juncos, J. Nutt, I. Shoulson, J. Carter, K. Kompoliti, J.S. Perlmutter, S. Reich, M. Stern, R.L. Watts, R. Kurlan, E. Molho, M. Harrison, M. Lew and Parkinson Study Group, Efekti koenzima Q10 u ranoj Parkinsonovoj bolesti: dokaz usporavanja funkcionalnog pada, Arch. Neurol. 50(10) (2002), 1541-1550.
63. M. Soderberg, C. Edlund, K. Kristensson i G. Dallner, Lipidni sastav različitih regiona ljudskog mozga tokom starenja, J. Neurochem. 54(2) (1990), 415-423.
64 O. Spigset, Smanjeni efekat varfarina uzrokovan ubidekarenonom, Lancet 344(8933) (1994), 1372-1373.
65. S. Sugiyama, inhibitor HMG CoA reduktaze ubrzava efekat starenja na respiratornu funkciju dijafragme mitohondrija kod pacova, Biochem. Mol. Biol. Int. 46(5) (1998), 923-931.
66.P.D. Thompson, P. Clarkson i R.H. Karas, Statin-asocirana miopatija, JAMA 289(13) (2003), 1681-1690.
67.J.M. Villalba, F. Navarro, C. Gomez-Diaz, A. Arroyo, R.I. Bello i P. Navas, Uloga citokrom b5 reduktaze na antioksidacijsku funkciju koenzima Q u plazma membrani, u: Molecular Aspects of Medicine, (Vol. 18), G.P. Littarru, M. Alleva, M. Battino i K. Folkers, ur., 1997., str. s7-s13.
68.G.F. Watts, C. Castelluccio, C. Rice-Evans, N.A. Taub, H. Baum i P.J. Quinn, Koncentracije koenzima Q (ubikinon) u plazmi kod pacijenata liječenih simvastatinom, J. Clin. Pathol. 46(11) (1993), 1055-1057.
69.K.D. Williams, J.D. Maneke, M. Abdel Hameed, R.L. Hall, T.E. Palmer, M. Kitano i T. Hidaka, 52-sedmična studija hronične toksičnosti oralne sonde sa ubikinonom kod pacova sa 4-nedeljnim oporavkom, J. Agric. hrana. Chem. 47(9) (1999), 3756-3763.
70.R.A. Willis, K. Folkers, J.L. Tucker, C.Q. Ye, L.J. Xia i H. Tamagawa, Lovastatin smanjuje nivoe koenzima Q kod pacova, Proc. Natl. Akad. sci. USA 87(22) (1990), 8928-8930.
71. B. Wong, W.C. Luma, A.M. Smith, J.T. Sisko, S.D. Wright i T.Q. Cai, Statini suzbijaju migraciju THP-1 ćelija i izlučivanje matriksne metaloproteinaze 9 inhibiranjem geranilgeranilacije, J. Leukoc. Biol. 69(6) (2001), 959-962.

Rezultati kontrolisanih kliničkih studija primenom statina ukazuju da ovi lekovi deluju na snižavanje lipida, smanjuju kardiovaskularni i ukupni mortalitet, poboljšavaju kvalitet života i prognozu pacijenata sa koronarnom bolešću srca (CHD) i aterosklerozom.

U savremenim uslovima, primenom atorvastatina i rosuvastatina, dokazana je mogućnost stabilizacije i obrnutog razvoja atroskalerotskih plakova u koronarnim arterijama. Rezultati kliničkih ispitivanja statina posljednjih godina pokazali su njihovu djelotvornost i sigurnost kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom, dijabetesom melitusom tipa 2 i akutnim koronarnim sindromom.

Klasifikacija inhibitora HMG-CoA reduktaze zasniva se kako na razlikama u hemijskoj strukturi statina (lijekova dobijenih fermentacijom gljivica i sintetičkih statina), tako i na vremenu njihove upotrebe u kliničkoj praksi (statini I-IV generacije).

Svi statini se proizvode i koriste u obliku tableta. U pravilu, statini se propisuju jednom, obično prije spavanja, zbog činjenice da se sinteza kolesterola najintenzivnije odvija noću.

Atorvastatin i rosuvastatin se mogu koristiti u bilo koje doba dana.

• Lovastatin (Mevacor, Medostatin, Choletar) - početna doza od 20 mg jednom dnevno odmah nakon večere; Ciljni sadržaj LDL kolesterola u većini slučajeva može se postići imenovanjem od 40 mg/dan. Trenutno se lovastatin praktički ne koristi zbog pojave modernijih statina.
• Simvastatin (Zokor, Actolipid, Atherostat, Vasilip, Vero-simvastatin, Zovatin, Zorstat, Levomir, Simvahexal, Simvacard, Simvakol, Simvastatin-Verte, Simvalimit, Simvastol, Simvor, Simgal, Simlo) - po ekvivalentnosti dvostruko jači od lovastatina je, prijem 10 mg/dan Simvastatin proizvodi isto smanjenje LDL holesterola kao lovastatin 20 mg/dan. Početna doza 10-20 mg 1 put dnevno; ciljni sadržaj se obično postiže na 40 mg; maksimalna doza je 80 mg (rijetko se koristi u praksi zbog visokog rizika od komplikacija - povećanja enzima jetre, miopatije i rabdomiolize).
• Pravastatin (Lipostat) - propisuje se u dozi od 20-40 mg / dan. U bilo koje doba dana. Doza od 80 mg nije proučavana i ne koristi se uobičajeno.
• Fluvastatin (Leskol, Leskol XL - propisuje se u dozi od 20-40 mg / dan, ali češće u obliku produženog oslobađanja od 80 mg jednom dnevno. Uzimajući u obzir posebnosti farmakokinetike (visoka selektivnost djelovanja u jetru i metabolizam putem 2C9 izoforme citokroma P-450), fluvastatin se propisuje pacijentima nakon transplantacije organa koji primaju citostatike.
• Atorvastatin (Liprimar, Atoris, Liptonorm, Torvacard, Tulip) je sintetički statin treće generacije. Dvaput je efikasniji od simvastatina i fluvastatina. Terapija počinje dozom od 10-20 mg / dan; ako nema efekta da se postigne ciljni nivo, doza se može povećati na 40 mg. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom ili u kategoriji vrlo visokog rizika, na osnovu rezultata studija o "agresivnoj" terapiji za snižavanje lipida (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122), preporučuje se prepisivanje atorvastatina u dozama od 80 mg / dan.
• Rosuvastatin (Crestor) je superiorniji od atorvastatina u smislu ekvivalentne efikasnosti. Ovo je najnoviji od predstavljenih lijekova, a mnoge velike studije o njegovoj upotrebi još nisu završene (GALAKSIJA, JUPITER, KORONA, AURORA). Međutim, već završene studije (STELLAR, MERCURY I, II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) su pokazale maksimalnu efikasnost leka. Propisuje se u dozi od 5-10 mg / dan; Maksimalna doza koja se prvenstveno koristi kod pacijenata sa teškom porodičnom hiperholesterolemijom je 40 mg/dan.

Trenutno se široko koriste generički statini. U Rusiji je registrovano više od 30 generičkih statina (reprodukovanih kopija originalnih lijekova). Svi generici su testirani na bioekvivalentnost originalnim lijekovima, međutim, za sve generičke lijekove nisu obavljene nakon registracije, utvrđivanja činjenica, kliničke studije, što je, prema mišljenju stručnjaka Sveruskog naučnog društva za kardiologiju, pogrešno, budući da praksa pokazuje da u nekim slučajevima ne postoji potpuna ekvivalencija generičkih lijekova prema originalnim lijekovima prema stepenu promjene lipidnog spektra.

Generički statini se koriste u istim dozama kao i poznati statini. U pravilu, u pogledu aktivnosti snižavanja lipida, nisu inferiorni u odnosu na originalne lijekove, ali su jeftiniji, što u određenoj mjeri pomaže u rješavanju problema njihove dostupnosti širem krugu pacijenata.

Statini se dobro podnose i prema kliničkim studijama spadaju u najsigurnije klase lijekova.

Povremeno, uzimanje statina može biti praćeno bolovima u trbuhu, nadimanjem i zatvorom.

Povećanje aktivnosti jetrenih enzima ALT, AST opaženo je kod 1-5% pacijenata koji uzimaju statine. U uobičajenoj praksi primjene svakog od statina u monoterapiji, prvo praćenje aktivnosti enzima propisuje se nakon 1 mjeseca od početka liječenja, a zatim svakih 3-6 mjeseci.

Ako aktivnost barem jednog od navedenih enzima u dva uzastopna mjerenja prijeđe 3 puta gornje granice normalnih vrijednosti, statin treba prekinuti. U slučajevima umjerenijeg povećanja sadržaja enzima, dovoljno je ograničiti dozu lijeka.

Nivoi enzima se obično vraćaju u normalu za kratko vrijeme, a liječenje se može ponovo započeti ili istim lijekom u nižoj dozi ili drugim statinom.

Prema savremenim konceptima, terapija statinima može se preporučiti pacijentima sa hroničnim oboljenjem jetre, nealkoholnim steatohepatitisom, masnom jetrom, uz pažljivo praćenje jetrenih enzima.

Vrlo rijetko se prilikom uzimanja statina mogu primijetiti umor, poremećaji spavanja, poremećaji okusa, svrab kože, glavobolja, vrtoglavica; moguće teratogeno dejstvo.

Rijetko (0,1-3%) prilikom uzimanja statina uočava se miopatija i mijalgija, koji se manifestiraju bolom i slabošću u mišićima, praćeno povećanjem aktivnosti CPK za više od 5 puta i zahtijevaju prekid primjene lijeka.

Najopasnija komplikacija terapije statinima, rabdomioliza ili razgradnja mišićnog tkiva sa mogućim oštećenjem bubrežnih tubula, nastaje kada se prisustvo miopatije ne dijagnostikuje na vreme i ako se nastavi lečenje statinom.

Rabdomioliza je teška, po život opasna komplikacija koja je praćena mijalgijom, miopatijom, slabošću mišića, više od 10 puta povećanjem CPK, povišenim kreatininom i tamnim urinom zbog mioglobinurije.

U slučaju rabdomiolize, statine treba odmah prekinuti. Pacijentu je potrebna hitna hospitalizacija. U posebno teškim slučajevima rabdomiolize (zatajenja bubrega), za liječenje se koriste ekstrakorporalne metode pročišćavanja krvi - plazmafereza i hemodijaliza.

Rabdomioliza se češće opaža uz istovremenu primjenu statina s fibratima, citostaticima, makrolidnim antibioticima; u ovim slučajevima, pacijenti bi trebali biti pod pažljivim, intenzivnim medicinskim nadzorom uz kontrolu svih ovih enzima najmanje jednom mjesečno.

Razlog češće pojave komplikacija kod ove kombinacije je činjenica da se metabolizam lovastatina, simvastatina, atorvastatina odvija preko sistema citokroma-450 i njegove 3A4 izoforme. Kompetitivno vezivanje enzima dovodi do povećanja koncentracije statina u krvnoj plazmi i, posljedično, do povećanja njihovih miotoksičnih svojstava.

Tabela pokazuje kroz koje izoforme enzima citokroma P-450 dolazi do metabolizma različitih statina, kao i popis glavnih lijekova drugih klasa, čiji se metabolizam odvija kroz iste izoforme.

Citokrom P 3A4	Citokrom P 2C9
Ciklosporin	Atenolol
Eritromicin	diklofenak
Felodipin	Hexobarbital
Lidokain	N-desmetildiazepam
Mibefradil	tolbutamid
Midazolam	varfarin
Nifedipin
Kinidin
Terbinafine
Triazolam
Verapamil
varfarin

Ukoliko je potrebno kombinovati ove lekove sa statinima, posebno jakim, treba propisati minimalnu dozu statina i pažljivo pratiti nivoe jetrenih enzima i kreatin fosfokinaze (CPK) najmanje jednom mesečno.

Posebno treba biti oprezan ako pacijent ima tešku povredu tokom liječenja statinima, ako se radi velika abdominalna operacija, postoje endokrini ili elektrolitni poremećaji.

• Statini stupaju u interakciju sa sljedećim lijekovima: antacidi, antipirin, kolestipol, digoksin, eritromicin, klaritromicin, azitromicin, hormonski kontraceptivi, amlodipin, inhibitori proteinaze.

  interakcije sa statinima.

  Interferentni lijekovi	statini	Rezultat interakcije
  Antifungalni lijekovi - derivati ​​azola (ketokonazol, itrakonazol)	Lovastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin
  Imunosupresivi (ciklosporin)	Simvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin	Povećan rizik od miopatije i rabdomiolize
  Fibrati	Lovastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin	Povećan rizik od razvoja miopatije
  Nikotinska kiselina

Da saznate više…

Holesterol je neophodan organizmu, jer je uključen u mnoge vitalne procese. Samo 20% tvari slične masti dolazi s hranom, a ostatak se sintetizira u jetri.

Stoga, čak i kod vegetarijanaca, indeks holesterola može biti precijenjen. Faktor odlaganja može biti nasljedstvo, sjedilački način života, ovisnosti i kršenje metabolizma ugljikohidrata.

Kod hiperholesterolemije se često propisuju statini, koji smanjuju vjerovatnoću komplikacija. Ali, kao i svi drugi lijekovi, ovi lijekovi imaju svoje nedostatke. Da biste shvatili zašto je visok holesterol opasan i kakvu ulogu statini imaju u njegovom snižavanju, pomoći će vam dr Aleksandar Mjasnikov.

Šta je holesterol i zašto može biti opasan

Kolesterol je čvrsta žuč ili lipofilni alkohol. Organski spoj je sastavni dio ćelijskih membrana, što ih čini otpornijim na promjene temperature. Bez holesterola je nemoguće proizvesti vitamin D, žučne kiseline i hormone nadbubrežne žlezde.

Otprilike 80% tvari ljudsko tijelo proizvodi samo, uglavnom u jetri. Preostalih 20% holesterola dolazi iz hrane.

Holesterol može biti dobar i loš. Glavni liječnik Gradske kliničke bolnice br. 71, Alexander Myasnikov, skreće pažnju svojim pacijentima na činjenicu da povoljan ili negativan učinak tvari na tijelo ovisi o gustoći lipoproteina koji čine organsko jedinjenje.

Kod zdrave osobe, omjer LDL-a prema LDL-u trebao bi biti jednak. Ali ako su pokazatelji lipoproteina niske gustoće precijenjeni, onda se potonji počinju taložiti na zidovima krvnih žila, što dovodi do štetnih posljedica.

Doktor Mjasnikov tvrdi da će nivo lošeg holesterola posebno brzo rasti ako su prisutni sledeći faktori rizika:

1. dijabetes;
2. hipertenzija;
3. prekomjerna težina;
4. pušenje;
5. pothranjenost;
6. vaskularna ateroskleroza.

Stoga je primarni uzrok moždanog i srčanog udara u cijelom svijetu povećanje nivoa lošeg holesterola u krvi. LDL se taloži na krvnim sudovima, stvarajući aterosklerotične plakove, koji doprinose nastanku krvnih ugrušaka, što često dovodi do smrti.

Mjasnikov govori i o holesterolu za žene, da je posebno štetan nakon menopauze. Uostalom, prije početka menopauze, intenzivna proizvodnja polnih hormona štiti tijelo od pojave ateroskleroze.

Kod visokog kolesterola i niskog rizika, liječenje lijekovima nije propisano.

Međutim, doktor je uvjeren da ako kolesterol kod pacijenta nije veći od 5,5 mmol/l, ali postoje faktori rizika (visok nivo glukoze u krvi, gojaznost), onda bi statine svakako trebalo uzimati.

Statini za hiperholesterolemiju

Statini su vodeća grupa lijekova koji snižavaju loš kolesterol na prihvatljive razine. Ovi lijekovi značajno smanjuju rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti, iako dr Mjasnikov skreće pažnju pacijentima da medicina još uvijek ne zna tačan princip njihovog djelovanja.

Naučni naziv za statine je inhibitori HMG-CoA reduktaze. Oni su nova grupa lijekova koji mogu brzo smanjiti razinu LDL-a i produžiti životni vijek.

Pretpostavlja se da statin usporava funkciju jetrenog enzima koji sintetiše holesterol. Lijek povećava broj LDL receptora za apoliprotein i HDL u stanicama. Zbog toga štetni holesterol zaostaje za vaskularnim zidovima i koristi se.

Dr Mjasnikov zna dosta o holesterolu i statinima, jer ih i sam uzima već dugi niz godina. Doktor tvrdi da su, pored efekta snižavanja lipida, inhibitori enzima jetre visoko cijenjeni zbog pozitivnog djelovanja na krvne sudove:

• stabiliziraju plakove, smanjujući rizik od njihovog pucanja;
• eliminirati upalu u arterijama;
• imaju antiishemijski efekat;
• poboljšati fibrinolizu;
• ojačati vaskularni epitel;
• imaju antitrombocitnu aktivnost.

Osim što smanjuje vjerovatnoću razvoja bolesti kardiovaskularnog sistema, upotreba statina je i za sprječavanje nastanka osteoporoze i raka crijeva. Inhibitori HMG-CoA reduktaze sprečavaju stvaranje žučnih kamenaca i normalizuju funkciju bubrega.

Doktor Myasnikov skreće pažnju na činjenicu da su statini veoma korisni za muškarce. Lijekovi pomažu kod erektilne disfunkcije.

Svi statini dolaze u obliku tableta. Uzimaju se jednom dnevno prije spavanja.

No, prije pijenja statina potrebno je napraviti analizu urina i krvi i napraviti profil lipida koji otkriva poremećaje u metabolizmu masti. U teškim oblicima hiperholesterolemije, statini će se morati uzimati nekoliko godina ili cijeli život.

Inhibitori jetrenih enzima razlikuju se po hemijskom sastavu i stvaranju:

Uprkos visokoj efikasnosti statina u hiperholesterolemiji, dr Mjasnikov ukazuje na verovatnoću razvoja negativnih posledica nakon njihovog uzimanja. Prije svega, lijekovi negativno utiču na jetru.Takođe, inhibitori jetrenih enzima u 10% slučajeva mogu utjecati na mišićni sistem, ponekad doprinoseći pojavi miozitisa.

Vjeruje se da statini povećavaju rizik od dijabetesa tipa 2. Međutim, Myasnikov je uvjeren da ako uzimate tablete u prosječnoj dozi, nivo glukoze će tek neznatno porasti. Štoviše, za dijabetičare, ateroskleroza krvnih žila, koja podrazumijeva srčane i moždane udare, mnogo je opasnija od manjeg poremećaja u metabolizmu ugljikohidrata.

Brojna istraživanja su pokazala da u nekim slučajevima statini narušavaju pamćenje i mogu promijeniti ponašanje osobe. Stoga, ako se takve nuspojave jave nakon uzimanja statina, trebate se obratiti svom liječniku koji će prilagoditi dozu ili otkazati primjenu lijeka.

prirodni statini

Za osobe koje nisu u opasnosti, čiji je holesterol blago povišen, Myasnikov preporučuje snižavanje sadržaja masnog alkohola u krvi na prirodan način. Moguće je normalizirati nivo LDL i HDL uz pomoć dijetetske terapije.

Ostale namirnice koje uklanjaju holesterol iz organizma:

1. kava;
2. kakao;
3. kineski crveni pirinač;
4. zeleni čaj;

Govoreći o visokom holesterolu, dr Mjasnikov preporučuje svojim pacijentima da životinjske masti zamene biljnim. Za organizam je posebno korisno nerafinirano laneno, susamovo ili maslinovo ulje koje jača zidove krvnih žila.

Aleksandar Leonidovič savjetuje svim osobama koje pate od hiperholesterolemije da svakodnevno konzumiraju fermentisane mliječne proizvode. Dakle, prirodni jogurt sadrži sterol, koji smanjuje loš holesterol za 7-10%.

Takođe morate jesti dosta povrća i voća bogatog vlaknima. Čvrsta vlakna vezuju i uklanjaju LDL iz tijela.

U videu u ovom članku, dr Myasnikov će govoriti o visokom holesterolu.

• Stabilizuje nivo šećera na duže vreme
• Obnavlja proizvodnju inzulina u gušterači

Da saznate više…

Nuspojave statina: moguće opcije i prevencija njihovog razvoja

Statini su jedna od najpopularnijih i najčešće propisivanih grupa lijekova za korekciju nivoa lipida u krvi. U pravilu, racionalna upotreba lijekova u skladu s indikacijama i kontraindikacijama pomaže u sprječavanju razvoja nuspojava.

• O statinima
• Nuspojave lijekova
• Neželjeni efekti pojedinačnih statina
• Kako smanjiti vjerovatnoću razvoja nuspojava liječenja?

Međutim, kod nekih ljudi, ako se krše pravila uzimanja lijeka, mogu se javiti neželjene reakcije na lijek, od dispeptičkih poremećaja u vidu mučnine i povraćanja, do teških situacija povezanih sa značajnim povećanjem razine glukoze u krvi ili demencije. Nuspojave od statina treba prepoznati što je prije moguće i ispraviti prekidom uzimanja lijeka ili promjenom njegove doze.

O statinima

Efekat statina na ljudski organizam sa povišenim nivoom holesterola i drugih lipida u krvi povezan je sa sposobnošću ovih lekova da blokiraju rad enzima zvanog HMG-CoA reduktaza. Ovaj enzim je uključen u stvaranje holesterola u ćelijama jetre, a njegovo blokiranje može smanjiti nivo holesterola u krvnoj plazmi.

Statini su visoko efikasni lijekovi za kontrolu nivoa holesterola i lipoproteina niske gustine u ljudskoj krvi.

Statini se propisuju pacijentima koji imaju određene indikacije za upotrebu ovih lijekova:

1. Prevencija infarkta miokarda u bolesnika s anginom pektoris i poremećenom prohodnošću koronarnih arterija zbog razvoja aterosklerotskog procesa u njima.
2. Prevencija ishemijskog moždanog udara povezanog s poremećenom opskrbom krvi u tvari mozga. U slučaju rizika od razvoja hemoragijskog moždanog udara, imenovanje ove grupe lijekova treba tretirati s velikim oprezom.
3. Statini su indicirani za pacijente koji su već pretrpjeli infarkt miokarda. Postoje jaki naučni dokazi da uzimanje lijekova nakon ovog događaja ima značajan utjecaj na očekivani životni vijek i smanjen rizik od recidiva.
4. Kod teške ateroskleroze bilo koje lokalizacije, inhibitori enzima sinteze kolesterola također imaju pozitivan učinak na ljudski organizam.

Osim toga, važno je ukazati na faktore rizika za komplikacije od terapije statinima:

• Starost pacijenta je preko 65 godina.
• Istovremena upotreba nekoliko lijekova za hiperholesterolemiju.
• Prisutnost kronične patologije jetre i / ili bubrega.
• Upotreba alkoholnih pića.

Ako pacijent ima ove faktore, vrijedno je prepisivati ​​statine s velikom pažnjom, uspostavljajući stalnu medicinsku kontrolu nad funkcijama glavnih tjelesnih sistema.

Imenovanje inhibitora stvaranja kolesterola indicirano je za sve pacijente s visokim rizikom od razvoja ishemijskog oštećenja srca, mozga i drugih organa, unatoč mogućem razvoju nuspojava lijekova.

Nuspojave lijekova

Nuspojave statina mogu se podijeliti na nekoliko glavnih simptoma koji se u pravilu razvijaju kada se ne primjećuju indikacije ili kontraindikacije za njihovu primjenu, ili kada se ne poštuju preporučene doze aktivne tvari prilikom primjene.

Glavni neželjeni efekti su sljedeći:

1. Bolni sindrom lokaliziran u zglobovima i mišićima. Javlja se najčešće i može imati različite stepene težine - od blagog osjećaja nelagode do jakog bola koji ograničava pokretljivost. Istovremeno, pacijenti mogu čak i prestati hodati, što značajno smanjuje ukupni nivo kvalitete života.
2. Slom mišićnih vlakana ili rabdomioliza. Ova situacija dovodi do dodatnog oštećenja bubrega produktima razgradnje mišića. Pacijent ima akutnu bol u donjem dijelu leđa i simptome akutnog zatajenja bubrega s naglim smanjenjem volumena urina ili njegovim potpunim izostankom. Rabdomioliza je izuzetno rijetka, ali se smatra najtežom komplikacijom terapije statinima.
3. Poremećaj funkcije jetre s povećanjem nivoa enzima specifičnih za nju (AlAT, AsAT, itd.). Nivo povećanja može se kretati od minimalnih do kritičnih vrijednosti.
4. Dispeptični poremećaji sa disfunkcijom probavnog sistema u vidu mučnine, povraćanja, nadimanja i poremećaja stolice. Prilično je rijedak i javlja se kada se krše kontraindikacije za statine. U pravilu, simptomi se uočavaju kod pacijenata prije uzimanja lijeka, međutim, potonje uzrokuje njihovo pogoršanje.
5. Hiperglikemija, koju karakterizira povećanje razine glukoze u krvi i razvoj inzulinske neosjetljivosti tjelesnih tkiva. Najčešće se ova nuspojava opaža kod osoba predisponiranih za razvoj dijabetesa, uključujući pacijente s metaboličkim sindromom.
6. Kognitivni poremećaji u vidu smanjenja nivoa razmišljanja, oštećenja pamćenja itd. Međutim, ove komplikacije nakon liječenja su izuzetno rijetke, pa ih je teško identificirati.

Nuspojave upotrebe statina treba identifikovati što je ranije moguće. Stoga svaki pacijent, sa pojavom tegoba ili novih simptoma, treba odmah da se javi svom lekaru na pregled. Ako su uzrok neugodnih simptoma statini, tada je potrebno prilagoditi njihovu dozu ili prestati koristiti.

Neželjeni efekti pojedinačnih statina

Rizici nuspojava i njihova učestalost mogu varirati ovisno o receptu za određenu vrstu statina, što je važno uzeti u obzir kada se koriste kod pacijenata.

Neželjene reakcije na lijekove mogu se spriječiti boljim pristupom odabiru određenog lijeka za pacijenta.

U osnovi, mogućnost razvoja neželjenih reakcija na lijekove pri korištenju lijekova za snižavanje lipida određena je klasom statina, o čemu bi trebalo detaljnije govoriti.

• Statini prve generacije, koji uključuju Simvastatin, Lovastatin i druge, najstariji su lijekovi. Dugogodišnje iskustvo sa njihovom upotrebom u kliničkoj praksi pokazalo je da je efikasnost ovih lekova ograničena, a nivo smanjenja holesterola u krvi mali. Osim toga, lijekovi ove generacije najčešće uzrokuju nuspojave, uključujući i one najteže (rabdomioliza, oštećenje funkcije jetre).
• Lijekovi druge generacije, čiji je glavni predstavnik fluvastatin, imaju duže djelovanje i mogu značajno smanjiti razinu kolesterola u krvi pacijenta. Atorvastatin je najčešće propisivani statin i pripada trećoj generaciji lijekova. Ne utiče samo na nivo holesterola, već i snižava količinu lipoproteina niske gustine i povećava nivo lipoproteina visoke gustine u krvi. Odlikuje se najvećom sigurnošću i može izazvati nuspojave samo u slučaju ozbiljnog kršenja režima doziranja ili ako pacijent zanemari kontraindikacije za upotrebu.
• Statini četvrte generacije (Rosuvastatin i drugi) imaju visoku razinu sigurnosti, ali se razlikuju po tome što mogu uzrokovati hiperglikemiju i dijabetes melitus tipa 2, kao i zatajenje bubrega. To ograničava njihovu upotrebu kod pacijenata iz relevantnih rizičnih grupa.

Izbor određenog lijeka treba uzeti u obzir individualne karakteristike pacijentovog tijela i uvijek se temeljiti na principima medicine zasnovane na dokazima.

Kako smanjiti vjerovatnoću razvoja nuspojava liječenja?

Može se spriječiti razvoj nuspojava primjenom inhibitora stvaranja kolesterola.

• Korištenje koenzima Q10, koji je uključen u energetski metabolizam stanica i poboljšava njihovo funkcioniranje u cijelom tijelu.
• Važno je razlikovati neželjene efekte liječenja od simptoma same bolesti, popratnih bolesti ili promjena u tijelu koje su povezane sa godinama. Tako, na primjer, promjena sadržaja jetrenih enzima u krvi može biti povezana s razvojem nekog oblika hepatitisa, a ne s upotrebom statina. Isto vrijedi i za gubitak pamćenja - lijekovi se često koriste kod starijih pacijenata koji i sami imaju senilnu demenciju.
• Prilikom primjene različitih lijekova, pacijent i liječnik trebaju obratiti posebnu pažnju na njihovu interakciju. Zbog toga, tokom liječničkog pregleda, pacijent mora reći o svim korištenim lijekovima. Rizik od razvoja komplikacija pri liječenju statinima se povećava kada se oni propisuju istovremeno s lijekovima za liječenje poremećaja srčanog ritma, visokog krvnog tlaka, brojnim antibakterijskim i antifungalnim lijekovima, antidepresivima, imunomodulatorima itd. Problem dijeljenja statina sa ovim lijekovima treba pristupiti vrlo ozbiljno.

Statini, kao i svaki drugi lijek, imaju svoje specifične indikacije. Međutim, sama činjenica njihovog prisustva ne bi trebala dovesti do odbijanja njihove upotrebe u kliničkoj praksi zbog dobrog balansa između efikasnosti i sigurnosti. Liječnik mora samostalno odabrati najbolji lijek nakon potpunog medicinskog pregleda pacijenta i korištenja pomoćnih laboratorijskih i instrumentalnih metoda.

Statini su strukturni inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze, koji reguliše biosintezu holesterola u hepatocitima.

Prvi statin (kompaktin) sintetizovan je 1976. godine, ali nije dobio kliničku upotrebu, iako je pokazao svoju visoku efikasnost u ćelijskim kulturama i in vivo. Godine 1980. iz gljivičnog mikroorganizma Aspergillus terreus izolovan je snažan inhibitor hidroksi-metilglutaril-koenzim-A reduktaze (HMG-CoA reduktaze) lovastatina, koji je našao kliničku upotrebu 1987. godine.

Pored efekta na snižavanje lipida, statini imaju i pleiotropni učinak, poboljšavajući funkciju endotela, smanjujući nivo C-reaktivnog proteina, koji je marker upalnog odgovora u vaskularnom zidu, inhibiraju agregaciju trombocita i slabe proliferaciju glatke mišićne ćelije vaskularnog zida.

Statini značajno (do 65%) smanjuju nivo holesterola lipoproteina niske gustine (LDL-C), a svako udvostručenje doze leka dodatno smanjuje nivo LDL-C za 6%. Nivo triglicerida (TG) statina se smanjuje za 10-15%, sadržaj lipoprotein holesterola visoke gustine (HDL holesterol) statina se povećava za 8-10%.

Lovastatin slabo deluje na lipide, pa je praktično izašao iz upotrebe.

Pravastatin treba uzimati na prazan stomak. Lijek se propisuje kao sekundarna prevencija pacijentima nakon infarkta miokarda s normalnim početnim nivoom kolesterola. Dokazano je da redovno uzimanje pravastatina u dnevnoj dozi od 40 mg tokom 5 godina smanjuje ukupni (20%), kardiovaskularni mortalitet (20-30%), broj hospitalizacija, razvoj dijabetes melitusa (30%), usporava napredovanje ateroskleroze u karotidnim i koronarnim žilama, smanjuje rizik od nefatalnog i fatalnog moždanog udara (22%).

Simvastatin je trenutno najistraženiji lijek iz klase statina, smanjujući ukupni (30%) i kardiovaskularni (42%) mortalitet kod pacijenata sa visokim nivoom holesterola koji su bili podvrgnuti infarktu miokarda i primali somvastatin u dnevnim dozama od 20-40 mg tokom 5 godina.

Simvastatin se propisuje u početnoj dozi od 20 mg/dan, nakon čega slijedi povećanje doze na 40 mg/dan. Simvastatin u dozi od 80 mg/dan se propisuje pacijentima s teškim HCH uz mjere opreza zbog visokog rizika od miopatije.

Fluvastatin je sintetički lijek koji ima izražen učinak na snižavanje kolesterola, nešto inferiorniji u djelotvornosti u odnosu na učinak drugih statina.

Karakteristike fluvastatina:

• biološka apsorpcija lijeka ne ovisi o unosu hrane;
• ima najmanji rizik od neželjenih događaja na mišićima (5,1%) pri dozi od 80 mg/dan;
• ima minimalan rizik od interakcija lijek-lijek sa fibratima.

Atorvastatin izvedeno iz metabolita gljivica. Lijek ima izraženiji učinak na nivo lipida u plazmi u odnosu na druge statine. Terapija atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan u trajanju od 1,5 godine je po konačnim rezultatima bolja od angioplastike koronarnih arterija.

U većini slučajeva, atorvastatin se propisuje u dozi od 10 mg/dan, sa visokim rizikom od razvoja ateroskleroze, doza se povećava na 20-80 mg/dan, dok bolesnike koji primaju dozu od 80 mg/dan treba pratiti od strane specijaliste jednom svaka 3 mjeseca kako bi se identificirale moguće neželjene reakcije.

Najmoćniji statin koji može smanjiti LDL-C za 63% je rosuvastatin, koji je indiciran za pacijente s primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa) ili mješovitom (tip IIb), kao i za pacijente s porodičnom homozigotnom hiperholesterolemijom (preporučena doza 5-40 mg; početna doza - 5-10 mg).

Indikacije:

• hiperholesterolemija tipova IIa, IIb u odsustvu efekta dijetetske terapije;
• kombinovana hiperholesterolemija sa hipertrigliceridemijom (hiperlipoproteinemija tip IIb);
• ateroskleroza.

Kontraindikacije:

• preosjetljivost;
• oštećena bubrežna funkcija;
• teško zatajenje jetre;
• trajno povećanje razine transaminaza u krvnoj plazmi;
• trudnoća, dojenje;
• djetinjstvo.

Nuspojave statina:

• disfunkcija jetre;
• povećani nivoi transaminaza;
• dispepsija, mučnina, povraćanje, žgaravica, suha usta, poremećaji okusa;
• anoreksija, zatvor, dijareja, hepatitis;
• glavobolja i bol u mišićima, miopatija, rabdomioliza;
• opća slabost, bol u grudima, artralgija;
• nesanica, parestezija, vrtoglavica;
• mentalni poremećaji, konvulzije;
• atrofija optičkog živca, katarakta;
• alergijske reakcije.

interakcija s lijekovima:

• žučne kiseline pojačavaju učinak statina;
• ciklosporin povećava nivo aktivnih metabolita lovastatina;
• indirektni antikoagulansi (kumarini) povećavaju rizik od krvarenja;
• rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize povećavaju fibrati, niocin, itrakonazol, eritromicin, ciklosporin.

PAŽNJA! Informacije koje pruža stranica site je referentne prirode. Administracija sajta ne snosi odgovornost za eventualne negativne posledice u slučaju uzimanja bilo kakvih lekova ili zahvata bez lekarskog recepta!