Transport og distribution af stoffer i kroppen. Binding af lægemidler til plasmaproteiner

DE VIGTIGSTE MEKANISMER FOR LÆGEMIDDELABSORPTION

Sugning- er processen med modtagelse af lægemidler fra injektionsstedet ind i blodet. Absorptionen af ​​et medicinsk stof afhænger af indføringsvejen i kroppen, doseringsform, fysisk-kemiske egenskaber (opløselighed i lipider eller hydrofilicitet af stoffet) samt af intensiteten af ​​blodgennemstrømningen på injektionsstedet.

Oralt administrerede lægemidler undergår absorption gennem slimhinden i mave-tarmkanalen, som bestemmes af deres lipidopløselighed og ioniseringsgrad. Der er 4 hovedmekanismer for absorption: diffusion, filtrering, aktiv transport, pinocytose.

Passiv diffusion sker gennem cellemembranen. Absorption sker, indtil koncentrationen af ​​lægemidlet på begge sider af biomembranen er ens. Lipofile stoffer (f.eks. barbiturater, benzodiazepiner, metoprolol osv.) absorberes på lignende måde, og jo højere deres lipofilicitet er, desto mere aktiv trænger de gennem cellemembranen. Passiv diffusion af stoffer forløber uden energiforbrug langs koncentrationsgradienten.

Faciliteret diffusion er transport af lægemidler gennem biologiske membraner med deltagelse af specifikke bærermolekyler. I dette tilfælde udføres overførslen af ​​lægemidlet også langs koncentrationsgradienten, men overførselshastigheden er meget højere. For eksempel absorberes cyanocobalamin på denne måde. I implementeringen af ​​dets diffusion er et specifikt protein involveret - gastromucoprotein (intern Castle-faktor), som dannes i maven. Hvis produktionen af ​​denne forbindelse er svækket, falder absorptionen af ​​cyanocobalamin, og som følge heraf udvikles perniciøs anæmi.

Filtrering udføres gennem porerne i cellemembraner. Denne mekanisme med passiv absorption forløber uden energiforbrug og udføres langs en koncentrationsgradient. Det er typisk for hydrofile stoffer (for eksempel atenolol, lisinopril osv.), såvel som ioniserede forbindelser.

Aktiv transport udføres med deltagelse af specifikke transportsystemer af cellemembraner. I modsætning til passiv diffusion og filtrering er aktiv transport en energikrævende proces og kan udføres mod en koncentrationsgradient. I dette tilfælde kan flere stoffer konkurrere om den samme transportmekanisme. Metoderne til aktiv transport er meget specifikke, da de blev dannet i løbet af en lang udvikling af organismen for at opfylde dens fysiologiske behov. Det er disse mekanismer, der er de vigtigste til levering af næringsstoffer til celler og fjernelse af metaboliske produkter.

Pinocytose (korpuskulær absorption eller pensorption) er også en type absorption med energiforbrug, hvis implementering er mulig mod en koncentrationsgradient. I dette tilfælde sker indfangningen af ​​lægemiddelstoffet og invagination af cellemembranen med dannelsen af ​​en vakuole, som går til den modsatte side af cellen, hvor eksocytose opstår med frigivelsen af ​​lægemiddelforbindelsen.

DISTRIBUTION AF stoffer i ORGANISMEN: BIOLOGISKE BARRIERE

En gang i den systemiske cirkulation begynder lægemidler at blive distribueret til forskellige organer og væv i kroppen. De fleste lægemidler er ujævnt fordelt i hele kroppen. Arten af ​​fordelingen bestemmes af mange forhold: opløselighed, kompleksdannelse med blodplasmaproteiner, intensiteten af ​​blodgennemstrømning i individuelle organer osv. Med dette i tankerne skabes de højeste koncentrationer af lægemidlet i de første minutter efter absorption i organer med den mest aktive blodforsyning, såsom hjerte, lever og nyrer. Langsommere lægemidler trænger ind i muskler, hud, fedtvæv. Imidlertid bestemmes virkningen af ​​medicinske stoffer på et bestemt organ eller væv hovedsageligt ikke af dets koncentration, men af ​​disse formationers følsomhed over for dem. Medicinske stoffers affinitet til biologiske substrater bestemmer specificiteten af ​​deres virkning.

Der er visse vanskeligheder for indtrængning af medicinske forbindelser gennem blod-hjerne-barrieren (BBB), som er forbundet med den specifikke struktur af hjernens kapillærer. Lipofile forbindelser trænger godt gennem BBB, men hydrofile forbindelser er ikke i stand til at overvinde det. Ved nogle hjernesygdomme (meningitis, traumer osv.) øges permeabiliteten af ​​BBB, og meget større mængder af lægemidler kan trænge igennem den.

Indtrængning af lægemidler i hjernen lettes også af en stigning i niveauet af resterende nitrogen i blodet, tk. på samme tid øges permeabiliteten af ​​BBB, og den frie fraktion af lægemidlet, der fortrænges fra komplekset med proteinet, øges. Hos nyfødte og spædbørn er permeabiliteten af ​​BBB meget højere end hos voksne; derfor overvinder selv dårligt opløselige stoffer i lipider i dem "grænsebarrieren" hurtigere og lettere og findes i højere koncentrationer i hjernevæv. En endnu højere BBB-permeabilitet er karakteristisk for fosteret, så koncentrationen af ​​nogle lægemidler i føtal cerebrospinalvæske kan nå de samme værdier som i moderens blod, hvilket kan føre til patologi i barnets hjerne.

Selektiv permeabilitet er også karakteristisk for placentabarrieren. Lipofile stoffer passerer let igennem det. Forbindelser med en kompleks struktur, høj molekylvægt, proteinstoffer trænger ikke ind i placentabarrieren. Samtidig ændres dens permeabilitet betydeligt med stigende gestationsalder.

Nogle lægemidler har en øget affinitet til visse væv i kroppen, og derfor akkumuleres og fikserer de i lang tid. For eksempel ophobes tetracykliner i knoglevæv og tandemalje og forbliver der i lang tid. Lipofile forbindelser skaber høje niveauer af koncentration i fedtvæv og kan tilbageholdes der.

BINDING AF STOFFER TIL BLOD OG VÆVSPROTEINER

Når de først er i det systemiske kredsløb, er lægemidler til stede der i to fraktioner - frie og bundne. Lægemidler er i stand til at interagere og danne komplekser med albuminer, i mindre grad - med sure alpha1-glycoproteiner, lipoproteiner, gammaglobuliner og blodceller (erythrocytter og blodplader).

Forbindelsen af ​​lægemiddelstoffet med plasmaproteiner fører til, at dets indtrængning i forskellige organer og væv reduceres kraftigt, fordi kun frit lægemiddel passerer gennem cellemembraner. Proteinbundne xenobiotika interagerer ikke med receptorer, enzymer og trænger ikke ind i cellebarrierer. De frie og bundne fraktioner af lægemidlet er i en tilstand af dynamisk ligevægt - da fraktionen af ​​det frie stof falder, frigives lægemidlet fra dets association med proteinet, hvilket resulterer i et fald i koncentrationen af ​​stoffet.

Bindingen af ​​lægemidler til plasmaproteiner påvirker deres fordeling i kroppen, hastigheden og virkningsvarigheden. Hvis lægemidlet har en lav evne til at kompleksbinde med plasmaproteiner (? 50%), fordeles det hurtigt i kroppen, når det organ eller system, som det skal have en effekt på, og forårsager en ret hurtig terapeutisk effekt. Sådanne lægemidler fjernes dog hurtigt fra kroppen, hvilket er årsagen til deres kortsigtede virkning. Tværtimod cirkulerer stoffer med høj affinitet for plasmaproteiner (≥ 90%) i blodbanen i lang tid, trænger dårligt og langsomt ind og akkumuleres i væv, og derfor skabes deres terapeutiske niveauer i væv langsomt, og effekten udvikler sig gradvist . Men sådanne stoffer elimineres langsomt fra kroppen og giver derved en langsigtet terapeutisk effekt. Dette er for eksempel baseret på fremstilling af sulfa-lægemidler med langvarig virkning.

TILBAGETRÆKNING AF LS. BIOTRANSFORMATION

Udskillelse (eliminering) af lægemidler er en kompleks proces med at fjerne et lægemiddel fra kroppen, herunder dets neutralisering (biotransformation eller metabolisme) og selve udskillelsen.

Ved karakterisering af elimination skelnes der mellem præsystemisk elimination og systemisk elimination. Som vi allerede har påpeget ("RA", 2006, nr. 8), er first pass metabolisme, eller effekten af ​​den primære passage, biotransformationen af ​​lægemidlet under den primære passage af leveren efter dets absorption. Systemisk eliminering er fjernelse af et xenobiotikum, efter at det kommer ind i det systemiske kredsløb.

Biotransformation (metabolisme) er et kompleks af fysisk-kemiske og biologiske omdannelser af lægemidler, som et resultat af hvilke hydrofile forbindelser dannes, som lettere udskilles fra kroppen og som regel udviser en mindre udtalt farmakologisk effekt (eller er fuldstændigt blottet). af det). Derfor mister medicinske stoffer i processen med metabolisme normalt deres aktivitet, men bliver mere bekvemme til fjernelse fra kroppen af ​​nyrerne. Nogle stærkt hydrofile ioniserede forbindelser (f.eks. chondroitin, glucosamin osv.) undergår muligvis ikke biotransformation i kroppen og udskilles uændret.

Samtidig er der et lille antal lægemidler, hvis biotransformation fører til dannelsen af ​​mere aktive metabolitter end moderstoffet. Virkningen af ​​prodrugs er baseret på virkningen af ​​den primære passage (for eksempel desloratadin, famciclovir, perindopril osv.), dvs. stoffer, der først omdannes til farmakologisk aktive lægemidler efter first pass metabolisme. Biotransformation af lægemidler kan udføres i leveren, tarmvæggen, nyrerne og andre organer.

Der er to typer metaboliske reaktioner af medicinske stoffer - ikke-syntetiske og syntetiske.

Ikke-syntetiske reaktioner er til gengæld:

Mikrosomal - katalyseret af enzymer i det endoplasmatiske retikulum;
- ikke-mikrosomalt - katalyseret af enzymer af en anden lokalisering (oxidations-, reduktions- og hydrolysereaktioner).

Syntetiske reaktioner er baseret på konjugering af medicinske stoffer med endogene forbindelser eller kemiske grupper (glucuronsyre, glutathion, sulfater, glycin, methylgrupper osv.). I konjugationsprocessen opstår for eksempel methylering af histamin og katekolaminer, acetylering af sulfonamider, kompleksdannelse med morfinglucuronsyre, interaktion med glutathion af paracetamol osv. Som et resultat af syntetiske metaboliske reaktioner bliver lægemiddelmolekylet mere polært og er nemmere at udskille fra kroppen.

HOVEDVEJER FOR ELIMINERING

Medicinske stoffer og deres metabolitter forlader kroppen på forskellige måder, hvoraf de vigtigste er nyrerne og mave-tarmkanalen (med afføring). En mindre rolle spilles af udskillelse med udåndingsluft, sved, spyt, tårevæske.

Nyrerne udskiller lægemidler ved glomerulær filtration og tubulær sekretion, selvom processen med reabsorption af stoffer i nyretubuli også er af stor betydning.

Ved nyresvigt reduceres glomerulær filtration betydeligt, hvilket fører til en opbremsning i udskillelsen af ​​lægemidler fra kroppen og en stigning i dens koncentration i blodet. I denne henseende, med progressiv uræmi, bør dosis af sådanne stoffer reduceres for at undgå udvikling af toksiske virkninger. Udskillelse af lægemidler via nyrerne afhænger af urinens pH. Derfor, med en alkalisk reaktion af urin, udskilles stoffer med let sure egenskaber hurtigere, og med en sur reaktion af urin, med basiske.

En række lægemidler (penicilliner, tetracykliner, diphenin osv.) i uændret form eller i form af metabolitter kommer ind i galden, og udskilles derefter som en del af galden i tolvfingertarmen. En del af lægemidlet med indholdet af tarmen udskilles, og en del reabsorberes og kommer igen ind i blodet og leveren, derefter i galden og igen i tarmen. Denne cyklus kaldes enterohepatisk cirkulation.

Gasformige og flygtige stoffer kan udskilles af lungerne. Denne udskillelsesmetode er typisk for for eksempel inhalerede narkotiske stoffer.

Lægemidler kan udskilles fra kroppen af ​​spytkirtlerne (iodider), svedkirtler (ditofal), mavekirtler (kinin), tårekirtler (rifamycin).

Af stor betydning er nogle lægemidlers evne til at blive udskilt i mælken hos ammende kvinder. Normalt er koncentrationen af ​​lægemidlet i mælk utilstrækkelig til at have en negativ effekt på den nyfødte. Men der findes også sådanne stoffer, der skaber tilstrækkeligt høje koncentrationer i mælken, hvilket kan være farligt for barnet. Oplysninger om udskillelse af forskellige lægemidler med mælk er meget sparsomme, derfor er det nødvendigt at ordinere lægemidler til ammende kvinder med ekstrem forsigtighed.

Endelig skal det påpeges, at intensiteten af ​​lægemiddeludskillelse fra kroppen kan beskrives ved kvantitative parametre, som tjener som et vigtigt element i evalueringen af ​​lægemidlers effektivitet. Disse muligheder omfatter:

a) halveringstid (T1 / 2) - den tid, der kræves for at reducere koncentrationen af ​​lægemidlet i blodplasmaet med 2 gange. Denne indikator er direkte afhængig af;

b) total clearance af lægemidlet (Clt) - volumen af ​​blodplasma renset for lægemidlet pr. tidsenhed (ml/min.) på grund af udskillelse af nyrer, lever osv. Den totale clearance er lig med summen af ​​renal og hepatisk clearance;

c) renal clearance (Clr) - udskillelse af lægemidlet i urinen;
d) ekstrarenal clearance (Cler) - udskillelse af lægemidlet på andre måder (primært med galde).

FARMAKOKINETIK

Farmakokinetiske processer - absorption, distribution, aflejring, biotransformation og udskillelse - er forbundet med indtrængning af lægemidler gennem biologiske membraner (hovedsageligt gennem cellers cytoplasmatiske membraner). Der er følgende metoder til penetration af stoffer gennem biologiske membraner: passiv diffusion, filtrering, aktiv transport, faciliteret diffusion, pinocytose (fig. 1.1).

^ passiv diffusion. Ved passiv diffusion trænger stoffer ind i membranen langs en koncentrationsgradient (hvis koncentrationen af ​​et stof på den ene side af membranen er højere end på den anden, bevæger stoffet sig gennem membranen fra en højere koncentration til en lavere). Denne proces kræver ikke energi. Da biologiske membraner hovedsageligt er sammensat af lipider, trænger stoffer, der er opløselige i lipider og ikke har en ladning, nemt igennem dem på denne måde, dvs. l og -file ikke-polære stoffer. Omvendt trænger hydrofile polære forbindelser praktisk talt ikke direkte gennem membranlipider.

Hvis LV er svage elektrolytter - svage syrer eller svage baser, så afhænger penetrationen af ​​sådanne stoffer gennem membranerne af graden af ​​deres ionisering, da kun ikke-ioniserede (uladede) molekyler af stoffet let passerer gennem det dobbelte lipidlag af stoffet. membran ved passiv diffusion.

Graden af ​​ionisering af svage syrer og svage baser bestemmes af:

1. 
   pH-værdier af mediet;
2. 
   ioniseringskonstant (Ka) af stoffer.

PÅ ^ H + + A~

Alkalisk miljø

Ionisering af svage baser

BH + ^ B + H+

Ioniseringskonstanten karakteriserer et stofs evne til at ionisere ved en bestemt pH-værdi i mediet. For at karakterisere stoffers evne til ionisering anvendes i praksis pKa-indekset, som er den negative logaritme af Ka (-lg Ka). pKa-indekset er numerisk lig med pH-værdien af ​​mediet, hvor halvdelen af ​​molekylerne i et givet stof er ioniseret. PKa-værdierne for svage syrer, såvel som svage baser, varierer meget. Jo lavere pKa af en svag syre, jo lettere er det at ionisere selv ved relativt lave pH-værdier. Således er acetylsalicylsyre (рКа = 3,5) ved pH 4,5 ioniseret med mere end 90 %, mens ioniseringsgraden af ​​ascorbinsyre (рКа = 11,5) ved samme pH-værdi er fraktioner af % (Fig. .1.2). For svage baser er der et omvendt forhold. Jo højere pKa af en svag base, jo mere ioniseres den selv ved relativt høje pH-værdier.

Graden af ​​ionisering af en svag syre eller svag base kan beregnes ved hjælp af Henderson-Hasselbalch formlen:

Denne formel giver dig mulighed for at bestemme, hvad der vil være graden af ​​penetration af lægemidler (svage syrer eller svage baser) gennem membraner, der adskiller kropsmedier med forskellige pH-værdier, for eksempel ved absorption af lægemidler fra maven (pH 2) i blodplasma (pH 7,4).

Passiv diffusion af hydrofile polære stoffer er mulig gennem vandporer (se fig. 1.1). Disse er proteinmolekyler i cellemembranen, permeable for vand og stoffer opløst i den. Dog er diameteren af ​​vandporerne lille (ca. 0,4 nm), og kun små hydrofile molekyler (f.eks. urinstof) kan trænge igennem dem. Størstedelen af ​​hydrofile lægemidler med en molekylær diameter på mere end 1 nm passerer ikke gennem vandporerne i cellemembranen. Derfor trænger de fleste hydrofile lægemidler ikke ind i cellerne.

Filtrering- dette udtryk bruges både i forhold til indtrængning af hydrofile stoffer gennem vandporer i cellemembranen, og i forhold til deres indtrængning gennem intercellulære rum. Filtrering af hydrofile stoffer gennem intercellulære rum sker under hydrostatisk eller osmotisk tryk. Denne proces er essentiel for absorption, distribution og udskillelse af hydrofile lægemidler og afhænger af størrelsen af ​​de intercellulære rum.

Da de intercellulære huller i forskellige væv ikke er ens i størrelse, absorberes hydrofile lægemidler i ulige grad med forskellige indgivelsesveje og fordeles ujævnt i kroppen. F.eks. pro-

Mellemrummene mellem epitelcellerne i tarmslimhinden er små, hvilket gør det vanskeligt for optagelsen af ​​hydrofilt LB fra tarmen til blodet.

Mellemrummene mellem endotelcellerne i karrene i perifert væv (skeletmuskler, subkutant væv, indre organer) er ret store (ca. 2 nm) og tillader de fleste hydrofile lægemidler at passere igennem, hvilket sikrer en ret hurtig penetrering af lægemidler fra væv ind i blodet og fra blodet ind i væv. Samtidig er der ingen intercellulære huller i endotelet i cerebrale kar. Endotelceller klæber tæt til hinanden og danner en barriere (blod-hjerne-barriere), der forhindrer indtrængning af hydrofile polære stoffer fra blodet ind i hjernen (fig. 1.3).

^ aktiv transport udføres ved hjælp af særlige transportsystemer. Normalt er disse proteinmolekyler, der trænger ind i cellemembranen (se fig. 1.1). Stoffet binder sig til bærerproteinet på ydersiden af ​​membranen. Under påvirkning af ATP-energi ændres proteinmolekylets konformation, hvilket fører til et fald i bindingskraften mellem bæreren og det transporterede stof og frigivelsen af ​​stoffet fra indersiden af ​​membranen. Nogle hydrofile polære stoffer kan således trænge ind i cellen.

Aktiv transport af stoffer over membranen har følgende karakteristika: specificitet (transportproteiner binder selektivt og

Kun visse stoffer føres gennem membranen), mætning (når alle bærerproteiner er bundet, øges mængden af ​​stoffet, der transporteres gennem membranen), opstår mod koncentrationsgradienten, kræver energi (derfor hæmmes den af ​​metaboliske gifte). ).

Aktiv transport er involveret i overførslen gennem cellemembraner af stoffer, der er nødvendige for cellernes levetid, såsom aminosyrer, sukkerarter, pyrimidin- og purinbaser, jern og vitaminer. Nogle hydrofile lægemidler krydser cellemembraner ved aktiv transport. Disse LV'er binder til de samme transportsystemer, som transporterer ovennævnte forbindelser gennem membranerne.

^ Faciliteret diffusion - overførsel af stoffer gennem membraner ved hjælp af transportsystemer, som udføres langs en koncentrationsgradient og ikke kræver energi. Ligesom aktiv transport er faciliteret diffusion en stofspecifik og mættelig proces. Denne transport letter indtrængen af ​​hydrofile polære stoffer i cellen. Således kan glukose transporteres over cellemembranen.

Ud over bærerproteiner, der udfører transmembran transport af stoffer ind i cellen, indeholder mange cellemembraner transportproteiner - P-glykoproteiner, bidrager til fjernelse af fremmede forbindelser fra celler. P-glykoproteinpumpen findes i tarmepitelceller, i endotelceller i hjernekar, der danner blod-hjerne-barrieren, i moderkagen, leveren, nyrerne og andet væv. Disse transportproteiner forhindrer optagelsen af ​​visse stoffer, deres penetration gennem histohematologiske barrierer og påvirker udskillelsen af ​​stoffer fra kroppen.

pinocytose(fra græsk. pino - drikke). Store molekyler eller aggregater af molekyler kommer i kontakt med den ydre overflade af membranen og er omgivet af den med dannelse af en boble (vakuole), som adskilles fra membranen og nedsænkes inde i cellen. Yderligere kan indholdet af vesiklen frigives inde i cellen eller fra den anden side af cellen til ydersiden ved exocytose.

^ 1.1. DRUGSABSORPTION

Sugning(absorption, fra lat. absorbeo - absorbere) - den proces, hvorved et stof trænger ind i blodet og/eller lymfesystemet fra administrationsstedet. Absorption af LB begynder umiddelbart efter introduktionen af ​​LB i kroppen. Den måde, hvorpå lægemidlet introduceres i kroppen, afhænger af hastigheden og omfanget af dets absorption, og i sidste ende hastigheden af ​​virkningens indtræden, dens størrelse og varighed.

^ Veje til lægemiddeladministration

Skelne enteral(gennem fordøjelseskanalen) og parenteral(omgå fordøjelseskanalen) veje til lægemiddeladministration.

A. Enterale indgivelsesveje

At enteral (fra græsk. ento - inde og enteron - tarm) administrationsveje omfatter:

• 
  sublingual (under tungen);
• 
  transbukkal (til kinden);

• 
  oral (gennem munden, per os)\
• 
  rektal (gennem endetarmen, om endetarm).

Sublinguale og bukkale administrationsveje har en række positive egenskaber:

• 
  de er enkle og bekvemme for patienten;

• 
  stoffer, der administreres sublingualt eller bukkalt, påvirkes ikke af saltsyre;
• 
  stoffer kommer ind i det almene kredsløb, uden om leveren, hvilket forhindrer deres for tidlige ødelæggelse og udskillelse med galde, dvs. den såkaldte virkning af den første passage gennem leveren elimineres (se side 32);
• 
  på grund af god blodtilførsel til mundslimhinden sker optagelsen af ​​LB ret hurtigt, hvilket sikrer en hurtig udvikling af effekten. Dette tillader brugen af ​​sådanne administrationsveje i nødsituationer.

Oral administration. Når lægemidler indgives oralt, er hovedmekanismen for lægemiddelabsorption passiv diffusion - således absorberes ikke-polære stoffer let. Absorptionen af ​​hydrofile polære stoffer er begrænset på grund af den lille størrelse af de intercellulære rum i epitelet i mave-tarmkanalen. Få hydrofile LB (levodopa, pyrimidinderivat - fluorouracil) absorberes i tarmen ved aktiv transport.

Absorptionen af ​​svagt sure forbindelser (acetylsalicylsyre, barbiturater osv.) begynder allerede i maven, i det sure miljø, hvoraf det meste af stoffet er ikke-ioniseret. Men dybest set sker absorptionen af ​​alle lægemidler, inklusive svage syrer, i tarmen. Dette lettes af en stor sugeflade af tarmslimhinden (200 m 2) og dens intensive blodforsyning. Svage baser absorberes bedre i tarmen end svage syrer, da svage baser i det alkaliske miljø i tarmen hovedsageligt er i ikke-ioniseret form, hvilket letter deres indtrængning gennem epitelcellernes membraner.

Optagelsen af ​​medicinske stoffer påvirkes også af deres evne til at opløses i vand (for at nå absorptionsstedet skal stofferne opløses i tarmens indhold), stoffets partikelstørrelse og den doseringsform, som det er ordineret i. . Ved brug af faste doseringsformer (tabletter, kapsler) er hastigheden, hvormed de opløses i tarmen, af stor betydning. Den hurtige nedbrydning af tabletter (eller kapsler) hjælper med at opnå en højere koncentration af stoffet på absorptionsstedet. For at bremse optagelsen og skabe en mere konstant koncentration af lægemidler, anvendes doseringsformer med en forsinket (kontrolleret) frigivelse af lægemidler.På denne måde kan man få lægemidler med den såkaldte forlængede virkning, som i modsætning til konventionelle lægemidler, holde meget længere

(calciumkanalblokker nifedipin i konventionelle doseringsformer er ordineret 3 gange om dagen, og dets forlængede former 1-2 gange om dagen).

Indtagede medicinske stoffer udsættes for saltsyre og fordøjelsesenzymer i mave-tarmkanalen. Så for eksempel ødelægges benzylpenicillin af saltsyre af mavesaft, og insulin og andre stoffer i polypeptidstrukturen ødelægges af proteolytiske enzymer. For at undgå ødelæggelse af nogle stoffer under virkningen af ​​saltsyre i mavesaft, er de ordineret i specielle doseringsformer, nemlig i form af tabletter eller kapsler med en syrebestandig belægning. Sådanne doseringsformer passerer gennem maven uden ændringer og desintegrerer kun i tyndtarmen (tarmdoseringsformer).

Absorption af LB i mave-tarmkanalen kan påvirkes af andre faktorer. Det afhænger især af mave-tarmkanalens motilitet. Absorptionen af ​​mange lægemidler, især svage baser (propranolol, kodein osv.), som overvejende er i ikke-ioniseret form i det alkaliske miljø i tarmen, sker således mere intensivt, når mavetømningen accelereres (f.eks. ved at bruge det gastrokinetiske metoclopramid). Den modsatte effekt observeres ved introduktion af stoffer, der forsinker mavetømningen, såsom M-cholinoblokkere (for eksempel atropin). Samtidig kan en stigning i tarmmotiliteten og følgelig en acceleration af indholdets bevægelse gennem tarmene forstyrre optagelsen af ​​langsomt absorberede stoffer.

Mængden og kvalitative sammensætning af tarmindholdet påvirker også absorptionen af ​​lægemidler i mave-tarmkanalen. Madens bestanddele kan forstyrre absorptionen af ​​lægemidler. Således danner calcium, som er indeholdt i store mængder i mejeriprodukter, dårligt absorberede komplekser med tetracyclin-antibiotika. Tannin indeholdt i te danner uopløselige tannater med jernpræparater. Nogle lægemidler påvirker signifikant absorptionen af ​​andre lægemidler, der administreres på samme tid. Så hjul-tyramin (bruges i åreforkalkning til at reducere niveauet af aterogene lipoproteiner) binder galdesyrer i tarmen og forhindrer dermed absorptionen af ​​fedtopløselige forbindelser, især vitaminerne K, A, E, D. Derudover forhindrer det absorptionen af ​​thyroxin, warfarin og nogle andre LV'er.

Fra tyndtarmen optages stoffer i portalvenen og kommer med blodgennemstrømningen først ind i leveren og først derefter i det systemiske kredsløb (fig. 1.4). I leveren biotransformeres de fleste lægemidler delvist (og inaktiveres på samme tid) og/eller udskilles i galden, så kun en del af det absorberede stof kommer ind i det systemiske kredsløb. Denne proces kaldes leverens first pass-effekt eller lever first pass-eliminering (eliminering omfatter biotransformation og udskillelse).

På grund af det faktum, at medicinske stoffer først har en resorptiv virkning, efter at de har nået det systemiske kredsløb (og derefter fordelt over organer og væv), er konceptet biotilgængelighed.

Biotilgængelighed- en del af den administrerede dosis af lægemidlet, som uændret nåede det systemiske kredsløb. Biotilgængelighed udtrykkes normalt som en procentdel. Biotilgængeligheden af ​​et stof, når det administreres intravenøst, antages at være 100 %. Når det administreres oralt, er biotilgængeligheden generelt mindre. I referencelitteraturen er biotilgængelighedsværdier for lægemidler til oral administration normalt angivet.

Når det administreres oralt, kan biotilgængeligheden af ​​lægemidler reduceres af forskellige årsager. Nogle stoffer ødelægges delvist af saltsyre og/eller fordøjelsesenzymer i mave-tarmkanalen. Nogle lægemidler absorberes ikke godt i tarmen (f.eks. hydrofile polære forbindelser) eller frigives ikke fuldstændigt fra tabletdoseringsformer, hvilket også kan være årsagen til deres lave biotilgængelighed. Kendte stoffer, der omsættes i tarmvæggen.

Derudover gennemgår mange stoffer, før de kommer ind i den systemiske cirkulation, meget intensiv eliminering under den første passage gennem leveren og har af denne grund lav biotilgængelighed. Følgelig overstiger doser af sådanne lægemidler, når de administreres oralt, sædvanligvis de doser, der kræves for at opnå den samme virkning, når de administreres parenteralt eller sublingualt. Så nitroglycerin, som er næsten fuldstændig absorberet fra tarmen, men elimineres med mere end 90% under den første passage gennem leveren, ordineres sublingualt i en dosis på 0,5 mg og oralt i en dosis på 6,4 mg.

For de sammenlignende egenskaber af lægemidler, især lægemidler fremstillet af forskellige lægemiddelvirksomheder, og som indeholder det samme stof i samme dosis, skal du bruge konceptet "bioækvivalens". To lægemidler betragtes som bioækvivalente, hvis de har det samme

Biotilgængelighed og absorptionshastighedskonstant (karakteriserer hastigheden af ​​lægemidlets indtræden i det systemiske kredsløb fra injektionsstedet). Samtidig bør bioækvivalente lægemidler give samme hastighed for at nå den maksimale koncentration af et stof i blodet.

Den orale indgivelsesvej, såvel som den sublinguale vej, har nogle fordele i forhold til parenterale indgivelsesveje, nemlig den er den enkleste og mest bekvemme for patienten, kræver ikke sterilitet af præparater og specielt uddannet personale. Imidlertid kan kun de stoffer, der ikke ødelægges i mave-tarmkanalen, administreres oralt, desuden er absorptionsgraden påvirket af lægemidlets relative lipofilicitet. Ulemperne ved denne indgivelsesvej omfatter afhængigheden af ​​absorptionen af ​​medicinske stoffer af tilstanden af ​​slimhinden og tarmmotiliteten af ​​miljøets pH og sammensætningen af ​​tarmindholdet, især af interaktion med fødevarekomponenter og andre En væsentlig ulempe er, at mange lægemidler delvist bliver ødelagt under den første passage gennem leveren.

Derudover kan stofferne selv påvirke processen med fordøjelse og absorption af næringsstoffer, herunder absorptionen af ​​vitaminer. Så for eksempel hæmmer osmotiske afføringsmidler optagelsen af ​​næringsstoffer fra tarmene, og antacida, ved at neutralisere saltsyren i mavesaft, forstyrrer processen med proteinfordøjelse.

Brugen af ​​den orale administrationsvej er nogle gange simpelthen ikke tilgængelig hos nogle patienter (hvis patienten nægter at tage medicin, i strid med synkehandlingen, vedvarende opkastning, i en bevidstløs tilstand, i den tidlige barndom). I disse tilfælde kan lægemidler indgives gennem en lille mavesonde gennem næsepassagerne eller gennem munden ind i maven og/eller tolvfingertarmen.

Rektal administration. Indførelsen af ​​stoffer i endetarm(rektalt) anvendes i tilfælde, hvor den orale indgivelsesvej ikke er mulig (f.eks. ved opkastning), eller lægemidlet har en ubehagelig smag og lugt og ødelægges i maven og den øvre del af tarmen. Meget ofte anvendes den rektale indgivelsesvej i pædiatrisk praksis.

Rektalt ordineres medicinske stoffer i form af suppositorier eller i medicinske lavementer med et volumen på 50 ml. Når de administreres på denne måde, bliver stoffer, der irriterer endetarmsslimhinden, forblandet med slim og opvarmet til kropstemperatur for bedre absorption.

Medicinske stoffer absorberes hurtigt fra endetarmen og kommer ind i det generelle kredsløb og omgår leveren med 50%. Den rektale vej bruges ikke til introduktion af højmolekylære lægemidler med protein-, fedt- og polysaccharidstruktur, da disse stoffer ikke absorberes fra tyktarmen. Nogle stoffer indgives rektalt for lokal virkning på endetarmsslimhinden, for eksempel stikpiller med benzocain (anæstesin).

B. Parenterale indgivelsesveje

Parenterale indgivelsesveje omfatter:

• 
  intravenøs;
• 
  intraarteriel;
• 
  intrasternal;
• 
  intramuskulært;
• 
  subkutan;

• 
  intraperitoneal;
• 
  under hjernens membraner; og nogle andre.

Vandige opløsninger af medicinske stoffer injiceres i venen. Indføringen i venen af ​​de fleste lægemidler bør ske langsomt (ofte efter foreløbig fortynding af lægemidlet med en opløsning af natriumchlorid eller glucose).

Men hvis du hurtigt skal skabe en høj koncentration af et lægemiddel i blodet, indgives det hurtigt, i en strøm. Intravenøs administration af opløsninger af store volumener udføres ved drop (infusion) metoden. I disse tilfælde bruges specielle systemer med dråber til at styre administrationshastigheden. Sidstnævnte er normalt 20-60 dråber i minuttet, hvilket svarer til omkring 1-3 ml opløsning.

I små mængder kan hypertoniske opløsninger administreres intravenøst ​​(f.eks. 10-20 ml af en 40% glucoseopløsning). På grund af risikoen for blokering af blodkar (emboli) er intravenøs administration af olieopløsninger, suspensioner, vandige opløsninger med gasbobler uacceptabel. Indførelsen af ​​irriterende stoffer i venen kan føre til udvikling af trombose.

Den intravenøse indgivelsesvej bruges normalt til at yde akut lægehjælp, men kan bruges rutinemæssigt og til kursusbehandling på et hospital og ambulant.

Intraarteriel administration. Indføringen af ​​et medicinsk stof i en arterie, der forsyner et bestemt organ, gør det muligt at skabe en høj koncentration af det aktive stof i det. Røntgenkontrast og antitumorlægemidler administreres intraarterielt. I nogle tilfælde administreres intraarterielle antibiotika.

Intrastern administration (introduktion til brystbenet). Denne administrationsvej anvendes, når intravenøs administration ikke er mulig, for eksempel til børn og ældre mennesker.

Intramuskulær administration. Medicinske stoffer injiceres normalt i den øvre-ydre region af glutealmuskelen. Både lipofile og hydrofile lægemidler administreres intramuskulært. Absorption af hydrofilt LB, når det administreres intramuskulært, sker hovedsageligt ved filtrering gennem intercellulære rum i endotelet af skeletmuskelkar. Lipofile lægemidler absorberes i blodet ved passiv diffusion. Muskelvævet har en god blodforsyning, og derfor sker optagelsen af ​​lægemidler i blodet ret hurtigt, hvilket gør det muligt at skabe en tilstrækkelig høj koncentration af lægemidlet i blodet på 5-10 minutter.

Vandige opløsninger (op til 10 ml) injiceres intramuskulært, og olieopløsninger og suspensioner anvendes for at sikre en langtidseffekt, som forsinker absorptionen af ​​stoffet fra injektionsstedet til blodet (fig. 1.5). Hypertoniske opløsninger og irritanter bør ikke administreres intramuskulært.

Subkutan administration. Når de administreres under huden, absorberes medicinske stoffer (lipofile og hydrofile) på samme måde (dvs. ved passiv diffusion og filtrering) som ved intramuskulær injektion. Fra underhuden optages lægemidler dog noget langsommere end fra muskelvæv, da blodtilførslen til underhuden er mindre intens end blodtilførslen til skeletmuskulaturen.

Vandige opløsninger injiceres subkutant, og olieholdige opløsninger og suspensioner anvendes med forsigtighed (se fig. 1.5). Silikonebeholdere implanteres i det subkutane væv; tabletterede sterile faste doseringsformer implanteres i det interskapulære område. Subkutant er det umuligt at indtaste stoffer med en irriterende virkning og hypertone opløsninger.

Intraperitoneal administration. Stoffer sprøjtes ind i peritonealhulen mellem dets parietale og viscerale ark. Denne vej bruges for eksempel til at administrere antibiotika under abdominal kirurgi.

Introduktion under hjernens membraner. Lægemidler kan administreres sub-arachnoid eller subduralt. Således i infektiøse vævslæsioner og membraner i hjernen injiceres med antibiotika, der dårligt trænger ind i blod-hjerne-barrieren. Subarachnoid administration af lokalbedøvelsesmidler bruges til spinal anæstesi.

Intravenøs, intraarteriel, intrasternal, intramuskulær, subkutan og submenopausal administration kræver sterile doseringsformer og udføres af kvalificeret medicinsk personale.

Inhalationsadministration (fra lat. inhalere - indånder). Gasformige stoffer, dampe fra let fordampende væsker, aerosoler og luftsuspensioner af fine faste stoffer indgives ved inhalation. Absorptionen af ​​lægemidler i blodet fra en stor overflade af lungerne sker meget hurtigt. Således administreres midler til inhalationsanæstesi.

Inhalationsadministration (normalt i form af aerosoler) bruges også til at påvirke slimhinden og glatte muskler i luftvejene. Dette er en af ​​de mest almindelige måder at administrere bronkodilatatorer og glukokortikoidpræparater på ved bronkial astma. I dette tilfælde er absorption af stoffer i blodet uønsket, da det fører til systemiske bivirkninger.

Intranasal administration. Stoffer sprøjtes ind i næsehulen i form af dråber eller specielle intranasale sprays. Absorption sker fra slimhinden i næsehulen. På denne måde administreres præparater af nogle peptidhormoner, som ordineres i små doser. For eksempel bruges desmopressin, en analog af det antidiuretiske hormon i den bageste hypofyse, intranasalt til diabetes insipidus i en dosis på 10-20 mcg.

Transdermal administration. Nogle lipofile medicinske stoffer i form af afmålte salver eller plastre (transdermale terapeutiske systemer) påføres huden, absorberes fra dens overflade ind i blodet (i dette tilfælde kommer stofferne ind i den systemiske cirkulation, uden om leveren) og har en resorptiv effekt. For nylig er denne vej blevet brugt til at administrere nitroglycerin. Ved hjælp af transdermale doseringsformer er det muligt at opretholde en konstant terapeutisk koncentration af lægemiddelstoffet i blodet i lang tid og dermed sikre en langsigtet terapeutisk effekt. Plaster indeholdende nitroglycerin har således en antianginal virkning (terapeutisk virkning ved angina pectoris) i 12 timer.

Det er muligt at indføre ioniserede medicinske stoffer ved hjælp af iontoforese (iontoforetisk administration). Absorptionen af ​​sådanne stoffer efter påføring af dem på huden eller slimhinderne sker under påvirkning af et svagt elektrisk felt.

Derudover påføres medicinske stoffer på huden eller slimhinderne for at opnå en lokal effekt. I sådanne tilfælde anvendes specielle doseringsformer til ekstern brug (salver, cremer, opløsninger til ekstern brug osv.). I dette tilfælde er absorption af lægemidler i blodet uønsket.

Medicinske stoffer kan også sprøjtes ind i pleurahulen (anti-tuberkuloselægemidler), i hulrummet i ledsækken (administration af hydrocortison til leddegigt), i kroppen og i organets lumen (f.eks. oxyt-F-cine ind i livmoderhalsen og livmoderkroppen for at stoppe blødning efter fødslen).

^ 1.2. DISTRIBUTION AF LÆGEMIDDELSTOFFER I KROPPEN

Efter indtræden i den systemiske cirkulation distribueres lægemidler til forskellige organer og væv. Naturen af ​​fordelingen af ​​lægemidler er i høj grad bestemt af deres evne til at opløses i vand eller lipider (dvs. deres relative hydrofilicitet eller lipofilicitet), såvel som intensiteten af ​​regional blodgennemstrømning.

Hydrofile polære stoffer er ujævnt fordelt i kroppen. De fleste hydrofile lægemidler trænger ikke ind i cellerne og fordeles hovedsageligt i blodplasma og interstitiel væske. De kommer ind i den interstitielle væske gennem intercellulære rum i det vaskulære endotel. Der er ingen intercellulære huller i endotelet i hjernens kapillærer - endotelcellerne ligger tæt op ad hinanden (der er såkaldte tight junctions mellem cellerne). Et sådant kontinuerligt lag af endotelceller danner blod-hjerne-barrieren (BBB), som forhindrer fordelingen af ​​hydrofile polære stoffer (herunder ioniserede molekyler) i hjernevævet (se fig. 1.3). Tilsyneladende udfører gliaceller også en vis barrierefunktion. Få hydrofile lægemidler (for eksempel levodopa) trænger kun ind i denne barriere ved hjælp af aktiv transport.

Der er dog områder i hjernen, som ikke er beskyttet af blod-hjerne-barrieren. Triggerzonen i opkastningscentret er tilgængelig for stoffer, der ikke trænger ind i BBB, såsom dopaminreceptorantagonisten domperidon. Dette tillader brugen af ​​domperidon som et antiemetikum, der ikke påvirker andre hjernestrukturer. Derudover bliver blod-hjerne-barrieren ved betændelse i meninges mere permeabel for hydrofilt LB (dette muliggør intravenøs administration af benzylpenicillinnatriumsalt til behandling af bakteriel meningitis).

Ud over BBB er der andre histoematiske barrierer i kroppen (dvs. barrierer, der adskiller blod fra væv), som er en hindring for fordelingen af ​​hydrofile LB. og placenta barrierer. Placentabarrieren under graviditet forhindrer indtrængning af nogle hydrofile polære lægemidler fra moderens krop ind i fosterets krop.

Lipofile ikke-polære stoffer er relativt jævnt fordelt i kroppen. De trænger ind ved passiv diffusion gennem cellemembraner og fordeles både i ekstracellulære og intracellulære kropsvæsker. Lipofile lægemidler passerer gennem alle histohematiske barrierer, især diffunderer de direkte gennem membranerne af kapillære endotelceller ind i hjernevævet. Lipofil LB passerer let gennem placentabarrieren. Mange lægemidler kan have en uønsket effekt på fosteret, og derfor bør gravide kvinders brug af lægemidler være under strengt lægetilsyn.

Fordelingen af ​​lægemidler er også påvirket af intensiteten af ​​blodtilførslen til organer og væv. Lægemidler distribueres hurtigere til velperfunderede organer, dvs. organer med en intensiv blodforsyning, såsom hjerte, lever, nyrer, og ret langsomt - i væv med relativt dårlig blodforsyning - subkutant væv, fedt- og knoglevæv.

^ 1.3. DEPOSITION AF LÆGEMIDDELSTOFFER I KROPPEN

D Når det er fordelt i kroppen, kan noget LB delvist blive hængende og ophobes i forskellige væv. Dette sker hovedsageligt på grund af den reversible binding af lægemidler til proteiner, fosfolipider og nukleoproteiner i celler. Denne proces kaldes deponering. Koncentrationen af ​​stoffet på stedet for dets aflejring (i depotet) kan være ret høj. Fra depotet frigives stoffet gradvist til blodet og distribueres til andre organer og væv, herunder når dets virkningssted. Aflejring kan føre til en forlængelse (forlængelse) af lægemidlets virkning eller tilsynekomsten af ​​en eftervirkning. Dette sker med introduktionen af ​​et middel til intravenøs anæstesi, natrium thiopental, en stærkt lipofil forbindelse, der akkumuleres i fedtvæv. Lægemidlet forårsager en kort anæstesi (ca. 15 minutter), efter afslutningen af ​​denne kommer post-anæstesi søvn (inden for 2-3 timer), forbundet med frigivelse af thiopental fra depotet.

Aflejring af lægemidler i nogle væv kan føre til udvikling af bivirkninger. For eksempel binder tetracykliner til calcium og akkumuleres i knoglevæv. De kan dog forstyrre udviklingen af ​​skelettet hos små børn. Af samme grund bør disse lægemidler ikke gives til gravide.

Mange LV'er binder til plasmaproteiner. Svagt sure forbindelser (non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, sulfonamider) binder hovedsageligt til albuminer (den største fraktion af plasmaproteiner) og svage baser til α1-syre glycoprotein og nogle andre plasmaproteiner. Binding af lægemidler til plasmaproteiner er en reversibel proces, der kan repræsenteres som følger:

LP + proteinkompleks LP-protein.

Stof-proteinkomplekser trænger ikke gennem cellemembraner og gennem intercellulære rum i det vaskulære endotel (de filtreres heller ikke i kapillærerne i nyreglomeruli) og er derfor en slags reservoir eller depot af dette stof i blodet.

Proteinbundet lægemiddel viser ikke farmakologisk aktivitet. Men da denne binding er reversibel, frigives en del af stoffet konstant fra komplekset med proteinet (dette sker, når koncentrationen af ​​det frie stof i blodplasmaet falder) og har en farmakologisk effekt.

Bindingen af ​​LV til plasmaproteiner er ikke specifik. Forskellige lægemidler kan binde til de samme proteiner med en tilstrækkelig høj affinitet, mens de konkurrerer om bindingssteder på proteinmolekyler og kan fortrænge hinanden. I dette tilfælde er graden af ​​binding af stoffer til proteiner ved deres terapeutiske koncentrationer i blodet af stor betydning. Så f.eks. er tolbutamid (et hypoglykæmisk middel brugt til diabetes mellitus) ca. 96 % bundet til blodplasmaproteiner (mens kun ca. 5 % af stoffet er i fri og derfor aktiv tilstand i blodet). Ved samtidig administration af sulfonamider, som i terapeutiske koncentrationer binder til en betydelig del af plasmaproteiner, fortrænges tolbutamid hurtigt fra bindingsstederne. Dette fører til en stigning i koncentrationen af ​​frit tolbutamid tfc i blodet. Resultatet er som regel en overdreven hypoglykæmisk virkning af lægemidlet såvel som et hurtigere ophør af dets virkning, da biotransformation og udskillelse af et stof, der ikke er bundet til proteiner, fra kroppen på samme tid accelereres. Af særlig fare er den samtidige administration af sulfonamider og antikoagulanten warfarin, som binder til plasmaproteiner med 99 %. En hurtig stigning i koncentrationen af ​​frit warfarin (et lægemiddel med en lille bredde af terapeutisk virkning) fører til et kraftigt fald i blodkoagulation og blødning.

^ 1.4. BIOTRANSFORMATION AF stoffer

Biotransformation (metabolisme)- ændring i den kemiske struktur af medicinske stoffer og deres fysisk-kemiske egenskaber under påvirkning af kroppens enzymer. Hovedfokus i denne proces er omdannelsen af ​​lipofile stoffer, som let reabsorberes i nyretubuli, til hydrofile polære forbindelser, som hurtigt udskilles af nyrerne (ikke reabsorberes i nyretubuli). I processen med biotransformation er der som regel et fald i aktiviteten (toksiciteten) af udgangsstofferne.

Biotransformation af lipofile lægemidler sker hovedsageligt under påvirkning af leverenzymer lokaliseret i membranen af ​​det endoplasmatiske reticulum af hepatocytter. Disse enzymer kaldes mikrosomale pga

De er forbundet med små subcellulære fragmenter af det glatte endoplasmatiske retikulum (mikrosomer), som dannes under homogenisering af levervæv eller væv fra andre organer og kan isoleres ved centrifugering (udfældes i den såkaldte "mikrosomale" fraktion).

I blodplasma såvel som i leveren, tarmene, lungerne, huden, slimhinderne og andet væv er der ikke-mikrosomale enzymer lokaliseret i cytosolen eller mitokondrierne. Disse enzymer kan være involveret i metabolismen af ​​hydrofile stoffer.

Der er to hovedtyper af stofskifte:

• 
  ikke-syntetiske reaktioner (metabolisk transformation);
• 
  syntetiske reaktioner (konjugation).

Metabolisk omdannelse omfatter følgende reaktioner: oxidation, reduktion, hydrolyse. Mange lipofile forbindelser oxideres i leveren af ​​et mikrosomalt system af enzymer kendt som blandet funktionsoxidaser eller monooxygenaser. Hovedkomponenterne i dette system er cytochrom P-450 reduktase og cytochrom P-450, et hæmoprotein, der binder lægemiddelmolekyler og oxygen i dets aktive center. Reaktionen fortsætter med deltagelse af NADPH. Som et resultat er ét oxygenatom knyttet til substratet (lægemidlet) med dannelse af en hydroxylgruppe (hydroxyleringsreaktion).

RH + 0 2 + NADPH + H + -> ROH + H 2 0 + NADP +, hvor RH er et lægemiddelstof, og ROH er en metabolit.

Oxidaser af blandede funktioner har lav substratspecificitet. Der er mange kendte isoformer af cytochrom P-450 (Cytokrom P-450, CYP), som hver især kan metabolisere flere lægemidler. Så CYP2C9-iso-formen er involveret i metabolismen af ​​warfarin, phenytoin, ibuprofen, CYP2D6 metaboliserer imipramin, haloperidol, propranolol og CYP3A4 - carbamazepin, cyclosporin, erythromycin, nifedipin, verapamil og nogle andre stoffer. Oxidationen af ​​nogle medicinske stoffer sker under påvirkning af ikke-mikrosomale enzymer, der er lokaliseret i cytosolen eller mitokondrierne. Disse enzymer er karakteriseret ved substratspecificitet, for eksempel metaboliserer monoaminoxidase A noradrenalin, adrenalin, serotonin, alkoholdehydrogenase metaboliserer ethylalkohol til acetaldehyd.

Restaurering af medicinske stoffer kan ske med deltagelse af mikrosomale (chloramphenicol) og ikke-mikrosomale enzymer (chloralhydrat, naloxon).

Hydrolyse af medicinske stoffer udføres hovedsageligt af ikke-mikrosomale enzymer (esteraser, amidaser, fosfataser) i blodplasma og væv. I dette tilfælde bryder ester-, amid- og fosfatbindinger i molekylerne af medicinske stoffer på grund af tilsætning af vand. Estere undergår hydrolyse - acetylcholin, suxamethonium (hydrolyseret med deltagelse af cholinesteraser), amider (procainamid), acetylsalicylsyre (se tabel 1.1).

Tabel 1.1. De vigtigste veje for metabolisme (biotransformation) af medicinske stoffer

Syre med antibakteriel og antiinflammatorisk virkning. Mange antihypertensive midler, såsom angiotensin-konverterende enzymhæmmere (enalapril), hydrolyseres i kroppen til dannelse af aktive forbindelser. Prodrugs har en række fordele. Meget ofte, med deres hjælp, løses problemer med levering af et medicinsk stof til stedet for dets handling. For eksempel er levodopa en forløber for dopamin, men i modsætning til dopamin trænger det ind i blod-hjerne-barrieren ind i centralnervesystemet, hvor det under påvirkning af DOPA-decarboxylase omdannes til det aktive stof - dopamin.

Nogle gange viser metaboliske transformationsprodukter sig at være mere giftige end moderforbindelserne. Således bestemmes de toksiske virkninger af lægemidler indeholdende nitrogrupper (metronidazol, nitrofurantoin) af mellemprodukterne af den metaboliske reduktion af NO 2 -rpynn.

I processen med biosyntetiske reaktioner (konjugation) er rester af endogene forbindelser (glucuronsyre, glutathion, glycin, sulfater osv.) eller stærkt polære kemiske grupper (acetyl-, methylgrupper) knyttet til de funktionelle grupper af molekyler af medicinske stoffer eller deres metabolitter. Disse reaktioner fortsætter med deltagelse af enzymer (hovedsageligt transferaser) i leveren, såvel som enzymer fra andre væv (lunger, nyrer). Enzymer er lokaliseret i mikrosomer eller i den cytosoliske fraktion (se tabel 1.1).

Den mest almindelige reaktion er konjugering med glucuronsyre. Vedhæftning af glucuronsyrerester (dannelse af glucuronider) sker under deltagelse af det mikrosomale enzym UDP-glucuronyltransferase, som har en lav substratspecificitet, som følge heraf mange medicinske stoffer (såvel som nogle eksogene forbindelser, såsom kortikosteroider og bilirubin) indgår i en konjugationsreaktion med glucuronsyre. I konjugationsprocessen dannes der meget polære hydrofile forbindelser, som hurtigt udskilles af nyrerne (mange metabolitter gennemgår også konjugering). Konjugater er generelt mindre aktive og giftige end moderlægemidlerne.

Hastigheden af ​​biotransformation af medicinske stoffer afhænger af mange faktorer. Især afhænger aktiviteten af ​​enzymer, der metaboliserer medicinske stoffer, af køn, alder, kropstilstand og den samtidige administration af andre lægemidler. Hos mænd er aktiviteten af ​​mikrosomale enzymer højere end hos kvinder, da syntesen af ​​disse enzymer stimuleres af mandlige kønshormoner. Derfor omsættes nogle stoffer hurtigere hos mænd end hos kvinder.

I den embryonale periode er de fleste af enzymerne i lægemiddelmetabolisme fraværende; hos nyfødte i den første måned af livet reduceres aktiviteten af ​​disse enzymer og når først et tilstrækkeligt niveau efter 1-6 måneder. Derfor anbefales det ikke i de første uger af livet at ordinere sådanne medicinske stoffer som chloramphenicol (på grund af utilstrækkelig enzymaktivitet bremses dets konjugationsprocesser, og toksiske virkninger vises).

Aktiviteten af ​​leverenzymer falder i alderdommen, som et resultat af hvilken metaboliske hastighed af mange lægemidler falder (for personer over 60 år er sådanne lægemidler ordineret i mindre doser). Ved leversygdomme falder aktiviteten af ​​mikrosomale enzymer, biotransformationen af ​​visse medicinske stoffer bremses, og deres virkning styrkes og forlænges. Hos trætte og svækkede patienter er neutraliseringen af ​​medicinske stoffer langsommere.

Under påvirkning af visse lægemidler (phenobarbital, rifampicin, carbamazepin, griseofulvin) kan der forekomme induktion (en stigning i syntesehastigheden) af mikrosomale leverenzymer. Som et resultat, med samtidig administration af andre lægemidler (for eksempel glukokortikoider, orale præventionsmidler) med inducere af mikrosomale enzymer, øges metaboliske hastighed af sidstnævnte, og deres virkning falder. I nogle tilfælde kan selve induktorens metaboliske hastighed stige, som et resultat af hvilket dens farmakologiske virkninger (carbamazepin) falder.

Nogle medicinske stoffer (cimetidin, chloramphenicol, ketoconazol, ethanol) reducerer aktiviteten af ​​metaboliserende enzymer. For eksempel er cimetidin en hæmmer af mikrosomal oxidation og kan ved at nedsætte metabolismen af ​​warfarin øge dets antikoagulerende virkning og fremkalde blødning. Kendte stoffer (furanocoumariner) indeholdt i grapefrugtjuice, der hæmmer stofskiftet af lægemidler som cyclosporin, midazolam, alprazolam og derfor øger deres virkning. Ved samtidig brug af medicinske stoffer med inducere eller inhibitorer af metabolisme er det nødvendigt at justere de foreskrevne doser af disse stoffer.

Nogle lægemidlers metaboliske hastighed bestemmes af genetiske faktorer. Der var en sektion af farmakologi - farmakogenetik, en af ​​opgaverne er at studere patologien af ​​lægemiddelmetabolismeenzymer. En ændring i enzymernes aktivitet er ofte resultatet af en mutation i det gen, der styrer syntesen af ​​dette enzym. Krænkelse af enzymets struktur og funktion kaldes enzymopati (enzymopati). Med enzymopatier kan enzymets aktivitet øges, og i dette tilfælde accelereres processen med metabolisme af medicinske stoffer, og deres virkning reduceres. Omvendt kan aktiviteten af ​​enzymer reduceres, som et resultat af hvilket ødelæggelsen af ​​medicinske stoffer vil ske langsommere, og deres virkning vil stige op til udseendet af toksiske virkninger. Funktioner af virkningen af ​​medicinske stoffer hos personer med genetisk modificeret enzymaktivitet er angivet i tabel. 1.2.

Tabel 1.2. Kroppens særlige reaktioner på medicinske stoffer med genetisk mangel på visse enzymer

Medicinske stoffer og deres metabolitter udskilles (udskilles) fra kroppen hovedsageligt med urin (nyreudskillelse), samt med galde ind i tarmens lumen.

nyreudskillelse. Udskillelse af lægemidler og deres metabolitter af nyrerne sker med deltagelse af tre hovedprocesser: glomerulær filtration, aktiv sekretion i de proksimale tubuli og tubulær reabsorption.

Glomerulær filtrering. Medicinske stoffer opløst i blodplasma (med undtagelse af stoffer forbundet med plasmaproteiner og makromolekylære forbindelser) filtreres under hydrostatisk tryk gennem intercellulære rum i endotelet i kapillærerne i renal glomeruli og kommer ind i lumen af ​​tubuli. Hvis disse stoffer ikke reabsorberes i nyretubuli, udskilles de i urinen.

aktiv sekretion. Ved aktiv sekretion frigives de fleste af de stoffer, der udskilles af nyrerne, i lumen af ​​tubuli. Stoffer udskilles i de proksimale tubuli ved hjælp af specielle transportsystemer mod en koncentrationsgradient (denne proces kræver energi). Der findes separate transportsystemer for organiske syrer (penicilliner, salicylater, sulfonamider, thiaziddiuretika, furosemid osv.) og organiske baser (morfin, kinin, dopamin, serotonin, amilorid og en række andre stoffer). I udskillelsesprocessen kan organiske syrer (såvel som organiske baser) konkurrerende fortrænge hinanden fra deres tilknytning til transportproteiner, som et resultat af hvilket udskillelsen af ​​det fortrængte stof falder.

Reabsorption (reabsorption). Gennem membranerne i nyretubuli reabsorberes lægemidler ved passiv diffusion langs koncentrationsgradienten. Således reabsorberes lipofile ikke-polære forbindelser, da de let trænger ind i membranerne af epitelcellerne i nyretubuli. Hydrofile polære stoffer (herunder ioniserede forbindelser) reabsorberes og udskilles praktisk talt ikke fra kroppen. Udskillelsen af ​​svage syrer og svage baser fra nyrerne er således direkte proportional med deres ioniseringsgrad og afhænger derfor i høj grad af urinens pH.

/Sur urinreaktion fremmer udskillelsen af ​​svage baser (f.eks. alkaloider af nikotin, atropin, kinin) og gør det vanskeligt at udskille svage syrer (barbiturater, acetylsalicylsyre). For at fremskynde udskillelsen af ​​svage baser af nyrerne, bør du ændre reaktionen af ​​urin v sur side (lavere urin pH). Normalt i sådanne tilfælde udpege ammoniumchlorid. Omvendt, hvis det er nødvendigt at øge udskillelsen af ​​svage syrer, ordineres natriumbicarbonat og andre forbindelser, der flytter urinreaktionen til den alkaliske side (forøger urinens pH). Intravenøs administration af natriumbicarbonat bruges især til at fremskynde elimineringen af ​​barbiturater eller acetylsalicylsyre i tilfælde af deres overdosis.

Reabsorption af nogle endogene stoffer (aminosyrer, glucose, urinsyre) udføres ved aktiv transport.

Udskillelse gennem mave-tarmkanalen. Mange medicinske stoffer (digoxin, tetracycliner, penicilliner, rifampicin osv.) udskilles med galde i tarmlumen (i uændret form eller i form af metabolitter og konjugater) og udskilles delvist fra kroppen med ekskrementer. Nogle af stofferne kan dog reabsorberes og, når de passerer gennem leveren, igen

Udskilles med galde i tarmlumen mv. Denne cykliske proces kaldes enterohepatisk (enterohepatisk) kredsløb. Nogle stoffer (morfin, chloramphenicol) udskilles i galden i form af konjugater med glucuronsyre (glucuronider), som hydrolyseres i tarmen til dannelse af aktive stoffer, som reabsorberes igen. Således bidrager enterohepatisk cirkulation til forlængelsen af ​​lægemidlers virkning. Nogle lægemidler absorberes dårligt fra mave-tarmkanalen og elimineres fuldstændigt fra kroppen gennem tarmene. Sådanne stoffer bruges hovedsageligt til behandling eller forebyggelse af tarminfektioner og dysbakterier (neomycin, nystatin).

Gasformige og flygtige stoffer udskilles af lungerne. Således fjernes midler til inhalationsanæstesi. Nogle stoffer kan udskilles af sved, spytkirtler (penicilliner, iodider), mavekirtler (kinin) og tarme (svage organiske syrer), tårekirtler (rifampicin), mælkekirtler under amning (hypnotika, ethylalkohol, nikotin osv.). ). Under fodring kan medicinske stoffer, der udskilles af mælkekirtlerne, komme ind i babyens krop med mælk. Derfor er ammende mødre kontraindiceret ved udnævnelse af lægemidler (cytostatika, narkotiske analgetika, chloramphenicol a, isoniazid, diazepam, antithyroidmedicin osv.), Som kan forårsage alvorlige udviklingsforstyrrelser og påvirke barnet negativt.

For at karakterisere helheden af ​​processer, som et resultat af hvilke det aktive lægemiddelstof fjernes fra kroppen, introduceres konceptet eliminering, som kombinerer to processer: biotransformation og udskillelse. Kvantitativt er elimineringsprocessen karakteriseret ved en række farmakokinetiske parametre (se afsnittet "Matematisk modellering af farmakokinetiske processer").

^ 1.6. MATEMATISK MODELLERING AF FARMAKOKINETISKE PROCESSER

Størrelsen og varigheden af ​​den farmakologiske effekt bestemmes i høj grad af koncentrationen af ​​lægemiddelstoffet (PM) i de organer eller væv, hvor det har sin virkning. Derfor er det meget vigtigt at opretholde en vis (terapeutisk) koncentration af lægemidlet på stedet for dets virkning. Dog i
i de fleste tilfælde kan koncentrationen af ​​et stof i væv bestemmes praktisk
umuligt, derfor i farmakokinetiske undersøgelser er kon
koncentration af lægemidler i blodplasma, som for de fleste stoffer korrelerer med
deres koncentrationer i målorganer.

Som et resultat af absorption, distribution, aflejring og eliminering (biotransformation og udskillelse) af lægemidlet ændres dets koncentration i blodplasmaet. Disse ændringer kan vises grafisk. For at gøre dette måles koncentrationen af ​​lægemiddelstoffet i blodplasmaet umiddelbart og med visse intervaller efter dets administration, og på grundlag af de opnåede data, en kurve over ændringer i koncentrationen af ​​lægemidlet over tid, eller så -kaldet farmakokinetisk kurve, er bygget (fig. 1.6).

For at kvantificere effekten af ​​absorption, fordeling af aflejring og eliminering på koncentrationen af ​​lægemidler i blodet, anvendes matematiske farmakokinetiske modeller. Der er enkelt-kammer, to-kammer og multi-kammer farmakokinetiske modeller.

Tid

• 
  intravenøs administration
• 
  oral administration (per os)

I enkeltkammermodellen er kroppen konventionelt repræsenteret som et kammer fyldt med væske. Stoffet kan trænge ind i kammeret gradvist, som ved oral administration (eller andre ekstravaskulære veje), eller øjeblikkeligt, som ved: hurtig intravenøs administration (fig. 1.7).

Efter at stoffet kommer ind i kammeret i mængden D, fordeles det øjeblikkeligt og jævnt og optager volumen af ​​kammeret, mens koncentrationen af ​​stoffet, der dannes i kammeret, betegnes som startkoncentrationen - C 0 . Fordelingsvolumenet af stoffet i kammeret er V d (fordelingsvolumen) = D/C 0 .

I klinisk praksis bruges en parameter, som kaldes tilsyneladende distributionsvolumen(tilsyneladende distributionsvolumen, V d).

Det tilsyneladende distributionsvolumen er det hypotetiske volumen af ​​kropsvæske, hvori lægemiddelstoffet er jævnt fordelt og samtidig er i en koncentration svarende til koncentrationen af ​​dette stof i blodplasmaet (C). Følgelig er det tilsyneladende distributionsvolumen V d \u003d Q / C, hvor Q er mængden af ​​et stof i kroppen ved en koncentration i blodplasma på C.

Hvis vi antager, at stoffet efter intravenøs administration i en dosis D blev øjeblikkeligt og jævnt fordelt i kroppen, så er det tilsyneladende fordelingsvolumen V d = D/C 0 , hvor C 0 er den initiale koncentration af stoffet i blodet plasma.

Det tilsyneladende distributionsvolumen gør det muligt at bedømme forholdet, hvori stoffet er fordelt mellem kropsvæsker (blodplasma, interstitielle, intracellulære væsker). Så hvis værdien af ​​V d af et hvilket som helst stof har en værdi, der er omtrent lig med 3 liter (gennemsnitligt plasmavolumen

Hvis V d er lig med 15 l (summen af ​​de gennemsnitlige volumener af blodplasma og interstitiel væske), er stoffet overvejende i blodplasmaet og interstitialvæsken (ekstracellulær væske), dvs. trænger ikke ind i celler. Formentlig er dette en hydrofil forbindelse, der ikke passerer gennem cellemembraner. Disse stoffer omfatter aminoglykosid-antibiotika (gentamicin, tobramycin). Derfor har disse antibiotika praktisk talt ingen effekt på mikroorganismer inde i cellerne, dvs. ineffektiv mod intracellulære infektioner.

Nogle medicinske stoffer har et distributionsvolumen i størrelsesordenen 40 liter (gennemsnitsvolumen af ​​alle kropsvæsker). Det betyder, at de findes både i kroppens ekstracellulære og intracellulære væsker, dvs. trænge gennem cellemembraner. Dybest set er det sådan, lipofile ikke-polære forbindelser fordeles i kroppen.

Hvis værdien af ​​Vd af lægemidlet væsentligt overstiger volumenet af kropsvæsker, er dette stof højst sandsynligt deponeret i perifere væv, og dets koncentration i blodplasma er ekstremt lav. Store værdier af distributionsvolumen er karakteristiske for tricykliske antidepressiva imipramin og amitriptylin (Vd - omkring 1600 l). Sådanne lægemidler kan ikke effektivt fjernes fra kroppen ved hæmodialyse.

Efter øjeblikkelig og ensartet fordeling af stoffet i rumfanget af kammeret og opnåelse af koncentrationen C 0, falder koncentrationen af ​​stoffet i kammeret gradvist med deltagelse af to processer - biotransformation og udskillelse (se fig. 1.7). Begge disse processer er kombineret af udtrykket eliminering.

For de fleste lægemidler afhænger eliminationshastigheden af ​​koncentrationen af ​​stoffet (jo lavere koncentrationen af ​​stoffet er, jo lavere er eliminationshastigheden). I dette tilfælde har kurven for ændring i koncentrationen af ​​et stof over tid en eksponentiel karakter (fig. 1.8). En sådan eliminering svarer til kinetikken af ​​1. orden (i en tidsenhed, bestemt del stoffer^.

De vigtigste parametre, der karakteriserer elimineringsprocessen er eliminationshastighedskonstant(k el, k e) og halvt liv(t 1/2).

48
Hastighedskonstanten for eliminering af 1. orden viser, hvilken del af stoffet der elimineres fra kroppen pr. tidsenhed (dimension min -1 , h -1). For eksempel, hvis k eI af ethvert stof, der blev administreret intravenøst ​​i en dosis på 100 mg, er 0,1 time ~ ", så vil mængden af ​​stoffet i blodet efter 1 time være 90 mg, og efter 2 timer - 81 mg osv. .

Få lægemidler (ethanol, phenytoin) elimineres i henhold til nulteordens kinetik. Hastigheden af ​​en sådan eliminering afhænger ikke af koncentrationen af ​​stoffet og er en konstant værdi, dvs. elimineret pr. tidsenhed en vis mængde stoffer (f.eks. fjernes 10 g ren ethanol på 1 time). Dette skyldes det faktum, at ved terapeutiske koncentrationer af disse stoffer i blodet er de enzymer, der metaboliserer disse stoffer, mættede. Derfor, med en stigning i koncentrationen af ​​sådanne stoffer i blodet, øges hastigheden af ​​deres eliminering ikke.

Halveringstiden (t I / 2, halveringstid) er den tid, hvor koncentrationen af ​​et stof i blodplasmaet falder med 50 % (fig. 1.9). For de fleste lægemidler (for dem, hvis elimination er underlagt kinetikken af ​​1. orden), er eliminationshalveringstiden en konstant værdi inden for visse grænser og afhænger ikke af lægemiddeldosis. Derfor, hvis 50 % af det intravenøst ​​administrerede lægemiddel fjernes fra blodplasmaet i en halveringstid, fjernes 75 % i 2 perioder og 90 % i 3,3 perioder (denne parameter bruges til at vælge intervallerne mellem injektioner af et stof, der er nødvendigt for at opretholde dets konstante blodkoncentration).

Halveringstiden er relateret til ved følgende forhold:

T 1/2 \u003d ln2 / k eI \u003d 0,693 / k el.

Hvis der umiddelbart efter intravenøs administration af et stof måles dets koncentration i blodplasma med korte intervaller, så kan der opnås et tofaset mønster af ændringer i koncentrationen af ​​et stof i blodet (se fig. 1.11).

Den samme karakter af kurven kan opnås ved hjælp af en to-kammer farmakokinetisk model (fig. 1.10). I denne model er kroppen repræsenteret som to indbyrdes forbundne kamre. Et af kamrene i denne model kaldes centralt og repræsenterer blodplasma og velperfunderede organer (hjerte, lever, nyrer, lunger), og det andet, kaldet perifert, repræsenterer

dårligt perfunderet væv (hud, fedt, muskelvæv). Stoffet indføres i det centrale kammer, hvor det øjeblikkeligt og jævnt fordeles og derfra trænger det ind i det perifere kammer. Denne periode omtales som distributionsfasen eller α-fasen. Derefter omfordeles stoffet fra det perifere kammer til det centrale og fjernes fra det på grund af eliminering. Denne fase (elimineringsfasen) omtales som β-fasen. α-fasen er karakteriseret ved en parameter kaldet halvfordelingsperioden - t 1/2 (X, og karakteristikken for β-fasen er selve halveringstiden, betegnet som t 1/2 g (fig. 1.11) Halveringstiden er normalt mindre end halveringstiden, da stoffet fordeles fra det centrale kammer til det perifere kammer hurtigere, end det elimineres.

Clearance er en farmakokinetisk parameter, der karakteriserer frigivelseshastigheden af ​​kroppen fra lægemidlet.

Da frigivelsen af ​​kroppen fra lægemidler sker på grund af processerne med biotransformation (metabolisme) og udskillelse, skelnes metabolisk og udskillelsesclearance. Metabolisk clearance (Cl met) og udskillelsesclearance (C excr) i samlet mængde til systemisk (total) clearance (Cl t, total clearance):

Cl met + C excr = Cl t

Systemisk clearance er numerisk lig med det distributionsvolumen, der frigives fra stoffet pr. tidsenhed (dimensionen er volumen pr. tidsenhed, f.eks. ml/min, l/t, nogle gange under hensyntagen til kropsvægt, f.eks. ml/kg/min):

CL t = V d k el

Clearanceværdier er direkte proportionale med hastigheden af ​​eliminering af stoffet og omvendt proportional med dets koncentration i den biologiske væske (blod, plasma, serum):

Hvor C er koncentrationen af ​​stoffet.

Afhængigt af måderne til eliminering af LB skelnes der mellem nyreclearance (C1 hep), hepatisk clearance (Cl hep) såvel som clearance udført af andre organer (lunger, spyt, sved og mælkekirtler, ekstrahepatisk metabolisme). De vigtigste komponenter i systemisk clearance er renal og hepatisk clearance.

Renal clearance er numerisk lig med volumenet af blodplasma, der frigives fra lægemidlet pr. tidsenhed og afhænger af intensiteten af ​​processerne med glomerulær filtration, tubulær sekretion og reabsorption. Renal clearance kan bestemmes ved en konstant koncentration af stoffet i blodplasmaet:

Hvor C u er koncentrationen af ​​stoffet i urinen, C er koncentrationen af ​​stoffet i blodplasmaet og V u er vandladningshastigheden.

Hepatisk clearance afhænger af processerne med lægemiddelbiotransformation og udskillelse af uændret lægemiddel i galden. Værdierne for renal og hepatisk clearance bør tages i betragtning, når lægemidler ordineres til patienter med henholdsvis nyre- eller leverinsufficiens.

^ Optimering af lægemiddeldosering

For at opnå den optimale terapeutiske effekt af et lægemiddel er det nødvendigt konstant at opretholde dets terapeutiske koncentration i blodet. Et konstant opretholdt niveau af et stof i blodplasmaet betegnes som stationær koncentration(C ss , C steady-state). Stationær koncentration etableres, når der opnås en ligevægt mellem processen med indtræden af ​​et stof i det systemiske kredsløb og processen med dets eliminering (når indgangshastigheden er lig med eliminationshastigheden). Den nemmeste måde at opnå stationær koncentration på er intravenøst ​​drop (fig. 1.12). Ved intravenøst ​​drop afhænger værdien af ​​C ss af administrationshastigheden af ​​stoffet, som kan bestemmes ved formlen D / T = C CI.

Lægemidlet skal administreres med en sådan hastighed, at dets terapeutiske koncentration i blodet opretholdes. Der er en række terapeutiske koncentrationer (fig. 1.13). Den nedre grænse for dette område er den mindste effektive koncentration (C ™ p, under denne koncentration har stoffet ikke den nødvendige effekt), den øvre grænse er den maksimale sikre koncentration (C ™ \\ over hvilken arealet af giftige koncentrationer er lokaliseret). Normalt opretholde den gennemsnitlige koncentration af dette område, dvs. middel terapeutisk koncentration af et stof i blodet. Værdierne for de gennemsnitlige terapeutiske koncentrationer af medicinske stoffer er angivet i referencelitteraturen.

Tiden til at nå en stationær terapeutisk koncentration af et stof i blodet afhænger af dets halveringstid. Gennem eliminationsperioden nås 50%, efter 2 perioder med eliminering - 75% og efter 3,3 perioder - 90% af det stationære niveau af stoffet i blodet. Derfor, hvis det er nødvendigt at opnå en hurtig terapeutisk effekt, især hvis stoffet har en tilstrækkelig lang halveringstid, administreres først en stor ladningsdosis af lægemidlet (for at opnå en stationær terapeutisk koncentration), og derefter administreres stoffet ved infusion med en vis hastighed for at opretholde en stationær koncentration. Imidlertid ordineres stofferne oftest i separate doser med bestemte tidsintervaller (oftest indgives stofferne oralt). I sådanne tilfælde forbliver koncentrationen af ​​et stof i blodet ikke konstant, men varierer i forhold til et stationært niveau, og disse udsving bør ikke gå ud over rækkevidden af ​​terapeutiske koncentrationer. Derfor, efter udnævnelsen af ​​en ladningsdosis, som sikrer hurtig opnåelse af en stationær terapeutisk koncentration, administreres mindre vedligeholdelsesdoser, som kun bør give små udsving i koncentrationen af ​​et stof i blodet i forhold til dets stationære terapeutiske niveau (fig. 1.14). Ladnings- og vedligeholdelsesdoser af lægemidler for hver enkelt patient kan beregnes ved hjælp af formler, der anvender de farmakokinetiske parametre, der er præsenteret i dette afsnit: distributionsvolumen, halveringstid osv. Ved oral indgivelse kan graden af ​​lægemiddelabsorption fra mave-tarmkanalen, som er karakteriseret ved en sådan parameter som biotilgængelighed(en del af den administrerede dosis af et stof, der nåede det systemiske kredsløb uændret).

Biotilgængeligheden af ​​stoffer, når de administreres oralt, afhænger af mange faktorer (se side 33) og bestemmes som følger. Stoffet indgives til patienten internt

rivenno og mål dens koncentration i blodet med jævne mellemrum. På baggrund af de opnåede data tegnes en kurve for ændring af koncentrationen af ​​stoffet over tid ved intravenøs administration. Derefter indgives dette stof oralt til den samme patient i samme dosis, og dets koncentration i blodet bestemmes med bestemte tidsintervaller. På baggrund af resultaterne af målingen bygges en kurve til ændring af koncentrationen af ​​et stof over tid, når det administreres oralt (fig. 1.15).

Mål derefter arealet under kurverne koncentration - tid (AUC, Area Under the Curve). Et stofs biotilgængelighed bestemmes af formlen:

Hvor F er biotilgængelighed (fraktion); AUC - areal under koncentration-tid-kurven (Area Under the Curve).

Absorptionsmekanismer (medikamenttransportmekanismer) er vist i fig. 2.3.

Den mest almindelige mekanisme for lægemiddeltransport er passiv diffusion over membranerne af tarmvægsceller (enterocytter). Absorptionshastigheden er i dette tilfælde proportional med stoffernes koncentrationsgradient og afhænger væsentligt af deres opløselighed i membranen (absorberes lettest ved passiv diffusion lipofile ikke-polære stoffer ).

Ris. 2.3.

EN – diffusion; V - filtrering; MED – aktiv transport; D – pinocytose

Diffusion gennemgår som regel elektrolytter, der er i en udissocieret tilstand. Lægemidlets opløselighed og ioniseringsgrad bestemmes af pH-værdien af ​​indholdet i maven og tarmene. Det skal understreges, at lægemidler også absorberes godt i endetarmen ved passiv diffusion, hvilket tjener som grundlag for administration af lægemidler ad rektal vej. Typer af passiv transport er vist i fig. 2.4.

Ris. 2.4.

Vand, elektrolytter og små hydrofile molekyler (såsom urinstof) transporteres ind i blodet af en anden mekanisme - filtrering gennem porerne i tarmepitel. Porefiltrering er vigtig for absorptionen af ​​lægemidler med en molekylvægt på mindre end 100 Da og udføres langs en koncentrationsgradient.

Bruger specialiserede mekanismer af cellemembraner med forbrug af energi til at transportere visse ioner eller molekyler mod en koncentrationsgradient. Det er kendetegnet ved selektivitet, mætning. Med aktiv transport konkurrerer stoffer om en fælles transportmekanisme (for eksempel under assimilering af visse vitaminer og mineraler). Absorptionsgraden afhænger af lægemidlets dosis, da fænomenet "mætning af bærerproteiner" er muligt. Funktioner ved aktiv transport er vist i fig. 2.5.

Hovedsugemekanisme xenobiotika (syntetiserede medicinske stoffer) - passiv diffusion. Til stoffer af naturlig oprindelse, såsom aminosyrer, vitaminer, essentielle mikroelementer osv., er der specialiserede aktive transportmekanismer i kroppen. I dette tilfælde er hovedvejen for assimilering aktiv transport, og passiv diffusion begynder kun at spille en rolle ved meget høje koncentrationer.

Medicinske stoffer med store molekyler eller komplekser af et lægemiddel med et stort transportmolekyle absorberes af pinocytose. I dette tilfælde invagineres membranen af ​​tarmepitelcellemembranen, og der dannes en vesikel (vakuole), fyldt med den indespærrede væske sammen med lægemidlet. Vakuolen migrerer gennem cellens cytoplasma til den modsatte side og frigiver indholdet til det indre miljø i kroppen. Pinocytose er dog ikke afgørende for lægemiddelabsorption og bruges kun

i sjældne tilfælde (for eksempel ved assimilering af komplekset af cyanocobalamin med protein - Castles indre faktor).

Ris. 2.5.

Moderne teknologier med kontrolleret frigivelse i produktionen af ​​lægemidler bruger sådanne teknologiske metoder som:

• brugen af ​​hjælpestoffer;
• granulering;
• mikroindkapsling;
• anvendelse af speciel presning;
• beklædning mv.

Med deres hjælp kan du ændre tablettens opløsningstid, opløsnings- eller frigivelseshastigheden af ​​lægemiddelstoffet, frigivelsesstedet og varigheden af ​​opholdet i et bestemt område af mave-tarmkanalen (over absorptionsvinduet) . Og dette bestemmer igen hastigheden og fuldstændigheden af ​​absorptionen, dynamikken i koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet, dvs. lægemiddel biotilgængelighed. For nogle lægemidler fremstilles mikropartikulære tabletter med klæbende egenskaber, der "klæber" til slimhinden, eller tabletter, der svulmer op i maven, så de flyder på overfladen og/eller ikke kan passere gennem sphincter pylorus ind i tarmene. Nedbrydningshastigheden af ​​tabletter i maven påvirkes af den måde, de fremstilles på. Så almindelige (pressede) tabletter er stærkere end triturering (støbte). Nedbrydningshastigheden afhænger også af de hjælpestoffer, der anvendes til at bibringe tabletblandingen de nødvendige egenskaber (flydeevne, plasticitet, sammentrykkelighed, fugtindhold osv.).

Enteriske tabletter opnås ved at overtrække dem med en enterisk coating eller ved at komprimere granuler eller mikrokapsler tidligere coatet med sådanne coatinger. Om nødvendigt kan skallerne også give en længere opløsningsforsinkelse end den 1 time, som tabletten bruger i maven. Skallen kan være ret tyk, såsom sukker, som nogle gange har en større masse end kernen af ​​tabletten, der indeholder lægemidlet. Tyndfilmsskaller (mindre end 10 vægtprocent af tabletten) kan fremstilles af cellulose, polyethylenglycoler, gelatine, gummi arabicum osv. Ved at vælge skallen og introducere yderligere stoffer er det muligt at opnå en opbremsning i stigningen i koncentrationen af ​​det aktive stof i blodet, hvilket er vigtigt for at mindske risikoen for at udvikle en uønsket reaktion, og (eller) at flytte tid til at nå maksimum med flere timer, hvis det er nødvendigt at forlænge virkningen af ​​lægemidlet og derved reducere administrationshyppigheden for at forbedre compliance. Retardtabletter fremstilles for eksempel typisk ved at komprimere lægemiddelmikroperler til en biopolymerskal eller ved at dispergere i en biopolymermatrix. Med den gradvise (lag-for-lag) opløsning af basen eller skallen frigives successive portioner af lægemiddelstoffet. Moderne højteknologiske leveringsmetoder gør det muligt at opnå en gradvis ensartet frigivelse af lægemiddelstoffet, for eksempel ved at skabe osmotisk tryk inde i kapslen med det aktive stof. Baseret på dette princip har nye doseringsformer af velkendte lægemidler nifedipin (Corinfar Uno), indapamid (Indapamid retard-Teva), piribedil (Pronoran®), tamsulosin (Omnic Okas), glipizid (Glibenez retard), trazodon (Trittico) blevet oprettet. Kontrolleret (kontrolleret) frigivelse kan opnås ved at bruge mikrokapsler med et lægemiddelstof overtrukket med en speciel polymer i tabletter. Efter opløsningen af ​​det ydre lag begynder væske at strømme ind i kapslen, og efterhånden som kernen opløses, sker der en gradvis frigivelse og diffusion af lægemiddelstoffet gennem kapselmembranen. Hovedfaktoren, der begrænser produktionen og anvendelsen af ​​sådanne doseringsformer, er fortsat betingelsen om behovet for at frigive hele det aktive princip i løbet af den tid, tabletten passerer gennem de vigtigste steder for lægemiddelabsorption i mave-tarmkanalen - 4-5 timer.

I de senere år er nanopartikelsystemer blevet brugt til at levere lægemidler. Lipidnanopartikler (liposomer) har åbenlyse fordele på grund af den høje grad af biokompatibilitet og alsidighed. Disse systemer tillader skabelsen af ​​farmaceutiske præparater til topiske, orale, inhalations- eller parenterale indgivelsesveje. Den dokumenterede sikkerhed og effektivitet af liposom-baserede lægemidler har gjort dem til attraktive kandidater til lægemidler, såvel som vacciner, diagnostik og nutraceuticals. Liposomet i cellen er vist i fig. 2.6. Liposomer er som vesikler, der består af mange, få eller kun ét fosfolipid-dobbeltlag. Den polære natur af kernen tillader forbedret levering af polære lægemiddelmolekyler, der skal indkapsles. Lægemidlet indkapslet i et liposom er vist i fig. 2.7. Amfifile og lipofile molekyler opløses i phospholipid-dobbeltlaget i henhold til deres affinitet for phospholipider. Dannelsen af ​​dobbeltlagsniosomer er mulig med deltagelse af ikke-ioniske overfladeaktive stoffer i stedet for fosfolipider.

Ris. 2.6.

Ris. 2.7.

Særlige teknologiske problemer stilles til udviklere ved kombinerede præparater indeholdende flere aktive stoffer, der kræver forskellige betingelser for optimal absorption. Selvfølgelig, hvis kravene til sted og tidspunkt for assimilering for komponenterne er de samme, kan du blot tablettere blandingen eller om nødvendigt (f.eks. for at begrænse kontakt mellem komponenterne under opbevaring) forgranulere og indkapsle komponenter. Hvis komponenterne kræver forskellige sektioner af mave-tarmkanalen for optimal absorption, komprimeres tabletterne fra granulat med forskellige opløsningshastigheder. I dette tilfælde er det også muligt at anvende flerlagstablet- eller kontrolleret frigivelsesteknologier. Sædvanligvis omfatter sammensætningen af ​​det kombinerede lægemiddel ikke komponenter, der negativt påvirker hinandens sikkerhed, absorption eller farmakologiske virkning.

Hvis komponenterne i et komplekst præparat skal absorberes på forskellige tidspunkter (men på samme sted i mave-tarmkanalen), så er der ikke noget alternativ til separat indtagelse.

Sublingual administration bruges til nitroglycerin, fordi stoffet straks kommer ind i det generelle kredsløb og omgår tarmvæggen og leveren. De fleste lægemidler bør dog ikke tages på denne måde, fordi de er mindre potente eller irriterende.

Rektal administration bruges i tilfælde, hvor patienten ikke kan tage medicinen gennem munden på grund af kvalme, manglende evne til at sluge, eller hvis han ikke kan spise (f.eks. efter operation). I en rektal stikpille blandes lægemidlet med et smelteligt stof, der opløses efter injektion i endetarmen. Den tynde slimhinde i endetarmen er godt forsynet med blod, så lægemidlet absorberes hurtigt og omgår leveren under den første passage.

injektionsvej ( parenteral administration ) inkluderer subkutane, intramuskulære og intravenøse veje til lægemiddeladministration. I modsætning til oral administration kommer parenteralt administrerede lægemidler ind i blodbanen uden om tarmvæggen og leveren, så denne administration er ledsaget af en hurtigere og mere reproducerbar respons. Parenteral administration bruges til følgende situationer: patienten kan ikke tage stoffer oralt, stoffet skal ind i kroppen hurtigt og i en bestemt dosis, og det absorberes også dårligt eller uforudsigeligt.

På subkutane injektioner nålen stikkes ind under huden, og stoffet trænger ind i kapillærerne og føres derefter væk af blodbanen. Subkutan administration bruges til mange proteinpræparater, såsom insulin, som, når det tages oralt, fordøjes i mave-tarmkanalen. Lægemidler til sådanne injektioner kan være suspensioner eller relativt uopløselige komplekser: dette er nødvendigt for at bremse deres indtræden i blodet (fra flere timer til flere dage eller længere) og reducere administrationshyppigheden.

Hvis du skal indtaste en stor mængde stoffer, intramuskulære injektioner foretrækkes frem for subkutane injektioner. Til sådanne injektioner bruges en længere nål.

På intravenøse injektioner nålen stikkes direkte ind i venen. Dette er teknisk vanskeligere at udføre end andre administrationsveje, især hos personer med tynde, mobile eller sklerotiske årer. Den intravenøse administrationsvej som en enkelt injektion eller kontinuerligt drop er den bedste måde at levere lægemidlet til dets tilsigtede destination hurtigt og i en nøjagtig dosis.

Transdermal administration bruges til lægemidler, der kan sprøjtes ind i kroppen med et plaster på huden. Sådanne lægemidler, nogle gange blandet med kemikalier, der gør det lettere at trænge ind i huden, trænger ind i blodbanen uden injektion langsomt og kontinuerligt over mange timer, dage og endda uger. Nogle mennesker oplever dog irritation på huden på det sted, hvor de kommer i kontakt med plasteret. Derudover kan lægemidlet med en sådan administration muligvis ikke afgives gennem huden hurtigt nok. Kun lægemidler givet i relativt små daglige doser administreres transdermalt, såsom nitroglycerin (til angina), nikotin (til rygestop) og fentanyl (til smertelindring).

Nogle medikamenter, såsom gasser brugt til generel anæstesi og astmamedicin i form af en aerosol, kan sprøjtes ind i kroppen ved indånding (ved indånding). De kommer ind i lungerne og derfra i blodbanen. Relativt få stoffer tages på denne måde.

Absorptionshastighedskonstant (TIL a) karakteriserer hastigheden for indtræden fra injektionsstedet til blodet.

Skemaet for lægemidlers farmakokinetik er præsenteret i fig. 2.8.

Ris. 2.8. Farmakokinetik af lægemidler(ordning)

Distribution, metabolisme, udskillelse af lægemidler

Fordelingen ændres med en stigning i permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren (meningitis, encephalitis, TBI, shock, koffein, aminophyllin) og et fald i permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren (prednisolon, insulin).

Hydrofile forbindelser trænger dårligere ind i blod-hjerne-barrieren (mindre hyppighed af bivirkninger på centralnervesystemet).

Fordelingen ændres med overdreven ophobning af lægemidlet i væv (lipofile forbindelser) i tilfælde af fedme. Lægemidlets distributionsvolumen ( V d) karakteriserer graden af ​​dets optagelse af væv fra blodplasma (serum). V d( V d =D/C 0) – betinget volumen væske, hvori det er nødvendigt at opløse hele dosis af lægemidlet, der er kommet ind i kroppen ( D ) til m i serum (CO). Fordelingen ændres med hypoproteinæmi (hepatitis, sult, glomerulonefritis, alderdom), hyperproteinæmi (Crohns sygdom, leddegigt), hyperbilirubinæmi.

Faserne af lægemiddelbiotransformation er vist i fig. 2.9. Metabolismen af ​​lipofile lægemidler ændres med leverpatologi (det er nødvendigt at reducere dosis af lægemidler eller hyppigheden af ​​doser), samtidig administration af flere lægemidler. Mange vitaminer, især vitamin B6, er cofaktorer i lægemiddelmetaboliserende enzymer. Så fødevarer rige på vitamin B6 øger nedbrydningshastigheden af ​​levodopa. Dette reducerer koncentrationen af ​​dopamin i blodet. Sværhedsgraden af ​​virkningerne af antiparkinsonmedicin falder. På den anden side kan vitamin B6-mangel reducere stofskiftet af lægemidler som isoniazid og andre.

Den totale clearance af lægemidlet (C1 t) karakteriserer den hastighed, hvormed kroppen renses for lægemidlet. Der er renal (Clr) og extrarenal ( Cl er) clearances, som afspejler udskillelsen af ​​det medicinske stof, henholdsvis med urin og andre veje (primært med galde). Total clearance er summen af ​​renal og ekstrarenal clearance. halvt liv ( T 1/2) - den tid, der kræves for at halvere koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet, afhænger af ( T 1/2 = 0,693/K el) . Elimineringshastighedskonstanter (TIL el) og udskillelser (TIL ate) karakterisere henholdsvis hastigheden af ​​lægemidlets forsvinden fra kroppen ved biotransformation og udskillelse, hastigheden af ​​udskillelse med urin, fæces, spyt osv. Elimineringen af ​​hydrofobe lægemidler ændres med leverpatologi (det er nødvendigt at reducere dosis af lægemidler eller hyppigheden af ​​doser), hjertesvigt.

Elimineringen af ​​lægemidler ændres ved samtidig administration af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af ​​mikrosomale leverenzymer (cimetidin) Udskillelse af hydrofile lægemidler ændres med ændringer i urinens pH, et fald i aktiv tubulær sekretion (hypoxi, infektion, forgiftning). Reabsorption og sekretion af elektrolytter og ikke-elektrolytter i nefronet er vist i fig. 2.10.

• Kuznetsova N.V. Klinisk farmakologi. M., 2013.
• Katzung B.G. Grundlæggende og klinisk farmakologi. M.: Binom, 1998.

medicinsk antiarytmisk kontraktil livmoder

Mekanismer for lægemiddelabsorption i kroppen.

Absorption er den proces, hvorved et lægemiddel kommer ind i blodbanen fra injektionsstedet. Uanset administrationsvejen bestemmes lægemidlets absorptionshastighed af tre faktorer:

• a) doseringsform (tabletter, stikpiller, aerosoler);
• b) opløselighed i væv;
• c) blodgennemstrømning på injektionsstedet.

Der er en række på hinanden følgende stadier i absorptionen af ​​lægemidler gennem biologiske barrierer:

1) passiv diffusion. På denne måde trænger lægemidler, der er meget opløselige i lipider ind. Diffusion sker direkte på tværs af cellemembraner langs en koncentrationsgradient ved at opløses i membranlipider. Dette er den mest betydningsfulde mekanisme, da de fleste lægemidler er karakteriseret ved en væsentlig højere opløselighed i lipider end i vand. For at udføre absorption (absorption) langs den anden passiv diffusionsvej skal lægemidlet være lipofilt, det vil sige, det skal være med en lav grad af ionisering. Med andre ord bør det være lidt ioniseret, udissocieret.

Det er blevet fastslået, at hvis lægemiddelstoffet ved pH-værdier, der er typiske for kropsmedier, hovedsageligt er i en ikke-ioniseret form (det vil sige i en lipofil form), er det bedre opløseligt i lipider end i vand og trænger godt gennem biologiske membraner.

Omvendt, hvis stoffet er ioniseret, trænger det ikke godt gennem cellemembraner ind i forskellige organer og væv, men har bedre vandopløselighed.

Hastighed og omfang af absorption af lægemidler, for eksempel i mave og tarme, afhænger således af, om stoffet overvejende er vandopløseligt (ioniseret, dissocieret) eller fedtopløseligt (ikke-ioniseret), og dette bestemmes i høj grad. ved om det (lægemidlet) er en svag syre eller svag base.

Ved at kende lægemidlers fysisk-kemiske egenskaber og egenskaberne ved processerne af xenobiotisk penetration gennem forskellige vævsbarrierer, er det muligt at forudsige, hvordan et bestemt lægemiddel vil blive absorberet i blodet, fordelt i organer og væv og udskilt fra kroppen.

Lægemidler med stærke syre- eller alkaliegenskaber er i ioniseret form ved blodets og tarmindholdets pH og absorberes derfor dårligt. For eksempel streptomycin, kanamycin er lægemidler, der har egenskaberne af stærke alkalier, så deres absorption fra mave-tarmkanalen er ubetydelig og ustabil. Derfor konklusionen om, at sådanne lægemidler kun bør administreres parenteralt.

Det bemærkes, at absorptionen af ​​lægemidler falder, bremses med øget tarmmotilitet, såvel som: diarré (diarré). Absorption ændres også under påvirkning af midler, der reducerer tarmens motoriske aktivitet, for eksempel under påvirkning af antikolinerge midler (lægemidler fra atropingruppen).

Inflammatoriske processer i tarmslimhinden, dens ødem er også ledsaget af hæmning af absorptionen af ​​lægemidler, for eksempel er absorptionen af ​​hypothiazid kraftigt reduceret hos patienter med kongestiv hjertesvigt.

Absorption påvirkes også af lægemiddelstoffets kemiske og fysiske struktur. For eksempel trænger nogle kvaternære ammoniumforbindelser (indeholdende et tetravalent nitrogenatom N), som er curarepodale lægemidler (tubocurarin, anatruxonium, dithylin, etc.) - muskelafslappende midler, slet ikke ind i cellernes lipidlag, og derfor skal de være kun administreres intravenøst.

Størrelsen af ​​dens partikler påvirker også absorptionen af ​​lægemidlet. Tabletter bestående af store aggregater af det aktive stof, selv ved et længere ophold i mave-tarmkanalen, bryder ikke godt op og absorberes derfor dårligt. Medicinske stoffer i dispergeret form eller emulgeret absorberes bedre.

2) aktiv transport. I dette tilfælde sker bevægelsen af ​​stoffer gennem membranerne ved hjælp af transportsystemer indeholdt i selve membranerne;

Aktiv transport forudsætter, at absorption sker ved hjælp af specielle bærere (faciliteret absorption) - bærere, det vil sige, det involverer overførsel af visse stoffer gennem cellemembraner ved hjælp af de proteinbærere, der er til stede i dem (enzymproteiner eller transportproteiner). Sådan overføres aminosyrer (sukker, pyrimidinbaser) gennem blod-hjerne-barrieren, placenta, svage syrer - i nyrernes proksimale tubuli.

Aktiv transport - udføres af specielle transportører med energiforbrug og kan fortsætte mod en koncentrationsgradient; denne mekanisme er karakteriseret ved selektivitet, konkurrence mellem to stoffer om en bærer og "mætning", det vil sige opnåelse af den maksimale hastighed af processen, begrænset af mængden af ​​bærer og ikke stigende med en yderligere stigning i koncentrationen af absorberet stof; på denne måde absorberes hydrofile polære molekyler, en række uorganiske ioner, sukkerarter, aminosyrer osv.;

Det er vigtigt at huske, at vi praktisk talt ikke kan påvirke aktiv transport.

• 3) Filtrering(konvektionstransport) - passage af molekyler af et medicinsk stof gennem membranernes porer, hvilket er af ret begrænset betydning på grund af porernes lille størrelse (op til 1 nm i gennemsnit); ud over størrelsen af ​​molekyler afhænger filtrering af deres hydrofilicitet, evne til at dissociere, forholdet mellem ladningen af ​​partikler og porer samt af hydrostatiske, osmotiske og onkotiske tryk; på denne måde absorberes vand, nogle ioner og små hydrofile molekyler;
• 4) pinocytose. Lægemidler med en molekylvægt større end 1000 daltons kan kun trænge ind i cellen gennem pinocytose, det vil sige absorption af ekstracellulært materiale af membranvesikler. Denne proces er især vigtig for lægemidler med en polypeptidstruktur, såvel som tilsyneladende et kompleks af cyanocobalamin (vitamin B-12) med iboende Castle-faktor.

De anførte mekanismer for absorption (absorption) "virker", som regel parallelt, men det overvejende bidrag ydes normalt af en af ​​dem (passiv diffusion, aktiv transport, filtration, pinocytose). Så i mundhulen og i maven realiseres primært passiv diffusion, og filtrering er i mindre grad. Andre mekanismer er praktisk talt ikke involveret.

I tyndtarmen er der ingen hindringer for implementeringen af ​​alle absorptionsmekanismer; hvilken man dominerer afhænger af stoffet.

Passive diffusions- og filtreringsprocesser dominerer i tyktarmen og endetarmen. De er også hovedmekanismerne for lægemiddelabsorption gennem huden.

Brugen af ​​ethvert lægemiddel til terapeutiske eller profylaktiske formål begynder med dets introduktion i kroppen eller påføring på overfladen af ​​kroppen. Udviklingshastigheden af ​​virkningen, dens sværhedsgrad og varighed afhænger af administrationsvejene.

Distribution og transport af stoffer i kroppen

Efter absorption kommer medicinske stoffer som regel ind i blodet, og derefter føres de til forskellige organer og væv. Arten af ​​fordelingen af ​​lægemidlet bestemmes af mange faktorer, afhængigt af hvilket lægemiddel der vil blive fordelt jævnt eller ujævnt i kroppen. Det skal siges, at de fleste lægemidler er ujævnt fordelt, og kun en lille del er relativt jævnt fordelt (inhalationspræparater til anæstesi). De vigtigste faktorer, der påvirker distributionsmønsteret af et lægemiddel, er:

• 1) opløselighed i lipider,
• 2) graden af ​​binding til plasmaproteiner,
• 3) intensiteten af ​​regional blodgennemstrømning.

Et lægemiddels lipidopløselighed bestemmer dets evne til at krydse biologiske barrierer. Dette er først og fremmest væggen af ​​kapillærer og cellemembraner, som er hovedstrukturerne af forskellige histohematiske barrierer, især såsom blod-hjerne- og placentabarrierer. Ikke-ioniserede fedtopløselige lægemidler trænger let ind i cellemembraner og fordeles i alle kropsvæsker. Fordelingen af ​​lægemidler, der ikke trænger godt gennem cellemembraner (ioniserede lægemidler), er ikke så ensartet.

Permeabiliteten af ​​BBB stiger med en stigning i det osmotiske tryk i blodplasmaet. Forskellige sygdomme kan ændre fordelingen af ​​lægemidler i kroppen. Således kan udviklingen af ​​acidose bidrage til indtrængning af lægemidler i væv - svage syrer, som er mindre dissocierede under sådanne forhold.

Nogle gange afhænger fordelingen af ​​et medicinsk stof af lægemidlets affinitet for visse væv, hvilket fører til deres akkumulering i individuelle organer og væv. Et eksempel er dannelsen af ​​et vævsdepot i tilfælde af brug af lægemidler, der indeholder jod (J) i skjoldbruskkirtlens væv. Ved brug af tetracykliner kan sidstnævnte selektivt ophobes i knoglevæv, især tænder. Tænder i dette tilfælde, især hos børn, kan få en gul farve.

En sådan virkningsselektivitet skyldes tetracyklins affinitet til biologiske substrater af knoglevæv, nemlig dannelsen

tetracyclin-calcium-komplekser efter typen af ​​chelater (hela - cancerklo). Disse fakta er vigtige at huske, især for børnelæger og fødselslæge-gynækologer.

Nogle lægemidler kan akkumulere i store mængder inde i cellerne og danne cellulære depoter (Acrichin). Dette sker på grund af lægemiddelstoffets binding til intracellulære proteiner, nukleoproteiner, fosfolipider.

Nogle bedøvelsesmidler kan på grund af deres lipofilicitet danne fedtdepoter, hvilket også bør tages i betragtning.

Lægemidler deponeres som regel på grund af reversible bindinger, som i princippet bestemmer varigheden af ​​deres ophold i vævsdepoter. Men hvis der dannes vedvarende komplekser med blodproteiner (sulfadimethoxin) eller væv (tungmetalsalte), forlænges tilstedeværelsen af ​​disse midler i depotet betydeligt.

Det skal også huskes, at efter absorption i den systemiske cirkulation kommer det meste af lægemiddelstoffet i de første minutter ind i de organer og væv, der er mest aktivt perfunderet af blod (hjerte, lever, nyrer). Mætningen af ​​muskler, slimhinder, hud og fedtvæv med lægemidlet sker langsommere. At opnå terapeutiske koncentrationer af lægemidler i disse væv tager tid fra flere minutter til flere timer.

Indgivelsesvejen for lægemidlet bestemmer i høj grad, om det kan komme til virkningsstedet (ind i biofasen) (for eksempel i fokus for inflammation) og have en terapeutisk effekt.

Passage af lægemidler gennem fordøjelseskanalen forbundet med deres lipidopløselighed og ionisering. Det er blevet fastslået, at når lægemidler indtages oralt, er hastigheden af ​​deres absorption i forskellige dele af mave-tarmkanalen ikke den samme. Efter at have passeret gennem slimhinden i maven og tarmene kommer stoffet ind i leveren, hvor det undergår betydelige ændringer under påvirkning af leverenzymer. Processen med lægemiddelabsorption i maven og tarmene er påvirket af pH. Så i maven pH 1-3, hvilket bidrager til lettere absorption af syrer, og en stigning i tyndtarmen og tyktarmen pH op til 8 baser. På samme tid, i det sure miljø i maven, kan nogle lægemidler ødelægges, for eksempel benzylpenicillin. Enzymer i mave-tarmkanalen inaktiverer proteiner og polypeptider, og galdesalte kan accelerere absorptionen af ​​lægemidler eller bremse og danne uopløselige forbindelser. Absorptionshastigheden i maven er påvirket af sammensætningen af ​​mad, mavemotilitet, tidsintervallet mellem måltider og medicinindtagelse. Efter introduktion i blodbanen er lægemidlet fordelt i alle kroppens væv, mens dets opløselighed i lipider, kvaliteten af ​​kommunikationen med blodplasmaproteiner, intensiteten af ​​den regionale blodgennemstrømning og andre faktorer er vigtige. En betydelig del af lægemidlet i den første tid efter absorption kommer ind i de organer og væv, der er mest aktivt forsynet med blod (hjerte, lever, lunger, nyrer), og muskler, slimhinder, fedtvæv og hud er langsomt mættet med medicinske stoffer . Vandopløselige lægemidler, der absorberes dårligt i fordøjelsessystemet, administreres kun parenteralt (for eksempel streptomycin). Fedtopløselige lægemidler (gasformige anæstetika) fordeles hurtigt i hele kroppen.

De fleste livsprocesser, såsom absorption, udskillelse, ledning af en nerveimpuls, muskelsammentrækning, ATP-syntese, opretholdelse af en konstant ionsammensætning og vandindhold, er forbundet med overførsel af stoffer gennem membraner. Denne proces i biologiske systemer kaldes transportere . Udvekslingen af ​​stoffer mellem cellen og dens miljø sker konstant. Mekanismerne for transport af stoffer ind og ud af cellen afhænger af størrelsen af ​​de transporterede partikler. Små molekyler og ioner transporteres af cellen direkte over membranen i form af passiv og aktiv transport.

Passiv transport udføres uden energiforbrug langs koncentrationsgradienten ved simpel diffusion, filtrering, osmose eller lettet diffusion.

Diffusion – penetration af stoffer gennem membranen langs koncentrationsgradienten (fra det område, hvor deres koncentration er højere til det område, hvor deres koncentration er lavere); denne proces sker uden energiforbrug på grund af den kaotiske bevægelse af molekyler. Diffus transport af stoffer (vand, ioner) udføres med deltagelse af integrerede proteiner i membranen, hvori der er molekylære porer (kanaler, gennem hvilke opløste molekyler og ioner passerer), eller med deltagelse af lipidfasen (for fedt) -opløselige stoffer). Ved hjælp af diffusion kommer opløste molekyler af ilt og kuldioxid samt giftstoffer og lægemidler ind i cellen.

Ris. Typer af transport gennem membranen.1 - simpel diffusion; 2 - diffusion gennem membrankanaler; 3 - lettet diffusion ved hjælp af bærerproteiner; 4 - aktiv transport.

Faciliteret diffusion. Transporten af ​​stoffer gennem lipid-dobbeltlaget ved simpel diffusion sker med lav hastighed, især i tilfælde af ladede partikler, og er næsten ukontrolleret. Derfor dukkede der i udviklingsprocessen specifikke membrankanaler og membranbærere op for nogle stoffer, som bidrager til en stigning i overførselshastigheden og desuden udfører selektiv transportere. Passiv transport af stoffer ved hjælp af bærere kaldes lettet diffusion. Særlige bærerproteiner (permease) er indbygget i membranen. Permeaser binder sig selektivt til en eller anden ion eller molekyle og overfører dem over membranen. I dette tilfælde bevæger partiklerne sig hurtigere end ved konventionel diffusion.

Osmose – indtrængen af ​​vand i cellerne fra en hypotonisk opløsning.

Filtrering - infiltration af porestoffer mod lavere trykværdier. Et eksempel på filtrering i kroppen er overførsel af vand gennem væggene i blodkarrene, hvorved blodplasma presses ind i nyretubuli.

Ris. Bevægelse af kationer langs en elektrokemisk gradient.

aktiv transport. Hvis kun passiv transport eksisterede i celler, så ville koncentrationerne, trykket og andre mængder uden for og inde i cellen være lige store. Derfor er der en anden mekanisme, der virker i retning mod den elektrokemiske gradient og opstår med cellens energiforbrug. Overførslen af ​​molekyler og ioner mod den elektrokemiske gradient, udført af cellen på grund af energien fra metaboliske processer, kaldes aktiv transport.Det er kun iboende i biologiske membraner. Den aktive overførsel af et stof over membranen sker på grund af fri energi frigivet under kemiske reaktioner inde i cellen. Aktiv transport i kroppen skaber koncentrationsgradienter, elektriske potentialer, tryk, dvs. opretholder liv i kroppen.

Aktiv transport består i bevægelse af stoffer mod en koncentrationsgradient ved hjælp af transportproteiner (poriner, ATPaser osv.), som danner membranpumper, med forbruget af ATP-energi (kalium-natriumpumpe, regulering af koncentrationen af ​​calcium- og magnesiumioner i celler, indtagelse af monosaccharider, nukleotider, aminosyrer). Tre primære aktive transportsystemer er blevet undersøgt, som giver overførsel af Na, K, Ca, H ioner gennem membranen.

Mekanisme. Ioner K + og Na + er ujævnt fordelt på forskellige sider af membranen: koncentrationen af ​​Na + uden for > K + ioner, og inde i cellen K + > Na + . Disse ioner diffunderer gennem membranen i retning af den elektrokemiske gradient, hvilket fører til dens justering. Na-K-pumper er en del af de cytoplasmatiske membraner og virker på grund af energien fra hydrolyse af ATP-molekyler med dannelse af ADP-molekyler og uorganisk fosfat F n: ATP \u003d ADP + P n. Pumpen fungerer reversibelt: ionkoncentrationsgradienter fremmer syntesen af ​​ATP-molekyler fra mol-l ADP og F n: ADP + F n \u003d ATP.

Na+/K+-pumpen er et transmembranprotein, der er i stand til konformationelle ændringer, som et resultat af hvilket det kan binde både "K+" og "Na+". I en arbejdscyklus fjerner pumpen tre "Na +" fra cellen og starter to "K +" på grund af energien fra ATP-molekylet. Natrium-kalium-pumpen bruger næsten en tredjedel af al den energi, der er nødvendig for cellens levetid.

Ikke kun individuelle molekyler, men også faste stoffer kan transporteres gennem membranen ( fagocytose), løsninger ( pinocytose). Fagocytose – indfangning og absorption af store partikler(celler, celledele, makromolekyler) og pinocytose – opfanger og absorberer flydende materiale(opløsning, kolloid opløsning, suspension). De resulterende pinocytiske vakuoler varierer i størrelse fra 0,01 til 1-2 mikron. Så styrter vakuolen ned i cytoplasmaet og snører sig af. Samtidig bevarer væggen af ​​den pinocytiske vakuole fuldstændig strukturen af ​​plasmamembranen, der gav anledning til den.

Hvis et stof transporteres ind i cellen, så kaldes denne transportform endocytose ( overførsel ind i cellen ved direkte pino eller fagocytose), hvis udenfor, så - eksocytose ( transport ud af cellen ved omvendt pino - eller fagocytose). I det første tilfælde dannes en invagination på ydersiden af ​​membranen, som gradvist bliver til en boble. Boblen løsnes fra membranen inde i cellen. En sådan vesikel indeholder et transporteret stof omgivet af en bilipidmembran (vesikel). Efterfølgende går vesiklen sammen med en eller anden celleorganel og frigiver dens indhold ind i den. I tilfælde af eksocytose sker processen i omvendt rækkefølge: vesiklen nærmer sig membranen fra indersiden af ​​cellen, smelter sammen med den og skubber dens indhold ud i det intercellulære rum.

Pinocytose og fagocytose er grundlæggende lignende processer, hvor der kan skelnes mellem fire faser: indtagelse af stoffer ved pino- eller fagocytose, deres spaltning under påvirkning af enzymer udskilt af lysosomer, overførsel af spaltningsprodukter til cytoplasmaet (på grund af ændringer i permeabilitet af vakuolemembraner) og frigivelse af stofskifteprodukter. Mange protozoer og nogle leukocytter er i stand til fagocytose. Pinocytose observeres i epitelcellerne i tarmen, i endotelet af blodkapillærer.