संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर का उपयोग। संवहनी एंडोथेलियल वृद्धि कारक अन्य नैदानिक ​​विकास कारक

टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में सर्जिकल हस्तक्षेप में

टाइप 2 मधुमेह में, एंजियोजेनेसिस संतुलन से बाहर है। डीएम को हाइपरग्लेसेमिया और विभिन्न चयापचय संबंधी विकारों की विशेषता है। वे प्रो-एंजियोजेनिक और एंटी-एंजियोजेनिक नियामकों के बीच संतुलन को बाधित करते हैं और मधुमेह मेलेटस (डीएम) में अपर्याप्त नवविश्लेषण की ओर ले जाते हैं। बदले में, डीएम की संवहनी जटिलताओं के विकास में एंजियोजेनेसिस और वास्कुलोजेनेसिस के विकार महत्वपूर्ण तंत्र हैं। इस प्रकार, मैक्रोवास्कुलर जटिलताओं का विकास एंजियोजेनेसिस और वास्कुलोजेनेसिस की तीव्रता के दमन के साथ होता है।
खराब नियंत्रित मधुमेह मेलेटस (डीएम) में, कोमल ऊतकों की उपचार प्रक्रिया धीमी हो जाती है। इसी समय, कारकों में से एक स्थानीय विकास कारकों के स्तर में कमी है, जो प्रत्यारोपण सर्जरी के हिस्से के रूप में मसूड़ों के नरम ऊतकों के निर्माण की संभावना को सीमित करता है। यह भी सिद्ध हो चुका है कि मधुमेह के रोगियों में फ़ाइब्रोब्लास्ट द्वारा उत्पादित कोलेजन की मात्रा कम हो जाती है, जिससे घाव के संकुचन में मंदी आती है। कार्बोहाइड्रेट चयापचय के उल्लंघन में मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीज (एमएमपी) में वृद्धि और नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) में कमी, वृद्धि कारक बीटा -1 (टीजीएफβ1) में कमी होती है, जो ईसीएम गठन की प्रक्रियाओं को धीमा कर देती है। नैदानिक ​​अध्ययनों से पता चलता है कि मधुमेह मेलेटस में, एंजियोजेनेसिस इनहिबिटर और उत्तेजक दोनों का उपयोग करके एंजियोजेनेसिस असंतुलन को प्राप्त किया जा सकता है। स्टेम सेल और वृद्धि कारकों का उपयोग करके एंजियोजेनेसिस और वास्कुलोजेनेसिस की उत्तेजना मधुमेह मेलेटस में एंजियोजेनेसिस की कमी के उपचार में एक आशाजनक दिशा है, जो कोमल ऊतकों की उपचार प्रक्रिया में कमी और मैक्रोएग्निओपैथी के गठन को प्रभावित करती है।
उपरोक्त को देखते हुए, डीएम के रोगियों में पश्चात की अवधि में, यह साइक्लोटिन और संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर के कारण एंजियोजेनेसिस की प्रक्रिया को प्रोत्साहित करने का वादा करता है।
यह ज्ञात है कि संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर और साइकोटिन एंजियोजेनेसिस को उत्तेजित करते हैं, और इस प्रकार ऊतक ऑक्सीजन संतृप्ति (पीओ 2) को बढ़ाते हैं, जो नरम ऊतक मरम्मत कारकों में से एक है। इस वृद्धि कारक के स्तर में कमी से उपकलाकरण की प्रक्रिया में मंदी आती है। शोध के परिणाम बताते हैं कि वृद्धि कारक और साइटोकिन्स मधुमेह के रोगियों में पुनरावर्ती प्रक्रियाओं की गति और गुणवत्ता पर निर्णायक प्रभाव डालते हैं।
तो दंत चिकित्सा में, जब गम ऊतक का निर्माण, प्रत्यारोपण ऑपरेशन, आप संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर से संतृप्त कोलेजन झिल्ली का उपयोग कर सकते हैं या रोगी के रक्त से लिए गए प्लेटलेट-समृद्ध प्लाज्मा की शुरूआत के आधार पर प्लास्मोडेंट प्रक्रिया को अंजाम दे सकते हैं। इस तरह के प्लाज्मा में वृद्धि कारक होते हैं और यह एंजियोजेनेसिस प्रक्रिया का उत्तेजक है। वर्तमान में, डीएम के रोगियों में प्रत्यारोपण सर्जरी तभी की जाती है जब ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन का स्तर 6.0 से कम हो। ऑपरेशन की अवधि के लिए रोगी के अस्थायी स्थानांतरण और इंसुलिन इंजेक्शन के लिए पश्चात की अवधि के कारण यह संकेतक प्राप्त किया जाता है। हालांकि, टाइप 2 मधुमेह में, रोगी को इंसुलिन प्रतिरोध के कारण हाइपरिन्सुलिनमिया होता है। यह संभव है कि नरम ऊतक की मरम्मत की प्रक्रिया को प्रोत्साहित करने के लिए संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर का उपयोग ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन इंडेक्स को उच्च मूल्यों पर स्थानांतरित करने की अनुमति देगा, संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर के साथ हाइपरग्लाइसेमिया से एंजियोजेनेसिस के उल्लंघन की भरपाई करेगा। ऐसा लगता है कि मधुमेह के रोगियों में किसी भी सर्जिकल हस्तक्षेप में प्लेटलेट-समृद्ध प्लाज्मा की शुरूआत की प्रक्रिया का उपयोग किया जा सकता है।

यूडीसी 616-006

संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर घातक नियोप्लाज्म में नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण संकेतक है

© ई.एस. गेर्शटिन, डी.एन. कुशलिंस्की, एल.वी. अदमयान, एन.ए. ओग्नेरुबोव

कीवर्ड: वीईजीएफ़; वीईजीएफ़-आर; वाहिकाजनन; ट्यूमर; पूर्वानुमान।

हमारे अपने अध्ययनों के परिणाम और सबसे महत्वपूर्ण साहित्य डेटा प्रस्तुत किए गए हैं, जो दर्शाता है कि नियोएंगोजेनेसिस का प्रमुख सकारात्मक नियामक, संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ), विभिन्न ऑन्कोलॉजिकल रोगों में एक नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण रोगनिरोधी कारक है, साथ ही साथ आधुनिक के लिए एक लक्ष्य भी है। कार्रवाई के विभिन्न तंत्रों के साथ लक्षित दवाएं। निदान और निगरानी के लिए एक सीरोलॉजिकल मार्कर के रूप में इसकी भूमिका के लिए और अध्ययन की आवश्यकता है।

एंजियोजेनेसिस के नियमन के बारे में सामान्य विचार।

एंजियोजेनेसिस पहले से मौजूद रक्त वाहिकाओं से नई केशिका प्रक्रियाओं की शाखाओं में बंटने की प्रक्रिया है। इस जटिल प्रक्रिया में कम से कम चार चरण शामिल हैं: जहाजों और बाह्य मैट्रिक्स के तहखाने झिल्ली का प्रोटियोलिटिक विनाश, एंडोथेलियल कोशिकाओं का प्रवास और लगाव, उनका प्रसार, और अंत में, ट्यूबलर संरचनाओं का निर्माण।

वर्तमान में, घातक ट्यूमर में नियोएंजियोजेनेसिस की समस्या पर बहुत ध्यान दिया जाता है, क्योंकि इसमें कोई संदेह नहीं है कि ट्यूमर वाहिकाओं के एक व्यापक नेटवर्क के गठन के बिना विकसित और विकसित नहीं हो सकता है, जो कोशिकाओं को ऑक्सीजन और पोषक तत्व प्रदान करते हैं। इस समस्या में रुचि 30 से अधिक वर्षों पहले उत्पन्न हुई थी, लेकिन अपेक्षाकृत हाल तक, ट्यूमर में नियोएंजियोजेनेसिस की गतिविधि की मुख्य विशेषता ट्यूमर ऊतक (सूक्ष्म संवहनी घनत्व) में वाहिकाओं के घनत्व का सूक्ष्म मूल्यांकन था। और केवल अपेक्षाकृत हाल ही में, एंजियोजेनेसिस के आणविक तंत्र का अध्ययन करने के परिणामस्वरूप, जो पिछले 10-15 वर्षों में गहन रूप से विकसित हो रहा है, कई नियामक एंजियोजेनिक और एंटीजेनोजेनिक कारकों की उपस्थिति का प्रदर्शन किया गया है, जिनमें से गतिशील संतुलन सुनिश्चित करता है ट्यूमर के अंदर नए जहाजों का निर्माण और प्रसार।

कई ज्ञात वृद्धि कारक और साइटोकिन्स एक तरह से या किसी अन्य तरीके से एंजियोजेनेसिस के नियमन में शामिल होते हैं, जैसे कि बुनियादी और अम्लीय फाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक (बीएफजीएफ और सीएफजीएफ), एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर (ईजीएफ), ए- और पी-ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर (टीजीएफ) ), प्लेटलेट एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर / थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर, इंटरल्यूकिन्स, आदि। हालांकि, एंजियोजेनेसिस का सबसे महत्वपूर्ण सकारात्मक नियामक निस्संदेह संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) है, जिसे संवहनी पारगम्यता कारक भी कहा जाता है। इस प्रोटीन की विशिष्टता इस तथ्य में निहित है कि, अन्य सभी विकास कारकों के विपरीत, यह केवल एंडोथेलियल कोशिकाओं के संबंध में माइटोजेनिक है, हालांकि हाल के आंकड़ों से संकेत मिलता है कि ऑटोक्राइन भी संभव है।

इसका उत्पादन करने वाली ट्यूमर कोशिकाओं पर वीईजीएफ़ का प्रभाव।

वीईजीएफ़ एक मोल के साथ एक होमोडिमेरिक, अत्यधिक ग्लाइकोसिलेटेड प्रोटीन है। वजन 46-48 ^ ए, समान जैविक गतिविधि के साथ कम से कम पांच आइसोफॉर्म में मौजूद है, लेकिन जैव उपलब्धता में काफी भिन्न है। VEGF की जैवउपलब्धता काफी हद तक अणु के आकार से निर्धारित होती है और वैकल्पिक mRNA splicing के दौरान आनुवंशिक स्तर पर नियंत्रित होती है, साथ ही प्लास्मिनोजेन सक्रियण प्रणाली की भागीदारी के साथ संश्लेषित अणुओं के प्रोटियोलिटिक दरार के दौरान स्वदेशी रूप से नियंत्रित होती है। रक्त वाहिका वृद्धि का प्रमुख नियामक वीईजीएफ़ ए है, जबकि वीईजीएफ़ सी मुख्य रूप से लिम्फैंगियोजेनेसिस को नियंत्रित करता है। वीईजीएफ़ ए के मुख्य घुलनशील रूप आकार में 121 और 165 अमीनो एसिड अवशेषों के अणु हैं, वे वीईजीएफ़ के मुख्य जैविक रूप से सक्रिय रूप भी हैं। यह माना जाता है कि ऊतकों में VEGF का मुख्य समस्थानिक VEGF-165 है।

एंडोथेलियल कोशिकाओं की सतह पर, वीईजीएफ़ के लिए 3 रिसेप्टर्स होते हैं, जो विशिष्ट रिसेप्टर टाइरोसिन किनेसेस होते हैं। VEGF टाइप 1 रिसेप्टर (VEGFR1) flt-1 जीन का एक उत्पाद है, टाइप 2 रिसेप्टर (VEGFR2) को KDR नाम दिया गया है और यह माउस flk-1 जीन उत्पाद का मानव समरूप है, और अंत में टाइप 3 रिसेप्टर (VEGFR3 ) flt-4 जीन का उत्पाद है। VEGFR1 और 2 के विपरीत, यह शास्त्रीय VEGF (VEGF A) के साथ परस्पर क्रिया नहीं करता है, लेकिन इसके समरूप -VEGF C के साथ। सभी रिसेप्टर्स एक mol के साथ ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन होते हैं। मास 170235 ^ए. रिसेप्टर्स के लिए वीईजीएफ़ के प्रभावी बंधन के लिए बाह्य मैट्रिक्स के हेपरिन जैसे घटकों के साथ इसकी बातचीत की आवश्यकता होती है।

अधिकांश रिसेप्टर किनेसेस के लिए सामान्य माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज कैस्केड के अलावा, जो प्रसार से जुड़े जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है, सी-एटीएस -1 प्रोटो-ऑनकोजीन, जो प्रतिलेखन कारक ईटीएस -1 को एन्कोड करता है, सबसे अधिक में से एक है एंडोथेलियल कोशिकाओं में वीईजीएफ़ द्वारा विनियमित महत्वपूर्ण जीन। स्वस्थानी संकरण का उपयोग करने वाले अध्ययनों से पता चला है कि रक्त निर्माण के प्रारंभिक चरणों में एंडोथेलियल कोशिकाओं में c-ets-1 व्यक्त किया जाता है।

शिरापरक वाहिकाएँ। इसका उत्पाद Ets-1 इन कोशिकाओं के एंजियोजेनिक फेनोटाइप की अभिव्यक्ति में योगदान देता है, जीन प्रतिलेखन को सक्रिय करता है और सबसे महत्वपूर्ण प्रोटीज के प्रोटीन के संश्लेषण को सक्रिय करता है जो बाह्य मैट्रिक्स (ईसीएम) को साफ करता है, जैसे कि यूरोकाइनेज-टाइप प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर, स्ट्रोमेलीसिन, कोलेजनेज़ 1, एमएमपी-1, 3 और 9, साथ ही पी 2-इंटीग्रिन। ये प्रभाव वीईजीएफ़ (साथ ही अन्य एंजियोजेनिक कारक - सीएफजीएफ, बीएफजीएफ और ईजीएफ) को जोड़ने के बाद अधिकतम 2 घंटे तक पहुंचते हैं और एंटीसेन्स ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स द्वारा ईटीएस -1 में बाधित होते हैं। एंजियोजेनेसिस की उत्तेजना के लिए प्रोटीज के सक्रियण के तीन महत्वपूर्ण परिणाम हैं: यह एंडोथेलियल कोशिकाओं के विघटन और जहाजों की बेसल परत में उनके आक्रमण की सुविधा प्रदान करता है, ईसीएम डिग्रेडेशन उत्पाद उत्पन्न करता है जो एंडोथेलियल सेल केमोटैक्सिस को बढ़ावा देता है, और इसमें स्थित विकास कारकों को भी सक्रिय और जुटाता है। ईसीएम।

स्तन कैंसर में एंजियोजेनेसिस के नियमन में वीईजीएफ़ की भूमिका। स्तन ट्यूमर में वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति और एंजियोजेनेसिस गतिविधि के बीच संबंध का पहला सबूत नैदानिक ​​सामग्री पर प्राप्त किया गया था और 1994-1995 में प्रकाशित किया गया था। जापानी शोधकर्ताओं का एक समूह। पहले इम्यूनोहिस्टोकेमिकल अध्ययन में, जिसमें स्तन कैंसर के 103 रोगी शामिल थे, उन्होंने दिखाया कि माइक्रोवेसल्स का घनत्व और इसकी वृद्धि, कारक VIII एंटीजन के लिए इम्यूनोकेमिकल धुंधला द्वारा निर्धारित, कमजोर धुंधला वाले ट्यूमर की तुलना में वीईजीएफ़ के लिए तीव्र धुंधलापन वाले ट्यूमर में काफी अधिक था। . VEGF मुख्य रूप से ट्यूमर कोशिकाओं के कोशिका द्रव्य में स्थानीयकृत होता है। इसके बाद, उन्होंने रोगियों के परीक्षित समूह को 328 लोगों तक विस्तारित किया और, उपरोक्त नियमितताओं की पुष्टि करते हुए, यह भी दिखाया कि वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति एक अन्य एंजियोजेनिक कारक, प्लेटलेट एंडोथेलियल सेल वृद्धि कारक की अभिव्यक्ति से संबंधित है। बाद में, इन लेखकों ने प्राथमिक स्तन कैंसर के ऊतकों में वीईजीएफ़ की सामग्री का एक मात्रात्मक इम्युनोएंजाइम विश्लेषण किया और दिखाया कि अत्यधिक संवहनी ट्यूमर में वीईजीएफ़ की एकाग्रता खराब संवहनी वाले लोगों की तुलना में काफी अधिक थी। उसी समय, वीईजीएफ़ के ऊतक स्तरों और दो अन्य संभावित एंजियोजेनिक कारकों - बीएफजीएफ और हेपेटोसाइट वृद्धि कारक के बीच कोई संबंध नहीं पाया गया। इन दो कारकों की सांद्रता भी माइक्रोवेसल घनत्व से संबंधित नहीं थी।

रोचक आंकड़े भी प्राप्त हुए। एक इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विधि का उपयोग करते हुए, उन्होंने वीईजीएफ़, इसके एफएलटी -1 रिसेप्टर, साथ ही बीएफजीएफ और स्तन कैंसर और आसपास के बरकरार स्तन ऊतक में बीएफजीएफ और पी-टीजीएफ की अभिव्यक्ति की तुलना की। यह पता चला कि अध्ययन किए गए सभी मापदंडों में, सामान्य कोशिकाओं की तुलना में ट्यूमर कोशिकाओं में केवल वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति में काफी वृद्धि हुई थी। गैर-ट्यूमर स्तन ऊतक की तुलना में स्तन कैंसर के ऊतकों में वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति में वृद्धि को आरएनए संकरण विधियों द्वारा भी प्रदर्शित किया गया था। इन सभी अध्ययनों ने स्तन कैंसर में नवजातजनन में वीईजीएफ़ की महत्वपूर्ण भूमिका और ट्यूमर के विकास के लिए इसके महत्व के लिए पहला सबूत प्रदान किया। इस परिकल्पना को और अधिक सीधे साबित करने के लिए, एंजियोजेनेसिस पर स्तन कैंसर कोशिकाओं द्वारा उत्पादित वीईजीएफ़ के प्रभाव की पुष्टि करने के लिए प्रायोगिक अध्ययन की आवश्यकता थी। ऐसे पहले प्रमाणों में से एक को काम माना जा सकता है

एच झांग एट अल। जिसमें VEGF-121 जीन को एस्ट्रोजन में ट्रांसफ़ेक्ट किया गया था-

स्तन कैंसर MCF-7 की आश्रित कोशिका रेखा। ट्रांसफ़ेक्ट कोशिकाओं (V12) द्वारा VEGF की अभिव्यक्ति और स्राव की पुष्टि तीन स्वतंत्र तरीकों से की गई: प्रतिस्पर्धी रेडियोरिसेप्टर परख,

इन विट्रो में मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं के विकास की उत्तेजना और खरगोश कॉर्निया में एंजियोजेनेसिस की सक्रियता। जब एथिमिक चूहों में प्रत्यारोपित किया गया, तो क्लोन V12 कोशिकाओं ने मूल MCF-7 कोशिकाओं की तुलना में अधिक विषम संवहनी वितरण के साथ अधिक संवहनी ट्यूमर को जन्म दिया। V12 कोशिकाओं से उत्पन्न होने वाले ट्यूमर की वृद्धि दर मूल सेल लाइन से ट्यूमर की तुलना में अधिक थी, जबकि कोशिकाओं की हार्मोन निर्भरता और टैमोक्सीफेन के प्रति उनकी संवेदनशीलता को संरक्षित किया गया था। इस प्रकार, यह दिखाया गया कि स्तन कैंसर की कोशिकाएं, जो लगातार वीईजीएफ़ का उत्पादन करती हैं, के कुछ निश्चित विकास लाभ हैं।

स्तन कैंसर के विकास और मेटास्टेसिस पर वीईजीएफ़ के प्रभाव का एक अन्य प्रमाण इस कारक के प्रति एंटीबॉडी के साथ प्रयोग हैं। तो, सहज स्तन कैंसर के साथ चूहों पर प्रयोगों में, फेफड़ों में मेटास्टेसिस की उच्च आवृत्ति की विशेषता, यह दिखाया गया था कि वीईजीएफ़ के लिए पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी ट्यूमर के विकास को 44% तक रोकते हैं और फेफड़ों के मेटास्टेस की संख्या और आकार को 73 और 84% तक कम करते हैं। , क्रमश।

विवो में विभिन्न स्तन ऊतकों की एंजियोजेनिक क्षमता के परीक्षण के लिए एक दिलचस्प मॉडल एच। लिचटेनबेल्ड एट अल द्वारा विकसित किया गया था। . उन्होंने नग्न चूहों में पृष्ठीय त्वचा की तह द्वारा गठित एक कक्ष में ट्यूमर और सामान्य स्तन ऊतक के टुकड़े रखे और एंजियोजेनेसिस के प्रेरण का मूल्यांकन किया। यह पाया गया कि सभी स्तन कैंसर के नमूने, साथ ही हाइपरप्लासिया और एपोक्राइन मेटाप्लासिया वाले स्तन ऊतक, एंजियोजेनेसिस को महत्वपूर्ण रूप से सक्रिय करते हैं। स्तन कैंसर के रोगियों में स्तन ऊतक के हिस्टोलॉजिकल रूप से अपरिवर्तित क्षेत्रों ने 66% मामलों में एंजियोजेनेसिस को प्रेरित किया, जबकि कॉस्मेटिक सर्जरी के दौरान प्राप्त स्वस्थ ग्रंथि के ऊतकों ने एंजियोजेनेसिस को प्रभावित नहीं किया। सभी मामलों में, ट्यूमर या स्तन ग्रंथि कोशिकाओं द्वारा वीईजीएफ़ के उत्पादन के समानांतर एंजियोजेनेसिस का समावेश हुआ।

स्तन कैंसर (किसी भी अन्य ट्यूमर की तरह) में एंजियोजेनेसिस विनियमन का शास्त्रीय मॉडल एक पैरासरीन प्रणाली की उपस्थिति प्रदान करता है जिसमें ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा वृद्धि कारक (वीईजीएफ) का उत्पादन होता है, और इसके सिग्नल-धारण करने वाले रिसेप्टर्स संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं पर स्थित होते हैं। . स्तन कैंसर में इस तरह के एक पैरासरीन प्रणाली के अस्तित्व को एल ब्राउन एट अल के डेटा द्वारा अच्छी तरह से चित्रित किया गया है। जिन्होंने स्वस्थानी आरएनए संकरण द्वारा स्तन कैंसर के 68 रोगियों के ऊतक के नमूनों का अध्ययन किया और दिखाया कि आक्रामक, मेटास्टेटिक और अंतःस्रावी स्तन कार्सिनोमा की कोशिकाओं में वीईजीएफ़ की एक स्पष्ट अभिव्यक्ति होती है, और इन ट्यूमर को भेदने वाले संवहनी एंडोथेलियम की कोशिकाओं में, एक स्पष्ट अभिव्यक्ति होती है। VEGFR1 और VEGFR2 की। इसी तरह के डेटा प्राप्त किए गए थे और

ए क्रांज़ एट अल। हालांकि, इन लेखकों ने स्तन ग्रंथि के नलिका संबंधी उपकला कोशिकाओं पर VEGFR2 भी पाया। अन्य सबूत भी हैं कि वीईजीएफ़ रिसेप्टर्स स्तन कैंसर कोशिकाओं पर स्थित हैं, और वीईजीएफ़ और वीईजीएफआर 2 की अभिव्यक्ति का स्तर ट्यूमर सेल प्रसार सूचकांक के साथ सहसंबंधित है, जो कि Ki-67 एंटीजन की अभिव्यक्ति द्वारा निर्धारित किया जाता है। यह दिखाया गया है कि प्राथमिक मानव स्तन कार्सिनोमा से पृथक ट्यूमर और स्ट्रोमल कोशिकाएं इन विट्रो में वीईजीएफ़ का उत्पादन करती हैं, और इसका स्तर

उत्पादन सामान्य स्तन ग्रंथि से पृथक संबंधित कोशिकाओं की तुलना में काफी अधिक है। उसी समय, पीसीआर विश्लेषण से पता चला कि वीईजीएफआर 2 ट्यूमर कोशिकाओं में प्रबल होता है, जबकि केवल वीईजीएफआर 1 स्ट्रोमल कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है। इस प्रकार, नवजातजनन को उत्तेजित करने के अपने प्रत्यक्ष कार्य के अलावा, स्तन कैंसर में वीईजीएफ़ ट्यूमर और/या स्ट्रोमल सेल प्रसार के एक ऑटो/पैराक्राइन नियामक की भूमिका भी निभा सकता है।

यह माना जाता है कि वीईजीएफ़ स्तन कैंसर में एक और भूमिका निभा सकता है: एफएलटी -1 रिसेप्टर्स के माध्यम से, यह ट्यूमर के ऊतकों में मैक्रोफेज के प्रवास को उत्तेजित करता है, जो बदले में, एंजियोजेनेसिस उत्तेजक होते हैं, क्योंकि वे विभिन्न एंजियोजेनिक कारकों को संश्लेषित करते हैं। वीईजीएफ़ स्व. विशेष रूप से, आर लीक एट अल। , स्तन कैंसर के 96 रोगियों के ऊतक के नमूनों की जांच, मैक्रोफेज द्वारा ट्यूमर ऊतक घुसपैठ के सूचकांक और वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति के स्तर के बीच एक सकारात्मक संबंध दिखाया।

स्तन कैंसर कोशिकाओं द्वारा वीईजीएफ़ का स्राव विभिन्न बाहरी और आंतरिक कारकों से प्रेरित होता है। पी. स्कॉट एट अल. , विभिन्न जैविक फेनोटाइप के साथ सुसंस्कृत स्तन कैंसर कोशिकाओं द्वारा 4 मुख्य वीईजीएफ़ आइसोफोर्म की अभिव्यक्ति पर हाइपोक्सिया, हाइपोग्लाइसीमिया, अम्लता, महिला सेक्स स्टेरॉयड हार्मोन और विटामिन डी के प्रभाव का अध्ययन करने से पता चला है कि ये कोशिकाएं वीईजीएफ़ की बेसल अभिव्यक्ति दोनों में काफी भिन्न हैं। एमआरएनए और विभिन्न उत्तेजनाओं के प्रति इसकी संवेदनशीलता में। उसी समय, हाइपोक्सिया सभी प्रकार की कोशिकाओं के लिए सबसे शक्तिशाली वीईजीएफ़-उत्प्रेरण उत्तेजना निकला, और स्टेरॉयड हार्मोन का वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति पर व्यावहारिक रूप से कोई प्रभाव नहीं पड़ा। आर बोस एट अल। ने दिखाया कि HIF-1, हाइपोक्सिया स्थितियों के तहत प्रेरित एक प्रतिलेखन कारक, हाइपोक्सिया की कार्रवाई के तहत नवजातजनन की उत्तेजना में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जिसका उच्च स्तर स्तन कैंसर के ऊतकों में एक उच्च प्रसार सूचकांक, वीईजीएफ़ की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के साथ संबंध रखता है। एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (ईआर)। स्तन कैंसर की कोशिकाओं में HIF-1 और VEGF की अभिव्यक्ति एपोप्टोसिस इंड्यूसर p53 की अभिव्यक्ति के स्तर से जुड़ी नहीं है। इसी समय, एपोप्टोसिस अवरोधक बीसीएल -2 स्तन कैंसर कोशिकाओं में वीईजीएफ़ के संश्लेषण पर हाइपोक्सिया के उत्तेजक प्रभाव को बढ़ाता है। संकरण विश्लेषण से पता चला है कि एमसीएफ -7 सेल क्लोन बीसीएल -2 को ओवरएक्सप्रेस करते हैं और मेटास्टेटिक क्षमता में वृद्धि और एड्रियामाइसिन के प्रतिरोध में वीईजीएफ़ - वीईजीएफ़ -121 और वीईजीएफ़ -165 के सबसे एंजियोजेनिक आइसोफोर्म की एमआरएनए अभिव्यक्ति का उच्च स्तर है - मूल क्लोन की तुलना में एमसीएफ- 7. विवो बीसीएल-2-ट्रांसफ़ेक्ट कोशिकाओं में प्रयोगों में मूल कोशिकाओं की तुलना में अधिक मात्रा में संवहनीकरण और वीईजीएफ़ की अधिक अभिव्यक्ति के साथ ट्यूमर का गठन किया।

दूसरी ओर, यह दिखाया गया है कि वीईजीएफ़, जो एंडोथेलियल कोशिकाओं के लिए एक उत्तरजीविता कारक है, न केवल उनके प्रसार को उत्तेजित करता है, बल्कि बीसीएल -2 अभिव्यक्ति को प्रेरित करके एपोप्टोसिस को भी दबा देता है। दिलचस्प बात यह है कि वीईजीएफ़ का स्तन कैंसर की कोशिकाओं पर एक समान प्रभाव था, यानी, यह न केवल एंडोथेलियल कोशिकाओं के लिए, बल्कि ट्यूमर कोशिकाओं के लिए भी एक एंटी-एपोप्टोटिक कारक था।

स्तन कैंसर कोशिकाओं में वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति के नियमन में विभिन्न वृद्धि कारक और सिग्नलिंग सिस्टम शामिल हैं। विशेष रूप से कई अध्ययनों ने रिसेप्टर टाइरोसिन किनेसेस और उनके कुछ लिगेंड्स के एरब परिवार की महत्वपूर्ण भूमिका का प्रदर्शन किया है। इस प्रकार, एल। येन एट अल। सेल लाइनों के एक पैनल की जांच करके

लिगैंड-मुक्त "रिसेप्टर-डिस्पैचर" erbB-2 के स्थिर ओवरएक्प्रेशन के साथ स्तन कैंसर से पता चला है कि हेरगुलिन-P1, erbB-3 और erbB-4 रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करते हुए, अध्ययन किए गए अधिकांश स्तन कैंसर सेल लाइनों में VEGF स्राव को प्रेरित करता है, लेकिन सामान्य स्तन ग्रंथियों की कोशिकाओं में नहीं। बेसल VEGF स्राव को erbB-2 के ऊंचे स्तर वाली कोशिकाओं में बढ़ाया गया था, और T47D कोशिकाओं में कार्यात्मक रूप से निष्क्रिय erbB-2 के साथ, न केवल बेसल VEGF स्राव कम किया गया था, बल्कि यहां की क्रिया के तहत इसका प्रेरण भी था। इसके बाद, यह दिखाया गया कि वीईजीएफ़ संश्लेषण पर हेरगुलिन के प्रभाव में फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनेज और प्रोटीन किनसे बी (एक्ट) शामिल शास्त्रीय सिग्नलिंग मार्ग में से एक शामिल है, जो प्रतिलेखन कारक एचआईएफ -1 के बाद के प्रेरण के साथ है, जो वीईजीएफ़ की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है। जीन

जाहिर है, टीजीएफ-β परिवार के कुछ विकास कारक स्तन कैंसर कोशिकाओं में वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति के नियामक के रूप में भी कार्य करते हैं। ट्यूमर और बीसी रोगियों के रक्त सीरम में TGF-P1 और VEGF की सांद्रता सकारात्मक रूप से एक दूसरे के साथ सहसंबद्ध है, और इन विट्रो प्रयोगों में TGF-R1 ने संवर्धित MDA-MB-231 कोशिकाओं द्वारा VEGF उत्पादन को प्रेरित किया। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि टीजीएफ-β2 और इसके रिसेप्टर्स की एक साथ उच्च अभिव्यक्ति माइक्रोवेसल्स के उच्च घनत्व वाले ट्यूमर की विशेषता है।

अब तक, सेक्स स्टेरॉयड, विशेष रूप से एस्ट्रोजेन द्वारा स्तन कैंसर कोशिकाओं में वीईजीएफ़ संश्लेषण के हार्मोनल विनियमन का मुद्दा विवादास्पद बना हुआ है। हालांकि एंडोमेट्रियम में वीईजीएफ़ की मध्यस्थता वाले एंजियोजेनेसिस का एस्ट्रोजन इंडक्शन लगभग निश्चित है, स्तन कैंसर में एक समान तंत्र का अस्तित्व स्पष्ट रूप से सिद्ध नहीं हुआ है। जे रूझोला एट अल। सेल कल्चर पर MCF-7 ने दिखाया कि 17P-एस्ट्राडियोल (E2) VEGF mRNA के संश्लेषण में दो-चरण की वृद्धि का कारण बनता है, साथ ही संस्कृति माध्यम में संबंधित प्रोटीन का संचय होता है। यह प्रभाव शुद्ध एंटीस्ट्रोजन आईसीआई 182.780 द्वारा अवरुद्ध किया गया था, जो बताता है कि आरई इसके कार्यान्वयन में शामिल था। उसी समय, टैमोक्सीफेन और टॉरेमीफीन जैसे शास्त्रीय एंटीस्ट्रोजेन, जिनका आंशिक एस्ट्रोजेनिक प्रभाव होता है, ने न केवल E2 के VEGF- उत्प्रेरण प्रभाव को बाधित किया, बल्कि स्वयं द्वारा VEGF संश्लेषण को भी प्रेरित किया। स्तन कैंसर कोशिकाओं में वीईजीएफ़ संश्लेषण के नियमन में ईआर की भागीदारी की पुष्टि एस. हैदर एट अल द्वारा आणविक जैविक अध्ययनों से भी होती है। जिन्होंने दिखाया कि वीईजीएफ़ जीन में दो अनुक्रम होते हैं जो शास्त्रीय एस्ट्रोजन-संवेदनशील तत्वों के समरूप होते हैं और विशेष रूप से ईआर - ईआर-ए और ईआर-आर के दोनों रूपों को बांधते हैं।

हालांकि, वीईजीएफ़ संश्लेषण पर एस्ट्रोजेन और एंटीस्ट्रोजेन की कार्रवाई की प्रकृति स्तन कैंसर कोशिकाओं के प्रकार पर निर्भर करती है। उदाहरण के लिए, जे. कुरेबयाशी एट अल। ने मानव स्तन कैंसर कोशिका रेखा KPL-1 का वर्णन किया, जिसकी वृद्धि ICI 182.780 द्वारा प्रेरित थी और विवो में E2 द्वारा दबा दी गई थी। उसी समय, E2-propionate ने KPL-1 कोशिकाओं द्वारा गठित ट्यूमर में एंजियोजेनेसिस और उत्तेजित एपोप्टोसिस को दबा दिया। इन विट्रो स्थितियों के तहत, E2 ने या तो VEGF के संश्लेषण या सेल प्रसार की दर को प्रभावित नहीं किया। दिलचस्प बात यह है कि KPL-1 कोशिकाओं में VEGF अभिव्यक्ति मेड्रोक्सीप्रोजेस्टेरोन एसीटेट से प्रेरित थी।

स्तन कैंसर कोशिकाओं द्वारा वीईजीएफ़ संश्लेषण पर प्रोजेस्टिन के उत्प्रेरण प्रभाव को एस. हैदर एट अल द्वारा भी नोट किया गया था। . T47-D सेल लाइन की जांच करने पर, उन्होंने पाया

पता चला है कि प्रोजेस्टेरोन खुराक-निर्भरता ने संस्कृति माध्यम में VEGF के स्तर को 10 एनएम की एकाग्रता पर अधिकतम प्रभाव के साथ 3-4 गुना बढ़ा दिया है। उसी समय, अन्य स्टेरॉयड हार्मोन (एस्ट्रोजेन, एण्ड्रोजन और ग्लुकोकोर्टिकोइड्स) ने वीईजीएफ़ के उत्पादन को प्रभावित नहीं किया, और प्रोजेस्टिन का प्रभाव अन्य बीसी सेल लाइनों में प्रकट नहीं हुआ - हार्मोन-निर्भर एमसीएफ -7, जेडआर -75 और हार्मोन- स्वतंत्र एमडीए-एमबी^एल टी47-कोशिकाओं डी पर प्रोजेस्टेरोन का प्रभाव एंटीप्रोजेस्टिन आरयू-486 द्वारा अवरुद्ध किया गया था, जो शास्त्रीय रिसेप्टर तंत्र की भागीदारी का सुझाव देता है। दिलचस्प है, के। हीर एट अल के अनुसार। महिलाओं के रक्त सीरम में वीईजीएफ़ का स्तर मासिक धर्म चक्र के ल्यूटियल चरण में काफी कम हो जाता है और रक्त सीरम में प्रोजेस्टेरोन के स्तर से विपरीत रूप से संबंधित होता है। इस अवधि के दौरान प्राप्त सीरम ने मासिक धर्म चक्र के पहले चरण में प्राप्त सीरम की तुलना में एमसीएफ -7 कोशिकाओं द्वारा वीईजीएफ़ के उत्पादन को कुछ हद तक प्रेरित किया।

स्तन ग्रंथि में एंजियोजेनेसिस के हार्मोनल विनियमन के बारे में दिलचस्प पैटर्न आर ग्रीब एट अल द्वारा प्रदर्शित किए गए थे। . पीसीआर विश्लेषण द्वारा स्तन कैंसर के 19 रोगियों के ट्यूमर और आसपास के अनछुए स्तन ग्रंथि के ऊतकों में मुख्य वीईजीएफ़-ए आइसोफॉर्म की अभिव्यक्ति का अध्ययन करने के बाद, उन्होंने पाया कि अनछुए ग्रंथि में वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति का स्तर पोस्टमेनोपॉज़ल की तुलना में प्रीमेनोपॉज़ल रोगियों में काफी अधिक था। रोगियों, और रोगियों की बढ़ती उम्र के साथ काफी कमी आई है। उसी समय, ट्यूमर के ऊतकों में वीईजीएफ़ की अभिव्यक्ति रोगियों की उम्र और रजोनिवृत्ति की स्थिति पर निर्भर नहीं करती थी। लेखकों का मानना ​​​​है कि सामान्य स्तन ग्रंथि में एंजियोजेनेसिस हार्मोनल नियंत्रण में होता है, जबकि यह नियंत्रण घातक परिवर्तन में खो जाता है।

ऊपर वर्णित सबसे प्रसिद्ध और व्यापक एंजियोजेनिक कारक वीईजीएफ़-ए के अलावा, वीईजीएफ़ परिवार के कई अन्य सदस्य हैं - वीईजीएफ़-बी, सी और डी। वीईजीएफ़-सी के कार्य को अब तक सबसे स्पष्ट रूप से परिभाषित किया गया है। : ऐसा माना जाता है कि यह लिम्फैटिक एंडोथेलियल कोशिकाओं पर स्थित रिसेप्टर्स वीईजीएफ़ टाइप 3 (flt-4) के साथ बातचीत करके लिम्फैंगियोजेनेसिस को उत्तेजित करता है। लिम्फैटिक एंडोथेलियम LYVE-1 के एक नए मार्कर का उपयोग करके नग्न चूहों पर प्रायोगिक अध्ययनों में, यह दिखाया गया था कि स्तन कैंसर की कोशिकाओं में VEGF-C की अधिकता इंट्राट्यूमोरल लिम्फैंगियोजेनेसिस को काफी बढ़ाती है और क्षेत्रीय लिम्फ नोड्स और फेफड़ों में मेटास्टेस के गठन को उत्तेजित करती है। इससे पहले, जे. कुरेबयाशी एट अल। पीसीआर विश्लेषण से पता चला है कि, वीईजीएफ़-ए और बी के विपरीत, जो स्तन कैंसर के ऊतकों में मौजूद हैं, इसके चरण की परवाह किए बिना, वीईजीएफ़-सी केवल उन ट्यूमर में पाया जाता है जो लिम्फ नोड्स को मेटास्टेसाइज़ कर चुके हैं, और वीईजीएफ़-डी केवल भड़काऊ स्तन में पाया जाता है। कैंसर। दूसरी ओर, आर वाल्टोला एट अल के अनुसार। , VEGF-C रिसेप्टर अभिव्यक्ति वास्तव में सामान्य स्तन और फाइब्रोएडीनोमा की तुलना में आक्रामक और अंतःस्रावी स्तन कार्सिनोमा में बढ़ जाती है, लेकिन टाइप 3 VEGF रिसेप्टर्स की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति रक्त वाहिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाओं पर देखी गई थी, न कि लसीका पर। इस संबंध में, लेखकों का मानना ​​​​है कि वीईजीएफ़-सी, वीईजीएफ़-ए की तरह, मुख्य रूप से रक्त वाहिकाओं के लिए एक एंजियोजेनिक कारक है, हालांकि वे लिम्फैंगियोजेनेसिस के नियमन में इसकी भागीदारी को बाहर नहीं करते हैं।

सामान्य तौर पर, लिम्फैंगियोजेनेसिस और लिगैंड-रिसेप्टर सिस्टम की भूमिका जो इसे ठोस ट्यूमर के मेटास्टेसिस की प्रक्रियाओं में नियंत्रित करती है और, विशेष रूप से, स्तन कैंसर, ने हाल ही में अधिक ध्यान आकर्षित किया है।

इस प्रकार, वीईजीएफ़ स्तन कैंसर में एक महत्वपूर्ण और विविध भूमिका निभाता है, ट्यूमर के विकास को उत्तेजित करता है और जटिल पैरासरीन और ऑटोक्राइन प्रभावों के माध्यम से सीधे रक्त वाहिकाओं के एंडोथेलियम पर फैलता है, और ट्यूमर कोशिकाओं और ट्यूमर स्ट्रोमा, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले मैक्रोफेज, और लसीका वाहिका कोशिकाओं पर। . यह सब हमें स्तन कैंसर के पूर्वानुमान के लिए वीईजीएफ़ को एक बहुत ही आशाजनक जैविक मार्कर के रूप में मानने की अनुमति देता है और एंटीजेनोजेनिक एंटीट्यूमर थेरेपी के मुख्य लक्ष्यों में से एक है।

स्तन कैंसर में वीईजीएफ़ निर्धारण का नैदानिक ​​महत्व। ऊपर, हमने पहले से ही कई कार्यों का हवाला दिया है जिसमें विभिन्न तरीकों (इम्यूनोहिस्टोकेमिकल, एंजाइम इम्यूनोसे, संकरण) का उपयोग करके नैदानिक ​​सामग्री ने स्तन कैंसर के ऊतकों में वीईजीएफ़ की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति का प्रदर्शन किया और ट्यूमर के ऊतकों में नियोएंजियोजेनेसिस की गतिविधि की विशेषता वाले पारंपरिक संकेतकों के साथ इसका संबंध। कुल मिलाकर, मेडलाइन डेटाबेस के विश्लेषण के परिणामों के अनुसार, स्तन कैंसर में VEGF के ऊतक स्तर के नैदानिक ​​​​महत्व का अध्ययन शोधकर्ताओं के 14 समूहों द्वारा किया गया था। यह फिर से ध्यान दिया जाना चाहिए कि इस तरह की तुलना करने वाले लगभग सभी शोधकर्ताओं ने, इस्तेमाल किए गए तरीकों की परवाह किए बिना, स्तन कैंसर के ऊतकों में आसपास के ऊतकीय रूप से अपरिवर्तित स्तन ऊतक, साथ ही सौम्य ट्यूमर की तुलना में वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति में वृद्धि देखी। ट्यूमर के ऊतकों में नवजातजनन की गतिविधि के साथ वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति के स्तर के प्रत्यक्ष सहसंबंध के प्रश्न में कोई विरोधाभास नहीं है।

पहली बार, स्तन कैंसर में उच्च वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति का एक प्रतिकूल रोगसूचक मूल्य एम। टोई एट अल द्वारा नोट किया गया था। . 328 रोगियों के अवलोकन के परिणामों का पूर्वव्यापी विश्लेषण करने के बाद, जिनके ट्यूमर में वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति का मूल्यांकन इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विधि द्वारा किया गया था, उन्होंने दिखाया कि, एकतरफा विश्लेषण में, वीईजीएफ़-पॉज़िटिव ट्यूमर वाले रोगियों में रिलैप्स-फ्री सर्वाइवल का पूर्वानुमान रोगियों की तुलना में काफी खराब था। वीईजीएफ़-नकारात्मक ट्यूमर। रोग-मुक्त अस्तित्व के पूर्वानुमान के लिए वीईजीएफ़ का मूल्य भी एम। रिल्फ एट अल द्वारा प्रदर्शित किया गया था। , जिसने स्तन कैंसर के 64 रोगियों के ट्यूमर के ऊतकों में संबंधित आरएनए की अभिव्यक्ति निर्धारित की। उसी समय, ए ओबरमेयर एट अल के अनुसार। , एंजाइम इम्यूनोएसे द्वारा मापा गया वीईजीएफ़ का स्तर, उनके द्वारा जांचे गए स्तन कैंसर वाले 89 रोगियों के पुनरावर्तन-मुक्त अस्तित्व के पूर्वानुमान पर महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं डालता है।

सबसे दिलचस्प अध्ययन के रूप में पहचाना जाना चाहिए जिसमें स्तन कैंसर के रोगियों के विभिन्न नैदानिक ​​​​समूहों में चल रहे उपचार को ध्यान में रखते हुए वीईजीएफ़ के रोगनिरोधी मूल्य का मूल्यांकन किया गया था। इस तरह के एक विस्तृत विश्लेषण के परिणाम दो समूहों जी गैस्पारिनी एट अल द्वारा प्रकाशित किए गए हैं। और बी लिंडरहोम एट अल। . 1997 के एक पेपर में, जी. गैस्पारिनी एट अल। लिम्फ नोड्स में मेटास्टेस के बिना स्तन कैंसर के 260 रोगियों के ट्यूमर के साइटोसोल में वीईजीएफ़ की एकाग्रता के मात्रात्मक एलिसा निर्धारण के परिणाम प्रस्तुत किए। मरीजों का औसतन 66 महीने तक पालन किया गया। एक ही समय में, VEGF एक विस्तृत श्रृंखला में

95% ट्यूमर में एकाग्रता क्षेत्र (5 से 6523 पीजी/मिलीग्राम प्रोटीन) पाया गया। इसका स्तर ज्ञात रोगनिरोधी कारकों से संबंधित नहीं था: रोगियों की आयु और रजोनिवृत्ति की स्थिति, ट्यूमर के ऊतकीय प्रकार, आकार और रिसेप्टर की स्थिति, हालांकि, यह परिणामों के अनुसार रिलेप्स-मुक्त और समग्र अस्तित्व का सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण भविष्यवक्ता निकला। एकल-कारक और बहुभिन्नरूपी विश्लेषण दोनों के। इस प्रकार, वीईजीएफ़ का साइटोसोलिक स्तर स्तन कैंसर के प्रारंभिक चरण के रोगियों में रोग का निदान का एक संकेतक है, जिससे पुनरावृत्ति और मेटास्टेसिस के बढ़ते जोखिम के साथ एक समूह बनाना संभव हो जाता है।

लेखकों के इस समूह द्वारा एक बाद के प्रकाशन में, वीईजीएफ़ और एक अन्य एंजियोजेनिक कारक थाइमिडीन फॉस्फोरिलेज़ (टीएफ - प्लेटलेट एंडोथेलियल सेल ग्रोथ फैक्टर) के रोगनिरोधी मूल्य का तुलनात्मक मूल्यांकन स्तन कैंसर के रोगियों में मेटास्टेस के साथ लिम्फ नोड्स में किया गया था। सीएमपी योजना (137 रोगी) के अनुसार कीमोथेरेपी या टेमोक्सीफेन (164 रोगी) के साथ हार्मोन थेरेपी। VEGF की साइटोसोलिक सांद्रता दोनों समूहों में समान थी। टेमोक्सीफेन के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में, वीईजीएफ़ का स्तर सकारात्मक रूप से रोगियों की उम्र के साथ सहसंबद्ध था और स्टेरॉयड हार्मोन रिसेप्टर्स के स्तर से विपरीत रूप से संबंधित था। इस समूह में, वीईजीएफ़ का स्तर, प्रभावित लिम्फ नोड्स की संख्या और ईआर और आरपी की सांद्रता के साथ, एकतरफा और बहुभिन्नरूपी विश्लेषण के परिणामों के अनुसार एक महत्वपूर्ण स्वतंत्र रोगनिरोधी कारक था। ट्यूमर में वीईजीएफ़ के निम्न स्तर और ट्यूमर प्रक्रिया में तीन से कम लिम्फ नोड्स की भागीदारी वाले रोगियों में टेमोक्सीफेन उपचार से सर्वोत्तम परिणामों की उम्मीद की जानी चाहिए। वीईजीएफ़ का निम्न स्तर कीमोथेरेपी प्राप्त करने वाले रोगियों के समूह में एक अनुकूल रोग का निदान का एक स्वतंत्र कारक निकला। इस समूह में, TF भी एक महत्वपूर्ण रोगसूचक कारक है, जबकि इस प्रोटीन के उच्च स्तर के साथ रोग का निदान अनुकूल है।

O. Oa8ragipi और al द्वारा नवीनतम अध्ययनों में से एक में। एंजियोजेनेसिस के प्राकृतिक अवरोधक, थ्रोम्बोस्पोंडिन 1 और 2, स्तन कैंसर के शुरुआती चरणों वाले रोगियों में बहुभिन्नरूपी रोगनिरोधी मॉडल में भी शामिल थे; हालाँकि, रोग-मुक्त और समग्र अस्तित्व की भविष्यवाणी में उनका योगदान सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं था।

इस प्रकार, इस शोध समूह के आंकड़ों के अनुसार, कई समीक्षा लेखों में संक्षेप में, वीईजीएफ़ स्तन कैंसर में एंजियोजेनेसिस गतिविधि का सबसे आशाजनक भविष्यवक्ता है। इसका उच्च स्तर इंगित करता है

प्रारंभिक और उन्नत स्तन कैंसर दोनों के लिए खराब पूर्वानुमान के बारे में। एंजियोजेनेसिस के अन्य नियामकों में, केवल टीएफ रोगनिदान में एक निश्चित योगदान देता है, और इसका महत्व केवल उन्नत स्तन कैंसर के कीमोथेरेपी के दौरान प्रकट होता है।

गैर-उन्नत स्तन कैंसर में वीईजीएफ़ के पूर्वानुमान संबंधी मूल्य का भी अध्ययन और पुष्टि बी. बुचिएरगोइट एट अल द्वारा की गई है। . उन्होंने लिम्फ नोड्स (T1.2K0M0) में मेटास्टेस के बिना 525 रोगियों के ट्यूमर साइटोसोल में VEGF की सामग्री को एंजाइम इम्युनोसे द्वारा निर्धारित किया, जिनमें से 500 को कोई पोस्टऑपरेटिव उपचार नहीं मिला। औसत अनुवर्ती 46 महीने था। पहले उद्धृत शोधकर्ताओं के विपरीत, उन्होंने वीईजीएफ़ के स्तर और ट्यूमर के आकार के साथ-साथ इसकी घातकता की डिग्री और एक व्युत्क्रम सहसंबंध के बीच एक सीधा संबंध पाया।

वीईजीएफ़ और आरई स्तरों का विनियमन। माध्यिका स्तर (2.4 pg/μg DNA) से नीचे साइटोसोलिक VEGF स्तर वाले रोगियों की उत्तरजीविता VEGF के निम्न स्तर वाले रोगियों की तुलना में काफी अधिक थी। बहुभिन्नरूपी विश्लेषण में, VEGF का स्तर सबसे महत्वपूर्ण स्वतंत्र रोगनिरोधी कारक पाया गया, जो अन्य ज्ञात उपायों से बेहतर प्रदर्शन करता है। ट्यूमर में वीईजीएफ़ के उच्च स्तर के साथ जीवित रहने में उल्लेखनीय कमी ईसी-पॉजिटिव रोगियों के पूर्वानुमान के अनुकूल समूह में भी पाई गई।

उन्हीं लेखकों के अनुसार, VEGF के उच्च स्तर का प्रतिकूल रोगनिरोधी मूल्य भी होता है, जब स्तन कैंसर के प्रारंभिक चरण वाले रोगी स्थानीय विकिरण चिकित्सा से गुजरते हैं। 56 महीने की औसत अनुवर्ती के साथ 302 रोगियों की जांच की गई। VEGF पूरे समूह में समग्र अस्तित्व (सापेक्ष जोखिम 3.6) का एकमात्र स्वतंत्र भविष्यवक्ता निकला, साथ ही छोटे ट्यूमर (T1) और ईसी-पॉजिटिव ट्यूमर वाले रोगियों के सबसे अनुकूल अनुकूल समूहों में रोग-मुक्त अस्तित्व। लेखकों का मानना ​​​​है कि वीईजीएफ़ का एक उच्च इंट्राट्यूमोरल स्तर एक रेडियोरेसिस्टेंट फेनोटाइप के अनुरूप हो सकता है और अतिरिक्त प्रणालीगत उपचार की आवश्यकता का संकेत दे सकता है।

बी लिंडरहोम एट अल। लिम्फ नोड मेटास्टेस के साथ स्तन कैंसर वाले 362 रोगियों के एक समूह की भी जांच की, जिनमें से 250 ने सहायक हार्मोन थेरेपी और 112 - सहायक कीमोथेरेपी प्राप्त की। एक अविभाजित विश्लेषण में, वीईजीएफ़ संपूर्ण रोगी आबादी के साथ-साथ अंतःस्रावी चिकित्सा समूह में रिलैप्स-मुक्त और समग्र अस्तित्व के लिए एक महत्वपूर्ण रोगसूचक कारक साबित हुआ। कीमोथेरेपी प्राप्त करने वाले रोगियों के समूह में, VEGF के स्तर का केवल समग्र अस्तित्व पर प्रभाव पड़ा। बहुभिन्नरूपी विश्लेषण में, VEGF ने केवल समग्र अस्तित्व के लिए अपना मूल्य बनाए रखा।

इस प्रकार, शोधकर्ताओं के इस समूह ने स्तन कैंसर के रोगियों के विभिन्न नैदानिक ​​समूहों के लिए वीईजीएफ़ के भविष्य कहनेवाला मूल्य का भी प्रदर्शन किया, जिसे 2000 के प्रकाशन में संक्षेपित किया गया था जिसमें स्तन कैंसर के विभिन्न चरणों वाले 833 रोगियों के डेटा शामिल थे। इस कार्य ने VEGF और उत्परिवर्ती p53 के एक साथ अध्ययन के पूर्वानुमान संबंधी मूल्य का भी प्रदर्शन किया। VEGF और p53 की उच्च सामग्री वाले समूह में मृत्यु का सापेक्ष जोखिम 2.7 गुना बढ़ गया और केवल सकारात्मक

1.7 इन प्रतिकूल कारकों में से एक वाले समूहों में।

एक सहयोगी अध्ययन में, जिसमें दो अलग-अलग क्लीनिकों के कुल 495 रोगी शामिल थे, एकतरफा और बहुभिन्नरूपी विश्लेषण के आंकड़ों के आधार पर, जिसमें पारंपरिक संकेतकों के साथ-साथ एंजियोजिनिन, बीएफजीएफ और प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर भी शामिल थे, यह दिखाया गया कि वीईजीएफ़ सबसे महत्वपूर्ण है। लिम्फ नोड्स में मेटास्टेस के बिना स्तन कैंसर के रोगियों के लिए रोगसूचक पैरामीटर। और हाल ही में, शोधकर्ताओं के एक अन्य समूह ने पुष्टि की कि वीईजीएफ़ का इंट्राट्यूमोरल स्तर तथाकथित नॉटिंघम प्रोग्नॉस्टिक इंडेक्स में एक अतिरिक्त योगदान देता है, जिसका उपयोग स्तन कैंसर के शुरुआती चरणों वाले रोगियों के बीच उच्च जोखिम वाले समूह बनाने के लिए किया जाता है।

जे। फोकेन्स एट अल के अध्ययन द्वारा एक विशेष स्थान पर कब्जा कर लिया गया है। [बी1], जिन्होंने एंजाइम इम्युनोसे द्वारा संरक्षित अर्क में वीईजीएफ़ की एकाग्रता का निर्धारण किया।

रोग की विकसित पुनरावृत्ति के साथ उन्नत स्तन कैंसर वाले अधिकतम 845 रोगी। इन रोगियों में से, 618 को टेमोक्सीफेन के साथ सहायक पोस्टऑपरेटिव हार्मोनल थेरेपी मिली, और 227 रोगियों ने पोस्टऑपरेटिव कीमोथेरेपी प्राप्त की। यह पता चला कि अवलोकन के पहले वर्ष के दौरान रोगियों के ट्यूमर में वीईजीएफ़ की साइटोसोलिक सांद्रता लंबे समय तक रिलेप्स-मुक्त अवधि वाले रोगियों की तुलना में काफी अधिक थी। यह भी नोट किया गया कि प्राथमिक ट्यूमर में वीईजीएफ़ का स्तर प्राथमिक मेटास्टेसिस से आंतरिक अंगों तक के रोगियों में हड्डियों और कोमल ऊतकों के मेटास्टेसिस वाले रोगियों की तुलना में अधिक होता है। एकल और बहुभिन्नरूपी विश्लेषण के अनुसार VEGF का एक उच्च स्तर, टेमोक्सीफेन और कीमोथेरेपी दोनों के प्रति कम संवेदनशीलता का एक स्वतंत्र संकेतक था।

सामान्य तौर पर, शोधकर्ताओं के 8 स्वतंत्र समूहों द्वारा प्रकाशित 14 अध्ययनों में से 13 ने प्रदर्शित किया कि उच्च वीईजीएफ़ स्तर प्रारंभिक अवस्था में स्तन कैंसर के खराब पूर्वानुमान और / या पारंपरिक प्रकार के हार्मोनल या कीमोथेरेपी के प्रति इसकी कम संवेदनशीलता का एक स्वतंत्र कारक है। व्यापक प्रक्रिया। इस संबंध में, वीईजीएफ़ के उच्च इंट्राट्यूमोरल सांद्रता वाले रोगियों के लिए सहायक चिकित्सा में विभिन्न एंटीजेनोजेनिक दवाओं को शामिल करने की संभावना पर विचार करने का प्रस्ताव किया गया था। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि उच्च वीईजीएफ़ स्तरों वाले रोगियों की पहचान करने के लिए एकीकृत पद्धतिगत दृष्टिकोण और मानदंड अभी तक विकसित नहीं हुए हैं, और उन्हें बनाने के लिए आगे सहयोगी अध्ययन की आवश्यकता होगी।

स्तन कैंसर में वीईजीएफ़ के ऊतक स्तर के नैदानिक ​​महत्व के अध्ययन के समानांतर, यह प्रश्न कि क्या ट्यूमर में वीईजीएफ़ की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति रक्त के सीरम/प्लाज्मा में इस प्रोटीन के स्तर में परिलक्षित होती है और क्या VEGF परिसंचारी की सांद्रता इसकी सामग्री की पर्याप्त विशेषता है और ट्यूमर में एंजियोजेनेसिस की गतिविधि का अध्ययन किया जा रहा है। 1996-1997 में पहला अध्ययन प्रकाशित किया गया था जिसमें कैंसर रोगियों के रक्त में वीईजीएफ़ के स्तर में वृद्धि का प्रदर्शन किया गया था। इस प्रकार, वाई। यामामोटो एट अल। [बी2], स्तन कैंसर के 137 रोगियों सहित रोगियों और दाताओं के एक बड़े समूह की जांच करने पर, पाया गया कि स्तन कैंसर के 8.8% रोगियों के रक्त सीरम में वीईजीएफ़ का स्तर उनके द्वारा निर्धारित 180 पीजी/ मिली. इस मामले में, VEGF का सीरम स्तर प्रक्रिया की व्यापकता और ट्यूमर ऊतक में VEGF अभिव्यक्ति के स्तर के साथ सहसंबद्ध है, और सीरम में VEGF का मुख्य समस्थानिक VEGF-γ5 था।

एल डिरिक्स एट अल। [बी3] ने विभिन्न प्राथमिक निदानों के साथ मेटास्टेटिक कैंसर वाले 132 रोगियों के एक समूह की जांच की। उन्होंने VEGF के स्तर को ऊंचा माना, नियंत्रण समूह के 95% विश्वास अंतराल से अधिक और 500 pg / ml की मात्रा में। VEGF को अनुपचारित मेटास्टेटिक कैंसर वाले 57% रोगियों में ऊंचा किया गया, चाहे उसका स्थान कुछ भी हो। उपचार के दौरान, रोग की प्रगति के साथ 2/3 रोगियों में और सकारात्मक गतिशीलता वाले 10% से कम रोगियों में वीईजीएफ़ का स्तर बढ़ गया।

पी साल्वेन एट अल। [64] ने यह भी दिखाया कि विभिन्न प्रकार के ट्यूमर (स्तन कैंसर सहित) में, प्रसारित कैंसर में वीईजीएफ़ का सीरम स्तर (171711 पीजी/एमएल; माध्य – 214 पीजी/एमएल) स्वस्थ दाताओं की तुलना में काफी अधिक है (1-177 स्नातकोत्तर) / मिली; माध्यिका - 17 pg / ml) और स्थानीयकृत प्रक्रिया वाले रोगियों में (8-664 pg / ml; माध्यिका - 158 pg / ml)। 74% अनुपचारित रोगियों में

प्रसार कैंसर के साथ, रक्त सीरम में वीईजीएफ़ का स्तर 200 पीजी/एमएल से अधिक हो गया, और सफल उपचार के बाद कम हो गया। इसी तरह के पैटर्न ए। क्राफ्ट एट अल द्वारा नोट किए गए थे। [बी5]: उनके डेटा के अनुसार, स्थानीय ट्यूमर प्रक्रिया वाले 0-2जी% रोगियों और मेटास्टेटिक प्रक्रिया वाले 11-65% रोगियों के सीरम में वीईजीएफ़ का एक ऊंचा स्तर देखा गया है। हालांकि, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि इस अध्ययन में, स्वस्थ दाताओं में वीईजीएफ़ का स्तर (30-1752 पीजी/एमएल; माध्यिका, 294 पीजी/एमएल; ऊपरी 95% आत्मविश्वास अंतराल, 883 पीजी/एमएल) अन्य की तुलना में काफी अधिक था। लेखक। इस अध्ययन में, साथ ही साथ बी जेब्रोस्की एट अल के काम में। [बी बी], गैर-ट्यूमर मूल के जलोदर की तुलना में कैंसर रोगियों में जलोदर तरल पदार्थ में वीईजीएफ़ की एकाग्रता में उल्लेखनीय वृद्धि का प्रदर्शन किया।

बाद के काम में, पी. साल्वेन एट अल। [बी 7] सौम्य और घातक स्तन ट्यूमर वाले 105 रोगियों के रक्त सीरम में वीईजीएफ़ की एकाग्रता का निर्धारण करने के परिणाम प्रस्तुत करता है। यह दिखाया गया था कि मेटास्टेटिक स्तन कैंसर (7-1347 पीजी / एमएल; माध्य - 186 पीजी / एमएल) वाले मरीजों के रक्त सीरम में वीईजीएफ़ के स्तर में सौम्य ट्यूमर (2-328 पीजी / एमएल) के रोगियों की तुलना में काफी वृद्धि हुई है; माध्यिका -57 पीजी/एमएल)। स्थानीय रूप से उन्नत स्तन कैंसर (11-539 pg/ml; माध्य - 104 pg/ml) के रोगियों में VEGF का स्तर भी सौम्य ट्यूमर वाले रोगियों की तुलना में अधिक है, लेकिन अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं है। विशिष्ट उपचार प्राप्त करने वाले मेटास्टेटिक कैंसर वाले रोगियों में, केवल रोगसूचक उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों की तुलना में वीईजीएफ़ का स्तर काफी कम था। यह भी दिलचस्प है कि स्थानीय रूप से उन्नत प्रक्रिया के साथ, इनवेसिव डक्टल कार्सिनोमा (माध्य - 107 पीजी / एमएल) वाले रोगियों के रक्त सीरम में वीईजीएफ़ का स्तर इनवेसिव लोबुलर कैंसर (माध्य - 44 पीजी / एमएल) के रोगियों की तुलना में काफी अधिक था। ), और बाद में यह सौम्य ट्यूमर की तुलना में भी कम था। यह अवलोकन ए ली एट अल के डेटा के साथ अच्छा समझौता है। [बी 8], जिन्होंने दिखाया कि डक्टल स्तन कैंसर के ऊतक में वीईजीएफ़ एमआरएनए और प्रोटीन की सामग्री लोब्युलर कैंसर के ऊतक की तुलना में काफी अधिक थी। उसी समय, डक्टल और लोब्युलर कार्सिनोमा माइक्रोवेसल घनत्व में भिन्न नहीं थे, और केवल डक्टल कार्सिनोमा में वीईजीएफ़ एमआरएनए के स्तर और प्रोटीन और संवहनी घनत्व सूचकांकों के बीच सीधा संबंध था। यह माना जा सकता है कि वीईजीएफ़ मुख्य रूप से डक्टल स्तन कैंसर में एंजियोजेनेसिस का नियामक है।

रुचि के तुलनात्मक अध्ययन हैं जिसमें वीईजीएफ़ की सामग्री / अभिव्यक्ति एक साथ ट्यूमर ऊतक और रक्त सीरम में निर्धारित की गई थी। जी कैलागी एट अल। [बी9], जिन्होंने इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विधि द्वारा वीईजीएफ़ की ऊतक अभिव्यक्ति को निर्धारित किया, इस निष्कर्ष पर पहुंचे कि यह संकेतक, लेकिन वीईजीएफ़ की सीरम सांद्रता नहीं, माइक्रोवेसल्स के घनत्व और स्तन कैंसर के चरण से संबंधित है और इसलिए यह एक अधिक विश्वसनीय रोगसूचक है रक्त सीरम में वीईजीएफ़ के स्तर की तुलना में कारक। उन्होंने सीरम वीईजीएफ़ स्तरों और ट्यूमर में इसकी अभिव्यक्ति के बीच कोई संबंध नहीं पाया।

सबसे अधिक प्रतिनिधि तुलनात्मक अध्ययन जे एडम्स एट अल द्वारा आयोजित किया गया था। . उन्होंने सीरम और रक्त प्लाज्मा में वीईजीएफ़ की सामग्री और स्थानीय और उन्नत स्तन कैंसर, स्तन के सौम्य ट्यूमर वाले 201 रोगियों के ट्यूमर (इम्यूनोहिस्टोकेमिकली) में वीईजीएफ़ की अभिव्यक्ति का निर्धारण किया।

लेजा और स्वस्थ महिलाएं। मेटास्टेटिक स्तन कैंसर में, मानक की तुलना में प्लाज्मा और रक्त सीरम दोनों में वीईजीएफ़ के स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि हुई थी। सौम्य ट्यूमर और स्थानीय स्तन कैंसर वाले रोगियों की तुलना में मेटास्टेटिक स्तन कैंसर के रोगियों में रक्त प्लाज्मा में वीईजीएफ़ की सामग्री में भी काफी वृद्धि हुई थी। स्थानीयकृत स्तन कैंसर में, रक्त प्लाज्मा में वीईजीएफ़ के स्तर में नियंत्रण की तुलना में केवल वृद्धि देखी गई। लेखकों का मानना ​​​​है कि रक्त प्लाज्मा में वीईजीएफ़ की माप ट्यूमर द्वारा इसके उत्पादन को काफी हद तक दर्शाती है, क्योंकि सीरम वीईजीएफ़ मुख्य रूप से प्लेटलेट मूल का है। विरोधाभासी रूप से, वीईजीएफ़ के उच्चतम सीरम और प्लाज्मा स्तर स्तन कैंसर के रोगियों में टेमोक्सीफेन उपचार पर छूट में पाए गए। VEGF को प्रसारित करने का स्तर किसी भी ज्ञात क्लिनिकोपैथोलॉजिकल कारकों से संबंधित नहीं था, जिसमें माइक्रोवैस्कुलर घनत्व और VRPP के ऊतक अभिव्यक्ति शामिल हैं।

इस प्रकार, स्तन कैंसर में एंजियोजेनेसिस की गतिविधि का आकलन करने और रोग के परिणाम और प्रभावशीलता की भविष्यवाणी करने में इस प्रोटीन के ऊतक अभिव्यक्ति के लिए पर्याप्त प्रतिस्थापन के रूप में रक्त में वीईजीएफ़ स्तर (सीरम और प्लाज्मा दोनों में) के संकेतकों का उपयोग करने की संभावना। चिकित्सा अभी तक सिद्ध नहीं हुई है।

स्तन कैंसर में कैंसर रोधी चिकित्सा के लक्ष्य के रूप में यूईसीई-आश्रित एंजियोजेनेसिस। स्तन कैंसर के विकास और प्रसार में एंजियोजेनेसिस की महत्वपूर्ण भूमिका और इस प्रक्रिया में वीईजीएफ़ की महत्वपूर्ण भूमिका को देखते हुए, कई लेखकों ने लंबे समय से निष्कर्ष निकाला है कि वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति और / या इसके प्रभावों का लक्षित दमन विकास के लिए एक आशाजनक दृष्टिकोण हो सकता है। इस बीमारी के सहायक उपचार के लिए नए नियम। इसे एंटीजेनोजेनिक एजेंट पदार्थों के रूप में उपयोग करने का प्रस्ताव दिया गया था जो अपेक्षाकृत गैर-विशेष रूप से टाइरोसिन किनसे रिसेप्टर्स के साथ विभिन्न विकास कारकों की बातचीत को अवरुद्ध करते हैं, विशेष रूप से, सुरमिन के कम जहरीले एनालॉग। यह भी माना गया था कि हाइपोक्सिक स्थितियों के तहत सक्रिय दवाओं के साथ संयुक्त होने पर एंटीजेनोजेनिक एजेंट विशेष रूप से प्रभावी हो सकते हैं, क्योंकि एंजियोजेनेसिस का दमन इन दवाओं के सक्रियण के लिए अनुकूल परिस्थितियों का निर्माण करेगा। तथ्य यह है कि विशुद्ध रूप से एंटी-एंजियोजेनिक थेरेपी से ट्यूमर प्रतिगमन नहीं होने की संभावना है, लेकिन इसके आगे के विकास को रोकने के लिए, विशेष रूप से जोर दिया गया था। इस संबंध में, एंटीजेनोजेनिक दवाओं की प्रभावशीलता के मूल्यांकन के लिए नैदानिक ​​और जैव रासायनिक मानदंड विकसित करने की आवश्यकता पर ध्यान दिया गया था।

वर्तमान में, केवल संयुक्त राज्य अमेरिका में, 20 से अधिक दवाएं नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रही हैं, मुख्य रूप से चरण I, जो किसी न किसी तरह से एंजियोजेनेसिस को प्रभावित करती हैं। इनमें VEOP (GepeIeeI) और इसके रिसेप्टर्स (IMC-1C11) में मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, VEGF रिसेप्टर के आंतरिक टाइरोसिन किनसे के अवरोधक (उदाहरण के लिए, 7B6474), VEGF माइटोजेनिक सिग्नल ट्रांसमिशन (SIII668) के अवरोधक जैसी विशिष्ट तैयारी शामिल हैं। 8III416), प्राकृतिक (Neoya8-M ) और सिंथेटिक (Magita8Ia1;, Pgnita8Ia1;, BMB-275291, COb-3) मैट्रिक्स प्रोटीन के अवरोधक, प्राकृतिक (एंजियोस्टैटिन और एंडोस्टैटिन) और सिंथेटिक (TYP-470) प्रसार के अवरोधक या उत्प्रेरक एंडोथेलियल कोशिकाओं के एपोप्टोसिस (Combre8Ia1m) और

कार्रवाई के एक अलग या अस्पष्ट तंत्र के साथ कई दवाएं।

रॉयक्टैप एंटी-एंजियोजेनिक दवाओं को एंजियोजेनेसिस के प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष अवरोधकों में विभाजित करता है। वह प्रत्यक्ष अवरोधक पदार्थों को संदर्भित करता है जो सीधे एंडोथेलियल कोशिकाओं को प्रभावित करते हैं। ये पहले से ही उल्लिखित एंजियोस्टैटिन, एंडोस्टैटिन, TYP-470, Cob-NaNn, साथ ही साथ एंजियोजेनेसिस के ऐसे प्राकृतिक अवरोधक जैसे थ्रोम्बोस्पोंडिन, पिगमेंट एपिथेलियम फैक्टर हैं। ऐसी दवाओं की एक विशेषता यह है कि वे आम तौर पर एंडोथेलियल कोशिकाओं में प्रतिरोध का कारण नहीं बनती हैं और इसलिए लंबे समय तक इस्तेमाल की जा सकती हैं। अप्रत्यक्ष अवरोधकों में ऐसी दवाएं शामिल हैं जो ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा एंजियोजेनिक कारकों के उत्पादन को प्रभावित करती हैं या एक चरण या किसी अन्य पर इन कारकों की कार्रवाई को अवरुद्ध करती हैं। ये VEGF और इसके रिसेप्टर्स के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी या एंटीसेंस न्यूक्लियोटाइड हैं। चूंकि अप्रत्यक्ष अवरोधकों की कार्रवाई सीधे ट्यूमर सेल और एंजियोजेनिक कारकों का उत्पादन करने की क्षमता से संबंधित है, इसलिए इन दवाओं के प्रतिरोध की संभावना पारंपरिक एंटीट्यूमर एजेंटों के समान ही है।

एंटीजेनोजेनिक एंटीकैंसर थेरेपी में रुचि वर्तमान में इतनी अधिक है कि इस क्षेत्र में प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल अध्ययनों के लिए समर्पित प्रकाशनों की संख्या सैकड़ों में मापी जाती है, इसलिए इस समीक्षा में हम केवल स्तन कैंसर से सीधे संबंधित कार्यों पर ध्यान केंद्रित करेंगे।

चिकित्सकीय रूप से सबसे उन्नत एंटी-एंजियोजेनिक क्रिया के एक अज्ञात तंत्र के साथ एक दवा है - थैलिडोमाइड। 1970 के दशक में यह एक शामक के रूप में इस्तेमाल किया गया था और इसके टेराटोजेनिक साइड इफेक्ट के कारण प्रतिबंधित कर दिया गया था, जो इसके एंटी-एंजियोजेनिक गुणों के कारण था। वर्तमान में, घातक ट्यूमर के उपचार में थैलिडोमाइड की एंटी-एंजियोजेनिक क्षमता का उपयोग करने का प्रयास किया जा रहा है, और यह पहले से ही द्वितीय चरण के नैदानिक ​​परीक्षणों से गुजर रहा है। इस अध्ययन में शामिल 66 रोगियों में से जिन्हें हर रात 100 मिलीग्राम थैलिडोमाइड प्राप्त हुआ, उनमें स्तन कैंसर के 12 रोगी थे। स्तन कैंसर के रोगियों में दवा के लिए कोई वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया नहीं थी, हालांकि एक ही अध्ययन में शामिल 18 किडनी कैंसर रोगियों में से 6 में आंशिक प्रतिक्रिया या स्थिरीकरण देखा गया था।

उसी समय, एमसीपी-7 कोशिकाओं के यूईओपी-उत्पादक क्लोन की कार्रवाई के तहत खरगोश के कॉर्निया में एंजियोजेनेसिस को शामिल करने के प्रयोगों में, यह दिखाया गया था कि 100 मिलीग्राम / की खुराक पर थैलिडोमाइड एनालॉग लिनोमाइड किलो शरीर का वजन इस प्रक्रिया को प्रभावी ढंग से रोकता है।

एम. A8apo e1 a1. ने दिखाया कि एंटी-वीईजीएफ मोनोक्लोनल एंटीबॉडी MU833 ने नग्न चूहों में मानव स्तन कैंसर xenograft के विकास को रोक दिया। हालाँकि, MU833 का निरोधात्मक प्रभाव या तो ट्यूमर द्वारा स्रावित VEGF की मात्रा या VEGF रिसेप्टर की अभिव्यक्ति के साथ संबंधित नहीं था। अन्य प्रयोगों में, MCP-7, 7R-75 और BK-VR-3 लाइनों के स्तन कैंसर कोशिकाओं द्वारा गठित स्फेरोइड्स के एथिमिक चूहों के चमड़े के नीचे के पृष्ठीय कक्ष में प्रत्यारोपण से पता चला है कि VEGF A.4.6.1 पर मोनोक्लोनल एंटीबॉडी 200 माइक्रोग्राम की दैनिक खुराक इन सेल लाइनों की एंजियोजेनिक गतिविधि को महत्वपूर्ण रूप से रोकता है और इन मॉडलों में डॉक्सोरूबिसिन की एंटीट्यूमर गतिविधि को बढ़ाता है।

स्तन कैंसर xenograft पर महत्वपूर्ण एंटीट्यूमर गतिविधि को कम आणविक भार विशिष्ट वीईजीएफ रिसेप्टर टाइरोसिन किनेज (दोनों प्रकार 1 और 2) - 7B4190 के अवरोधक में भी नोट किया गया था। खुराक पर इस दवा का एक एकल मौखिक प्रशासन जिसका ट्यूमर कोशिकाओं पर प्रत्यक्ष एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव नहीं था, लगभग 0.5 सेमी 3 के आकार के साथ गठित ट्यूमर के विकास को काफी बाधित करता है। स्तन कैंसर xenografts के खिलाफ एंटीजेनोजेनिक गतिविधि में एक और टाइरोसिन-किनेज अवरोधक है - एक काफी प्रसिद्ध और पहले से ही नैदानिक ​​परीक्षण दवा 7B1839 (Ire88a), जो ईजीएफ रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे का एक चयनात्मक अवरोधक है। यह माना जाता है कि यह दवा सीधे वीईजीएफ़ रिसेप्टर्स पर कार्य नहीं करती है, लेकिन ईजीएफ रिसेप्टर लिगैंड्स की कार्रवाई के तहत वीईजीएफ़ संश्लेषण के प्रेरण को दबा देती है। जाहिरा तौर पर, माइटोजेनिक सिग्नल ट्रांसमिशन के ईजीएफ-आश्रित मार्ग का एक अन्य अवरोधक, हर्सेप्टिन, एर्बबी 2 / नीयू के लिए एक मानवकृत मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का भी एंजियोजेनेसिस पर एक समान अप्रत्यक्ष प्रभाव है।

एंजियोजेनेसिस के प्रभावी अवरोधक भी दवाएं हैं जो सूक्ष्मनलिकाएं के कार्य को बाधित करती हैं। तो, 1997 की शुरुआत में, Klauber N. ei a1. ने दिखाया कि 2-मेथॉक्सीएस्ट्राडियोल और टैक्सोल, जिनमें समान गुण होते हैं, वीईजीएफ़-प्रेरित एंजियोजेनेसिस को क्रमशः 54% और 37% तक रोकते हैं। इसी समय, 2-मेथॉक्सीएस्ट्राडियोल ने नग्न चूहों में प्रत्यारोपित मानव स्तन कैंसर के विकास को 60% तक दबा दिया। टैक्सोल के एंटीजेनोजेनिक गुणों का प्रदर्शन बी। बाउ एट अल द्वारा भी किया गया है। चूहों में एक अच्छी तरह से संवहनी ट्रांसजेनिक स्तन ट्यूमर MeL के साथ। प्रभाव टैक्सोल (3-6 मिलीग्राम / किग्रा / दिन) की गैर-साइटोटॉक्सिक खुराक पर दिखाई दिया और वीईजीएफ़ स्राव के दमन से जुड़ा था।

मेटास्टेटिक स्तन कैंसर के रोगियों के उपचार की प्रभावशीलता का मूल्यांकन करने के लिए टैक्सोल की इस संपत्ति का उपयोग करने का प्रस्ताव किया गया था। उनके अध्ययन में 14 मरीज़ शामिल थे जिन्होंने प्रत्येक 21 दिनों के तीन पाठ्यक्रमों के लिए 175 मिलीग्राम / एम 2 IV की खुराक पर टैक्सोल मोनोथेरेपी प्राप्त की। सभी रोगियों में, VEGF का सीरम स्तर उपचार शुरू होने से पहले और प्रत्येक 21-दिवसीय पाठ्यक्रम के बाद एंजाइम इम्युनोसे द्वारा निर्धारित किया गया था। 3 रोगियों में, उपचार के लिए आंशिक प्रतिक्रिया देखी गई, 6 में - स्थिरीकरण और 5 में - रोग की प्रगति। उपचार से पहले सीरम वीईजीएफ़ का स्तर 14 में से 8 रोगियों में काफी बढ़ा हुआ था। आंशिक प्रतिक्रिया और स्थिरीकरण वाले रोगियों में उपचार के बाद माध्य VEGF स्तर कम हो गया और प्रगति वाले रोगियों में महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदला। इसके अलावा, वीईजीएफ़ के स्तर के सामान्यीकरण का प्रतिशत या 50% से अधिक की कमी आंशिक प्रभाव वाले रोगियों में (5/9) प्रगति वाले रोगियों (0/5) की तुलना में काफी अधिक थी। लेखकों का मानना ​​​​है कि उन्नत स्तन कैंसर के रोगियों में टैक्सोल का स्थिर प्रभाव वीईजीएफ़ स्राव के दमन के साथ जुड़ा हो सकता है और तदनुसार, एंजियोजेनेसिस के निषेध के साथ।

इम्यूनोडिफ़िशिएंसी चूहों पर प्रकाशित प्रयोगों ने एंजियोजेनेसिस को दबाने और स्तन कैंसर के विकास को रोकने के लिए जीन थेरेपी का उपयोग करने की संभावना का प्रदर्शन किया। प्राकृतिक एंजियोजेनेसिस इनहिबिटर एंडोस्टैटिन के लिए जीन युक्त प्लास्मिड के साथ परिपक्व Mca-4 ट्यूमर वाले चूहों को 7 दिनों के अंतराल के साथ दो बार ट्यूमर में इंजेक्ट किया गया था। पहले इंजेक्शन के 14 दिन बाद,

प्रायोगिक चूहों में ट्यूमर के वजन में नियंत्रण समूह की तुलना में 51% की कमी। इसी समय, ट्यूमर कोशिकाओं और निकटतम जहाजों के बीच की दूरी में वृद्धि, जहाजों के कुल घनत्व में कमी, और एंडोस्टैटिन जीन युक्त और व्यक्त करने वाले ट्यूमर में एपोप्टोसिस में वृद्धि देखी गई।

स्तन कैंसर के एंटी-एंजियोजेनिक थेरेपी के लिए एक अन्य आनुवंशिक इंजीनियरिंग दृष्टिकोण वीईजीएफ़ के लिए एंटी-सेंस सीडीएनए का उपयोग है। एस.ए. मैं एट अल। MDA231-MB लाइन के मानव स्तन कैंसर की कोशिकाओं को एक एडेनोवायरल वेक्टर के साथ ट्रांसफ़ेक्ट किया गया था जिसमें ऐसे cDNA से VEGF-165 (Ad5CMV-alphaVEGF) था। इन विट्रो प्रणाली में, इस अभिकर्मक के परिणामस्वरूप कोशिका वृद्धि पर महत्वपूर्ण प्रभाव के बिना वीईजीएफ़ स्राव में कमी आई। Ad5CMV-alphaVEGF के विवो इंजेक्शन में नग्न चूहों में MDA231-MB कोशिकाओं द्वारा गठित ट्यूमर में उनके विकास का दमन, ट्यूमर के ऊतकों में VEGF प्रोटीन अभिव्यक्ति में कमी, और इंजेक्शन वाले समूह की तुलना में माइक्रोवैस्कुलर घनत्व में कमी आई। एक वेक्टर जिसमें एंटी-वीईजीएफ सीडीएनए नहीं था।

इस प्रकार, स्तन कैंसर के रोगियों के उपचार में विभिन्न प्रकार के प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष एंटीजेनोजेनिक थेरेपी का उपयोग करने की संभावना को प्रयोगात्मक रूप से सिद्ध किया गया है। दुर्भाग्य से, इनमें से कोई भी तरीका अभी तक क्लिनिक में प्रभावी साबित नहीं हुआ है। इसके अलावा, अधिकांश लेखक यह मानने के इच्छुक हैं कि एंटीजेनोजेनिक थेरेपी (विशेष रूप से प्रत्यक्ष), जो कि बड़े ट्यूमर में साइटोटोक्सिक के बजाय मुख्य रूप से साइटोस्टैटिक है, का उपयोग उपचार के एक स्वतंत्र तरीके के रूप में नहीं किया जाना चाहिए, बल्कि मानक चिकित्सा के लिए एक महत्वपूर्ण अतिरिक्त के रूप में किया जाना चाहिए।

साहित्य

1. पिंटुकी जी।, बिकफालवी ए।, क्लेन एस।, रिफकिन डीबी। एंजियोजेनेसिस और फाइब्रिनोलिटिक सिस्टम // सेमिन। थ्रोम्ब। सबसे ज्यादा। 1996. वी। 22. नंबर 6. पी। 517-524।

2. फेरारा एन। पैथोलॉजिकल एंजियोजेनेसिस में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर की भूमिका // ब्रेस्ट कैंसर रेस। इलाज। 1995. वी। 36. नंबर 2. पी। 127137।

3. वैंडेनबंडर बी., वर्नर्ट एन., क्वेवा सी., डेस्बिएन्स एक्स., स्टीहेलिन डी. क्या ट्रांसक्रिप्शन फ़ैक्टर c-ets1 एंजियोजेनेसिस और ट्यूमर के आक्रमण के नियमन में भाग लेता है? // फोलिया बायोल। (प्राहा)। 1994. वी। 40. नंबर 5. पी। 301-313।

4. सातो वाई। ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर ईटीएस -1 एंजियोजेनेसिस निषेध के लिए आणविक लक्ष्य के रूप में // हम। कक्ष। 1998. वी। 11. नंबर 4. पी। 207-214।

5. इवासाका सी., तनाका के., अबे एम., सातो वाई. ईटीएस-1 यूरोकाइनेज-प्रकार प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज-1 की अभिव्यक्ति और संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रवास को प्रेरित करके एंजियोजेनेसिस को नियंत्रित करता है // जे। सेल फिजियोल . 1996. वी। 169. नंबर 3. पी। 522-531।

6. मिग्नट्टी पी।, रिफकिन डी.बी. एंजियोजेनेसिस // ​​एंजाइम प्रोटीन में प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर्स और मैट्रिक्स मेटालोप्रो-टीनेसेस। 1996. वी। 49. पी। 117-137।

7. Toi M., Hoshina S., Takayanagi T., Tominaga T. एसोसिएशन ऑफ वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर एक्सप्रेशन विद ट्यूमर एंजियोजेनेसिस एंड विद अर्ली रिलैप्स इन प्राइमरी ब्रेस्ट कैंसर // Jpn। जे कैंसर रेस। 1994. वी। 85. संख्या 10. पी। 1045-1049।

8. Toi M., Inada K., Hoshina S., Suzuki H., Kondo S., Tominaga T. संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर और प्लेटलेट-व्युत्पन्न एंडोथेलियल सेल ग्रोथ फैक्टर अक्सर अत्यधिक संवहनी मानव स्तन कैंसर // क्लिन में सह-अभिव्यक्त होते हैं। कर्क Res. 1995. वी। 1. नंबर 9. पी। 961-964।

9. Toi M., Inada K., Suzuki H., Tominaga T. स्तन कैंसर में ट्यूमर एंजियोजेनेसिस: एक रोगसूचक संकेतक के रूप में इसका महत्व और संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर एक्सप्रेशन के साथ संबंध // ब्रेस्ट कैंसर रेस। इलाज। 1995. वी। 36. नंबर 2. पी। 193-204।

10. Toi M., Kondo S., Suzuki H., Yamamoto Y., Inada K., Imazawa T., Taniguchi T., Tominaga T. प्राथमिक स्तन कैंसर // कैंसर में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर का मात्रात्मक विश्लेषण। 1996. वी। 77. नंबर 6. पी। 1101-1106।

11. टोई एम।, यामामोटो वाई।, तनिगुची टी।, साजी एस।, हयाशी के।, टोमिनागा टी। स्तन कैंसर में एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर एक्सप्रेशंस का विनियमन // गण तो कागाकु रियोहो। 1996. वी. 23. सप्ल। 1. पी। 75-79।

12. योशीजी एच., गोमेज़ डी.ई., शिबुया एम., थोरगीरसन यू.पी. संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर, इसके रिसेप्टर और अन्य एंजियोजेनिक की अभिव्यक्ति

मानव स्तन कैंसर में कारक // कैंसर रेस। 1996. वी. 56. नंबर 9. पी. 2013-2016।

13. अनन के।, मोरीसाकी टी।, कटानो एम।, इकुबो ए।, कित्सुकी एच।, उचियामा ए।, कुरोकी एस।, तनाका एम।, टोरिसु एम। संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर और प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक संभावित एंजियोजेनिक हैं। और मानव स्तन कैंसर में मेटास्टेटिक कारक // सर्जरी। 1996. वी. 119. नंबर 3.

14. अनन के।, मोरिसाकी टी।, कटानो एम।, इकुबो ए।, त्सुकाहारा वाई।, कोजिमा एम।, उचियामा ए।, कुरोकी एस।, तोरिसु एम।, तनाका एम। सी-एआरबीबी 2 का आकलन और संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ प्रारंभिक स्तन कार्सिनोमस से फाइन-सुई एस्पिरेट्स में कारक एमआरएनए अभिव्यक्ति: घातक क्षमता का पूर्व-संचालन निर्धारण // यूरो। जे शल्य. ओंकोल। 1998. वी. 24. नंबर 1. पी. 28-33।

15. गुइडी ए.जे., श्नाइट एस.जे., फिशर एल।, टोगनाज़ी के।, हैरिस जे.आर., ड्वोरक एचएफ, ब्राउन एल.एफ. संवहनी पारगम्यता कारक (संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर) अभिव्यक्ति और एंजियोजेनेसिस ब्रेस्ट के सीटू में डक्टल कार्सिनोमा वाले रोगियों में // कैंसर। 1997. वी. 80. नंबर 10. पी. 1945-1953।

16. झांग एचटी, क्राफ्ट पी।, स्कॉट पीए, ज़िच एम।, वीच एचए, हैरिस एएल, बिकनेल आर। एमसीएफ -7 मानव स्तन कार्सिनोमा कोशिकाओं में संवहनी एंडोथेलियल सेल विकास कारक के संक्रमण द्वारा ट्यूमर के विकास और संवहनी घनत्व में वृद्धि // जे. नटल. कैंसर संस्थान 1995. वी। 87. नंबर 3. पी। 213-219।

17. वांग जी।, डोंग जेड।, जू जी।, यांग जेड।, शॉ सी।, वांगएन।, लियू टी। ट्यूमर के विकास और मेटास्टेसिस पर संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर के खिलाफ एंटीबॉडी का प्रभाव // जे। कैंसर रेस। क्लीन. ओंकोल। 1998. वी। 124. नंबर 11. पी। 615-620।

18. वांग जी।, यांग जेड।, शॉ सी। // चुंग हुआ चुंग लियू त्सा चिह। 1997. वी. 19. नंबर 6. पी. 407-409।

19. लिचेंबेल्ड एच.सी., बारेंड्स-जेनसन ए.एफ., वैन एसेन एच., स्ट्रुइजकर बॉडियर एच., ग्रिफिओएन ए.डब्ल्यू., हिलन एच.एफ. विवो एंजियोजेनेसिस मॉडल // इंट में घातक और गैर-घातक मानव स्तन ऊतकों की एंजियोजेनिक क्षमता। जे कैंसर। 1998. वी। 77. नंबर 3. पी। 455-459।

20. ब्राउन एल.एफ., गुइडी ए.जे., श्नीट एस.जे., वैन डी वाटर एल., इरुएला-अरिस्पे एमएल, येओ टी.के., तोगनाज़ी के., ड्वोरक एच.एफ. स्वस्थानी में कार्सिनोमा में संवहनी स्ट्रोमा गठन, आक्रामक कार्सिनोमा, और स्तन के मेटास्टेटिक कार्सिनोमा // क्लिन। कर्क Res. 1999. वी. 5. नंबर 5. पी. 1041-1056।

21. क्रांज़ ए।, मैटफेल्ड टी।, वाल्टेनबर्गर जे। ट्यूमर एंजियोजेनेसिस के आणविक मध्यस्थ: प्राथमिक स्तन कैंसर // इंट में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर केडीआर की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति और सक्रियण। जे कैंसर। 1999. वी। 84. नंबर 3. पी। 293-298।

22. झी बी, टैम एन.एन., त्साओ एस.डब्ल्यू., वोंग वाई.सी. नोबल चूहे // Br में हार्मोन-प्रेरित स्तन कैंसर में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (VEGF) और इसके रिसेप्टर्स (flk-1 और flt-1) की सह-अभिव्यक्ति। जे कैंसर।

1999. वी। 81. नंबर 8. पी। 1335-1343।

23. स्पीयर वी।, एटकिन एस.एल. वीईजीएफ़ का उत्पादन और स्तन ट्यूमर से प्राप्त उपकला और स्ट्रोमल कोशिकाओं की प्राथमिक संस्कृतियों में वीईजीएफ़ रिसेप्टर्स Flt-1 और KDR की अभिव्यक्ति // Br। जे कैंसर। 1999. वी। 80. नंबर 5-6। पी. 898-903.

24. लीक आरडी, हंट एनसी, लैंडर्स आरजे, लुईस सीई, रॉयड्स जेए, हैरिस ए.एल. मैक्रोफेज घुसपैठ स्तन कैंसर // जे। पैथोल में वीईजीएफ़ और ईजीएफआर अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा हुआ है। 2000. वी. 190. नंबर 4. पी. 430-436।

25. स्कॉट पीए, ग्लेडल जेएम, बिकनेल आर।, हैरिस ए.एल. मानव स्तन कार्सिनोमा सेल लाइनों में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर इंडक्शन की परिवर्तनशीलता में हाइपोक्सिया सेंसिंग सिस्टम, अम्लता और प्रजनन हार्मोन की भूमिका // Int। जे कैंसर। 1998. वी. 75. संख्या 5. पी. 706-712।

26. बोस आर., झोंग एच., हनराहन सी.एफ., मॉमर्स ई.सी., सेमेंज़ा जी.एल., पिनेडो एच.एम., एबेलॉफ़ एम.डी., सिमंस जे.डब्ल्यू., वैन डायस्ट पी.जे., वैन डेर वॉल

ई। स्तन कार्सिनोजेनेसिस के दौरान हाइपोक्सिया-इंड्यूसिबल फैक्टर -1 अल्फा का स्तर // जे। नेटल। कैंसर संस्थान 2001. वी। 93. नंबर 4. पी। 309-314।

27. Biroccio A., Candiloro A., Mottolese M., Sapora O., Albini A., Zupi G., Del Bufalo D. Bcl-2 overexpression और Hypoxia सहक्रियात्मक रूप से संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर एक्सप्रेशन और विवो में एक- एक स्तन कार्सिनोमा लाइन में जियोजेनेसिस // ​​FASEB J. 2000। वी। 14. नंबर 5. पी। 652-660।

28. पिजन जीपी, बर्र एमपी, हार्मी जेएच, फोले डीए, बाउचियर हेस डीजे। संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (VEGF) BCL-2 को अपग्रेड करता है और मानव और murine स्तन ग्रंथि एडेनोकार्सिनोमा कोशिकाओं // Br में एपोप्टोसिस को रोकता है। जे कैंसर। 2001. वी। 85. नंबर 2. पी। 273-278।

29. येन एल., यू एक्स.एल., अल मुस्तफा ए.ई., बैटिस्ट जी., हाइन्स एन.ई., मैडर एस., मेलोचे एस., अलाउई-जमाली एम.ए. हियरगुलिन कैंसर कोशिकाओं में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर स्राव को चुनिंदा रूप से बढ़ाता है और एंजियोजेनेसिस // ​​ऑन्कोजीन को उत्तेजित करता है। 2000. वी। 19. संख्या 31. पी। 3460-3469।

30. लाफनर ई., तघवी पी., चिलीज़ के., महोन पी.सी., सेमेंज़ा जी.एल. HER2 (neu) सिग्नलिंग हाइपोक्सिया-इंड्यूसबल फैक्टर 1alpha (HIF-1alpha) संश्लेषण की दर को बढ़ाता है: HIF-1-मध्यस्थता वाले संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर एक्सप्रेशन // मोल के लिए उपन्यास तंत्र। सेल बायोल। 2001. वी. 21. संख्या 12. पी. 3995-4004।

31. ब्लैंचर सी., मूर जे. डब्ल्यू., रॉबर्टसन एन., हैरिस ए.एल. रास और वॉन हिप्पेल-लिंडौ (वीएचएल) जीन म्यूटेशन के हाइपोक्सिया-इंड्यूसिबल फैक्टर (एचआईएफ) -1alpha, एचआईएफ -2 अल्फा, और वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर एक्सप्रेशन और फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3 द्वारा उनके विनियमन पर प्रभाव "-

Kinase/Akt सिग्नलिंग पाथवे // कैंसर रेस। 2001. वी। 61. नंबर 19. पी। 7349-7355।

32. डोनोवन डी., हार्मी जे.एच., टूमी डी., ओसबोर्न डी.एच., रेडमंड एच.पी., बाउचर-हेस डी.जे. टीजीएफ बीटा -1 स्तन कैंसर कोशिकाओं द्वारा वीईजीएफ़ उत्पादन का विनियमन // एन। शल्य चिकित्सा। ओंकोल। 1997. वी। 4. नंबर 8. पी। 621-627।

33. डी जोंग जे.एस., वैन डायस्ट पी.जे., वैन डेर वाल्क पी., बाक जे.पी. आक्रामक स्तन कैंसर में वृद्धि कारकों, वृद्धि अवरोधक कारकों और उनके रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति। I: ऑटोक्राइन और पैरासरीन लूप की तलाश में एक सूची // जे। पैथोल। 1998. वी। 184. नंबर 1. पी। 44-52।

34. डी जोंग जे.एस., वैन डायस्ट पी.जे., वैन डेर वाल्क, पी., बाक, जे.पी. आक्रामक स्तन कैंसर में वृद्धि कारकों, वृद्धि-अवरोधक कारकों और उनके रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति। II: प्रसार और एंजियोजेनेसिस के साथ संबंध // जे। पैथोल। 1998. वी। 184. नंबर 1. पी। 53-57।

35. डी जोंग जे.एस., वैन डायस्ट पी.जे., वैन डेर वाल्क पी., बाक जे.पी. इनवेसिव ब्रेस्ट कैंसर में ग्रोथ फैक्टर, ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर्स और एपोप्टोसिस से संबंधित प्रोटीन की अभिव्यक्ति: एपोप्टोटिक रेट से संबंध // ब्रेस्ट कैंसर रेस। इलाज। 2001. वी. 66. संख्या 3. पी. 201-208।

36. हैदर एस.एम., स्टैंसेल जी.एम. सेक्स-स्टेरॉयड हार्मोन // हिस्टोल द्वारा प्रजनन पथ में वीईजीएफ़ का विनियमन। हिस्टोपैथोल। 2000. वी। 15. नंबर 1. पी। 325-234।

37. रूहोला जे.के., वाल्व ई.एम., कर्ककेनन एम.जे., जौकोव वी., अलीतालो के., हरकोनेन पी.एल. संवहनी एंडोथेलियल वृद्धि कारक स्तन कैंसर कोशिकाओं // मोल में स्टेरॉयड हार्मोन और एंटीस्ट्रोजेन द्वारा आंशिक रूप से विनियमित होते हैं। सेल एंडोक्रिनोल। 1999. वी. 149. नंबर 1-2। पी. 29-40.

38. हैदर एस.एम., नवाज जेड, चियापेट्टा सी., स्टैंसेल जी.एम. शक्तिशाली एंजियोजेनिक कारक संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर // कैंसर रेस के लिए जीन कोडिंग में कार्यात्मक एस्ट्रोजन प्रतिक्रिया तत्वों की पहचान। 2000. वी. 60. नंबर 12. पी. 3183-3190।

39। कुरेबायशी जे।, कुनिसु एच।, यामामोटो एस।, कुरोसुमी एम।, ओत्सुकी टी।, सोनू एच। विवो में केपीएल -1 स्तन कैंसर कोशिकाओं के विरोधाभासी हार्मोन प्रतिक्रियाएं: ट्यूमर के विकास में एंजियोजेनेसिस की एक महत्वपूर्ण भूमिका // ऑन्कोलॉजी। 2000. वी। 59. संख्या 2. पी। 158-165।

40. हैदर एस.एम., मूर्ति एल., स्टैंसेल जी.एम. मानव स्तन कैंसर कोशिकाओं में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर का प्रोजेस्टिन विनियमन // कैंसर रेस।

1998. वी। 58. नंबर 3. पी। 392-395।

41. हैदर एस.एम., चियापेट्टा सी., स्टैंसेल जी.एम. औषधीय और अंतर्जात प्रोजेस्टिन मानव स्तन कैंसर कोशिकाओं // इंट में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं। जे कैंसर। 2001. वी। 92. नंबर 4. पी। 469473।

42. हीर के., कुमार एच., स्पीयर वी., ग्रीनमैन जे., ड्रू पी.जे., फॉक्स जे.एन., कार्लेटन पी.जे., मोनसन जे.आर., केरिन एम.जे. प्रीमेनोपॉज़ल महिलाओं में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर - स्तन कैंसर सर्जरी के लिए सर्वोत्तम समय का संकेतक? // ब्र. जे कैंसर। 1998. वी। 78. नंबर 9. पी। 1203-1207।

43. ग्रीब आरआर, मायर आई।, वॉलविएनर डी।, केज़ल एल। वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर ए (वीईजीएफ-ए) एमआरएनए अभिव्यक्ति का स्तर सामान्य स्तन ऊतक में रजोनिवृत्ति के बाद कम हो जाता है लेकिन स्तन कैंसर के घावों में नहीं // ब्र। जे कैंसर। 1999. वी. 81. नंबर 2. पी. 225-231।

44. स्कोबे एम।, हॉविघोर्स्ट टी।, जैक्सन डीजी, प्रीवो आर।, जेन्स एल।, वेलास्को पी।, रिकार्डी एल।, एलिटालो के।, क्लैफी के।, डेटमार एम। वीईजीएफ़-सी द्वारा ट्यूमर लिम्फैंगियोजेनेसिस का प्रेरण स्तन कैंसर मेटास्टेसिस // ​​नेट को बढ़ावा देता है। मेड. 2001. वी। 7. नंबर 2. पी। 192-198।

45. कुरेबयाशी जे।, ओत्सुकी टी।, कुनिसु एच।, मिकामी वाई।, तनाका के।, यामामोटो एस।, सोनू एच। स्तन कैंसर में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) परिवार के सदस्यों की अभिव्यक्ति // जेपीएन। जे कैंसर रेस। 1999. वी. 90. नंबर 9. पी. 977-981.

46। वाल्टोला आर।, साल्वेन पी।, हेइकिला ​​पी।, ताइपले जे।, जोएनसु एच।, रेहन एम।, पिहलाजनीमी टी।, वीच एच।, डेवाल आर।, एलिटालो के। वीईजीएफआर -3 और इसके लिगैंड वीईजीएफ़ -सी ब्रेस्ट कैंसर में एंजियोजेनेसिस से जुड़े हैं // Am. जे. पैथोल। 1999. वी. 154. संख्या 5. पी. 1381-1390।

47. ओहाशी टी। // निप्पॉन गेका गक्कई ज़शी। 2001. वी। 102. संख्या 6. पी। 435-439।

48। ओबरमेयर ए।, कुसेरा ई।, मेयरहोफर के।, स्पाइसर पी।, सीफर्ट एम।, ज़ेरवेन्का के।, केडर ए।, लियोडॉल्टर एस।, केनज़ सी।, ज़िलिंगर आर। वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर ( VEGF) मानव स्तन कैंसर में: रोग मुक्त अस्तित्व के साथ सहसंबंध // Int। जे कैंसर। 1997. वी. 74. नंबर 4. पी. 455458.

49। रिल्फ एम।, लेज्यून एस।, स्कॉट पीए, फॉक्स एस।, स्मिथ के।, लीक आर।, मोघद्दाम ए।, व्हाइटहाउस आर।, बिकनेल आर।, हैरिस ए.एल। एंजियोजेनिक कारकों की अभिव्यक्ति संवहनी एंडोथेलियल सेल ग्रोथ फैक्टर, एसिडिक और बेसिक फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर, ट्यूमर ग्रोथ फैक्टर बीटा -1, प्लेटलेट-व्युत्पन्न एंडोथेलियल सेल ग्रोथ फैक्टर, प्लेसेंटा ग्रोथ फैक्टर और मानव प्राथमिक स्तन कैंसर में प्ली-ओट्रोफिन और इसके संबंध एंजियोजेनेसिस // ​​कैंसर रेस। 1997. वी. 57. नंबर 5. पी. 963-969।

50। गैस्पारिनी जी।, टोई एम।, गियोन एम।, वेर्डेरियो पी।, डिट्टाडी आर।, हनातानी एम।, मत्सुबारा आई।, विनांटे ओ।, बोनोल्डी ई।, बोराची पी।, गट्टी सी।, सुजुकी एच।, टोमिनागा टी। नोड-नेगेटिव ब्रेस्ट कार्सिनोमा // जे। नेटल में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर प्रोटीन का प्रागैतिहासिक महत्व। कैंसर संस्थान

1997. वी। 89. नंबर 2. पी। 139-147।

51. गैस्पारिनी जी।, टोई एम।, मिसेली आर।, वर्म्यूलेन पीबी, डिट्टाडी आर।, बिगान-ज़ोली ई।, मोराबिटो ए।, फैनेली एम।, गट्टी सी।, सुजुकी एच।, टोमिनागा टी।, डि-रिक्स LY, Gion M. नोड-पॉजिटिव ब्रेस्ट वाले रोगियों में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर और थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज की नैदानिक ​​प्रासंगिकता

कैंसर का इलाज या तो सहायक रसायन चिकित्सा या हार्मोन थेरेपी से किया जाता है // कैंसर जे। विज्ञान। पूर्वाह्न। 1999. वी. 5. नंबर 2. पी. 101-111।

52. गैस्पारिनी जी। स्तन कैंसर में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर का प्रागैतिहासिक मूल्य // ऑन्कोलॉजिस्ट। 2000. वी। 5. सप्ल। 1. पी। 37-44।

53. गैस्पारिनी जी। स्तन कैंसर में एंजियोजेनेसिस के सरोगेट मार्करों के निर्धारण का नैदानिक ​​​​महत्व, क्रिट। रेव ओंकोल। हेमटोल। 2001. वी। 37. संख्या 2. पी। 97-114।

54। गैस्पारिनी जी।, टीओआईएम।, बिगानज़ोली ई।, डिट्टाडी आर।, फैनेली एम।, मोराबिटो ए।, बोराची पी।, गियोन एम। थ्रोम्बोस्पोंडिन -1 और -2 नोड-नकारात्मक स्तन कैंसर में: एंजियोजेनिक कारकों के साथ सहसंबंध, p53, कैथेप्सिन डी, हार्मोन रिसेप्टर्स और रोग का निदान // ऑन्कोलॉजी। 2001. वी. 60. नंबर 1. पी. 72-

55। लिंडरहोम बी।, टैवलिन बी।, ग्रांकविस्ट के।, हेनरिकसन आर। क्या संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) रेडियोथेरेपी-उपचारित नोड-नकारात्मक स्तन कैंसर में स्थानीय रिलेप्स और उत्तरजीविता की भविष्यवाणी करता है? // ब्र. जे कैंसर।

1999. वी। 81. नंबर 4. पी। 727-732।

56। लिंडरहोम बी।, लिंड बी।, टैवलिन बी।, ग्रांकविस्ट के।, हेनरिकसन आर। पी 53 और वैस्कुलर-एंडोथेलियल-ग्रोथ-फैक्टर (वीईजीएफ) अभिव्यक्ति प्राथमिक स्तन कार्सिनोमा // इंट के साथ 833 रोगियों में परिणाम की भविष्यवाणी करती है। जे कैंसर।

2000. वी। 89. नंबर 1. पी। 51-62।

57। लिंडरहोम बी।, ग्रेंकविस्ट के।, विल्किंग एन।, जोहानसन एम।, टैवेलिन बी।, हेनरिकसन आर। संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर सामग्री के साथ पुनरावृत्ति, उत्तरजीविता, और प्राथमिक नोडपोसिटिव स्तन कार्सिनोमा में सहायक उपचार के बाद पहली रिलेप्स साइट। / जे.क्लिन। ओंकोल।

2000. वी। 18. संख्या 7. पी। 1423-1431।

58. लोकोपो एन।, फैनेली एम।, गैस्पारिनी जी। स्तन कैंसर में एंजियोजेनिक कारकों का नैदानिक ​​​​महत्व // स्तन कैंसर रेस। इलाज। 1998. वी। 52. नंबर 1-3। पी. 159-173।

59। एपेनबर्गर यू।, कुएंग डब्ल्यू।, श्लेप्पी जेएम, रोसेल जेएल, बेंज सी।, मुलर एच।, मैटर ए।, जुबेर एम।, लुसेचर के।, लिट्चगी एम।, श्मिटएम।, फोकेन्स जेए, एपेनबर्गर- ट्यूमर एंजियोजेनेसिस और प्रोटियोलिसिस के कैस्टोरी एस मार्कर स्वतंत्र रूप से नोड-नकारात्मक स्तन कैंसर रोगियों // जे। क्लिन के उच्च और निम्न-जोखिम वाले उपसमुच्चय को परिभाषित करते हैं। ओंकोल। 1998. वी। 16. नंबर 9. पी। 3129-3136।

60। कोराडिनी डी।, बोराची पी।, डेडोन एमजी, पेलिज़ारो सी।, मिओदिनी पी।, अम्मातुना एम।, टोमासिक जी।, बिगानज़ोली ई। नोडनेगेटिव स्तन कैंसर में नॉटिंघम प्रोग्नॉस्टिक इंडेक्स में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर का योगदान // ब्र . जे कैंसर। 2001. वी। 85. संख्या 6. पी। 795-797।

61. फोकेन्स जेए, पीटर्स एच.ए., ग्रीबेंचचिकोव एन।, लुकएमपी।, मीजर वैन गेल्डर एमई, गेर्ट्स मोस्पॉट ए।, वैन डेर क्वास्ट टीएच, स्वीप सीजी, क्लिजन जेजी। संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर के उच्च ट्यूमर स्तर उन्नत स्तन कैंसर // कैंसर रेस में प्रणालीगत चिकित्सा के लिए खराब प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करते हैं। 2001. वी। 61. संख्या 14. पी। 5407-5414।

62। यमामोटो वाई।, टोई एम।, कोंडो एस।, मात्सुमोतो टी।, सुजुकी एच।, कितामु-रैम।, त्सुरुता के।, तनिगुची टी।, ओकामोटो ए।, मोरी टी।, योशिदा एम।, इके-दा टी।, टोमिनागा टी। सामान्य नियंत्रण और कैंसर रोगियों के सीरा में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर की सांद्रता // क्लिन। कर्क Res. 1996. वी। 2. नंबर 5. पी। 821-826।

63. डिरिक्स एल.वाई., वर्म्यूलेन पी.बी., पाविंस्की ए।, प्रोव ए।, बेनॉय आई।, डी पूटर सी।, मार्टिन एम।, वैन ओस्टरोम ए.टी. कैंसर रोगियों के सीरा में एंजियोजेनिक साइटोकिन्स बेसिक फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर और वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर का ऊंचा स्तर // Br। जे कैंसर। 1997. वी। 76. नंबर 2. पी। 238-243।

64। साल्वेन पी।, मनपा एच।, ओरपाना ए।, एलिटालो के।, जोएनसु एच। सीरम वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर अक्सर प्रसारित कैंसर // क्लिन में ऊंचा हो जाता है। कर्क Res. 1997. वी. 3. नंबर 5. पी. 647-651।

65। क्राफ्ट ए।, वेइंडेल के।, ओच्स ए।, मार्थ सी।, ज़मीजा जे।, शूमाकर पी।, अनगर सी।, मार्मे डी।, गैस्टल जी। सीरा में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर और घातक रोगियों के प्रवाह और गैर-संक्रामक रोग // कैंसर। 1999. वी. 85. नं. 1. पी. 178-187.

66. जेब्रोवस्की बी.के., यानो एस., लियू डब्ल्यू., शाहीन आर.एम., हिकलिन डी.जे., पुटनम जे.बी. जूनियर, एलिस एल.एम. संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर का स्तर और घातक फुफ्फुस बहाव में पारगम्यता का प्रेरण // क्लिन। कर्क Res. 1999. वी. 5. नंबर 11. पी. 3364-3368।

67। साल्वेन पी।, पेरोनिमी वी।, टायका एच।, मेनपा एच।, जोएनसु एच। सीरम वीईजीएफ़ का स्तर महिलाओं में एक सौम्य स्तन ट्यूमर या स्तन कैंसर // स्तन कैंसर रेस। इलाज। 1999. वी. 53. नंबर 2. पी. 161-166.

68। ली एएच, डबलिन ईए, बॉबो एलजी, पॉल्सम आर। इनवेसिव लोबुलर और इनवेसिव डक्टल कार्सिनोमा ऑफ ब्रेस्ट वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर एक्सप्रेशन और एंजियोजेनेसिस // ​​जे। पैथोल के अलग-अलग पैटर्न दिखाते हैं।

1998. वी। 185। नंबर 4. पी। 394-401।

69। कैलागी जी।, दिमित्रीडिस ई।, हार्मी जे।, बाउचियर-हेस डी।, लीडर एम।, के ई। स्तन कैंसर में ट्यूमर संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर का इम्यूनोहिस्टोकेमिकल माप। माइक्रोवेसल घनत्व या सीरम संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर // एपल की तुलना में ट्यूमर चरण का अधिक विश्वसनीय भविष्यवक्ता। इम्यूनोहिस्टोकेम। अणु। मॉर्फोल। 2000. वी। 8. संख्या 2. पी। 104-109।

70. एडम्स जे., कार्डर पी.जे., डाउनी एस., फोर्ब्स एम.ए., मैकलेनन के., अल्गर वी., कॉफ़मैन एस., हल्लम एस., बिकनेल आर., वॉकर जे.जे., केयर्नडफ़

एफ., सेल्बी पी.जे., पेरेन टी.जे., लैंसडाउन एम., बैंक्स आर.ई. स्तन कैंसर में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ): प्लाज्मा, सीरम और ऊतक वीईजीएफ़ और माइक्रोवेसल घनत्व की तुलना और टैमोक्सीफेन // कैंसर रेस के प्रभाव। 2000. वी। 60. संख्या 11. पी। 2898-2905।

71. हैरिस ए.एल. एंटी-एंजियोजेनेसिस थेरेपी और इसे सहायक चिकित्सा के साथ एकीकृत करने के लिए रणनीतियाँ // हाल के परिणाम कैंसर रेस। 1998. वी. 152. पी. 341-352.

72। हैरिस एएल, झांग एच।, मोघदम ए।, फॉक्स एस।, स्कॉट पी।, पैटिसन ए।, गैटर के।, स्ट्रैटफ़ोर्ड आई।, बिकनेल आर। स्तन कैंसर एंजियोजेनेसिस - एंटीएंजियोजेनेसिस के माध्यम से चिकित्सा के लिए नए दृष्टिकोण, हाइपोक्सिक सक्रिय दवाएं, और संवहनी लक्ष्यीकरण // स्तन कैंसर रेस। इलाज। 1996. वी। 38. नंबर 1. पी। 97108।

73। केर्बेल आरएस, विलोरिया पेटिट ए।, क्लेमेंट जी।, राक जे। "एक्सीडेंटल" एंटी-एंजियोजेनिक ड्रग्स। उदाहरण के रूप में एंटी-ऑन्कोजीन निर्देशित सिग्नल ट्रांसडक्शन इनहिबिटर और पारंपरिक कीमोथेराप्यूटिक एजेंट // यूर। जे कैंसर। 2000. वी। 36. संख्या 10. पी। 1248-1257।

74. फोकमैन जे। एंजियोजेनेसिस // ​​हैरिसन की आंतरिक चिकित्सा की पाठ्यपुस्तक, 15 वां संस्करण। / ईडी। ई. ब्राउनवाल्ड द्वारा, ए.एस. फौसी, डी.एल. कास्पर, एस.एल. होसर, डी.एल. लोंगो, जे.एल. जेमिसन। एन.वाई.: मैकग्रा-हिल, 2001. पी. 517-530।

75. ईसेन टी।, बोशॉफ सी।, मैक आई।, सपुनार एफ।, वॉन एमएम, पाइल एल।, जॉन्सटन एसआर, अहर्न आर।, स्मिथ आईई, गोर एमई। निरंतर कम खुराक थैलिडोमाइड: उन्नत मेलेनोमा, गुर्दे की कोशिका, डिम्बग्रंथि और स्तन कैंसर // Br में एक चरण II का अध्ययन। जे कैंसर। 2000. वी। 82. संख्या 4. पी। 812-817।

76। ज़िच एम।, डोनिनी एस।, मोरबिडेली एल।, पेरेंटी ए।, गैस्पारिनी जी।, लेड्डा एफ। लिनोमाइड स्तन कार्सिनोमा संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर ट्रांसफ़ेक्टेंट्स // ब्र द्वारा एंजियोजेनेसिस को रोकता है। जे कैंसर। 1998. वी. 77. नंबर 7. पी. 11231129.

77। असानो एम।, युकिता ए।, सुजुकी एच। मानव संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर // जेपीएन के लिए एक तटस्थ मोनोक्लोनल एंटीबॉडी की एंटीट्यूमर गतिविधि का व्यापक स्पेक्ट्रम। जे कैंसर रेस। 1999. वी. 90. नंबर 1. पी. 93-100.

78. बोर्गस्ट्रॉम पी., गोल्ड डी.पी., हिलन के.जे., फेरारा एन. विवो में स्तन कैंसर एंजियोजेनेसिस के लिए वीईजीएफ़ का महत्व: मोनोक्लोनल एंटीबॉडी और डॉक्सोरूबिसिन // एंटीकैंसर रेस को बेअसर करने वाले एंटी-वीईजीएफ के साथ संयोजन उपचार के इंट्राविटल माइक्रोस्कोपी से निहितार्थ। 1999. वी. 19. नंबर 5 बी। पी. 4203-4214.

79। वेज एसआर, ओगिल्वी डीजे, ड्यूक्स एम।, केंड्रू जे।, कर्वेन जेओ, हेनेक्विन एलएफ, थॉमस एपी, स्टोक्स ईएस, करी बी, रिचमंड जीएच, वड्सवर्थ पीएफ। ZD4190: व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीट्यूमर प्रभावकारिता // कैंसर रेस के साथ संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर सिग्नलिंग का एक मौखिक रूप से सक्रिय अवरोधक। 2000. वी। 60. संख्या 4. पी। 970-975।

80. Ciardiello F., Caputo R., Bianco R. Damiano V., Fontanini G., Cuccato S., De Placido S., Bianco AR, Tortora G. ZD1839 द्वारा मानव कैंसर कोशिकाओं में विकास कारक उत्पादन और एंजियोजेनेसिस का निषेध ( इरेसा), एक चयनात्मक एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे अवरोधक, क्लिन। कर्क Res. 2001. वी। 7. संख्या 5. पी। 1459-1465।

81. केर्बेल आर.एस. विवो में एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर-ब्लॉकिंग एंटीबॉडी के एंटीट्यूमर प्रभाव के लिए एक्वायर्ड रेजिस्टेंस: परिवर्तित ट्यूमर एंजियोजेनेसिस // ​​कैंसर रेस के लिए एक भूमिका। 2001. वी। 61. संख्या 13. पी। 5090-5101।

82. क्लॉबेरएन।, परंगी एस।, फ्लिन ई।, हैमेल ई।, डी "अमाटो आरजे इनहिबिशन ऑफ एंजियोजेनेसिस एंड ब्रेस्ट कैंसर इन चूहों द्वारा माइक्रोट्यूब्यूल इनहिबिटर 2-मेथोक्सीस्ट्राडियोल और टैक्सोल // कैंसर रेस। 1997। वी। 57। नहीं 1. पी। 81-86।

83. लाउ डी.एच., ज़ू एल., यंग एल.जे., बर्क पीए, चेउंग ए.टी. पैक्लिटैक्सेल (टैक्सोल): अत्यधिक संवहनी ट्रांसजेनिक स्तन कैंसर // कैंसर बायोथर में एंजियोजेनेसिस का अवरोधक। रेडियोफार्मा। 1999. वी. 14. नंबर 1. पी. 31-36।

84। लिसोनी पी।, फुगामल्ली ई।, मालुगनी एफ।, अर्दिज़ोइया ए।, सेकेंडिनो एस।, तानसिनी जी।, गरदानी जी.एस. उन्नत कैंसर में कीमोथेरेपी और एंजियोजेनेसिस: मेटास्टेटिक स्तन कैंसर // इंट में टैक्सोल थेरेपी के दौरान रोग नियंत्रण के भविष्यवक्ता के रूप में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) गिरावट। जे बायोल। मार्कर 2000. वी. 15. संख्या 4. पी. 308-311।

85। डिंग आई।, सन जेजेड, फेंटन बी, लियू डब्ल्यूएम, किमसेली पी।, ओकुनीफ पी।, मिन डब्ल्यू। एंडोस्टैटिन प्लास्मिड का इंट्राटूमोरल प्रशासन एमसीए -4 मुराइन स्तन कार्सिनोमा // कैंसर रेस में संवहनी विकास और छिड़काव को रोकता है। 2001. वी। 61. संख्या 2. पी। 526-531।

86. जेएम एस.ए., किम जे.एस., गोमेज़ मंज़ानो सी., फ्यूयो जे., लियू टी.जे., चो एम.एस., सेओंग सी.एम., ली एस.एन., हांग वाई.के., युंग डब्ल्यू.के. एडेनोवायरस-मध्यस्थता वाले एंटीसेंस-वीईजीएफ // ब्र के साथ एंटीएंजियोजेनेसिस जीन थेरेपी द्वारा विवो में स्तन कैंसर के विकास में बाधा। जे कैंसर। 2001. वी। 84. नंबर 9. पी। 12521257।

nocTynma b पेगाकुनरो 16 Hoa6pa 2013 r.

गेर्शटिन ई.एस., कुशलिंस्की डी.एन., एडमैन एल.वी., ओगनेरुबोव एन.ए. घातक नियोप्लाज्म में संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर-क्लिनिकली वैल्यूएबल मार्कर

लेखकों की जांच के परिणाम और सबसे अधिक प्रतिनिधि साहित्य डेटा यह दर्शाता है कि प्रमुख सकारात्मक नियोएंगोजेन-सीस नियामक - संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) - एक है

विभिन्न ऑन्कोलॉजिकल रोगों में नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण रोगसूचक कारक, और कार्रवाई के विभिन्न तंत्रों के साथ कई आधुनिक दवाओं के आणविक लक्ष्य का प्रदर्शन किया जाता है। निदान और निगरानी के लिए एक सीरोलॉजिकल कारक के रूप में इसकी भूमिका को और जांच की आवश्यकता है।

मुख्य शब्द: वीईजीएफ़; वीईजीएफ़-आर; वाहिकाजनन; ट्यूमर; पूर्वानुमान।

गेर्शटिन ऐलेना सर्गेवना, रूसी कैंसर अनुसंधान केंद्र। एन.एन. ब्लोखिन रैम्स, मॉस्को, रूसी संघ, डॉक्टर ऑफ बायोलॉजिकल साइंसेज, प्रोफेसर, अग्रणी शोधकर्ता, क्लिनिकल बायोकैमिस्ट्री की प्रयोगशाला, क्लिनिकल ऑन्कोलॉजी के अनुसंधान संस्थान, ई-मेल: [ईमेल संरक्षित]

गेरस्टीन एलेना सर्गेयेवना, एन.एन. ब्लोखिन रूसी ऑन्कोलॉजिकल साइंटिफिक सेंटर RAMS, मॉस्को, रूसी संघ, डॉक्टर ऑफ बायोलॉजी, प्रोफेसर, क्लिनिकल ऑन्कोलॉजी लेबोरेटरी के SRI के क्लिनिकल बायो-केमिस्ट्री के प्रमुख शोध कार्यकर्ता, ई-मेल: [ईमेल संरक्षित]

कुशलिंस्की दिमित्री निकोलाइविच, रूसी वैज्ञानिक केंद्र प्रसूति, स्त्री रोग और पेरिनेटोलॉजी के नाम पर ए.आई. में और। कुलकोवा, मॉस्को, रूसी संघ, ऑन्कोगिनेकोलॉजिस्ट, ई-मेल: [ईमेल संरक्षित]

Kushlinskiy दिमित्री निकोलायेविच, प्रसूति, स्त्री रोग और पेरिनेटोलॉजी के लिए अनुसंधान केंद्र का नाम वी.आई. कुलाकोव, मास्को, रूसी संघ, स्त्री रोग ऑन्कोलॉजिस्ट, ई-मेल: [ईमेल संरक्षित]

एडमैन लेयला व्लादिमीरोव्ना, रूसी वैज्ञानिक केंद्र प्रसूति, स्त्री रोग और पेरिनेटोलॉजी के नाम पर ए.आई.

में और। कुलाकोव, मास्को, रूसी संघ, चिकित्सा विज्ञान के डॉक्टर, प्रोफेसर, रूसी चिकित्सा विज्ञान अकादमी के शिक्षाविद, उप। निदेशक, ईमेल: [ईमेल संरक्षित]

एडमैन लेयला व्लादिमीरोव्ना, रिसर्च सेंटर फॉर ऑब्सटेट्रिक्स, गायनोकोलॉजी एंड पेरिनेटोलॉजी का नाम वी.आई. कुलाकोव, मॉस्को, रूसी संघ, डॉक्टर ऑफ मेडिसिन, प्रोफेसर, रैम्स के शिक्षाविद, उप निदेशक, ई-मेल: [ईमेल संरक्षित]

ओगनेरुबोव निकोले अलेक्सेविच, तांबोव स्टेट यूनिवर्सिटी। जी.आर. Derzhavin, तांबोव, रूसी संघ, चिकित्सा विज्ञान के डॉक्टर, प्रोफेसर, प्रमुख। ऑन्कोलॉजी विभाग, ऑपरेटिव सर्जरी और स्थलाकृतिक शरीर रचना विज्ञान, ई-मेल: [ईमेल संरक्षित]

ओगनेरुबोव निकोले अलेक्सेयेविच, टैम्बोव स्टेट यूनिवर्सिटी का नाम जी.आर. Derzhavin, Tambov, रूसी संघ, डॉक्टर ऑफ मेडिसिन, प्रोफेसर, ऑन्कोलॉजी के प्रमुख, ऑपरेटिव सर्जरी और स्थलाकृतिक एनाटॉमी विभाग, ई-मेल: [ईमेल संरक्षित]

संवहनी एंडोथीलियल के वृद्धि कारक (वीईजीएफ़; अंग्रेज़ी संवहनी एंडोथीलियल के वृद्धि कारक) वास्कुलोजेनेसिस (भ्रूण संवहनी प्रणाली का निर्माण) और एंजियोजेनेसिस (पहले से मौजूद संवहनी प्रणाली में नए जहाजों की वृद्धि) को प्रोत्साहित करने के लिए कोशिकाओं द्वारा उत्पादित एक संकेत प्रोटीन है। वर्तमान में, इस परिवार के कई अलग-अलग कारक ज्ञात हैं (जो, बदले में, आज के विकास कारकों के काफी बड़े वर्ग का उपवर्ग है)।

वीईजीएफ़ प्रोटीन उस प्रणाली के हिस्से के रूप में कार्य करता है जो रक्त परिसंचरण अपर्याप्त होने पर ऊतकों को ऑक्सीजन की आपूर्ति बहाल करने के लिए जिम्मेदार होता है। रक्त सीरम में वीईजीएफ़ की सांद्रता ब्रोन्कियल अस्थमा और मधुमेह मेलेटस में बढ़ जाती है। वीईजीएफ़ के मुख्य कार्य भ्रूण के विकास में या चोट के बाद नई रक्त वाहिकाओं का निर्माण, व्यायाम के बाद मांसपेशियों की वृद्धि में वृद्धि, और संपार्श्विक परिसंचरण का प्रावधान (मौजूदा अवरुद्ध होने पर नई रक्त वाहिकाओं का निर्माण) है।

वीईजीएफ़ गतिविधि बढ़ने से कई तरह की बीमारियां हो सकती हैं। इस प्रकार, पर्याप्त रक्त आपूर्ति प्राप्त किए बिना ठोस कैंसरयुक्त ट्यूमर कुछ सीमित आकार से बड़े नहीं हो सकते; VEGF को व्यक्त करने में सक्षम ट्यूमर बढ़ सकते हैं और मेटास्टेसाइज कर सकते हैं। वीईजीएफ़ की अधिकता शरीर के कुछ हिस्सों (विशेष रूप से, रेटिना) में संवहनी रोग का कारण बन सकती है। हाल के वर्षों में विकसित कुछ दवाएं (जैसे बेवाकिज़ुमैब) वीईजीएफ़ को रोककर ऐसी बीमारियों के पाठ्यक्रम को नियंत्रित या धीमा करने में सक्षम हैं।

वर्तमान शोध इंगित करता है कि वीईजीएफ़ प्रोटीन एंजियोजेनेसिस के एकमात्र सक्रियकर्ता नहीं हैं। विशेष रूप से, FGF2तथा एचजीएफशक्तिशाली एंजियोजेनिक कारक भी हैं।

वर्गीकरण

मानव शरीर में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका वीईजीएफ़ परिवार के प्रोटीन द्वारा निभाई जाती है जिसे कहा जाता है वीईजीएफ़-ए. इस परिवार में यह भी शामिल है अपरा वृद्धि कारक (पीजीएफ) और प्रोटीन वीईजीएफ़-बी, वीईजीएफ़-सी, वीईजीएफ़-डी. उन सभी को वीईजीएफ़-ए की तुलना में बाद में खोजा गया था (उनकी खोज से पहले, वीईजीएफ़-ए प्रोटीन को केवल वीईजीएफ़ कहा जाता था)। उपरोक्त के साथ, वीईजीएफ़ प्रोटीन वायरस द्वारा एन्कोडेड ( वीईजीएफ़-ई), और कुछ सांपों के जहर में पाया जाने वाला वीईजीएफ़ प्रोटीन ( वीईजीएफ़-एफ).

वीईजीएफ़-ए प्रोटीन की गतिविधि का मुख्य रूप से संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं में अध्ययन किया गया है, हालांकि इसका अन्य प्रकार की कोशिकाओं के कामकाज पर प्रभाव पड़ता है (उदाहरण के लिए, मोनोसाइट / मैक्रोफेज प्रवास को उत्तेजित करता है, न्यूरॉन्स, कैंसर कोशिकाओं पर कार्य करता है) , वृक्क उपकला कोशिकाएं)। ) अनुसंधान के क्षेत्र में कृत्रिम परिवेशीय VEGF-A को एंडोथेलियल सेल माइटोजेनेसिस और माइग्रेशन को प्रोत्साहित करने के लिए दिखाया गया है। वीईजीएफ़-ए माइक्रोवैस्कुलर पारगम्यता को भी बढ़ाता है और बढ़ाता है और इसे मूल रूप से "वैस्कुलर परमेबिलिटी फैक्टर" नाम दिया गया था।

वैकल्पिक वर्गीकरण

"वीईजीएफ प्रोटीन" की अवधारणा प्रोटीन के दो समूहों को कवर करने वाली एक व्यापक अवधारणा है जो 8 एक्सॉन वाले एकल जीन के मैसेंजर आरएनए (एमआरएनए) के वैकल्पिक स्प्लिसिंग के परिणामस्वरूप होती है। ये दो समूह टर्मिनल एक्सॉन 8 के स्प्लिसिंग साइट में भिन्न हैं: समीपस्थ साइट वाले प्रोटीन को वीईजीएफ़एक्सएक्सएक्स के रूप में नामित किया गया है, और एक डिस्टल साइट वाले लोगों को वीईजीएफ़एक्सएक्सबी के रूप में नामित किया गया है। इसके अलावा, एक्सॉन 6 और 7 के वैकल्पिक स्प्लिसिंग उनके हेपरिन-बाध्यकारी गुणों और अमीनो एसिड संरचना को बदल देते हैं (मनुष्यों में: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; कृन्तकों में, इन प्रोटीनों के ऑर्थोलॉग में एक अमीनो एसिड कम होता है। ) इन क्षेत्रों में वीईजीएफ़ वेरिएंट के लिए महत्वपूर्ण कार्यात्मक निहितार्थ हैं, क्योंकि टर्मिनल क्षेत्र (एक्सॉन 8) का ब्याह स्थल यह निर्धारित करता है कि प्रोटीन प्रो-एंजियोजेनिक (एंजियोजेनेसिस के दौरान इस्तेमाल किया जाने वाला समीपस्थ स्प्लिस साइट) या एंटी-एंजियोजेनिक (डिस्टल स्प्लिसिंग साइट में उपयोग किया जाएगा) सामान्य ऊतक)। इसके अलावा, एक्सॉन 6 और 7 का समावेश या बहिष्करण कोशिका की सतह पर हेपरान सल्फेट प्रोटियोग्लाइकेन्स और न्यूरोपिलिन कोरसेप्टर्स के साथ बातचीत प्रदान करता है, जिससे वीईजीएफ़ रिसेप्टर्स को बांधने और सक्रिय करने की उनकी क्षमता बढ़ जाती है। वीईजीएफआर) चूहों में, VEGF-C प्रोटीन को हाल ही में एंजियोजेनिक प्रभावों के बिना सबवेंट्रिकुलर क्षेत्रों में न्यूरोजेनेसिस का एक महत्वपूर्ण संकेतक दिखाया गया है।

वीईजीएफ़ रिसेप्टर

VEGF प्रोटीन परिवार के सभी सदस्य कोशिका की सतह पर tyrosine kinase गतिविधि के साथ रिसेप्टर्स से जुड़कर सेलुलर प्रतिक्रिया को उत्तेजित करते हैं; इन प्रोटीनों की सक्रियता उनके ट्रांसफॉस्फोराइलेशन द्वारा होती है। सभी VEGF रिसेप्टर्स में एक बाह्य भाग होता है जिसमें 7 इम्युनोग्लोबुलिन जैसे क्षेत्र, एक ट्रांसमेम्ब्रेन क्षेत्र और एक इंट्रासेल्युलर भाग होता है जिसमें एक टाइरोसिन किनसे डोमेन होता है।

तीन प्रकार के रिसेप्टर्स ज्ञात हैं, जिन्हें VEGFR-1, VEGFR-2 और VEGFR-3 के रूप में नामित किया गया है। इसके अलावा, वैकल्पिक स्प्लिसिंग के आधार पर, रिसेप्टर्स झिल्ली-बाध्य और मुक्त होते हैं।

VEGF-A प्रोटीन VEGFR-1 (Flt-1) और VEGFR-2 (KDR/Flk-1) रिसेप्टर्स को बांधता है; जबकि VEGFR-2 रिसेप्टर VEGF के लगभग सभी ज्ञात सेल प्रतिक्रियाओं में मध्यस्थ के रूप में कार्य करता है। VEGFR-1 रिसेप्टर के कार्य कम अच्छी तरह से परिभाषित हैं (हालाँकि यह VEGFR-2 संकेतों को संशोधित करने के लिए माना जाता है)। वीईजीएफआर-1 का एक अन्य कार्य यह है कि यह एक "खाली" रिसेप्टर के रूप में कार्य कर सकता है, वीईजीएफ प्रोटीन को वीईजीएफआर-2 रिसेप्टर से अलग करता है (जो भ्रूण के विकास के दौरान एंजियोजेनेसिस में विशेष रूप से महत्वपूर्ण लगता है)।

प्रोटीन VEGF-C और VEGF-D (लेकिन VEGF-A नहीं) तीसरे रिसेप्टर (VEGFR-3) के लिए लिगैंड हैं जो मध्यस्थता करते हैं लिम्फैंगियोजेनेसिस.

कोशिकाओं द्वारा उत्पादन

VEGFxxx प्रोटीन का उत्पादन उन कोशिकाओं में प्रेरित किया जा सकता है जिन्हें पर्याप्त ऑक्सीजन नहीं मिलती है। जब एक कोशिका में ऑक्सीजन की कमी होती है, तो यह प्रतिलेखन कारकों में से एक, हाइपोक्सिया इंड्यूसीबल कारक ( ह यदि) यह कारक (अन्य कार्यों के अलावा - विशेष रूप से, एरिथ्रोपोएसिस का मॉड्यूलेशन, यानी अस्थि मज्जा में लाल रक्त कोशिकाओं के निर्माण की प्रक्रिया) VEGFxxx प्रोटीन की रिहाई को उत्तेजित करता है। परिसंचारी VEGFxxx प्रोटीन तब एंडोथेलियल कोशिकाओं पर VEGF रिसेप्टर को बांधता है और एंजियोजेनेसिस को ट्रिगर करते हुए टाइरोसिन किनसे की क्रिया को सक्रिय करता है।

फुफ्फुसीय वातस्फीति से पीड़ित रोगियों में फुफ्फुसीय धमनियों में वीईजीएफ़ के स्तर में कमी पाई गई है।

गुर्दे में, ग्लोमेरुली में VEGFxxx की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति सीधे प्रोटीनमेह से जुड़े ग्लोमेरुलर अतिवृद्धि का कारण बनती है।

वीईजीएफ़ के स्तर में बदलाव प्रीक्लेम्पसिया के शुरुआती चरणों का संकेत दे सकता है।

एंटी-वीईजीएफ थेरेपी

एंटी-वीईजीएफ उपचार कुछ प्रकार के कैंसर के उपचार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं (विशेषकर -

(संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर, वीईजीएफ़)

संरचना और कार्य में समान वृद्धि कारकों का परिवार।वीईजीएफ़-ए, का पहला पहचाने गए प्रतिनिधि, "वास्कुलोट्रोपिन" के रूप में दिखाई दिए (वास्कुलोट्रोपिन, वीएएस), या संवहनी पारगम्यता कारक (संवहनी पारगम्यता कारक, वीपीएफ)। बाद में, वीईजीएफ़-बी की खोज की गई,

सी, -डी और पीआईजीएफ (प्लेसेंटा ग्रोथ फैक्टर)।

वीईजीएफ़ मिटोजेन्स द्वारा स्रावित एंडोथेलियम-विशिष्ट पॉलीपेप्टाइड हैं,जो रक्त वाहिकाओं के विकास, उनके प्रसार और पारगम्यता को तेज करते हैं। अभिव्यक्तिवीईजीएफ़ कई प्रभावों से प्रेरित, विशेष रूप से, ग्लूकोज की उच्च खुराक।वीईजीएफ़ खेलते हैं हाइपरग्लेसेमिया के कारण माइक्रोकिर्युलेटरी डिसफंक्शन में रोगजनक भूमिका।पोस्ट-रिसेप्टर प्रतिक्रियाओं का ट्रांसडक्टर तंत्रवीईजीएफ़ फॉस्फोलिपेज़ सी की सक्रियता शामिल है;हालांकि, के माध्यम से प्रभाव को लागू करने के तरीके हैंबड़ा तमंचा , उत्पादों के संश्लेषण की परवाह किए बिनाएराकिडोनिक एसिड।

1.1. एंडोथेलियल वैस्कुलर ग्रोथ फैक्टर्स। आइसोफॉर्म।(संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर, वीईजीएफ़-ए, -बी, -सी, -डी)

संरचना। सामान्य विशेषताएँ।

वीईजीएफ़-ए. चार आइसोफोर्म एक सामान्य जीन से बनते हैं, जो शामिल की संख्या में भिन्न होते हैंअमीनो एसिड अवशेष:वीईजीएफ़, वीईजीएफ़, वीईजीएफ़, वीईजीएफ़ 14 से 42 kDa मेगावाट के साथ।

Isoforms में समान जैविक गतिविधि होती है, लेकिन के लिए आत्मीयता में भिन्न होती हैहेपरिन रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करते समय उनकी गतिविधि का एहसास करेंवीईजीएफआर-1, वीईजीएफ-2 (अंजीर)।

वीईजीएफ़ -ए में संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के विकास कारक की गतिविधि होती हैफुफ्फुसीय कार्य: वृद्धि हुई प्रवासन, प्रसार, ट्यूबलर संरचनाओं का निर्माणकोशिकाएं। अनूठी विशेषताओं के साथवीईजीएफ़ -ए प्रक्रिया सहसंबंध लागू करता हैपारगम्यता, सूजन, एंजियोजेनेसिस। एमआरएनए अभिव्यक्तिवीईजीएफ़ -ए संवहनी में चिह्नितभ्रूणजनन के सभी चरणों में क्षेत्रों और अंडाशय में, मुख्य रूप से कोशिकाओं में,केशिकाकरण के अधीन। जाहिर है, कारक को सीधे संश्लेषित नहीं किया जाता हैएंडोथेलियम और इसका प्रभाव प्रकृति में पैरासरीन है। अभिव्यक्तिवीईजीएफ़ -ए प्रेरित हैमैक्रोफेज, टी कोशिकाएं, एस्ट्रोसाइट्स, चिकनी पेशी कोशिकाएं, कार्डियोमायोसाइट्स, एंडोथेलियम,केराटिनोसाइट्स। कारक कई ट्यूमर द्वारा व्यक्त किया जाता है। हाइपोक्सिया मुख्य में से एक हैसक्रियण कारणवीईजीएफ़-ए.

वीईजीएफ़-बी. यह मुख्य रूप से मस्तिष्क, कंकाल की मांसपेशियों और गुर्दे में व्यक्त किया जाता है। पर VEGF के साथ सह-अभिव्यक्ति -ए ए / बी हेटेरोडिमर्स का गठन किया जा सकता है। इसके विपरीतपहला, अभिव्यक्तिवीईजीएफ़-बी हाइपोक्सिया से प्रेरित नहीं। उल्लेखनीय भागीदारीवीईजीएफ़-बी वयस्क जीव के कोरोनरी वाहिकाओं का संवहनीकरण। प्लास्मिनोजेन गतिविधि को नियंत्रित करता हैएंडोथेलियल कोशिकाओं में। एमआरएनए आधा जीवन विश्लेषणवीईजीएफ़-बी बल्कि इस बात की गवाही देता हैतीव्र विनियमन के बजाय पुराना।वीईजीएफ़-बी केवल के साथ संचार करता है VEGFR-1 रिसेप्टर।

VEGF-C (या VEGF - संबंधित कारक, VRF, या VEGF-2)। वयस्कों में व्यक्तहृदय, प्लेसेंटा, फेफड़े, गुर्दे, छोटी आंत और अंडाशय की कोशिकाएं। दौरानमस्तिष्क के मेसेनचाइम में इसकी उपस्थिति से चिह्नित भ्रूण का विकास; विकास में भूमिका निभाता हैशिरापरक और लसीका संवहनी प्रणाली। के साथ बातचीत के माध्यम से गतिविधि को लागू करता हैवीईजीएफआर -2 और - वीईजीएफआर -3 रिसेप्टर्स। अभिव्यक्ति VEGF-C और flt रिसेप्टर -4 से संबंधित हैंप्राथमिक पेट का कैंसर(लियू एट अल। 2004)। कारक के लिए एंटीबॉडी का उपयोग किया जा सकता हैएंटीकैंसर थेरेपी का एंजियोजेनिक परीक्षणविवो में (रैन एट अल। 2003)।

VEGF-D (या c-fos- प्रेरित वृद्धि कारक, FIGF)।एक वयस्क जीव के फेफड़े, हृदय, छोटी आंत में व्यक्त; में मध्यम माइटोजेनिक गतिविधि हैएंडोथेलियल कोशिकाओं के बारे में। हालांकि, फॉर्म का पूरा कार्यवीईजीएफ़-डी रहता है अनजान। कारक की गतिविधि मुख्य रूप से बातचीत के माध्यम से महसूस की जाती है VEGFR-2 और - VEGFR-3 रिसेप्टर्स।

वीईजीएफ़ रिसेप्टर्स। तीन रिसेप्टर्स पारिवारिक प्रभावों की मध्यस्थता करते हैंवीईजीएफ़: वीईजीएफआर -1 (फ़्लट -1); वीईजीएफआर -2 (केडीआर / एफएलके -1); वीईजीएफआर -3 (flt -4)। प्रत्येक एक वर्ग के अंतर्गत आता हैतृतीय रिसेप्टर tyrosine kinases जिसमें उनकी संरचना होती हैएलजीजी -जैसे बाह्य कोशिकीय रूपांकनों औरइंट्रासेल्युलर टाइरोसिन किनसे डोमेन।वीईजीएफआर-1 और वीईजीएफआर -2 में व्यक्त किया जाता हैएंडोथेलियल कोशिकाएं, एंजियोजेनेसिस के कार्यान्वयन में भाग लेती हैं।वीईजीएफआर -2 के रूप में माना जाता हैहेमटोपोइएटिक कोशिकाओं का मार्कर।वीईजीएफआर -3 - भ्रूण के विशिष्ट मार्करप्रीलिम्फेटिक वाहिकाओं; कुछ ट्यूमर में पहचाना जाता है।

चावल। वीईजीएफ़, रिसेप्टर्स और मुख्य प्रभाव।

एल आई जी ए एन डी एस

वीईजीएफ़-ए वीईजीएफ़-बी सुअर वीईजीएफ़-सी वीईजीएफ़-डी

रिसेप्टर्स VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

शारीरिक प्रतिक्रियाएं

• टीपीए यूपीए प्रेरण

प्रोटिएजों

• मोर्फोजेनेसिस रक्त वाहिकाएं

• बढ़ोतरी संवहनी पारगम्यता

• कीमोटैक्सिस मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज

• भेदभावसंवहनी कोशिकाएं

अन्तःचूचुक

• माइटोजेनेसिस: शिक्षासूक्ष्मनलिकाएं

• स्टेम मार्किंग

हेमटोपोइएटिक कोशिकाएं

• लसीका का मोर्फोजेनेसिस

जहाजों

• भेदभावलसीका कोशिकाएं

अन्तःचूचुक

• कीमोटैक्सिस अन्तःस्तर कोशिका

जैविक और चिकित्सा पहलुओं पर नई जानकारीवीईजीएफ़.

• विकासशील मस्तिष्क में एंजियोजेनेसिस और न्यूरोजेनेसिस द्वारा नियंत्रित किया जाता हैवीईजीएफ़ और रिसेप्टर्स व्यापक रूप से न्यूरॉन्स और संवहनी एंडोथेलियम में मौजूद हैं(इमैनुएली एट अल। 2003)। एफएलटी-प्रकार के रिसेप्टर्स -1 हिप्पोकैम्पस, एग्रान्युलर कॉर्टेक्स और स्ट्रिएटम में पाए जाते हैं; flk- प्रकार के रिसेप्टर्स -1 नवजात मस्तिष्क संरचनाओं में सर्वव्यापी हैं(यांग एट अल। 2003)।
  • VEGF नॉकआउट और flt -1 और flk . के साथ -1 रिसेप्टर्स का पता लगाने योग्य उच्च घातकताभ्रूण अवधि में जानवर; इन आंकड़ों के आधार पर, यह माना जाता हैतंत्रिका सुरक्षा कार्यवीईजीएफ़ , संवहनी घटक से स्वतंत्र, एक भूमिका निभा रहा हैवयस्कों में न्यूरोजेनेसिस का नियामक(रोसेनस्टीन एट अल। 2003; खैबुलिना एट अल। 2004)। चूहों में व्यायाम प्रेरित हिप्पोकैम्पस सेल न्यूरोजेनेसिस औरमेनेस्टिक फ़ंक्शन सीधे अभिव्यक्ति से संबंधित हैंवीईजीएफ (फैबेल एट अल। 2003)।
  • वीईजीएफ़ मस्तिष्क के इस्केमिक क्षेत्रों में एंजियोजेनेसिस बढ़ाता है और कम करता हैतंत्रिका संबंधी घाटा; नाकाबंदीवीईजीएफ़ तीव्र चरण में विशिष्ट एंटीबॉडीइस्केमिक स्ट्रोक रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता को कम करता है औररक्तस्रावी परिवर्तन का खतरा बढ़ जाता है (झांग एट अल। 2000)। दीर्घकालिक चूहे के मस्तिष्क के ऊतकों का हाइपोपरफ्यूजन लंबे समय तक mRNA अभिव्यक्ति को प्रेरित करता हैवीईजीएफ़ और पेप्टाइड जो उत्तेजित एंजियोजेनेसिस से संबंधित है(हाई एट अल। 2003)।
  • अल्पकालिक वैश्विक सेरेब्रल इस्किमिया mRNA स्तर में वृद्धि की ओर जाता हैवीईजीएफ़ और वीईजीएफ़ पहले दिन के दौरान वयस्क चूहों में। उसी तरह10-दिन के चूहों के मस्तिष्क के हाइपोक्सिक इस्किमिया में तेजी से वृद्धि होती हैवीईजीएफ़ न्यूरॉन्स। अभिव्यक्तिवीईजीएफ़ दोनों ही मामलों में कारक की सक्रियता के साथ जुड़ा हुआ है HIF-1 अल्फा (हाइपोक्सिया-इंड्यूसिबल फैक्टर-अल्फा) (पिच्यूले एट अल। 2003; म्यू एट अल। 2003)।
  • वीईजीएफ़ यांत्रिक के दौरान संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार को उत्तेजित करता हैरीढ़ की हड्डी में चोट; इन प्रभावों को रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति द्वारा मध्यस्थ किया जाता है Flk-1 और Ftl -एक। प्रोस्टाग्लैंडीन E2 . के सूक्ष्म इंजेक्शनए गतिविधि को प्रोत्साहित करेंवीईजीएफ़ (स्कोल्ड एट अल। 2000)। एस्ट्रोसाइटोसिस मस्तिष्क की कोशिकाओं को नुकसान और बाद में पुनरावर्ती द्वारा सक्रिय किया गयाप्रक्रियाएं ग्लिअल फाइब्रिलर अम्लीय प्रोटीन की अभिव्यक्ति के साथ होती हैं (जीएफएपी ); प्रतिक्रियाशील एस्ट्रोसाइटोसिस और उत्तेजित अभिव्यक्तिवीईएफजी लगातार गठितरिपेरेटिव एंजियोजेनेसिस के चरण(सलहिना एट अल। 2000)।
  • वीईजीएफ़ हेमेटो की पारगम्यता को बदलने वाले कारकों में से एक है-मस्तिष्क संबंधी बाधा और आघात के बाद मस्तिष्क शोफ का विकास। जल्दी आक्रमणवीईजीएफ़- क्षतिग्रस्त क्षेत्र के पैरेन्काइमा में न्यूट्रोफिल स्रावित करना चरण के साथ सहसंबद्ध हैविकास से पहले रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता का उल्लंघनएडिमा (चोडोब्स्की एट अल। 2003)। चोट लगने के बाद पहले 3 घंटों में, व्यंजकवीईजीएफ़ एस्ट्रोसाइट्स और रिसेप्टर सक्रियण के भागकेडीडी/फिक -1 एंडोथेलियल संवहनी कोशिकाओं मेंक्षतिग्रस्त ऊतक; केशिका पारगम्यता में वृद्धि से जुड़ी ये प्रक्रियाएं,एडिमा के लिए नेतृत्व (सुजुकी एट अल। 2003)। उपकरण जो गतिविधि को रोक सकते हैंवीईजीएफ़ और उनके सेरेब्रल एडिमा के उपचार के लिए रिसेप्टर्स रुचि के हैं (समीक्षा देखेंजोस्को और नेफेल, 2003)।

• तय किया किवीईजीएफ़ चूहे के स्ट्रेटम के डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में संश्लेषित।सिंगल बोलस इंजेक्शनवीईजीएफ़ उत्तेजित वयस्क चूहों के स्ट्रिएटम मेंसंवहनी विकास; 14-दिवसीय उदर मेसेनसेफेलॉन कोशिकाओं का प्रत्यारोपणपूर्वसंसाधितवीईजीएफ़ स्ट्रिएटम के खंड ने छोटे का एक सजातीय अंकुरण का नेतृत्व कियारक्त वाहिकाएं। पार्किंसंस रोगविज्ञान के मॉडल पर प्राप्त परिणाम,उपयोग करने की संभावना को इंगित करेंवीईजीएफ़ -व्यक्त प्रत्यारोपण के लिएमस्तिष्क समारोह में सुधार(पिट्जर एट अल। 2003)।
  • वीईजीएफ़ क्षमता प्रभाव एंजियोजेनेसिस ट्यूमर के विकास में अपनी भागीदारी की व्याख्या करता है औरमेटास्टेसिस अन्य न्यूरोट्रॉफिक वृद्धि कारकों के साथ (टीजीएफ-अल्फा, बेसिक एफजीएफ, पीडी-ईसीजीएफ), वीईजीएफ़ कुछ प्रकार के कार्सिनोमा की उत्पत्ति के साथ जुड़े(हांग एट अल। 2000) और प्रोस्टेट ट्यूमर(कोलेरमैन एंड हेल्पैप, 2001)। बढ़ा हुआ स्तरवीईजीएफ़ रक्त सीरम मेंकार्सिनोमा के कुछ रूपों के ट्यूमर के विकास के मार्कर के रूप में काम कर सकता है(हेस एट अल। 2004)। कामकाज का आणविक तंत्रवीईजीएफ़ प्रोटीन उत्तेजना के साथ जुड़ेबीसीएल-2 और चूहों और मनुष्यों में एडेनोकार्सिनोमा कोशिकाओं में एपोप्टोटिक प्रक्रिया का निषेध(पिजोन एट अल। 2001)।

1.2 प्लेसेंटल ग्रोथ फैक्टर

(Р लैसेंटल ग्रोथ फैक्टर, पीआईजीएफ)

एमवी 29 केडीए। पहले ग्लियोमा कोशिकाओं की संस्कृति से अलग किया गया। में व्यक्त कियाप्लेसेंटा, ऑटोक्राइन ट्रोफोब्लास्ट को प्रभावित करता है, और कुछ हद तक हृदय, फेफड़ों में,थाइरॉयड ग्रंथि। हाइपोक्सिया गठन को उत्तेजित नहीं करता हैसुअर हालांकि, हाइपोक्सिया के दौरानकोएक्सप्रेस हेटेरोडिमर्सपीआईजीएफ/वीईजीएफ -ए। उन्नत स्तर PIGF और flt-1 रिसेप्टर गर्भवती महिलाओं में प्रीक्लेम्पसिया के भविष्यवक्ता के रूप में कार्य करें(लेविन एट अल। 2004)। पीआईजीएफ आइसोफॉर्म - 2 (एमवी 38 केडीए) रिसेप्टर के लिए एक लिगैंड के रूप में कार्य करता हैवीईजीएफआर-1; पीआईजीएफ के विपरीत। -1 में हेपरिन होता है-लिंकिंग डोमेन।

एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर वैस्कुलर (वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर, वीईजीएफ़)

संरचना और कार्य में समान वृद्धि कारकों का परिवार। वीईजीएफ़-ए, पहचाने गए प्रतिनिधियों में से पहला, "वास्कुलोट्रोपिन" (वास्कुलोट्रोपिन, वीएएस), या संवहनी पारगम्यता कारक (वीपीएफ) के रूप में दिखाई दिया। बाद में, VEGF-B, -C, -D और PIGF (प्लेसेंटा ग्रोथ फैक्टर) की खोज की गई।

वीईजीएफ़ एंडोथेलियम-विशिष्ट पॉलीपेप्टाइड हैं जो माइटोगेंस द्वारा स्रावित होते हैं जो संवहनी विकास, प्रसार और पारगम्यता को बढ़ावा देते हैं। वीईजीएफ़ की अभिव्यक्ति कई उत्तेजनाओं से प्रेरित होती है, विशेष रूप से ग्लूकोज की उच्च खुराक से। वीईजीएफ़ हाइपरग्लेसेमिया के कारण होने वाले माइक्रोकिरुलेटरी डिसफंक्शन में एक रोगजनक भूमिका निभाते हैं। वीईजीएफ़ की पोस्ट-रिसेप्टर प्रतिक्रियाओं के पारगमन तंत्र में फॉस्फोलिपेज़ सी की सक्रियता शामिल है; हालांकि, एराकिडोनिक एसिड उत्पादों के संश्लेषण की परवाह किए बिना, डीएजी के माध्यम से प्रभाव को लागू करने के संभावित तरीके हैं।

एंडोथेलियल पॉलीपेप्टाइड पोत वृद्धि

एंडोथेलियल वैस्कुलर ग्रोथ फैक्टर्स। आइसोफॉर्म। (संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर, वीईजीएफ़-ए, -बी, -सी, -डी)

संरचना। सामान्य विशेषताएँ।

वीईजीएफ़-ए. आम जीन से चार आइसोफोर्म बनते हैं, जिसमें शामिल अमीनो एसिड अवशेषों की संख्या में भिन्नता होती है: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF 14 से 42 kDa MW के साथ।

आइसोफोर्म्स में समान जैविक गतिविधि होती है, लेकिन हेपरिन के लिए आत्मीयता में भिन्नता होती है। VEGFR-1, VEGF-2 रिसेप्टर्स (FIG) के साथ बातचीत करते समय उन्हें अपनी गतिविधि का एहसास होता है।

VEGF-A में प्लियोट्रोपिक कार्यों के साथ संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के विकास कारक की गतिविधि होती है: वृद्धि हुई प्रवासन, प्रसार, ट्यूबलर सेल संरचनाओं का निर्माण। वीईजीएफ़-ए के अनूठे कार्यों के कारण, यह पारगम्यता, सूजन और एंजियोजेनेसिस की प्रक्रियाओं के सहसंबंध को लागू करता है। वीईजीएफ़-ए एमआरएनए की अभिव्यक्ति संवहनी क्षेत्रों में और अंडाशय में भ्रूणजनन के सभी चरणों में, मुख्य रूप से केशिकाकरण के अधीन कोशिकाओं में नोट की गई थी। जाहिर है, कारक सीधे एंडोथेलियम में संश्लेषित नहीं होता है और इसका प्रभाव प्रकृति में पैरासरीन होता है। VEGF-A की अभिव्यक्ति मैक्रोफेज, टी कोशिकाओं, एस्ट्रोसाइट्स, चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं, कार्डियोमायोसाइट्स, एंडोथेलियम, केराटिनोसाइट्स में प्रेरित होती है। कारक कई ट्यूमर द्वारा व्यक्त किया जाता है। हाइपोक्सिया वीईजीएफ़-ए सक्रियण के मुख्य कारणों में से एक है।

वीईजीएफ़-बी. यह मुख्य रूप से मस्तिष्क, कंकाल की मांसपेशियों और गुर्दे में व्यक्त किया जाता है। वीईजीएफ़-ए के साथ सह-अभिव्यक्ति ए/बी हेटेरोडिमर्स बना सकती है। पूर्व के विपरीत, VEGF-B अभिव्यक्ति हाइपोक्सिया से प्रेरित नहीं है। एक वयस्क जीव के कोरोनरी वाहिकाओं के संवहनीकरण में वीईजीएफ़-बी की भागीदारी को नोट किया गया है। एंडोथेलियल कोशिकाओं में प्लास्मिनोजेन गतिविधि को नियंत्रित करता है। वीईजीएफ़-बी एमआरएनए के आधे जीवन का विश्लेषण एक तीव्र प्रकार के विनियमन के बजाय एक पुराने को इंगित करता है। VEGF-B केवल VEGFR-1 रिसेप्टर को बांधता है।

VEGF-C (या VEGF- संबंधित कारक, VRF, या VEGF-2)। यह हृदय, प्लेसेंटा, फेफड़े, गुर्दे, छोटी आंत और अंडाशय की वयस्क कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है। भ्रूण के विकास की अवधि के दौरान, मस्तिष्क के मेसेनकाइम में इसकी उपस्थिति नोट की गई थी; शिरापरक और लसीका संवहनी प्रणालियों के विकास में एक भूमिका निभाता है। VEGFR-2 और - VEGFR-3 रिसेप्टर्स के साथ बातचीत के माध्यम से गतिविधि का एहसास करता है। VEGF-C की अभिव्यक्ति और flt-4 रिसेप्टर प्राथमिक गैस्ट्रिक कैंसर (लियू एट अल। 2004) से संबंधित हैं। कारक के लिए एंटीबॉडी का उपयोग विवो में एंटीकैंसर थेरेपी के एंजियोजेनिक परीक्षण के लिए किया जा सकता है (रैन एट अल। 2003)।

VEGF-D (या c-fos- प्रेरित वृद्धि कारक, FIGF)। एक वयस्क जीव के फेफड़े, हृदय, छोटी आंत में व्यक्त; एंडोथेलियल कोशिकाओं के खिलाफ मध्यम माइटोजेनिक गतिविधि है। हालाँकि, VEGF-D फॉर्म का पूरा कार्य अज्ञात रहता है। कारक की गतिविधि मुख्य रूप से VEGFR-2 और - VEGFR-3 रिसेप्टर्स के साथ बातचीत के माध्यम से महसूस की जाती है।

वीईजीएफ़ रिसेप्टर्स। तीन रिसेप्टर्स VEGF परिवार के प्रभावों की मध्यस्थता करते हैं: VEGFR-1 (flt-1); वीईजीएफआर-2 (केडीआर/एफएलके-1); VEGFR-3 (flt-4)। प्रत्येक वर्ग III रिसेप्टर टाइरोसिन किनेसेस से संबंधित है, जिसमें उनकी संरचना आईजीजी-जैसे बाह्य कोशिकीय रूपांकनों और एक इंट्रासेल्युलर टाइरोसिन किनसे डोमेन है। VEGFR-1 और VEGFR-2 एंडोथेलियल कोशिकाओं में व्यक्त किए जाते हैं और एंजियोजेनेसिस में शामिल होते हैं। VEGFR-2 को हेमटोपोइएटिक कोशिकाओं के मार्कर के रूप में माना जाता है। VEGFR-3 - भ्रूणीय प्रीलिम्फेटिक वाहिकाओं का विशिष्ट मार्कर; कुछ ट्यूमर में पहचाना जाता है।

वीईजीएफआर-1 वीईजीएफआर-2 वीईजीएफआर-3

शारीरिक प्रतिक्रियाएं

• टीपीए यूपीए प्रोटीज का इंडक्शन
• रक्त वाहिकाओं का मोर्फोजेनेसिस
• संवहनी पारगम्यता में वृद्धि
• मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज की केमोटैक्सिस
• संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं का अंतर
• माइटोजेनेसिस: सूक्ष्मनलिकाएं का निर्माण
• हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल लेबलिंग
• लसीका का मोर्फोजेनेसिस
• लिम्फैटिक एंडोथेलियल कोशिकाओं का अंतर
• एंडोथेलियल कोशिकाओं के केमोटैक्सिस

वीईजीएफ़ के जैविक और चिकित्सीय पहलुओं पर नई जानकारी।

• विकासशील मस्तिष्क में एंजियोजेनेसिस और न्यूरोजेनेसिस को वीईजीएफ़ और रिसेप्टर्स द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो न्यूरॉन्स और संवहनी एंडोथेलियम में व्यापक रूप से मौजूद होते हैं (इमैनुएली एट अल। 2003)। flt-1 प्रकार के रिसेप्टर्स हिप्पोकैम्पस, एग्रान्युलर कॉर्टेक्स और स्ट्रिएटम में पाए जाते हैं; flk-1 प्रकार के रिसेप्टर्स नवजात मस्तिष्क संरचनाओं में सर्वव्यापी हैं (यांग एट अल। 2003)।
• · जब वीईजीएफ़ और एफएलटी-1 और एफएलके-1 रिसेप्टर्स नॉक आउट हो जाते हैं, तो भ्रूण की अवधि में जानवरों की एक उच्च घातकता पाई जाती है; इन आंकड़ों के आधार पर, VEGF के न्यूरोप्रोटेक्टिव कार्य जो संवहनी घटक से स्वतंत्र होते हैं और वयस्कों में न्यूरोजेनेसिस के नियामक की भूमिका निभाते हैं, को पोस्ट किया गया है (रोसेनस्टीन एट अल। 2003; खैबुलिना एट अल। 2004)। चूहों और स्मृति कार्यों में व्यायाम-उत्तेजित हिप्पोकैम्पस सेल न्यूरोजेनेसिस सीधे वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति (फैबेल एट अल। 2003) से संबंधित हैं।
• · वीईजीएफ़ मस्तिष्क के इस्केमिक क्षेत्रों में एंजियोजेनेसिस बढ़ाता है और तंत्रिका संबंधी घाटे को कम करता है; इस्केमिक स्ट्रोक के तीव्र चरण में विशिष्ट एंटीबॉडी द्वारा वीईजीएफ़ की नाकाबंदी रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता को कम करती है और रक्तस्रावी परिवर्तन (झांग एट अल। 2000) के जोखिम को बढ़ाती है। चूहे के मस्तिष्क के ऊतकों का क्रोनिक हाइपोपरफ्यूज़न वीईजीएफ़ एमआरएनए और स्वयं पेप्टाइड की दीर्घकालिक अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, जो उत्तेजित एंजियोजेनेसिस (हाई एट अल। 2003) से संबंधित है।
• मस्तिष्क के अल्पकालिक वैश्विक इस्किमिया से पहले दिन के दौरान वयस्क चूहों में वीईजीएफ़ और वीईजीएफ़ एमआरएनए के स्तर में वृद्धि होती है। इसी तरह, 10 दिन पुराने चूहों में हाइपोक्सिक सेरेब्रल इस्किमिया न्यूरॉन्स में वीईजीएफ़ में तेजी से वृद्धि करता है। दोनों मामलों में वीईजीएफ़ की अभिव्यक्ति HIF-1alpha (हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर-अल्फा) (पिचियुले एट अल। 2003; म्यू एट अल। 2003) की सक्रियता से जुड़ी है।
• वीईजीएफ़ रीढ़ की हड्डी की यांत्रिक चोट में संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार को उत्तेजित करता है; इन प्रभावों की मध्यस्थता Flk-1 और Ftl-1 रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति द्वारा की जाती है। प्रोस्टाग्लैंडीन E2 के माइक्रोइंजेक्शन VEGF गतिविधि को उत्तेजित करते हैं (स्कोल्ड एट अल। 2000)। मस्तिष्क कोशिकाओं को नुकसान होने पर सक्रिय एस्ट्रोसाइटोसिस और बाद में पुनरावर्ती प्रक्रियाएं ग्लिअल फाइब्रिलर एसिडिक प्रोटीन (जीएफएपी) की अभिव्यक्ति के साथ होती हैं; रिएक्टिव एस्ट्रोसाइटोसिस और उत्तेजित वीईएफजी अभिव्यक्ति रिपेरेटिव एंजियोजेनेसिस (सालहिना एट अल। 2000) में क्रमिक कदम हैं।
• वीईजीएफ़ रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता में परिवर्तन और चोट के बाद मस्तिष्क शोफ के विकास के कारकों में से एक है। क्षतिग्रस्त क्षेत्र के पैरेन्काइमा में वीईजीएफ़-स्रावित न्यूट्रोफिल का प्रारंभिक आक्रमण रक्त-मस्तिष्क बाधा पारगम्यता के एक चरणबद्ध हानि के साथ संबंधित है जो एडिमा (चोडोब्स्की एट अल। 2003) के विकास से पहले होता है। संलयन के बाद पहले 3 घंटों में, कुछ एस्ट्रोसाइट्स में वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति का उल्लेख किया जाता है और क्षतिग्रस्त ऊतकों में एंडोथेलियल संवहनी कोशिकाओं में केडीडी / एफआईसी -1 रिसेप्टर की सक्रियता देखी जाती है; बढ़ी हुई केशिका पारगम्यता से जुड़ी ये प्रक्रियाएं एडिमा (सुजुकी एट अल। 2003) की ओर ले जाती हैं। वीईजीएफ़ और उनके रिसेप्टर्स की गतिविधि को अवरुद्ध करने में सक्षम एजेंट सेरेब्रल एडिमा के उपचार के लिए रुचि रखते हैं (जोस्को और नेफेल, 2003 द्वारा समीक्षा देखें)।
• · यह स्थापित किया गया है कि वीईजीएफ़ को चूहे के स्ट्रिएटम के डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में संश्लेषित किया जाता है। वयस्क चूहों के स्ट्रेटम में वीईजीएफ़ का एक एकल बोलस इंजेक्शन संवहनी विकास को प्रेरित करता है; वीईजीएफ़-प्रीट्रीटेड स्ट्राइटल क्षेत्र में 14-दिवसीय उदर मेसेनसेफेलॉन कोशिकाओं के प्रत्यारोपण के परिणामस्वरूप छोटी रक्त वाहिकाओं का सजातीय बहिर्गमन हुआ। पार्किंसंस रोगविज्ञान के मॉडल में प्राप्त परिणाम मस्तिष्क समारोह (पिट्जर एट अल। 2003) में सुधार के लिए वीईजीएफ़-व्यक्त प्रत्यारोपण का उपयोग करने की संभावना को इंगित करते हैं।
• · एंजियोजेनेसिस को प्रभावित करने के लिए वीईजीएफ़ की क्षमता ट्यूमर के विकास और मेटास्टेसिस में इसके शामिल होने की व्याख्या करती है।

अन्य न्यूरोट्रॉफिक विकास कारकों (टीजीएफ-अल्फा, मूल एफजीएफ, पीडी-ईसीजीएफ) के साथ, वीईजीएफ़ कुछ कार्सिनोमा (हांग एट अल। 2000) और प्रोस्टेट ट्यूमर (कोलरमैन एंड हेल्पैप, 2001) की उत्पत्ति से जुड़ा हुआ है। बढ़ा हुआ सीरम वीईजीएफ़ स्तर कार्सिनोमा के कुछ रूपों में ट्यूमर के विकास के एक मार्कर के रूप में काम कर सकता है (हेस एट अल। 2004)। वीईजीएफ़ कार्यप्रणाली का आणविक तंत्र बीसीएल -2 प्रोटीन की उत्तेजना और चूहों और मनुष्यों में एडेनोकार्सिनोमा कोशिकाओं में एपोप्टोटिक प्रक्रिया के निषेध से जुड़ा है (पिजोन एट अल। 2001)।

प्लेसेंटल ग्रोथ फैक्टर (PIGF)

एमवी 29 केडीए। पहले ग्लियोमा कोशिकाओं की संस्कृति से अलग किया गया। यह प्लेसेंटा में व्यक्त किया जाता है, एक ऑटोक्राइन तरीके से ट्रोफोब्लास्ट को प्रभावित करता है, और कुछ हद तक हृदय, फेफड़े और थायरॉयड ग्रंथि में। हाइपोक्सिया पीआईजीएफ उत्पादन को उत्तेजित नहीं करता है; हालांकि, हाइपोक्सिया के दौरान पीआईजीएफ/वीईजीएफ-ए हेटेरोडिमर्स को सह-व्यक्त किया जा सकता है। PIGF और flt-1 रिसेप्टर का ऊंचा स्तर गर्भवती महिलाओं में प्रीक्लेम्पसिया का पूर्वानुमान है (लेविन एट अल। 2004)। PIGF-2 आइसोफॉर्म (MB 38 kDa) VEGFR-1 रिसेप्टर के लिए एक लिगैंड के रूप में कार्य करता है; PIGF-1 के विपरीत, इसमें एक हेपरिन-बाध्यकारी डोमेन होता है।