Uudentyyppiset lääkkeet Lada-diabeteksen hoidossa. LADA-diabeteksen syyt, oireet, diagnostiset menetelmät, lääkeinterventio, ennuste ja ehkäisy

Viime aikoina diabetes jaettiin ensimmäiseen ja toiseen, mutta jatkuvan tutkimuksen tulosten ansiosta löydettiin uusia tyyppejä, joista yksi oli Lada-diabetes (LADA-diabetes). Tietoja siitä, kuinka se eroaa muista tyypeistä, kuinka se diagnosoidaan ja hoidetaan - yksityiskohtaisesti tässä materiaalissa.

Mikä se on?

Lada-diabetes on diabetes mellituksen tyyppi, jonka itävaltalaiset ravitsemusasiantuntijat löysivät 1900-luvun lopulla. He huomasivat, että potilaat, joilla on vasta-aineita ja joilla on alhainen C-peptidin (proteiinijäämän) eritystaso, eivät ole lainkaan sairaita toiseen tyyppiin, vaikka kliininen kuva viittaa siihen. Sitten kävi ilmi, että tämä ei ole ensimmäinen tyyppi, koska insuliinin käyttöönotto vaaditaan paljon aikaisemmissa vaiheissa. Siten eristettiin taudin välimuoto, jota myöhemmin kutsuttiin Lada-diabetekseksi (aikuisten piilevä autoimmuunidiabetes).

Erikoisuudet

Piilevä diabetes on piilevä muoto, jossa havaitaan haiman beetasolujen hajoamista. Monet tutkijat kutsuvat tämän tyyppistä sairautta "1,5", koska se on hyvin samanlainen kuin toinen tyyppi sen hitaasti ja ensimmäinen mekaniikassa. Oikeaa diagnoosia on vaikea tehdä ilman lisätutkimuksia.

Jos näin ei tehdä ja tautia hoidetaan samalla tavalla kuin tyypin 2 diabetesta (ottamalla hypoglykeemisiä pillereitä), haima toimii äärirajoillaan ja beetasolujen kuolema vain kiihtyy. Lyhyen ajan kuluttua - kuudesta kuukaudesta 3 vuoteen - henkilö tarvitsee intensiivistä insuliinihoitoa, vaikka klassisen tyypin 2 diabeteksen kanssa se määrätään paljon myöhemmin.

Potilaat, joilla on piilevä diabetes, saavat melko usein vamman

Tärkeimmät erot piilevän muodon ja tyypin 2 diabeteksen välillä ovat:

• ylipainon puute (latenttityyppiset tapaukset liikalihavilla potilailla ovat melko harvinaisia);
• alentuneet C-peptidipitoisuudet veressä tyhjään mahaan ja glukoosiliuoksen ottamisen jälkeen;
• haimasolujen vasta-aineiden esiintyminen veressä - diabeetikon immuunijärjestelmä hyökkää sitä vastaan;
• geneettinen analyysi osoittaa taipumusta hyökätä beetasoluihin.

Oireet

Lääkäreiden kehittämä Lada-diabeteksen kliininen riskiasteikko sisältää seuraavat kriteerit:

• taudin puhkeamisikä on 25-50 vuotta. Jos tällä ikävälillä henkilöllä on diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus, on välttämätöntä tarkistaa Lada, koska toisen tyypin potilaista 2-15%:lla on piilevä muoto ja niillä, jotka eivät kärsi liikalihavuudesta. saa tämän diagnoosin puolessa tapauksista;
• taudin alkamisen akuutti ilmentymä: keskimääräinen päivittäinen virtsan määrä kasvaa (yli 2 litraa), on jatkuva voimakas jano, potilas laihtuu ja tuntee olonsa heikoksi. Lada-diabeteksen kulku on kuitenkin oireeton;
• painoindeksi on alle 25 kg/m2, eli riskiryhmään kuuluvat eivät pääsääntöisesti ole lihavia tai ylipainoisia;
• autoimmuunisairauksien esiintyminen aiemmin tai tällä hetkellä;
• lähisukulaisten autoimmuunisairaudet.

Alipaino on yleinen oire taudin piilevästä muodosta

Jos potilas antaa 0-1 positiivisen vastauksen annetun asteikon pisteisiin, niin todennäköisyys saada autoimmuunityyppi on alle 1 %, jos tällaisia ​​vastauksia on 2 tai useampi, riski saada Lada-diabetes nousee 90 prosenttiin. . Jälkimmäisessä tapauksessa henkilö tarvitsee lisätutkimuksia.

Viimeksi päivitetty: 7. lokakuuta 2019

Diabetes mellituksen heterogeenisyys. Autoimmuuninen piilevä diabetes mellitus aikuisilla (LADA): määritelmä, esiintyvyys, kliiniset ominaisuudet, diagnoosi, hoitoperiaatteet

O.M. Smirnova, I.V. Kononenko, I.I. Dedov

Liittovaltion laitos Rosmedtekhnologiin endokrinologinen tutkimuskeskus (johtaja - Venäjän tiedeakatemian ja Venäjän lääketieteen akatemian akateemikko I. I. Dedov), Moskova

Diabetes mellituksen (DM) kahden päämuodon – tyypin 1 eli autoimmuunidiabeteksen ja tyypin 2 diabeteksen, jossa ei ole merkkejä autoimmuniteetista – tunnistaminen ei ehkä ole niin helppoa kuin monet ovat tähän mennessä luulleet. Löytö ja kyky käyttää glutamaattidekarboksylaasin (GAD) autovasta-aineiden havaitsemista diagnostiikassa ovat muuttaneet kuvaa. Aikuisten piilevä autoimmuunidiabetes (LADA) määräytyy 5-10 %:ssa kaikista diabetestapauksista glutamaattidekarboksylaasin (GAD) autovasta-aineiden esiintymisen ja 35 vuoden kuluttua alkamisiän perusteella. LADAa kutsutaan myös hitaasti eteneväksi DM1:ksi, koska sairaus kehittyy hitaammin kuin tyypillinen DM1 ja kehittyy insuliiniriippuvuuteen paljon myöhemmin. Valitettavasti LADA:n oikeasta hoidosta ei ole olemassa suuria tutkimuksia, jotka auttaisivat hoidon valinnassa. T1DM-suvussa esiintynyt esiintyminen voi myös vaikuttaa T2DM-fenotyyppiin jopa potilailla, joilla ei ole autoimmuunimarkkereita; he ovat nuorempia taudin alkaessa, heillä on pienempi painoindeksi, suurempi β-solujen toiminnan heikkeneminen ja pienempi alttius kardiovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymiselle. Toisaalta DM1-potilaiden suvussa esiintynyt DM2-tauti liittyy usein myöhäiseen puhkeamiseen, insuliiniresistenssiin ja suureen määrään kardiovaskulaarisia komplikaatioita. On selvää, että ryhmällä on merkittävä geneettinen vaikutus toiseen, mutta tämän vaikutuksen aste on erilainen.

Nykymaailmassa suurimmalla osalla DM-potilaista (yli 95 %) on DM2. Merkittävät maantieteelliset ja etniset vaihtelut paljastuvat kahden diabeteksen muodon esiintyvyydestä. Esimerkiksi Skandinaviassa DM1 on paljon yleisempi kuin muissa maissa, ja DM2 on noin 85 % kaikista DM-tapauksista. Aasiassa tilanne on erilainen: vain 1-2 prosentilla potilaista on DM1, ja suurimmalla osalla on diagnosoitu DM2.

Erot T1DM:n ja T2DM:n välillä eivät välttämättä aina ole ilmeisiä, vaikka Maailman terveysjärjestö (WHO) on antanut selkeät kliiniset kriteerit tämäntyyppisille diabeteksille. Tästä huolimatta suuri osa (jopa 30 %) potilaista jää luokittelemattomiksi L. groop -taudin alkaessa.

Autoimmuniteetti β-solujen eri rakenteita vastaan ​​kiertävien autovasta-aineiden muodossa tunnistettiin keskeiseksi mekanismiksi DM1:n kehittymisessä vuonna 1970. Muutamaa vuotta myöhemmin saatiin ensimmäiset tiedot β-solujen autovasta-aineiden havaitsemisesta potilailla, joilla on DM2 julkaistiin. Jossa

oli läheinen yhteys muiden endokrinopatioiden esiintymiseen ja tehottomaan hoitoon oraalisilla hypoglykeemisillä lääkkeillä. WHO on määritellyt LADA:n hitaasti eteneväksi tyypin 1 diabetekseksi.

LADA:n havaitsemistiheys eri tutkimuksissa ja populaatioissa riippui taudin määritelmästä (määritelmä), joka otettiin sen perustaksi. L. Groop ehdottaa, että: diabetes mellitus, joka kehittyi yli 35 vuoden iässä ja kun havaitaan positiivisia autovasta-aineita GAD:lle, aikuisten autoimmuuni piileväksi diabetekseksi. Insuliinin varhaisen annostelun taktiikan yhteydessä DM 2:ssa sellainen merkki kuin insuliinin tarve sairauden ensimmäisenä vuonna ei voi olla merkittävä kriteeri. GAD:n autovasta-aineiden määrittämistä suositellaan, suhteellisten yksiköiden korkea osuus (%) katsotaan positiiviseksi. (Suomen Terveyskontrollin tiedot 296 henkilöä).

UKPDS:n mukaan β-solujen eri rakenteiden autovasta-aineiden havaitsemistaajuus yksilöillä, joilla on äskettäin diagnosoitu DM2-tauti, vaihtelee välillä 6-12 %. (ICA - autovasta-aineet β-solun sytoplasman antigeenille, IAA - autovasta-aineet insuliinille).

Siten tutkituista 3 672 potilaasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes, havaittiin seuraavaa:

ICA "+" - 5,8 %

Anti-GAD "+" - 9,8 %

Sekä ICA että Anti-GAD "+" - 3,9 %

Tai ICA tai Anti-GAD "+" - 12 %

Analyysi erityyppisten autovasta-aineiden havaitsemisesta iästä riippuen on esitetty taulukossa. yksi.

Toteamistiheys riippuu taudin alkamisiästä (UKPDS). 34 %:lla T2DM-potilaista oli autovasta-aineita 25–34-vuotiaiden ikäryhmässä ja vain 7 %:lla 55–65-vuotiaista diagnoosin aikaan. Nämä luvut ovat kuitenkin pienempiä väestötutkimuksissa. ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) -tutkimuksessa 4134 potilaan joukossa, joilla oli äskettäin diagnosoitu T2DM, ilmaantuvuus vastasi Pohjois-Amerikan ilmaantuvuutta ja oli 3,7 %. Etelä- ja Pohjois-Euroopan maiden välillä on eroja. Aasiassa ja Tyynenmeren alueella LADA havaitaan vielä harvemmin. Sen korkea taajuus on kuitenkin havaittu Kiinassa. Laajassa japanilaisessa tutkimuksessa, joka perustui 4 980 yli 20 vuoden ikäisen diabetespotilaan kliiniseen tutkimukseen, vasta-aineita havaittiin 3,8 prosentissa tapauksista. Taajuus siis

pöytä 1

UKPDS-tutkimuksen tulokset (3672 tyypin 2 diabetespotilasta tutkittiin)

Ikä, vuotta Vasta-aineet Vasta-aineiden esiintymistiheys, % Insuliinia saaneiden potilaiden osuus 6 vuoden jälkeen, % BMI, kg/m2

25-34 GAD 34 84 24.9

55-65 GAD 7 34 27.2

LADA:n havaitseminen vaihtelee 3,8 - 10-15 % riippuen taudin määritelmästä, etnisistä syistä ja diagnostisista kriteereistä. Tärkeää on, että tämäntyyppinen diabetes on yleisempää kuin klassinen tyypin 1 diabetes joillakin alueilla maailmassa.

LADA:n jakelutaajuus

Skandinavia - 4,2 - 13,2 %

Yhdysvallat (afrikkalainen amerikkalainen) - 10,2 %

Japani - 1 %

Italia 2 %

T. Tuomi, 2005.[2]

Skandinaviassa noin 35-vuotiailla diabeetikoilla LADA:n havaitsemistaajuus on 25 % G. Stenstromin, 2005 mukaan.

Onko LADA todellinen diabetes?

Onko tarpeen kutsua diabeteksen alaryhmää LADA?

Mikset vain kutsu häntä aikuiseksi CD1:ksi?

Pääargumentti vastaukselle "kyllä" on, että ennen beetasolujen autovasta-aineiden havaitsemisen aikakautta LADA oli "piilotettu" tyypin 2 diabetespotilaiden keskuudessa, minkä kanssa LADA-potilailla on monia yhtäläisyyksiä. L. Groopin (1989) alkuperäisessä tutkimuksessa 76 %:lla potilaista, joilla oli DM2, joilla oli suhteellinen insuliinin puutos (glukagonilla stimuloitu C-peptidi alle 0,6 nmol/l) verrattuna potilaisiin, joilla oli NIDDM, vain 12 %:lla oli autovasta-aineita β:lle. -solu. Näille potilaille kehittyi harvoin absoluuttinen insuliinin puutos ja paljon myöhemmin kuin niille, joilla sairaus alkoi varhain. Samanlaisia ​​tietoja saatiin toisessa suomalaisessa tutkimuksessa, jossa 50 % 60 %:sta potilaista, joilla oli anti-GAD-vasta-aineita 2 %:lla GAD-negatiivisia potilaita, tarvitsi insuliinia 6-10 vuoden aikana. UKPDS:ssä 84 % GAD-positiivisista potilaista vaihdettiin insuliiniin 6 vuoden sisällä. UKPDS-tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat kuitenkin nuorempia kuin muissa tutkimuksissa.

LADA vastaan ​​SD2

Nämä erot ovat ymmärrettäviä. LADA-potilailla on vähemmän painoa, vähemmän ilmeistä vatsan lihavuutta, vähemmän metabolisen oireyhtymän ilmenemismuotoja. Niillä on selvemmin heikentynyt β-solujen erityskyky, joillakin niistä on insuliiniresistenssi. Verrattuna DM2:een, niillä on vähemmän todennäköistä kehittää makrovaskulaarisia komplikaatioita ja useammin mikrovaskulaarisia komplikaatioita. Hyperglykemia on merkittävämpi riskitekijä makrovaskulaariselle sairaudelle LADA:ssa kuin T2DM:ssä.

LADA vastaan ​​SD1

Klassisessa tapauksessa DM1:lle GAD-vasta-aineiden esiintyminen korkeissa tiittereissä ja vasta-aineet tyrosiinifosfataasin kaltaiselle peptidille - IA-2:lle on ominaista. Autovasta-aineiden esiintyminen muille elimille (kilpirauhanen, lisämunuaiset, mahalaukun parietaalisolut) voi viitata polyendokriinisen autoimmuunisyndroomaan. Voidaan väittää, että LADA:n ja DM1:n GAD:n välillä on epitooppispesifisyys.

On edelleen epäselvää, onko aikuisilla nopeasti etenevää DM1:tä ja miten se eroaa LADAsta. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että korkean riskin antigeenien (HLA DQ B1*0201/0302, 0302/X) ja suojaavien (DQ B1*0602) genotyyppien samanaikainen läsnäolo on mahdollista. LADA HLA DQ B1*0201/0302:ssa havaittiin alhaisempi esiintymistiheys DM1:een verrattuna ja suurempi suoja DQ B1*0602- tai 0603-genotyypeissä. Heterotsygootin 0201/0302 näennäinen väheneminen iän myötä, vaikka HLA DQ B1*0302 on olemassa, on samanlainen.

riski autoimmuunisairauksien kehittymiselle läpi elämän. HLA-genotyypeissä ei ollut eroja potilaiden välillä, joilla oli LADA ja aikuisiän DM1 (insuliinin tarve diagnoosihetkellä).

HLA-antigeenien lisäksi määritetään suhde suuren (MICA) 1. luokan alleelien välillä, jotka sijaitsevat sentromeerissä suhteessa HLA-B-geeniin, ja diabeteksen myöhäisen autoimmuunisalkun välillä. MICA 5.1 -alleeli liittyy sekä LADA:han että tyypin 1 DM:ään aikuispotilailla Italiassa ja Latviassa.

Sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTLA4) seriiniesteraasigeenin Ala17Thr-polymorfismin yhteys LADA:n kanssa osoitettiin. CTLA4-geeni sijaitsee kromosomaalisella alueella 2q 33 (lokusta kutsutaan myös IDDM 12:ksi) ja koostuu 3 eksonista. Ensimmäinen eksoni koodaa johtopeptidiä ja solunulkoista proteiinidomeenia, joka koostuu 116 aminohaposta. Tämä eksoni kuvaa Ala/Thr-polymorfismia kodonissa 17, joka liittyy moniin autoimmuunisairauksiin, mukaan lukien autoimmuunikilpirauhassairaudet (diffuusi toksinen struuma, autoimmuuninen tyreoidiitti). CTLA4-geenillä on tärkeä rooli T-lymfosyyttien apoptoosin prosessissa. Nykyinen T-soluaktivaatiomalli viittaa kahden signaalin olemassaoloon. Ensimmäinen spesifinen signaali tulee silloin, kun MHC-kompleksi sitoutuu antigeeniä esittelevän solun pinnalla sijaitsevaan antigeeniin T-solureseptoriin (TCR), ja toinen, epäspesifinen signaali, tulee sen jälkeen, kun toinen T-solureseptori (CD28) B7-ligandeineen 1 (CD80) ja B7-2 (Cd86), joka sijaitsee myös antigeenin esittelevän solun pinnalla. Usein toista signaalia kutsutaan kostimuloivaksi. Jos molemmat signaalit ovat läsnä, tapahtuu T-soluaktivaatiota, sytokiinien eritystä ja T-solujen lisäproliferaatiota. Tilanne muuttui kuitenkin monimutkaisemmaksi, kun löydettiin toinen reseptori - CTLA-4, jolla on päinvastainen vaikutus, joka sitoutui samoihin ligandeihin B7-1 ja B7-2, mutta saatti T-solun "vastetilaan" tähän. antigeeni, jota kutsutaan anergiaksi, jota seuraa ohjelmoitu kuolema T-solut (apoptoosi). CTLA-4:n ja CD28:n sekvenssit ovat hyvin samankaltaisia. Häiriöt niiden hienovaraisessa vuorovaikutuksessa B7-1- ja B7-2-ligandien kanssa voivat olla yksi autoimmuunisairauksien syistä.

Tutkimus CTLA4-geenin polymorfismista kodonissa 17 potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, ei paljastanut merkittävää korrelaatiota tässä potilasryhmässä. LADA-potilailla havaittiin korkeampi heterotsygoottisen genotyypin AL/RLr esiintymistiheys kodonissa 17 (asema 49) kuin kontrolliryhmässä (69 % ja 47 %). Homotsygoottista Thr/Thr-genotyyppiä havaittiin LADA:ssa paljon harvemmin kuin kontrolliryhmässä (26 % ja 47 %). Siten osoitettiin, että LADA:ssa, kuten DM1:ssä, on yhteys CTLA4-geenin polymorfiseen Ala17Thr-markkeriin.

Geneettinen vuorovaikutus tyypin 1 ja 2 diabeteksen välillä

poissa LADAsta

Länsi-Suomessa tehdyn väestötutkimuksen (Botnia-tutkimus) tulosten mukaan GAD:n autovasta-aineita löydettiin 9,3 %:lla tyypin 2 diabetespotilaista (tutkittiin 1122 potilasta), 3,6 %:lla heikentynyttä glukoositoleranssia ja 4,4 %:lla. % tutkituista henkilöistä kontrolliryhmä (383 henkilöä). Skandinaviassa ei ole yleistä, että T1D ja T2D esiintyvät samassa perheessä. Botnia-tutkimuksessa 11 %:lla 1000 T2DM-perheestä oli yksi T1D-perheen jäsen. DM1:n esiintyminen suvussa vaikutti merkittävästi DM2:n fenotyyppiin: tauti kehittyi aikaisemmin, BMI oli alhainen, C-peptidipitoisuus alhainen ja verenpainetautia ja sydän- ja verisuonisairauksia havaittiin vähemmän kuin DM2-perheissä. Näillä yksilöillä DM1:een liittyvä genotyyppi havaittiin harvemmin.

HLA DQ B1 kuin potilailla, joilla on varhain alkanut DM1. Sillä välin ei havaittu eroa HLA DQ B1*0302/X:n esiintymistiheydessä potilaiden välillä, joilla oli sekamuotoinen (IDDM ja NIDDM) ja potilailla, joilla oli DM1. Näillä yksilöillä oli useammin suojaava DQ B1*0602(3)/X-genotyyppi kuin potilailla, joilla oli DM1. Lisäksi potilailla, joilla oli DM2 HLA DR4, oli vähemmän todennäköistä sydän- ja verisuonisairauksia.

UKPDS-tutkimuksessa havaittiin, että tyypin 1 diabetespotilaiden perheiden vanhemmilla ja isovanhemmilla oli todennäköisemmin sairauden autoimmuunimuoto kuin tyypin 2 diabeetikoilla. Useat tutkimukset ovat kuvanneet perheitä, joissa DM1:n läsnä ollessa oli korkea sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuus ja DM1-potilailla havaittiin insuliiniresistenssiä ja kardiovaskulaarista patologiaa jne.

Kaikesta tästä seuraa, että on olemassa todisteita geneettisestä vuorovaikutuksesta T1DM:n ja T2DM:n välillä, joka vaikuttaa fenotyyppiin.

LADA-diagnoosin kliiniset kriteerit ovat seuraavat: DM:n puhkeamisen aikuisikä (yli 30 vuotta), verenkierrossa olevien β-solusaarekkeiden autovasta-aineiden esiintyminen, jotka erottavat LADA:n DM2:sta, ja insuliinin tarpeen puuttuminen taudin alkaessa. , joka erottaa LADAn DM1:stä.

LADA:n kliiniselle kuvalle on ominaista seuraavat ominaisuudet:

Ketoasidoosin esiintymistiheyttä ei tunneta (ilmeisesti hyvin alhainen);

Insuliinin eritys - sijaitsee CD1:n ja CD2:n välissä;

Myöhäisiä komplikaatioita - diabeettinen retinopatia ja diabeettinen neuropatia - esiintyy yhtä usein kuin DM2:ssa taudin alkaessa;

10 vuoden kuluttua niiden taajuus ei eroa DM1:stä;

Glykeeminen hallinta on samanlainen kuin T2DM.

Tärkeimmät diagnostiset kriteerit ovat:

Autovasta-aineiden läsnäolo GAD:tä ja/tai muita p-soluantigeenejä vastaan;

Matalat perus- ja stimuloidut C-peptiditasot;

HLA-alleelien läsnäolo, joilla on korkea DM1-riski;

LADA-diabeteksen yhdistelmät muiden autoimmuunisairauksien kanssa.

Krooninen autoimmuuninen kilpirauhastulehdus diagnosoidaan 4 %:lla DM1-potilaista ja 25 %:lla LADA-potilaista. Keliakia (ohutsuolen limakalvon autoimmuunivaurio, joka ilmenee viljan intoleranssina ja autovasta-aineiden esiintymisenä gliadiiniproteiinille) havaitaan 10 %:lla DM1-potilaista ja 19 %:lla LADA-potilaista. On ehdotettu, että tämä diabeteksen muoto voi olla osa autoimmuunista endokriinistä oireyhtymää.

FGU ERC Rosmedtekhnologiin diabetologian klinikalla on tutkittu tämän DM-muodon ominaisuuksia aikuisilla useiden vuosien ajan. Työmme tavoitteena oli arvioida β-solujen toimintatilaa ja perifeeristen kudosten herkkyyttä insuliinille, tutkia β-solujen autoimmuunivaurioiden ja perifeerisen insuliiniresistenssin geneettisten markkerien yhteyttä LADA:n kanssa. Lisäksi tutkimme DM1:lle alttiiden ehdokasgeenien assosiaatiota LADA:n kanssa: HLA luokan II lokuksen DRB1-, DQA1-, dQb1-geenit, CTLA-4-geeni (IDDM12), IDDM2-lokus sekä IRS-1-geenin ja IRS-2:n polymorfismit insuliiniresistenssin kanssa LADA:ssa.

Potilaat, joilla oli alkuperäinen DM2-diagnoosi, tutkittiin. Ensimmäiseen ryhmään kuului 93 potilasta (52 miestä ja 41 naista), jotka olivat iältään 30-64 vuotta (keski-ikä 49,3 ± 8,8 vuotta), taudin kesto 6 kuukaudesta 5 vuoteen (keskiarvo 1,8 ± 1, 6 vuotta). Potilaiden keskimääräinen painoindeksi (BMI) oli 28,1±4,8 kg/m2 ja glykoitunut hemoglobiiniindeksi (HbA1o) 8,9±2,3 %.

taulukko 2

Autovasta-aineiden havaitsemistaajuus potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus ja sairauden kesto enintään 5 vuotta

Autovasta-aineiden tyyppi Potilaiden lukumäärä % potilaiden kokonaismäärästä

GAD 28:n vasta-aineet 30.1

ICA 10:n vasta-aineet 10.7

IAA 2:n vasta-aineet 2.15

Yhdistelmä GAD+ICA 2 2.15

Yhdistelmä GAD+IAA 1 1.07

Potilaat, joilla on vasta-aineita yhteensä 43 46.2

Potilaita, joilla ei ole vasta-aineita yhteensä 50 53.8

Yhteensä 93 100

Kaikilla ensimmäisen ja toisen ryhmän potilailla oli tyypillinen kliininen kuva DM2:sta taudin alkaessa, nimittäin: taudin alkamisikä oli yli 30 vuotta, ketoasidoosia ei ollut aiemmin esiintynyt ja vähintään 6 vuotta. kuukautta, hiilihydraattiaineenvaihdunta saavutettiin ruokavaliolla tai suun kautta otetuilla hypoglykeemisillä lääkkeillä (PSSP). Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen yhden tai useamman kliinisen oireen vuoksi: taudin alkamisikä on enintään 45 vuotta, painonpudotus taudin alkaessa yli 5 kg (26,9 % ryhmän 1 potilaista ); insuliinin nimittäminen pysyväksi hoidoksi taudin ensimmäisten 5 vuoden aikana, hypoglykeemisen vaikutuksen puuttuminen sulfonyyliureajohdannaisia ​​käytettäessä.

Toinen ryhmä - kontrolliryhmä: 18 DM1-potilasta, iältään 30-66 vuotta (44,8±11,7 vuotta), taudin kesto 6 kuukaudesta 4 vuoteen (1,2±1,1 vuotta); BMI - 24,1±3,5 kg/m2, Hbа1c - 9,6±2,2 %. Tämän ryhmän potilailla oli ketoasidoositila taudin alkaessa ja he saivat insuliinia terveydellisistä syistä.

GAD:n, ICA:n ja IAA:n autovasta-aineiden tutkimus suoritettiin 93 potilaalla, joilla oli alkuperäinen DM2-diagnoosi, jonka sairauden kesto oli enintään 5 vuotta (1,8±1,6 vuotta). Tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 2. Autovasta-aineita β-soluantigeeneille havaittiin 43 potilaalla (46,2 %) ja

Kohtalaisen voimakas -B- Hypersekretory -B- Hyposecretory ------- Norm

Riisi. 1. Eritysvasteen tyypit LADA-potilailla riippuen insuliiniparametreista OGTT:n aikana (M±m)

Taulukko 3

β-solujen toiminta LADA-potilailla eritysvasteen tyypistä riippuen

Vasteen tyyppi Potilaiden lukumäärä β-solujen toiminta

n % Ins30/Glu30, U/mmol Homa-F, %

1. Ylieritys 6 23 6,8±2,3* 106,6±29*

2. Kohtalaisen voimakas 8 30,7 3,95±1,5** 51,9±18,5**

3. Hyposecretory 12 46 0,74±0,7 21,4±11,8

"Newman-Keulsin testi, p1-2< 0,05; **р2-3<0,05.

Taulukko 4

Kudosten herkkyys insuliinille LADA-potilailla eritysvasteen tyypistä riippuen

Vasteen tyyppi Potilaiden lukumäärä Insuliiniherkkyys

Abs % Matsuda-indeksi (ISI) Glu0/Ins0, mg/U Homa-IR

1. Ylieritys 6 23 1,76±0,3* 7,0±1,6* 6,0±1,45

2. Kohtalaisen voimakas 8 30,7 2,84±1,3** 13,8±5,5** 5,5±3,2**

3. Hyposecretory 12 46 8,9±3,4 39,7±22,7 1,7±0,7

"Newman-Keulsin kriteeri, p1-2< 0,05; **р 2-3 < 0,05.

50 potilaalla (53,8 %) tutkitusta ryhmästä puuttuivat. Yleisimmin havaitut vasta-aineet GAD:lle - 33,3 %:lla, jonkin verran harvemmin ICA:lle - 12,85 %. Vasta-aineyhdistelmiä löytyi 3,2 %:lta tutkituista. Potilaita, joilla oli minkä tahansa tyyppisiä autovasta-aineita, pidimme LADA-potilaina.

β-solujen toiminta, perifeerinen insuliiniherkkyys, glukoosiaineenvaihdunta LADA-potilailla

Insuliinin ja C-peptidin perusindeksit LADA-potilailla olivat merkittävästi alhaisemmat kuin DM2-potilailla (insuliini: 9,95±7,2 ja 16,5±10,6 µU/l, р<0,05; С-пептид: 2,1±1,3 и 3,1±1,8 нг/мл р<0,05), но уровень С-пептида был выше, чем при СД 1 (2,1±1,3 и 0,87±0,7 нг/мл р<0,05). Общая функциональная активность в-клеток и инсулинорезистентность в группе больных LADA была достоверно ниже, чем при СД2 (Homa-F 46,9±41,3 и 72,6±39,9%, р<0,05, Homa-IR 3,8±2,8 и 7,65±5,4 баллов, р<0,05).

OGTT:n tulokset osoittivat insuliinivasteen heterogeenisyyden esiintymisen LADA-potilailla, joiden sairauden kesto oli 1,8 ± 1,6 vuotta (testi suoritettiin 26 LADA-potilaalle). Testin aikana saaduista insuliiniarvoista riippuen LADA-potilailla tunnistettiin 3 tyyppistä insuliinivastetta: ylieritys, kohtalaisen voimakas ja hyposekretorinen (erot ryhmien välillä ovat merkittäviä, Newman-Keulsin testi q1-2=4,45, q1- 3 = 2, 26, q2-3 = 7,72, kaikissa tapauksissa s<0,05) (рис. 1)

Insuliinivasteen tyypistä riippuen tunnistetut potilasryhmät erosivat merkittävästi toisistaan ​​p-solujen toiminnallisen aktiivisuuden (taulukko 3) ja insuliiniresistenssin tason (taulukko 4) suhteen. 46 %:lla LADA-potilaista oli hyposekretorinen vaste OGTT:n aikana: Ins30/Glu30 oli 0,74±0,7 U/mmol, Homa-F -21,4±11,8 %, insuliinin maksimipitoisuuden suhde lähtötasoon oli alle 2,8 matalilla alkuarvoilla. (4,6 ± 0,6 mcU/ml).

Tutkituista potilaista 23 %:lla oli hypersekretorinen insuliinivaste ja 30,7 %:lla kohtalaisen voimakas, kun taas molempien ryhmien potilailla (50,7 % tutkituista) havaittiin korkea perifeerinen insuliiniresistenssi (ISI 2,84±1,3 ja 1 76±0,3 pistettä). Kipuryhmässä

Potilailla, joilla oli kohtalainen insuliinivaste, β-solujen toiminta heikkeni (indeksit Ins30/Glu30=3,95±1,5 U/mmol ja Homa-F 51,9±18,5 %) ja insuliiniresistenssi oli korkea. ISI = 2,84 ± 1,3 pistettä, Homa-IR = 5,5 ± 3,2 pistettä). Insuliiniresistenssin ja β-solujen toiminnallisen puutteen yhdistelmä β-soluantigeenien autovasta-aineiden läsnä ollessa osoittaa, että joillakin LADA-potilailla (30 %) esiintyy samanaikaisesti β-solujen autoimmuunivaurioita insuliinin puutteen ja perifeerisen insuliinin kehittymisen kanssa. vastus ja kuvataan ensimmäistä kertaa.

LADA:n geneettiset ominaisuudet

DR-, DQA1- ja DQB1-geenien alleelien esiintymistiheyttä koskeva tutkimus suoritettiin 26 potilaalla, joilla oli LADA (taulukko 5). DRB1*04-alleeli havaittiin yleisimmin LADA-potilailla, ja DRB1*04-DQA1*0301-alleelien yhdistelmä havaittiin 38,5 %:lla potilaista, mikä on kirjallisuuden mukaan yli 2 kertaa korkeampi kuin niiden esiintymistiheys. esiintyvyys terveellä väestöllä (18 %) ja on verrattavissa tämän alleelin havaitsemistiheyteen aikuisilla, joilla on DM1 (50 %) (Hosszuealusi N., 2003). LADA-potilaiden ryhmässä DRB1*04-, DRB1*03-alleelien ja DRB1*04/DRB1*03-genotyypin yleinen esiintymistiheys oli kuitenkin 65,3 %, mikä on merkittävästi vähemmän kuin DM1-potilailla (90-95 %) ja vastaa yleisen väestön populaatioita (65 %) (Gudworth AC, 1982). Myös LADA-potilaiden ryhmässä DQB1*0302-alleelin ja DRB1*04-DQB1*0302-alleelien yhdistelmän esiintymistiheys havaittiin 30,7 %:lla potilaista. Kirjallisuuden mukaan tätä yhdistelmää esiintyy 14 %:lla tapauksista terveillä ihmisillä ja 38 %:lla yli 34,0-vuotiaista DM1-potilaista (Hosszuealusi N., 2003). DQB1*0602-alleelin korkea esiintymistiheys on huomionarvoista. Kuten korkean riskin alleeli DQB1*0302, suojaava alleeli DQB1*0602 löydettiin 30,7 %:lla potilaista. Tietomme näiden alleelien korkeasta esiintymistiheydestä LADA-potilailla vastaavat T. Tuomin ym. (1999, Botnia-tutkimus) keräämiä tietoja ja kuvastavat tämän tyyppisen diabetes mellituksen geneettisiä piirteitä.

Taulukko 5

Tyypin 1 diabeteksen kehittymiselle altistavien alleelien ja alleeliyhdistelmien esiintymistiheys LADA-potilailla

Korkean asteen alleelit Potilaiden osuus (%) Keskivaikean asteen alleelit Potilaiden osuus (%)

taipumus taipumus

DRB1*04-DQB1*0302 30.7 DQA1*0501-DQB1*0201 23

DRB1*04-DQA1*0301 38.4 DRB1*17 23

DQA1*0301 42.3 DRB1*17-DQA1*0501 23

DQB1*0302 30.7 DRB1*17-DQB1*0201 23

Taulukko 6

IRS2-geenin polymorfisen Gly1057Asp-markkerin alleeli- ja genotyyppitaajuuksien jakautuminen LADA-potilasryhmissä ja terveissä yksilöissä

IRS-geenin 2 Gly1057Asp-markkeri LADA-potilaat n=43 Kontrolliryhmä n=31 Fisherin testiarvot TAI 95 %:n luottamusväli

Gly 0,860 0,984 0,0068 0,22 0,07-0,68

Asp 0,139 0,016 0,0068 4,62 1,46-14,58

Gly/Gly 0,767 0,968 0,0156 0,21 0,058-0,76

Gly/Asp 0,186 0,032 0,0458 4,14 1,01-16,83

Asp/Asp 0,046 - ND - -

Analysoidaksemme HLA luokan II lokuksen ja LADA:n yhteyttä tutkimme myös tähän lokukseen liittyvää polymorfista mikrosatelliittimarkkeria D6S2414 LADA-potilaiden ja terveiden luovuttajien ryhmissä. Tutkittujen ryhmien alleelianalyysi paljasti 5 alleelia, joiden koko vaihteli 172 - 188 nukleotidiparista (bp), mukaan lukien 8 - 12 toistoa. Havaittu genotyyppien jakauma kontrolliryhmässä noudatti Hardy-Weinberg-tasapainoa (x2 = 4,49 d9 kohdassa P = 0,9720 ± 0,0052, G-tilastot = 5,6991 kohdassa P = 0,9720 ± 0,0052). Merkittävä ero 172-alleelin esiintymistiheydessä saatiin, ja tämän alleelin esiintymistiheys LADA-potilailla oli merkittävästi pienempi kuin kontrolliryhmässä (Fisherin tarkka testi, p=0,00425; 0R=0,13 (0,03-0,51). ) ), joka osoittaa tämän alleelin suojaavan roolin LADA:n kehityksessä ja osoittaa D6S2414-markkerin ja ympäröivän kromosomialueen 6p21.31 (HLA luokan II geenit) yhteyden LADA:n kanssa Moskovan populaatiossa.

Tutkimuksen tulokset eivät osoittaneet Th01-mikrosatelliittimarkkerin yhteyttä LADA:n kanssa. Koska tämä Th01-mikrosatelliittimarkkeri sijaitsee lähellä insuliinigeeniä IDDM2-lokuksella (11p15.5) (382 kb:n etäisyydellä insuliinigeenistä), voidaan päätellä, että tämä lokus ei liity LADA:n kehittymiseen, joka vastaa ulkomaisten tutkijoiden aineistoa (Bennett ST, 1995, Tuomi T., 1999).

Saatiin CTLA-4-geenin polymorfisen Ala17Thr-markkerin merkittävä assosiaatio LADA:n kanssa. CTLA4-geeni sijaitsee IDDM12-lokuksessa, ja sitä pidetään yhtenä ehdokasgeeneistä, jotka osallistuvat autoimmuunidiabeteksen kehittymiseen. Kontrollinäytteessä alaniinialleeli oli lievästi hallitseva (54,8 %). Genotyypeistä heterotsygootit olivat vallitsevia - 54,86%. Genotyyppien jakautuminen noudatti Hardy-Weinberg-tasapainoa (x2 = 0,1477 kohdassa P = 0,8820 ± 0,0102, G-tilastot ^,1477 kohdassa P = 1,0 ± 0,000). Merkittäviä eroja havaittiin alaniini-alleelin (Ala) esiintymistiheydessä LADA-potilaiden ryhmässä (39,5 %) ja terveiden luovuttajien ryhmässä (54,8 %) sekä treoniini-alleelissa (Thr): 60,5 %. ja 45,2 % (Fisherin tarkka testi, s<0,05). Носители молекулярного варианта Т-кле-точной эстеразы с остатком треонина в положении 17 (аллель Thr17) имеют повышенный риск развития LADA (0R=1,84 (0,95-3,54)), тогда как носители аллеля Ala17 имеют пониженный риск развития LADA в русской популяции г. Москвы (для Ala17 0R=0,54 (0,28-1,04)). Таким образом, результаты исследования генов-кандидатов предрасположенности к СД1 у больных LADA подтверждают аутоиммунную природу LADA диабета и указывают на его генетическую схожесть с СД1.

Tutkimuksen tulokset osoittivat insuliiniresistenssin esiintymisen 50,7 %:lla LADA-potilaista. Tutkiaksemme ehassosiaatiota LADA:n kanssa tutkimme polymorfisia markkereita: IRS-2-geenin Gly1057Asp ja IRS-1-geenin Ala513Pro. IRS-1-geenin polymorfisen Ala513Pro-markkerin assosiaatio LADA:n kanssa paljastettiin.

Saatiin IRS-2-geenin polymorfisen Gly1057Asp-markkerin merkitsevä, selvä assosiaatio LADA:n kanssa (taulukko 6). Asparagiinialleelin kantaminen kodonissa 1057 ja

Gly/Asp-genotyyppi liittyi lisääntyneeseen LADA:n kehittymisriskiin. Asp-alleelin kantajilla kodonissa 1057 oli pienempi ruumiinpaino (ero ei ollut merkitsevä), merkittävästi pienempi WC/VR-indeksi, alhaisempi triglyseridien taso (p<0,05). Показатели функции в-клеток в этой группе также были несколько ниже (различия недостоверны). По степени инсулинорезистентности (Homa-IR) группы не отличались между собой.

Tutkimuksessamme asparagiinialleelin esiintyminen liittyi insuliinintarpeen varhaiseen kehittymiseen LADA-potilailla: 8 10 asparagiinialleelin sairastavasta potilaasta siirtyi insuliiniin taudin ensimmäisen viiden vuoden aikana (80 %). potilasryhmä, jolla on Gly-genotyyppi /Gly vain 13/33 (39,4%, Fisherin tarkka testi, p<0,05) больных были переведены на инсулин, причем в более поздние сроки от начала заболевания (3,1±1,9 и 5,1±4,1 лет соответственно, р>0,05)). Saatuja tietoja ei ole aiemmin kuvattu kirjallisuudessa. On todennäköistä, että asparagiinialleelin läsnäolo IRS2-geenin kodonissa 1057 vaikuttaa varhaiseen insuliinintarpeeseen LADA-potilailla.

Ei-autoimmuuninen ketoniprivile tyypin 2 DM

Viime vuosina uutta DM:n alaryhmää on kuvattu ei-autoimmuuniketoni-indusoiduksi DM 2:ksi. Potilaat olivat aina afroamerikkalaisia ​​(Flatbush-diabetes). Sairaus ilmeni ketoasidoosilla ja insuliinitarpeella diagnoosihetkellä, jota seurasi pitkä remissiojakso insuliinin vieroituksella. Ryhmää hallitsivat miehet, joilla oli suvussa DM, ja vanhemmilla oli aina ylipainoa ja korkea ikä. Autoimmuunimarkkerit puuttuivat. Heillä oli alhaisemman riskin HLA-genotyypit kuin niillä, joilla oli DM1. On ehdotettu, että patogeneesi perustuu Pax4-transkriptiotekijähäiriön varianttiin, joka voi aiheuttaa tämän diabeteksen erityismuodon kehittymisen.

Tulehdus ja sytokiinivälitteinen

b-solujen vaurioita

Siten voidaan pitää kiistämättömänä, että autoimmuniteetti ei ole riittävä syy β-solujen tuhoutumiseen. Yhdessä sytokiinien peräkkäisten ystävällisten toimintojen kompleksin kanssa alkaa β-solujen vaurioituminen. Apoptoottiset prosessit kytkeytyvät myös päälle ja täyttävät tehtävänsä. Jotkut näistä tapahtumista voivat laukaista ja aiheuttaa tulehdusta eivätkä välttämättä ole spesifisiä T1DM:lle.

Vaikka sekä heikentynyt insuliinin eritys että IR johtavat DM2:n kehittymiseen, p-solupuutoksen eteneminen heijastaa itse DM2:n etenemistä, mikä johtaa insuliinin tarpeeseen metabolisen hallinnan saavuttamiseksi. Korkean glukoosin ja/tai FFA:n toksiset vaikutukset (glukotoksisuus ja lipotoksisuus) pahentavat näitä vaurioita. On mahdollista, että nämä toissijaiset vauriomekanismit ovat yhteisiä sekä tyypin 1 että tyypin 2 DM:lle.

Siten voidaan päätellä, että 30 vuoden iän jälkeen kehittyvä DM on heterogeeninen eikä sitä voida aina luokitella oikein taudin alkaessa. Kuvassa 2

esitetään kaavamainen jakauma diabeteksen tyypeistä riippuen taudin alkamisiästä. Twilight-vyöhyke - tai "Twilight" -vyöhyke on ikäväli, johon erityyppiset diabetekset kuuluvat.

Siten taudin muunnelmat kuuluvat tälle alueelle:

Ei-autoimmuuninen tyypin 2 diabetes, jolla on taipumus ketoosiin

Ei ole epäilystäkään siitä, että yksinkertainen alajako CD1:een ja CD2:een on liian yksinkertaistettu. Geneettinen taipumus jollekin muodolle lisää alttiutta toiselle sairauden kehittymiselle. Tällä "Twilight" -vyöhykkeellä T1D:n ja T2:n välillä löydämme LADA:n, mutta myös potilaita, joilla on tuleva T1D ilman vastaavia autoimmuunimarkkereita.

LADA-hoito

Mitä valita LADA-hoitoon? Valitettavasti tästä aiheesta on olemassa vain muutamia tutkimuksia.Japanilaisessa tutkimuksessa verrattiin insuliinin ja sulfonyyliurean (SA) johdannaisten vaikutusta insuliinitarpeen etenemiseen 54 potilaalla, joilla oli tunnistettu β-soluautovasta-aineita (LADA). C-peptidivaste suun kautta otettavalle glukoosille väheni SA-hoidossa ja pysyi ennallaan insuliinilla. Samaan aikaan insuliinin tarve lisääntyi asteittain SA:n hoidossa (30 %) verrattuna insuliinihoidon 8,3 prosenttiin. Koska ryhmät olivat pieniä, ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Merkitys havaittiin vain henkilöillä, joilla oli korkeat lähtötason GAD-tiitterit. Insuliinin puutteen etenemisen estämiseksi vaihtoehtona voi tässä tapauksessa olla rokotuksiin perustuva hoito, esimerkiksi rekombinantti. Tällaisia ​​tutkimuksia on aloitettu LADA-potilailla.

LADA-potilaiden hoidon päätaktiikka tulee pyrkiä ylläpitämään omaa insuliinieritystä.

Diabetestyyppien kumulatiivinen esiintyvyys

alkamisikä [vuotta]

Riisi. 2. "Twilight"-vyöhyke SD1:n ja 2:n välillä - Twilight-vyöhyke

Tämä edellyttää insuliinihoidon oikea-aikaista antamista. Kysymys mahdollisuudesta käyttää ääreisvaikutteisia lääkkeitä - biguanideja ja glitatsoneja, jotka eivät aiheuta |3-solujen ehtymistä, keskustellaan, mutta niiden tehokkuutta ei ole vielä varmistettu. Kaikkien erittyvien aineiden nimeäminen on vasta-aiheista.

Kiitämme vilpittömästi avusta tutkimuksemme suorittamisessa FGU ENTS Rosmedtekhnologiin genetiikan laboratorion (johtaja Ph.DSA Prokofjev), FGU ENTS Rosmedtekhnologiin hormonibiokemian laboratorion (johtaja Ph. DNP Ilyin), instituutin "Valtion genetiikan tutkimuslaitos" laboratoriot biologisten tieteiden tohtorin, professori V.V. Nosikov ja valtion tutkimuskeskuksen "Immunologian instituutti" laboratoriot lääketieteen tohtorin, professori L.P. Alekseev.

Kirjallisuus

1. Ryhmä L, Lundgren V, Lyssenko V e.a. Botnia Study Group: Gada-positiivisuus tyypin 2 diabeteksen tai LADA:n sukulaisissa. Diabetes 54:S. 2

2. T Tuomi: Tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes: mitä yhteistä niillä on? Diabetes 54: 40-45, 2005.

3. G Stenstrom, A Gotisater, E. Bakhtadze e.a. Latente autoimmuunidiabetes aikuisilla: määritelmä, esiintyvyys, )