Selektiiviset serotoniinireseptoriagonistit. Serotoniinireseptorin salpaajat

Antiemeetit

Oksentelukeskus (kuva 52) sijaitsee ytimessä. Kiihtynyt aivokuoren impulsseista (epämiellyttävä ulkonäkö, haju), vestibulaarilaitteen reseptorien ärsytys (matkapahoinvointi), nielu, mahareseptorit (serotoniini 5-HT 3 -reseptorit vaguksen afferenttien säikeiden päissä) . Lisäksi oksennuskeskus kiihtyy stimuloimalla oksentelukeskuksen laukaisualueen reseptoreita (sijaitsee aivojen IV kammion pohjassa; ei ole suojattu veri-aivoesteellä).

Oksentelu johtuu vatsalihasten ja pallean supistuksista ruokatorven alemman sulkijalihaksen rentoutumisen, mahalaukun lihasten ja pylorisen sulkijalihaksen supistumisen taustalla.

Antiemeetteinä käytetään keskushermostoon vaikuttavia M-antikolinergisiä aineita, histamiini H 1 -reseptorien salpaajia, dopamiini D 2 -reseptorien salpaajia, serotoniini 5-HT 3 -reseptorien salpaajia, dronabinolia.

From M-antikolinergiset aineet käytetään yleisesti antiemeettisenä aineena skopolamiini. Lääke on tehokas oksentelussa, joka liittyy vestibulaarilaitteen reseptorien ärsytykseen. Sitä käytetään erityisesti matkapahoinvointiin (ilmasairaus, merisairaus) osana Aeron-tabletteja 0,5 tuntia ennen lentoa, merimatkaa. Toiminnan kesto on noin 6 tuntia.

Pidemmän vaikutuksen saavuttamiseksi käytetään skopolamiinia sisältävää transdermaalista hoitojärjestelmää (laastaria). Laastari liimataan terveelle iholle (yleensä korvan taakse); vaikutuksen kesto 72 tuntia.

Matkapahoinvointi voi olla tehokasta histamiini H 1 -reseptorien salpaajat - prometatsiini, difenhydramiini.

prometatsiini(dipratsiini, pipolfeeni) - fenotiatsiinin johdannainen, tehokas allergialääke, käytetään myös oksennuslääkkeenä matkapahoinvointiin, labyrinttihäiriöihin, kirurgisten toimenpiteiden jälkeen. Lääke annetaan suun kautta ja myös lihakseen tai laskimoon hitaasti.

Muiden fenotiatsiinien tavoin prometatsiinilla on M-antikolinergisiä ja a-adrenergisiä salpaavia ominaisuuksia; voi aiheuttaa suun kuivumista, asumishäiriöitä, virtsan kertymistä, verenpaineen laskua. Prometatsiinilla on rauhoittava vaikutus. Sitä käytettäessä voi esiintyä ihottumaa, ihon valoherkkyyttä.

Difenhydramiini(difenhydramiini) - antiallerginen ja hypnoottinen. Difenhydramiinin antiemeettinen vaikutus ilmenee pääasiassa matkapahoinvointina.

D2-reseptorin salpaajat tehokas oksentelussa, joka liittyy oksentelukeskuksen laukaisualueen reseptorien kiihottumiseen, erityisesti tartuntataudeissa, raskaana olevien naisten oksentelussa, kasvainten kemoterapiassa, D2-reseptoreita stimuloivien aineiden vaikutuksesta (apomorfiini jne.). Käytetään antiemeetteinä tietyyliperatsiini(torekan), perfenatsiini(etaperatsiini), haloperidoli, metoklopramidi, domperidoni Metoklopramidin ja domperidonin antiemeettistä vaikutusta edistävät myös niiden gastrokineettiset ominaisuudet (ruokatorven alemman sulkijalihaksen kohonnut sävy, lisääntynyt mahalaukun motiliteetti, pylorisen sulkijalihaksen avautuminen).

Oksentelussa, joka liittyy kemoterapeuttisten (sytostaattisten) kasvainlääkkeiden käyttöön (stimuloi serotoniinin vapautumista suoliston enterokromafiinisoluista, mikä vaikuttaa vaguksen afferenttien säikeiden päiden 5-HT3-reseptoreihin), metoklopramidi osoittautui olla tehokas näiden lääkkeiden joukossa, jotka D 2 -reseptorien lisäksi salpaavat kohtalaisesti serotoniini 5-HT 3 -reseptoreita. Metoklopramidia määrätään suun kautta, ja vaikeimmissa tapauksissa sitä annetaan lihakseen tai laskimoon hitaasti oksenteluun, joka liittyy kasvainten kemoterapiaan tai sädehoitoon, maha-suolikanavan sairauksiin, migreeniin.

Tehokkaampi oksentelu, joka liittyy syöpälääkkeiden käyttöön, kasvaimen sädehoitoon, olivat 5-HT3-reseptorin salpaajat ondansetroni, tropisetroni, granisetroni. Nämä lääkkeet ovat myös tehokkaimpia postoperatiivisen oksentelun ehkäisyyn ja hoitoon. Näiden lääkkeiden antiemeettinen vaikutus liittyy 5-HT3-reseptorien salpaukseen oksentelukeskuksen laukaisuvyöhykkeellä ja vaguksen afferenttien säikeiden päissä. Lääkkeet määrätään suun kautta ja annetaan suonensisäisesti.

Sivuvaikutukset: päänsärky, heikkous, ummetus tai ripuli, virtsanpidätys.

Tapauksissa, joissa nämä lääkkeet eivät ole riittävän tehokkaita potilailla, jotka saavat syöpälääkkeitä, määrätään oraalinen anto. dronabinoli - tetrahydrokannabinolivalmiste (intialaisen hampun vaikuttava aine), jolla on erityisesti antiemeettisiä ominaisuuksia (taulukko 11).

Dronabinolin sivuvaikutukset: euforia (ei aina miellyttävää syöpäpotilaille), dysforia, lääkeriippuvuus, a-adrenerginen estovaikutus (verenpaineen lasku, takykardia, ortostaattinen hypotensio), alhaisempi testosteronitaso, alhaisempi siittiöiden määrä, immuniteetti.

ANTI-EMEMITY

Antiemeettinen vaikutus voidaan saada aikaan lääkkeillä, jotka vaikuttavat oksentelun hermoston säätelyn eri osiin:

1) jos oksentelu johtuu vatsan paikallisesta ärsytyksestä, niin ärsyttävien aineiden poistamisen jälkeen voidaan poistaa kuori (pellavansiemenvalmisteet, riisi, tärkkelys jne.) supistavat aineet (tanniini, tanalbiini, linnunkirsikkahedelmät jne.) käytetty ja parempi - yhdistetty antasidivalmiste - ALMAGEL A;

2) jos oksentaminen johtuu oksentelukeskuksen (tai laukaisualueen) hermosolujen virityksestä, käytetään muita keinoja. Aikaisemmin käytettiin rauhoittavia ja unilääkkeitä, mutta nyt on luotu nykyaikaisia ​​neurotrooppisia lääkkeitä.

Nämä lääkkeet voidaan jakaa seuraaviin alaryhmiin:

1. Kolinolyyttiset tai M-antikolinergiset aineet. Sitä käytetään pääasiassa meri- ja ilmataudin sekä Menieren taudin ehkäisyyn ja hoitoon. Nämä ovat sairauksia, joissa oksentelua aiheuttaa vestibulaarilaitteen ärsytys. Yleensä käytetään M-kolinergisiä salpaajia, kuten SCOPOLAMINE ja HYOSCYAMIN. Näitä alkaloideja yhdessä atropiinin kanssa löytyy belladonnasta, henbanesta, dopesta ja scopoliasta.

Valmistetaan tabletteja "AERON" (0, 0005), jotka sisältävät skopolamiinia ja hyoscyamiinia. Anna 1-2 tablettia päivässä.

Samoihin tarkoituksiin käytetään seuraavaa rahastojen alaryhmää:

2. Antihistamiinit- H1-histamiinisalpaajat (difenhydramiini, dipratsiini - aktiivisimmat ja jopa tehokkaimmat minkä tahansa alkuperän oksentamisessa, mukaan lukien vestibulaarinen oksentelu).

Erittäin tehokkaita antiemeettejä ovat

neuroleptit. Tämä on neurotrooppisten antiemeettien kolmas alaryhmä.

3. Psykoosilääkkeet ja ennen kaikkea fenotiatsiinijohdannaiset: AMINATSIINI, TRIFTATSIINI, ETAPERATSIINI, FLUORPHENATSIINI, TIETYLPERATSIINI (TOREKAN) ja muut. Tietyyliperatsiinia (Torecan) pidetään parhaana sen voimakkaan selektiivisen vaikutuksen ja sivuvaikutusten puuttumisen vuoksi. Lisäksi käytetään neuroleptejä - butyrofenonin johdannaisia ​​(HALOPERIDOL, DROPERIDOL), jotka ovat myös tehokkaita keskusalkuperän oksentamisessa.

Antiemeettinen lääke DOMPERIDON (MOTILIUM; välilehdissä 0, 01) on rakenteeltaan samanlainen kuin butyrofenonilääkkeiden ryhmä (droperidoli, pimotsidi) ja on vaikutukseltaan samanlainen kuin metoklopramidi. On D2-reseptorin antagonisti, ei tunkeudu veri-aivoesteeseen (toisin kuin cerucal) eikä aiheuta ekstrapyramidaalisia häiriöitä.

Lääke on indikoitu maha-suolikanavan toiminnalliset häiriöt, mahalaukun hypotensio, refluksiesofagiitti. Lääke pehmentää sapen dyskinesiaa.

Sivuvaikutukset: kohonneet prolaktiinipitoisuudet, päänsärky, suun kuivuminen, huimaus.

Neuroleptien antiemeettinen vaikutus johtuu pääasiassa niiden estävästä vaikutuksesta oksentelukeskuksen kemoreseptorin laukaisualueen D-reseptoreihin (dopamiini).

D-reseptorin salpaajien lisäksi serotoniinireseptoreita salpaavilla lääkkeillä on antiemeettinen vaikutus.

Serotoniini 5-HT3 (tai S3-) reseptorin salpaajat

(5-HT - sanoista 5-Hydroxy Tryptophan, S - serotoniinista).

Serotoniinireseptorin alatyypit:

5-HT1- (tai S1)-reseptorit ovat edustettuina pääasiassa

maha-suolikanavan sileissä lihaksissa;

5-HT2 - (tai S2) verisuonten sileissä lihaksissa, keuhkoputkissa, verihiutaleissa;

5-HT3 - (tai S3) ääreiskudoksissa ja keskushermostossa.

Yksi uusista antiemeeteistä, joita käytetään estämään oksentelua syöpäpotilaiden kemoterapian aikana, on lääke TROPISETRON (Tropiseptronum; synonyymi - NAVOBAN; saatavana 0,005 kapseleina ja amp. 5 ml 0,1 % liuosta). Lääkkeen vaikutuksen kesto on 24 tuntia.

Tropisetroni on tarkoitettu estämään oksentelua kemoterapian aikana syöpäpotilailla, kurssi on 6 päivää. Päivittäinen annos on 0,005, joka määrätään ennen ateriaa.

Sivuvaikutukset: dyspepsia, huimaus, ummetus, kohonnut verenpaine. Lopuksi on olemassa lääkkeitä, joilla on antiemeettistä vaikutusta, mutta joilla on sekavaikutus.

5. METOKLOPRAMIDI (Metoclopramidum; synonyymit - REGLAN, CERUKAL; välilehdissä 0, 01 ja 2 ml (10 mg) per ampeeri) - lääke, joka on spesifinen salpaaja dopamiini(D2) ja myös serotoniini(5-HT3) -reseptorit. On huomattavasti enemmän

aktiivisempi kuin muut keinot (esimerkiksi klooripromatsiini).

Lääke tarjoaa:

Antiemeettinen ja antikonvulsiivinen vaikutus.

Lisäksi se säätelee maha-suolikanavan toimintaa, normalisoi sen sävyä ja liikkuvuutta;

Edistää maha- ja pohjukaissuolihaavan paranemista.

Antiemeettisenä metoklopramidi on tarkoitettu seuraaville:

Myrkytys sydämen glykosideilla;

Sytostaattien ja antiblastoomaantibioottien sivuvaikutusten ehkäisyyn;

ruokavalion rikkomukset;

Peptisen haavan monimutkainen hoito, gastriittipotilaat;

Vatsaontelon elinten dyskinesia, ilmavaivat;

Raskaana olevien naisten oksentelu;

Lääkettä käytetään:

Parantaa mahalaukun ja ohutsuolen sairauksien röntgendiagnostiikan laatua;

Migreeni, Touretten oireyhtymä (yleistyt tikit ja äänet lapsilla).

Sivuvaikutukset: harvoin mahdollisia parkinsonismin ilmiöitä (kofeiinin lisääminen on välttämätöntä), sekä uneliaisuutta, tinnitusta, suun kuivumista.

Määrää lääke aterian jälkeen.

Samanlaisia ​​tietoja.

»» N2 2001

NEUROLOGIA B.S. Frolov MD, V.I. Kurpatov MD, V.E. Pashkovsky PhD, V.A. Dekhert Ph.D., N.A. Pomazkin d.m.s.,
Jatkokoulutuksen lääketieteellinen akatemia, Pietari, Venäjä

Migreeni on sairaus, jolle on tunnusomaista päänsärky, usein yksipuolinen, esiintyy kohtausten muodossa. Joskus päänsärkykohtaukset yhdistetään auraan, joka on kompleksi ohimeneviä fokaalisia neurologisia oireita. Migreeni, joka on päänsäryn idiopaattinen muoto, ei yleensä johda peruuttamattomiin aivovaurioihin, mutta se on vaikeasti siedettävää ja heikentää merkittävästi elämänlaatua. Se vaikuttaa 3–30 %:iin väestöstä, enimmäkseen alle 35-vuotiaista.

Kansainvälinen luokitus sisältää seuraavat migreenin muodot:
1) ilman auraa
2) auralla (aura ilman päänsärkyä; basilar; vastineet; familiaalinen hemipleginen; hemipleginen);
3) migreenistatus;
4) monimutkainen migreeni;
5) muu migreeni (oftalmopleginen; verkkokalvo);
6) migreeni, määrittelemätön.

Taudin tärkeimmät etiologiset tekijät ovat perinnöllinen alttius, hormonitoiminnan vajaatoiminta, unihäiriöt, meteorologiset tekijät (ilman lämpötilan vaihtelut, ilmanpaine jne.), tupakointi ja stressi.

Migreenin patogeneesi on monimutkainen, eikä sitä täysin ymmärretä. Tunnetuimpia ovat verisuoni-, neurogeeni- ja biokemialliset teoriat.

Verisuoniteorian mukaan aivoverisuonten kaventuminen johtaa ulkoisen kaulavaltimoaltaan verisuonten kompensoivaan alenemiseen. Verisuonen seinämän lihaskerroksen heikon ilmentymisen vuoksi tapahtuu niiden patologista laajentumista ja rentoutumista, johon liittyy plasman transudaatio perivaskulaariseen kudokseen ja turvotuksen esiintyminen. Sykkivää kipua pidetään reaktiona verenvirtauksen "iskuihin" verisuonikerroksen rentoille seinämille. Neurogeenisen teorian mukaan hypotalamuksen säätelyn rikkominen on ensisijaisen tärkeää ja biokemiallisen teorian mukaan solukalvojen toiminnan häiriintyminen ja veren serotoniinin tason lasku. Mikään näistä teorioista ei täysin selitä migreenikohtauksen alkamismekanismia, mutta on selvää, että erilaiset häiriöt eri järjestelmissä johtuvat aivojen toiminnan hajoamisesta.

Kliinisesti tyypillinen yksinkertaisen migreenikohtaus koostuu kahdesta vaiheesta. Ensimmäisessä (edustajavaihe, joka tapahtuu päivää ennen päänsäryn alkamista) havaitaan väsymystä, ärtyneisyyttä, mielialan heikkenemistä tai harvemmin euforiaa. Toisessa - on yksipuolinen sykkivä päänsärky, joka sijaitsee yleensä frontotemporaalisella alueella. Hyökkäyksen kesto ei ylitä 1-3 päivää, siihen liittyy usein pahoinvointia, oksentelua, valonarkuus. Verisuonten sävyn häiriöt ilmenevät sidekalvon punoittumisesta, pinnallisen ohimovaltimon turvotuksesta, kasvojen ihon vaalenemisesta, käsien ja jalkojen kylmyydestä. Tyypillisissä tapauksissa aura ilmenee parastesiana, joka alkaa kädestä ja leviää kasvoille ja kielelle.

Migreenissä, jossa on aura ilman päänsärkyä, havaitaan vain näköhäiriöitä. Basilaariselle migreenille on ominaista ataksia, dysartria yhdistettynä näköhäiriöihin ja herkkyyshäiriöihin; hemiplegiselle - raajojen yksipuolinen heikkous; oftalmoplegisiin - migreenikohtauksiin, joissa on ohimeneviä silmämotorisia (yksipuolinen ptoosi, diplopia, mydriaasi) häiriöt; verkkokalvolle - sokeus toisessa silmässä tai mononukleaarinen skotooma.

Kuvatun O.A. Migreenin piikkivegetatiiviselle muodolle on ominaista johtavien oireiden kolmikko: takykardia, tukehtumisen tunne, ahdistuksen ja/tai pelon tunne. Myös vilunväristystä muistuttavaa hyperkineesia, polyuriaa (ripulia), diffuusia liikahikoilua, pyörtymistä tai lipotyymisia tiloja esiintyy. Auran kesto on muutamasta minuutista tuntiin. Se voi edeltää tuskallista paroksismia, esiintyä huipussaan ja hyvin harvoin lopussa. Kohtauksen jälkeen monet potilaat havaitsevat heikkoutta, heikkoutta, painon tunnetta päässä, jotka jatkuvat 6-24 tuntia.. Epätyypillisiä migreenin muotoja esiintyy neuropsykiatristen häiriöiden yhteydessä. Niinpä potilaille, joilla on perinnöllinen epilepsiataakka, on tunnusomaista vakavat migreenikohtaukset, joihin liittyy näkö- ja hajuhalusinaatioita, senestopatiat, sensorisen synteesin häiriöt, derealisaatio ja bradyfrenia.

Migreenissä esiintyy diffuusia päänsärkyä, aivokalvon oireita, toistuvaa oksentelua, bradykardiaa, verenpainetautia ja ohimeneviä laskimotukoksen merkkejä. Kestää 1-3 viikkoa.

Komplisoitunut migreeni ilmenee migreenihalvauksena, jota esiintyy vain potilailla, joiden kohtaus tapahtuu auralla. Samanaikaisesti fokaaliset oireet ovat samankaltaisia ​​kuin tämän potilaan aulassa ja jatkuvat jopa 7 päivää.

Virtauksen myötä erotetaan lievät, keskivaikeat ja vaikeat muodot, jotka määräytyvät migreenin ilmentymien esiintymistiheyden ja voimakkuuden mukaan.

Suorittaessaan erotusdiagnoosia aivokasvainten kanssa, kallovaurioiden seuraukset, aivojen ateroskleroosi jne. on pidettävä mielessä, että orgaanisten aivovaurioiden yhteydessä päänsärkylle on ominaista pysyvyys, pysyvyys, voimakkuus ja se yhdistetään fokusaalisten neurologisten oireiden lisääntymiseen.

Migreenin diagnosoinnissa kliinisen lisäksi instrumentaalisilla tutkimusmenetelmillä on jonkin verran merkitystä. Muutokset EEG:ssä ilmaistaan ​​biopotentiaalin vaihteluiden desynkronisoitumisena ja hypersynkronisoitumisena, diffuusisen hitaan toiminnan esiintymisessä ja theta- ja delta-aaltojen kahdenvälisissä synkronisissa purskeissa. Reoenkefalogrammi paljastaa veren täytön puolipallojen välisen epäsymmetrian ja laskimoaallon esiintymisen itse käyrän amplitudin lisääntymisen taustalla.

Migreenihalvaustapauksissa tietokonetomografia paljastaa fokaalimuutoksia vastaavalla vyöhykkeellä alhaisen tiheyden alueen, mikä viittaa iskemiaan.

MIGRENOOSI-PÄÄKIPUN DIAGNOSTISET KRITEERIT

• Yksisuuntainen lokalisointi
• Kivun sykkivä luonne
• Intensiteettiä pahentaa yksitoikkoinen työ ja kävely
• Pahoinvointi, oksentelu, valonarkuus, ääniherkkyys
• Migreenikohtauksen kesto 4-72 tuntia
• Ainakin 5 hyökkäyshistoriaa
• Aura-oireiden kesto on enintään 60 minuuttia
• Auran oireiden täydellinen palautuminen
• Kesto auran ja päänsäryn välillä 60 minuuttia

From kipulääkkeet tehokkain:

Parasetamolia (500 mg:n tabletteina) määrätään yli 12-vuotiaille henkilöille, 1 tabletti enintään 4 kertaa päivässä (enintään 4 g / vrk), yliannostus (10 g tai enemmän) on vaarallista maksan kehittymiselle nekroosi.

Asetyylisalisyylihappo (Aspirin-C): 1 poretabletti sisältää 400 mg ASA:ta ja 240 mg askorbiinihappoa: tabletti liuotetaan 100-150 ml:aan vettä ja juodaan, kerta-annos 1-2 tablettia, päivittäin - enintään 8 tablettia.

Solpadein. Sisältää parasetamolia 500 mg, kodeiinifosfaattihemihydraattia 8 mg ja kofeiinia 30 mg. Sitä otetaan suun kautta 1 tabletti enintään 4 kertaa vuorokaudessa vähintään 4 tunnin väliajoin. Ei suositella määrättäväksi muiden parasetamolia sisältävien lääkkeiden kanssa, munuais- ja maksasairautta sairastavien on suositeltavaa sulkea pois kahvia ja teetä suuria määriä.

Ergot-lääkkeet (dihydroergotamiini) kiihottavat 5HT1D-reseptoreita ja tukahduttavat serotoniinista riippuvaisia ​​hermosolujen toimintoja, vaikuttavat aivosuonien supistumiselementteihin ja estävät neurogeenista tulehdusta.

Digidergot nenäaerosoli. 1 ml intranasaalista liuosta sisältää 4 mg dihydroergotamiinimesylaattia, joka on saatavana 1 ml:n ampulleissa, joissa on suihkelaite. Vähentää nopeasti migreenin oireita. Sivuvaikutukset - nuha, pahoinvointi, oksentelu; yliannostuksen yhteydessä - parastesia sormissa ja varpaissa. Sitä annetaan intranasaalisesti ruiskuttamalla kumpaankin sieraimeen 0,5 mg (yksi injektio). Uudelleeninjektio aikaisintaan 15 minuuttia. Enimmäisannos yhden kohtauksen pysäyttämiseksi ei saa ylittää 2 mg; jos toinen kohtaus tapahtuu, se lopetetaan aikaisintaan 8 tunnin kuluttua ensimmäisestä. Suurin vuorokausiannos on 4 mg. Vasokonstriktorilääkkeet - ergotamiini, sumatriptaani, nikotiini - lisäävät vasospasmin todennäköisyyttä.

Kofetamiini. Yhdistelmävalmiste, joka sisältää 100 mg kofeiinia ja 1 mg ergotamiinitartraattia. Kofeiini stimuloi keskushermostoa, pääasiassa aivokuorta, hengitys- ja vasomotorisia keskuksia. Lisää henkistä ja fyysistä suorituskykyä, vähentää uneliaisuutta, väsymystä. Sillä on voimakas kardiotoninen vaikutus: se lisää sydämen supistusten voimakkuutta ja tiheyttä, lisää verenpainetta hypotension aikana. Ergotamiini aiheuttaa vasokonstriktorivaikutuksen. Kofeiini nopeuttaa ergotamiinin imeytymistä. Lääke on hyvin siedetty, mikä mahdollistaa sen määräämisen eri ikäryhmille.

Heillä on voimakas migreenin vastainen vaikutus serotoniiniagonistit.

Imigran (sumatriptaani) on selektiivinen serotoniiniagonisti. Saatavana kalvopäällysteisinä tabletteina, jotka sisältävät 50 tai 100 mg sumatriptaania (sukkinaattina); ampulleissa (1 ml:ssa injektioliuosta - 12 mg lääkettä), 0,5 ml:n esitäytetyissä ruiskuissa, joissa on automaattinen injektori: injektiopulloissa, joissa on annostelulaite nenäsumutteen muodossa (1 annos - 10 tai 20 mg). Lääke, joka on vuorovaikutuksessa 5HT I:n kanssa, kaventaa selektiivisesti suonia kaulavaltimoiden altaassa, estäen niiden laajentumisen, mikä vähentää kipuoireyhtymän vakavuutta. Sivuvaikutukset: raskaus, paine, pistely eri osissa kehossa, kohonnut verenpaine, sydämen kipu, huimaus, pahoinvointi, oksentelu. Käyttötapa: suun kautta kerta-annoksena 100 mg (1 tabletti niellään kokonaisena ja pestään vedellä). Ota vähintään 3 tablettia minkä tahansa 24 tunnin välein siten, että kunkin annoksen väli on vähintään 1 tunti: ihonalainen injektio annoksella 6 mg, tarvittaessa vähintään 1 tunnin kuluttua, toinen 6 mg (maksimiannos - 12 mg 24 tunnin ajan); intranasaalisesti - 1 annos 10 tai 20 mg, toistuva anto aikaisintaan 2 tunnin kuluttua ensimmäisestä. Päivän aikana ruiskutetaan enintään 2 20 mg:n suihkeannosta.

Zomig (tsolmitriptaani). Saatavana päällystetyinä tabletteina, jotka sisältävät 2,5 tai 5 mg tsolmitriptaania. Lääke kiihottaa selektiivisesti 1D-serotoniinireseptoreita, estää vasoaktiivisen suoliston peptidin ja P-aineen vapautumisen aiheuttaen vasokonstriktiota. Lopettaa migreenikipua, vähentää pahoinvointia, oksentelua, valonarkuus. Haittavaikutukset - pahoinvointi, suun kuivuminen, uneliaisuus, supistumisen tunne rinnassa, parestesia. Lääkettä ei määrätä iskeemiseen sydänsairauteen, rytmihäiriöihin. Ei yhteensopiva muiden 1D-serotoniinireseptoriagonistien kanssa. Otettuna suun kautta 2,5 mg, ilman vaikutusta 2 tunnin kuluttua, voit toistaa vastaanoton. Päivittäinen enimmäisannos on 15 mg.

Interiktaalisessa jaksossa käytetään myös b-adrenergisten reseptoreiden salpaajia ja kalsiumionisalpaajia.

Propranololi. Saatavana tabletteina, jotka sisältävät 40 mg anapriliinia. Sillä on antihypertensiivisiä, rytmihäiriöitä ja anginaalisia vaikutuksia. Sitä käytetään annoksina 20 mg 4 kertaa päivässä, sitten enintään 40 mg annosta kohti.

Nimotop (nimodipiini). Saatavana 30 mg:n tabletteina. Estämällä kalsiumkanavia, sillä on verisuonia laajentava ja hermostoa suojaava vaikutus. Sitä käytetään estämään aivoverisuonten kouristuksia. Yleisimmät sivuvaikutukset ovat kuumuuden tunne, hyperemia, takykardia. Sitä käytetään annoksena 30 mg 3 kertaa päivässä.

Migreenin hoitoalgoritmi määräytyy kohtausten vakavuuden ja niiden kulun ominaisuuksien mukaan. Toistuvien, vaikeiden ja mutkaisten kohtausten lievittämiseen käytetään parasetamolia ja asetyylisalisyylihapon porettavia muotoja. Harvinaisempiin, mutta vakaviin kohtauksiin määrätään torajyvävalmisteita (0,1 % ergotamiinihydrotartraattia, 15-20 tippaa; kofetamiini; dihydrotartraatti); serotoniiniagonistit (imigran). Oksentettaessa käytetään Cerucal 10 mg; tizersiini 25 mg; domperidoni (motilium) - 10 mg 3-4 kertaa päivässä. Migreenin tila eliminoituu antamalla laskimoon 0,5 % diatsepaamia 2-4 ml 20 ml:ssa 40 % glukoosiliuosta. Lisävarat - melipramiini 25 mg suun kautta tai 2 ml 1,25-prosenttista liuosta lihakseen; prednisoloni 50-75 mg laskimoon, tiputus; lasix - 2 ml 1-prosenttista liuosta laskimoon tai lihakseen.

Ennaltaehkäisevä hoito, joka suoritetaan, kun havaitaan kaksi vakavaa kohtausta 2 kuukauden sisällä, sisältää b-adrenergisten reseptoreiden salpaajien - propranololin, timololin, nadololin - nimeämisen; antiserotoniinilääkkeet - pitsotifeeni; kalsiumantagonistit - verapamiili, flunaritsiini, nimotop; kipulääkkeet - asetyylisalisyylihappo, naprokseeni, samoin kuin farmakologisten ryhmien lääkkeet - klonidiini, amitriptyliini, finlepsiini, nicergoliini. Amitriptyliinin tehokas käyttö yhdessä propranololin kanssa. Ennaltaehkäisevä hoito kestää 6-12 kuukautta. Tänä aikana on tärkeää noudattaa ruokavaliota, sulkea pois ruokavaliosta tyramiinia sisältävät elintarvikkeet - suklaa, pähkinät, kaakao, tomaatit, juustot, punaviini, samppanja, olut. Toissijaisissa neuroosin kaltaisissa ilmenemismuodoissa psykoterapia (rationaalinen, autokoulutus), vyöhyketerapia, biofeedback antavat hyvän vaikutuksen.

Kirjallisuus

1. Kansainvälinen tilastollinen sairauksien ja niihin liittyvien terveysongelmien luokittelu, WHO, Geneve, 1995, v. 1. 698 cc.
2. Mendel T, Chlonkowska A. Migreeni - nykyinen tiedon taso. Pharmacy and Medicine News 1998; 32(1-2): 2-6.
3. Wayne AM, Kolosova OA et ai. Migreeni. M, 1995. 180 ss.
4. Kolosova OA, Osipova VV. Migreenin klinikan ja patogeneesin nykyaikaiset näkökohdat. Journal neuropath and psychiatrist 1991; 91(5): 104-106.
5. Sviridova EI, Kalashnikova LA, Asanova LM. Neuropsykiatriset häiriöt migreenipotilailla ja heidän lapsillaan. Zhurn neuropath ja psikhiptr 1990; 90(8):92-94.
6. Kolosova OP. Migreeni. Julkaisussa: Kipuoireyhtymät neurologisessa käytännössä. Alla. toim. OLEN. Wayne. M: Medicine, 1999: 111-148.
7. Bogolepov NK. Kliiniset luennot neuropatologiasta. M: Medicine, 1971. 431 ss.
8. Fedorova ML. Migreeni. Big Medical Encyclopedia, v. 15, M: Soviet Encyclopedia, 1981: 419-426.

Patentin RU 2332401 omistajat:

Keksintö koskee yhdistettä, jolla on kaavan (I) rakenne

tai sen tartraattisuolaan. Keksintö koskee myös käyttöä ja koostumusta sekä menetelmää monoamiinireseptorin aktivaation estämiseksi, käänteistä agonistia ja dyskinesiaa estävää ainetta yhdessä käänteisen agonistin kanssa. VAIKUTUS: saadaan uusi biologisesti aktiivinen yhdiste, jolla on serotoniinireseptorien käänteisen agonistin aktiivisuus. 24 n. ja 30 z.p. f-ly, 3 välilehteä, 4 ill.

Tämä keksintö koskee N-(1-metyylipiperidin-4-yyli)-N-(4-fluorifenyylimetyyli)-N"-(4-(2-metyylipropyylioksi)fenyylimetyyli)urean ja vastaavien 2A/2C-reseptorin käänteisagonistien terapeuttista käyttöä. ihmisten erilaisten hermostoa rappeuttavien sairauksien hoitoon, mukaan lukien Parkinsonin tauti, Huntingtonin tauti, Lewyn dementia ja Alzheimerin tauti. Erityisesti nämä aineet parantavat motorista toimintaa Parkinsonin taudissa ja Huntingtonin taudissa.Erityisesti N-(1-metyylipiperidin-4-yyli) -N-(4-fluorifenyylimetyyli)-N"-(4-(2-metyylipropyylioksi)fenyylimetyyli)karbamidia ja vastaavia yhdisteitä voidaan käyttää kaikissa näissä sairauksissa esiintyvien käyttäytymis- ja neuropsykiatristen ilmenemismuotojen kontrolloimiseen. Kuvataan myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät yhdistelmän N-(1-metyylipiperidin-4-yyli)-N-(4-fluorifenyylimetyyli)-N"-(4-(2-metyylipropyylioksi)fenyylimetyyli)ureaa ja olemassa olevia terapeuttisia aineita.

alan huippua

Neurodegeneratiiviset häiriöt (ND) ovat joukko ihmisen sairauksia, joilla on yhteinen patofysiologinen piirre, yksittäisten neuronipopulaatioiden asteittainen tuhoutuminen ajan myötä. Näihin hermostoa rappeutuviin sairauksiin sisältyvät rajoituksetta Alzheimerin tauti ja siihen liittyvät dementiat, Parkinsonin tauti, Huntingtonin tauti, Lewyn tauti ja siihen liittyvät liikehäiriöt sekä Friedrichin ataksia ja siihen liittyvät selkärangan pikkuaivojen ataksiat. Jokaisella näistä sairauksista on ainutlaatuiset kliiniset näkökohdat, mukaan lukien puhkeamisen ikä, puhkeamisaika, neurologiset merkit ja oireet, neuropsykiatriset oireet ja herkkyys tunnetuille terapeuttisille aineille. Lisäksi kunkin taudin patofysiologinen perusta johtuu kullekin taudille ainutlaatuisista geneettisistä mekanismeista.

Huolimatta merkittävästä edistymisestä näiden eri sairauksien taustalla olevien geneettisten syiden selvittämisessä, tiedetään suhteellisen vähän biokemiallisista mekanismeista, jotka aiheuttavat niille kaikille yhteisen selektiivisen hermosolujen rappeutumisen. Lisäksi useimmissa näistä sairauksista, mukaan lukien Parkinsonin tauti ja Alzheimerin tauti, on tunnistettu geneettisiä tekijöitä, jotka aiheuttavat näiden sairauksien harvinaisia ​​perhemuotoja, mutta useimpien satunnaisten syiden patofysiologista perustaa ei vielä tunneta. Tästä syystä tällä hetkellä ei ole olemassa erityisiä terapeuttisia aineita, jotka voivat suoraan muuttaa taudin kehittymistä. Sen sijaan kliinikot käyttävät useita olemassa olevia aineita saadakseen oireenmukaista helpotusta motorisiin, kognitiivisiin ja neuropsykiatrisiin ilmenemismuotoihin, jotka ovat ominaisia ​​näille sairauksille. Mitään olemassa olevista aineista ei ole luotu ja kehitetty erityisesti HN-potilaiden hoitoon.

HN:lle tunnusomaiset neurologiset oireet, kuten motoristen toimintojen poikkeavuudet, mukaan lukien bradykinesiat, dyskinesiat ja korea, sekä neuropsykiatristen oireiden ilmaantuminen, mukaan lukien psykoosi, ja mielialaoireet, kuten ahdistuneisuus ja masennus, heikentävät usein ja vakavasti potilaan toimintaa. tila ja elämänlaatu.. Valitettavasti useimmilla olemassa olevilla terapeuttisilla aineilla, mukaan lukien neuroleptit ja masennuslääkkeet, on usein vaikutuksia, joita potilaat sietävät huonosti. Lisäksi saatavilla olevat Parkinsonin taudin terapeuttiset aineet, mukaan lukien L-dopa ja dopamiiniagonistit, vaikka ne ovat yleensä tehokkaita, aiheuttavat vakavia, hoitoa rajoittavia sivuvaikutuksia, jotka ovat tällä hetkellä vaikeasti hoidettavissa farmakoterapeuttisesti.

Useat sairauksiin ja lääkkeisiin liittyvät tekijät ovat ensisijaisesti vastuussa rajoitetusta herkkyydestä näille aineille. Ensinnäkin neurodegeneratiivisia sairauksia sairastavat potilaat ovat erityisen herkkiä useimmille terapeuttisille aineille, jotka ylittävät veri-aivoesteen ja ovat vuorovaikutuksessa hermosolujen kohteiden kanssa, mikä saa aikaan vaikutuksen haitallisiin motorisiin tai neuropsykiatrisiin oireisiin. Esimerkiksi terveet vapaaehtoiset tai potilaat, joilla on primaarisia psykiatrisia sairauksia, kuten skitsofrenia, sietävät hyvin epätyypillisiä psykoosilääkkeitä; jossa aivojen tilaan ei ole ominaista hermosolujen rappeutuminen. Päinvastoin, jos näitä aineita annetaan Parkinsonin tai Huntingtonin tautia sairastaville potilaille, ne aiheuttavat vakavia, hoitoa rajoittavia sivuvaikutuksia motorisessa toiminnassa, aiheuttavat vakavaa sedaatiota ja voivat heikentää kognitiivista toimintaa. Hermosolujen katoamisen ominaisuuksien suora vaikutus HH:ssa ja adaptiiviset muutokset, jotka tapahtuvat toissijaisesti ensimmäisestä, ovat tämän yliherkkyyden aiheuttavan HH-potilaiden neurokemiallisen ja/tai neurofysiologisen tilan taustalla.

Toiseksi, jotkut potilaat eivät siedä näiden lääkkeiden tunnettuja vaikutusmekanismeja, mukaan lukien dopamiinireseptoriantagonismi, johtuen tietyn hermojärjestelmän tietyistä muutoksista. Esimerkiksi Parkinsonin taudista kärsivillä potilailla on suhteellisen selektiivinen nousevan dopaminergisen hermosolujärjestelmän rappeuma, ja sen seurauksena heillä on puutos sentraalisessa dopamiinin neurotransmissiossa. Siksi ei ole yllättävää, että lääkkeet, jotka edelleen heikentävät dopaminergistä neurotransmissiota estämällä dopamiinireseptoreita, ovat huonosti siedettyjä.

Lopuksi käytännöllisesti katsoen kaikilta tällä hetkellä tunnetuilta terapeuttisilta aineilta puuttuu spesifisyys niiden vaikutusmekanismeista. Psykoosilääkkeillä ja masennuslääkkeillä on monia farmakologisesti liittyviä vuorovaikutuksia kriittisten hermosolujen proteiinien kanssa, mukaan lukien tärkeimmät solun pintareseptorit, ionikanavat ja takaisinoton kuljettajat. Lääkkeen kohdespesifisyyden puute aiheuttaa monia sivuvaikutuksia ei-HN-potilailla, jotka ovat kvantitatiivisesti ja laadullisesti huonompia HH-potilailla.

Nämä havainnot ovat osoittaneet, että on tarpeen kehittää uusia terapeuttisia aineita, jotka on erityisesti suunniteltu olemaan tehokkaita näissä erityisissä vammauttavissa oireissa, vaan joita myös tietyt tällaisista sairauksista kärsivät potilaat sietävät. Tämä voidaan saavuttaa parantamalla uusien terapeuttisten aineiden ja hoitokohteiden vuorovaikutuksen selektiivisyyttä.

Erityisesti sellaisten aineiden kehittäminen, joilla on uudet toimintamekanismit, jotka välttävät haluttaessa olemassa olevien aineiden tunnetut "syötteet". Lisäksi parannetulla selektiivisyydellä vältetään tunnetut sivuvaikutukset, jotka liittyvät vuorovaikutuksiin tehottomien nykyisten lääkekohteiden kanssa.

Lyhyt kuvaus kuvista.

Kuvio 1 esittää kaavioita Parkinsonin taudin hoitoon tarkoitettujen terapeuttisten aineiden D2- ja 5-HT2A-reseptoriagonistien aktiivisuudesta määritettynä käyttämällä fysiologisesti ennustettavaa solun in vivo R-SAT-määritystä. Figassa on kaavio lääkkeiden vaikutuksista ihmisten D2-reseptoreihin. Kuviossa 3 Kuva 1B esittää kaavion lääkkeiden vaikutuksista ihmisen serotoniini 2A -reseptoreihin.

Kuvio 2A esittää kaaviota kaavan (I) mukaisen yhdisteen tehokkuudesta MK-801:n aiheuttamien liikkumisoireiden vähentämisessä rotilla verrattuna kontrolliryhmään kymmenen (10) minuutin ihonalaisen annon jälkeen. Kuvio 2B on graafinen esitys kaavan (I) mukaisen yhdisteen tehokkuudesta MK-801:n lokomotoristen ilmentymien vähentämisessä rotilla verrattuna kontrolleihin kolmenkymmenen (30) minuutin oraalisen annon jälkeen.

Kuvio 3 on pylväsdiagrammi, joka esittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen kolme annostustasoa ja kunkin annoksen vaikutusta kädellisten dyskinesian vähenemiseen (malli).

Kuvio 4 esittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen vaikutuksen amfetamiinin aiheuttamaan hyperaktiivisuuteen hiirissä, kun sitä käytetään yhdessä eri haloperidoliannosten kanssa.

Keksinnön olemus

Koostumus, joka sisältää kaavan (I) mukaista yhdistettä, on kuvattu:

ja farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja. Joissakin suoritusmuodoissa koostumus sisältää myös lisäterapeuttista ainetta. Joissakin suoritusmuodoissa lisäterapeuttinen aine valitaan joukosta levodopa (SINEMET™, SINEMET-CR™), bromokriptiini (PARLODEL™), pergolidi (PERMAX™), efedriinisulfaatti (EPHEDRINE™), pemoliini (CYLERT™), matsindol (SANOREX). ™), d,l-metyylifenetyyliamiini (ADDERALL™), metyylifenidaatti (RITALIN™), pramipeksoli (MIRAPEX™), modafiniili (PROVIGIL™) ja ropiniroli (REQUIP™). Muissa suoritusmuodoissa lisäterapeuttinen aine on dyskinesian vastainen aine, joka on valittu baklofeenista (Lioresal™), botuliinitoksiinista (Botox™), klonatsepaamista (Klonopin™) ja diatsepaamista (Valium™). Muissa suoritusmuodoissa lisäterapeuttinen aine on antidystoninen, myokloninen tai vapinaa ehkäisevä aine, joka valitaan baklofeenista (LIORESAL™), botuliinitoksiinista (BOTOX™), klonatsepaamista (KLONOPIN™) ja diatsepaamista (VALIUM™). Muissa suoritusmuodoissa lisäterapeuttinen aine on neurolepti, jolla on dopaminergisen reseptorin antagonismi. Toisessa suoritusmuodossa terapeuttinen lisäaine on antipsykootti, joka on valittu joukosta klooripromatsiini (THORAZINE™), haloperidoli (HALDOL™), molindoni (MOBAN™), tioridatsiini (MELLARIL™), fenotiatsiini, butyrofenoni, difenyylibutyylipiperinde (pimotsidi) ja tioksantiini. , substituoidut bentsamidit (sulpiridi), sertindoli, amisulpridi, risperidoni, klotsapiini, olantsapiini, tsiprasidoni, aripipratsoli ja niiden aktiiviset metaboliitit (N-desmetyyliklotsapiini, N-desmetyyliolantsapiini, 9-OH-risperidoni).

Kuvataan myös menetelmä neurodegeneratiivisten sairauksien hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää neurodegeneratiivisesta sairaudesta kärsivän potilaan tunnistamisen ja tehokkaan määrän serotoniinireseptorin selektiivistä käänteisagonistia antamisen; jossa dopaminergiseen hoitoon liittyvä dyskinesia vähenee. Joissakin suoritusmuodoissa hermostoa rappeuttava sairaus on Parkinsonin tauti, Huntingtonin tauti, Alzheimerin tauti, selkäytimen pikkuaivojen surkastuminen, Touretten oireyhtymä, Friedrichin ataksia, Machado-Josephin tauti, Lewyn dementia, dystonia, progressiivinen supranukleaarinen tempohalvaus tai fronto. Yhdessä suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5HT2A-reseptori. Toisessa suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5HT2c-reseptori. Joissakin suoritusmuodoissa käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A-reseptoriin tai 5HT2c-reseptoriin. Joissakin suoritusmuodoissa käänteisagonisti on kaavan (I) mukainen yhdiste. Yksi vaihtoehto sisältää myös dopaminergisen aineen antamisen yhdessä kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa. Joissakin suoritusmuodoissa dopaminerginen tehostusaine valitaan ryhmästä, jonka muodostavat levodopa, SINAMET™, SINAMETCR™, bromokriptiini (RARLODEL™), pergolidi (PERMAX™), efedriinisulfaatti (EPHEDRINE™), pemoliini (CYLERT™), matsindoli ( SANOREX™), d,l-metyylifenetyyliamiini (ADDERALL™), metyylifenidaatti (RITALIN™), pramipeksoli (MIRAPEX™), modafiniili (PROVIGIL™) ja ropiniroli (REQUIP™).

Kuvataan myös menetelmä dopaminergisen hoidon aiheuttaman dyskinesian hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää dopaminergisen hoidon aiheuttamasta dyskinesiasta kärsivän potilaan tunnistamisen ja tehokkaan määrän serotoniinireseptorin selektiivistä käänteisagonistia antamisen; jossa dopaminergisen hoidon aiheuttama dyskinesia vähenee. Yhdessä suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5HT2A-reseptori. Toisessa suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5HT2c-reseptori. Joissakin suoritusmuodoissa käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A-reseptoriin tai 5HT2c-reseptoriin. Joissakin suoritusmuodoissa käänteisagonisti on kaavan (I) mukainen yhdiste. Yksi vaihtoehto sisältää myös dyskinesian vastaisen aineen lisäämisen yhdessä kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa. Joissakin suoritusmuodoissa dyskinesian vastainen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu baklofeenista (LIORESAL™), botuliinitoksiinista (BOTOX™), klonatsepaamista (KLONOPIN™) ja diatsepaamista (VALIUM™). Joissakin suoritusmuodoissa potilas kärsii neurodegeneratiivisesta sairaudesta, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu Parkinsonin taudista, Huntingtonin taudista, Alzheimerin taudista, selkäytimen pikkuaivojen atrofiasta, Touretten oireyhtymästä, Friedrichin ataksiasta, Machado-Josephin taudista, Lewyn dementiasta, dystoniasta, progressiivisesta supranukleaarisesta paljoudesta. tai frontaalinen temporaalinen dementia.

Kuvataan myös menetelmä dopaminergisen hoidon aiheuttaman dystonian, myoklonuksen tai vapinan hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää dopaminergisen hoidon aiheuttamasta dystoniasta, myoklonuksesta tai vapinasta kärsivän potilaan tunnistamisen ja tehokkaan määrän serotoniinireseptorin selektiivistä käänteisagonistia antamisen potilaalle. ; kun dopaminergisen hoidon aiheuttama dystonia, myoklonus tai vapina vähenevät. Yhdessä suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5HT2A-reseptori. Toisessa suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5HT2c-reseptori. Joissakin suoritusmuodoissa käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A-reseptoriin tai 5HT2c-reseptoriin. Joissakin suoritusmuodoissa käänteisagonisti on kaavan (I) mukainen yhdiste. Yksi vaihtoehto sisältää myös antidystonisen, myoklonaalisen tai vapinaa ehkäisevän aineen antamisen yhdessä kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa. Joissakin suoritusmuodoissa antidystoninen, myoklonaalinen tai vapinaa ehkäisevä aine valitaan ryhmästä, joka koostuu baklofeenista (LIORESAL™), botuliinitoksiinista (BOTOX™), klonatsepaamista (KLONOPIN™) ja diatsepaamista (VALIUM™).

Kuvataan myös menetelmä dopaminergisen hoidon indusoiman psykoosin hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää dopaminergisen hoidon aiheuttamasta psykoosista kärsivän potilaan tunnistamisen ja tehokkaan määrän serotoniinireseptorin selektiivistä käänteisagonistia antamisen potilaalle; jossa dopaminergisen hoidon aiheuttama psykoosi vähenee. Yhdessä suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5HT2A-reseptori. Toisessa suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5HT2c-reseptori. Joissakin suoritusmuodoissa käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A-reseptoriin tai 5HT2c-reseptoriin. Joissakin suoritusmuodoissa käänteisagonisti on kaavan (I) mukainen yhdiste. Yksi vaihtoehto sisältää myös antipsykoottisen aineen lisäämisen yhdessä kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa. Joissakin suoritusmuodoissa antipsykoottinen aine valitaan ryhmästä, jonka muodostavat klooripromatsiini (THORAZINE™), haloperidoli (HALDOL™), molindoni (MOBAN™), tioridatsiini (MELLARIL™), fenotiatsiini, butyrofenoni, difenyylibutyylipiperinde (pimoksiini), tioksimotsiini ), substituoidut bentsamidit (sulpiridi), sertindoli, amisulpridi, risperidoni, klotsapiini, olantsapiini, tsiprasidoni, aripipratsoli ja niiden aktiiviset metaboliitit (N-desmetyyliklotsapiini, N-desmetyyliolantsapiini, 9-OH-risperidoni). Joissakin suoritusmuodoissa potilas kärsii neurodegeneratiivisesta sairaudesta, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu Parkinsonin taudista, Huntingtonin taudista, Alzheimerin taudista, selkäytimen pikkuaivojen atrofiasta, Touretten oireyhtymästä, Friedrichin ataksiasta, Machado-Josephin taudista, Lewyn dementiasta, dystoniasta, progressiivisesta supranukleaarisesta paljoudesta. tai frontaalinen temporaalinen dementia.

Kuvataan myös menetelmä neuropsykiatristen sairauksien hoitamiseksi, joka mahdollistaa neuropsykiatrisesta sairaudesta kärsivän potilaan tunnistamisen; ja annetaan potilaalle tehokas määrä serotoniinireseptorin selektiivistä käänteistä agonistia. Joissakin suoritusmuodoissa neuropsykiatrinen häiriö valitaan ryhmästä, joka koostuu skitsofreniasta, skitsoaffektiivisista häiriöistä, maniasta, dementiaan liittyvistä käyttäytymishäiriöistä ja psykoottisesta masennuksesta. Yhdessä suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5HT2A-reseptori. Toisessa suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5HT2c-reseptori. Joissakin suoritusmuodoissa käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A-reseptoriin tai 5HT2c-reseptoriin. Joissakin suoritusmuodoissa käänteisagonisti on kaavan (I) mukainen yhdiste. Yksi vaihtoehto sisältää myös antipsykoottisen aineen antamisen yhdessä käänteisen agonistin kanssa, jolloin antipsykoottinen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu klooripromatsiinista (THORAZINE™), haloperidolista (HALDOL™), molindonista (MOBAN™), tioridatsiinista (MELLARIL™), fenotiatsiini, butyrofenoni, difenyylibutyylipiperindi (pimotsidi), tioksantiinit (flufentiksoli), substituoidut bentsamidit (sulpiridi), sertindoli, amisulpridi, risperidoni, klotsapiini, olantsapiini, tsiprasidoni, aripipratsoli ja niiden aktiiviset metaboliitit N-, metyylitsapiinit, 9-metyylitsapiinit risperidoni).

Kuvataan myös yhdiste, jolla on kaavan (I) rakenne.

Kuvataan myös menetelmä monoamiinireseptorin aktiivisuuden inhiboimiseksi, joka menetelmä käsittää monoamiinireseptorin tai monoamiinireseptorin sisältävän järjestelmän saattamisen reagoimaan sellaisen määrän kanssa kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on tehokas estämään. Joissakin suoritusmuodoissa monoamiinireseptori on serotoniinireseptori. Yhdessä suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5-HT2A-alaluokka. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori sijaitsee keskushermostossa. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori sijaitsee ääreishermostossa. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori sijaitsee verisoluissa tai verihiutaleissa. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori on mutatoitu tai modifioitu. Joissakin suoritusmuodoissa aktiivisuus on signalointiaktiivisuutta. Joissakin suoritusmuodoissa aktiivisuus on konstitutiivista. Joissakin suoritusmuodoissa aktiivisuus liittyy serotoniinireseptorin aktivaatioon.

Kuvataan myös menetelmä monoamiinireseptorin aktivoitumisen estämiseksi, joka menetelmä käsittää monoamiinireseptorin tai monoamiinireseptorin sisältävän järjestelmän saattamisen reagoimaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen määrän kanssa, joka on tehokas estämään monoamiinireseptorin aktivaation. Joissakin suoritusmuodoissa aktivaatio tapahtuu agonistiaineen avulla. Joissakin suoritusmuodoissa agonistiaine on eksogeeninen. Joissakin suoritusmuodoissa agonistiaine on endogeeninen. Joissakin suoritusmuodoissa aktivointi on konstitutiivista. Joissakin suoritusmuodoissa monoamiinireseptori on serotoniinireseptori. Yhdessä suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5-HT2A-alaluokka. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori sijaitsee keskushermostossa. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori sijaitsee ääreishermostossa. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori sijaitsee verisoluissa tai verihiutaleissa. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori on mutatoitu tai modifioitu.

Kuvataan myös menetelmä monoamiinireseptoriin liittyvän sairaustilan hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää sellaisen hoidon tarpeessa olevalle potilaalle terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä antamisen. Joissakin suoritusmuodoissa sairaustila valitaan ryhmästä, joka koostuu skitsofreniasta, psykoosista, migreenistä, kohonneesta verenpaineesta, tromboosista, vasospasmista, iskemiasta, masennuksesta, ahdistuksesta, unihäiriöistä ja ruokahaluhäiriöistä. Joissakin suoritusmuodoissa sairaustila liittyy monoamiinireseptorin toimintahäiriöön. Joissakin suoritusmuodoissa sairaustila liittyy monoamiinireseptorin aktivaatioon. Joissakin suoritusmuodoissa sairaustila liittyy monoamiinireseptorin lisääntyneeseen aktiivisuuteen. Joissakin suoritusmuodoissa monoamiinireseptori on serotoniinireseptori. Yhdessä suoritusmuodossa serotoniinireseptori on 5-HT2A-alaluokka. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori sijaitsee keskushermostossa. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori sijaitsee ääreishermostossa. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori sijaitsee verisoluissa tai verihiutaleissa. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori on mutatoitu tai modifioitu.

Kuvataan myös menetelmä skitsofrenian hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että potilaalle annetaan terapeuttisesti tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä, jos tällaista hoitoa tarvitaan.

Kuvataan myös menetelmä migreenin hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää sellaisen hoidon tarpeessa olevalle potilaalle terapeuttisesti tehokkaan määrän antamisen kaavan (I) mukaista yhdistettä.

Kuvataan myös menetelmä psykoosin hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että potilaalle annetaan, jos tällaista hoitoa tarvitaan, terapeuttisesti tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä.

Kuvataan myös menetelmä geneettisen polymorfismin tunnistamiseksi, joka altistaa potilaan reaktiolle kaavan (I) mukaista yhdistettä kohtaan, joka menetelmä käsittää mainitun yhdisteen terapeuttisesti tehokkaan määrän antamisen potilaalle; määritetään mainitun potilaan vaste mainitulle yhdisteelle, jolloin tunnistetaan alttiita potilaita, joilla on parantunut monoamiinireseptoriin liittyvä sairaustila; ja geneettisen polymorfismin tunnistaminen herkässä potilaassa, jolloin geneettinen polymorfismi altistaa potilaan herkkyydelle mainitulle yhdisteelle. Joissakin suoritusmuodoissa parantunut sairaustila liittyy monoaminergisten reseptorien 5-HT-luokkaan tai 5-HT2A-alaluokkaan.

Kuvataan myös menetelmä potilaan tunnistamiseksi, joka soveltuu hoidettavaksi patenttivaatimuksen 48 mukaisella yhdisteellä, joka menetelmä käsittää polymorfismin esiintymisen määrittämisen potilaassa, jolloin polymorfismi altistaa potilaan herkkyydelle yhdisteelle ja jossa polymorfismin esiintyminen osoittaa että potilas on sopiva hoidettavaksi kaavan (I) mukaisella yhdisteellä.

Yksityiskohtainen kuvaus suosituista vaihtoehdoista

Määritelmät

Tämän keksinnön tarkoituksia varten seuraavia määritelmiä niiden täydessä merkityksessä käytetään määrittelemään teknisiä termejä ja myös niiden täydessä merkityksessä määrittämään tämän keksinnön suojapiiri, jolle patenttivaatimuksissa haetaan suojaa.

"Konstitutiivinen aktiivisuus" määritellään lisääntyneeksi perusreseptoriaktiivisuudeksi, joka on riippumaton agonistin läsnäolosta. Konstitutiivinen reseptoriaktiivisuus voidaan määrittää useilla eri menetelmillä, mukaan lukien soluvalmisteet (esim. kalvovalmisteet) (katso esimerkiksi Barr & Manning, J Biol. Chem. 272:32979-87 (1997)), puhdistetut pelkistetyt reseptorit G-proteiinin kanssa tai ilman, joka on kytketty fosfolipidivesikkeleihin (Cerion et ai., biokemia 23:4519-25 (1984)) ja toiminnalliset solututkimukset (US-patenttihakemus nro 60/103317) tai mikä tahansa muu alalla tunnettu menetelmä.

"Agonisti" määritellään yhdisteeksi, joka lisää reseptorin perusaktiivisuutta joutuessaan kosketuksiin reseptorin kanssa.

"Antagonisti" määritellään yhdisteeksi, joka kilpailee agonistin tai käänteisagonistin kanssa sitoutumisesta reseptoriin ja estää siten agonistin tai käänteisagonistin vaikutuksen reseptoriin. Antagonisti (tunnetaan myös "neutraalina" antagonistina) ei kuitenkaan vaikuta reseptorin konstitutiiviseen aktiivisuuteen.

"Käänteisagonisti" määritellään yhdisteeksi, joka vähentää reseptorin taustalla olevaa aktiivisuutta (eli reseptorin välittämää signaalia). Sellaiset yhdisteet tunnetaan myös negatiivisina antagonisteina. Käänteinen agonisti on ligandi reseptorille, joka saa reseptorin ottamaan inaktiivisen tilan suhteessa perustilaan, joka tapahtuu ilman ligandia. Siten, vaikka antagonisti voi inhiboida agonistin aktiivisuutta, käänteinen agonisti on ligandi, joka voi muuttaa reseptorin konformaatiota agonistin poissa ollessa. Käänteinen agonistikonsepti on hahmoteltu julkaisussa Bond et al., Luonto 374:272 (1995). Tarkemmin sanottuna Bond et ai. on ehdotettu, että liganditon 2-adrenerginen reseptori esiintyy tasapainossa inaktiivisen konformaation ja spontaanisti aktiivisen konformaation välillä. Agonistien on ehdotettu stabiloivan reseptoria aktiivisessa konformaatiossa. Sitä vastoin käänteisagonistien uskotaan stabiloivan reseptorin inaktiivista konformaatiota. Siten, vaikka antagonisti käyttää aktiivisuuttaan inhiboimalla agonistia, käänteinen agonisti voi edelleen osoittaa aktiivisuutta agonistin poissa ollessa estämällä ei-ligandoituneen reseptorin spontaanin konversion aktiiviseksi konformaatioksi.

"5-HT2A-reseptori" määritellään reseptoriksi, jonka aktiivisuus vastaa ihmisen serotoniinireseptorin alatyypin aktiivisuutta, jolle on tunnusomaista molekyylikloonaus ja farmakologia, kuten on kuvattu julkaisussa Saltzman et ai., Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469-78; ja Julius et ai. Proc. Natl. Acad. sci. USA 87:928-932.

Termi "potilas" viittaa eläimeen, edullisesti nisäkkääseen, edullisimmin ihmiseen, joka on hoidon, havainnon tai kokeen kohteena.

"Selektiivinen" määritellään yhdisteen ominaisuudeksi, jossa yhdisteen määrä on riittävä tuottamaan halutun vasteen tietystä reseptorityypistä, -alatyypistä, -luokasta tai -alaluokasta, samalla kun sillä on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta muiden reseptorityyppien aktiivisuuteen. . Esimerkiksi selektiivisellä yhdisteellä voi olla vähintään 10-kertainen vaikutus halutun reseptorin aktiivisuuteen verrattuna muuntyyppisiin reseptoreihin. Joissakin tapauksissa selektiivisellä yhdisteellä voi olla vähintään 20-kertainen vaikutus halutun reseptorin aktiivisuuteen verrattuna muuntyyppisiin reseptoreihin, tai vähintään 50-kertainen vaikutus, tai vähintään 100-kertainen vaikutus, tai vähintään 1000-kertainen vaikutus. kertaa toiminto tai vähintään 10 000 kertaa toiminta tai vähintään 100 000 kertaa toiminta tai yli 100 000 kertaa toiminta. "Selektiivisyys" tai "selektiivinen" suhteessa käänteiseen agonistiin tarkoittaa keksinnön mukaisen yhdisteen ominaisuutta, jossa yhdisteen määrä, joka on tehokas, käänteisesti agonisoi 5-HT2A-reseptoria ja vähentää siten sen aktiivisuutta vähällä tai ei lainkaan agonistia. tai antagonistinen vaikutus muihin, samankaltaisiin tai ei-sukuisiin reseptoreihin. Erityisesti yhdessä suoritusmuodossa havaittiin odottamatta, että yhdiste ei ole merkittävästi vuorovaikutuksessa muiden serotoniinireseptorien (5-HT1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 ja 7) kanssa pitoisuuksilla joka 5-HT2A-reseptorin signalointi on estetty voimakkaasti tai kokonaan. Yhdessä suoritusmuodossa yhdiste on myös selektiivinen muille monoamiinia sitoville reseptoreille, kuten dopaminergisille, histaminergisille, adrenergisille ja muskariinireseptoreille. Yhdisteet, jotka ovat erittäin selektiivisiä 5-HT2A-reseptoreille, voivat olla hyödyllisiä psykoosien, skitsofrenian tai vastaavien neuropsykiatristen häiriöiden hoidossa ilman näihin tarkoituksiin nykyisin käytettyihin lääkkeisiin liittyviä haitallisia vaikutuksia.

Jotkut tässä kuvatuista vaihtoehdoista koskevat setoroniinin 2A- tai 2C-reseptorien käänteisiä agonisteja, mukaan lukien koostumukset ja menetelmät tiettyjen sivuvaikutusten hoitoon, jotka aiheutuvat tai pahentavat dopaminergisten aineiden terapiassa, jota yleensä käytetään neurodegeneratiivisten sairauksien hoitoon. Tässä kuvattuja yhdisteitä voidaan esimerkiksi käyttää vähentämään dyskinesiaa ja psykoosia, joka liittyy Parkinsonin taudin, neurodegeneratiivisen sairauden, hoidossa käytettävään dopaminergiseen hoitoon. Yhden suoritusmuodon mukaan saadaan aikaan yhdiste N-(1-metyylipiperidin-4-yyli)-N-(4-fluorifenyylimetyyli)-N"-(4-(2-metyylipropyylioksi)fenyylimetyyli)urea, jolla on kaavan ( minä):

Yksi suoritusmuoto koskee koostumusta, joka käsittää kaavan (I) mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Koostumus voi sisältää myös muita yhdisteitä, kuten yhdisteitä dyskinesian, dystonian tai psykoosin hoitoon.

Yhdessä suoritusmuodossa N-(1-metyylipiperidin-4-yyli)-N-(4-fluorifenyylimetyyli)-N"-(4-(2-metyylipropyylioksi)fenyylimetyyli)ureatartraatti on voimakas, selektiivinen, oraalisesti biosaatavissa oleva 5-HT2A. reseptori Kaavan (I) yhdisteellä on myös vähemmän aktiivisuutta 5-HT2C-reseptorin käänteisagonistina, eikä sillä ole merkittävää vaikutusta jäljellä oleviin monoamiinireseptorin alatyyppeihin. Merkittävin kaavan (I) yhdisteellä ei ole vaikutusta dopamiinireseptoriin. (Katso US-patenttihakemus nro 09/800096) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen laajat farmakologiset käyttäytymisprofiilit, mukaan lukien prekliiniset neuroleptiset ja antidyskinesian lääkemallit, tukevat terapeuttisia sovelluksia Parkinsonin taudissa ja siihen liittyvissä ihmisen neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Parkinsonin tauti (PD) on hyvin tunnettu ja etenevä neurodegeneratiivinen sairaus. Nykyisten arvioiden mukaan Yhdysvalloissa lähes 900 000 ihmistä sairastaa PD:tä ja että taudin esiintyvyys lisääntyy Yhdysvaltojen väestön ikääntyessä. Dopamiinireseptorin agonisteja käytetään lievittämään PD:n oireita, kuten motorisia toimintahäiriöitä. Valitettavasti tällaisten dopaminergisten aineiden pitkäaikainen käyttö aiheuttaa ajan myötä neuropsykiatrisia (psykoosi) ja ongelmallisia motorisia (dyskinesia) sivuvaikutuksia 30-80 %:lla potilaista.

Antipsykootit ja dopamiinireseptoriantagonistit voivat olla tehokkaita näiden sivuvaikutusten vähentämisessä. Valitettavasti useimmat näistä yhdisteistä heikentävät merkittävästi motorista toimintaa PD-potilailla heidän hypodopaminergisen tilansa vuoksi. Biokemialliset ja farmakologiset tiedot tukevat hypoteesia, että serotonergisen neurotransmission voimistuminen saattaa liittyä patofysiologisesti näiden potilaiden dyskinesian ja psykoosin kehittymiseen. Haluamatta sitoutua teoriaan, tässä kuvatut yhdisteet valitaan hyödyntämään serotonergisen aktiivisuuden vuorovaikutusta ja dopaminergiseen hoitoon liittyviä negatiivisia sivuvaikutuksia.

L-dopa on tyypillinen dopaminerginen yhdiste, jota käytetään PD:n hoidossa. L-dopan on osoitettu lisäävän keskusserotoniinin vapautumista, vaihtuvuutta ja metaboliittipitoisuuksia jyrsijän aivoissa. Suoravaikutteisilla dopamiinireseptoriagonisteilla, kuten pergolidilla, on dopamilisäksi voimakkaita agonistisia vaikutuksia serotoniini 2A (5-HT2A) ja 2C (5-HT2C) reseptoreihin, kuten useissa in vitro farmakologisissa tutkimuksissa on osoitettu.

Yhdessä suoritusmuodossa tämän keksinnön mukaisia ​​yhdisteitä voidaan käyttää hoitamaan monia dopaminergisen hoidon aiheuttamia sivuvaikutuksia. Esimerkiksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös hoidettaessa dyskinesiaa tai psykoosia, jonka sivuvaikutuksena muut terapeuttiset aineet, kuten L-dopa, aiheuttavat tai pahentavat. Yhdessä suoritusmuodossa yhdistettä käytetään edullisesti L-dopa-hoitoon liittyvän dyskinesian tai psykoosin hoitoon.

Yhdisteitä voidaan käyttää olemassa olevan dyskinesian tai psykoosin hoitoon, tai niitä voidaan käyttää profylaktisesti, kun esimerkiksi L-dopa-hoito katsotaan tarpeelliseksi ja on huoli siitä, että dyskinesia tai psykoosi voi kehittyä.

Yhdisteitä voidaan käyttää dyskinesian tai psykoosin hoidossa monoterapiana tai yhdistelmänä lääkkeiden kanssa estämään tai hoitamaan lääkkeiden aiheuttamia dyskinesian tai psykoosin sivuvaikutuksia, tai vaihtoehtoisesti yhdisteitä voidaan antaa yhdistelmänä muiden yhdisteiden kanssa, jotka vähentää myös dyskinesiaa.

Joissakin suoritusmuodoissa tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan jättää koostumukseen annettavaksi potilaille tarpeen mukaan. Sopivat yhdisteet voivat olla monissa muodoissa riippuen koostumuksen levitysmenetelmästä. Koostumus voi olla esimerkiksi jauheen, tabletin, kapselin, nesteen, voiteen, emulsiovoiteen, geelin, hydrogeelin, aerosolin, suihkeen, misellin, liposomin tai minkä tahansa muun farmaseuttisesti hyväksyttävän muodon muodossa. Alan ammattimies ymmärtää helposti, että sopiva kantaja käytettäväksi tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa tulisi valita niistä, jotka potilas, jolle koostumusta annetaan, sietää hyvin. Kantaja-aineen on myös kyettävä kuljettamaan yhdisteet helposti sopiviin kohdereseptoreihin. Esimerkiksi alan ammattilainen voi neuvotella Farmaseuttiset annosmuodot ja lääkkeiden jakelujärjestelmät, Ansel et ai., Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 7. painos (1999) tai vastaavista lähteistä, joissa on ohjeita tällaisista sävellyksistä.

Tämän keksinnön mukaisia ​​yhdisteitä voidaan käyttää useilla eri tavoilla. Esimerkiksi systeemisesti annettuna tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla koostumus, joka voidaan antaa suun kautta tabletteina, kapseleina tai nesteenä. Vaihtoehtoisesti koostumus voidaan antaa injektoimalla vereen. Injektiot voivat olla suonensisäisiä (bolus tai infuusio) tai ihon alle (bolus tai infuusio). Keksinnön mukaisia ​​yhdisteitä voidaan myös antaa sentraalisesti, intraserebraalisesti, intraserebroventrikulaarisesti tai intratekaalisesti.

Yhdisteitä voidaan käyttää myös viivästetysti vapauttavassa laitteessa. Tällaisia ​​laitteita voidaan esimerkiksi laittaa ihon alle ja yhdiste voi vapautua viikkojen tai kuukausien aikana. Sellaiset laitteet voivat olla erityisen käyttökelpoisia potilaille, joilla on pitkäaikainen dyskinesia, kuten potilaille, jotka saavat pitkäaikaista L-dopa-hoitoa PD:n hoitoon. Laitteet ovat erityisen edullisia, jos käytetään yhdistettä, joka tyypillisesti vaatii toistuvaa antoa (esim. toistuvia injektioita).

Ymmärretään, että tarvittava määrä yhdistettä määräytyy biologisen aktiivisuuden ja biologisen hyötyosuuden perusteella, jotka puolestaan ​​riippuvat antoreitistä, käytetyn yhdisteen fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista ja siitä, käytetäänkö yhdistettä monoterapiana vai yhdistelmähoitona. Antamisen tiheyteen vaikuttavat myös edellä mainitut tekijät ja erityisesti yhdisteen puoliintumisaika hoidettavassa potilaassa.

Alan ammattilainen ymmärtää, että koostumusten tietyt formulaatiot ja tarkat hoito-ohjelmat (kuten päivittäinen yhdisteannos ja antotiheys) voidaan määrittää tunnetuilla menetelmillä. Tällaisia ​​menetelmiä käytetään yleisesti lääketeollisuudessa, mukaan lukien in vivo -kokeet ja kliiniset tutkimukset.

Yleensä serotoniinin 2A/2C-reseptorin käänteisagonistin päivittäinen annos vaihtelee välillä 0,01 µg/kg ruumiinpainoa - 1,0 g/kg ruumiinpainoa käyttämällä tässä kuvattuja menetelmiä. Yhdessä suoritusmuodossa päivittäinen annos on 0,01 mg/kg ruumiinpainoa - 100 mg/kg ruumiinpainoa tai mikä tahansa milligramman tai puolen milligramman monikerta tällä alueella, kuten 1,5, 2, 2,5 jne.

Päivittäiset annokset voidaan antaa yhtenä annoksena (esim. päivittäinen tabletti tai yksi injektio päivässä). Vaihtoehtoisesti käytetty yhdiste voi sisältää antamisen kaksi tai useampaa kertaa päivässä, riippuen tiettyyn potilaaseen liittyvästä lääkekinetiikasta. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää hitaasti vapauttavaa laitetta optimaalisen annostuksen saamiseksi ilman, että tarvitaan useita annoksia. Biokemialliset todisteet.

L-dopa-pohjainen hoito on edelleen PD:n nykyaikaisen farmakologisen intervention kulmakivi. L-dopa läpäisee helposti veri-aivoesteen, neuronit ottavat sen vastaan ​​ja muuttuvat nopeasti entsymaattisesti dopamiiniksi L-aromaattisen happodekarboksylaasi (LAAD) -aktiivisuuden kautta dopaminergisissa neuroneissa. Dopamiinin lisääntynyt saatavuus ja vapautuminen sellaisista hermosoluista johtaa suoraan lisääntyneeseen dopaminergiseen neurotransmissioon ja kliiniseen tehokkuuteen PD:ssä esiintyvän hypodopaminergisen tilan motoristen vaikutusten kumoamisessa. L-dopa ei kuitenkaan ole spesifinen dopaminergisille järjestelmille, ja LAAD ekspressoituu voimakkaasti aivoissa. Varhaiset rotan aivojen biokemialliset tutkimukset osoittivat, että L-dopa vähensi merkittävästi keskusserotonergisiä varastoja ja lisäsi serotoniinin päämetaboliitin 5-hydroksi-indolietikkahapon (5-HIAA) pitoisuuksia. Histokemialliset menetelmät ovat osoittaneet, että L-dopa kerääntyy serotonergisiin hermosoluihin, ja välittäjäaineiden vapautumiskokeet ovat osoittaneet, että L-dopa lisää huomattavasti sekä dopamiinin että serotoniinin vapautumista, että serotoniinin vapautuminen riippuu LAAD-aktiivisuudesta ja että se ei poistu selektiivisellä hermosolujen tuhoutumisella. dopaminergiset neuronit.. Nämä havainnot viittaavat siihen, että L-dopan antaminen potilaille, joilla on PD, lisää merkittävästi keskusserotoniinin vapautumista, mikä tehostaa serotonergistä neurotransmissiota. Lopuksi psykoosin kehittyneiden PD-potilaiden post mortem -biokemiallinen analyysi verrattuna kontrolleihin, joille ei kehittynyt neuropsykiatrista vajaatoimintaa, osoitti, että psykoottisilla potilailla on merkittävästi kohonneet serotoniinin ja 5-HIAA:n tasot erilaisissa aivokuoren ja aivokuoren rakenteissa. jotka ovat erilaisia ​​mesenkefaalisia ytimiä, mukaan lukien punaiset ytimet.

Serotoniinilla tai 5-hydroksitryptomiinilla (5-HT) on merkittävä rooli nisäkkään kehon toiminnassa. Keskushermostossa 5-HT on tärkeä välittäjäaine ja neuromodulaattori, joka osallistuu erilaisiin käyttäytymismalleihin ja reaktioihin, kuten uneen, syömiseen, liikkumiseen, kivun havaitsemiseen, oppimiseen ja muistiin, seksuaaliseen käyttäytymiseen, kehon lämpötilan hallintaan ja verenpaineeseen. Selkärangassa serotoniinilla on tärkeä rooli perifeeristen nosiseptorijärjestelmien säätelyssä (Moulignier, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)). 5-HT:n on myös katsottu olevan perifeerisiä kardiovaskulaarisissa, hematologisissa ja maha-suolikanavan järjestelmissä. 5-HT:n on havaittu välittävän erilaisia ​​supistumis-, eritys- ja sähköfysiologisia toimintoja, mukaan lukien verisuonten ja ei-vaskulaariset sileän lihaksen supistukset ja verihiutaleiden aggregaatio (Fuller, Biology of Serotonerginen siirto, 1982; Botillin, Serotoniini mielenterveyshäiriöissä 1:316 (1978); Barchas et ai., Serotoniini ja käyttäytyminen(1973)). 5-HT2A-reseptorin alatyyppi (kutsutaan myös alaluokkaksi) ilmentyy laajasti ja selkeästi ihmisen aivoissa, mukaan lukien monet aivokuoren, limbiset ja etuaivojen alueet, joiden uskotaan olevan osallisena korkeiden kognitiivisten ja emotionaalisten toimintojen moduloinnissa. Tämä reseptorin alatyyppi ilmentyy myös kypsissä verihiutaleissa, joissa se välittää osittain verihiutaleiden aggregaatiota, joka on yksi verisuonitukoksen kehittymisen alkuvaiheista.

Ottaen huomioon serotoniinin laajalle levinneen elimistössä, ymmärretään, että olemassa on merkittävä tarve lääkkeille, jotka vaikuttavat olemassa oleviin serotonergisiin järjestelmiin (Gershon et al., 5-hydroksitryptamiinin perifeeriset vaikutukset, 246 (1989); Saxena et ai., J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp. 7 (1990)). Serotoniinireseptorit ovat suuren ihmisen geeniperheen jäseniä, jotka sitovat kalvoproteiineja, jotka toimivat solujen välisen viestinnän muuntimina. Niitä esiintyy erilaisten solutyyppien pinnalla, mukaan lukien hermosolut ja verihiutaleet, joissa joko endogeenisen ligandin serotoniinin tai eksogeenisesti annettavien lääkkeiden aktivoituina ne muuttavat konformaatiorakennettaan ja ovat vuorovaikutuksessa peräkkäin myöhempien solujen signalointivälittäjien kanssa. Monet näistä reseptoreista, mukaan lukien 5-HT2A-alaluokka, ovat G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita (GPCR), jotka antavat signaalia aktivoimalla guaniininukleotideja sitovia proteiineja (G-proteiineja) tuottamaan tai inhiboimaan toisia lähettimolekyylejä, kuten syklistä AMP:ta, inositolifosfaatteja ja diasyyliglyserolia. Nämä toiset sanansaattajat sitten moduloivat erilaisten solunsisäisten entsyymien toimintaa, mukaan lukien kinaasit ja ionikanavia, jotka viime kädessä vaikuttavat solun kiihtyvyyteen ja toimintaan.

Ainakin 15 geneettisesti erilaista 5-HT-reseptorin alatyyppiä on tunnistettu ja määritetty yhteen seitsemästä perheestä (5-HT1-7). Jokaisella alatyypillä on ainutlaatuinen jakauma, eri ligandien mieltymys ja toiminnalliset korrelaatit. Serotoniini voi olla tärkeä komponentti erilaisissa patologisissa sairauksissa, kuten tietyissä psykiatrisissa häiriöissä (masennus, aggressio, paniikkikohtaukset, pakko-oireinen häiriö, psykoosi, skitsofrenia, itsetuhoiset taipumukset), tietyissä hermoston rappeutumishäiriöissä (Alzheimerin dementia, parkinsonismi, Huntingtonin tauti). ), anoreksia, bulimia, alkoholismiin liittyvät sairaudet, sydänkohtaukset ja migreeni (Meltzer, Neuropsykofarmakologia 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, neurofarmakologia 38:1083-1152 (1999); glendon, neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)). Viimeaikaiset todisteet ovat vakuuttavasti osoittaneet 5-HT2-reseptorin alatyypin osallisuuden lääketieteellisten tilojen, kuten verenpainetaudin, tromboosin, migreenin, vasospasmin, iskemian, masennuksen, ahdistuneisuuden, psykoosin, skitsofrenian, uni- ja ruokahaluhäiriöiden etiologiassa.

Skitsofrenia on tuhoisin neuropsykiatrinen sairaus, jota sairastaa noin 1 % väestöstä. Diagnoosin, hoidon ja taudista kärsivien ihmisten sosiaalisen tuottavuuden menetyksen taloudelliset kokonaiskustannukset on määritetty yli 2 % Yhdysvaltojen bruttokansantuotteesta (BKT). Nykyiseen hoitoon kuuluu ensisijaisesti lääkehoito, jossa käytetään psykoosilääkkeiden luokkaa. Psykoosilääkkeet parantavat tehokkaasti positiivisia oireita (esim. hallusinaatiot ja maniat), mutta ne eivät useinkaan paranna negatiivisia oireita (esim. sosiaalinen ja emotionaalinen vetäytyminen, apatia ja puhevaikeudet).

Psykoottisten oireiden hoitoon määrätään tällä hetkellä yhdeksää pääluokkaa psykoosilääkkeitä. Näiden yhdisteiden käyttöä rajoittavat kuitenkin niiden sivuvaikutukset. Melkein kaikilla "tyypillisillä" yhdisteillä tai edellisen sukupolven yhdisteillä on merkittävä negatiivinen vaikutus ihmisen motorisiin toimintoihin. Nämä "ekstrapyramidaaliset" sivuvaikutukset, jotka on nimetty niiden vaikutuksesta henkilön moduloiviin liikejärjestelmiin, voivat olla sekä akuutteja (esim. mahdollisesti hengenvaarallisia dystonisia reaktioita, mutta harvoin pahanlaatuisia neuroleptisiä oireita) tai kroonisia (esim. akatisia, vapina ja myöhäiset dyskinesia). Siksi ponnistelut lääkekehityksessä keskittyvät uusiin "epätyypillisiin" aineisiin, joilla ei ole tällaisia ​​sivuvaikutuksia.

Antipsykoottisten lääkkeiden on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa useiden keskushermoston monoaminergisten välittäjäainereseptorien kanssa, mukaan lukien dopaminergiset, serotonergiset, adrenergiset muskariinireseptorit ja histaminergiset reseptorit. Näyttää siltä, ​​että tällaisten lääkkeiden terapeuttisia ja sivuvaikutuksia välittävät erilaiset reseptorialatyypit. Näiden reseptorialatyyppien välinen korkea geneettinen ja farmakologinen homologia tekee vaikeaksi kehittää alatyyppiselektiivisiä yhdisteitä sekä määrittää minkä tahansa tietyn reseptorialatyypin normaalin fysiologisen tai patofysiologisen roolin. Siten on olemassa tarve kehittää lääkkeitä, jotka ovat selektiivisiä tietyille reseptoriluokille ja -alaluokille monoaminergisten välittäjäainereseptorien joukossa.

Antipsykoottisten lääkkeiden vaikutusmekanismin vallitseva teoria sisältää antagonismin dopamiini-D2-reseptoreihin. Valitettavasti dopamiini D2 -reseptoriantagonismi näyttää välittävän myös ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia. Antagonismi 5-HT2A:lle edustaa vaihtoehtoista molekyylimekanismia antipsykoottisille lääkkeille, mahdollisesti antagonismin kautta lisääntyneelle tai liioitellulle signaalitransduktiolle serotonergisten järjestelmien kautta. 5-HT2A-antagonistit ovat siksi hyviä ehdokkaita psykoosien hoitoon ilman ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia.

Perinteisesti näiden reseptorien on oletettu olevan lepotilassa, ellei niitä aktivoida agonistin (reseptorin aktivoiva lääke) sitoutuminen. Nyt tiedetään, että monet, elleivät useimmat, GPCR-monoamiinireseptorit, mukaan lukien serotoniinireseptorit, voivat esiintyä osittain aktivoidussa tilassa niiden endogeenisten agonistien poissa ollessa. Tämä lisääntynyt perusaktiivisuus (konstitutiivinen aktiivisuus) voidaan estää yhdisteillä, joita kutsutaan käänteisagonisteiksi. Sekä agonisteilla että käänteisagonisteilla on merkittävä vaikutus reseptoriin, jossa ne yksinään voivat aktivoida tai inaktivoida nämä molekyylit, vastaavasti. Sitä vastoin klassiset tai neutraalit antagonistit kilpailevat agonistien ja käänteisagonistien kanssa pääsystä reseptoriin, mutta niillä ei ole merkittävää kykyä inhiboida reseptorivasteen lisääntynyttä perus- tai konstitutiivista aktiivisuutta.

Esillä olevat keksijät ovat selvittäneet 5-HT2A-reseptorin toiminnan tärkeän näkökohdan käyttämällä reseptorin valinta- ja monistustekniikkaa (US-patentti nro 5 707 798, 1998; Chem. Abstr. 128:111548 (1998) ja tässä olevat viittaukset) 5-HT2-serotoniinireseptorin alaluokkaa koskeviin tutkimuksiin. R-SAT on fenotyyppinen reseptorin toiminnan määritys, joka sisältää reseptorien heterologisen ilmentymisen nisäkkään fibroblasteissa. Tätä metodologiaa käyttämällä esillä olevat keksijät ovat osoittaneet, että luonnollisilla 5-HT2A-reseptorilla on merkittävä tai agonistista riippumaton vaikutus reseptoriin (US-patenttihakemus nro 60/103317). Lisäksi testaamalla suoraan suurta määrää keskushermostovaikutteisia lääkeyhdisteitä, joilla on tunnettu kliininen aktiivisuus neuropsykiatrisissa sairauksissa, määritettiin, että kaikilla yhdisteillä, joilla on neuroleptistä vaikutusta, on yhteiset molekyyliominaisuudet. Käytännössä kaikki sellaiset yhdisteet, joita psykiatrit käyttävät psykoosien hoitoon, ovat tehokkaita 5-HT2A-käänteisagonisteja. Tämä ainutlaatuinen kliinis-farmakologinen korrelaatio yhden reseptorin alatyypin kanssa tarjoaa vakuuttavia todisteita siitä, että 5-HT2A-reseptorin käänteinen agonismi on molekyylimekanismi, jolla on antipsykoottisia vaikutuksia ihmisissä.

Yksityiskohtainen farmakologinen kuvaus suuresta määrästä neuroleptisiä yhdisteitä on osoittanut, että niillä on laaja vaikutus moniin läheisiin reseptorialatyyppeihin. Useimmilla näistä yhdisteistä on agonisti-, kilpaileva antagonisti- tai käänteinen agonistivaikutus useisiin monoaminergisten reseptoreiden alatyyppeihin, mukaan lukien serotonergiset, dopaminergiset, adrenergiset, muskariini- ja histaminergiset reseptorit. Tämä laaja vaikutuskirjo on vastuussa näiden yhdisteiden rauhoittavista, verenpainetta alentavista ja motorisista sivuvaikutuksista. Siksi olisi suuri etu kehittää yhdisteitä, jotka ovat selektiivisiä 5-HT2A-reseptorin käänteisagonisteja ja joilla on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta muihin monoamiinireseptorin alatyyppeihin, erityisesti dopamiini D2-reseptoreihin. Tällaisia ​​yhdisteitä voidaan käyttää ihmisten sairauksien hoidossa (esimerkiksi antipsykoottisina aineina), eikä niillä ole sivuvaikutuksia, jotka ovat luontaisia ​​ei-selektiiviselle vuorovaikutukselle reseptorin kanssa.

Kaavan (I) mukainen yhdiste vaikuttaa monoamiinireseptoreihin, erityisesti serotoniinireseptoreihin. Yhdessä suoritusmuodossa yhdiste toimii käänteisenä agonistina 5-HT2A-reseptorissa. Siten kokeet, jotka suoritettiin soluilla, jotka ekspressoivat ohimenevästi mainitun reseptorin ihmisen fenotyyppiä, osoittivat, että kaavan (I) mukainen yhdiste vaimentaa tällaisten reseptorien signalointia ilman reseptoriin vaikuttavia lisäligandeja. Siten yhdisteellä havaittiin olevan merkittävä vaikutus tähän reseptoriin ja se kykeni lievittämään pääasiallista, ei-agonististimuloimaa, merkittävää 5-HT2A-reseptorin osoittamaa signaalivastetta. Johtopäätös, että kaavan (I) mukainen yhdiste on käänteinen agonisti, osoittaa myös, että yhdisteellä on kyky antagonisoida 5-HT2A-reseptorin aktivaatiota, jota välittävät endogeeniset agonistiligandit tai eksogeeniset synteettiset agonistiagonistit.

Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on suhteellisen korkea selektiivisyys serotoniinireseptorien 5-HT2A-alatyypin suhteen verrattuna muihin serotoniinireseptoriperheen alatyyppeihin (5-HT) sekä muihin reseptoreihin, erityisesti monoaminergiseen G:hen. - proteiinikytketyt reseptorit, kuten dopamiinireseptori.

Siksi kaavan (I) mukaisia ​​yhdisteitä voidaan käyttää hoitamaan tai lievittämään sairaustilojen oireita, jotka liittyvät heikentyneeseen toimintaan, erityisesti kohonneisiin aktiivisuustasoihin, erityisesti 5-HT2A-reseptorien, riippumatta siitä, liittyykö tämä toiminto reseptorin sopimattomiin tasoihin. stimulaatio tai fenotyyppiset poikkeavuudet.

Aiemmin on esitetty hypoteeseja, että tietyt neuropsykologiset sairaudet voivat johtua monoamiinireseptorien konstitutiivisen aktiivisuuden muuttuneista tasoista. Sellaista konstitutiivista aktiivisuutta voidaan modifioida saattamalla se kosketukseen relevantin reseptorin kanssa synteettisen käänteisagonistin kautta. Testattaessa suoraan suurta määrää keskushermostoon vaikuttavia lääkeyhdisteitä, joilla on tunnettu kliininen aktiivisuus neuropsykiatrisissa häiriöissä, on määritetty, että kaikilla yhdisteillä, joilla on neuroleptistä vaikutusta, on yhteiset molekyyliominaisuudet. Käytännössä kaikkien sellaisten yhdisteiden, joita psykiatrit käyttävät psykoosien hoitoon, on havaittu olevan tehokkaita 5-HT2A-käänteisagonisteja. Tämä korrelaatio tarjoaa vahvan todisteen siitä, että 5-HT2A-reseptorin käänteinen agonismi on molekyylimekanismi, jolla on antipsykoottisia vaikutuksia ihmisissä.

Yksityiskohtainen farmakologinen kuvaus suuresta määrästä neuroleptisiä yhdisteitä on osoittanut, että niillä on laaja vaikutus moniin läheisiin reseptorialatyyppeihin. Useimmilla näistä yhdisteistä on agonisti-, kilpaileva antagonisti- tai käänteinen agonistivaikutus useisiin monoaminergisten reseptoreiden alatyyppeihin, mukaan lukien serotonergiset, dopaminergiset, adrenergiset, muskariini- ja histaminergiset reseptorit. Tämä laaja vaikutuskirjo on vastuussa näiden yhdisteiden rauhoittavista, verenpainetta alentavista ja motorisista sivuvaikutuksista. Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukainen yhdiste toimii esimerkiksi uutena neuroleptinä, mutta sillä on vähän tai vähemmän vakavia sivuvaikutuksia verrattuna olemassa oleviin yhdisteisiin.

Yhdessä suoritusmuodossa tarjotaan käyttöön menetelmä estämiseksi. Tämä menetelmä sisältää monoamiinireseptorin tai monoamiinireseptorin sisältävän järjestelmän saattamisen kosketukseen tehokkaan määrän kanssa kaavan (I) mukaista yhdistettä. Yhdessä suoritusmuodossa monoamiinireseptori on serotoniinireseptori. Yhdessä suoritusmuodossa yhdiste on selektiivinen 5-HT2A-reseptorialaluokan suhteen. Toisessa suoritusmuodossa yhdisteellä on vähän tai ei ollenkaan vaikutusta muun tyyppisiin reseptoreihin, mukaan lukien muut serotonergiset reseptorit, edullisemmin monoaminergiset, G-proteiiniin kytketyt reseptorit, kuten dopaminergiset reseptorit.

Järjestelmä voi olla myös in vivo- tai in vitro -kokeellinen malli, kuten soluviljelymallijärjestelmä, joka ekspressoi monamiinireseptoria soluttomassa uutteessa, joka sisältää monoamiinireseptorin tai puhdistetun reseptorin. Ei-rajoittavia esimerkkejä sellaisista systeemeistä ovat viljellyt kudossolut, jotka ilmentävät reseptoria, tai niiden uutteet tai lysaatit. Tässä menetelmässä käytettyjä soluja ovat kaikki solut, jotka pystyvät välittämään signaalin transduktiota monoamiinireseptorien, erityisesti 5-HT2A-reseptorin, tai tämän reseptorin endogeenisen ilmentymisen kautta (esimerkiksi tietyntyyppiset hermosolulinjat, jotka ilmentävät luonnostaan ​​5-HT2A-reseptoria). -HT2A-reseptori) tai solujen peräkkäinen transfektio reseptorigeenin sisältävillä plasmideilla. Tällaiset solut ovat tavallisesti nisäkässoluja (tai muita eukaryoottisoluja, kuten hyönteissoluja tai Xenopus-oosyytit), koska alempien organismien soluilla ei tavallisesti ole sopivia signaalinvälitysreittejä tämän keksinnön tarkoituksiin. Esimerkkejä sopivista soluista ovat: NIH 3T3 hiiren fibroblastisolulinja (ATCC CRL 1658), joka reagoi transfektoituihin 5-HT2A-reseptoreihin edistämällä kasvua; RAT 1 -solut (Pace et ai., Proc. Natl. Acad. sci. USA 88:7031-35 (1991)); ja limakalvosolut (Vallar et ai., Luonto 330:556-58 (1987). Muita sopivia keksinnön mukaisia ​​nisäkässoluja ovat HEK 293 -solut, CHO-solut ja COS-solut.

Yhdessä suoritusmuodossa esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän luonnollisen, mutatoidun tai modifioidun monoamiinireseptorin aktiivisuuden inhiboimiseksi. Esitellään myös sarjoja sen toteuttamiseksi. Yhdessä suoritusmuodossa reseptoriaktiivisuus on signalointiaktiivisuutta. Toisessa suoritusmuodossa reseptoriaktiivisuus on reseptorin konstitutiivinen ydinaktiivisuus.

Yhdessä suoritusmuodossa reseptoriaktiivisuus on vaste, kuten signalointivaste, endogeeniselle agonistille, kuten 5-HT:lle, tai eksogeeniselle agonistille, kuten lääkkeelle tai muulle synteettiselle ligandille. Kaavan (I) mukainen yhdiste voi toimia sekä käänteisagonistina että reseptorin antagonistina.

Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukainen yhdiste on 5-HT2A-reseptorin selektiivinen käänteisagonisti, jolloin yhdisteellä on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta muihin serotonergisiin tai muihin monoaminergisiin reseptoreihin, kuten dopaminergisiin reseptoreihin.

Toisessa suoritusmuodossa tarjotaan käyttöön menetelmä monoamiinireseptorin aktivaation estämiseksi, joka menetelmä käsittää monoamiinireseptorin tai monoamiinireseptorin sisältävän järjestelmän saattamisen reagoimaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa. Reseptorin aktivaatio voi johtua eksogeenisesta tai endogeenisesta agonistiaineesta tai se voi olla konstitutiivinen aktiivisuus, joka liittyy luonnolliseen, mutatoituun tai modifioituun reseptoriin. Reseptori voi olla puhdistettu tai läsnä in vitro- tai in vivo -järjestelmässä. Reseptori voi myös olla läsnä keskus- tai ääreishermostossa, verisoluissa tai ei-eläin- tai ihmisen verihiutaleissa. Saatavilla on myös sarjat tämän menetelmän toteuttamiseksi.

Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukainen yhdiste on selektiivinen serotoniinireseptorien 5-HT-luokan, kuten serotoniinireseptorien 5-HT2A-alaluokan suhteen. Toisessa suoritusmuodossa yhdisteellä on vähän tai ei ollenkaan antidopaminergistä vaikutusta.

Yhdessä suoritusmuodossa tarjotaan käyttöön menetelmä monoamiinireseptoriin liittyvän sairaustilan hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä antamisen nisäkkäälle, joka tarvitsee tällaista hoitoa. Yhdessä suoritusmuodossa tarjotaan käyttöön menetelmä sellaisten sairaustilojen hoitamiseksi tai lievittämiseksi, jotka liittyvät keskeisten serotoniinireseptorien, erityisesti tällaisten reseptorien 5-HT-luokan luonnollisten, samoin kuin mutatoituneiden tai muuten modifioitujen muotojen, toimintahäiriöön tai stimulaatioon, joka menetelmä käsittää tehokkaan määrän antamisen. kaavan (I) mukaisen selektiivisen käänteisagonistin potilaalle, joka tarvitsee tällaista hoitoa. Saatavilla on myös sarjat tämän menetelmän toteuttamiseksi.

Yhdessä suoritusmuodossa reseptori on 5-HT2A-alaluokka. Yhdessä suoritusmuodossa sairaustila liittyy serotoniinireseptorin toimintahäiriöön. Toisessa suoritusmuodossa sairaustila liittyy serotoniinireseptorin aktivaatioon, esim. sopimattomasti lisääntyneeseen tai merkittävään aktivaatioon, kohonneeseen serotonergiseen sävyyn, ja sairaustila liittyy sekundäärisiin solutoimintoihin, joita tällainen patogeneesi heikentää.

Esimerkkejä sairauksista, joihin hoito kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on käyttökelpoista, ovat, mutta eivät rajoitu näihin, neuropsykiatriset häiriöt, kuten skitsofrenia ja vastaavat idiopaattiset psykoosit, ahdistuneisuus, unihäiriöt, ruokahaluhäiriöt, tunnehäiriöt, kuten vakava masennus, kaksisuuntainen mielialahäiriö häiriöt ja masennukset, joissa on psykoottisia piirteitä, Touretten oireyhtymä, huumeriippuvuuden aiheuttamat psykoosit, neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten Alzheimerin tai Huntingtonin taudin, sekundaariset psykoosit. Uskotaan, että kaavan (I) mukainen yhdiste, erityisesti selektiivinen 5-HT2A-käänteisagonisti, jolla on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta dopaminergisiin reseptoreihin, voi olla erityisen käyttökelpoinen skitsofrenian hoidossa. Hoitoa kaavan (I) mukaisella yhdisteellä voidaan käyttää myös migreenin, vasospasmin, kohonneen verenpaineen, erilaisten tromboottisten tilojen, mukaan lukien sydäninfarkti, tromboottinen tai iskeeminen aivohalvaus, idiopaattinen ja tromboottinen trombosytopeeninen purppura ja perifeerinen verisuonisairaus, hoidossa.

Toisessa suoritusmuodossa tämä keksintö tarjoaa menetelmän hoitaa tai lievittää sairaustilaa, joka liittyy heikentyneeseen toimintaan, toimintahäiriöön tai keskus- tai perifeeristen monoamiinireseptorien luonnollisten, samoin kuin mutatoituneiden tai muuten modifioitujen muotojen stimulaatioon, kun tällainen menetelmä sisältää lisäämisen. tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä potilaalle, jos tällaista hoitoa tarvitaan. Yhdessä suoritusmuodossa monoamiinireseptori on serotoniinireseptori ääreishermostossa, verisoluissa tai verihiutaleissa. Joissakin suoritusmuodoissa serotoniinireseptori on 5-HT2A-reseptorin alaluokka. Toisessa suoritusmuodossa sairaustila liittyy serotoniinireseptorin lisääntyneeseen aktiivisuuteen tai aktivaatioon. Saatavilla on myös sarjat tämän menetelmän toteuttamiseksi.

Jotkut muunnelmat kuuluvat myös ennustavan lääketieteen alaan, jossa farmakogenomiikkaa käytetään ennustaviin (ennustus)tarkoituksiin. Farmakogenomiikka käsittelee kliinisesti merkittäviä perinnöllisiä muutoksia lääkevasteessa, jotka johtuvat muuttuneesta lääkkeen sijainnista ja epänormaalista vaikutuksesta sairastuneilla potilailla. Katso esimerkiksi Eichelbaum, Clinic Exp Pharmacol. fysiol., 23:983-985 (1996). Yleisesti ottaen voidaan erottaa kahdenlaisia ​​farmakogeneettisiä tiloja: geneettiset sairaudet, jotka siirtyvät ainoana tekijänä, joka muuttaa tapaa, jolla lääkkeet vaikuttavat kehoon (muuttunut lääkkeen vaikutus), ja geneettiset sairaudet, jotka siirtyvät ainoana tekijänä, joka muuttaa tapaa, jolla keho toimii lääke (muuttunut lääkeaineenvaihdunta). Nämä farmakogeneettiset olosuhteet voivat esiintyä luonnossa esiintyvinä polymorfismeina.

Yksi farmakogenominen lähestymistapa lääkevastetta ennustavien geenien tunnistamiseen, joka tunnetaan nimellä "genominen assosiaatio", perustuu ensisijaisesti korkearesoluutioiseen ihmisen genomin suunnitelmaan, joka koostuu jo tunnetuista geeniin liittyvistä markkereista (esim. "kaksialleelinen "geenimarkkeri). kaavio, joka koostuu 60 000 - 100 000 polymorfisesta tai vaihtelevasta kohdasta ihmisen genomissa, joista jokaisessa on kaksi varianttia). Tätä korkearesoluutioista geneettistä suunnitelmaa voidaan verrata genomisuunnitelmaan jokaiselle tilastollisesti merkittävälle määrälle potilaita, jotka on otettu faasin II/III lääketutkimuksiin, jotta voidaan tunnistaa merkkiaineet, jotka liittyvät tiettyyn havaittuun lääkevasteeseen tai havaittuun sivuvaikutukseen. Vaihtoehtoisesti tällaisia ​​korkearesoluutioisia kaavioita voidaan muodostaa joidenkin kymmenen miljoonan tunnetun yhden nukleotidin polymorfismin (SPN) yhdistelmästä ihmisen genomissa. Tässä käytettynä "SPN" on yleinen muutos, joka tapahtuu DNA-juosteen yhden nukleotidin tyvessä. Esimerkiksi SNP voi esiintyä määränä yksi jokaista 1000 DNA-emästä kohden. SNP voi olla osallisena sairausprosessissa; Suurin osa ei kuitenkaan liity sairauksiin. Tällaisten SNP:iden olemassaoloon perustuvan geneettisen suunnitelman perusteella yksilöt voidaan ryhmitellä geneettisiin luokkiin yksittäisen genomin tietyn SNP-suunnitelman perusteella. Siten hoito-ohjelmat voidaan suunnitella geneettisesti samankaltaisten potilaiden ryhmille ottaen huomioon piirteet, joita tällaisilla geneettisesti samankaltaisilla yksilöillä voi olla.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää "geenikandidaattitaktiikaksi" kutsuttua tekniikkaa sellaisten geenien tunnistamiseen, jotka ennustavat lääkevasteen. Tämän menetelmän mukaan, jos lääkekohdetta koodaava geeni tunnetaan (esimerkiksi keksinnön mukainen proteiini tai reseptori), voidaan populaatiosta tunnistaa tämän geenin kaikki yleiset variantit erittäin helposti ja voidaan määrittää, onko geenin yhden version esiintyminen liittyy toiseen tiettyyn geenireaktioon.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää tekniikkaa, jota kutsutaan "geeniekspressioprofilointiksi", tunnistamaan geenit, jotka ennustavat lääkevasteen. Esimerkiksi eläimen geenin ilmentyminen, jolle on annettu lääkettä (esim. keksinnön mukaista molekyyliä tai modulaattoria), voi osoittaa, ovatko toksisuuteen liittyvät geenireitit muuttuneet.

Tietoa, joka on johdettu useammasta kuin yhdestä edellä mainituista farmakogenomista lähestymistavasta, voidaan käyttää sopivan annostuksen ja hoito-ohjelman määrittämiseen potilaan ennaltaehkäisevää tai terapeuttista hoitoa varten. Tämä annostuksen tai lääkkeen valintaan sovellettu tieto välttää haittavaikutukset tai terapeuttisen epäonnistumisen, mikä lisää terapeuttista tai profylaktista tehoa hoidettaessa potilasta esillä olevan keksinnön mukaisella molekyylillä tai modulaattorilla, kuten yhdessä esimerkinomaisessa seulonnassa tunnistettu modulaattori. alla esitellyt tutkimukset. Kuten edellä on kuvattu, tätä lähestymistapaa voidaan käyttää myös uusien ehdokasreseptorien tai muiden geenien tunnistamiseen, jotka soveltuvat farmakologiseen lisätunnistukseen in vitro ja in vivo.

Sen vuoksi yhdessä suoritusmuodossa tarjotaan menetelmä ja sarjat sellaisen geneettisen polymorfismin tunnistamiseksi, joka altistaa potilaan vasteen kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle. Menetelmä sisältää tehokkaan määrän yhdistettä antamisen potilaalle; tunnistetaan reagoiva potilas, jolla on parannus monoamiinireseptoriin liittyvässä sairaustilassa; ja geneettisen polymorfismin tunnistaminen potilaassa, jolla on vaste, jolloin geneettinen polymorfismi altistaa potilaan reagoimaan yhdisteelle. On ajateltu, että tätä menetelmää voidaan käyttää sekä ennustamaan, mikä potilas reagoi yhdisteen terapeuttiseen vaikutukseen, että ennustamaan, mitkä potilaat voivat kokea sivuvaikutuksia. Tällainen lähestymistapa voi olla käyttökelpoinen esimerkiksi sellaisen serotoniinireseptorin polymorfismin tunnistamisessa, joka johtaa merkittävään aktivaatioon ja on siten soveltuva käänteisagonistihoitoon. Lisäksi tällä menetelmällä voidaan tunnistaa polymorfismi, joka johtaa muutokseen lääkeaineenvaihdunnassa, joka tuottaa myrkyllisiä sivutuotteita elimistössä. Tällainen mekanismi liittyy epätyypillisen antipsykootin, klotsapiinin, harvinaisiin mutta mahdollisesti hengenvaarallisiin sivuvaikutuksiin.

Läheisessä suoritusmuodossa tarjotaan menetelmä kaavan (I) mukaisella yhdisteellä hoidettavaksi sopivan potilaan tunnistamiseksi. Menetelmä määrittää polymorfismin olemassaolon, joka altistaa potilaan vasteen yhdisteelle, jolloin polymorfismin esiintyminen osoittaa, että potilas on sopiva hoitoon. Saatavilla on myös sarjat tämän menetelmän toteuttamiseksi.

Kaavan (I) yhdisteellä on edullisesti käänteinen 5-HT2A-reseptoriagonistinen vaikutus. Tämän vaikutuksen määrää ligandin kyky vähentää tai poistaa tämän reseptorin merkittävää signalointiaktiivisuutta. Selektiivisyys on tässä käytettynä keksinnön mukaisen yhdisteen laatua, jossa määrä yhdistettä, joka on tehokas, käänteisesti agonisoi 5-HT2A-reseptoria, mikä vähentää sen aktiivisuutta, ja sillä on vähän tai ei ollenkaan agonistista tai antagonistista vaikutusta muihin. , liittyvät tai ei-sukulaiset, reseptorit. Erityisesti yllättäen havaittiin, että kaavan (I) mukainen yhdiste ei käytännössä ole vuorovaikutuksessa muiden serotoniinireseptorien (5-HT1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 ja 7) kanssa pitoisuuksilla joka välittää 5-HT2A-reseptorin signaalin, estyy voimakkaasti tai kokonaan. Yhdessä suoritusmuodossa yhdiste on myös selektiivinen muille monoamiinia sitoville reseptoreille, kuten dopaminergisille, histaminergisille, adrenergisille ja muskariinireseptoreille.

Eräs esillä olevan keksinnön suoritusmuoto koskee menetelmää sairauden tilan lievittämiseksi tai hoitamiseksi, jossa, erityisesti serotonergisen 5-HT2A-reseptoriaktiivisuuden modifiointi saadaan aikaan edullisesti antamalla terapeuttisesti tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä. ) potilaalle, joka tarvitsee tällaista hoitoa. Sellaiset sairaudet tai tilat voivat johtua esimerkiksi serotonergisten reseptorien sopimattomasta stimulaatiosta tai aktivaatiosta. Uskotaan, että käyttämällä yhdistettä, joka on selektiivinen tietylle serotoniinireseptorin alatyypille, erityisesti 5-HT2A, tunnetuilla antipsykoottisilla lääkkeillä esiintyvät haitalliset sivuvaikutukset, kuten ekstrapyramidaaliset vaikutukset, voidaan suurelta osin välttää.

Termi "terapeuttisesti tehokas määrä" tarkoittaa aktiivisen yhdisteen tai farmaseuttisen aineen määrää, joka saa aikaan biologisen tai lääketieteellisen vasteen eläimen tai ihmisen kudoksissa, järjestelmässä tutkijan, eläinlääkärin, lääkärin tai muun kliinikon havaitseman, joka sisältää lievityksen. , hoidettavan sairauden oireiden häviäminen tai lievittäminen tai sairauden kehittymisen tai oireiden lisääntymisen ehkäiseminen tai hidastaminen.

Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan antaa yhtenä vuorokautisena annoksena tai kokonaispäiväannos voidaan antaa useana annoksena, kuten kaksi, kolme tai neljä kertaa päivässä. Lisäksi kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan antaa intranasaalisesti käyttämällä paikallisesti sopivia intranasaalisia vehikkeleitä, transdermaalisesti käyttämällä alan ammattilaisten hyvin tuntemia transdermaalisia laastareita käyttäen implantoitavia pumppuja; tai mikä tahansa muu sopiva antoreitti. Esimerkiksi transdermaalisena annostelujärjestelmänä annettuna annostelu on tietysti jatkuvaa verrattuna jaksoittaiseen annosteluun.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen annostusohjelma valitaan eri tekijöiden mukaan, mukaan lukien potilaan tyyppi, laji, ikä, paino, sukupuoli ja lääketieteellinen tila; hoidettavan tilan vakavuus; antotapa; maksan ja munuaisten toiminta potilaalla; ja tietty käytetty yhdiste. Lääkäri tai eläinlääkäri pystyy helposti määrittämään ja määräämään tehokkaan lääkkeen määrän, joka tarvitaan estämään, kumoamaan tai pysäyttämään hoidettavan sairauden tai häiriön kehittyminen.

Suun kautta annettaessa koostumukset, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä, ovat edullisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 tai 50,0 mg aktiivista ainesosaa oireenmukaista annoksen säätämistä varten. hoidettavalle potilaalle. Yhdessä suoritusmuodossa yksikköannos on noin 0,01 mg - noin 50 mg aktiivista aineosaa. Toisessa suoritusmuodossa yksikköannos on noin 1 mg - noin 10 mg aktiivista aineosaa.

Kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan käyttää yksinään sopivina annoksina, jotka määritetään rutiinitestauksella optimaalisen farmakologisen vaikutuksen saamiseksi monoaminergiseen reseptoriin, erityisesti serotonergiseen 5-HT2A-reseptorin alatyyppiin, samalla kun minimoidaan kaikki mahdollisesti toksiset tai muut ei-toivotut vaikutukset. Lisäksi voi olla toivottavaa antaa samanaikaisesti tai peräkkäin muita aineita, jotka parantavat yhteyden vaikutusta.

Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan yhdistää muun terapeuttisen aineen kanssa. Muita terapeuttisia aineita voivat olla: levodopa (SINEMET™, SINEMET-CR™), bromokriptiini (PARLODEL™), pergolidi (PERMAX™), efenedriinisulfaatti (EPHEDRINE™), pemoliini (CYLERT™), matsindoli (SANOREX™), d, l-metyylifenetyyliamiini (ADDERALL™), metyylifenidaatti (RITALIN™), pramipeksoli (MIRAPEX™), modafiniili (PROVIGIL™) ja ropiniroli (REQUIP™), dyskinesian vastainen aine, dystoniaa ehkäisevä aine, myoklonaalinen aine, antineoplastinen aine tai antipsykootti. Joissakin suoritusmuodoissa dyskinesian vastainen aine valitaan baklofeenista (Lioresal™), botuliinitoksiinista (Botox™), klonatsepaamista (Klonopin™) ja diatsepaamista (Valium™). Joissakin suoritusmuodoissa antidystoninen, antimyoklonaalinen tai syövänvastainen aine valitaan baklofeenista (Lioresal™), botuliinitoksiinista (Botox™), klonatsepaamista (Klonopin™) ja diatsepaamista (Valium™). Joissakin suoritusmuodoissa neurolepti valitaan joukosta klooripromatsiini (THORAZINE™), haloperidoli (HALDOL™), molindoni (MOBAN™), tioridatsiini (MELLARIL™), fenotiatsiini, butyrofenoni, difenyylibutyylipiperinde (pimotsidi), tioksantiinit (substituoidut tsamolit) sulpiridi), sertindoli, amisulpridi, risperidoni, klotsapiini, olantsapiini, tsiprasidoni, aripipratsoli ja niiden aktiiviset metaboliitit (N-desmetyyliklotsapiini, N-desmetyyliolantsapiini, 9-OH-risperidoni).

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet ja selektiivisyys spesifisten serotonergisten reseptorin alatyyppien suhteen voidaan osoittaa useilla erilaisilla testausmenetelmillä käyttämällä rekombinanttireseptorin alatyyppejä, edullisesti ihmisen reseptoreita, jos niitä on saatavilla, esimerkiksi tavanomaisella toisen lähettimen tai sitoutumistestauksella. Erityisen sopiva järjestelmä toiminnalliseen testaukseen on US-patentissa nro 5 707 798 kuvattu reseptorin valinta- ja tehostusmääritys, joka kuvaa menetelmää bioaktiivisten yhdisteiden seulomiseksi hyödyntämällä DNA-reseptorilla transfektoitujen solujen kykyä esim. koodata erilaisia ​​serotonergisiä alatyyppejä. lisääntyy reseptoriligandin läsnä ollessa. Solujen laajentuminen määritellään kohonneiksi tasoiksi markkeria, jota myös solut ekspressoivat.

Neuropsykiatristen sairauksien hoito

Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukaista yhdistettä ja vastaavia serotoniini-2A- ja/tai 2C-reseptorin käänteisagonisteja, yksinään tai yhdistelmänä muiden psykoosilääkkeiden kanssa, erityisesti sellaisten, joilla ona, käytetään erilaisten ihmisen neuropsykiatristen häiriöiden hoitoon. , mukaan lukien skitsofrenia, skitsoaffektiiviset häiriöt, mania ja psykoottinen masennus. Tarkemmin sanottuna kaavan (I) mukainen yhdiste ja siihen liittyvät 2A- ja/tai 2C-serotoniinireseptorin käänteisagonistit voivat parantaa psykoottisia oireita (ulkoisten voimien hallitsemia aisteja, kuulo-, kosketus-, haju- tai tuntemuksia, joita ei ole olemassa, hallusinaatioita ja epätavallisia uskomuksia, illuusiot), negatiiviset oireet (normaalin käyttäytymisen menetys, mukaan lukien väsymys, keskittymiskyvyn ja energian ja motivaation sekä kognitiivisten toimintojen menetys) psykoottisilla potilailla, kun niitä käytetään yksinään tai yhdessä muiden psykoosilääkkeiden kanssa. Nämä aineet vähentävät myös olemassa olevien psykoosilääkkeiden käyttöön liittyviä sivuvaikutuksia ja pienentävät olemassa olevan aineen annosta, joka tarvitaan antipsykoottisen vaikutuksen saavuttamiseen. Tarkemmin sanottuna kaavan (I) mukaisia ​​yhdisteitä ja vastaavia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä olemassa olevien antipsykoottisten lääkkeiden kanssa kaikissa sellaisissa sairaustiloissa esiintyvän käyttäytymisen ja neuropsykiatristen ilmentymien kontrolloimiseksi. Joissakin suoritusmuodoissa farmaseuttinen koostumus sisältää kaavan (I) mukaisen yhdisteen ja olemassa olevan antipsykootin yhdistelmän.

Psykoosiin liittyvät neuropsykiatriset sairaudet vaikuttavat suureen osaan ihmiskuntaa. Psykoosi esiintyy hallitsevana oireena useissa sairauksissa, mukaan lukien skitsofrenia, skitsoaffektiiviset häiriöt, mania, psykoottinen masennus ja muut. Nykyisessä hoidossa käytetään ensisijaisesti farmakoterapiaa psykoosilääkkeinä tunnetuilla lääkkeillä. Psykoosilääkkeet parantavat tehokkaasti tällaisten häiriöiden positiivisia oireita, mutta ne eivät usein paranna ja voivat jopa pahentaa negatiivisia ja kognitiivisia oireita. Huomattavat hoitoa rajoittavat sivuvaikutukset ovat yleisiä neurolepteillä.

Lääkkeitä, joilla on antipsykoottisia ominaisuuksia, on tehty kliinisissä tutkimuksissa 1950-luvun alusta lähtien. Psykoosilääkkeitä määrätään usein psykoottisten oireiden hoitoon niiden etiologiasta riippumatta. Näiden yhdisteiden kliinistä käyttöä rajoittavat kuitenkin niiden sivuvaikutukset. Käytännössä kaikilla "tyypillisillä" yhdisteillä tai ensimmäisen sukupolven yhdisteillä on merkittävä haitallinen vaikutus ihmisen motorisiin toimintoihin. Sellaiset "ekstrapyramidaaliset" sivuvaikutukset, jotka on nimetty niiden vaikutuksesta ihmisen motoriseen järjestelmään, voivat olla luonteeltaan akuutteja tai kroonisia. Akuutteja vaikutuksia ovat dystoniset reaktiot ja mahdollisesti hengenvaarallinen, mutta harvinainen oireyhtymä; pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä. Kroonisia sivuvaikutuksia ovat akatisia, vapina ja tardiivi dyskinesia. Pääasiassa näiden salpaavien sivuvaikutusten vuoksi psykoosilääkkeiden kehitys on keskittynyt uusiin "epätyypillisiin" aineisiin (klotsapiini, olantsapiini, ketiapiini, risperidal, arapipratsoli), jotka oletettavasti vähentävät vastuuta motorisiin toimintoihin liittyvien ei-toivottujen vaikutusten esiintymisestä. Näillä "uusilla" psykoosilääkkeillä on kuitenkin muita rajoittavia sivuvaikutuksia, mukaan lukien sydän- ja verisuonihäiriöt, äärimmäinen sedaatio, epäterveellinen liikalihavuus, tyypin II diabetes, veren dyskrasia ja haimatulehdus.

Vaikka antipsykoottisten lääkkeiden vaikutuksen välittämisen tarkat molekyylimekanismit on selvitetty, psykoosilääkkeet osoittavat in vitro ja in vivo -menetelmissä vuorovaikutusta useiden keskeisten monoaminergisten välittäjäainereseptorien kanssa, mukaan lukien dopaminergiset, serotonergiset, adrenergiset, muskariinireseptorit ja histaminergiset reseptorit. . Vaikuttaa siltä, ​​että näiden lääkkeiden terapeuttiset ja sivuvaikutukset ovat erillisiä ja eri reseptorialatyyppien välittämiä.

Psykoosilääkkeiden uskotaan nykyään vähentävän näiden sairauksien positiivisia oireita estämällä dopamiini D2-reseptoreita. Tämä lausunto perustuu havaintoon, että kaikilla tällaisilla antipsykoottisilla lääkkeillä on sopiva affiniteetti tähän reseptoriin in vitro ja että niiden kyvyn välillä estää D2-reseptoreita ja niiden kyvyn välillä vähentää tällaisten sairauksien positiivisia oireita on korrelaatio. Valitettavasti dopamiini D2 -reseptorin antagonismi näyttää myös välittävän vammauttavia ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia.

Ainoa ylimääräinen yhteensopiva reseptorivuorovaikutus on se, että sellaisilla lääkkeillä luokkana on käänteinen agonismi 5-HT2A-reseptoreissa, mikä viittaa siihen, että käänteinen agonismi tällaisissa reseptoreissa edustaa vaihtoehtoista molekyylimekanismia, joka tuottaa antipsykoottisen vaikutuksen. Tämä teoria perustuu useisiin tieteellisiin ja kliinisiin perushavaintoihin serotonergisista järjestelmistä ja erityisesti 5-HT2A-reseptorista (US 6358698 i).

Kuitenkin lähes kaikilla tunnetuilla neurolepteillä ei ole spesifistä vaikutusmekanismia. Sen lisäksi, että nämä lääkkeet vaikuttavat dopamiini D2- ja 5-HT2A-reseptoreihin, niillä on monia farmakologisesti merkittäviä vuorovaikutuksia kriittisten hermosolujen proteiinien kanssa, mukaan lukien tärkeimmät solun pintareseptorit, ionikanavat ja takaisinoton kuljettajat. Tämä lääkkeen kohdespesifisyyden puute myötävaikuttaa moniin ei-toivottuihin vaikutuksiin, jotka liittyvät olemassa olevien psykoosilääkkeiden käyttöön.

Nämä havainnot korostavat tarvetta kehittää uusia terapeuttisia hoito-ohjelmia, jotka on erityisesti suunniteltu paitsi osoittamaan tehokkuutta tällaisia ​​erityisiä vammauttavia oireita vastaan, mutta jotka ovat myös siedettävissä tällaisille erityisille potilaille. Tämä voidaan saavuttaa parantamalla vuorovaikutuksen selektiivisyyttä lääkekohteen kanssa uusissa terapeuttisissa aineissa. Tarkemmin sanottuna on toivottavaa saada aikaan aineita, joilla on uusia vaikutusmekanismeja, joilla ei ole olemassa oleviin aineisiin liittyviä ongelmia. Lisäksi parannettu selektiivisyys välttää tunnetut sivuvaikutukset, jotka liittyvät tehottomaan kohteen ulkopuoliseen vuorovaikutukseen reseptorin kanssa. Esimerkiksi monet psykoosilääkkeet ovat vuorovaikutuksessa suurella affiniteetilla H1-reseptoreihin. H1-antagonismi liittyy sedaatioon. Lisäksi muut psykoosilääkkeet ovat vuorovaikutuksessa suurella affiniteetilla alfa-reseptoreihin. Antagonismi alfa-1-reseptoreihin liittyy ortostaasiin. Terapeuttisen tehokkuuden ja turvallisuuden parantaminen voidaan saavuttaa yhdistämällä kaksi tai useampia aineita, joilla on selektiivinen vuorovaikutus kohteen kanssa lisä- tai synergistisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Tarkemmin sanottuna yhdistämällä yksi lääke, joka on spesifisesti vuorovaikutuksessa D2-reseptorien kanssa antagonistina ja toinen lääke, kuten kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on spesifisesti vuorovaikutuksessa 5-Ht2A/2C-reseptorien kanssa antagonistina tai käänteisagonistina, voidaan välttää monia olemassa oleville psykoosilääkkeille luontaisia ​​ei-kohteen yhteisvaikutuksia.

Yhdessä suoritusmuodossa serotoniinin 2A- ja/tai 2C-reseptorin käänteisagonisteja käytetään erilaisten ihmisen neuropsykiatristen häiriöiden, mukaan lukien skitsofrenia, skitsoaffektiiviset häiriöt, mania, dementiaan liittyvä käyttäytymismuutos ja psykoottinen masennus, hoitoon. Tämän keksinnön mukaisia ​​yhdisteitä käytetään esimerkiksi vähentämään positiivisia oireita, parantamaan negatiivisia oireita ja parantamaan kognitiivista toimintaa potilailla, joilla on tiettyjä neuropsykiatrisia häiriöitä.

Antipsykootit ja dopamiinireseptoriantagonistit voivat olla tehokkaita parantamaan skitsofrenian ja siihen liittyvien sairauksien positiivisia oireita. Valitettavasti useimmat näistä yhdisteistä heikentävät merkittävästi motorista toimintaa ja lisäävät negatiivisia oireita tai jättävät nämä ja muut oireet ennalleen sellaisilla potilailla. Biokemialliset ja farmakologiset tiedot tukevat hypoteesia, että serotonergisen neurotransmission voimistaminen voi olla patofysiologisesti tärkeää tällaisten ei-toivottujen vaikutusten kehittymisessä, ja päinvastoin serotonergisen neurotransmission estäminen voi vähentää neuroleptiseen hoitoon liittyviä sivuvaikutuksia. Haluamatta sitoutua teoriaan, kaavan (I) mukainen yhdiste valittiin hyödyntämään serotonergisen aktiivisuuden ja antipsykoottiseen hoitoon liittyvien rajoittavien vaikutusten suhdetta.

Haloperidoli on geneerinen antipsykoottinen lääke, jolla on D2-reseptoriantagonistispesifisyys. Tätä yhdistettä käytetään yleisesti positiivisten oireiden hoitoon, jotka liittyvät skitsofrenian akuuttiin pahenemiseen. Valitettavasti tämän yhdisteen käyttöön liittyy suuri määrä ei-toivottuja sivuvaikutuksia liikkuvuuteen, mukaan lukien akatisia, parkinsonismi, tardiivi dyskinesia ja pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä. Tämä yhdiste ei myöskään muuta tai pahenna tällaisten potilaiden negatiivisia oireita ja kognitiivista toimintaa.

Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan käyttää hoitamaan monia sivuvaikutuksia, joita esiintyy antipsykoottisessa hoidossa. Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste voi olla käyttökelpoinen muiden antipsykoottisten aineiden, kuten haloperidolin, motoristen sivuvaikutusten hoidossa. Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan käyttää hoitamaan haloperidolihoitoon liittyviä motorisia sivuvaikutuksia.

Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan käyttää ennaltaehkäisevästi, jos esimerkiksi katsotaan tarpeelliseksi aloittaa haloperidolihoito ja ollaan huolissaan motorisen vajauksen kehittymisestä.

Joissakin suoritusmuodoissa kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan käyttää psykoosin hoitoon monoterapiana tai lääkkeiden lisänä neuroleptisten lääkkeiden aiheuttamien sivuvaikutusten ehkäisyyn tai hoitoon. Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan antaa yhdistelmänä muiden yhdisteiden kanssa, mikä myös vähentää antipsykoottisten lääkkeiden sivuvaikutuksia.

Yhdessä suoritusmuodossa kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan käyttää tiettyjen neuropsykiatristen sairauksien, mukaan lukien skitsofrenian, negatiivisten oireiden hoitamiseen monoterapiana tai lisänä lääkkeille, joita käytetään hoitamaan tällaisten sairauksien positiivisia oireita.

Joissakin suoritusmuodoissa kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan myös käyttää parantamaan kognitiivista toimintaa tietyissä neuropsykiatrisissa sairauksissa, mukaan lukien skitsofrenia, monoterapiana tai lisänä lääkkeille, joita käytetään hoitamaan tällaisten sairauksien positiivisia oireita.

Miten saada

Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan syntetisoida alla kuvatuilla menetelmillä tai modifioiduilla menetelmillä. Menetelmien muuttaminen sisältää muun muassa lämpötilan, liuottimen, reagenssien jne. muuttamisen.

Synteesin ensimmäinen vaihe, joka esitetään alla, suoritetaan etikkahapon, NaBH3CN:n ja metanolin läsnä ollessa kaavan (II) mukaisen yhdisteen saamiseksi:

Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan syntetisoida käsittelemällä kaavan (III) yhdiste isobutyylibromidilla ja kaliumkarbonaatilla dimetyyliformamidissa (DMF) noin 80 °C:n lämpötilassa.

Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla kaliumhydroksidin kanssa metanoli/vedessä:

Kaavan (V) yhdistettä refluksoidaan difenyylifosfonyyliatsidin (DPPA) ja protonisienen kanssa tetrahydrofuraanin (THF) kanssa, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste:

Lopuksi kaavan (II) mukaisen yhdisteen saattaminen reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa metyleenikloridissa antaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen:

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tartraatti voidaan valmistaa sekoittamalla L-(+)-viinihapon kanssa etanolissa:

Esimerkkejä

Alla olevat esimerkit eivät ole rajoittavia, ja ne on tarkoitettu havainnollistamaan joitain yllä kuvatuista vaihtoehdoista.

Esimerkki 1 - Agonistitutkimukset

Parkinsonin tautia hoidetaan yleensä suoraan vaikuttavilla dopamiiniagonisteilla. Esimerkkejä tämän luokan yhdisteistä ovat pergolidi, bromokriptiini, pramipeksoli ja ropiniroli. Näitä lääkkeitä pidetään tehokkaina johtuen niiden agonistivaikutuksesta dopamiini D2-, D3- ja D4-reseptoreihin, jotka sijaitsevat aivojuovion ja etuaivojen alueilla. Tämä aktiivisuus kompensoi PD:lle ominaista dopaminergisen etuaivojen hermotuksen progressiivista menetystä. Nämä lääkkeet eivät kuitenkaan ole spesifisiä näille dopaminergisille reseptoreille, ja niillä on myös voimakkaita agonistisia vaikutuksia muihin reseptoreihin, mukaan lukien 5HT2A- ja 5HT2C-reseptorit. Käyttämällä in vitro toiminnallista tutkimusta, jossa on fysiologinen ennuste alla, on osoitettu, että pergolidilla, lisuridilla ja bromokriptiinillä on agonistisia vaikutuksia ihmisen 5HT2A-reseptoreihin, jotka vastaavat ihmisen D2-reseptorilla havaittuja vaikutuksia. (Kuvat 1A ja 1B ja taulukko 1).

R-SAT-tutkimusta käytetään tutkimaan tavanomaisten dopaminergisten yhdisteiden vaikutusta dopamiini- ja serotoniinireseptorityyppeihin (katso US-patentit 5 912 132 ja 5 955 281). Kuvio 1 esittää tiedot ilmaistuna prosentteina agonistivasteena suhteessa täyteen agonistiin (100 %) suhteessa lääkekonsentraatioon. Täysi agonisti, jota käytetään D2-reseptorille, on kinpyroli, ja 5HT2A-reseptorille käytetään serotoniinia. Testattuja yhdisteitä ovat dopamiini (kiinteät neliöt), kinpyroli (kiinteät ympyrät), lisuridi (kiinteät kolmiot), bromokriptiini (kiinteät timantit), serotoniini (avoimet neliöt) ja pergolidi (kiinteät käänteiset kolmiot). Määritä vasteen voimakkuuden käyrä vastaaviin annoksiin käyttämällä dopamiini D2-reseptoreita, se on esitetty kuvassa 1A; (pergolidi - 0,21 nM, dopamiini - 8,0 nM, lisuridi - 0,023 nM, kinpyroli - 3,3 nM, bromokriptiini - 0,43 nM ja serotoniini - ei reaktiota). Kuvio 1B esittää yhdisteen tehon serotoniini-5-HT2A-reseptoria vastaan; (dopamiini - ei reaktiota, kinpyroli - 174 nM, lisuridi - 0,028 nM, bromokriptiini - 2,7 nM, serotoniini - 33 nM ja pergolidi - 0,22 nM).

Koska näitä lääkkeitä annetaan kliinisesti D2-reseptorin saamiseksi, esitetyt tiedot osoittavat, että suoraan vaikuttavat dopamiiniagonistit ovat myös 5Ht2A-reseptorin agonisteja in vivo, kun niitä annetaan terapeuttisina annoksina PD-potilaille.

Tiedot saatu R-SAT-tutkimuksesta. Kuten on esitetty, kaikilla yhdisteillä on täysi (> 75 %) suhteellinen agonistinen teho. Tiedot esitetään -Log(EC 50) -arvoina ± standardipoikkeama kolmesta kahdeksaan yksittäisestä määrityksestä. Näissä tutkimuksissa käytetään 5HT2C-reseptorin VGV-isoformia ja D2-reseptorin lyhyttä muotoa. NA tarkoittaa "ei toimintaa", NT tarkoittaa "ei testattu".

Tällaisten parkinsonismilääkkeiden agonistinen vaikutus ihmisen 5HT3A/C-reseptoreihin on erityisen tärkeä ihmisen hallusinaatioiden ja psykoosien kehittymiselle ja hoidolle. Se tosiasia, että tietyt luonnolliset ja kemialliset yhdisteet voivat aiheuttaa hallusinogeenisiä tiloja ihmisissä, on johtanut tällaisten hallusinogeenisten tai psykotomimeettisten lääkkeiden vaikutusmekanismin yksityiskohtaiseen tutkimukseen. Nämä tutkimukset sisältävät erilaisia ​​tällaisten lääkeluokkien molekyylivaikutuksia suhteessa niiden kykyyn aiheuttaa hallusinaatioita, erityisesti visuaalisia hallusinaatioita, normaaleissa terveissä yksilöissä. Hallusinogeenit kuuluvat kahteen erilliseen kemialliseen luokkaan, fenyylietanoliamiinit ja substituoidut tryptamiinit, joissa molemmat luokat liittyvät rakenteellisesti serotoniiniin. Monissa in vitro -tutkimuksissa, joissa käytettiin radioligandin sitoutumistekniikoita, sekä funktionaalisissa farmakologisissa tutkimuksissa tällaisten lääkkeiden on toistuvasti osoitettu olevan tehokkaita 5Ht2A- ja 5HT2C-reseptoriagonisteja (5). Useammin in vivo -tutkimuksissa, joissa hallusinogeenia MDMA:ta (Ecstasy) annetaan normaaleille vapaaehtoisille ja sitten tutkitaan kliinistä vastetta, sekä aivojen aktivaation anatomisissa mittauksissa funktionaalisilla neurokuvantamistekniikoilla on osoitettu, että psykometrinen ja farmakologinen aktiivisuus psykoosilääkkeillä, sekä ketanseriiniyhdisteellä. Näillä lääkkeillä on yhteinen molekyyliominaisuus - käänteinen agonismi 5HT2A-reseptorille.

Esimerkki 2 Käänteisagonistitutkimukset

Kun hoidon aiheuttamia motorisia ja neuropsykiatrisia oireita kehittyy PD-potilailla, on olemassa useita erilaisia ​​hoitovaihtoehtoja näiden häiriöiden hallitsemiseksi. Näiden kahden oireluokan hoitostrategiat ovat erilaisia, mutta yksi kliinisesti yhtä tehokkaista mutta huonosti siedetyistä vaihtoehdoista on neuroleptisten lääkkeiden käyttö. Psykoosilääkkeillä tiedetään olevan suuri affiniteetti dopamiinireseptorien dopamiini-D2-alaluokkaan, ja näiden reseptorien neutraali antagonismi on näiden lääkkeiden terapeuttisen tehon taustalla ihmisen psykoosissa. Dopamiini D2-reseptoriantagonismin lisäksi näillä aineilla on laaja valikoima muita tehokkaita ja farmakologisesti merkittäviä vaikutuksia moniin muihin monoamiinireseptorin alatyyppeihin, mukaan lukien serotoniini-, adrenergiset, muskariini- ja histaminergiset reseptorit. Näistä molekyylivaikutuksista vuorovaikutus 5HT2A-reseptorin kanssa on erityisen kiinnostava. Antipsykoottisten aineiden korkea affiniteetti moniin reseptorialatyyppeihin, mukaan lukien serotoniini 2 -reseptorit, on osoitettu käyttämällä radioligandin sitoutumistekniikoita (8). Tämän vahvistamiseen käytetyt menetelmät eivät anna meille mahdollisuutta määrittää antipsykootin ja tämän reseptorin välisen vuorovaikutuksen luonnetta. Menetelmillä ei esimerkiksi voida määrittää, onko lääkkeellä positiivinen (agonisti) vai negatiivinen (käänteinen agonisti) erottamaton vaikutus, tai onko sillä erottamaton vaikutus ja se toimii neutraalina antagonistina. Äskettäin tätä lääkeluokkaa on kuvattu käyttämällä toiminnallista määritystä, joka erottaa lääkeaine-kohdevuorovaikutuksen mekaanisen luonteen.

Tämä lähestymistapa avaa monia uusia näkökohtia antipsykoottisten lääkkeiden vaikutuksesta (katso US-patentti nro 6358698). On vahvistettu, että tällaisilla lääkkeillä on ryhmänä voimakas neutraali antagonistinen vaikutus D2-reseptoriin. Havaittiin myös, että lähes kaikilla antipsykoottisilla lääkkeillä, substituoituja bentsamideja lukuun ottamatta, on voimakas negatiivinen erottamaton vaikutus (käänteinen agonismi) 5Hm2A-reseptoriin. Nämä tutkimukset ovat tunnistaneet 5HT2A-reseptorin käänteisagonistiaktiivisuuden antipsykoottisen lääkkeen vaikutuksen kriittiseksi molekyylikomponentiksi ja ehdottaneet, että yhdisteillä, jotka ovat selektiivisiä 5HT2A-reseptorin käänteisagonisteja, voi olla antipsykoottista aktiivisuutta jopa ilman D2-reseptoriaktiivisuutta.

Mitään haloperidolin edustamia vanhempia geneerisiä antipsykootteja ei voida antaa PD-potilaalle vakavan motorisen vajaatoiminnan vuoksi. Uusien epätyypillisten aineiden viimeaikainen kehitys, nimittäin sellaisten, joilla on vähentynyt (mutta ei täysin poissa) herkkyys indusoiduille motorisille sivuvaikutuksille, on ehdottanut, että näitä aineita voidaan käyttää PD-potilailla dyskinesian ja hallusinaatioiden hallitsemiseksi. Valitettavasti PD-potilaat eivät siedä useimpia näistä aineista toista kertaa, mikä heikentää motorista toimintaa. Epätyypillisistä aineista vain yksi, klotsapiini, on tehokas tällaisten hoidon aiheuttamien sivuvaikutusten hoidossa PD-potilailla vaikuttamatta haitallisesti motoriseen toimintaan. Sellaisenaan parempi in vitro -ymmärrys klotsapiinin molekyyliprofiilista voi tarjota kriittisiä tekijöitä uusien aineiden suunnittelussa tällaisiin vaikeasti hoidettaviin indikaatioihin.

Hoidon aiheuttamaa psykoosia koskevissa tutkimuksissa on näyttöä siitä, että PD-potilaat sietävät klotsapiinia. Kaksi hyvin suunniteltua, lumekontrolloitua, kaksoissitoutuvaa kliinistä tutkimusta ovat osoittaneet, että klotsapiini on tehokas psykoottisilla potilailla, joilla on PD, eikä pahenna parkinsonismia 25–35 mg:n vuorokausiannoksilla. Myös kaksi avointa tutkimusta klotsapriinista L-dopan ja apomorfiinin aiheuttamissa dyskinesioissa, joissa käytettiin merkintöjä, osoitti pienten klotsapiiniannosten, luokkaa 50-100 mg/vrk, tehon ja siedettävyyden tällaisilla potilailla. Näillä PD-potilailla käytetyt annokset ovat paljon pienempiä kuin tyypilliset 600-900 mg/vrk annokset, joita käytetään refraktorisen skitsofrenian hoitoon. Samassa suhteessa näihin pienempiin annoksiin klotsapiinin plasmapitoisuudet psykoottisilla PD-potilailla ovat 4,5-16,1 ng/ml (15). Ne ovat merkittävästi alhaisemmat kuin keskimääräiset seerumitasot (250 ng/ml), joilla on terapeuttinen vaste potilailla, joilla on refraktaarinen skitsofrenia.

Ei ole yllättävää, että annetut klotsapiinin pienet annokset ja sellaisilla annoksilla saadut suhteelliset plasmatasot ovat paljon pienempiä kuin mitä tarvitaan D2-reseptorin täyttämiseen, mikä tarjoaa mekaanisen ymmärryksen siitä, miksi sellaiset potilaat sietävät näitä annoksia motorisen toiminnan suhteen. (Positroniemissiotomografia (PET) -tutkimukset skitsofreniapotilailla ovat määrittäneet klotsapiinin jatkuvat plasmapitoisuudet, jotka tarvitaan striatalin dopamiini D2-reseptorien korkeaan miehitykseen.) Nämä tiedot vahvistavat myös, että tehokkuus dyskinesiassa ja psykoosissa on yhden tai useamman näiden lääkkeiden ei-D2-reseptorikohteen välittäjä. Koska in vitro farmakologisilla tutkimuksilla määritetty reseptorin tehon järjestyksen on toistuvasti osoitettu olevan luotettava reseptoriaktiivisuuden ennustaja in vivo, reseptorikohdat, joissa klotsapiini on tehokkaampi kuin D2-reseptoreissa, voidaan ennustaa sen mahdollisiksi välittäjiksi. kliininen teho. Klotsapiinin yksityiskohtainen toiminnallinen profilointi 30 tunnetulle monoaminergisen reseptorin alatyypillä on tunnistanut vain viisi kohtaa, joilla on suurempi affiniteetti kuin dopamiini D 2 -reseptori, histamiini H1, muskariini-m1 ja m4 sekä serotoniini 2A-, 2B- ja 6-reseptorit.

Taulukossa 2 esitetään klotsapiinin absoluuttinen ja suhteellinen voimakkuus joitain näistä monoamiinireseptorikohteista määritettynä fysiologisesti ennustavalla in vitro R-SAT-määrityksellä. Tiedot viittaavat siihen, että PD:ssä saadun klotsapiinin kliinisellä annostuksella ja plasmatasoilla kaksi reseptorikohtaa, histamiini H1- ja 5Hm2A-reseptorit, ovat pääasiassa käytössä.

Klotsapiinilla 50 mg/vrk saavutetut plasmatasot sitä vastoin johtavat täydelliseen aivokuoren 5HT2A-reseptorin miehitykseen, ja ekstrapolointi plasmatasoihin, jotka on saatu psykoosin vuoksi hoidetuilta PD-potilailta, viittaa lähes täydelliseen 5HT2A-reseptorin miehitykseen näillä annoksilla. Vaikka 5HT2A-reseptorien keskusherkkyys yhdistettynä negatiiviseen erottamattomaan aktiivisuuteen saattaa välittää tehoa tällaisissa olosuhteissa, histamiini H1-reseptorien keskusherkkyys johtaa sedaatioon, mikä on havaittavissa useimmilla PD-potilailla, joita hoidetaan pieniannoksisella klotsapiinilla. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että klotsapiini toimii ensisijaisesti käänteisenä agonistina 5Ht2A-reseptorissa näissä kliinisissä olosuhteissa.

Tiedot on otettu kohdasta (9) ja esitetään Ki-arvoina D2-reseptorille, joka on tunnistettu kilpailevaksi antagonistiksi ja EC 50 -arvoina muille reseptoreille, jotka on tunnistettu käänteisagonisteiksi nanomooleina ± standardipoikkeama kolmesta kahdeksaan erillisessä määrityksessä. .

Farmakologiset todisteet käyttäytymisestä

N-(1-metyylipiperidin-4-yyli)-N-(4-fluorifenyylimetyyli)-N"-(4-(2-metyylipropyylioksi)fenyylimetyyli)ureayhdistetartraatti (kaavan (I) mukainen yhdiste) on voimakas, oraalisesti selektiivinen aine , biosaatavissa oleva käänteisagonisti 5HT2A-reseptoriyhdiste. Kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on myös pienempi vaikutus 5-HT2C-reseptorin käänteisagonistina, eikä sillä ole erottamatonta vaikutusta jäljellä oleviin monoamiinireseptorin alatyyppeihin. Merkittävin kaavan ( I) ei vaikuta dopamiinireseptorin alatyyppeihin (katso hakemus (katso US-patentti nro 09/800096). Tämän aineen käyttäytymisen laaja farmakologinen profilointi, mukaan lukien neuroleptisten ja dysknesian vastaisten lääkkeiden vaikutuksen prekliiniset mallit, tukee terapeuttista vaikutusta. kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö Parkinsonin taudissa ja siihen liittyvissä ihmisen neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Esimerkki 3 - eläintutkimukset

Mahdollisen in vivo antipsykoottisen vaikutuksen määrittämiseksi kaavan (I) mukaista yhdistettä tutkitaan eläinmallissa, jonka avulla voidaan ennustaa vaikutus ihmisiin. Kaavan (I) mukainen yhdiste vaimentaa ei-kilpailevan N-metyyli-d-aspartaatin (NMDA) antagonistin MK-801:n (dissosylpiini) aiheuttamaa hyperaktiivisuutta pienimmällä tehokkaalla annoksella 1 mg/kg sc (kuvio 2A) ja 10 mg /kg suun kautta (kuva 2B). Kaavan (I) mukainen yhdiste vähentää myös spontaaneja liikkeitä annoksella 3 mg/kg ja suuremmilla ihonalaisilla annoksilla (kuvio 2A) ja oraalisilla annoksilla 10 - 100 mg/kg (kuvio 2B). Kuvissa 2A ja 2B tähdet osoittavat tilastollista merkitsevyyttä (s<0,05) по сравнению с соответствующим контролем. Ингибирование МК-801 является свойством, характерным для большинства атипичных нейролептиков, и после внутрибрюшинного введения соединение формулы (I) смягчает гиперактивность, вызванную МК-801, в дозе 1 мг/кг подобно атипичному нейролептику клозапину.

Esimerkki 4 - tutkimukset kädellisillä

Mahdollisen in vivo antidyskinesian vaikutuksen määrittämiseksi kaavan (I) mukaista yhdistettä tutkitaan eläinmallissa, mikä mahdollistaa vaikutuksen ennustamisen ihmisiin. 1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyrylidiinin (MPTP) käyttö parkinsonismin kehittymiseen apinoilla yhdessä L-dopan pitkäaikaisen annon kanssa aiheuttaa vakavaa dyskinesiaa. Kaavan (I) mukainen yhdiste, kun sitä annettiin ihonalaisesti dyskineettisille kädellisille, vähensi merkittävästi L-dopan aiheuttamaa dyskinesiaa annoksesta riippuvaisella tavalla mitattuna näennäisten dyskinesian liikkeiden vähenemisellä laskettuna prosenttiosuutena lumelääkettä saaneiden eläinten liikkeistä (Kuva 3).

Esimerkki 5 Parkinsonin taudin hoito 5HT2A/C-serotoniiniantagonistilla

Tämä esimerkki osoittaa, että 5HT2A/C-reseptorien salpaus kaavan (I) mukaisella yhdisteellä parkinsonipotilailla vähentää levodopaan liittyvää dyskinesiaa ja vaihtelevia motorisia vasteita. Lisäksi kaavan (I) mukainen yhdiste on turvallinen ja siedettävä tehokkailla annoksilla ja lisää levodopan positiivista vaikutusta parkinsonismin oireisiin.

Kaavan (I) yhdistettä annetaan suun kautta 21 Parkinson-potilaan ryhmälle kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joka kestää noin 5 viikkoa. Sovelletaan epätasapainoista annoksen korottamista rinnakkaisissa ryhmissä, joka sisältää alustavan lumelääkkeen antamisen, jota seuraa satunnainen (aktiivinen) kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai lumelääkkeen antovaihe. Kaavan (I) yhdistettä annetaan kerran päivässä neljän viikon ajan, annosta suurennetaan kerran viikossa, arviointi suoritetaan ensimmäisenä päivänä jokaisen annoksen lisäyksen jälkeen.

Tutkimus tehdään avohoidossa. Tutkimukset kaavan (I) mukaisen yhdisteen vaikutuksesta motoriseen levodopavasteeseen suoritetaan Experimental Terapeutics Branch (ETB) -standardien mukaisesti, jotka ehdottavat dopaminomimeettisen infuusion käyttöä vakaassa tilassa tiedonkeruun luotettavuuden maksimoimiseksi, sekä määrittää parkinsonin taudin vastaisen tehon puolivälin.

Tutkimukseen osallistuvilla potilailla on tiettyjä ominaisuuksia. Potilaiden ikä vaihtelee 30-80 vuoden välillä. Potilailla diagnosoitiin idiopaattinen Parkinsonin tauti tyypillisen kliinisen historian ja neurologisten tutkimusten perusteella. Potilailla on suhteellisen pitkälle edenneet sairauden oireet ja levodopasta johtuvat motorisen vasteen komplikaatiot, mukaan lukien dyskinesia huippuannoksilla ja vaihteluilla.

Näytteen koko on laskettu Primary Limit: Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) osan III liiketutkimuksia varten. Näytteen koko 17 tarjoaa 70 % ennustetun eron, 40 % vähennyksen standardoidulla tehokkaalla koolla 1 käyttämällä kaksisuuntaista t-testiä numerolla 0,05 Tämä mahdollistaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen dyskinesian vastaisen vaikutuksen vertailun amantadiinin kanssa (kuten on osoitettu aiemmissa ETB-tutkimuksissa) ja lineaarisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen annos-vaste-suhteen. 0,05 Neljä potilasta lisätään lumelääkeryhmään, yhteensä 21 potilasta.

Määritä potilaille optimaalinen levodopa-infuusion nopeus (annoksen määritys), kun kaikki laittomat lääkkeet on lopetettu vähintään neljän viikon ajan. Jos potilas tietää suonensisäisen levodopaannoksen ja se on optimoitu viimeisen kolmen viikon aikana, tätä annosta voidaan käyttää tutkimuksessa.

Levodopan suonensisäinen infuusio suoritetaan sairaalapotilaille. Vuotta ennen infuusion alkamista tavanomainen Parkinson-lääkitys perutaan (levodopa klo 12 mennessä, dopamiiniagonistit klo 6 illalla). Optimaalisen nopeuden määrittämisen ensimmäisen ja toisen päivän aikana ennen levodopa-infuusiota määritetään kaksi UPDRS-pääarvoa. Ensinnäkin levodopa-infuusion "optimaalinen" nopeus titrataan huolellisesti kullekin potilaalle vähimmäisannoksen määrittämiseksi, joka tarvitaan vakaan "aktiivisuuden" saavuttamiseen, jolle on tunnusomaista "optimaalinen" parkinsonismin väheneminen ja lievä, mutta suhteellinen dyskinesia (verrattuna potilaan normaali "päällä"-tila). ). Dyskinesian vakavuus on verrattavissa jokaiseen tavanomaista hoitoa saavaan potilaaseen. Levodopa annetaan suonensisäisen katetrin kautta. Levodopan ensimmäinen infuusionopeus ei ylitä 80 mg/tunti. Seuraavia infuusionopeuksia voidaan nostaa asteittain, kunnes saavutetaan optimaalinen nopeus, enintään 2 mg/kg/h.

Levodopa-infuusio kestää yleensä enintään 8 tuntia, mutta sitä voidaan jatkaa yhtäjaksoisesti useita päiviä tai se voidaan toistaa muina päivinä motorisen toiminnan luotettavan arvioinnin saavuttamiseksi. Perifeerinen dekarboksylaasi-inhibiittori karbidopa (50 mg joka 3. tunti) annetaan suun kautta vähintään tuntia ennen suonensisäistä levodopaa, ja antoa jatketaan, kunnes levodopan vaikutus lakkaa. Kun alkuperäinen "optimaalinen" levodopan infuusionopeus on määritetty, kaikki seuraavat infuusiot annetaan ennalta määrätyn "optiminopeuden" perusteella, koska levodopan suonensisäistä formulaatiota ei ole kaupallisesti saatavilla Yhdysvalloista, vaan se annetaan ETB IND 22 663:n mukaisesti.

Potilaat annostellaan taulukon 3 mukaisesti:

Potilaille annetaan kasvavia annoksia esitetyn aikataulun mukaisesti 5 viikkoon asti tai kunnes suurin siedetty annos on saavutettu.

Tutkimuksen aikana potilaiden lääketurvallisuutta ja siedettävyyttä arvioidaan viikoittain sairaalassa olonsa aikana ja kahden viikon ajan hoidon jälkeen avohoitokäynneillä. Sairaalassa potilas pysyy terapeuttien ja sairaanhoitajien tiiviissä lääketieteellisessä valvonnassa. Jos lääkäri milloin tahansa hoitojakson aikana päättää, että potilas ei voi sietää annettua annosta, potilaan katsotaan saavuttaneen suurimman siedetyn annoksen, eikä hän ota lisäannoksia kaavan (I) mukaista yhdistettä. Potilaita kehotetaan ottamaan yhteyttä henkilökuntaan avohoitokäyntien välillä, jos heillä on sivuvaikutuksia.

Potilaat tutkitaan sairaalassa, eikä heitä kotiuteta ennen kuin kaikki merkittävät sivuvaikutukset ovat poissa. Tutkimuksen aikana suoritettava turvallisuusarviointi sisältää haitallisia tuntemuksia, merkittäviä näkyviä merkkejä, vakioturvallisuuden seurantaa ja sydämen seurantaa.

Ryhmän II potilailla levodopaan liittyvä dyskinesia ja motorisen vasteen vaihtelut vähenevät. Ryhmään II kuuluvat potilaat sietävät kaavan (I) mukaista yhdistettä kaikilla annetuilla annoksilla. Hoito kaavan (I) yhdisteellä lisää myös levodopan positiivista vaikutusta parkinsonismin oireisiin.

Esimerkki 6 - R-SAT-tutkimus

Reseptorin valinta- ja monistusteknologian (R-SAT) reseptorin toiminnallista määritystä käytetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen aktiivisuuden tutkimiseen 5HT2A-reseptorin käänteisagonistina. Kaavan (I) yhdisteellä on merkittävä teho (pIC50 9,1) ja korkea teho (98 %) 5HT2A-reseptoreille.

Esimerkki 7 - neuroleptisen vaikutuksen tutkimus

Mahdollisen in vivo antipsykoottisen vaikutuksen määrittämiseksi kaavan (I) mukaista yhdistettä tutkittiin eläinmallissa, joka ennusti vaikutuksen positiivisia oireita vastaan ​​ihmisillä (kuvio 4). Kuviossa 4 ACP viittaa kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen. Kaavan (I) mukainen yhdiste ei vähennä epäsuoran dopamiiniagonistin d-amfetamiinin 3,0 mg/kg ip:n aiheuttamaa hyperaktiivisuutta, kun sitä annetaan yksin hiirille annoksena 10,0 mg/kg oraalisesti ja sitä pienempänä. Kuten odotettiin, haloperidoli vähentää annosriippuvaisesti amfetamiinin aiheuttamaa hyperaktiivisuutta minimaalisella merkittävällä vaikutuksella annoksella 0,1 mg/kg s.c. Jos kaavan (I) yhdistettä, jonka pitoisuus on 10,0 mg/kg oraalisesti, annetaan yhdessä useiden ihonalaisten haloperidolin annosten kanssa, haloperidolin pienin merkittävä annos pienenee 0,03 mg/kg:aan. Tällä yhdistelmällä amfetamiinin aiheuttama yliaktiivisuus melkein katoaa. Siten kaavan (I) yhdisteen inaktiivinen annos yhdistettynä inaktiiviseen haloperidoliannokseen johtaa amfetamiinin aiheuttaman yliaktiivisuuden täydelliseen häviämiseen. Tämä viittaa siihen, että haloperidolin antipsykoottista vaikutusta voidaan parantaa merkittävästi yhdistettynä kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen. On myös tärkeää, että jos kaavan (I) mukainen yhdiste yhdistetään haloperidolin kanssa, haloperidolin annosta voidaan pienentää tehon menettämättä. Tämän odotetaan parantavan haloperidolin kliinisen käytön turvallisuusmarginaalia neuropsykiatrisissa tiloissa.

BIBLIOGRAFIA

1. Everett, G., M. ja Borcherding, J., W. (1970) L-dopa: vaikutus dopamiinin, norepinefriinin ja serotoniinin pitoisuuteen hiirten aivoissa. luonto,168: 849-850.

2. Butcher, L., Engel, J. ja Fuxe, K. (1970) L-dopa aiheutti muutoksia keskusmonoamiinineuroneissa perifeerisen dekarboksylaasi-inhibitoinnin jälkeen. J Pharm. apteekki,22: 313-316.

3. NG, K., Y., Chase, T., N., Colburn, R., W. ja Kopin, I., J. (1970) L-dopa induced release of cerebral monoamines. tiede, 170: 76-77.

4. Birkmayer, W., Danielczyk, W., Neumayer, E. ja Riederer, P. (1974) Nucleus Ruber and L-dopa Pstchosis: Biochemical Post mortem löydökset. Journal of Neural Transmission,35: 93-116.

5. Sadzot, B., Baraban, J., M., Glennon, R., A., Lyon, R., A., Leonhardt, S., Jan, C, R. ja Tietler, M. (1989) ) Hallusinogeeniset lääkevuorovaikutukset ihmisen aivojen 5-HT2-reseptoreissa; vaikutuksia LSD:n aiheuttaman hallusinogeneesin hoitoon. psykofarmakologia, 98(4): 495-499.

6. Liechti, M., E., Geyer, M., A., Hell, D., ja Vollenwieder, F., X. (2001) Effects of MDMA (ecstasy) on prepulse inhibition and habituation hätkähdyttävä ihmisillä sen jälkeen esikäsittely sitalopraamilla, haloperidolilla tai ketanseriinilla. neuropsykofarmakologia,24(3): 240-252.

7. Gamma, A., Buck, A., Berthold, T., Liechti, M., E. ja Vollenweider, F., X. (2000) 3,4-metyleenidioksimetamfetamiini (MDMA) moduloi aivokuoren ja limbisen aivotoiminnan mitattuna -PET:llä terveillä ihmisillä. neuropsykofarmakologia, 23(4): 388-395.

8. Leysen, J., E., Niemegeers, C, J., Tollenaraere, J., P. ja Laduron, P., M. (1978) Serotonergic komponent of neuroleptic receptors. Luonto (Lontoo)272: 168-171.

9. Weiner, D., M., Burstein, E., S., Nash, N., Croston, G., E., Currier, E., A., Vanover, K., E., Harvey, S. ., C, Donohue, E., Hansen, H., C, Andersson, C, M., Spalding, T., A., Gibson, D., F., Krebs-Thomson, K., Powell, S. , B., Geyer, M., A., Hacksell, U. ja Brann, M., R. (2001) 5-hydroxytryptamiini 2A reseptorin käänteisagonistit antipsykoottisina aineina. J Pharmacol Exp Ther., 299(1): 268-76.

10. Friedman, J., H. ja Factor, S., A. (2000) Epätyypilliset antipsykootit lääkkeiden aiheuttaman psykoosin hoidossa Parkinsonin taudissa. mov. erimielisyyttä, 15(2): 201-211.

11. The Parkinson Study Group (1999) Pieniannoksinen klotsapiini lääkkeiden aiheuttaman psykoosin hoitoon Parkinsonin taudissa. NewEng. J. Med.,340(10): 757-763.

12. The French Clozapine Study Group (1999) Klotsapiini huumeiden aiheuttamassa psykoosissa Parkinsonin taudissa. lansetti, 353: 2041-2042.

13. Bennett, J., P., Landow, E., R. ja Shuh, L., A. (1993) Dyskinesioiden estäminen edenneessä Parkinsonin taudissa II Päivittäisten klotsapiiniannosten lisääminen tukahduttaa dyskinesioita ja parantaa parkinsonismin oireita. neurologia, 43: 1551-1555.

14. Durif, F., Vidailhet, M., Assal, F., Roche, C, Bonnet, A., M. ja Agid, Y. (1997) Pieniannoksinen klotsapiini parantaa dyskinesioita Parkinsonin taudissa. neurologia, 48: 658-662.

15. Meltzer, H., Y., Kennedy, J., Dai, J., Parsa, M. ja Riley, D. (1995) Plasma clozapine level and the treatment of L-DOPA-induced psychosis in Parkinson's taud. Klotsapiinin voimakas vaikutus. neuropsykofarmakologia,12(1): 39-45.

16. Nordstrom, A., L., Farde, L. ja Halldin, C. (1993) Korkea 5-HT2-reseptorien käyttöaste klotsapiinilla hoidetuilla potilailla, kuten PET osoitti. psykofarmakologia,110(3): 365-367.

17. Bibbiani, F., Oh, F., D. ja Chase, T., C. (2001) Serotoniini 5-HT1A -agonisti parantaa motorisia komplikaatioita jyrsijä- ja kädellisten parkinsonimalleissa. neurologia, 57: 1829-1834.

1. Koostumus, jolla on serotoniinireseptorin käänteisagonistiaktiivisuutta ja joka sisältää kaavan (I) mukaista yhdistettä

tai sen tartraattisuola ja farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, joka sisältää myös lisäterapeuttista ainetta.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että terapeuttinen lisäaine on valittu joukosta levodopa (SINEMET™, SINEMET-CR™), bromokriptiini (PARLODEL™), pergolidi (PERMAX™), efedriinisulfaatti (EPHEDRINE™), pemoliini (CYLERT). ™), matsindoli (SANOREX™), d,l-α-metyylifenetyyliamiini (ADDERALL™), metyylifenidaatti (RITALIN™), pramipeksoli (MIRAPEX™), modafiniili (PROVIGIL™) ja ropiniroli (REQUIP™).

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että terapeuttinen lisäaine on dyskinesian vastainen aine.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että terapeuttinen lisäaine on dyskinesian vastainen aine, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat baklofeeni (Lioresal™), botuliinitoksiini (Botox™), klonatsepaami (Klonopin™) ja diatsepaami (Valium™).

6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että terapeuttinen lisäaine on dystoninen, myokloninen tai vapinaa ehkäisevä aine, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat baklofeeni (LIORESAL™), botuliinitoksiini (BOTOX™), klonatsepaami (KLONOPIN™) ja diatsepaami (VALIUM™). ).).

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että terapeuttinen lisäaine on neurolepti, jolla on dopaminergisen reseptorin antagonismi.

8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että terapeuttinen lisäaine on antipsykootti, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat klooripromatsiini (THORAZINE™), haloperidoli (HALDOL™), molindoni (MOBAN™), tioridatsiini (MELLARIL™), fenotiatsiini, butyrofenoni, difenyylibutyylipiperindi. (pimotsidi), tioksantiinit (flufentiksoli), substituoidut bentsamidit (sulpiridi), sertindoli, amisulpridi, tsiprasidoni, aripipratsoli, klotsapiini, olantsapiini, risperidoni ja niiden aktiiviset metaboliitit (N-desmetyyliklotsapiini, N-desmetyyliolantsapiini, 9-OH-risperidoni).

9. Yhdiste, jolla on kaavan (I) rakenne

tai sen tartraattisuolaa.

10. Menetelmä monoamiinireseptorin aktivaation estämiseksi, joka menetelmä käsittää monoamiinireseptorin tai monoamiinireseptorin sisältävän järjestelmän saattamisen kosketukseen sellaisen määrän kanssa kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on tehokas estämään monoamiinireseptorin aktivaation.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktivointi tapahtuu agonistiaineella.

12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että monoamiinireseptori on serotoniinireseptori.

13. Käänteisagonisti, joka on kaavan (I) yhdiste, joka on selektiivinen serotoniinireseptorille, yhdessä dopaminergistä vaikutusta lisäävän aineen kanssa, tarkoitettu hoitoon.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdistelmä, jossa käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A- tai 5HT2C-reseptoriin.

15. Kaavan (I) mukainen yhdiste neuropsykiatrisen sairauden hoitoon.

16. Yhdiste, jolla on kaava (I) yhdessä dopaminergisen tehostavan aineen kanssa hoitoa varten.

17. Skäänteisagonistin käyttö, jolloin käänteisagonisti on kaavan (I) mukainen yhdiste, yhdessä dopaminergistä vaikutusta tehostavan aineen kanssa, lääkkeen saamiseksi hermostoa rappeuttavan sairauden hoitoon.

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että hermostoa rappeuttava sairaus valitaan ryhmästä, joka koostuu Parkinsonin taudista, Huntingtonin taudista, Alzheimerin taudista, pikkuaivojen atrofiasta, Touretten oireyhtymästä, Friedrichin ataksiasta, Machado-Josephin taudista, Lewyn dementiasta, progressiivisesta dementiasta. , etenevä supranukleaarinen halvaus tai frontotemporaalinen dementia.

19. Patenttivaatimuksen 17 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A- tai 5HT2C-reseptoriin.

20. Käänteinen agonisti, joka on kaavan (I) yhdiste, joka on selektiivinen serotoniinireseptorille, yhdistettynä dyskinesiaa estävän aineen kanssa, tarkoitettu hoitoon.

21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen yhdistelmä, jossa käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A- tai 5HT2C-reseptoriin.

22. Kaavan (I) mukainen yhdiste yhdessä dyskinesian vastaisen aineen kanssa hoitoa varten.

23. Dyskinesian vastainen aine yhdistelmänä kaavan (I) mukaisen skäänteisagonistiyhdisteen kanssa käytettäväksi dopaminergiseen hoitoon liittyvän dyskinesian hoidossa.

24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen yhdistelmä, jossa käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A-reseptoriin ja 5HT2C-reseptoriin.

25. Käänteinen agonisti, joka on kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on selektiivinen serotoniinireseptorille, yhdistelmänä antidystonisen, myoklonaalisen tai vapinaa ehkäisevän aineen kanssa, joka on tarkoitettu hoitoon.

26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen yhdistelmä, jossa käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A- tai 5HT2C-reseptoriin.

27. Kaavan (I) mukainen yhdiste yhdistelmänä antidystonisen, myoklonaalisen tai vapinaa ehkäisevän aineen kanssa hoitoa varten.

28. Kaavan (I) skäänteisagonistin käyttö yhdistelmänä antidystonisen, myoklonaalisen tai vapinaa ehkäisevän aineen kanssa lääkkeen valmistamiseksi dopaminergiseen hoitoon liittyvän dystonian, myoklonuksen tai vapinan hoitoon.

29. Patenttivaatimuksen 28 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A-reseptoriin ja 5HT2C-reseptoriin.

30. Käänteinen agonisti, joka on kaavan (I) yhdiste, joka on selektiivinen serotoniinireseptorille, yhdessä antipsykoottisen aineen kanssa, joka on tarkoitettu hoitoon.

31. Patenttivaatimuksen 30 mukainen yhdistelmä, tunnettu siitä, että käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A- tai 5HT2C-reseptoriin.

32. Kaavan (I) mukainen yhdiste yhdessä antipsykoottisen aineen kanssa, tarkoitettu hoitoon.

33. Serotoniinireseptorille selektiivisen käänteisagonistin, jossa käänteisagonisti on kaavan (I) mukainen yhdiste, käyttö yhdistelmänä antipsykoottisen aineen kanssa dopaminergiseen hoitoon liittyvän psykoosin hoitoon tarkoitetun lääkkeen saamiseksi.

34. Patenttivaatimuksen 33 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A-reseptoriin ja 5HT2C-reseptoriin.

35. Patenttivaatimuksen 33 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että potilas kärsii neurodegeneratiivisesta sairaudesta, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu Parkinsonin taudista, Huntingtonin taudista, Alzheimerin taudista, selkärangan pikkuaivojen atrofiasta, Touretten oireyhtymästä, Friedrichin ataksiasta, Machado-Josephin taudista, Lewyn dystoniasta, , etenevä supranukleaarinen halvaus tai frontotemporaalinen dementia.

36. Skäänteisagonistin, jossa käänteisagonisti on kaavan (I) yhdiste, käyttö yhdistelmänä antipsykoottisen aineen kanssa lääkkeen valmistamiseksi neuropsykiatrisen sairauden hoitoon.

37. Patenttivaatimuksen 36 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että neuropsykiatrinen häiriö on valittu ryhmästä, joka koostuu skitsofreniasta, skitsoaffektiivisista häiriöistä, maniasta, dementiaan liittyvistä käyttäytymishäiriöistä ja psykoottisesta masennuksesta.

38. Patenttivaatimuksen 36 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että käänteisagonisti sitoutuu 5HT2A- tai 5HT2C-reseptoriin.

39. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö lääkkeen valmistamiseksi estämiseksi.

40. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö monoamiinireseptorin aktivaation estämiseen tarkoitetun lääkkeen valmistamiseksi.

41. Patenttivaatimuksen 40 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että aktivointi tapahtuu agonistiaineella.

42. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö monoamiinireseptoriin liittyvän sairauden hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistamiseksi.

43. Patenttivaatimuksen 42 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että sairaustila on valittu ryhmästä, jonka muodostavat skitsofrenia, psykoosi, migreeni, kohonnut verenpaine, tromboosi, vasospasmi, iskemia, masennus, ahdistuneisuus, unihäiriöt ja ruokahaluhäiriöt.

44. Jonkin patenttivaatimuksen 39, 40 tai 42 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että monoamiinireseptori on serotoniinireseptori.

45. Jonkin patenttivaatimuksen 39, 40 tai 42 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että serotoniinireseptori kuuluu 5-HT2A-alaluokkaan.

46. ​​Jonkin patenttivaatimuksen 39, 40 tai 42 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että serotoniinireseptori sijaitsee keskushermostossa.

47. Jonkin patenttivaatimuksen 39, 40 tai 42 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että serotoniinireseptori sijaitsee ääreishermostossa.

48. Jonkin patenttivaatimuksen 39, 40 tai 42 mukainen käyttö, jossa serotoniinireseptori sijaitsee verisoluissa tai verihiutaleissa.

49. Jonkin patenttivaatimuksen 39, 40 tai 42 mukainen käyttö, jossa serotoniinireseptori on mutatoitu tai modifioitu.

50. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö lääkkeen valmistamiseksi skitsofrenian hoitoon.

51. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö migreenin hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistamiseksi.

52. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö psykoosin hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistamiseksi.

Keksintö koskee yhdisteitä, joilla on (R)-2-aryylipropionamidikaava (I): jossa Ar tarkoittaa aryylikaavaa (IIIb): F-Arb, jossa Arb tarkoittaa fenyyliä, mono- tai polysubstituoituja ryhmiä: klooria, fluoria; F on vety, lineaarinen tai haarautunut C1-C5-alkyyli, bentsoyyli, 2,6-dikloorifenyyliamino, 2,6-dikloori-3-metyylifenyyliamino; R on vety, Ci-C4-alkyyli; X on: lineaarinen tai haarautunut C1-C6-alkyleeni, joka on mahdollisesti substituoitu C02R4-ryhmällä, jossa R4 on vety tai lineaarinen tai haarautunut C1-C6-alkyyliryhmä, fenyyli tai fenyylimetyleeniryhmä; R1, R2 ja R3 ovat itsenäisesti lineaarinen tai haarautunut Ci-C6-alkyyli, C3-C7-sykloalkyyli, C3-C6-alkenyyli, aryyli, aryyli-C1-C3-alkyyli; tai R1 ja R2 yhdessä N-atomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat typpeä sisältävän 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan, jolla on kaava (II) ja R3 on itsenäisesti kuten edellä on määritelty, jossa Y on yksinkertainen sidos, metyleeniryhmä, happi atomi, typpiatomi tai rikkiatomi ja p on kokonaisluku 2; Z- on kvaternaaristen ammoniumsuolojen farmaseuttisesti hyväksyttävä vastaioni.

Keksintö koskee kaavan (I) mukaisia ​​yhdisteitä, joissa Ar on fenyyli, joka on substituoitu ryhmällä, joka on valittu joukosta isobutyyli, bentsoyyli, isopropyyli, styreeni, pentyyli, (2,6-dikloorifenyyli)amino, -hydroksietyyli, -hydroksibentsyyli, -metyylibentsyyli ja -hydroksi. - metyylibentsyyli; R on vety; X on lineaarinen C1-C6-alkyleeni, C4-C6-alkenyleeni, C4-C6-alkynyleeni, joka on mahdollisesti substituoitu C02R3:lla, jossa R3 on vety, (CH2)mB-(CH2)n ryhmä, jossa B on happi, m on nolla ja n tarkoittaa kokonaislukua 2; tai B on CONH-ryhmä, m on kokonaisluku 1 ja n on kokonaisluku 2 jne.; R1 ja R2 valitaan itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu seuraavista: vety, lineaarinen C1-C4-alkyyli, hydroksi-C2-C3-alkyyli jne.

Keksintö koskee typpeä sisältävien heterosyklisten yhdisteiden johdannaisia, joilla on yleinen kaava (I"), jossa R on ryhmä; m on 0 - 3; R1 on halogeeni, syaani jne.; X on happi- tai rikkiatomi tai CH2, jne.; Z1 ja Z2 ovat ryhmä CH2 ja muut; Q on happi- tai rikkiatomi tai CH2- tai NH-ryhmä; R2 on substituoitu fenyyli, n on 0-2; R3 on C1-C6-alkyyli, C1 -C6-alkoksikarbonyyliryhmä jne.; R4, R5, R6 ja R7 edustavat vetyatomia tai C1-C6-alkyyliä jne.; R8 on vetyatomi, C1-C6-alkyyli; Kaavan (I") mukaisilla yhdisteillä on MIP-1-kemokiinireseptorin aktiivisuuden modulaattori ja saattaa löytää käyttöä lääketieteessä tulehdussairauksien ja hengitysteiden sairauksien hoidossa.

Keksintö koskee ryhmää uusia yksittäisiä kemiallisia yhdisteitä - syklisiä aminoyhdisteitä, joita edustaa seuraava kaava: jossa R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka edustaa halogeeniatomia; R2 on Ci-C8-alifaattinen asyyliryhmä tai (C1-C4-alkoksi)karbonyyliryhmä; ja R3 on tyydyttynyt syklinen aminoryhmä, jossa on yhteensä 2 - 8 hiiliatomia yhdessä tai useammassa renkaassa, jolloin suurimmassa typpeä sisältävässä renkaassa on 3 - 7 rengasatomia ja jossa mainittu tyydyttynyt syklinen aminoryhmä on substituoitu ryhmällä, jolla on kaava -S-X-R4, jossa R4 ja X ovat kuten alla on määritelty ja mainittu tyydyttynyt syklinen aminoryhmä on kiinnittynyt syklisen typpiatominsa kautta viereiseen hiiliatomiin, johon substituentit R2 ja R1 ovat kiinnittyneet; R4 on fenyyliryhmä, joka voi olla valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomit, C1-C4-alkyyliryhmät, C1-C4-alkoksiryhmät ja nitroryhmät; C1-C6-alkyyliryhmä, joka voi olla valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu aminoryhmistä, karboksyyliryhmistä, (C1-C4-alkoksi)karbonyyliryhmistä, substituenteista, joilla on kaava -NH-A1 (jossa A1 on a-aminohappotähde) ja substituentit, joilla on kaava -CO-A2 (jossa A2 on a-aminohappotähde); tai C3-C8-sykloalkyyliryhmä ja X on rikkiatomi, sulfyyliryhmä tai sulfonyyliryhmä, ja mainittu syklinen aminoryhmä voi mahdollisesti olla edelleen substituoitu ryhmällä, jolla on kaava =CR5R6, jossa R5 ja R6 ovat samat. tai erilainen, ja jokainen edustaa itsenäisesti vetyatomia, karboksyyliryhmää, (C1-C4-alkoksi)karbonyyliryhmää, karbamoyyliryhmää, (C1-C4-alkyyli)karbamoyyliryhmää tai di-(C1-4-alkyyli) karbamoyyliryhmä; tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, farmaseuttinen koostumus, jolla on estävä vaikutus verihiutaleiden aggregaatioon; lääkevalmiste, joka sisältää kaavan I mukaista aminoyhdistettä, ja menetelmä sairauden ehkäisemiseksi, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu emboliasta ja tromboosista lämminverisessä eläimessä. // 2108332

Keksintö koskee lääketiedettä ja farmasiaa ja koskee selektiivisen alfa-2B- tai alfa-2B/2C-adrenoreseptoriagonistin käyttöä lääkkeen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu aivojen hermostoa rappeuttavan tilan hoitoon.

Keksintö koskee yleisen kaavan 1 mukaisten atsaheterosyklisten yhdisteiden tai niiden rasemaattien tai niiden optisten isomeerien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja/tai hydraattien käyttöä 5-HT6-reseptoriligandeina, joissa R2 ja R3 ovat toisistaan ​​riippumatta. aminoryhmäsubstituentti, joka on valittu vedystä; substituoitu karbonyyli; substituoitu aminokarbonyyli; substituoitu aminotiokarbonyyli; substituoitu sulfonyyli; C1-C5-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C6-C10-aryylillä, mahdollisesti substituoitu heterosyklyylillä, C6-C10-aryyliaminokarbonyylillä, C6-C10-aryyliaminotiokarbonyylillä, C5-C10-atsaheteroaryylillä, valinnaisesti substituoidulla karboksyylillä, nitriiliryhmällä; valinnaisesti substituoitu aryyli; R1k edustaa 1 - 3 rengasjärjestelmän substituenttia, jotka ovat toisistaan ​​riippumattomia ja valittu joukosta vety, valinnaisesti substituoitu C1-C5-alkyyli, C1-C5-alkyylioksi, C1-C5-alkenyyli, C1-C5-alkynyyli, halogeeni, trifluorimetyyli, nitriili, karboksyyli, valinnaisesti substituoitu aryyli, valinnaisesti substituoitu heterosyklyyli, substituoitu sulfonyyli, valinnaisesti substituoitu karboksyyli; katkoviiva ja sitä seuraava kiinteä viiva () edustaa yksinkertaista tai kaksoissidosta; n = 1, 2 tai 3.

Keksintö koskee uusia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I) raseemisessa, enantiomeerisessa muodossa tai missä tahansa näiden muotojen yhdistelmässä ja joissa: A on -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C( Ra)(Rb)-; X on -CH-; Ra ja Rb ovat itsenäisesti vetyatomi tai (C1-C8)alkyyliradikaali; R1 on vetyatomi; (C1-C8)alkyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella halogeeniradikaalilla; (C2-C6)alkenyyli; tai radikaali, jolla on kaava -(CH2)n-X1; R2 on (C1-C8)-alkyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella halogeeniradikaalilla; (C2-C6)alkenyyli; tai radikaali, jolla on kaava -(CH2)n-X1, jokainen X1 on itsenäisesti (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)sykloalkyyli, aryyli tai heteroaryyli, jolloin (C3-C7)sykloalkyyli-, aryyli- ja heteroaryyliradikaalit ovat valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla identtisellä tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu seuraavista: -(CH2)n-V1-Y1, halogeeni ja aryyli; V1 on -O-, -S- tai kovalenttinen sidos; Y1 on (C1-C6)alkyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai eri halogeeniradikaalilla; n on kokonaisluku 0 - 6 ja n on kokonaisluku 0 - 2 (on ymmärrettävä, että jos n on 0, niin X1 ei ole alkoksiradikaali); tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, heterobisykloalkyylin tai heterosykloalkyylin, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samanlaisella tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu seuraavista: hydroksi, (C1-C6)alkyyli, valinnaisesti substituoitu hydroksi, (C1-C6) ) alkoksikarbonyyli, heterosykloalkyyli ja -C(O)NV1Y1, jossa V1 ja Y1 ovat itsenäisesti vetyatomi tai (C1-C6)alkyyli; tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä radikaalin, jolla on kaava: R3 on -Z3, -C(RZ3)(RZ3)-Z3, -C(RZ3)(RZ3)-(CH2)p-Z3 tai - C(O)Z3; RZ3 ja RZ3 edustavat itsenäisesti vetyatomia tai (C1-C6)alkyyliradikaalia; Z3 on Z3b, Z3c, Z3d tai Z3e; Z3b on (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkyylitio, (C1-C6)alkyyliamino tai di((C1-C6)alkyyli)aminoradikaali; Z3c on aryyli tai heteroaryyliradikaali; Z3d on (C1-C6)alkoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, (C1-C6)alkyyliaminokarbonyyli, di((C1-C6)alkyyli)aminokarbonyyli, (C1-C6)alkyyli-C(O)-NH-, (C3-C7) ) sykloalkyyli, heterosykloalkyyli; jolloin (C3-C7)sykloalkyyli- ja heterosykloalkyyliradikaalit on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla identtisellä tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu seuraavista: (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkyylikarbonyyli, (C1-C6)alkoksikarbonyyli ja hydroksi-, aryyliradikaalit ja heteroaryyli on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai eri substituentilla, jotka on valittu seuraavista: halogeeni, syaani, nitro, atsido, hydroksi, (C1-C6)alkoksikarbonyyli-(C1-C6)alkenyyli, (C1-C6)alkyyliaminokarbonyyli-( C1-C6)alkenyyli, -S02-NR31R32, heterosykloalkyyli, heteroaryyli tai -(CH2)p-V3-Y3; R31 ja R32 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, heterosykloalkyylin; V3 on -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S02-, -S02NH-, -NR3-S02-, -NR3-, -NR3-C(O)-, -C(O)-NR3-, -NH-C(O)-NR3- tai kovalenttinen sidos; Y3 on vetyatomi; (C1-C6)alkyyliradikaali, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella halogeeniradikaalilla; aryyliradikaali tai aryyli-(C1-C6)alkyyliradikaali; Z3e on kaavan mukainen radikaali. Z3 on aryyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla identtisellä tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu seuraavista: halogeeni, nitro ja -(CH2)P-V3-Y3; V3 on -O-, -C(O)-, -C(O)-O, -C(O)-NR3-, -NH-C(O)-NR3- tai kovalenttinen sidos; Y3 on vetyatomi tai (C1-C6)alkyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella halogeeniradikaalilla; R3 on vetyatomi, (C1-C6)-alkyyli tai (C1-C6)-alkoksiradikaali; p on kokonaisluku 1 - 4; p ja p ovat itsenäisesti kokonaisluku 0 - 4; R4 on radikaali, jolla on kaava -(CH2)s-R4; R4 on guanidiiniradikaali; heterosykloalkyyli, joka sisältää vähintään yhden typpiatomin ja on valinnaisesti substituoitu (C1-C6)alkyylillä tai aralkyylillä; heteroaryyli, joka sisältää vähintään yhden typpiatomin ja on valinnaisesti substituoitu (C1-C6)-alkyylillä; tai radikaali, jolla on kaava -NW4W4; W4 on vetyatomi tai (C1-C8)alkyyli; W4 on radikaali, jolla on kaava -(CH2)s-Z4; Z4 on vetyatomi, (C1-C8)-alkyyli, (C3-C7)-sykloalkyyli, heteroaryyli ja aryyli; s ja s ovat itsenäisesti kokonaisluku 0 - 6; ja i) jos R3 on -C(O)-Z3 ja R4 on radikaali, jolla on kaava -(CH2)s-NW4W4 ja W4 ja W4 edustavat itsenäisesti vetyatomia tai (C1-C6)alkyyliradikaalia, silloin -(CH2)s ei ole eteeniradikaali eikä -(CH2)-CH((C1-C4)alkyyli)radikaali ja ii) jos R3 on -Z3c ja Z3c on fenyyli tai naftyyli, niin fenyyliä ja naftyyliä ei ole substituoitu syano; ja tulee ymmärtää, että jos R3 on -Z3d, niin Z3d on vain yksi (C3-C7)sykloalkyyli tai heterosykloalkyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.

Keksintö koskee yhdistettä, jolla on kaavan mukainen rakenne, tai sen tartraattisuolaa

Serotoniini (5-hydroksitryptamiini, 5-HT) muodostuu aminohaposta tryptofaani ja se on tärkeä biologisesti aktiivinen aine, joka suorittaa monia toimintoja kehossa. Esimerkiksi serotoniini on välittäjäaine keskushermostossa, ts. toimii aineena, jonka avulla hermoimpulssit siirtyvät hermosolujen (hermosolujen) välillä. Esimerkiksi, masennuslääkkeet Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien luokasta ( fluoksetiini, sertraliini jne.) lisää serotoniinin viipymisaikaa synapsi (piste, jossa kaksi solua kohtaavat ja jossa hermoimpulssi välittyy). Riittää, kun sanotaan, että kielletty psykoaktiivinen aine LSD (d-lysergihappodietyyliamidi) aktivoi samat reseptorit kuin serotoniini. Uskotaan, että serotoniinialtistuksen puute johtaa masennus, vakavien muotojen kehittyminen migreeni(siksi serotoniinia kutsutaan joskus nimellä " onnen hormoni”) ja hallusinaatioihin (LSD).

Serotoniini suorittaa ja muut toimintoja elimistössä:

• vahvistaa verihiutaleiden aggregaatio(veri hyytyy nopeammin)
• osallistuu tulehdusreaktio(lisää verisuonten läpäisevyyttä, tehostaa leukosyyttien kulkeutumista tulehduksen kohtiin, lisää muiden allergian ja tulehduksen välittäjien vapautumista)
• vahvistaa eritystä ja peristaltiikkaa ruoansulatuskanavassa
• on kasvua stimuloiva aine joillekin suolistoflooran bakteereille (dysbakterioosin yhteydessä serotoniinia muodostuu vähemmän),
• on aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua ja ripulia kanssa (johtuen serotoniinin massiivisesta vapautumisesta mahalaukun ja suoliston limakalvon kuolevista soluista),
• mukana asetuksessa kohdun ja munanjohtimien supistumiskyky ja synnytyksen koordinoinnissa.

On useita serotoniinireseptorien tyypit ja alatyypit, joita kutsutaan 5-HT1-, 5-HT2-reseptoreiksi jne. (serotoniinin kemiallisesta nimestä - 5-hydroksitryptamiini, 5-HT).

Mainittujen masennuslääkkeiden lisäksi käytetään lääketieteessä:

1. valikoiva serotoniini 5-HT 1 -reseptorien stimulaattorit aivojen verisuonissa, mikä johtaa niiden supistumiseen ja päänsäryn vähentäminen. Valmistelut: sumatriptaani, ritsatriptaani, eletriptaani, tsolmitriptaani.
2. valikoiva serotoniini 5-HT3 -reseptorin salpaajat aivoissa, joihin on tottunut pahoinvoinnin ja oksentelun hillitseminen pahanlaatuisten kasvainten hoidossa ja leikkausten jälkeen. Valmistelut: granisetroni, ondansetroni, tropisetroni.

kardiologiassa as verenpainetta alentava (verenpainetta alentava) Käytetään kahta serotoniinireseptorin salpaajiin liittyvää lääkettä: ketanseriini (sulfreksaali) ja urapidiili (Ebrantil). Ketanseriini kadonnut Moskovan ja Valko-Venäjän apteekkien etsinnässä, mutta urapidiili (Ebrantil) voi ostaa, vaikka hinta "puree".

Urapidil (Ebrantil)

Urapidiilin vaikutus sisältää keskus- ja perifeerisen komponentin. perifeerinen toiminta koska verisuonten alfa1-adrenergiset reseptorit estyvät niiden laajentuessa ja verenpaineen (verenpaineen) laskussa, ja keskeinen toiminta- vasomotorisen keskuksen serotoniini-5-HT 1A -reseptorien stimulointi (pitkäytimessä). Serotoniinireseptoreiden estäminen vähentää sympaattista hermotusta ja lisää parasympaattista sävyä.

Urapidil laajentaa pieniä verisuonia (arterioleja) ja alentaa verenpainetta, johtamatta sykkeen refleksin nousuun (katso myös aihe aiheesta). Verenpainetta alentava vaikutus ilmenee vähitellen, maksimaalinen diastolisen ( alempi) AD ilmenee 3-5 tuntia urapidiilin ottamisen jälkeen. Pitkäaikaisessa käytössä se ei vaikuta sokerin ja veren lipidien tasoon.

Yleisimmät sivuvaikutukset ovat:

• huimaus (4-5 %),
• pahoinvointi (2-3%),
• päänsärky (2,5 %),
• väsymys (1 %),
• univaikeudet,
• masennus,
• kuiva suu.

hyväksytty 2 kertaa päivässä.

Ketanseriini (Sulfreksal)

Ei tällä hetkellä saatavilla apteekeista. Salpaa serotoniinin 5-HT2-reseptoreita ja vähemmässä määrin α1-adrenergisiä reseptoreita. Alentaa kohtalaisesti verenpainetta ja sykettä. hyväksytty 1-2 kertaa päivässä. Ei vaikuta veren lipiditasoihin, mutta kliinisissä tutkimuksissa verensokeri nousi merkittävästi 2 tuntia sokerilatauksen jälkeen ( glukoosin sietotesti) ja kehon paino 1 kuukauden hoidon jälkeen.

Ketanseriinin käyttö yhdessä diureettien kanssa, jotka aiheuttavat kaliumin menetystä virtsassa, on täynnä Q-T-ajan pidentyminen EKG:ssä ja lisääntynyt riski äkkikuolema.

Muut sivuvaikutukset ovat lieviä, lääkkeen lopettaminen vaadittiin vain 4 %:lla (monikeskustutkimuksen KIPPAG-4 mukaan). Uneliaisuus, letargia, suun kuivuminen, huimaus, QT-ajan pidentyminen olivat yleisempiä (käytettäessä yhdessä diureettien kanssa, jotka aiheuttavat kaliumin menetystä virtsassa, kammiorytmihäiriöiden ja äkillisen kuoleman esiintymistiheys lisääntyi). Kaliumia säästävien diureettien kanssa voidaan määrätä ketanseriinia.

Vaikka esimerkiksi metergoliini vaikuttaa pääasiassa 5-HT2-reseptoreihin. Tällä hetkellä on olemassa useita selektiivisiä 5-HT3-reseptoreiden sekä 5-HT2A- ja 5-HT2C-reseptoreiden salpaajia. Kaikkien näiden lääkkeiden kemialliset kaavat ovat hyvin erilaisia, eikä niiden affiniteettia tiettyihin reseptoreihin vastaavia rakenteellisia piirteitä ole tunnistettu.

Tyypillinen 5-HT2A-salpaaja on ketanseriini. Useita 5-HT3-salpaajia testataan ruoansulatuskanavan häiriöiden hoidossa. Erityisesti ondansetroni, dolasetroni ja granisetroni ovat osoittautuneet erittäin tehokkaiksi syövänvastaisessa oksentelussa (Grunberg ja Hesketh, 1993-katso).

Siirtymiseen vaikuttavien aineiden kliiniset vaikutukset ovat usein myöhässä. Tämä koskee erityisesti niitä, joita käytetään mielialahäiriöihin - ja. Tämä ominaisuus on kiinnittänyt huomiota serotoniinireseptorien tiheyden ja herkkyyden muutoksiin, jotka kehittyvät vastaavien lääkkeiden pitkäaikaisen käytön taustalla. Koe osoitti serotoniinireseptorien tiheyden ja herkkyyden pienenemistä niiden stimulanttien vaikutuksesta. Tämä on monille välittäjäjärjestelmille tyypillinen kompensoiva reaktio. Samaan aikaan rotilla ja hiirillä 5-HT2C-reseptorien tiheyden ja herkkyyden väheneminen johtuu näiden reseptorien salpaajien pitkäaikaisesta käytöstä (Sanders-Bush, 1990). Tämä paradoksaalinen vaikutus on herättänyt suurta kiinnostusta osittain siksi, että se on ominaista monille klinikalla käytettäville lääkkeille, erityisesti klotsapiinille, ketanseriinille ja amitriptyliinille. Kaikki nämä lääkkeet ja jotkut muut 5-HT2A- ja 5-HT2C-reseptorin salpaajat vähentävät konstitutiivista (ei ligandin sitoutumisesta johtuvaa) reseptorin aktivaatiota solulinjassa, joka ilmentää 5-HT2C-reseptorin cDNA:ta (Barker et ai., 1994). Tämä ei sovi klassisiin ajatuksiin salpaajien toiminnasta, jonka mukaan nämä lääkkeet estävät vain piristeiden vaikutuksen, mutta niillä ei ole itsessään mitään vaikutusta. Jotkut 5-HT2A- ja 5-HT2C-reseptorien salpaajat toimivat klassisen järjestelmän mukaisesti. Vielä ei tiedetä, onko näillä eroilla kliinistä merkitystä.

Ketanseriini

Ketanseriinin rakennekaava.

Ketanseriinin löytö (rakennekaava on annettu alla) merkitsi uutta aikakautta serotonergisten lääkkeiden farmakologiassa. Tämä lääke on voimakas 5-HT2A-salpaaja; se on vähemmän aktiivinen suhteessa 5-HT2C-reseptoreihin, eikä sillä ole juuri mitään vaikutusta 5-HT1-, 5-HT3- ja 5-HT4-reseptoreihin. On tärkeää huomata, että ketanseriinilla on myös korkea affiniteetti a-adrenergisiin reseptoreihin ja H1-reseptoreihin (Janssen, 1983).

Verenpainepotilailla ketanseriini alentaa verenpainetta suunnilleen samassa määrin kuin. Ilmeisesti se vähentää sekä kapasitiivisten että resistiivisten alusten sävyä. Tämä vaikutus ei ilmeisesti johdu 5-HT2A-reseptorien, vaan α1-adrenergisten reseptorien salpauksesta. Ketanseriini estää serotoniinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota, mutta sillä ei ole selvää vaikutusta muiden aggregaatiota stimuloivien aineiden toimintaan. Yhdysvalloissa ketanseriinia ei ole vielä saatavilla, mutta sitä valmistetaan Italiassa, Alankomaissa, Sveitsissä ja joissakin muissa maissa. Vakavia sivuvaikutuksia ei ole kuvattu. Suun kautta otettuna biologinen hyötyosuus on noin 50 %, T1 / 2 - 12-25 tuntia Pääasiallinen eliminaatioreitti on metabolia maksassa.

Jotkut ketanseriinia lähellä olevat aineet, kuten ritanseriini, ovat selektiivisempiä, koska niillä on alhainen affiniteetti α-adrenergisiin reseptoreihin. Samanaikaisesti ritanseriini, kuten useimmat muut 5-HT2A-salpaajat, on myös melko aktiivinen 5-HT2c_reseptoreita vastaan. 5-HT2C-reseptorien salpauksen fysiologiset seuraukset eivät ole vielä selvillä. Kokeellinen lääke MDL-100 907 on ensimmäinen uudesta 5.HTm-salpaajien sarjasta, jolla on korkea selektiivisyys näille reseptoreille (verrattuna 5-HT2C-reseptoreihin). Ensimmäiset MDL-100 907:n kokeet skitsofreniassa eivät ole vielä tuottaneet ratkaisevia tuloksia.

Epätyypilliset psykoosilääkkeet

5-HT2A- ja 5-HT2C-reseptorin salpaaja klotsapiini on uuden psykoosilääkkeiden luokan jäsen. Klassisiin psykoosilääkkeisiin verrattuna se aiheuttaa harvemmin ekstrapyramidaalisia häiriöitä ja on tehokkaampi negatiivisten oireiden suhteen. Lisäksi klotsapiinilla on korkea affiniteetti tietyntyyppisiin reseptoreihin.

Yksi nykyaikaisista lähestymistavoista uusien neuroleptien kehittämiseen on sellaisten lääkkeiden valmistus, joissa yhdistyvät 5-HT2A-salpaajan, 5-HT2C-salpaajan ja D2-salpaajan ominaisuudet (Leysen et ai., 1993). Siten risperidoni salpaa tehokkaasti sekä 5-HTm- että D2-reseptoreita. On näyttöä siitä, että pieninä annoksina risperidoni lievittää skitsofrenian negatiivisia oireita ja aiheuttaa harvoin ekstrapyramidaalisia häiriöitä. Nämä häiriöt ovat kuitenkin melko yleisiä yli 6 mg/vrk annoksilla. Muut epätyypilliset psykoosilääkkeet - ketiapiini ja olantsapiini - vaikuttavat moniin reseptoreihin, mutta niiden antipsykoottinen vaikutus johtuu ilmeisesti dopamiini- ja serotoniinireseptorien salpauksesta.

metysergidi

Metisergidi (1-metyylilysergiinihappobutanoliamidi) on kemialliselta rakenteeltaan samanlainen kuin metyyliergometriini.

metysergidi on 5-HT2A- ja 5-HT2C-reseptorin salpaaja (joissakin kokeellisissa malleissa se näyttää toimivan osittaisena agonistina). Se estää serotoniinin verisuonia supistavaa vaikutusta sekä serotoniinin vaikutuksia muihin sileälihaselimiin. Metysergidi voi joko estää tai toistaa serotoniinin keskeiset vaikutukset. Tällä lääkkeellä ei ole selektiivisyyttä, koska se vaikuttaa myös 5-HT-reseptoreihin; samalla sen kliiniset vaikutukset johtuvat ilmeisesti ensisijaisesti 5-HT2-reseptorien salpauksesta. Huolimatta siitä, että metysergidi on torajyväalkaloidien johdannainen, sen vasokonstriktiivinen vaikutus ja stimuloiva vaikutus kohdun lihaksiin ilmenevät heikosti.

Metisergideä käytetään estämään migreenikohtauksia ja muuntyyppisiä verisuoniperäisiä päänsäryjä (mukaan lukien Hortonin päänsärky). Jo kehitetyllä hyökkäyksellä se ei ole tehokasta. Metysergidin suojaava vaikutus kestää 1-2 päivää. Hoidon lopettamisen jälkeen tämä vaikutus jatkuu melko pitkään, mahdollisesti johtuen metysergidimetaboliitin, metyyliergometriinin, kertymisestä, joka on alkuperäistä ainetta aktiivisempi. Metisergideä käytetään ripulin ja imeytymishäiriön hoitoon potilailla, joilla on karsinoidioireyhtymä, sekä mahalaukun resektion jälkeisessä polttooireyhtymässä – serotoniinilla on tärkeä rooli molempien sairauksien patogeneesissä. Samaan aikaan metysergidi ei vaikuta karsinoidien erittämien muiden biologisesti aktiivisten aineiden (esimerkiksi kiniinien) vaikutuksiin. Siksi, jos karsinoidioireyhtymää sairastavilla potilailla on heikentynyt imeytyminen, on parempi määrätä oktreotidia, joka estää kaikkien biologisesti aktiivisten aineiden vapautumisen karsinoideista.

Metysergidin sivuvaikutukset ovat yleensä lieviä ja tilapäisiä, vaikka joskus lääke on lopetettava. Ruoansulatuskanavan häiriöitä (närästys, ripuli, kouristeleva vatsakipu, pahoinvointi ja oksentelu) ja iskeemisiä häiriöitä, jotka liittyvät vasospasmiin (tunnottomuus, pistely ja kipu raajoissa, kipu alaselässä ja vatsassa), havaitaan useimmiten; harvemmin vakavampia tiloja ovat havaittu, esim. sepelvaltimotaudin paheneminen). Keskeisiä sivuvaikutuksia ovat epätasapaino, uneliaisuus, heikkous, huimaus, hermostuneisuus, unettomuus, sekavuus, kiihtyneisyys, hallusinaatiot ja jopa täysimittainen psykoosi. Pitkäaikaisessa käytössä havaittu vakava komplikaatio on tulehduksellinen fibroosi (retroperitoneaalinen, pleuropulmonaarinen, sepelvaltimot ja endokardiumi). Yleensä fibroosi häviää lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen, mutta on tapauksia, joissa sydänläppä on vaurioitunut pysyvästi. Tältä osin migreenikohtausten ehkäisemiseksi on parempi käyttää muita lääkkeitä - (esimerkiksi propranololia), amitriptyliiniä ja tulehduskipulääkkeitä. Jos metysergidin pitkäaikainen käyttö on välttämätöntä, se keskeytetään vähintään 3 viikoksi 6 kuukauden välein.

Syproheptadiinin rakennekaava.

Tämä lääke on samanlainen kuin fenotiatsiini H1-salpaajat sekä kemialliselta rakenteeltaan että voimakkaalta ei-salpaavalta vaikutukseltaan. Lisäksi syproheptadiini estää serotonergisen siirtymisen sileissä lihaselimissä salpaamalla 5-HT2A-reseptoreita, ja sillä on myös heikko M-antikolinerginen ja masennusta ehkäisevä vaikutus.

Syproheptadiinin ominaisuudet ja kliininen käyttö ovat suurelta osin samat kuin muiden H1-salpaajien. Se on tehokas allergisissa ihoreaktioissa (erityisesti kutinaan) ja ilmeisesti kylmässä nokkosihottumassa. Syproheptadiinin 5-HT2A-reseptoreja estävällä vaikutuksella ei ole merkitystä tällaisissa olosuhteissa - nämä reseptorit eivät osallistu allergisten reaktioiden kehittymiseen ihmisillä. Jotkut asiantuntijat suosittelevat syproheptadiinin käyttöä serotoniinin takaisinoton estäjien (sertraliini) seksuaaliseen toimintaan kohdistuvien sivuvaikutusten poistamiseksi. 5-HT2A:ta salpaavan vaikutuksensa ansiosta syproheptadiinia voidaan käyttää mahalaukun resektion jälkeiseen dumping-oireyhtymään, lisääntyneeseen suoliston peristaltiikkaan potilailla, joilla on karsinoidioireyhtymä, sekä migreenikohtausten ehkäisyyn. Kaikissa näissä olosuhteissa syproheptadiini ei kuitenkaan ole ensisijainen lääke.

Syproheptadiinin sivuvaikutukset ovat suurelta osin samat kuin muiden H1-salpaajien (esim. uneliaisuus). Lapsilla havaitaan kasvun kiihtymistä ja painonnousua - ilmeisesti johtuen syproheptadiinin vaikutuksesta GH-erityksen säätelyyn.

tulevaisuudennäkymiä

Uusien selektiivisten serotonergisten aineiden kehitystä helpottavat molekyyligeneettiset menetelmät - serotoniinireseptorien eri alatyyppien cDNA-kloonaus ja selektiiviset serotoniininkuljettajat, jalostushiiret, joilla on inaktivoituja geenejä jne. Nykyään tiedetään, että konstitutiiviset (ei liity ligandeihin) aktivoituminen on ominaista serotoniinireseptoreille. Jotkut näiden reseptorien salpaajat yksinkertaisesti estävät stimulanttien sitoutumisen niihin, kun taas toiset - käänteiset agonistit - estävät myös konstitutiivista aktivaatiota (eli ne stabiloivat reseptorin inaktivoidussa konformaatiossa). Tietoa tällaisen aktivoitumisen mahdollisuudesta in vivo on edelleen niukasti, mutta siitä huolimatta kehitetään ja tutkitaan lääkkeitä, jotka poistavat paitsi liiallisen serotoniinin erittymisen seuraukset myös serotoniinireseptorien konstitutiivisen aktivoitumisen. Tällaisten monimutkaisten mielenterveyshäiriöiden, kuten ahdistuneisuuden, masennuksen, aggression, pakkomielteiden jne., kokeellisten mallien syntyminen mahdollisti useiden serotoniinireseptorien alatyyppien samanaikaisen salpauksen terapeuttisten vaikutusten ennustamisen. Tällaisten mallien edelleen parantaminen mahdollistaa serotoniinireseptorien roolin selvittämisen unen, seksuaalisen ja syömiskäyttäytymisen, tunteiden, havaintojen, kipuherkkyyden, liikkeenhallinnan, ruoansulatuksen ja muiden fysiologisten prosessien mekanismeissa. Tämä mahdollistaa kohdistetumman vaikutuksen serotonergiseen siirtymiseen ja siten tehokkaamman hoidon moniin mielenterveyden ja somaattisiin häiriöihin.