Tärkeimmät farmakokineettiset parametrit. Farmakokinetiikka

KLIINISEN FARMAKOLOGIAN KOULU

FARMAKOKINEETTISET TUTKIMUKSET JA KÄYTÄNNÖN LÄÄKE

V.G. Belolipetskaja, Ya.V. Sukhanov

Farmakokineettinen tutkimus ja käytännön lääketiede

V.G. Belolipetskaja, Ya.V. Sukhanov

Roszdravin valtion ennaltaehkäisevän lääketieteen tutkimuskeskus, Moskova

Artikkelissa, alan ammattilaisten saatavilla olevassa muodossa, annetaan farmakokinetiikan peruskäsitteet tieteenä aineiden käyttäytymismalleista kehon sisäisessä ympäristössä sekä farmakokineettisten tutkimusten pääparametrit. Artikkeli tarjoaa havainnollistavia ja erittäin vakuuttavia esimerkkejä tämän tieteen suuresta käytännön merkityksestä sekä uusien lääkkeiden annosmuotojen luomisessa että optimaalisen hoito-ohjelman valinnassa.

Avainsanat: farmakokinetiikka, puhdistuma, käyrän alla oleva pinta-ala.

RFC 2005; 2:43-47.

Farmakokineettiset tutkimukset ja käytännön lääketiede

V.G. Belolipetskaja, YV. Sukhanov

Roszdravin valtion ennaltaehkäisevän lääketieteen tutkimuskeskus, Moskova

Artikkeli antaa kattavasti pääajatuksen farmakokinetiikasta, tieteenä aineiden käyttäytymisen säännöistä organismin sisäisessä ympäristössä, sekä farmakokineettisten tutkimusten pääparametreistä. Artikkeli tarjoaa eläviä ja erittäin vakuuttavia esimerkkejä tämän tieteen suuresta käytännön merkityksestä sekä uusien lääkemuotojen luomisessa että optimaalisen hoito-ohjelman valinnassa.

Avainsanat: farmakokinetiikka, puhdistuma, käyrän alla oleva pinta-ala

Rational Pharmacother. sydän. 2005; 2:43-47.

Jokainen ammatinharjoittaja muistaa todennäköisesti vaikeuksitta useita tapauksia ammatillisesta käytännöstään, kun määrätty, optimaalisen näköinen hoito ei tuottanut odotettua tulosta tai päinvastoin antoi epänormaaleja reaktioita. Jouduin katumaan, että määräsin toisen, vähemmän tehokkaan lääkkeen. Samaan aikaan ei ehkä kannattanut luopua ensimmäisestä, parhaasta hoitovaihtoehdosta, oli vain tarpeen muuttaa lääkkeen käyttöohjelmaa. Tämä ja muut tärkeät käytännön ongelmat voidaan ratkaista farmakokineettisten tutkimusten avulla.

Farmakokinetiikka on tiedettä vieraiden aineiden käyttäytymisen kineettisistä malleista kehon sisäisessä ympäristössä. Se ei analysoi kemiallisen aineen ja sille herkän substraatin välistä vuorovaikutusmekanismia, vaan antaa mahdollisuuden tutkia olosuhteita tällaisen vuorovaikutuksen parhaaksi aikaansaamiseksi tai päinvastoin sen ehkäisemiseksi. Farmakokinetiikka on nuori tiede, jota on ollut vasta noin puoli vuosisataa, mutta se on jo ottanut ansaitsemansa paikkansa terveystieteiden joukossa. Toistaiseksi farmakokineettisten tutkimusten tekeminen on pakollista luotaessa uusia lääkkeitä ja uusia lääkkeitä.

annosmuodot. Kehittyneissä maissa määrättäessä useita lääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen alue ja/tai vaarallisia sivuvaikutuksia (esimerkiksi määrättäessä sydänglykosideja, sytostaattisia lääkkeitä, kouristuslääkkeitä jne.), vaikuttavan aineen pitoisuuksien terapeuttinen seuranta on pakollista. ja tarvittaessa sen metaboliitteja. Farmakokineettiset tutkimukset ovat välttämättömiä potilaan todellisen refraktiorisuuden selvittämisessä lääkkeelle tai väärälle annostelujärjestelmälle, lääketoleranssiongelman selvittämisessä sekä muiden tieteellisten ja käytännön ongelmien ratkaisemisessa.

Farmakokineettisen tutkimuksen tarkoituksena on määrittää farmakokineettiset parametrit, jotka antavat kvantitatiivisen arvion lääkeaineen kanssa elimistössä tapahtuvista prosesseista. Farmakokineettisen tutkimuksen ensimmäinen vaihe on biologisten näytteiden (useimmiten veri- tai virtsanäytteiden) kerääminen tiettynä ajankohtana ja tutkittavan lääkkeen pitoisuuden määrittäminen niistä. Tämän seurauksena tutkija saa ns. farmakokineettinen käyrä (käyrä "konsentraatio-aika") Farmakokineettisen arvon laskeminen

kokeellisten tietojen mukaan tällä hetkellä on olemassa kaksi lähestymistapaa: matemaattisen mallinnuksen menetelmä ja mallin ulkopuolinen menetelmä. Ensimmäisessä tapauksessa organismia pidetään useana homogeenisena kammiona tai osastona (useimmiten yksi tai kaksi). Yksiosastoisessa mallissa keho pidetään yhtenä homogeenisena kammiona, johon lääkeaine tulee, jakautuu tasaisesti ja erittyy. Kaksiosastoinen - kahtena: keskus, joka yleensä sisältää veren ja aktiivisesti perfusoidut elimet, ja perifeerinen, mukaan lukien kaikki muut kudokset. Lääke tulee keskusosastoon, siitä perifeeriseen osastoon, ja niiden välille muodostuu tasapaino. Eliminaatio suoritetaan keskiosastosta. Joskus he turvautuvat monimutkaisempiin, fysiologisesti perustuviin malleihin, ns. perfuusio. Monimutkaisten mallien käyttö vaatii kuitenkin erittäin vakavan matemaattisen laitteen osallistumista, mikä ei ole läheskään aina mahdollista, ja siksi sitä käytetään vain erityisten ongelmien ratkaisemisessa. Matemaattisen mallintamisen menetelmä mahdollistaa farmakokineettisten parametrien laskemisen sen jälkeen, kun on alustavasti muodostettu teoreettinen käyrä "konsentraatio - aika", joka kuvaa enemmän tai vähemmän tyydyttävästi koepisteitä. Mallin ulkopuolisella menetelmällä laskettaessa tasaista käyrää ei rakenneta, vaan koepisteiden läpi vedetään katkoviiva.

Kliinikoille tärkeimmät ja informatiivisimmat ovat seuraavat farmakokineettiset parametrit.

Farmakokineettisen käyrän alla oleva pinta-ala (AUC - käyrän alla oleva pinta-ala) on kiinteä parametri, joka on verrannollinen lääkeaineen kokonaismäärään systeemisessä verenkierrossa.

Maksimipitoisuus (Cmax) luonnehtii lääkkeen tehoa ja turvallisuutta, sen arvot eivät saa ylittää terapeuttista aluetta.

Aika maksimipitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen lineaarisella riippuvuudella "konsentraatio - vaikutus" mahdollistaa lääkkeen maksimivaikutuksen alkamisajan arvioinnin.

Jakaantumistilavuus (Vd) on ehdollinen parametri, joka luonnehtii lääkkeen ottoastetta plasmasta tai veren seerumista kudoksiin, kuvaannollisesti tämä on tilavuus, johon on tarpeen liuottaa koko lääkeannos. joutui kehoon saavuttaakseen pitoisuuden, joka vastaa sen pitoisuutta plasmassa. Se ei vastaa kiertävän veren määrää ja voi olla paljon suurempi: niin vahvalle

mutta lipofiilinen propranololi (Obzidan, Inderal, Anaprilin) ​​on keskimäärin 100 kertaa kiertävän veren tilavuus johtuen merkittävästä jakautumisesta rasvakudoksiin ja muihin huonosti verisuonittuneisiin kudoksiin.

Puhdistus (C1) kuvaa kehon "puhdistumisen" nopeutta lääkkeestä (ehdollisesti sen merkitys voidaan esittää näennäisen jakautumistilavuuden osana, joka "puhdistuu" lääkkeestä aikayksikköä kohti).

Absorptiovakio (kab) luonnehtii lääkkeen pääsyä systeemiseen verenkiertoon ekstravaskulaarisen annon aikana.

Eliminaatiovakio (ke|) kuvaa koko prosessisarjan nopeutta, jotka johtavat lääkkeen eliminoitumiseen elimistöstä (erittyminen ja aineenvaihdunta).

Puoliintumisaika (T1 / 2) on kääntäen verrannollinen KE1_:hen, osoittaa kuinka kauan lääkkeen pitoisuus elimistössä puolittuu.

Biologinen hyötyosuus ("0" osoittaa, mikä osa lääkkeen annoksesta saavuttaa systeemisen verenkierron ekstravaskulaarisesti annettuna.

Havainnollistetaan lääkkeiden farmakokinetiikan tutkimisen tärkeyttä ja tarvetta ottaa huomioon niiden farmakokineettiset parametrit hoidon optimoimiseksi. Kaikille lääkeaineille on tärkeä sellainen ominaisuus kuin terapeuttinen pitoisuuksien vaihteluväli, jolla tarkoitetaan lääkeaineen pitoisuuksien aluetta seerumissa tai plasmassa, joka on alhaalta rajoitettu minimiarvolla, jolla terapeuttinen vaikutus saadaan. havaitaan, ja ylhäältä minimiarvolla, jolla myrkyllisiä vaikutuksia havaitaan. Tietenkin tämä on eräänlainen yleistetty ominaisuus, joka kuitenkin mahdollistaa tietyn lääkkeen käytön tehokkuuden ja turvallisuuden tason arvioimisen. Eri lääkkeiden terapeuttinen vaihteluväli voi olla hyvin erilainen: se on esimerkiksi hyvin kapea, esimerkiksi sydänglykosideilla (digoksiinilla yläraja on vain 1,5–2 kertaa alarajaa korkeampi) ja useimmilla β- salpaajien terapeuttinen alue on laaja (propranololin yläraja ylittää alemman noin 10-20 kertaa). On selvää, että mitä laajempi lääkkeen terapeuttinen valikoima on, sitä pienempi on riski "päästä pois" siitä ja saada ei-toivottu sivuvaikutus. Kapean terapeuttisen ikkunan omaavien lääkkeiden suurimmat ongelmat syntyvät, jos lääkkeen yliannostuksen oireet osuvat yhteen saavuttamattoman terapeuttisen tason oireiden kanssa, ts. sairauden oireiden kanssa. Päätä, haluatko suurentaa vai pienentää annosta

Tässä tapauksessa se on mahdollista vain farmakokineettisen tutkimuksen avulla. Kuvassa Kuva 1 esittää lidokaiinin farmakokineettiset profiilit. Yksi niistä saatiin suonensisäisellä antamisella kehittäjän ehdottaman järjestelmän mukaisesti ja joka koostuu kahdesta vaiheesta: 80 mg:n bolus bolukselta (3–4 minuutin ajan, jotta terapeuttinen alue ei ylity), sitten jatkuva infuusio. nopeudella 2 mg/min. On kuitenkin selvästi nähtävissä, että tällaisessa järjestelmässä pitoisuus laskee noin 20. minuuttiin mennessä terapeuttisen tason alapuolelle ja pysyy sellaisena noin puoli tuntia (ja joillakin potilailla useita tunteja). Ilman farmakokineettisen käyrän kulkua olisi mahdotonta sanoa, mitä tällä ajanjaksolla tapahtuu: esimerkiksi onko kammiotakykardia seurausta terapeuttisen pitoisuuden ylittämisestä vai terapeuttisen tason alenemisesta. Saatujen tietojen perusteella oli mahdollista ehdottaa rationaalisempaa menetelmää lidokaiinin suonensisäiselle antamiselle: 80 mg:n bolus (bolus 3–4 minuuttia), sitten jatkuva infuusio nopeudella 2 mg/min ja sitä vastaan. tämän infuusion tausta 10. minuutin injektioissa - toistuva 40 mg:n bolus (virtaus 3-4 minuuttia). Tällaisen järjestelmän avulla voit pitää lääkkeen pitoisuuden suunnilleen terapeuttisen alueen keskellä koko havaintojakson ajan. Haluan korostaa, kuinka tarpeellista on joidenkin lääkkeiden terapeuttinen seuranta. Maissa, jotka antavat itsensä todella välittää väestön terveydestä, monien lääkkeiden veren pitoisuuksien määrittäminen on pakollista. Ja tämä näkyy jopa esitteissä.

Farmakokinetiikkaa on ehdottomasti tutkittava luotaessa uusia lääkkeitä, mm. uudet annosmuodot ja geneeriset lääkkeet. Farmakokineettisen tutkimuksen tehtävänä tässä tapauksessa on estää huonolaatuisten lääkkeiden pääsy lääkemarkkinoille ja avata tie arvokkaille ja usein edullisemmillekin.

Sumatriptaanin farmakokineettiset parametrit terveillä vapaaehtoisilla peräpuikkojen ja tablettien kerta-annoksen jälkeen

lääketalous, lääkkeet. Esimerkki tällaisesta tutkimuksesta voi olla liittovaltion laitoksen "GNITs PM Roszdrav" farmakokineettisten tutkimusten laboratorion suorittama vertaileva tutkimus kahdelle sumatriptaanivalmisteelle: Venäjällä rekisteröidyn ulkomaisen yrityksen tabletit ja kotimaiset peräpuikot, joita tarjotaan rekisteröitäväksi alueella. Venäjän federaatiosta. Sumatriptaanin rektaalisen annosmuodon kotimaan lääkemarkkinoille ilmestymisen merkitys johtuu toisaalta sen korkeasta kliinisestä tehokkuudesta ja toisaalta muiden Venäjällä rekisteröityjen annosmuotojen puutteista. Joten merkittävällä osalla migreenistä kärsivistä potilaista kohtauksen aikana havaitaan pahoinvointia ja oksentelua, mikä tekee suun kautta antamisen epätyydyttäväksi. Injektiokäyttöä ei voida hyväksyä monille potilaille kielteisten sivuvaikutusten vakavuuden tai injektion pelon vuoksi, lisäksi ihonalaisen antojärjestelmän järjestelmät ovat melko kalliita. Sumatriptaanin erittäin tehokkaalle intranasaaliselle antamiselle on tunnusomaista merkittävä vaihtelu farmakokineettisissä parametreissa ja epämiellyttävät aistinvaraiset ominaisuudet (huono maku). Tutkimuksemme tehtävänä oli määrittää uusien kotimaisten peräpuikkojen paikka olemassa olevien sumatriptaanivalmisteiden joukossa vertaamalla niitä suosituimpaan annosmuotoon - suun kautta annettaviin tabletteihin. Kuvassa Kuvassa 2 esitetään keskimääräiset farmakokineettiset profiilit 18 terveellä vapaaehtoisella, jotka käyttivät tabletteja ja peräpuikkoja yhdellä kertaa. Huomattava ero keskimääräisten pitoisuuksien arvojen välillä havaittiin vasta ensimmäisen tunnin aikana lääkkeiden antamisen jälkeen farmakokineettisen käyrän "nousevalla" haaralla, ero oli maksimi (9 ng/ml asti) ja merkittävä. 15 ja 30 minuutin kuluttua; merkittävä ero keskimääräisten pitoisuuksien arvojen välillä havaittiin vielä kolmessa kohdassa "laskevassa" haarassa, mutta se ei ollut niin merkittävä - alle 1 - 4 ng/ml. Tämä tulos osoittaa sumatriptaanin nopeamman pääsyn systeemiseen verenkiertoon käytettäessä peräpuikkoja tabletteihin verrattuna. Sama johtopäätös seuraa sumatriptaanin farmakokineettisten parametrien analyysistä (katso taulukko). Tmax-arvot olivat merkittävästi ja merkittävästi alhaisempia käytettäessä peräpuikkoja. Myös keskimääräiset Cmax-arvot erosivat merkittävästi, mutta ero niiden välillä ei ollut niin selvä (noin 4 ng/ml). Siten kotimainen lääke oli suurimman (ja vastaavasti terapeuttisen) pitoisuuden saavuttamisnopeuden suhteen lähimpänä parenteraalista lääkettä.

Parametri Peräpuikot Tabletit

T L se O< 71,0 ± 12,7 75,4 ± 16,2

Tmax (h) 0,57 ± 0,29** 1,36 ± 0,45

Stach (ng/ml) 26,1 ± 4,74* 22,2 ± 5,5

Т1/2 (h) 1,83 ± 0,52 2,05 ± 0,40

C1 (l/h) 680±108 640±150

V, (l) 1811 ± 662 1914 ± 705

*R< 0.005; ** р < 0.000005

Kuva 1. Lidokaiinin keskimääräiset farmakokineettiset profiilit potilailla laskimonsisäisen annon jälkeen eri annostusohjelmilla (katkoviiva osoittaa terapeuttisen alueen rajat).

keskittyminen,

Aika lääkkeen antamisen jälkeen, tunti

Kuva 2. Sumatriptaanin keskimääräiset farmakokineettiset profiilit terveillä vapaaehtoisilla tablettien ja peräpuikkojen kerta-annoksen jälkeen (*p<0,05, ** р<0,005, *** р<0,001, **** р<0,00005)

Noah ja intranasaaliset annosmuodot, jotka tarjoavat nopeimman mahdollisen helpotuksen päänsärkyyn ja siihen liittyviin migreenioireisiin. Samaan aikaan, toisin kuin nenäsumutteessa, farmakokineettisten parametrien vaihtelu peräpuikkoja käytettäessä ei ollut niin merkittävää, eikä negatiivisissa organoleptisissa ominaisuuksissa ollut ongelmia. Sumatriptaanipitoisuuden nopeaan nousuun erittäin korkeisiin arvoihin (yli 70 ng / ml) ihonalaisia ​​injektiojärjestelmiä käytettäessä liittyy huomattava määrä sivuvaikutuksia. Lisäksi tämä annosmuoto ei ole hyväksyttävä merkittäväksi

potilaiden kehon ruiskeen pelon ja / tai melko korkeiden kustannusten vuoksi. Käytettäessä peräpuikkoja maksimipitoisuus nousi nopeasti, mutta ei saavuttanut arvoja, joille on ominaista sivuvaikutusten korkea esiintymistiheys ja vakavuus, sen käyttö ei aiheuttanut vaikeuksia koehenkilöille. Suun kautta otettavien tablettien suurimmat haitat ovat kyvyttömyys käyttää niitä tapauksissa, joissa migreenikohtaukseen liittyy pahoinvointia ja oksentelua, sekä sumatriptaanin pitoisuuden hidas nousu veriplasmassa ja siten potilaiden hitaampi helpotus. migreenin oireet. Siinä tapauksessa että

Peräpuikkoja vaihdettaessa sumatriptaanin pitoisuus nousi noin kolme kertaa nopeammin kuin tabletteja otettaessa, ja peräpuikkojen käyttö on mahdollista kaikilla oireilla. Lisäksi kotimaiselle lääkkeelle oli ominaista parempi sietokyky (2 tapausta ei-toivottuja sivuvaikutuksia verrattuna 4 tablettien ottamisen tapaukseen). Saatujen tulosten perusteella voimme päätellä, että peräpuikot ovat parempia kuin tabletit ja että niitä tulisi käyttää kliinisessä käytännössä.

Pysähdyimme tähän yleisimpiin farmakokinetiikan käsitteisiin mainitsematta edes niin tärkeitä.

ja sen mielenkiintoiset osat, kuten stereofarmakokinetiikka, farmakogenetiikka, "farmakokineettiset parametrit - terapeuttinen vaikutus" -suhteen tutkimus ja paljon muuta. Tavoitteenamme oli kiinnittää mahdollisimman laajalti lääkäreiden huomio heidän määräämiensä lääkkeiden farmakokineettisiä ominaisuuksia koskevan tiedon tärkeyteen, jotta näiden tietojen käyttö päivittäisissä kliinisissä toimissa olisi tavallista. Vain ottaen huomioon kaikki lääkkeen ominaisuudet, nykyaikainen kliinikko pystyy tekemään oikean valinnan satojen tuhansien maailmanlaajuisten lääkemarkkinoiden tarjoamien lääkkeiden joukosta.

Kirjallisuus

1. Solovjov V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Pharmacokinetics, 1980; M.: Lääketiede

2. Piotrovsky V.K., Smirnova E.B., Metelitsa V.I., Mazur N.A. Lidokaiinin farmakokinetiikka ja sen uuden anto-ohjelman perustelut potilaille, joilla on akuutti sydäninfarkti. Kardiologia. 1979; 8:23-27.

3. Martsevich S.Yu., Sukhanov Ya.V., Belolipetskaya V.P., Kutishenko N.P. Bioekvivalenssitutkimukset keinona todistaa alkuperäisen lääkkeen ja geneerisen lääkkeen identiteetti. Venäjän kardiologian lehti. 2005;2(52):S. 76-78.

4. Bertin L., Brion N., Farkkila M., Gobel H., Wessely P. Sumatriptaaniperäpuikkojen annosmäärittelytutkimus migreenin akuutissa hoidossa. Int.J. Clin.Pract. 1999; v.53(8):593-598.

5. Dahlof C.G. Sumatriptaani: farmakologinen perusta ja kliiniset tulokset. Curr. Med. Res. Opin 2001;117, Suppl. 1:35-45.

6. Duquesnoy C., Mamet J.P, Summer D., Fuseau E. Sumatriptaanin yksittäisten annosten kliininen farmakokinetiikka vertailevassa subkutaanisen, oraalisen, rektaalisen ja intranasaalisen antamisen jälkeen. euroa J. Pharm.Sci. 1998;6(2):99-104.

7. Fowler P.A., Lacey L.F., Thomas M., Keen O.N., Tanner R.J.N., Bader N.S. Sumatriptaanin kliininen farmakologia, farmakokinetiikka ja metabolia. euroa Neurol., 1991;31:291-294.

8. Kunka R.L., Hussey E.K., Shaw S., Warner P, Aubert B. et ai. Sumatriptaaniperäpuikkojen turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka kerta- ja toistuvien annosten jälkeen terveillä vapaaehtoisilla. Chephalalgia 1997;17(4):532-540.

MOKSIFLOKSASIINI

FARMAKOKINETIIKKA

Moksifloksasiinin farmakokineettisiä ominaisuuksia on tutkittu yksityiskohtaisesti ja kuvattu useissa Stass H.H.:n julkaisuissa. tekijöiden kanssa (1996-2001). Moksifloksasiinin farmakokinetiikkaa on tarkasteltu useissa katsauksissa.

Imu. Veren pitoisuudet

Moksifloksasiini imeytyy hyvin maha-suolikanavasta. Kun lääkettä on otettu suun kautta annoksella 400 mg, plasman huippupitoisuudet (1,6 - 3,8 mg / l, keskimäärin - 2,5 mg / l) saavutetaan 0,5 - 6 tunnin kuluttua (keskimäärin 2 tunnin kuluttua). Suun kautta otetun annoksen jälkeen imeytyy 86 %. Moksifloksasiinin plasmapitoisuuksien kinetiikka oraalisen annon jälkeen on esitetty kuvassa. 9 ja farmakokineettiset parametrit - taulukossa. 29.

Riisi. 9.
Plasman moksifloksasiinipitoisuudet terveillä henkilöillä yhden 400 mg:n oraalisen (V) tai suonensisäisen infuusion ( ) jälkeen

Moksifloksasiinia kerta-annoksena 50, 100, 200, 400, 600 tai 800 mg:n annoksilla maksimipitoisuus plasmassa ja AUC nousivat suhteessa otettuun annokseen ja määritettiin 0,75-3 tunnin kuluttua annoksesta riippumatta. muut moksifloksasiinin (T) / 2 farmakokineettiset parametrit, kokonais- ja munuaispuhdistuma, jakautumistilavuus) eivät riippuneet annoksesta (taulukko 30). Moksifloksasiinin farmakokinetiikka on lineaarinen 50–800 mg:n kerta-annoksen jälkeen.

Moksifloksasiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oraalisen annon jälkeen on lähes täydellinen (86-89 %), eikä se riipu annoksesta: kun otetaan 100 mg, se on 92%, kun otetaan 400 mg - 86%.

Taulukko 29
Moksifloksasiinin farmakokineettiset parametrit (geometriset keskiarvot) 12:lla terveellä nuorella yhden tunnin oraalisen tai suonensisäisen 400 mg/57 infuusion jälkeen, modifioitu]

Nimitykset:
C max - plasman maksimipitoisuudet;
T max - aika plasman maksimipitoisuuksien saavuttamiseen;
T 1/2 - aika pienentää plasman pitoisuuksia 2 kertaa;
MRT - keskimääräinen retentioaika;
AUC - farmakokineettisen käyrän alla oleva pinta-ala.

Taulukko 30
Moksifloksasiinin farmakokineettiset parametrit yhden oraalisen tai suonensisäisen annon jälkeen

Nimitykset:
C max - suurin pitoisuus veressä;
T max - aika saavuttaa C max;
T 1/2 - puoliintumisaika;
MRT - retentioaika;
OK - kokonaisvara;
PC - munuaispuhdistuma;
VM - erittyminen virtsan kanssa;
RR - jakautumistilavuus.
* Laskimonsisäisen infuusion lopussa.

Kalorisen ja rasvaisen aamiaisen nauttiminen hidastaa moksifloksasiinin imeytymistä (kuva 10): C max laskee noin 16 % (1,22:sta 1,04 mg / l:iin) ja T max - pitenee (1,4 - 1,5 - 3,5 - 3,6 tuntia), mutta hyötyosuusarvo ei muutu. Jogurtilla on vähän vaikutusta moksifloksasiinin imeytymiseen: suhteellinen hyötyosuus (absorptio jogurtin ottamisen jälkeen verrattuna imeytymiseen tyhjään mahaan) arvioitaessa AUC on 85 % ja kun verrataan C max - 85 %; Jogurttia käytettäessä T max pidennetään 0,88 tunnista 2,75 tuntiin.

Riisi. 10.
Kalorisen ja rasvaisen ruoan vaikutus moksifloksasiinin imeytymiseen 163]

Moksifloksasiinin toistuvan käytön jälkeen kiinteät plasmapitoisuudet muodostuivat 2-3 päivässä.

Moksifloksasiinin usean päivän (5-10 päivää) käytön jälkeen eri annoksina ei havaittu lääkkeen kertymistä vereen. Kun moksifloksasiinia on käytetty 5-10 päivän ajan annoksina 400 ja 600 mg kerran päivässä, C max tai AUC on taipumus suurentaa. Moksifloksasiinin 400 mg kerran päivässä toistuvan käytön jälkeen AUC nousi joissakin tapauksissa 31 % ja 600 mg:n kerran päivässä antamisen jälkeen 20 %; käytettäessä 100 tai 200 mg 2 kertaa päivässä AUC-indikaattori ei muuttunut merkittävästi. Nämä tiedot osoittavat lääkkeen kliinisesti merkittävän akkumuloitumisen puuttumisen plasmassa lääkkeen eri suun kautta annettaessa (taulukko 31).

Moksifloksasiinin 100, 200 ja 400 mg:n kerta-annoksen 30 minuutin laskimonsisäisen infuusion jälkeen plasmapitoisuudet muodostuivat suhteessa annettuun annokseen. Plasman lääkepitoisuudet laskivat lineaarisesti annoksesta riippumatta. Moksifloksasiinin plasmapitoisuuksien kinetiikka kuvataan hyvin kolmikammiomallilla: pitoisuuksien nopea alkulasku (T 1/2 alfa-faasissa noin 10-15 minuuttia), jota seuraa kaksivaiheinen pitoisuuksien lasku (T 1/2). beetavaiheessa noin 4-5 tuntia, gammafaasissa noin 20 tuntia). Suurin osa moksifloksasiinin farmakokineettisistä parametreista (T 1/2, jakautumistilavuus, kokonais- ja munuaispuhdistuma ja jotkut muut) eivät riippuneet annetusta annoksesta.

Taulukko 31
Moksifloksasiinin farmakokineettiset parametrit terveillä ihmisillä toistuvan oraalisen annon jälkeen eri annoksilla

Nimitykset: Katso välilehti. 29;
C min - pienin havaittavissa oleva pitoisuus veressä.

Suonensisäisen annon jälkeen 400 mg moksifloksasiinin Cmax terveiden ihmisten veressä oli keskimäärin 4,48 mg / l, AUC - 34 MHz / l, stationaarinen jakautumistilavuus - 1,9 l / kg, T 1/2 - 11,9 h, kokonaismaavara 11,8 l/h. Suonensisäisen annon jälkeen moksifloksasiinin maksimipitoisuudet plasmassa olivat korkeammat (31 %) kuin oraalisen annon jälkeen, ja molempien annostelumenetelmien AUC-arvo oli sama.

Jakelu

Moksifloksasiini sitoutuu seerumin proteiineihin (pääasiassa albumiiniin) 39 %, kun taas sitoutumisen määrä ei riipu lääkkeen plasmapitoisuudesta alueella 0,07 - 3,3 mg/l (taulukko 32); vastaavasti vapaa (proteiiniin sitoutumaton fraktio) on noin 60 %.

Moksifloksasiinin plasmapitoisuuksien nopea lasku laskimonsisäisen infuusion päätyttyä osoittaa sen nopean jakautumisen elimistöön. Korkea lääkkeen jakautumistilavuuden indikaattori (katso taulukot 29, 30) osoittaa sen hyvän tunkeutumisen elimiin, kudoksiin ja soluihin.

Moksifloksasiini 400 mg:n kerta- tai suonensisäisen injektion jälkeen tunkeutuu nopeasti interstitiaaliseen nesteeseen: suonensisäisen annon jälkeen interstitiaalinesteen Cmax oli ihonalaisissa kudoksissa 0,47 mg/l, lihaskudoksessa - 0,62 mg/l; T 1 / 2 -arvo interstitiaalisessa nesteessä ja plasmassa oli sama ja oli noin 14 tuntia.24 tunnin kuluttua lääkeainepitoisuudet interstitiaalisessa nesteessä olivat noin 2 kertaa korkeammat kuin plasmassa.

Taulukko 32
Moksifloksasiinin ja sen metaboliittien sitoutuminen (%) ihmisen plasman proteiineihin

* Kahden määrityksen tiedot on annettu.

Moksifloksasiini tunkeutuu nopeasti ihorakkulan tulehdusnesteeseen, joka on saatu kiinnittämällä iholle kantaridiinilaastari. Kun lääkettä annettiin suun kautta 400 mg, kuplan nesteen (2,8 mg / l) maksimipitoisuus oli pienempi kuin plasmassa (4,9 mg / l) ja saavutettiin myöhemmin (T max 3,1 ja 1 h, vastaavasti). ; T 1/2 rakkulasteessa oli hieman korkeampi (10 h) kuin plasmassa (8,3 h) ja AUC oli pienempi (32,5 ja 39 mg h/l, vastaavasti). Suunnilleen samat suuntaukset havaittiin lääkkeen laskimonsisäisen annon yhteydessä. Moksifloksasiinin tunkeutumisnopeus tulehdusnesteeseen suun kautta annon jälkeen oli 83,5 % ja laskimonsisäisen annon jälkeen 93,7 %.

Suonensisäisen 400 mg moksifloksasiiniannoksen jälkeen Cmax syljessä oli keskimäärin 4,95 mg/l ja plasmassa 4,19 mg/l. Moksifloksasiinin annosta suurennettaessa sen pitoisuus syljessä lisääntyi. Lääkkeen farmakokineettiset parametrit syljessä olivat yleensä lähellä plasmalle määritettyjä parametreja - laskimonsisäisen annon jälkeen 100, 200 ja 400 mg:n annoksilla C max oli vastaavasti 1,09; 2,88 ja 6,3 mg/l, AUC - 6,6; 15,8 ja 40,9 mg-h/l, T 1/2 - 16,9; 12,3 ja 12,6 h, MRT - 17,4; 14,6 ja 14,5 tuntia, stationäärinen jakautumistilavuus - 3,1; 2,0 ja 1,6 l/kg, kokonaispuhdistuma -254, 210 ja 163 ml/min.

18 potilaalla, joille tehtiin diagnostinen bronkoskopia, plasman moksifloksasiinipitoisuudet olivat 3,28 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen 3, 12 ja 24 tunnin kuluttua. 1,27 ja 0,5 mg/l, keuhkoputkien limakalvoissa - 5,5; 2,2 ja 1 mg/kg, epiteelin limakalvon nesteessä - 24,4; 8,4 ja 3,5 mg/l. Moksifloksasiinin pitoisuudet keuhkoputkien limakalvolla (5,5 mg/kg 400 mg:n ottamisen jälkeen) olivat samat kuin 600 mg grepafloksasiinin (5,3 mg/kg) ottamisen jälkeen, ylittivät trovafloksasiinin pitoisuudet (1,5 mg/kg 200 mg:n ottamisen jälkeen) , sparfloksasiini (1,3 mg/kg 400 mg:n jälkeen) ja olivat hieman alhaisemmat kuin levofloksasiini (8,3 mg/kg) 500 mg:n jälkeen.

Taulukko 33
Moksifloksasiinipitoisuudet (mg/l, mg/kg) eri ihmiskudoksissa 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen suun kautta

* - tiedot 10 tuntia levittämisen jälkeen;
** - sitoutumattoman lääkkeen pitoisuudet;
*** - pitoisuudet 3 - 36 tunnin kuluttua.

Yhteenvetotiedot moksifloksasiinin pitoisuudesta ihmisen eri nesteissä ja kudoksissa on esitetty taulukossa. 33.

Tunkeutuminen makro-organismin soluihin

Moksifloksasiini tunkeutuu hyvin ja sisältyy suuria määriä makro-organismin soluihin. Kokeissa ihmisen polymorfonukleaarisilla neutrofiileillä osoitettiin, että moksifloksasiini tunkeutuu nopeasti soluihin luoden pitoisuudet lähes 10 kertaa korkeampia kuin solunulkoisessa väliaineessa (kuvio 11). Fluorokinolonin tunkeutumiseen neutrofiileihin vaikuttavat inkubointialustan lämpötila ja pH, metabolisten estäjien (natriumfluoridi, natriumsyanidi, karbonyylisyanidi-m-kloorifenyylihydratsoni ja 2,4-dinitrofenoli) ja kalvoaktivaattorit; kuolleiden solujen moksifloksasiinin otto oli sama kuin elävien solujen (taulukko 34). Kun neutrofiilit on pesty pois lääkkeestä, se poistuu nopeasti soluista (kuvio 10). Samanlaiset tulokset saatiin viljellyillä epiteelisoluilla (McCoy). Terapeuttisilla ekstrasellulaarisilla pitoisuuksilla moksifloksasiini osoitti merkittävää solunsisäistä aktiivisuutta S. aureusta vastaan ​​ihmisen neutrofiileissä. Moksifloksasiini esti L. maltophilan solunsisäistä lisääntymistä THP-1-linjan ihmisen monosyyteissä ja A549-linjan alveolaarisissa epiteelisoluissa pitoisuudella 0,008 mg/l; siprofloksasiini esti solunsisäistä legionellaa näissä soluissa pitoisuuksilla 0,016 ja 0,064 mg/l.

Bibliografia

MOKSIFLOKSASIINI
Uusi antimikrobinen lääke fluorokinolonien ryhmästä
| Edelleen -

Johdanto

Yksi tärkeimmistä uusien lääkkeiden prekliinisistä kokeista on niiden farmakokineettisten ominaisuuksien tutkiminen. Näiden tutkimusten avulla voimme tutkia lääkkeiden imeytymis-, jakautumis-, aineenvaihdunta- ja erittymisprosesseja. Jakautumisprosessien tuntemus mahdollistaa niiden elinten ja kudosten tunnistamisen, joihin ne tunkeutuvat voimakkaimmin ja/tai joissa ne pysyvät pisimpään, mikä voi osaltaan edistää lääkeaineiden vaikutusmekanismien tarkempaa tutkimusta.

Tämän tutkimuksen tarkoitus oli tutkimus uuden GABA-johdannaisen - Citrocardin, jolla on sydäntä ja aivoa suojaavia ominaisuuksia, jakautumisesta kehossa ja kudoksissa. Prekliininen tutkimus lääkkeen farmakologisista ominaisuuksista ja lääketurvallisuudesta suoritettiin liittovaltion farmasian yliopiston farmakologian ja biofarmasian laitoksella ja Volgin osavaltion lääketieteellisen yliopiston sydän- ja verisuonilääkkeiden farmakologian laboratoriossa.

Tutkimusmenetelmät

Kokeet suoritettiin 150 ulkosiittoisella urosrotalla, jotka painoivat 180-220 g ja joita pidettiin vivarium-olosuhteissa normaalilla ruokavaliolla noudattaen kaikkia kokeellisissa tutkimuksissa käytettyjä selkärankaisten eläinten suojelua koskevan eurooppalaisen yleissopimuksen (1997) sääntöjä ja kansainvälisiä suosituksia. ).

Yhdisteiden kvantitatiiviseen määritykseen kehitimme HPLC-menetelmän fenibutin ja sen johdannaisten määrittämiseksi. Käytettiin Shimadzu-nestekromatografia (Japani), jossa oli diodirividetektori ja C18-kolonni 4,6 × 100 mm, 5 μm. Liikkuva faasi valmistettiin käyttämällä asetonitriiliä (UV 210) (Venäjä) ja puskurijärjestelmää, joka koostui monosubstituoidusta kaliumfosfaatista 50 mM, pH 2,7 (Venäjä) ja heptaanisulfonihapon natriumsuolasta (0,12 %). Vesipitoisen ja orgaanisen faasin suhde 88:12 % tilavuus/tilavuus. Sytokardiumin aine kiinnitettiin aallonpituudelle 205 nm. Menetelmän herkkyys on 1 mg/ml. Sytokardiumin uuttaminen sekä samanaikainen proteiinien saostus biologisista näytteistä suoritettiin rottien plasmasta 10 % TCA:lla suhteessa 1:0,5.

Yhdisteiden jakautumista rotan kehossa tutkittiin mahdollisissa toimintaelimissä: sydämessä ja aivoissa; kudoksissa, joissa on voimakas vaskularisaatio - keuhkot ja perna; kohtalaisella verisuonittumisella - lihas (musculus quadriceps femoris) ja heikko vaskularisaatio - omentum, samoin kuin elimissä, jotka tarjoavat eliminaatiota - maksa ja munuaiset. Elimet valmistettiin 20 % homogenaatteina tislattuun veteen.

Citrocardia annettiin rotille suonensisäisesti ja suun kautta terapeuttisena annoksena 50 mg/kg. Veri- ja elinten näytteenotto laskimonsisäisen annon aikana suoritettiin 5, 10, 20, 40 minuutin ja 1, 2, 4, 8 ja 12 tunnin kuluttua ja suun kautta - 15, 30 minuutin ja 1, 2, 4 minuutin kuluttua. 8 ja 12 tuntia annon jälkeen.

Lääkkeen kudoksiin tunkeutumisen intensiteetin arvioimiseksi käytettiin kudosten saatavuusindeksiä (ft), joka määritetään kudoksen AUC-arvon (farmakokineettisen käyrän alla olevan alueen) suhteella vastaavaan veren AUC-arvoon. Lääkkeen näennäinen jakautumiskerroin (Kd) veren ja kudoksen välillä arvioitiin myös, mikä määritettiin vastaavien pitoisuuksien suhteella samassa pisteessä käyrien lopullisissa (monoeksponentiaalisissa) osissa.

Laskelmat tehtiin ei-mallimenetelmällä, tilastollinen käsittely suoritettiin Excel-ohjelmalla.

Tutkimustulokset

Tutkimuksen tuloksena saatiin keskimääräiset farmakokineettiset profiilit yhdisteen pitoisuuden riippuvuudesta rottien veriplasmassa ajoissa. Kuten esitetyistä tiedoista voidaan nähdä, Citrocardin maksimipitoisuus (134,01 μg/ml) havaitaan viidentenä minuutin kuluttua injektiosta. Sitten pitoisuus laskee nopeasti ja 12 tunnin tutkimuksen jälkeen yhdisteen pitoisuus plasmassa laskee havaitsemiskynnyksen alapuolelle. Pudotus on kaksinkertainen, mikä viittaa nopeaan ensimmäiseen jakautumisvaiheeseen, jota seuraa hitaampi eliminaatiovaihe. Tutkimuksen kahden tunnin aikana citrocardin pitoisuus laskee lähes 10 kertaa (toisella tunnilla määritetään 14,8 μg / ml veriplasmaa). Tämä osoittaa, että sitrokardia eliminoituu intensiivisesti rottien kehosta.

Tärkeimmät farmakokineettiset parametrit (taulukko 1) osoittavat alhaiset arvot puoliintumisajalle (T1 / 2 = 1,85 tuntia) ja yhden lääkemolekyylin keskimääräiselle retentioajalle elimistöön (MRT = 2,36 tuntia). Sitrocardin pitoisuuden keskimääräinen lasku veriplasmassa aiheuttaa pienen alueen farmakokineettisen käyrän alle (AUC = 134,018 μg * tunti / ml). Kiinteän jakautumistilavuuden (Vss) arvo on 0,88 l/kg, indikaattori ylittää hieman solunulkoisen nesteen tilavuuden rotan kehossa, mikä viittaa lääkkeen alhaiseen kykyyn jakautua ja kerääntyä kudoksiin. Tämä ilmeisesti liittyy systeemisen puhdistumaindeksin alhaiseen arvoon (Сl = 0,37 l / h * kg), huolimatta yhdisteen eliminaatioprosessien vakavuudesta.

Suun kautta annettuna citrocardia havaitaan elimissä ja kudoksissa 15 minuuttia annon jälkeen ja saavuttaa maksiminsa 2 tunnin kuluttua ja 12 tunnin kuluttua pitoisuustaso laskee kynnysarvolle tämän lääkkeen määrittämiseksi. Farmakokineettiset parametrit on esitetty taulukossa. yksi.

pöytä 1. Sitrokardiyhdisteen farmakokineettiset parametrit rottien veriplasmassa laskimoon ja suun kautta annoksella 50 mg/kg

Citrocardin oraalisen antamisen myötä jakautumiskuvio muuttuu erilaiseksi. Lisää merkittävästi tutkitun aineen puoliintumisaikaa ja jakautumistilavuutta.

Sydämessä, elimessä, joka voi vaikuttaa suonensisäisesti annettaessa, yhdiste havaitaan maksimipitoisuutena (24,69 μg / g) 5 minuuttia annon jälkeen, indikaattori pidetään samalla tasolla 20 minuuttia ja laskee sitten hieman 40 minuuttia, määräytyy klo 8 asti. Citrocardin farmakokineettinen profiili sydämessä on sama kuin veriplasmassa. Kudosten saatavuus on 0,671; jakautumiskerroin - 1 (taulukko 2). Suun kautta annettaessa kudosten hyötyosuus kasvaa 30 % ja on 0,978, jakaantumiskerroin pysyy samalla tasolla kuin laskimonsisäisen annon yhteydessä (taulukko 3).

Lääke tunkeutuu pieninä pitoisuuksina veri-aivoesteen läpi aivoihin. Sitrokardian enimmäismäärä (6,31 μg/g) aivoissa määritetään viidennellä minuutilla ja pysyy havaitsemiskynnyksen yläpuolella 4 tuntia. Kudosten saatavuus on 0,089; jakautumiskerroin - 0,134. Suun kautta annettuna sitrokardian taso aivoissa on alle taulukon määrittämisen kynnyksen. 2 ja 3).

Pernassa ja keuhkoissa havaitaan samanlainen suuntaus molemmilla antoreitillä. Kudosten saatavuus on 0,75 keuhkoissa ja 1,09 pernassa; jakautumiskerroin - 1,097 ja 1,493, vastaavasti suonensisäisellä annolla (taulukko 2). Kudosten biologinen hyötyosuus oraalisen sekoittamisen jälkeen näissä elimissä on sama (1,35 ja 1,37), jakaantumiskerroin on 0,759 pernalle ja 0,885 keuhkolle (taulukko 3).

Lihaskudoksessa sydänlihas määritetään niiden elinten tasolla, joilla on korkea vaskularisaatioaste molemmilla antotavoilla. Maksimipitoisuus (58,1 μg / g) havaitaan 10 minuutin kohdalla, kudosten saatavuus on 1,143 jakaantumiskerroin - 1,755 suonensisäisellä annolla (taulukko 2) ja suun kautta annettaessa kudosten saatavuus - 0,943, jakautumiskerroin - 0,677 (taulukko 3).

Omentumissa citrocardia löytyy melko korkeina pitoisuuksina suonensisäisesti annettuna (52,7 μg/g) ja erittäin pieninä pitoisuuksina suun kautta annettuna (6 μg/g). Kudosten saatavuus on 0,43 suonensisäisesti ja 0,86 suun kautta; jakautumiskerroin - 0,664 ja 0,621, vastaavasti (taulukot 2 ja 3).

Citrocardin kudosten saatavuus maksalle ja munuaisille on 1,341 ja 4,053, jakautumiskerroin on 1,041 ja 4,486 (taulukko 2). Nämä arvot eivät varsinaisesti poikkea oraalisen annon jälkeisistä arvoista (taulukko 3), mikä osoittaa lääkeaineen korkeiden pitoisuuksien läsnäolon eliminaatioelimissä. Aineen määrän väheneminen maksassa ja munuaisissa tapahtuu samalla tavalla kuin veriplasmassa.

Taulukko 2. Sitrokardiyhdisteen jakautumisen farmakokineettiset parametrit elimiin ja kudoksiin, kun sitä annetaan suonensisäisesti rotille annoksena 50 mg/kg

Taulukko 3Sitrokardiyhdisteen jakautumisen farmakokineettiset parametrit elimiin ja kudoksiin, kun sitä annettiin rotille suun kautta annoksella 50 mg/kg

Tällä tavalla, Citrocardin jakautuminen elimiin ja kudoksiin suoritetaan seuraavan kaavion mukaisesti: suurin pitoisuus havaitaan munuaisissa sekä suun kautta että laskimoon annettaessa. Tämän vahvistavat korkeat munuaispuhdistuma-arvot, jotka ovat 80 % suonensisäisessä annostelussa ja 60 % suun kautta annettaessa kokonaispuhdistumasta. Citrocard on jakautunut hyvin elimiin, joissa on korkea vaskularisaatioaste ja joissa sen kudosten saatavuus on suurempi kuin yksi. Citrocardin pitoisuus sydämessä on verrattavissa sen pitoisuuteen veressä, kun taas kudosten biologinen hyötyosuus sydämelle on suun kautta annettuna noin 1,5 kertaa suurempi kuin suonensisäisenä. Citrocardin sisältö omentumissa riippuu myös antoreitistä. Suun kautta annettaessa kudosten biologinen hyötyosuus on 2 kertaa korkeampi kuin laskimonsisäisellä annolla, ja se on vastaavasti 86 ja 43 % sen pitoisuudesta veressä. Citrocardin pienin pitoisuus havaitaan aivoissa. Suonensisäisesti annettuna kudoksen biologinen hyötyosuus on 8,9 % sen pitoisuudesta verenkierrossa. Suun kautta annettuna yhdisteen pitoisuus aivoissa on havaitsemiskynnyksen alapuolella. Kun taas sitrocard-analogissa - fenibutissa pitoisuus aivoissa laskimoon annettuna on 9%, suun kautta annettaessa - 100%.

Tärkeimmät johtopäätökset

1. Tutkimusten tuloksena havaittiin, että citrocardin jakautuminen elimiin ja kudoksiin on heterogeenista. Tutkitulla yhdisteellä on suurin affiniteetti elimiin, joilla on korkea vaskularisaatio- ja eliminaatio-elimiä.
2. Rottien aivoissa yhdiste määritetään pieninä pitoisuuksina, mikä todennäköisimmin liittyy kuljetukseen veri-aivoesteen läpi, eikä se liity sydämen lipofiilisyyteen ja korkeaan aivojen vaskularisaatioon.

Kirjallisuus

1. Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmakokinetiikka. Phoenix, Rostov-on-Don; 2001.
2. Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Lääkkeen kokeellinen farmakokinetiikka laski. Kokeellinen ja kliininen farmakologia. 2009. V.72, nro 3, S. 16-21.
3. Spasov A.A., Smirnova L.A., Iezhitsa I.N. jne. Bentsimidatsolijohdannaisten farmakokinetiikka. Lääketieteellisen kemian kysymyksiä. 2002. V. 48, nro 3, S. 233-258.
4. Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.jne. Kokeellinen tutkimus tryptofaania sisältävän dipeptidin GB-115 farmakokinetiikasta. Kokeellisen biologian ja lääketieteen tiedote. 2007. V. 144, nro 9, S. 285-287.
5. Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Kolyvanov G.B. jne. Yhdisteen M-11 farmakokinetiikka rotilla. Kokeellinen ja kliininen farmakologia. 2010. V. 74, nro 7, S. 22-26.
6. Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. GABA:n uusien rakenteellisten analogien sydän- ja aivoja suojaava vaikutus. Volgogradin lääketieteellisen akatemian tiedote. 2000, nro 6, s. 52-56.
7. Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. jne. GABA-johdannaisten sydäntä suojaavan vaikutuksen morfofunktionaalinen arviointi kroonisen alkoholimyrkytyksen olosuhteissa. Sonni. VNT:t RAMN ja AVO. 2008, nro 1, s. 16-21.
8. Borodkina L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. jne. Uusien fenibut-johdannaisten vaikutus eläinten mnestiseen toimintaan ja orientoivaan tutkivaan käyttäytymiseen kroonisen alkoholisoitumisen olosuhteissa. Volgogradin lääketieteellisen akatemian tiedote. 200, nro 39. s. 46-49.
9. Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. jne. Kromatografisen menetelmän kehittäminen fenibutin kvantitatiiviseen määrittämiseen biologisista näytteistä. Chemical Pharmaceutical Journal. 2010. V. 44, nro 12, S. 68-70.
10. Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. jne. Fenibutin farmakokineettiset ominaisuudet suonensisäiseen ja oraaliseen antamiseen. Biologisen, lääketieteellisen ja farmaseuttisen kemian kysymyksiä. 2010. nro 9, s. 22-25.

Kuvaamaan prosesseja, jotka tapahtuvat farmakologisilla lääkkeillä sen jälkeen, kun ne on viety kehoon, on otettu käyttöön useita erityisiä parametreja:

1) imeytymisnopeuden (K a) vakio (vakio) on indikaattori, joka kuvaa lääkeaineen tunkeutumisnopeutta pistoskohdasta кровь!} ;

2) eliminaationopeusvakio (K et) - heijastaa tietyn lääkkeen katoamisnopeutta elimistöstä sen biotransformaation ja erittymisen kautta;

3) erittymisnopeusvakio (K ex) on indikaattori, joka määrittää farmakologisen lääkkeen erittymisnopeuden eritteiden (virtsa, ulosteet, sylki) kanssa sekä muilla tavoilla;

4) puoliintumisaika (7/2) on aika, joka tarvitaan pienentämään potilaan veressä olevan aineen pitoisuuden laskua 2-kertaiseksi; tämä indikaattori riippuu suoraan mainitusta eliminaationopeusvakiosta (Ti/2 = 0,693/Ke i);

5) puoliabsorptiojakso (Ti/ 2 a) on aika, joka tarvitaan 1/2 annoksen tietyn farmakologisen lääkkeen imeytymiseen pistoskohdasta vereen; tämä indikaattori on verrannollinen absorptionopeusvakioon (P/2а = 0,6Q3/K a);

6) näennäinen alkupitoisuus (Co) on aineen pitoisuus, joka voidaan saavuttaa "(veriplasmassa) suonensisäisellä antoreitillä ja lääkkeen välittömällä jakautumisella eri kudoksiin ja elimiin;

7) tasapainopitoisuus (CS 3) - tämä indikaattori heijastaa aineen pitoisuutta, joka muodostuu veriplasmassa, edellyttäen, että se pääsee kehoon tietyllä nopeudella. Jos farmakologisen lääkkeen jaksoittainen anto (tai anto) suoritetaan samoilla aikaväleillä ja samassa
annokset, on tapana erottaa suurin tasapainopitoisuus (C asm ax) ja pienin tasapainopitoisuus (C ssmin);

8) lääkkeen jakautumistilavuus (Vd) määrittää tietyn aineen sieppausasteen kehon eri kudoksissa veriplasmasta. V d (Yd \u003d D / Co) on tietty ehdollinen nestetilavuus, joka tarvitaan liuottamaan koko kehoon päässyt farmakologisen lääkkeen (D) annos, jotta saavutetaan (Co) vastaava pitoisuus, eli , näennäinen alkupitoisuus veren seerumissa;

9) lääkkeen kokonaispuhdistuma (Ck) on indikaattori, joka kuvaa kehon täydellisen vapautumisen nopeutta tietystä lääkeaineesta. On tapana ottaa huomioon munuaispuhdistuma (C1 G) ja munuaisten ulkopuolinen puhdistuma (C1 er). Nämä kaksi indikaattoria heijastavat vastaavasti farmakologisen lääkkeen erittymistä virtsan ja muiden reittien (pääasiassa sapen) mukana. Siten kokonaispuhdistuma on munuaispuhdistuman ja munuaisten ulkopuolisen puhdistuman summa;

10) "Concentration - Time" -käyrän (AUC) alla oleva pinta-ala on ehdollisen hahmon pinta-ala, joka rakennettaessa on rajoitettu farmakokineettisen käyrän ja koordinaattiakselien (AUC \u003d Co / K e ( Arvo (AUC) liittyy suoraan sellaisiin farmakokineettisiin parametreihin kuin lääkkeen jakautumistilavuus ja kokonaispuhdistuma. Tietyn aineen kinetiikan lineaarisuuden vuoksi elimistössä tämä arvo (AUC) on verrannollinen kokonaismäärään (annos) verenkiertoelimistöön joutuneesta lääkkeestä. Usein määritetään käyrän erillisen osan alla olevan kuvan pinta-ala (nollasta tiettyyn aikaan t) ; tätä parametria kutsutaan yleisesti nimellä AUCu eli esimerkiksi AUC 4 - käyrän alla oleva pinta-ala 0 - 4 h;

11) absoluuttinen hyötyosuus (/) - tämä termi tarkoittaa jotakin osaa aineen kokonaistilavuudesta (-annoksesta) (%), joka tulee systeemiseen verenkiertoon ekstravaskulaarisen annon aikana; tämä arvo on sama kuin AUC:n suhde tietyllä menetelmällä antamisen jälkeen AUC:hen laskimoon antamisen jälkeen;

12) suhteellinen hyötyosuus on parametri, joka on välttämätön kahden erilaisen ekstravaskulaariseen antoon tarkoitetun lääkkeen (annostusmuodon) biologisen hyötyosuuden vertaamiseksi. Suhteellinen hyötyosuus on yhtä suuri kuin suhde (AUC/AUC) j (£>/£>");

13) kokonaisbiologinen hyötyosuus - tämä on osa suun kautta otetun farmakologisen lääkkeen annoksesta, joka pääsi systeemiseen verenkiertoon muuttumattomana sekä erilaisten metaboliittien muodossa. Tässä tapauksessa se tarkoittaa

AUC- Englanninkielinen lyhenne A rea U alla C urve(käyrän alla oleva alue). Lääketieteessä ja lääketeollisuudessa sitä käytetään yleensä ilman käännöstä.

AUC farmakokinetiikassa

Alla on esimerkki kaavioista esomepratsolin ja omepratsolin AUC:n riippuvuudesta annoksesta (Lapinan T.L., 2002 mukaan).

AUC T- Farmakokineettisen käyrän osan alla oleva pinta-ala tutkimuksen alusta (t = 0) tiettyyn aikaan t = T (yleensä tunteina). Esimerkiksi, AUC24 sama kuin farmakokineettisen käyrän alla oleva pinta-ala tutkimuksen ensimmäisen 24 tunnin aikana.

AUC ruoansulatuskanavan happamuuden tutkimuksessa