Insuliinin biologiset vaikutukset. insuliinit

Insuliini on proteiini, joka koostuu kahdesta peptidiketjusta MUTTA(21 aminohappoa) ja SISÄÄN(30 aminohappoa), jotka on yhdistetty disulfidisillalla. Kypsässä ihmisinsuliinissa on kaikkiaan 51 aminohappoa ja sen molekyylipaino on 5,7 kDa.

Synteesi

Insuliini syntetisoituu haiman β-soluissa preproinsuliinin muodossa, jonka N-päässä on 23 aminohapon terminaalinen signaalisekvenssi, joka toimii koko molekyylin johtijana endoplasmisen retikulumin onteloon. . Tässä terminaalinen sekvenssi katkaistaan ​​välittömästi ja proinsuliini kuljetetaan Golgin laitteeseen. Tässä vaiheessa proinsuliinimolekyyli sisältää Ketju, B-ketju Ja C-peptidi(Englanti) yhdistäminen- sideaine). Golgi-laitteessa proinsuliini pakataan erittäviin rakeisiin yhdessä hormonin "kypsyttämiseen" tarvittavien entsyymien kanssa. Kun rakeet siirtyvät plasmakalvolle, muodostuu disulfidisiltoja, sitoutuva C-peptidi (31 aminohappoa) leikataan pois ja valmis molekyyli muodostuu. insuliinia. Valmiissa rakeissa insuliini on kiteisessä tilassa heksameerin muodossa, joka muodostuu kahden Zn 2+ -ionin osallistumisesta.

Synteesin ja erityksen säätely

Insuliinin eritys on jatkuvaa, ja noin 50 % β-soluista vapautuvasta insuliinista ei liity ruoan nauttimiseen tai muihin vaikutuksiin. Päivän aikana haima erittää noin 1/5 sen sisältämistä insuliinivaroista.

Tärkein stimulantti insuliinin eritys on veren glukoosipitoisuuden nousu yli 5,5 mmol / l, eritys saavuttaa maksimiarvon 17-28 mmol / l. Tämän stimulaation ominaisuus on kaksivaiheinen lisääntyminen insuliinin erittymisessä:

• ensimmäinen vaihe kestää 5-10 minuuttia ja hormonin pitoisuus voi nousta 10-kertaiseksi, minkä jälkeen sen määrä vähenee,
• toinen vaihe alkaa noin 15 minuuttia hyperglykemian alkamisen jälkeen ja jatkuu koko sen jakson ajan, mikä johtaa hormonin tason nousuun 15-25-kertaiseksi.

Mitä kauemmin korkea glukoosipitoisuus pysyy veressä, sitä suurempi määrä β-soluja liittyy insuliinin eritykseen.

Fuusioinduktio insuliinia tapahtuu siitä hetkestä, kun glukoosi saapuu soluun insuliinin mRNA:n translaatioon asti. Sitä säätelee lisääntynyt insuliinigeenin transkriptio, lisääntynyt insuliinin mRNA:n stabiilius ja lisääntynyt insuliinin mRNA:n translaatio.

Eritteen aktivointi insuliinia

1. Kun glukoosi pääsee β-soluihin (GluT-1:n ja GluT-2:n kautta), se fosforyloituu heksokinaasi IV:llä (glukokinaasi, jolla on alhainen affiniteetti glukoosiin),
2. Lisäksi glukoosi hapettuu aerobisesti, kun taas glukoosin hapettumisnopeus riippuu lineaarisesti sen määrästä,
3. Tämän seurauksena syntyy ATP:tä, jonka määrä riippuu myös suoraan veren glukoosipitoisuudesta,
4. ATP:n kerääntyminen stimuloi ionisten K + -kanavien sulkeutumista, mikä johtaa kalvon depolarisaatioon,
5. Kalvon depolarisaatio johtaa jännitteestä riippuvien Ca 2+ -kanavien avautumiseen ja Ca 2+ -ionien sisäänvirtaukseen soluun,
6. Saapuvat Ca 2+ -ionit aktivoivat fosfolipaasi C:n ja laukaisevat kalsium-fosfolipidisignaalin välitysmekanismin muodostamalla DAG:ta ja inositolitrifosfaattia (IF 3),
7. IF 3:n ilmaantuminen sytosoliin avaa Ca 2+ -kanavia endoplasmisessa retikulumissa, mikä nopeuttaa Ca 2+ -ionien kertymistä sytosoliin.
8. Ca 2+ -ionien pitoisuuden jyrkkä nousu solussa johtaa erittyvien rakeiden siirtymiseen plasmakalvoon, niiden fuusioimiseen sen kanssa ja kypsien insuliinikiteiden eksosytoosiin ulospäin,
9. Seuraavaksi kiteet hajoavat, Zn 2+ -ionit erottuvat ja aktiiviset insuliinimolekyylit vapautuvat verenkiertoon.

Insuliinisynteesin solunsisäisen säätelyn kaavio glukoosin mukana

Kuvattua käyttömekanismia voidaan säätää suuntaan tai toiseen useiden muiden tekijöiden, kuten esim aminohapot, rasvahapot, hormonit Ruoansulatuskanava ja muut hormonit hermoston säätely.

Aminohapoista hormonien eritykseen vaikuttaa eniten lysiini Ja arginiini. Mutta itsessään ne eivät juuri stimuloi eritystä, niiden vaikutus riippuu hyperglykemian esiintymisestä, ts. aminohapot vain tehostavat glukoosin toimintaa.

Vapaat rasvahapot ovat myös insuliinin eritystä stimuloivia tekijöitä, mutta myös vain glukoosin läsnä ollessa. Hypoglykemiassa niillä on päinvastainen vaikutus, mikä estää insuliinigeenin ilmentymisen.

Looginen on insuliinin erityksen positiivinen herkkyys maha-suolikanavan hormonien vaikutukselle - inkretiinit(enteroglukagoni ja glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi), kolekystokiniini, sekretiini, gastriini, mahalaukkua estävä polypeptidi.

Kliinisesti tärkeä ja jossain määrin vaarallinen on insuliinierityksen lisääntyminen pitkäaikaisen altistuksen aikana. kasvuhormoni, ACTH Ja glukokortikoidit, estrogeeni, progestiinit. Tämä lisää riskiä β-solujen ehtymisestä, insuliinisynteesin vähenemisestä ja insuliiniriippuvaisen diabeteksen esiintymisestä. Tämä voidaan havaita, kun näitä hormoneja käytetään hoidossa tai patologioissa, jotka liittyvät niiden ylitoimintaan.

Haiman β-solujen hermosäätely sisältää adrenerginen Ja kolinerginen säätö. Kaikki stressi (emotionaalinen ja/tai fyysinen stressi, hypoksia, hypotermia, vammat, palovammat) lisää sympaattisen hermoston toimintaa ja estää insuliinin erittymistä aktivoimalla α2-adrenergisiä reseptoreita. Toisaalta β2-adrenergisten reseptorien stimulointi johtaa lisääntyneeseen erittymiseen.

Myös insuliinin eritys lisääntyy n.vagus , joka puolestaan ​​on hypotalamuksen hallinnassa, joka on herkkä verensokeripitoisuudelle.

tavoitteita

Insuliinireseptoreita löytyy melkein kaikista kehon soluista hermosoluja lukuun ottamatta, mutta eri määriä. Hermosoluissa ei ole insuliinireseptoreita, koska jälkimmäinen ei yksinkertaisesti ylitä veri-aivoestettä.

Suurin reseptoripitoisuus havaitaan hepatosyyttien (100-200 tuhatta solua kohden) ja rasvasolujen (noin 50 tuhatta solua kohti) kalvolla, luurankolihassolussa on noin 10 tuhatta reseptoria ja punasoluissa - vain 40 reseptoria solua kohden.

Toimintamekanismi

Kun insuliini sitoutuu reseptoriin, se aktivoituu entsymaattinen domeeni reseptori. Koska hänellä on tyrosiinikinaasi aktiivisuus, se fosforyloi solunsisäisiä proteiineja - insuliinireseptorin substraatteja. Tapahtumien jatkokehitys johtuu kahdesta suunnasta: MAP-kinaasireitistä ja fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin vaikutusmekanismeista.

Kun aktivoitu fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi tuloksena ovat mekanismit nopeita vaikutuksia- GluT-4:n aktivaatio ja glukoosin pääsy soluun, muutokset "aineenvaihduntaentsyymien" - TAG-lipaasin, glykogeenisyntaasin, glykogeenifosforylaasin, glykogeenifosforylaasikinaasin, asetyyli-SCoA-karboksylaasin ja muiden - aktiivisuudessa.

Toteutettaessa MAP-kinaasi mekanismi (englanniksi) mitogeenin aktivoima proteiini) ovat säänneltyjä hitaita tehosteita– solujen lisääntyminen ja erilaistuminen, apoptoosin ja apoptoosin vastaiset prosessit.

Insuliinin kaksi vaikutusmekanismia

Insuliinin vaikutusnopeus

Insuliinin biologiset vaikutukset luokitellaan kehitysnopeuden mukaan:

Erittäin nopeat tehosteet (sekuntia)

Nämä vaikutukset liittyvät muutokseen kalvon läpi kulkevat kuljetukset:

1. Na + /K + -ATPaasin aktivointi, joka aiheuttaa Na + -ionien vapautumisen ja K + -ionien pääsyn soluun, mikä johtaa hyperpolarisaatio insuliiniherkkien solujen kalvot (paitsi hepatosyyttejä).

2. Na + /H + -vaihtajan aktivointi monien solujen sytoplasmisella kalvolla ja H + -ionien vapautuminen solusta vastineeksi Na + -ioneista. Tämä vaikutus on tärkeä verenpainetaudin patogeneesissä tyypin 2 diabeteksessa.

3. Kalvon Ca 2+ -ATPaasin esto johtaa Ca 2+ -ionien pidättymiseen solun sytosolissa.

4. GluT-4-glukoosin kantajien myosyyttien ja adiposyyttien poistuminen kalvolle ja glukoosin soluunkuljetusmäärän kasvu 20-50-kertaisesti.

Pikatehosteet (minuutit)

Pikaefektit ovat nopeuden muutoksia fosforylaatio Ja defosforylaatio metaboliset entsyymit ja säätelyproteiinit.

Maksa

• jarrutus adrenaliinin ja glukagonin (fosfodiesteraasi) vaikutukset,
• kiihtyvyys glykogeneesi(glykogeenisyntaasi),
• aktivointi glykolyysi
• pyruvaatin muuntaminen asetyyli-SCoA(PVC-dehydrogenaasi),
• saada rasvahappojen synteesi(asetyyli-SCoA-karboksylaasi),
• muodostus VLDL,
• edistäminen kolesterolin synteesi(HMG-SCoA-reduktaasi),

lihaksia

• jarrutus adrenaliinin (fosfodiesteraasin) vaikutukset,
• Glut-4),
• stimulaatiota glykogeneesi(glykogeenisyntaasi),
• aktivointi glykolyysi(fosfofruktokinaasi, pyruvaattikinaasi),
• pyruvaatin muuntaminen asetyyli-SCoA(PVC-dehydrogenaasi),
• tehostaa neutraalin kuljetusta aminohappoja lihaksiin
• stimuloi lähettää(ribosomaalisten proteiinien synteesi).

Rasvakudos

• stimuloi glukoosin kuljetusta soluihin (aktivaatio Glut-4),
• aktivoi rasvahappojen varastoinnin kudoksiin ( lipoproteiinilipaasi),
• aktivointi glykolyysi(fosfofruktokinaasi, pyruvaattikinaasi),
• saada rasvahappojen synteesi(asetyyli-SCoA-karboksylaasin aktivointi),
• luomalla tilaisuuden TAG:n varastointi(hormoniherkän lipaasin inaktivointi).

Hitaat tehosteet (minuutit-tunnit)

Hitaat vaikutukset koostuvat aineenvaihdunnasta, solujen kasvusta ja jakautumisesta vastaavien proteiinigeenien transkription nopeuden muuttamisessa, esimerkiksi:

1. Induktio entsyymien synteesi maksassa

• glukokinaasi ja pyruvaattikinaasi (glykolyysi),
• ATP-sitraattilyaasi, asetyyli-SCoA-karboksylaasi, rasvahapposyntaasi, sytosolinen malaattidehydrogenaasi ( rasvahappojen synteesi),
• glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi ( pentoosifosfaattireitti),

2. Induktio adiposyyteissä glyserja rasvahapposyntaasin synteesiä varten.

3. Sortoa mRNA-synteesi, esimerkiksi PEP-karboksikinaasille (glukoneogeneesi).

4. Tarjoaa prosesseja lähetyksiä, lisää ribosomaalisen proteiinin S6 seriinifosforylaatiota.

Erittäin hitaat vaikutukset (tunteja-päiviä)

Hyvin hitaat vaikutukset toteuttavat mitogeneesin ja solujen lisääntymisen. Näitä vaikutuksia ovat esimerkiksi

1. Somatomediinin synteesin lisääntyminen maksassa kasvuhormonista riippuen.

2. Lisääntynyt solujen kasvu ja lisääntyminen synergiassa somatomediinien kanssa.

3. Solun siirtyminen G1-vaiheesta solusyklin S-vaiheeseen.

Hitaiden vaikutusten ryhmä selittää rasvasolujen insuliiniresistenssin (tyypin 2 diabeteksessa) esiintymisen "paradoksin" ja samanaikaisen rasvakudoksen massan lisääntymisen ja lipidien kertymisen siihen hyperglykemian vaikutuksen alaisena. ja insuliinia.

Insuliinin inaktivointi

Insuliinin poistuminen verenkierrosta tapahtuu sen jälkeen, kun se on sitoutunut reseptoriin ja sen jälkeen hormoni-reseptorikompleksin internalisoituminen (endosytoosi), pääasiassa maksa Ja lihaksia. Imeytymisen jälkeen kompleksi tuhoutuu ja proteiinimolekyylit hajoavat vapaiksi aminohapoiksi. Maksassa jopa 50 % insuliinista vangitaan ja tuhoutuu haimasta tulevan veren ensimmäisen kierron aikana. SISÄÄN munuaiset insuliini suodattuu primäärivirtsaan ja tuhoutuu proksimaalisiin tubuluksiin imeytymisen jälkeen.

Patologia

Hypofunktio

Insuliiniriippuvainen ja insuliinista riippumaton diabetes mellitus. Näiden patologioiden diagnosoimiseksi klinikalla käytetään aktiivisesti stressitestejä sekä insuliinin ja C-peptidin pitoisuuden määritystä.

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Insuliini (lat. insula- saareke) on proteiini-peptidihormoni, jota tuottavat haiman Langerhansin saarekkeiden β-solut. Fysiologisissa olosuhteissa insuliinia muodostuu β-soluissa preproinsuliinista, yksiketjuisesta prekursoriproteiinista, joka koostuu 110 aminohappotähteestä. Karkean endoplasmisen retikulumin kalvon läpi siirtymisen jälkeen preproinsuliinista lohkeaa 24 aminohapon signaalipeptidi ja muodostuu proinsuliini. Golgin laitteessa oleva proinsuliinin pitkä ketju pakataan rakeiksi, joissa hydrolyysin seurauksena neljä emäksistä aminohappotähdettä lohkeaa, jolloin muodostuu insuliinia ja C-terminaalista peptidiä (C-peptidin fysiologista toimintaa ei tunneta ).

Insuliinimolekyyli koostuu kahdesta polypeptidiketjusta. Yksi niistä sisältää 21 aminohappotähdettä (ketju A), toinen - 30 aminohappotähdettä (ketju B). Ketjut on yhdistetty kahdella disulfidisillalla. Kolmas disulfidisilta muodostuu ketjussa A. Insuliinimolekyylin kokonaismolekyylipaino on noin 5700. Insuliinin aminohapposekvenssin katsotaan olevan konservatiivinen. Useimmissa lajeissa on yksi insuliinigeeni, joka koodaa yhtä proteiinia. Poikkeuksia ovat rotat ja hiiret (heillä on kaksi insuliinigeeniä), ne muodostavat kaksi insuliinia, jotka eroavat B-ketjun kahdesta aminohappotähteestä.

Insuliinin primäärirakenne eri biologisissa lajeissa, mm. ja eri nisäkkäillä, on hieman erilainen. Lähimpänä ihmisinsuliinin rakennetta on sian insuliini, joka eroaa ihmisinsuliinista yhdellä aminohapolla (sillä on B-ketjussa alaniinitähde treoniinin aminohappotähteen sijaan). Naudan insuliini eroaa ihmisinsuliinista kolmen aminohappotähteen osalta.

Historiallinen viittaus. Vuonna 1921 Frederick G. Banting ja Charles G. Best, jotka työskentelivät John J. R. McLeodin laboratoriossa Toronton yliopistossa, eristivät haimasta uutteen (myöhemmin todettiin sisältävän amorfista insuliinia), joka alensi koirien verensokeritasoja. kokeellinen diabetes. Vuonna 1922 haimauutetta annettiin ensimmäiselle potilaalle, 14-vuotiaalle Leonard Thompsonille, jolla oli diabetes, ja näin hän pelasti hänen henkensä. James B. Collip kehitti vuonna 1923 tekniikan haiman uutteen puhdistamiseksi, minkä ansiosta sikojen ja nautojen haimasta saatiin myöhemmin aktiivisia uutteita, jotka antoivat toistettavia tuloksia. Vuonna 1923 Banting ja MacLeod saivat Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinnon insuliinin löytämisestä. Vuonna 1926 J. Abel ja V. Du Vigno saivat kiteistä insuliinia. Vuonna 1939 FDA (Food and Drug Administration) hyväksyi insuliinin ensimmäisen kerran. Frederick Sanger tulkitsi täydellisesti insuliinin aminohapposekvenssin (1949-1954) Vuonna 1958 Sanger sai Nobel-palkinnon työstään proteiinien, erityisesti insuliinin, rakenteen tulkinnassa. Vuonna 1963 syntetisoitiin keinotekoinen insuliini. FDA hyväksyi ensimmäisen rekombinantin ihmisinsuliinin vuonna 1982. FDA hyväksyi ultranopean insuliinianalogin (lisproinsuliini) vuonna 1996.

Toimintamekanismi. Insuliinin vaikutusten toteutuksessa johtava rooli on sen vuorovaikutuksella solun plasmakalvolla sijaitsevien spesifisten reseptorien kanssa ja insuliini-reseptorikompleksin muodostuminen. Yhdessä insuliinireseptorin kanssa insuliini pääsee soluun, jossa se vaikuttaa solun proteiinien fosforylaatioprosesseihin ja laukaisee lukuisia solunsisäisiä reaktioita.

Nisäkkäillä insuliinireseptoreita löytyy melkein kaikista soluista, sekä klassisista insuliinin kohdesoluista (hepatosyytit, myosyytit ja liposyytit) että verestä, aivoista ja sukurauhassoluista. Reseptorien määrä eri soluissa vaihtelee 40:stä (erytrosyytit) 300 tuhanteen (hepatosyytit ja liposyytit). Insuliinireseptori syntetisoituu ja hajoaa jatkuvasti, sen puoliintumisaika on 7-12 tuntia.

Insuliinireseptori on suuri transmembraaninen glykoproteiini, joka koostuu kahdesta 135 kDa:n a-alayksiköstä (kumpikin sisältää 719 tai 731 aminohappotähdettä mRNA:n silmukoinnin mukaan) ja kahdesta 95 kDa:n β-alayksiköstä (kukin 620 aminohappotähdettä). Alayksiköt ovat yhteydessä toisiinsa disulfidisidoksilla ja muodostavat heterotetrameerisen rakenteen β-α-α-β. Alfa-alayksiköt sijaitsevat ekstrasellulaarisesti ja sisältävät insuliinia sitovia kohtia, jotka ovat reseptorin tunnistusosa. Beeta-alayksiköt muodostavat transmembraanisen domeenin, niillä on tyrosiinikinaasiaktiivisuutta ja ne suorittavat signaalinvälitystoiminnon. Insuliinin sitoutuminen insuliinireseptorin a-alayksiköihin johtaa p-alayksiköiden tyrosiinikinaasiaktiivisuuden stimulaatioon niiden tyrosiinitähteiden autofosforylaatiolla, tapahtuu a,p-heterodimeerien aggregoitumista ja hormoni-reseptorikompleksien nopeaa sisäistämistä. Aktivoitunut insuliinireseptori laukaisee sarjan biokemiallisia reaktioita, mm. muiden proteiinien fosforylaatio solun sisällä. Ensimmäinen näistä reaktioista on neljän proteiinin, joita kutsutaan, IRS-1, IRS-2, IRS-3 ja IRS-4, fosforylaatio.

Insuliinin farmakologiset vaikutukset. Insuliini vaikuttaa lähes kaikkiin elimiin ja kudoksiin. Sen pääkohteet ovat kuitenkin maksa, lihakset ja rasvakudos.

Endogeeninen insuliini on tärkein hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelijä, kun taas eksogeeninen insuliini on spesifinen sokeria alentava aine. Insuliinin vaikutus hiilihydraattien aineenvaihduntaan johtuu siitä, että se tehostaa glukoosin kulkeutumista solukalvon läpi ja sen hyödyntämistä kudoksissa, edistää glukoosin muuttumista glykogeeniksi maksassa. Insuliini estää myös endogeenistä glukoosin tuotantoa estämällä glykogenolyysiä (glykogeenin hajoamista glukoosiksi) ja glukoneogeneesiä (glukoosin synteesiä ei-hiilihydraattilähteistä, kuten aminohapoista, rasvahapoista). Hypoglykeemisten vaikutusten lisäksi insuliinilla on monia muita vaikutuksia.

Insuliinin vaikutus rasva-aineenvaihduntaan ilmenee lipolyysin estymisenä, mikä johtaa vapaiden rasvahappojen virtauksen vähenemiseen verenkiertoon. Insuliini estää ketoaineiden muodostumista kehossa. Insuliini tehostaa rasvahappojen synteesiä ja niiden seuraavaa esteröimistä.

Insuliini osallistuu proteiinien aineenvaihduntaan: se lisää aminohappojen kulkeutumista solukalvon läpi, stimuloi peptidisynteesiä, vähentää kudosten proteiinin kulutusta ja estää aminohappojen muuttumista ketohapoiksi.

Insuliinin toimintaan liittyy useiden entsyymien aktivointi tai esto: glykogeenisyntetaasi, pyruvaattidehydrogenaasi, heksokinaasi stimuloituvat, lipaasit estyvät (sekä hydrolysoivat rasvakudoksen lipidejä että lipoproteiinilipaasia, joka vähentää veren seerumin "sameutta" rasvaisten ruokien syöminen).

Haiman insuliinin biosynteesin ja erityksen fysiologisessa säätelyssä päärooli on veren glukoosipitoisuudella: sen pitoisuuden kasvaessa insuliinin eritys lisääntyy, vähenemisen myötä se hidastuu. Insuliinin eritykseen vaikuttavat glukoosin lisäksi elektrolyytit (erityisesti Ca 2+ -ionit), aminohapot (mukaan lukien leusiini ja arginiini), glukagoni, somatostatiini.

Farmakokinetiikka. Insuliinivalmisteet annetaan s.c., i.m. tai i.v. Et voi päästä insuliinisuspensioon / suspensioon. Pistetyn insuliinin lämpötilan tulee vastata huoneenlämpötilaa, koska. kylmä insuliini imeytyy hitaammin. Optimaalisin tapa jatkuvaan insuliinihoitoon kliinisessä käytännössä on ihonalainen anto.

Imeytymisen täydellisyys ja insuliinin vaikutuksen alkaminen riippuvat pistoskohdasta (yleensä insuliini ruiskutetaan vatsaan, reisiin, pakaraan, olkavarsiin), annoksesta (insuliinin määrästä), insuliinin pitoisuudesta valmisteessa jne. .

Insuliinin imeytymisnopeus vereen s/c-pistoskohdasta riippuu useista tekijöistä - insuliinin tyypistä, pistoskohdasta, paikallisesta verenkiertonopeudesta, paikallisesta lihastoiminnasta, ruiskutettavan insuliinin määrästä (suositellaan pistää enintään 12-16 IU lääkettä yhteen paikkaan). Insuliini pääsee vereen nopeammin etummaisen vatsan seinämän ihonalaisesta kudoksesta, hitaammin olkapään alueelta, reiden etureunasta ja vielä hitaammin lapaluun alapuolelta ja pakaroista. Tämä johtuu näiden alueiden ihonalaisen rasvakudoksen vaskularisaatioasteesta. Insuliinin vaikutusprofiili on alttiina merkittäville vaihteluille sekä eri ihmisillä että samalla henkilöllä.

Veressä insuliini sitoutuu alfa- ja beetaglobuliineihin, normaalisti 5-25 %, mutta sitoutuminen voi lisääntyä hoidon aikana seerumin vasta-aineiden ilmaantuessa (eksogeenisen insuliinin vasta-aineiden tuotanto johtaa insuliiniresistenssiin; nykyaikaisilla erittäin puhdistetuilla lääkkeillä insuliiniresistenssiä esiintyy harvoin). T 1/2 verestä on alle 10 minuuttia. Suurin osa verenkiertoon tulevasta insuliinista läpikäy proteolyyttisen hajoamisen maksassa ja munuaisissa. Erittyy nopeasti elimistöstä munuaisten (60 %) ja maksan (40 %) kautta; alle 1,5 % erittyy virtsaan muuttumattomana.

Tällä hetkellä käytetyt insuliinivalmisteet eroavat monin tavoin, mm. alkuperän mukaan, vaikutuksen kesto, liuoksen pH (hapan ja neutraali), säilöntäaineiden (fenoli, kresoli, fenolikresoli, metyyliparabeeni), insuliinipitoisuus - 40, 80, 100, 200, 500 IU / ml.

Luokittelu. Insuliinit luokitellaan yleensä alkuperän (naudan, sian, ihmisen ja ihmisen insuliinianalogit) ja vaikutuksen keston mukaan.

Valmistuslähteistä riippuen on eläinperäisiä insuliineja (pääasiassa sian insuliinivalmisteita), puolisynteettisiä ihmisinsuliinivalmisteita (saatu sian insuliinista entsymaattisella muunnolla), geneettisesti muunneltuja ihmisinsuliinivalmisteita (DNA-rekombinantti, saatu geenitekniikalla ).

Lääketieteelliseen käyttöön insuliinia saatiin aiemmin pääasiassa naudan haimasta, sitten sian haimasta, koska sian insuliini on lähempänä ihmisinsuliinia. Koska naudan insuliini, joka eroaa ihmisestä kolmella aminohapolla, aiheuttaa usein allergisia reaktioita, nykyään sitä ei käytännössä käytetä. Sianlihan insuliini, joka eroaa ihmisinsuliinista yhdellä aminohapolla, aiheuttaa vähemmän allergisia reaktioita. Epäpuhtaudet (proinsuliini, glukagoni, somatostatiini, proteiinit, polypeptidit), jotka voivat aiheuttaa erilaisia ​​sivureaktioita, voivat sisältää riittämättömästi puhdistettuja insuliinilääkkeitä. Nykyaikaiset tekniikat mahdollistavat puhdistettujen (monopic - kromatografisesti puhdistetun insuliinin "huipun" vapauttamisen) erittäin puhdistettujen (yksikomponenttisten) ja kiteytyneiden insuliinivalmisteiden saamisen. Eläinperäisistä insuliinivalmisteista suositaan sikojen haimasta saatua monopiikin insuliinia. Geenimuunneltu insuliini vastaa täysin ihmisinsuliinin aminohappokoostumusta.

Insuliinin aktiivisuus määritetään biologisella menetelmällä (kyvyllä alentaa veren glukoosia kaneissa) tai fysikaalis-kemiallisella menetelmällä (elektroforeesilla paperilla tai kromatografialla paperilla). Yhdelle vaikutusyksikölle tai kansainväliselle yksikölle otetaan aktiivisuus 0,04082 mg kiteistä insuliinia. Ihmisen haima sisältää enintään 8 mg insuliinia (noin 200 IU).

Insuliinivalmisteet jaetaan vaikutuksen keston mukaan lyhyt- ja ultralyhytvaikutteisiin valmisteisiin - jäljittelevät haiman normaalia fysiologista insuliinin eritystä vasteena stimulaatiolle, keskipitkä- ja pitkävaikutteiset valmisteet - jäljittelevät insuliinin peruseritystä (tausta). , sekä yhdistetyt valmisteet (yhdistää molemmat toiminnot).

Erotetaan seuraavat ryhmät:

(hypoglykeeminen vaikutus kehittyy 10-20 minuuttia s / c-injektion jälkeen, vaikutuksen huippu saavutetaan keskimäärin 1-3 tunnin kuluttua, vaikutuksen kesto on 3-5 tuntia):

lisproinsuliini (Humalog);

aspartinsuliini (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

Glulisinsuliini (Apidra).

Lyhytvaikutteiset insuliinit(vaikutus alkaa yleensä 30-60 minuutin kuluttua; maksimivaikutus 2-4 tunnin kuluttua; vaikutuksen kesto jopa 6-8 tuntia):

Liukoinen insuliini [ihmisen geneettisesti muokattu] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

Liukoinen insuliini [ihmisen puolisynteettinen] (Biogulin R, Humodar R);

Liukoinen insuliini [sianlihan yksikomponenttinen] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Pitkävaikutteiset insuliinivalmisteet- Sisältää keski- ja pitkävaikutteiset lääkkeet.

(alkaa 1,5-2 tunnin kuluttua; huippu 3-12 tunnin kuluttua; kesto 8-12 tuntia):

Insuliini Isophane [ihmisen geneettisesti muokattu] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Basal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

Insuliini-isofaani [ihmisen puolisynteettinen] (Biogulin N, Humodar B);

Insuliini-isofaani [sianlihan yksikomponenttinen] (Monodar B, Protafan MS);

Komposiitti insuliini-sinkkisuspensio (Monotard MS).

Pitkävaikutteiset insuliinit(alkaa 4-8 tunnin kuluttua; huippu 8-18 tunnin kuluttua; kokonaiskesto 20-30 tuntia):

glargininsuliini (Lantus);

Detemirinsuliini (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Yhdistelmäinsuliinivalmisteet(kaksivaiheiset lääkkeet) (hypoglykeeminen vaikutus alkaa 30 minuuttia s / c-injektion jälkeen, saavuttaa maksiminsa 2-8 tunnin kuluttua ja kestää jopa 18-20 tuntia):

Kaksivaiheinen insuliini [ihmisen puolisynteettinen] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

Kaksivaiheinen insuliini [ihmisen geneettisesti muokattu] (Gansulin30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mixtard 30 NM, Humulin M3);

Kaksivaiheinen aspartinsuliini (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Ultralyhytvaikutteiset insuliinit ihmisinsuliinianalogeja. Tiedetään, että endogeeninen insuliini haiman β-soluissa, samoin kuin hormonimolekyylit lyhytvaikutteisissa insuliiniliuoksissa, ovat polymeroituneita ja ovat heksameerejä. S/c-annossa heksameeriset muodot imeytyvät hitaasti, eikä hormonin pitoisuuksien huippua veressä, joka on samanlainen kuin terveellä ihmisellä aterian jälkeen, saada aikaan. Ensimmäinen lyhytvaikutteinen insuliinianalogi, joka imeytyy ihonalaisesta kudoksesta 3 kertaa nopeammin kuin ihmisinsuliini, oli lisproinsuliini. Lisproinsuliini on ihmisinsuliinin johdannainen, joka saadaan järjestämällä uudelleen kaksi aminohappotähdettä insuliinimolekyylissä (lysiini ja proliini B-ketjun kohdissa 28 ja 29). Insuliinimolekyylin modifiointi häiritsee heksameerien muodostumista ja varmistaa lääkkeen nopean pääsyn vereen. Melkein välittömästi ihonalaisen annon jälkeen lisproinsuliinin molekyylit heksameerien muodossa dissosioituvat nopeasti kudoksissa monomeereiksi ja pääsevät verenkiertoon. Toinen insuliinianalogi, aspartinsuliini, luotiin korvaamalla kohdassa B28 oleva proliini negatiivisesti varautuneella asparagiinihapolla. Kuten lisproinsuliini, se myös hajoaa nopeasti monomeereiksi ihonalaisen annon jälkeen. Glulisinsuliinissa ihmisinsuliini asparagiiniaminohapon korvaaminen asemassa B3 lysiinillä ja lysiinin korvaaminen asemassa B29 glutamiinihapolla edistää myös nopeampaa imeytymistä. Nopeavaikutteisia insuliinianalogeja voidaan antaa välittömästi ennen ateriaa tai aterioiden jälkeen.

Lyhytvaikutteiset insuliinit(kutsutaan myös liukoisiksi) ovat puskuroituja liuoksia, joiden pH-arvo on neutraali (6,6-8,0). Ne on tarkoitettu subkutaaniseen, harvemmin - lihaksensisäiseen injektioon. Tarvittaessa niitä annetaan myös suonensisäisesti. Niillä on nopea ja suhteellisen lyhyt hypoglykeeminen vaikutus. Vaikutus ihonalaisen injektion jälkeen ilmenee 15-20 minuutin kuluttua, saavuttaa maksiminsa 2 tunnin kuluttua; kokonaisvaikutuksen kesto on noin 6 tuntia Niitä käytetään pääasiassa sairaalassa potilaalle välttämättömän insuliiniannoksen määrittämisen yhteydessä sekä myös silloin, kun tarvitaan nopeaa (kiireellistä) vaikutusta - diabeettisessa koomassa ja prekoomassa. Laskimoon annettaessa T 1/2 on 5 minuuttia, joten diabeettisessa ketoasidoottisessa koomassa insuliinia annetaan suonensisäisesti. Lyhytvaikutteisia insuliinivalmisteita käytetään myös anabolisina aineina, ja niitä määrätään yleensä pieninä annoksina (4-8 IU 1-2 kertaa päivässä).

Keskipitkävaikutteiset insuliinit vähemmän liukeneva, hitaammin imeytyvä ihonalaisesta kudoksesta, mikä johtaa pidempään vaikutukseen. Näiden lääkkeiden pitkäaikainen vaikutus saavutetaan erityisen pidentäjän - protamiinin (isofaani, protafaani, basaali) tai sinkin läsnäololla. Insuliini-sinkki-yhdistelmäsuspensiota sisältävien valmisteiden insuliinin imeytymisen hidastuminen johtuu sinkkikiteiden läsnäolosta. NPH-insuliini (neutraali Hagedorn-protamiini tai isofaani) on suspensio, joka koostuu insuliinista ja protamiinista (protamiini on kalanmaidosta eristetty proteiini) stoikiometrisessä suhteessa.

Pitkävaikutteisille insuliinille Insuliiniglargiini, ihmisinsuliinin analogi, joka on saatu DNA-rekombinanttitekniikalla, on ensimmäinen insuliinivalmiste, jolla ei ole selkeää vaikutushuippua. Insuliiniglargiinia tuotetaan kahdella modifikaatiolla insuliinimolekyylissä: korvaamalla A-ketjun (asparagiini) asema 21 glysiinillä ja lisäämällä kaksi arginiinitähdettä B-ketjun C-päähän. Lääke on kirkas liuos, jonka pH on 4. Hapan pH stabiloi insuliiniheksameerit ja varmistaa lääkkeen pitkäaikaisen ja ennakoitavan imeytymisen ihonalaisesta kudoksesta. Happaman pH:n vuoksi glargininsuliinia ei kuitenkaan voida yhdistää lyhytvaikutteisten insuliinien kanssa, joiden pH on neutraali. Yksi glargiiniinsuliiniannos takaa 24 tunnin huippuvapaan glykeemisen hallinnan. Useimmissa insuliinivalmisteissa on ns. "huippu" -toiminto, joka näkyy, kun veren insuliinipitoisuus saavuttaa maksiminsa. Glargiiniinsuliinilla ei ole selvää huippua, koska sitä vapautuu verenkiertoon suhteellisen tasaisella nopeudella.

Pitkävaikutteisia insuliinivalmisteita on saatavana erilaisissa annosmuodoissa, joilla on eripituinen hypoglykeeminen vaikutus (10 - 36 tuntia). Pitkittynyt vaikutus mahdollistaa päivittäisten injektioiden määrän vähentämisen. Ne valmistetaan yleensä suspensioina, jotka annetaan vain ihonalaisesti tai lihakseen. Diabeettisessa koomassa ja prekomatoottisissa tiloissa pitkäaikaisvalmisteita ei käytetä.

Yhdistetyt insuliinivalmisteet ovat suspensioita, jotka koostuvat neutraalista liukoisesta lyhytvaikutteisesta insuliinista ja insuliini-isofaanista (keskipitkävaikutteinen) tietyissä suhteissa. Tämä erivaikutteisten insuliinien yhdistelmä yhdessä valmisteessa mahdollistaa potilaan säästämisen kahdelta injektiolta, kun valmisteita käytetään erikseen.

Indikaatioita. Insuliinin pääasiallinen käyttöaihe on tyypin 1 diabetes, mutta tietyin edellytyksin sitä määrätään myös tyypin 2 diabetekselle, mm. joilla on vastustuskyky suun kautta otetuille hypoglykeemisille aineille, joilla on vakavia samanaikaisia ​​sairauksia, valmisteltaessa leikkausta, diabeettinen kooma ja diabetes raskaana olevilla naisilla. Lyhytvaikutteisia insuliineja ei käytetä vain diabetekseen, vaan myös joihinkin muihin patologisiin prosesseihin, esimerkiksi yleiseen uupumukseen (anabolisena aineena), furunkuloosiin, tyrotoksikoosiin, vatsasairauksiin (atonia, gastroptoosi), krooniseen hepatiittiin, alkumuotoihin. maksakirroosi, samoin kuin jotkut mielenterveysongelmat (suurten insuliiniannosten käyttöönotto - ns. hypoglykeeminen kooma); sitä käytetään joskus osana "polarisoivia" liuoksia, joita käytetään akuutin sydämen vajaatoiminnan hoitoon.

Insuliini on tärkein diabeteksen spesifinen hoitomuoto. Diabetes mellituksen hoito suoritetaan erityisesti suunniteltujen ohjelmien mukaisesti käyttämällä insuliinivalmisteita, joilla on erilainen vaikutus. Lääkkeen valinta riippuu taudin kulun vakavuudesta ja ominaisuuksista, potilaan yleistilasta sekä lääkkeen hypoglykeemisen vaikutuksen alkamisnopeudesta ja kestosta.

Kaikkia insuliinivalmisteita käytetään edellyttäen, että ruokavaliota on noudatettava pakollisesti ja rajoitetaan ruoan energiaarvoa (1700 - 3000 kcal).

Insuliiniannosta määritettäessä he ohjaavat glykemian tasoa tyhjään mahaan ja päiväsaikaan sekä glykosurian tasoa päivän aikana. Lopullinen annoksen valinta suoritetaan hyperglykemian, glukosurian sekä potilaan yleisen tilan hallinnassa.

Vasta-aiheet. Insuliini on vasta-aiheinen sairauksissa ja tiloissa, joissa esiintyy hypoglykemiaa (esimerkiksi insulinooma), akuuteissa maksan, haiman, munuaisten, maha- ja pohjukaissuolihaavan sairauksissa, dekompensoituneissa sydänsairauksissa, akuutissa sepelvaltimon vajaatoiminnassa ja joissakin muissa sairauksissa.

Käyttö raskauden aikana. Pääasiallinen diabeteksen lääkehoito raskauden aikana on insuliinihoito, joka suoritetaan tarkassa valvonnassa. Tyypin 1 diabetes mellituksessa insuliinihoitoa jatketaan. Tyypin 2 diabeteksessa suun kautta otettavat hypoglykeemiset lääkkeet peruutetaan ja laihdutushoitoa suoritetaan.

Raskausdiabetes (raskausdiabetes) on hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriö, joka ilmenee ensimmäisen kerran raskauden aikana. Raskausdiabetekseen liittyy lisääntynyt perinataalisen kuolleisuuden riski, synnynnäisten epämuodostumien ilmaantuvuus sekä diabeteksen etenemisriski 5-10 vuotta syntymän jälkeen. Raskausdiabeteksen hoito alkaa ruokavaliohoidolla. Jos ruokavaliohoito epäonnistuu, käytetään insuliinia.

Potilaille, joilla on jo olemassa oleva tai raskausdiabetes, on tärkeää ylläpitää riittävää aineenvaihduntaprosessien säätelyä koko raskauden ajan. Insuliinin tarve saattaa pienentyä raskauden ensimmäisellä kolmanneksella ja lisääntyä II-III kolmanneksella. Synnytyksen aikana ja heti sen jälkeen insuliinin tarve voi laskea jyrkästi (hypoglykemian kehittymisriski kasvaa). Näissä olosuhteissa verensokerin huolellinen seuranta on välttämätöntä.

Insuliini ei läpäise istukan estettä. Äidin IgG-vasta-aineet insuliinia vastaan ​​kulkevat kuitenkin istukan läpi ja aiheuttavat todennäköisesti hyperglykemiaa sikiössä neutraloimalla sen erittyneen insuliinin. Toisaalta insuliini-vasta-ainekompleksien ei-toivottu dissosiaatio voi johtaa hyperinsulinemiaan ja hypoglykemiaan sikiössä tai vastasyntyneessä. On osoitettu, että siirtymiseen naudan/sian insuliinivalmisteista yksikomponenttisiin valmisteisiin liittyy vasta-ainetiitterin lasku. Tässä suhteessa raskauden aikana on suositeltavaa käyttää vain ihmisinsuliinivalmisteita.

Insuliinianalogeja (sekä muita äskettäin kehitettyjä aineita) käytetään varoen raskauden aikana, vaikka luotettavia tietoja haittavaikutuksista ei ole. FDA:n (Food and Drug Administration) yleisesti hyväksyttyjen suositusten mukaisesti, jotka määrittelevät lääkkeiden käytön raskauden aikana, sikiöön vaikuttavat insuliinivalmisteet kuuluvat luokkaan B (eläinten lisääntymistutkimus ei paljastanut haitallisia vaikutuksia sikiöön, eikä riittäviä ja tiukasti kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ole tehty), tai luokka C (eläinten lisääntymistutkimukset ovat osoittaneet haitallisia vaikutuksia sikiöön, eikä riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ole tehty) mutta lääkkeiden käyttöön liittyvä mahdollinen hyöty raskaana oleville naisille saattaa oikeuttaa sen käytön mahdollisista riskeistä huolimatta). Esimerkiksi lisproinsuliini kuuluu luokkaan B, kun taas aspartinsuliini ja glargininsuliini kuuluvat luokkaan C.

Insuliinihoidon komplikaatiot. Hypoglykemia. Liian suurten annosten käyttöönotto sekä hiilihydraattien saannin puute ruoan kanssa voi aiheuttaa ei-toivotun hypoglykeemisen tilan, hypoglykeeminen kooma voi kehittyä tajunnan menetyksen, kouristuksia ja sydämen laman kanssa. Hypoglykemia voi kehittyä myös muiden tekijöiden vaikutuksesta, jotka lisäävät insuliiniherkkyyttä (esim. lisämunuaisten vajaatoiminta, hypopituitarismi) tai lisäävät kudosten glukoosinottoa (harjoitus).

Hypoglykemian varhaisia ​​oireita, jotka liittyvät suurelta osin sympaattisen hermoston aktivoitumiseen (adrenergiset oireet), ovat takykardia, kylmä hikoilu, vapina ja parasympaattisen järjestelmän aktivointi - kova nälkä, pahoinvointi ja pistely huulissa ja kielessä. Ensimmäisten hypoglykemian merkkien yhteydessä tarvitaan kiireellisiä toimenpiteitä: potilaan tulee juoda makeaa teetä tai syödä muutama pala sokeria. Hypoglykeemisen kooman tapauksessa 40-prosenttista glukoosiliuosta ruiskutetaan laskimoon 20-40 ml tai enemmän, kunnes potilas herää koomasta (yleensä enintään 100 ml). Hypoglykemiaa voidaan myös lievittää antamalla glukagonia lihakseen tai ihon alle.

Painonnousu Insuliinihoitoon liittyy glukosurian eliminaatio, ruoan todellisen kaloripitoisuuden lisääntyminen, ruokahalun lisääntyminen ja lipogeneesin stimulaatio insuliinin vaikutuksesta. Jos noudatat järkevän ravitsemuksen periaatteita, tämä sivuvaikutus voidaan välttää.

Nykyaikaisten erittäin puhdistettujen hormonivalmisteiden (etenkin geneettisesti muunnettujen ihmisinsuliinivalmisteiden) käyttö johtaa suhteellisen harvoin kehitykseen. insuliiniresistenssi ja ilmiöitä allergiat Tällaiset tapaukset eivät kuitenkaan ole poissuljettuja. Akuutin allergisen reaktion kehittyminen vaatii välitöntä herkkyyttä vähentävää hoitoa ja lääkekorvaushoitoa. Jos naudan/sian insuliinivalmisteisiin kehittyy reaktio, ne tulee korvata ihmisinsuliinivalmisteilla. Paikalliset ja systeemiset reaktiot (kutina, paikallinen tai systeeminen ihottuma, ihonalaisten kyhmyjen muodostuminen pistoskohdassa) liittyvät insuliinin riittämättömään puhdistukseen epäpuhtauksista tai naudan tai sian insuliinin käyttöön, joka eroaa aminohapposekvenssiltään ihmisinsuliinista.

Yleisimmät allergiset reaktiot ovat IgE-vasta-aineiden välittämiä ihoreaktioita. Harvoin havaitaan systeemisiä allergisia reaktioita sekä IgG-vasta-aineiden välittämää insuliiniresistenssiä.

Näkökyvyn rikkominen. Silmän ohimenevät taittovirheet ilmaantuvat heti insuliinihoidon alussa ja häviävät itsestään 2-3 viikon kuluttua.

Turvotus. Hoidon ensimmäisinä viikkoina esiintyy myös ohimenevää jalkojen turvotusta elimistön nesteretentiosta, ns. insuliinin turvotus.

Paikallisia reaktioita ovat mm lipodystrofia toistuvien injektioiden kohdassa (harvinainen komplikaatio). On lipoatrofiaa (ihonalaisten rasvakerrostumien katoaminen) ja lipohypertrofiaa (lisääntynyt ihonalainen rasvakertymä). Nämä kaksi tilaa ovat luonteeltaan erilaisia. Lipoatrofia, immunologinen reaktio, joka johtuu pääasiassa huonosti puhdistettujen eläinperäisten insuliinivalmisteiden antamisesta, on nyt käytännössä olematon. Lipohypertrofiaa kehittyy myös käytettäessä erittäin puhdistettuja ihmisinsuliinivalmisteita, ja sitä voi esiintyä, jos injektiotekniikkaa rikotaan (kylmävalmiste, alkoholin joutuminen ihon alle) sekä itse lääkkeen anabolisesta paikallisesta vaikutuksesta. Lipohypertrofia aiheuttaa kosmeettisen vian, joka on potilaiden ongelma. Lisäksi tämän puutteen vuoksi lääkkeen imeytyminen on heikentynyt. Lipohypertrofian kehittymisen estämiseksi on suositeltavaa vaihtaa jatkuvasti pistoskohtaa samalla alueella jättäen vähintään 1 cm:n etäisyys kahden pistoksen väliin.

Injektiokohdassa voi esiintyä paikallisia reaktioita, kuten kipua.

Vuorovaikutus. Insuliinivalmisteita voidaan yhdistää keskenään.

Monet lääkkeet voivat aiheuttaa hypo- tai hyperglykemiaa tai muuttaa diabeettisen potilaan vastetta hoitoon. On tarpeen ottaa huomioon yhteisvaikutus, joka on mahdollista käytettäessä insuliinia samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa. Alfa-salpaajat ja beetasalpaajat lisäävät endogeenisen insuliinin eritystä ja tehostavat lääkkeen vaikutusta. Insuliinin hypoglykeemistä vaikutusta tehostavat suun kautta otettavat hypoglykeemiset aineet, salisylaatit, MAO:n estäjät (mukaan lukien furatsolidoni, prokarbatsiini, selegiliini), ACE:n estäjät, bromokriptiini, oktreotidi, sulfonamidit, anaboliset steroidit (erityisesti oksandroloni, metandienoni) ja insuliiniherkkyys (insuliiniherkkyys kudoksille) ja lisää kudosten vastustuskykyä glukagonille, mikä johtaa hypoglykemiaan, erityisesti insuliiniresistenssin tapauksessa; insuliiniannoksen pienentäminen voi olla tarpeen), somatostatiinianalogit, guanetidiini, disopyramidi, klofibraatti, ketokonatsoli, litiumvalmisteet, mebendatsoli, pentamidiini, pyridoksiini, propoksifeeni, fenyylibutatsoni , fluoksetiini, teofylliini, fenfluramiini, litiumvalmisteet, kalsiumvalmisteet, tetrasykliinit. Klorokiini, kinidiini, kiniini vähentävät insuliinin hajoamista ja voivat lisätä insuliinin pitoisuutta veressä ja lisätä hypoglykemian riskiä.

Hiilihappoanhydraasin estäjät (erityisesti asetatsolamidi) edistävät haiman β-soluja stimuloimalla insuliinin vapautumista ja lisäävät reseptorien ja kudosten herkkyyttä insuliinille; vaikka näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö insuliinin kanssa voi lisätä hypoglykeemistä vaikutusta, vaikutus voi olla arvaamaton.

Useat lääkkeet aiheuttavat hyperglykemiaa terveillä ihmisillä ja pahentavat sairauden kulkua diabetes mellitusta sairastavilla potilailla. Insuliinin hypoglykeemistä vaikutusta heikentävät: antiretroviraaliset lääkkeet, asparaginaasi, suun kautta otettavat hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, glukokortikoidit, diureetit (tiatsidi, etakrynihappo), hepariini, H 2 -reseptorin salpaajat, sulfinpyratsoni, trisykliset masennuslääkkeet, dobutamiini, isoniatsidi, patomiskiini, sytonitsiini danatsoli, klonidiini, CCA, diatsoksidi, morfiini, fenytoiini, somatotropiini, kilpirauhashormonit, fenotiatsiinijohdannaiset, nikotiini, etanoli.

Glukokortikoidit ja epinefriini vaikuttavat perifeerisiin kudoksiin päinvastaisesti kuin insuliinilla. Siten systeemisten glukokortikoidien pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa hyperglykemiaa aina diabetekseen (steroidi mellitus) asti, mikä voi ilmaantua noin 14 %:lla potilaista, jotka käyttävät systeemisiä kortikosteroideja useiden viikkojen ajan tai jos paikallisia kortikosteroideja käytetään pitkään. Jotkut lääkkeet estävät insuliinin erittymistä suoraan (fenytoiini, klonidiini, diltiatseemi) tai vähentämällä kaliumvarastoja (diureetit). Kilpirauhashormonit nopeuttavat insuliinin aineenvaihduntaa.

Merkittävimmät ja usein vaikuttavat insuliinin beetasalpaajien, oraalisten hypoglykeemisten aineiden, glukokortikoidien, etanolin, salisylaattien toimintaan.

Etanoli estää glukoneogeneesiä maksassa. Tämä vaikutus havaitaan kaikilla ihmisillä. Tässä suhteessa on pidettävä mielessä, että alkoholijuomien väärinkäyttö insuliinihoidon taustalla voi johtaa vakavan hypoglykeemisen tilan kehittymiseen. Pienet alkoholimäärät ruoan kanssa eivät yleensä aiheuta ongelmia.

Beetasalpaajat voivat estää insuliinin eritystä, muuttaa hiilihydraattien aineenvaihduntaa ja lisätä perifeeristä insuliiniresistenssiä, mikä johtaa hyperglykemiaan. Ne voivat kuitenkin myös estää katekoliamiinien vaikutusta glukoneogeneesiin ja glykogenolyysiin, mikä liittyy vakavien hypoglykeemisten reaktioiden riskiin diabetes mellituspotilailla. Lisäksi mikä tahansa beetasalpaajista voi peittää verensokeritason laskun aiheuttamat adrenergiset oireet (mukaan lukien vapina, sydämentykytys), mikä häiritsee potilaan hypoglykemian oikea-aikaista tunnistamista. Selektiiviset beetasalpaajat (mukaan lukien asebutololi, atenololi, betaksololi, bisoprololi, metoprololi) osoittavat näitä vaikutuksia vähäisemmässä määrin.

Suurina annoksina tulehduskipulääkkeet ja salisylaatit estävät prostaglandiini E:n synteesiä (joka estää endogeenisen insuliinin eritystä) ja siten tehostavat insuliinin peruseritystä, lisäävät haiman β-solujen herkkyyttä glukoosille; hypoglykeeminen vaikutus samanaikaisessa käytössä saattaa vaatia tulehduskipulääkkeiden tai salisylaattien ja/tai insuliinin annoksen muuttamista, erityisesti pitkäaikaisen yhteiskäytön yhteydessä.

Tällä hetkellä valmistetaan huomattava määrä insuliinivalmisteita, mm. saatu eläinten haimasta ja syntetisoitu geenitekniikalla. Insuliinihoitoon valitut lääkkeet ovat geneettisesti muokattuja erittäin puhdistettuja ihmisinsuliineja, joilla on minimaalinen antigeenisyys (immunogeeninen aktiivisuus), sekä ihmisinsuliinin analogeja.

Insuliinivalmisteet valmistetaan lasipulloissa, jotka on suljettu hermeettisesti alumiinireunuksellisilla kumitulpilla, erityisissä ns. insuliiniruiskut tai ruiskukynät. Ruiskukyniä käytettäessä lääkkeet ovat erityisissä patruunapulloissa (penfills).

Insuliinin intranasaalisia muotoja ja oraalisia insuliinivalmisteita kehitetään. Kun insuliinia yhdistetään pesuaineen kanssa ja annetaan aerosolina nenän limakalvolle, tehokkaat plasmapitoisuudet saavutetaan yhtä nopeasti kuin laskimonsisäisellä bolusannoksella. Insuliinivalmisteita intranasaalisesti ja suun kautta annettaviksi kehitetään tai ne ovat kliinisissä kokeissa.

Kirjallisuus

Perus- ja kliininen farmakologia / Toim. B.G. Katzunga; per. englannista. toim. E.E. Zvartau: 2 osaa - M.-SPb.: Binom-Nevsky murre, 1998.- T. 2.- S. 181-194.

Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Diabetes mellitus: diagnoosin ja hoidon nykyaikaiset näkökohdat / Lääkäri; toim. G.L. Vyshkovsky.-2005.- M.: RLS-2005, 2004.- 960 s. (Venäjän lääkerekisterisarja RLS).

Balabolkin M.I., Petunina N.A., Telnova M.E., Klebanova E.M., Antonova K.V. Insuliinihoidon rooli diabetes mellituksen kompensoinnissa // BC.- 2007.- T. 15.- Nro 27 (308).- S. 2072-2077.

Vinogradov V.M., Katkova E.B., Mukhin E.A. Farmakologia koostumuksen kanssa / Toim. V.M. Vinogradova. - 4. painos, Rev. - St. Petersburg: SpecLit, 2006. - S. 684-692.

Kliininen farmakologia Goodmanin ja Gilmanin mukaan / toim. toim. A.G. Gilman, toim. J. Hardman ja L. Limberd. Per. englannista - M.: Practice, 2006. - S. 1286-1305.

Mashkovsky M.D. Lääkkeet: 2 nidettä - 14. painos - M .: New Wave, 2000.- T. 2.- S. 13-17.

Mihailov I.B. Kliinisen farmakologian lääkärin käsikirja: opas lääkäreille - St. Petersburg: Folio, 2001. - S. 562-570.

Endokriinisen järjestelmän sairauksien ja aineenvaihduntahäiriöiden rationaalinen farmakoterapia: Käsikirja. toimiville lääkäreille / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova ja muut; alle yhteensä toim. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- S. 30-39. (Rational farmakoterapia: Ser. opas ammatinharjoittajille; T. 12).

Venäjän potilasrekisteri / Toim. G.L. Vyshkovsky.- M.: RLS-2006, 2005.- S. 68-72.

Sergeev P.V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Fysiologisesti aktiivisten aineiden reseptorit: Monografia.- M.-Volgograd: Seven winds, 1999.- S. 497-504.

Federal Guidelines for the Use of Medicines (formulary system) / Toim. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova. - Ongelma. VIII.- M.: ECHO, 2007.- S. 354-363.

Kharkevich D.A. Farmakologia: Oppikirja - 7. painos, tarkistettu. ja muita .- M .: Geotar-Medicine, 2003 .- S. 433-438.

USP:n jakelutiedot. V. 1. - 23. painos - Micromedex, Inc., USA, 2003. - R. 1546-1569.

(alkaen lat. Insula- saari) - peptidiluonteinen hormoni, muodostuu haiman Langerhansin saarekkeiden beetasoluissa. Vaikuttaa moniin aineenvaihdunnan näkökohtiin lähes kaikissa kudoksissa. Insuliinin päätehtävä on alentaa veren glukoosipitoisuutta.

Insuliini lisää plasmakalvojen glukoosin läpäisevyyttä, aktivoi glykolyysin avainentsyymejä, stimuloi glukoosin muuttumista glykogeeniksi maksassa ja lihaksissa sekä tehostaa rasvojen ja proteiinien synteesiä. Lisäksi insuliini estää glykogeenia ja rasvoja hajottavien entsyymien toimintaa. Eli insuliinilla on anabolisen vaikutuksen lisäksi myös antikatabolinen vaikutus.

Beetasolujen tuhoutumisen aiheuttama heikentynyt insuliinin eritys – absoluuttinen insuliinin puute – on keskeinen linkki tyypin 1 diabeteksen patogeneesissä. Insuliinin kudoksiin kohdistuvan vaikutuksen rikkomisella - suhteellisella insuliinin puutteella - on tärkeä paikka tyypin 2 diabeteksen kehittymisessä.

Insuliinimolekyylin rakenne

Insuliini on pieni proteiini, jonka molekyylipaino on 5,8 kDa. Se koostuu kahdesta polypeptidiketjusta: A (21 aminohappoa) ja B (30 aminohappoa). Insuliinimolekyyli sisältää kolme disulfidisidosta: kaksi niistä yhdistää A- ja B-ketjut toisiinsa ja kolmas sijaitsee A-ketjun sisällä. Naudan insuliinilla on seuraava päärakenne:

Insuliinin rakenne ei ole juurikaan muuttunut korkeampien selkärankaisten evoluutiossa, erityisesti disulfidisidosten, aminohappojen ja A-ketjun karboksiterminaalisen alueen sekä B-ketjun C-pään lähellä olevien hydrofobisten aminohappojen sijainti. ovat muuttumattomia. Ihmisinsuliini eroaa naudan insuliinista kahdella aminohapposubstituutiolla A-ketjussa: 8. asemassa treoniini alaniinin sijaan ja 10. isoleusiini valiinin sijaan. Sikahormoni on vielä lähempänä ihmishormonia, se eroaa vain yhdellä aminohapolla: alaniinilla B-ketjun 30. asemassa treoniinin sijaan.

Laimennetussa liuoksessa insuliinimolekyylit ovat monomeerisessa tilassa, jokainen tällainen molekyyli koostuu hydrofobisesta ytimestä ja pääosin hydrofiilisestä pinnasta kahta ei-polaarista aluetta lukuun ottamatta. Nämä kohdat ovat mukana dimeerien ja heksameerien muodostumisessa. Konsentroiduissa liuoksissa, kuten injektiovalmisteissa, ja kiteissä, kuten β-solujen eritysvesikkeleissä, kuusi insuliinimonomeeriä muodostaa heksameerejä yhdessä kahden sinkkiatomin kanssa. Ihonalaisen annon jälkeen insuliini imeytyy siis hitaasti vereen, koska heksameerien hajoamiseen tarvitaan lisäaikaa.

Koulutus ja eritys

Insuliinin synteesi solussa

Insuliini syntetisoituu haiman Langerhansin saarekkeiden β-soluissa. Insuliinin esiastegeeni, preproinsuliini, sijaitsee ihmisellä kromosomin 11 lyhyessä haarassa. Se sisältää 3 eksonia ja 2 intronia. Muilla eläimillä, kuten hiirillä, rotilla ja kolmella kalalajilla, on kaksi insuliinigeeniä.

Ihmisen preproinsuliini koostuu 110 aminohaposta: 24 niistä muodostaa hydrofobisen N-terminaalisen johtosekvenssin (signaalipeptidi), jota seuraa B-lanuciug, sitten Arg-Arg-sekvenssi, yhdistävä C-peptidi (englannista. Yhdistävä peptidi- "liittävän peptidin" kanssa, Lys-Arg-sekvenssi ja A-ketju C-päässä. Johtosekvenssiä tarvitaan preproinsuliinin yhteistranslaatiossa tapahtuvaan kuljetukseen karkean endoplasmisen retikulumin onteloon. Kalvon läpi kulkemisen jälkeen erityinen signaalipeptidaasi katkaisee johtosekvenssin ja hajoaa nopeasti. Tämän jälkeen muodostuva proinsuliini koostuu 86 aminohappotähteestä, eikä sillä ole hormonaalista aktiivisuutta. Endoplasmisessa retikulumissa se taittuu ja muodostaa kolme disulfidisidosta molekyylin sisällä.

Oikean tilarakenteen muodostumisen jälkeen kuljetusrakkuloissa oleva proinsuliini siirtyy IVY Golgi-kompleksin sivuilla. Prohormonin liikkeen aikana alkaen IVY- ennen transsi-Golgi lajitellaan erittyvien rakeiden osastoon. Tässä epäkypsissä rakeissa proinsuliinia muutetaan edelleen, nimittäin rajoitettuun proteolyysiin, joka alkaa kahden prohormonikonvertaasin (PC2 ja PC3) vaikutuksesta. Nämä entsyymit toimivat spesifisesti kahden positiivisesti varautuneen aminohapon sekvenssin karboksisiinipuolella. Proinsuliinimolekyylissä on kaksi tällaista kohtaa: Arg31-Arg32 (PC2-vaikutuskohta) ja Lys64-Arg65:n (PC3-vaikutuskohta) välissä, joissa peptidisidokset katkeavat. Välittömästi prohormonikonvertaasien jälkeen karboksipeptidaasi-H osoittaa entsymaattista aktiivisuutta, mikä katkaisee emäksiset aminohapot muodostuneista päistä. Proteolyysin lopputuotteet ovat insuliinimolekyyli ja 31 aminohappoa pitkä C-peptidi. Verrattuna insuliinin A- ja B-ketjuihin, C-peptidi on paljon vaihtelevampi selkärankaisilla, sen pituus vaihtelee 28:sta (lehmillä) 38:aan merikrottiperheen jäsenillä.

β-solujen kypsät erittävät vesikkelit sisältävät kiteistä insuliinia heksameerien muodossa, jossa on sinkkiatomeja ja ekvimolaarisen määrän C-peptidiä. Ne muodostavat joukon hormoneja, jotka on tarkoitettu eksosytoosiin vasteena ärsykkeelle. β-rakeiden puoliintumisaika on useita päiviä, ja jos ne eivät eritä sisältöään, ne hajoavat fuusioimalla lysosomien kanssa. Kun insuliinin tarve kasvaa, hajoaminen tapahtuu hitaammin.

Insuliinisynteesin säätely tapahtuu useilla tasoilla, erityisesti transkription, pre-mRNA:n silmukoinnin, mRNA:n hajoamisen, translaation ja translaation jälkeisen modifikaation tasolla. Glukoosi on näiden prosessien vahvin stimulaattori, mutta proinsuliinin biosynteesiä voivat aktivoida myös muut sokerit, aminohapot, erityisesti leusiini, glykolyysin välituotteet, ketoaineet, kasvuhormoni, glukagoni ja jotkut muut tekijät.

insuliinin eritystä

Haiman beetasolut, kuten tyypilliset endokriiniset solut, erittävät säädellysti suurimman osan (95 %) päätuotteestaan, insuliinista. Tämän reitin tärkein aktivaattori on glukoosi. Glukoosinkuljettajat GLUT2 ovat jatkuvasti läsnä beetasolujen kalvoissa, joiden läpi se voi diffuusoitua vapaasti. Tästä johtuen veren glukoosipitoisuuden nousu johtaa samanlaiseen sen tason nousuun beetasoluissa. Täällä siitä tulee välittömästi substraatti heksokinaasireaktiolle, jonka tuote on glukoosi-6-fosfaatti. Haiman insuliinia syntetisoivissa soluissa ilmentyy yksi heksokinaasi-isoentsyymeistä, heksokinaasi IV tai glukokinaasi, jolle on ominaista alhainen affiniteetti substraattiin: Michaelis-vakio on 10 mm, mikä ylittää normaalin verensokeritason (4 -5 mm). Tästä johtuen glukokinaasi voi toimia "glukoosisensorina", joka aktivoituu vain hyperglykemian olosuhteissa.

Glukoosi-6-fosfaatti osallistuu glykolyysin reaktioihin, jonka tuotteet hapetetaan edelleen mitokondrioissa, minkä seurauksena soluun muodostuu suuri määrä ATP:tä. ATP-pitoisuuden nousu johtaa ATP:n ohjaamien kaliumkanavien sulkeutumiseen (eng. ATP-porteilla varustetut K+-kanavat, KATP) plasmalemmassa. Kaliumin ulosvirtauksen vähentyessä solusta kalvo depolarisoituu, mikä johtaa jänniteohjattujen kalsiumkanavien avautumiseen ja kalsiumin sisäänvirtaukseen soluun. Alkuperäinen Ca 2+ -ionien pitoisuuden kasvu sytosolissa johtaa niiden vapautumiseen edelleen endoplasmisesta retikulumista. Kalsium saa klatriinilla päällystetyt beetarakeet sulautumaan plasmalemmasta ja vapauttamaan sisältönsä solunulkoiseen tilaan, josta insuliini pääsee vereen kapillaarin seinämän läpiviennin kautta.

ATP:n ohjaamien kaliumkanavien aktiivisuuteen voivat vaikuttaa muutkin aineet kuin itse ATP. Nämä transmembraaniproteiinit koostuvat kahdeksasta alayksiköstä: neljästä identtisestä Kir6.2:sta ja neljästä identtisestä SUR1:stä. Ensimmäiset muodostavat hydrofiilisen tunnelin ja ovat vastuussa herkkyydestä ATP:lle, kun taas jälkimmäiset ovat sulfonyyliureareseptoreita (eng. S sulfonyyliureareseptori) ja voivat inaktivoida kanavan ligandiinsa sitoutumisen jälkeen. Siten sulfonyyliureat aktivoivat insuliinin synteesiä, minkä vuoksi oraalisia hypoglykeemisiä lääkkeitä käytetään diabetes mellituksessa.

Sen lisäksi, että se on säädelty, beetasolujen insuliinieritykseen on olemassa niin kutsuttu "konstitutiivinen reitti", joka toimii tietyissä sairauksissa, kuten insulinoomassa ja tyypin 2 diabeteksessa. Tässä tapauksessa suuri määrä epäkypsää hormonia (proinsuliinia tai välimuotoja "jaettua") vapautuu suoraan endoplasmiseen retikulumiin muodostuneista vesikkeleistä.

Insuliinin erityksen säätely

Langerhansin saarekkeita hermottavat autonomiset ja peptidergiset hermosäikeet. Parasympaattisen hermoston kolinergiset päätteet, jotka ovat osa parasympaattista hermostoa, stimuloivat insuliinin eritystä, kun taas sympaattisen hermoston adrenergiset päätteet estävät tätä prosessia. Muut hermot erittävät vasoaktiivista suoliston peptidiä, joka stimuloi kaikkien haimahormonien eritystä, ja neuropeptidiä Y, joka estää insuliinin vapautumisen.

Myös haiman omat hormonit vaikuttavat insuliinin erittymiseen, glukagoni stimuloi sitä, kun taas somatostatiini alentaa sitä. Lisäksi insuliini vaikuttaa autokriinisesti aktivoimalla oman geeninsä ja glukokinaasigeenin transkriptiota.

Aterioiden aikana insuliinin eritys lisääntyy glukoosin tai hiilihydraattien lisäksi myös aminohappojen, erityisesti leusiinin ja arginiinin, joidenkin ruoansulatuskanavan hormonien vaikutuksesta: kolekystokiniini, glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen peptidi sekä hormonit, kuten glukagoni, ACTH , estrogeeni ja muut. Myös insuliinin eritystä tehostaa kaliumin tai kalsiumin, vapaiden rasvahappojen pitoisuuden nousu veriplasmassa.

Inkertin vaikutus

Inkretiinivaikutus on ilmiö, jossa suun kautta annettavan glukoosin seurauksena vapautuu merkittävästi enemmän insuliinia sen antamiseen verrattuna. Ruoansulatuskanavan hormonit, joita eritetään aterioiden aikana, ovat vastuussa tästä ilmiöstä ja lisäävät glukoosin stimuloimaa insuliinin vapautumista. Inkretiinihormoneihin kuuluvat erityisesti glukagonin kaltainen peptidi-1 ja mahalaukkua estävä polypeptidi, joista ensimmäistä erittävät ohutsuolen yläosan L- ja toista K-solut.

Insuliinin fysiologinen vaikutus

Insuliinin pääasiallinen fysiologinen vaikutus on alentaa verensokeria, mutta se ei rajoitu tähän, vaan hormoni vaikuttaa myös proteiinien ja lipidien aineenvaihduntaan. Yksi insuliinin päävaikutuksista on, että se stimuloi lihaksen ja rasvakudoksen lisääntynyttä glukoosinottoa, mutta ei vaikuta tähän prosessiin maksassa, munuaisissa ja aivoissa, joiden solut voivat kuljettaa glukoosia myös ilman hormonaalista stimulaatiota. Insuliini estää myös niitä aineenvaihduntareittejä, joiden lopputuote on glukoosi, erityisesti glukoneogeneesin ja glykogeenin hajoamisen, ja stimuloi niitä, joissa sitä käytetään. Ensisijainen prioriteetti tässä tapauksessa on energiantarpeen tyydyttäminen, erityisesti glykolyysin esiintyminen, jonka lopputuote on pyruvaatti, ja pyruvaatin edelleen hapettaminen asetyyli-CoA:ksi, jota voidaan käyttää trikarboksyylihappokierrossa. . Jäljellä oleva glukoosi käytetään maksan ja lihaksen glykogeenivarastojen täydentämiseen. Maksassa insuliini stimuloi myös rasvahappojen synteesiä asetyyli-CoA:sta, jota varten tarvittava NADPH muodostuu pentoosifosfaattireitin kautta. Lisäksi rasvahapot triglyseridien muodossa kuljetetaan rasvakudokseen. Insuliini vaikuttaa myös aineenvaihduntaan epäsuorasti aivojen kautta. Se vaikuttaa hypotalamuksen ytimiin tavalla, joka estää ruoan saannin ja tehostaa termogeneesiä.

Lihaskudoksessa insuliini stimuloi aminohappojen ottoa ja proteiinisynteesiä. Loput aminohapot muuttuvat maksassa pyruvaaiksi ja asetyyli-CoA:ksi ja niitä käytetään rasvojen synteesiin.

Solujen kaliuminotto aktivoituu myös insuliinin vaikutuksesta. Siksi sen valmisteita yhdessä glukoosin kanssa käytetään väliaikaisesti vähentämään hyperkalsemiaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Tämän insuliinin vaikutuksen tarkkaa molekyylimekanismia ei ole selvitetty, mutta tiedetään, että se voi aktivoida Na + / K + -ATPaasia.

Insuliinin pitkäaikaisvaikutuksia kehossa ovat kasvun kiihtyminen sen yleisten anabolisten ja proteiinia varastoivien vaikutusten vuoksi. Siksi tyypin 1 diabetesta sairastavilla lapsilla havaitaan kasvun hidastumista. Insuliini voi stimuloida kehittymättömien hypofysektomoitujen rottien kasvua lähes samalla intensiteetillä kuin kasvuhormoni, mikäli ne kuluttavat suuria määriä hiilihydraatteja. Tiedetään myös, että soluviljelmässä insuliini kiihdyttää solujen jakautumista, kuten peptidikasvutekijät, kuten epidermaalinen kasvutekijä, fibroblastikasvutekijä ja verihiutaleiden kasvutekijä, ja lisäksi voi tehostaa niiden biologisia vaikutuksia.

Liittyvät sairaudet

Käsiteltävänä olevan ongelman yhteydessä on kuitenkin huomioitava insuliinin erityinen rooli energia-aineenvaihdunnan säätelyssä yleensä, mukaan lukien hiilihydraattien, mutta myös rasvojen vaihto. Tämä koskee polttoainemolekyylien koordinoidun varastoinnin ja käytön mekanismeja rasvakudoksessa, maksassa ja luustolihaksessa. Ruoan sulatuksen jälkeen suuri määrä hiilihydraatteja tulee kehoon, mutta niiden pitoisuus ääreisveressä ja solujen välisessä tilassa ei saavuta kriittisiä arvoja insuliinin erittymisen aktivoitumisen vuoksi. Tämä hormoni stimuloi glukoosin pääsyä insuliinista riippuvaisiin elimiin ja kudoksiin ja samalla tukahduttaa endogeenisen glukoosin muodostumisen glukoneogeneesin ja glykogenolyysin suppressiosta johtuen. Samanaikaisesti insuliini stimuloi myös glykogeenisynteesiä. Insuliinilla on myös samanlainen vaikutus rasva-aineenvaihduntaan. Tämä ilmenee stimuloimalla rasvan kertymistä rasvakudokseen ja estämällä rasvan mobilisaatiota varastosta, koska insuliini aktivoi lipoproteiinilipaasin, mikä auttaa puhdistamaan veren triglyserideistä ja estämään hormoniherkän lipaasin toimintaa. . Samalla insuliini stimuloi glukoosin pääsyä liposyytteihin ja stimuloi solunsisäisten triglyseridien synteesiä, ts. aktivoi lipogeneesiä. Tässä suhteessa rasvakudos suorittaa eräänlaista puskuritoimintoa, joka varmistaa plasman rasvapitoisuuden normalisoitumisen, erityisesti aterian jälkeisellä kaudella. Lepotilassa tai lyhytaikaisessa nälkätilassa veren insuliinipitoisuus laskee, kontrainsuliinihormonien taso nousee ja sympaattisen hermoston toiminta stimuloituu, mikä johtaa maksan glukoosin mobilisoitumiseen ja aktivoitumiseen. lipolyysissä, jossa ei-terifoituneita FFA:ita vapautuu rasvasoluista verenkiertoon. Näissä olosuhteissa glukoosia käyttävät pääasiassa insuliinista riippumattomat kudokset, kuten hermosto ja punasolut, kun taas luustolihakset saavat energiaa myös rasvahappojen hapettumisesta. Maksan pitkittyneen nälänhädän mukaan rasvahapot muuttuvat lisäksi ketoaineiksi ja asetyyli-CoA glukoosiksi. Samanlaisia ​​muutoksia tapahtuu kehon fyysisen toiminnan aikana, mutta glukoosin tarjonta lisääntyy lihaksissa. Rasvojen kertyminen ja kuluminen on siis dynaaminen prosessi, joka etenee eri tavalla kehon tilasta ja energiatarpeesta riippuen. On myös huomattava, että insuliini ei ole ainoa hormoni, joka säätelee energia-aineenvaihduntaa. On olemassa useita kontrainsulaarisia hormoneja (glukagoni, adrenaliini, kasvuhormoni ja glukokortikoidit), joiden toiminnan tarkoituksena on lisätä verenkierron glukoosipitoisuutta. Insuliinin lisäantagonisti on sympaattinen hermosto, jonka stimulaatio johtaa IVF:n vapautumiseen rasvasoluista. Tällaisen monimutkaisen säätelymekanismin läsnäolo mahdollistaa kudosten vaurioitumisen tai herkkyyden heikkenemisen energiaresurssien kertymis- ja käyttöprosessien säätelytekijöille eri tasoilla.

Insuliinin käyttö lääkkeenä

Haiman endokriinisen toiminnan löytäminen

Vuonna 1869 Berliinissä 22-vuotias lääketieteen opiskelija Langerhans tutki haiman rakennetta uudella mikroskoopilla ja kiinnitti huomion aiemmin tuntemattomiin soluryhmiin, jotka olivat jakautuneet tasaisesti sen kudoksiin. Hän ei tehnyt oletuksia niiden tarkoituksesta. Vasta vuonna 1893 Eduad Lages sai selville, että he ovat vastuussa haiman endokriinisestä toiminnasta, ja nimesi ne "Langerhansin saarekkeiksi" löytäjän kunniaksi.

Vuonna 1889 Oskar Minkowski ja Joseph von Mehring tutkivat submukosaalisen rauhasen toimintaa. He suorittivat haimaleikkauksen terveelle koiralle, ja muutamaa päivää myöhemmin eläimellä alkoi esiintyä diabeteksen oireita, mukaan lukien äärimmäinen jano, lisääntynyt runsassokerisen virtsan erittyminen, liiallinen ruuan saanti ja painonpudotus. Jonkin ajan kuluttua tutkijat onnistuivat "parantamaan" koiran siirtämällä haimakudosta ihon alle.

Vuonna 1901 otettiin seuraava tärkeä askel, Eugene Opie (Eugene Opie) osoitti sen selvästi "Diabetes mellitus johtuu haiman saarekkeiden tuhoutumisesta, ja sitä esiintyy vain, kun nämä elimet ovat osittain tai kokonaan tuhoutuneet." Diabetes mellituksen ja haiman välinen yhteys tiedettiin aiemmin, mutta sitä ennen ei ollut selvää, että diabetes liittyy erityisesti Langerhansin saarekkeisiin. Tämä ja monet muut haiman patologiaa koskevat tutkimukset johtivat tutkijat, kuten Jean de Meyer (1909) ja Edward Sharpy-Schafer (1916) siihen johtopäätökseen, että Langengarsin saarekkeiden on tuotettava ainetta, jolla on hypoglykeeminen vaikutus. Meyer nimesi sen insuliiniksi lat. Insula- Saari.

Ensimmäiset yritykset eristää insuliini

Seuraavien kahden vuosikymmenen aikana saarekeeritystä yritettiin eristää mahdollisena lääkkeenä useaan otteeseen. Vuonna 1907 Georg Sulzer (Georg Ludwig Zülzer) saavutti jonkin verran menestystä verensokerin alentamisessa kokeellisilla koirilla haimauutteella ja pystyi jopa pelastamaan yhden potilaan diabeettisessa koomassa. Hänen lääkkeellään oli kuitenkin vakavia sivuvaikutuksia, jotka johtuivat todennäköisesti huonosta puhdistuksesta, mikä pakotti hänet hylkäämään.

Ernest Scott Chicagon yliopistossa vuosina 1911–1912 käytti haiman vesiuutetta ja totesi "jossakin määrin glykosurian vähenemisen", mutta hän ei kyennyt vakuuttamaan ohjaajaansa näiden tutkimusten tärkeydestä, ja kokeet lopetettiin pian. Israel Kleiner osoitti saman vaikutuksen Rockefeller-yliopistossa vuonna 1919, mutta hänen työnsä keskeytti ensimmäisen maailmansodan puhkeaminen, eikä hän pystynyt saamaan sitä päätökseen. Samanlaisen teoksen julkaisi Ranskassa vuonna 1921 tehtyjen kokeiden jälkeen Nicolas Paulesco, fysiologian professori Romanian lääketieteellisestä korkeakoulusta, ja monet, erityisesti Romaniassa, pitävät häntä insuliinin löytäjänä.

Bantingin ja Bestin työ

Useimmissa eri tutkijoiden ennen vuotta 1921 valmistamissa haimauutteissa oli sama ongelma: ne sisälsivät monia epäpuhtauksia, mukaan lukien rauhasen eksokriinisen osan tuotteet, ja ne aiheuttivat potilaille paiseita. Ensimmäistä kertaa Toronton yliopiston tutkijoiden ryhmä onnistui eristämään ja puhdistamaan ihmisterapiaan sopivalle tasolle vuonna 1921.

Frederick Banting työskenteli ortopedisena kirurgina ensimmäisen maailmansodan jälkeen ja luennoi Länsi-Ontarion yliopistossa. Yksi näiden luentojen aiheista oli hiilihydraattien aineenvaihdunta. Aiheeseen perehtyessään Banting luki tohtori Moses Barronin teoksen, jossa hän kuvaili haiman eksokriinisen osan kuolemaa tapauksissa, joissa sen kanava tukkeutui kivien takia. Tämä sai hänet ajatukseen uudesta menetelmästä haiman endokriinisen erityksen eristämiseksi, Banting kirjoitti muistiinpanoissaan:

Ideallaan Banting kääntyi Toronton yliopiston professorin ja kansainvälisesti tunnetun hiilihydraattiaineenvaihdunnan tutkijan John McLeodin puoleen. McLeod oli tietoinen vaikeuksista, joita aiemmat tutkijat olivat kohdanneet yrittäessään eristää terapeuttista haimauutetta, mutta hän uskoi, että jopa Bantingin työn negatiivinen tulos olisi hyödyllinen, ja suostui siksi tarjoamaan hänelle paikan laboratoriossa ja koiria varten. kokeita ja yksi avustaja. Kaksi fysiologian opiskelijaa, Charles Best ja Clark Noble, vaativat avustajan roolia. Päättääkseen, kumpi heistä auttaisi Buntingia, he heittivät kolikon. Vaikka yleisesti uskotaan, että Best voitti, hänen tuttavansa Robert WOLP väitti hävinneensä, koska kukaan oppilaista ei halunnut työskennellä melankolisesti ärtyisän Bantingin kanssa.

Kesällä 1921 Banting ja Best aloittivat kokeensa ja lyhyen viiveen jälkeen heidän haimansa surkastui. Uute saatiin seuraavasti: kudos leikattiin paloiksi, jauhettiin huhmareessa ja huhmareessa ja liuos suodatettiin, minkä jälkeen se annettiin diabeettisille koirille. Vaikka Banting ja Best onnistuivat alentamaan veren glukoositasoja eläimillä, ne kohtasivat saman ongelman kuin edeltäjänsä: steriili paise ja yleinen myrkytys, joka kehittyi pistoskohtaan. Loppukesällä ja syksyllä 1921 he havaitsivat, että koirien surkastuneesta haimasta saadulla uutteella ei ollut etua teurastettujen vasikoiden sikiörauhasten uutteeseen verrattuna. Ja niin he alkoivat käyttää tätä kangasta, joka oli paljon helpompi saada.

Vuoden 1921 lopulla Macleod kutsui biokemisti James Collipomin liittymään Bantingin ja Bestin ryhmään ja kehittämään uusia menetelmiä uutteen puhdistamiseksi. Kollipom oli samaa mieltä ja osoitti myöhemmin myös, että haimauute stimuloi maksan glykogeenin kertymistä, vähensi ketoasidoosia diabeettisilla eläimillä ja alensi verensokeritasoja terveillä eläimillä. Sen jälkeen hän käytti valmisteen testaamiseen normaaleja kaneja haimakoirien sijaan. Marraskuussa 1921 Banting ja McLeod osallistuivat American Physiological Societyn kokoukseen, jossa he esittelivät tuloksensa.

11. tammikuuta 1922 Banting ja Best testasivat ensimmäistä kertaa yhtä aktiivisista vasikan haiman uutteista, joita he kutsuivat englanniksi "ayletiiniksi". Saari- saari, potilaalla - 14-vuotias Leonardi Thompson. Hänelle ruiskutettiin 7,5 ml lääkettä jokaiseen pakaralihakseen ja hän sai odotetun tuloksen: veren glukoositaso laski, mutta paise ja yleinen myrkytys kehittyivät. Muutama viikko tämän epäonnistumisen jälkeen Collipom ilmoitti Bantingille, että hän oli onnistunut saamaan lopulta myrkyttömän uutteen, mutta ei halunnut jakaa prosessin yksityiskohtia (todennäköisesti toivoen tulevaa patenttia), mikä johti melkein Taistelu tutkijoiden välillä.

Collip Macleod antoi uudelle uutteelle nimen "insuliini" (ei luultavasti tiennyt, että Meyer 1909 käytti samaa nimeä). Se testattiin 23. tammikuuta samalle potilaalle. Tällä kertaa hoito onnistui: Thompsonin verensokeri laski 520:sta 120 mg/dl:aan, eikä sivuvaikutuksia havaittu. Mutta myöhemmin kävi ilmi, että Collipom oli unohtanut insuliinin valmistusprotokollan. Seuraavien viikkojen aikana hän yritti Eli Lillyn avulla löytää menetelmän uudelleen, ja lopulta hän onnistui.

Ensimmäisten Bantingin ja Bestin hoitamien potilaiden joukossa oli Elizabeth Hughes, ulkoministeri Charles Hughesin tytär. Hän kuvaili muutosta terveytensä insuliiniruiskeen jälkeen "kuvaamattoman upeaksi". Sen ajan tunnetut diabetologit Elliot Joslin ja Frederick Allen olivat myös hämmästyneitä uuden lääkkeen tehosta. Kuvaillessaan vaikutelmiaan Jocelyn vertasi insuliinin toimintaa kohtaukseen Heseksen Raamatusta. 37:1-10:

McLeod ja Banting saivat Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinnon vuonna 1923 insuliinin vallankumouksellisesta löydöstä. Banting oli aluksi hyvin närkästynyt siitä, että hänen avustajaansa Bestia ei esitetty hänen kanssaan palkintoa varten, ja aluksi hän jopa kieltäytyi uhmakkaasti palkinnosta, mutta sitten suostui kuitenkin ottamaan palkinnon vastaan ​​ja jakoi juhlallisesti osansa Bestin kanssa. McLeod teki samoin jakaen palkintonsa Collipin kanssa. Patentin vasikan insuliinin tuotantoon saivat Best and Collip ryhmän ei-lääketieteen jäseninä, koska lääketieteen ammattilaisten osallistumista kaupallisiin asioihin pidettiin epäeettisenä. He lisensoivat patentin Toronton yliopistolle, joka lisensoi sen monille lääketieteen yrityksille ympäri maailmaa. Erityisesti Yhdysvalloissa lääkeyhtiö Eli Lilly sai oikeuden tuottaa insuliinia, Euroopassa tanskalaisesta August Kroghista tuli suurin valmistaja.

Insuliinin rakenteen tutkimus

Insuliini oli ensimmäinen proteiinimolekyyli, jonka aminohapposekvenssi eli primaarirakenne oli täysin vakiintunut. Tämän työn teki vuonna 1953 brittiläinen molekyylibiologi Sanger, josta hänelle myönnettiin Nobelin kemian palkinto vuonna 1958. Ja melkein 40 vuotta myöhemmin Dorothy Crowfoot Hodgkin määritti röntgendiffraktiomenetelmällä insuliinimolekyylin spatiaalisen rakenteen (tertiaarisen rakenteen). Hänen työnsä on myös palkittu Nobel-palkinnolla.

Ihmisinsuliinia on 1980-luvulta lähtien muokattu geneettisesti käyttämällä E. coli -soluja tai panimohiivaa.

Romahdus

Kaikki insuliinista. Mitä tehtävää insuliinilla on tarkoitus suorittaa ihmiskehossa ja kuinka tämä lääke voi nyt auttaa selviytymään sellaisesta valtavasta sairaudesta kuin diabetes mellitus.

Mikä on insuliini ja miksi se on niin tarpeellinen ihmiselle? Vastaus tähän kysymykseen on kirjaimellisesti alla olevassa artikkelissa.

Insuliini - johdettu latinalaisesta sanasta Insula (saari), on tietty proteiiniluonteinen aine, jonka syntetisoivat tietyt haiman solut tai pikemminkin sen muodostelmat. Lääketieteellisessä terminologiassa niitä kutsutaan Langerhans-Sobolevin saarekkeiksi.

Tällä haimahormonilla on valtava vaikutus kaikkiin aineenvaihduntaprosesseihin, jotka tapahtuvat kudoksissa, jotka ovat luonnostaan ​​ihmiskeholle. Peptidisarjaan kuuluva se kyllästää ihmissolut laadullisesti kaikilla sille tarvittavilla aineilla siirtämällä kaliumia, erilaisia ​​aminohappoja ja tietysti glukoosia hematopoieettisen järjestelmän kautta. Koska glukoosin ansiosta ihmiskehossa säilyy tietty hiilihydraattitasapaino.

Näin se tapahtuu: kun ruoka imeytyy ihmiskehoon, glukoosin määrä kasvaa, mikä vaikuttaa kuvatun aineen tasoon veressä ja sen nousuun.

Kemiallinen ja rakennekaava

Tämän aineen rakentava vaikutus liittyy sen molekyylirakenteeseen. Tämä herätti tutkijoiden kiinnostuksen tämän hormonin löytämisen alusta lähtien. Koska tämän syntetisoidun aineen tarkka kemiallinen kaava mahdollistaisi sen kemiallisen eristämisen.

Luonnollisesti pelkkä kemiallinen kaava ei riitä kuvaamaan sen rakennetta. Mutta on myös totta, että tiede ei pysähdy ja nykyään sen kemiallinen luonne on jo tiedossa. Ja tämä antaa meille mahdollisuuden parantaa yhä enemmän uusia lääkkeitä, joilla pyritään parantamaan diabetesta ihmisillä.

Rakenne, sen kemiallinen periaate sisältää aminohappoja ja on eräänlainen peptidihormoni. Sen molekyylirakenteessa on kaksi polypeptidiketjua, joiden muodostukseen osallistuvat aminohappotähteet, joiden lukumäärä on yleensä 51. Nämä disulfidisillat yhdistävät ketjut tunnistettiin ehdollisesti "A" ja "B". Ryhmässä "A" on 21 aminohappotähdettä, "B:ssä" 30.

Sama rakenne ja tehokkuus eri biologisten lajien esimerkeissä eroavat toisistaan. Ihmisillä tämä rakenne ei muistuta enemmän apinan kehossa muodostuvaa rakennetta, vaan sitä, joka on varustettu sikalla. Sian ja ihmisen rakenteiden erot ovat vain yhdessä aminohappotähteessä, joka sijaitsee B-ketjussa. Seuraavaksi rakenteeltaan samanlainen biologinen laji on härkä, jonka rakenteellinen ero on kolmessa aminohappotähteessä . Nisäkkäillä tämän aineen molekyylit eroavat vielä enemmän aminohappotähteiden suhteen.

Toiminnot ja mihin hormoni vaikuttaa

Ruoan aikana insuliiniproteiini, joka on peptidihormoni, ei sula suolistossa kuten mikään muu, mutta sillä on monia toimintoja. Joten mitä tämä aine, pääasiassa insuliini, alentaa veren glukoosipitoisuutta. Ja myös lisäämään solukalvojen läpäisevyyttä glukoosille.

Vaikka se suorittaa insuliinia ja muita yhtä tärkeitä toimintoja kehossa:

• Se stimuloi glykogeenin esiintymistä maksassa ja lihasrakenteessa - eräänlaista glukoosin varastointia eläinsoluissa;
• Lisää glykogeenisynteesiä;
• Vähentää entsymaattista aktiivisuutta, joka hajottaa rasvoja ja glykogeenejä;
• Mahdollistaa insuliinin lisäämään proteiini- ja rasvasynteesiä;
• Pitää muut ihmisen järjestelmät hallinnassa ja vaikuttaa aminohappojen oikeaan imeytymiseen soluissa;
• Tukahduttaa ketoaineiden esiintymistä;
• Estää lipidien hajoamisen.

Insuliini on hormoni, joka säätelee hiilihydraattien aineenvaihduntaa ihmiskehossa. Sen rooli proteiiniaineena vereen otettuna on alentaa verensokeritasoja.

Beetasolujen hajoamisen aiheuttama insuliinin erityksen epäonnistuminen ihmiskehossa johtaa usein täydelliseen insuliinin puutteeseen ja tyypin 1 diabeteksen diagnoosiin. Tämän aineen vuorovaikutuksen rikkominen kudoksissa johtaa tyypin 2 diabeteksen kehittymiseen.

Haju

Miltä tämä tavara haisee? Diabeteksen oire, joka ennen kaikkea herättää huomiota, on asetonin haju suusta. Kuvatun hormonin riittämättömyyden vuoksi glukoosi ei tunkeudu soluihin. Tämän yhteydessä solut alkavat todellisen nälän. Ja kertynyt glukoosi alkaa muodostaa ketokappaleita, minkä yhteydessä asetonin haju iholta ja virtsasta lisääntyy. Siksi, jos tällainen haju ilmenee, ota välittömästi yhteys lääkäriin.

Tämän aineen löytäminen ja tuotanto 1900-luvulla diabeetikkojen lääkkeenä antoi monille ihmisille mahdollisuuden paitsi pidentää elinikää tällaisen sairauden kanssa, myös nauttia siitä täysin.

Hormonin tuotanto elimistössä

Vain "B"-solut ovat vastuussa tämän aineen tuotannosta ihmiskehossa. Insuliinihormoni osallistuu sokerin säätelyyn ja rasvaprosesseihin vaikuttamiseen. Kun nämä prosessit häiriintyvät, diabetes alkaa kehittyä. Tässä yhteydessä tieteellisten mielien tehtävänä on sellaisilla aloilla kuin lääketiede, biokemia, biologia ja geenitekniikka ymmärtää kaikki biosynteesin vivahteet ja insuliinin vaikutus kehoon näiden prosessien edelleen hallitsemiseksi.

Joten mistä "B"-solut vastaavat - kahden luokan insuliinin tuotanto, joista toinen on vanha ja toinen on parannettu, uusi. Ensimmäisessä tapauksessa muodostuu proinsuliini - se ei ole aktiivinen eikä suorita hormonaalista toimintaa. Tämän aineen määräksi määritellään 5 %, ja sen rooli elimistössä ei ole vielä täysin selvää.

"B"-solut erittävät ensin hormoni-insuliinia, kuten edellä kuvattu hormoni, sillä ainoa ero on, että se lähetetään myöhemmin Golgi-kompleksiin, jossa sitä käsitellään edelleen. Tämän solukomponentin sisältä, joka on suunniteltu erilaisten aineiden synteesiin ja kerääntymiseen entsyymien avulla, C-peptidi erotetaan.

Ja sitten tuloksena muodostuu insuliinia ja sen kertymistä, pakkausta paremman säilymisen varmistamiseksi erityssäiliöissä. Sitten, jos elimistö tarvitsee insuliinia, mikä liittyy glukoosin nousuun, "B"-solut vapauttavat tämän hormonin nopeasti vereen.

Joten ihmiskeho muodostaa kuvatun hormonin.

Kuvatun hormonin välttämättömyys ja rooli

Miksi ihminen tarvitsee insuliinia kehossa, miksi ja mikä rooli tälle aineelle on osoitettu siinä? Ihmiskeho oikeaa ja normaalia työtä varten ehdottaa aina, että jokaiselle sen solulle on tietyllä hetkellä tarpeen:

• Kyllästä hapella;
• Hän tarvitsee ravintoaineita
• Glukoosi.

Näin se pidetään hengissä.

Ja glukoosi tietyn maksan tuottaman energialähteen muodossa ja joutuessaan kehoon ruoan kanssa tarvitsee apua päästäkseen jokaiseen soluun verestä. Tässä prosessissa insuliinilla on rooli ihmiskehossa glukoosin johtimena pääsemään soluihin, mikä tarjoaa kuljetustoiminnon.

Ja tietysti tämän aineen puute on kirjaimellisesti kohtalokasta keholle ja sen soluille, mutta ylimäärä voi myös aiheuttaa sairauksia, kuten tyypin 2 diabetesta, liikalihavuutta, häiritä sydämen, verisuonten toimintaa ja jopa johtaa onkologisten sairauksien kehittyminen.

Edellä mainitun yhteydessä diabeetikon insuliinitaso tulee tarkistaa mahdollisimman usein ottamalla tutkimuksia ja hakemalla lääkärin apua.

Aineen tuotanto ja ainesosa

Luonnollista insuliinia tuotetaan haimassa. Tässä artikkelissa kuvattu lääke, joka on elintärkeä lääke, on tehnyt todellisen vallankumouksen niiden ihmisten keskuudessa, jotka kärsivät ja kärsivät diabeteksesta.

Mitä se sitten on ja miten insuliinia tuotetaan lääkkeissä?

Diabeetikoille tarkoitetut insuliinivalmisteet eroavat toisistaan:

• Puhdistus tavalla tai toisella;
• Alkuperä (joskus insuliini - nauta, sika, ihminen);
• Pienet komponentit;
• keskittyminen;
• pH - liuos;
• Mahdollisuus sekoittaa lääkkeitä (lyhyt ja pitkittynyt vaikutus).

Insuliinin lisääminen suoritetaan erityisillä ruiskuilla, joiden kalibrointia edustaa seuraava prosessi: kun potilas ottaa 0,5 ml lääkettä ruiskulla, potilas ottaa 20 yksikköä, 0,35 ml vastaa 10 yksikköä ja niin edelleen.

• eläinperäinen lääke;
• biosynteettinen;
• geenitekniikka;
• Geneettisesti muunneltu;
• Synteettinen.

Sikahormonia käytettiin pisimpään. Mutta sellaisella insuliinikoostumuksella, joka ei täysin muistuttanut luonnollisia hormoneja, ei ollut ehdottoman tehokasta tulosta. Tässä yhteydessä todellinen menestys ja vaikutus diabeteksen hoidossa oli yhdistelmä-insuliinin vaikutusmekanismi, jonka ominaisuudet lähes 100-prosenttisesti tyydyttivät diabeetikkoja ja eri ikäryhmiä.

Insuliini on tärkein lääke tyypin 1 diabetesta sairastavien ihmisten hoidossa. Joskus sitä käytetään myös potilaan tilan vakauttamiseksi ja hänen hyvinvointinsa parantamiseksi toisen tyyppisissä taudeissa. Tämä aine on luonteeltaan hormoni, joka pystyy vaikuttamaan hiilihydraattien aineenvaihduntaan pieninä annoksina.

Normaalisti haima tuottaa tarpeeksi insuliinia auttaakseen ylläpitämään normaalia verensokeritasoa. Mutta vakavien endokriinisten häiriöiden yhteydessä insuliinipistoksista tulee usein ainoa mahdollisuus auttaa potilasta. Valitettavasti on mahdotonta ottaa sitä suun kautta (tablettien muodossa), koska se tuhoutuu kokonaan ruoansulatuskanavassa ja menettää biologisen arvonsa.

Monet diabeetikot ovat luultavasti miettineet ainakin kerran, mistä lääketieteellisiin tarkoituksiin käytettävä insuliini on valmistettu? Tällä hetkellä tämä lääke saadaan useimmiten geenitekniikan ja bioteknologian menetelmillä, mutta joskus se uutetaan eläinperäisistä raaka-aineista.

Eläinperäisistä raaka-aineista saadut valmisteet

Tämän hormonin saaminen sikojen ja nautojen haimasta on vanha tekniikka, jota käytetään nykyään harvoin. Tämä johtuu saadun lääkkeen heikosta laadusta, sen taipumuksesta aiheuttaa allergisia reaktioita ja riittämättömästä puhdistuksesta. Tosiasia on, että koska hormoni on proteiiniaine, se koostuu tietystä aminohappojoukosta.

Sian kehossa tuotettu insuliini eroaa aminohappokoostumukseltaan ihmisinsuliinista 1 aminohapolla ja naudan insuliinista 3:lla.

1900-luvun alussa ja puolivälissä, kun vastaavia lääkkeitä ei ollut, jopa tällaisesta insuliinista tuli lääketieteen läpimurto ja se mahdollisti diabeetikkojen hoidon nostamisen uudelle tasolle. Tällä menetelmällä saadut hormonit alensivat verensokeria, mutta ne aiheuttivat usein sivuvaikutuksia ja allergioita. Erot lääkkeen aminohappojen ja epäpuhtauksien koostumuksessa vaikuttivat potilaiden tilaan, erityisesti haavoittuvimmissa potilasryhmissä (lapset ja vanhukset). Toinen syy tällaisen insuliinin huonoon sietokykyyn on sen inaktiivisen prekursorin (proinsuliinin) läsnäolo lääkkeessä, josta oli mahdotonta päästä eroon tässä lääkkeen muunnelmassa.

Nykyään on olemassa parannettuja sian insuliineja, joissa näitä puutteita ei ole. Niitä saadaan sian haimasta, mutta sen jälkeen niitä käsitellään ja puhdistetaan lisäkäsittelyllä. Ne ovat monikomponenttisia ja sisältävät koostumuksessaan apuaineita.

Modifioitu sian insuliini ei käytännössä eroa ihmisen hormonista, joten sitä käytetään edelleen käytännössä.

Potilaat sietävät tällaisia ​​​​lääkkeitä paljon paremmin, eivätkä ne käytännössä aiheuta haittavaikutuksia, ne eivät tukahduta immuunijärjestelmää ja vähentävät tehokkaasti verensokeria. Naudan insuliinia ei tällä hetkellä käytetä lääketieteessä, koska vieraan rakenteensa vuoksi se vaikuttaa negatiivisesti immuunijärjestelmään ja muihin ihmiskehon järjestelmiin.

Geenimuunneltu insuliini

Diabeetikon hoitoon käytettävää ihmisinsuliinia valmistetaan teollisessa mittakaavassa kahdella tavalla:

• käyttämällä sian insuliinin entsymaattista käsittelyä;
• käyttämällä geneettisesti muunnettuja Escherichia coli -kantoja tai hiivaa.

Fysikaalis-kemiallisen muutoksen myötä sian insuliinimolekyylit erityisten entsyymien vaikutuksesta muuttuvat identtisiksi ihmisinsuliinin kanssa. Tuloksena olevan lääkkeen aminohappokoostumus ei eroa ihmiskehossa tuotetun luonnollisen hormonin koostumuksesta. Valmistusprosessin aikana lääke puhdistetaan voimakkaasti, joten se ei aiheuta allergisia reaktioita tai muita ei-toivottuja ilmenemismuotoja.

Mutta useimmiten insuliini saadaan käyttämällä muunnettuja (geneettisesti muunnettuja) mikro-organismeja. Bakteerit tai hiiva ovat bioteknologisesti muunneltuja, jotta ne voivat tuottaa insuliinia itse.

Itse insuliinin tuotannon lisäksi sen puhdistamisella on tärkeä rooli. Jotta lääke ei aiheuta allergisia ja tulehdusreaktioita, on jokaisessa vaiheessa seurattava mikro-organismikantojen ja kaikkien liuosten puhtautta sekä käytettyjä aineosia.

On olemassa kaksi tapaa saada insuliinia tällä tavalla. Ensimmäinen niistä perustuu yhden mikro-organismin kahden eri kannan (lajin) käyttöön. Jokainen niistä syntetisoi vain yhden hormoni-DNA-molekyylin juosteen (niitä on yhteensä kaksi, ja ne on kierretty spiraalimaisesti yhteen). Sitten nämä ketjut yhdistetään, ja tuloksena olevassa liuoksessa on jo mahdollista erottaa insuliinin aktiiviset muodot niistä, joilla ei ole biologista merkitystä.

Toinen tapa saada lääkettä käyttämällä E. colia tai hiivaa perustuu siihen, että mikrobi tuottaa ensin inaktiivista insuliinia (eli sen esiastetta, proinsuliinia). Sitten tämä muoto aktivoidaan entsymaattisen hoidon avulla ja sitä käytetään lääketieteessä.

Tietyille tuotantoalueille pääsyn saavan henkilöstön tulee aina olla pukeutunut steriiliin suojapukuun, minkä vuoksi lääkkeen kosketus ihmisen biologisten nesteiden kanssa on poissuljettu.

Kaikki nämä prosessit ovat yleensä automatisoituja, ilma ja kaikki kosketuspinnat ampullien ja injektiopullojen kanssa ovat steriilejä ja linjat varusteineen ovat hermeettisesti suljettuja.

Bioteknologian menetelmät antavat tutkijoille mahdollisuuden pohtia vaihtoehtoisia ratkaisuja diabeteksen ongelmaan. Parhaillaan on meneillään esimerkiksi prekliiniset tutkimukset keinotekoisten haiman beetasolujen tuotannosta, joita voidaan saada geenitekniikan menetelmillä. Ehkä tulevaisuudessa niitä käytetään parantamaan tämän elimen toimintaa sairaalla henkilöllä.

Modernin tuotanto on monimutkainen teknologinen prosessi, joka mahdollistaa automatisoinnin ja minimaalisen ihmisen puuttumisen.

Lisäkomponentit

Insuliinin tuotanto ilman apuaineita nykymaailmassa on lähes mahdotonta kuvitella, koska ne parantavat sen kemiallisia ominaisuuksia, pidentävät vaikutuksen kestoa ja saavuttavat korkean puhtausasteen.

Ominaisuuksiensa mukaan kaikki muut ainesosat voidaan jakaa seuraaviin luokkiin:

• pidentäjät (aineet, joita käytetään varmistamaan lääkkeen pidempi vaikutus);
• desinfiointiaineet;
• stabilointiaineita, joiden ansiosta lääkeliuoksessa säilyy optimaalinen happamuus.

Pidentävät lisäaineet

On pitkävaikutteisia insuliineja, joiden biologinen aktiivisuus kestää 8-42 tuntia (riippuen lääkeryhmästä). Tämä vaikutus saavutetaan lisäämällä erityisiä aineita, pitkittäjiä, injektioliuokseen. Useimmiten tähän tarkoitukseen käytetään jotakin seuraavista yhdisteistä:

• proteiinit;
• sinkin kloridisuolat.

Lääkkeen vaikutusta pidentävät proteiinit ovat erittäin puhdistettuja ja vähän allergeenisia (esimerkiksi protamiini). Sinkkisuolat eivät myöskään vaikuta haitallisesti insuliinin toimintaan tai ihmisen hyvinvointiin.

Antimikrobiset ainesosat

Insuliinikoostumuksen desinfiointiaineet ovat välttämättömiä, jotta mikrobifloora ei lisääntyisi varastoinnin ja käytön aikana. Nämä aineet ovat säilöntäaineita ja varmistavat lääkkeen biologisen aktiivisuuden turvallisuuden. Lisäksi, jos potilas ruiskuttaa hormonia yhdestä injektiopullosta vain itselleen, lääke voi kestää hänelle useita päiviä. Laadukkaiden antibakteeristen komponenttien ansiosta hänen ei tarvitse heittää pois käyttämätöntä lääkettä teoreettisen lisääntymismahdollisuuden vuoksi mikrobiliuoksessa.

Seuraavia aineita voidaan käyttää desinfiointiaineina insuliinin valmistuksessa:

• metakresoli;
• fenoli;
• parabeeneja.

Jos liuos sisältää sinkki-ioneja, ne toimivat myös lisäsäilöntäaineena antimikrobisten ominaisuuksiensa vuoksi.

Jokaisen insuliinityypin valmistukseen soveltuvat tietyt desinfiointiaineet. Niiden vuorovaikutus hormonin kanssa on selvitettävä prekliinisissä kokeissa, sillä säilöntäaine ei saa häiritä insuliinin biologista aktiivisuutta tai muuten vaikuttaa haitallisesti sen ominaisuuksiin.

Säilöntäaineiden käyttö mahdollistaa useimmissa tapauksissa hormonin pääsyn ihon alle ilman esikäsittelyä alkoholilla tai muilla antiseptisillä aineilla (valmistaja mainitsee tämän yleensä ohjeissa). Tämä yksinkertaistaa lääkkeen antamista ja vähentää valmistelevien manipulaatioiden määrää ennen itse injektiota. Mutta tämä suositus toimii vain, jos liuos annetaan yksittäisellä insuliiniruiskulla, jossa on ohut neula.

Stabilisaattorit

Stabilisaattoreita tarvitaan pitämään liuoksen pH tietyllä tasolla. Lääkkeen turvallisuus, sen aktiivisuus ja kemiallisten ominaisuuksien pysyvyys riippuvat happamuusasteesta. Diabeetikoiden injektoitavan hormonin valmistuksessa tähän tarkoitukseen käytetään yleensä fosfaatteja.

Liuoksen stabilointiaineita ei aina tarvita sinkkiinsuliineille, koska metalli-ionit auttavat ylläpitämään tarvittavaa tasapainoa. Jos niitä käytetään edelleen, fosfaattien sijasta käytetään muita kemiallisia yhdisteitä, koska näiden aineiden yhdistelmä johtaa saostumiseen ja lääkkeen sopimattomuuteen. Tärkeä ominaisuus, jota kaikilta stabilointiaineilta vaaditaan, on turvallisuus ja kyvyttömyys reagoida insuliinin kanssa.

Pätevän endokrinologin tulee valita jokaiselle yksittäiselle potilaalle ruiskutettavat diabeteslääkkeet. Insuliinin tehtävänä ei ole vain ylläpitää normaalia sokeritasoa veressä, vaan se ei myöskään vahingoita muita elimiä ja järjestelmiä. Lääkkeen tulee olla kemiallisesti neutraali, vähän allergeeninen ja mieluiten edullinen. On myös varsin kätevää, jos valittua insuliinia voidaan sekoittaa sen muiden versioiden kanssa vaikutuksen ajaksi.

Viimeksi päivitetty: 1. kesäkuuta 2019